Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Kirsten Minden

Nomenklatur und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die juvenile idiopathische Arthritis umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen. Die verschiedenen Formen der chronischen Arthritis mit Beginn im Kindes- und Jugendalter werden seit den 1970er-Jahren anhand von Klassifikationskriterien definiert und kategorisiert. Aktuell folgen Nomenklatur und Klassifikation der unterschiedlichen Arthritisformen bei Kindern der revidierten ILAR-Klassifikation, welche sich auf klinische und labormedizinische Merkmale stützt. Diese Klassifikation birgt Unzulänglichkeiten und wird sich mit dem Gewinn weiterer Erkenntnisse zur Pathogenese der einzelnen Formen der JIA weiter verändern.

Einleitung

Die juvenile idiopathische Arthritis umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen. Die verschiedenen Formen der chronischen Arthritis mit Beginn im Kindes- und Jugendalter werden seit den 1970er-Jahren anhand von Klassifikationskriterien definiert und kategorisiert.
Die Klassifikationen der chronischen Arthritiden im Kindes- und Jugendalter dienen bei fehlenden diagnosebeweisenden Parametern und einer noch unzureichend verstandenen Ätiopathogenese der einheitlichen Falldefinition und Abgrenzung der verschiedenen Arthritisformen im Kindesalter.
In den 1970er-Jahren setzten sich zwei Klassifikationen der chronischen Arthritiden bei Kindern durch:
  • die vom American College of Rheumatology (ACR, früher American Rheumatism Association, ARA) vorgeschlagene Klassifikation der juvenilen rheumatoiden Arthritis (JRA) in Nordamerika (Brewer et al. 1977) und
  • die Klassifikation der juvenilen chronischen Arthritis (JCA) der European League Against Rheumatism (EULAR) in Europa (Wood 1978).
Obwohl beide Klassifikationen basierend auf klinischen Merkmalen ähnliche Manifestationsformen der juvenilen Arthritis (systemische Arthritis, Oligoarthritis, Polyarthritis) unterscheiden, berücksichtigen sie unterschiedliche Krankheitsbilder (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikationen der chronischen Gelenkentzündungen im Kindesalter
Klassifikation nach
ACR
EULAR
ILAR
PRINTO
Terminus
Juvenile rheumatoide Arthritis (JRA)
Juvenile chronische Arthritis (JCA)
Erkrankungsbeginn
<16 Jahre
<16 Jahre
<16 Jahre
<18 Jahre
Mindestdauer der Gelenkentzündung
6 Wochen
3 Monate
6 Wochen
6 Wochen
Zahl definierter Kategorien/Erkrankungen
3
3
7 (plus undifferenzierte Arthritis)
4 (plus andere und unklassifizierte Arthritis)
Einschluss von juveniler ankylosierender Spondylitis, juveniler Psoriasisarthritis
nein
ja
ja
ja
Ausschluss anderer Erkrankungen
ja
ja
ja
ja
Quelle
Brewer et al. 1977
Wood 1978
Fink et al. 1995; Petty et al. 1998, 2004
Martini et al. 2019
ACR: American College of Rheumatology (früher: ARA American Rheumatism Association); EULAR: European League Against Rheumatism; ILAR: International League of Associations for Rheumatology; PRINTO: Paediatric Rheumatology International Trials Organization
Um den wissenschaftlichen Austausch zu erleichtern, wurden im Jahr 1994 durch ein Komitee der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) eine international einheitliche Definition und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) vorgeschlagen (Fink et al. 1995). Diese bereits zweimal überarbeitete Klassifikation der JIA (Petty et al. 1998, 2004) wird derzeit überwiegend zur Definition und Klassifikation der chronischen Arthritiden bei Kindern und Jugendlichen herangezogen.

Definition der JIA

Die juvenile idiopathische Arthritis wird nach der zweiten Revision der ILAR-Kriterien (Petty et al. 2004) definiert als Arthritis eines oder mehrerer Gelenke mit
  • Beginn vor dem 16. Geburtstag,
  • einer Mindestdauer von 6 Wochen,
  • unklarer Ätiologie,
  • Ausschluss anderer, sich mit ähnlicher Symptomatik präsentierender Erkrankungen.
Die Festlegung auf ein Beginnalter vor dem vollendeten 16. Lebensjahr erfolgte willkürlich.
Arthritis ist definiert als Schwellung oder Bewegungseinschränkung mit Schmerzen oder Überwärmung mindestens eines Gelenks.

Klassifikation der JIA

Anhand von klinischen und labormedizinischen Parametern, u. a. der Zahl der insgesamt in den ersten 6 Monaten der Erkrankung betroffenen Gelenke, des Vorhandenseins extraartikulärer Manifestationen oder des Rheumafaktors (RF) sowie der Familienanamnese für Psoriasis oder HLA-B27-assoziierte Erkrankungen, werden sechs definierte JIA-Kategorien, darunter die Oligoarthritis mit zwei Verlaufskategorien, und eine undifferenzierte Arthritis (s. Übersicht Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis) unterschieden.
Für jede der definierten Kategorien müssen folgende Ausschlusskriterien berücksichtigt werden:
a.
Psoriasis beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades;
 
b.
Arthritis bei einem HLA-B27-positiven Jungen nach dem 6. Geburtstag;
 
c.
Ankylosierende Spondylitis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis bei entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute anteriore Uveitis bei einem Verwandten ersten Grades;
 
d.
IgM-Rheumafaktor-(RF-)Nachweis bei zwei Untersuchungen im Abstand von mindestens 3 Monaten;
 
e.
Zeichen der systemischen Arthritis.
 
Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis
1.
Systemische Arthritis (ICD-10: M08.2-)
  • Definition: Arthritis und Fieber (intermittierend, Dauer mindestens 2 Wochen) und mindestens ein weiteres Kriterium: flüchtiger erythematöser Hautausschlag, generalisierte Lymphknotenvergrößerung, Hepato- und/oder Splenomegalie, Serositis
  • Ausschluss: a, b, c, d
 
2.
Oligoarthritis
  • Definition: Arthritis von 1–4 Gelenken innerhalb der ersten 6 Erkrankungsmonate
  • Subkategorien:
    • Persistierende Oligoarthritis (ICD-10: M08.4-): 1–4 betroffene Gelenke im Krankheitsverlauf
    • Erweiterte (extended) Oligoarthritis (ICD-10: M08.3-): >4 betroffene Gelenke nach den ersten 6 Erkrankungsmonaten
  • Ausschluss: a, b, c, d, e
 
3.
RF-negative Polyarthritis (ICD-10: M08.3-)
  • Definition: Arthritis in >4 Gelenken während der ersten 6 Erkrankungsmonate und negativer Test auf RF
  • Ausschluss: a, b, c, d, e
 
4.
RF-positive Polyarthritis (ICD-10: M08.0-)
  • Definition: Arthritis in >4 Gelenken während der ersten 6 Erkrankungsmonate und positiver Test auf RF (mindestens 2-mal im Abstand von 3 Monaten)
  • Ausschluss: a, b, c, e
 
5.
Psoriasis-Arthritis (ICD-10: L40.5/M09.0-)
  • Definition: Arthritis und Psoriasis oder Arthritis und mindestens zwei der folgenden Kriterien: Daktylitis; Nagelveränderungen (Tüpfelung oder Onycholyse); Psoriasis bei einem Verwandten ersten Grades
  • Ausschluss: b, c, d, e
 
6.
Enthesitis-assoziierte Arthritis (ICD-10: M08.1-)
  • Definition: Arthritis und Enthesitis (d. h. Entzündung am Knochenansatz von Sehnen, Bändern, Gelenkkapseln oder Faszien) oder Arthritis und mindestens zwei der folgenden Kriterien: Druckschmerz über den Iliosakralgelenken und/oder entzündlicher Rückenschmerz lumbosakral; HLA-B27-Nachweis; Junge mit Erkrankungsbeginn >6 Jahre; akute (symptomatische) anteriore Uveitis; ankylosierende Spondylitis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis bei entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute anteriore Uveitis bei einem Angehörigen ersten Grades
  • Ausschluss: a, d, e
 
7.
Undifferenzierte Arthritis (ICD-10:M08.8-)
  • Definition: Arthritis, die keiner oder mehr als einer Kategorie zugeordnet werden kann.
 
Exkurs: ILAR-Klassifikation
Die ILAR-Klassifikation wurde in über 15 Studien mit Einschluss von fast 3500 Kindern evaluiert; die Sensitivität und Spezifität dieser Klassifikation wurde bislang allerdings nicht untersucht. Gezeigt wurde, dass die ILAR-Kriterien im klinischen Alltag nur bedingt geeignet sind: 10–15 % der Patienten werden falsch kategorisiert (Oen et al. 2010; Sengler et al. 2015), die geforderte zweifache Bestimmung der RF erfolgt in praxi nur in einer Minderheit der Fälle (Berntson et al. 2001). Einzelne Kriterien wurden auf Zuverlässigkeit und Präzision getestet; so ist die klinische Untersuchung im Nachweis einer peripheren Arthritis oder entzündlichen axialen Beteiligung (z. B. Sakroiliitis) oder in der genauen Lokalisation von Entzündungen weniger sensitiv als die Sonografie oder Magnetresonanztomografie (Weiss et al. 2016; Colebatch-Bourn et al. 2015).
Die ILAR-Klassifikation basiert, wie ihre Vorgänger, auf Expertenmeinungen. Sie spiegelt nicht die zugrunde liegende Krankheitsbiologie wider und weist relevante Mängel auf, z. B. den willkürlichen Cut-off von vier betroffenen Gelenken als Kriterium für die Zuordnung zur Oligoarthritis oder Polyarthritis und den Alters-Cut-off beim 16. Geburtstag, der nicht auf pathophysiologischen oder epidemiologischen Daten beruht. Darüber hinaus unterscheidet sich die ILAR-Nomenklatur vollständig von der in der Erwachsenenrheumatologie verwendeten Arthritis-Nomenklatur, obwohl viele im Kindesalter auftretenden Arthritiden ein Pendant im Erwachsenenalter haben (z. B. die systemische Arthritis im adult-onset Morbus Still, die RF-positive Polyarthritis in der seropositiven rheumatoiden Arthritis (RA) oder die Enthesitis-assoziierte Arthritis in der peripheren oder axialen Spondyloarthritis) (Nigrovic et al. 2018).
Die ILAR-Klassifikation schafft mehr Klarheit und Homogenität als frühere Klassifikationen. Sie grenzt immungenetisch und prognostisch voneinander differierende Formen der juvenilen Arthritis ab (Nordal et al. 2011; Nigrovic et al. 2018). Allerdings gibt es weiterhin Überschneidungen zwischen den und Heterogenität innerhalb der Kategorien der JIA. Überschneidungen gibt es unter anderem zwischen den Kategorien RF-negative Polyarthritis und Oligoarthritis; Patienten mit frühem Beginn einer Polyarthritis und Oligoarthritis weisen gemeinsame klinische und genetische Merkmale auf (Hinks et al. 2017). Dies wird durch eine Studie von Ravelli und Kollegen (Ravelli et al. 2011) unterstützt, in der gezeigt wurde, dass ANA-positive Patienten unabhängig von der Zahl betroffener Gelenke Gemeinsamkeiten aufweisen. Andererseits wurde Heterogenität innerhalb der Kategorien der systemischen Arthritis (Gattorno et al. 2008), der RF-negativen Polyarthritis (Hollenbach et al. 2010) und der Psoriasis-Arthritis nachgewiesen (Stoll und Punaro 2011)

Neue Vorschläge zur Klassifikation der Arthritiden bei Kindern

Aufgrund der Unzulänglichkeiten der ILAR-Klassifikation wurden neue Vorschläge zur Klassifikation der Gruppe der Arthritiden bei Kindern und Jugendlichen gemacht. Unter der Schirmherrschaft von PRINTO formulierte eine internationale Expertengruppe neue Klassifikationskriterien für die JIA (Martini et al. 2019, Tab. 1). Nach diesen ist der klinische Nachweis einer Arthritis nicht mehr zwingend Voraussetzung für die Diagnose einer JIA; der Terminus JIA fasst hiernach eine Gruppe chronischer entzündlicher Erkrankungen zusammen, die vor dem 18. Geburtstag beginnen. Außerdem werden nur noch vier definierte Entitäten anhand von klinischen und Laborparametern unterschieden:
  • Systemische JIA,
  • RF-positive JIA,
  • Enthesitis/Spondylitis-assoziierte JIA,
  • Frühe ANA-positive JIA.
Krankheitsbilder, welche sich anhand der Kriterien nicht einordnen lassen, werden als andere Arthritis kategorisiert, jene, die mehreren Krankheitsentitäten zugeordnet werden können, fallen in die Gruppe der unklassifizierten Arthritis.
Ob dieser Vorschlag die aktuelle ILAR-Klassifikation ablösen wird, bleibt abzuwarten. Kritisch wird gesehen, dass vorliegende genetische und biologische Daten, die eher für Gemeinsamkeiten als für Unterschiede zwischen den juvenilen Arthritiden und jenen des Erwachsenenalters sprechen, nicht berücksichtigt werden (Beukelman und Nigrovic 2019).
Alternativ haben Nigrovic und Kollegen (Nigrovic et al. 2018) deswegen vorgeschlagen, chronische Arthritiden unabhängig vom Beginn des Auftretens (im Kindes- oder Erwachsenenalter) basierend auf genetischen Mustern sowie klinischen Merkmalen in vier altersübergreifende Hauptcluster zu unterteilen:
  • systemische Arthritis,
  • seropositive Arthritis,
  • seronegative Arthritis,
  • Spondyloarthritis, einschließlich Psoriasis-Arthritis.
Ätiologisch eigenständige Entitäten sollen mit weiterem Erkenntnisgewinn aus den vier heterogenen Clustern abgegrenzt werden. Dieser Vorschlag zielt auf die wissenschaftlich begründete Elimination willkürlicher Altersgrenzen sowie die sinnvolle Harmonisierung der Nomenklatur und Klassifikation in der Kinder- und Erwachsenenrheumatologie.
Es gibt weitere Anregungen, die Arthritisformen bei Kindern basierend auf klinischen und/oder immunologischen Mustern mithilfe von maschinellem Lernen zu identifizieren (Eng et al. 2014; Van Nieuwenhove et al. 2019). Diese haben bislang allerdings keine Alltagstauglichkeit erreicht.
Es ist davon auszugehen, dass sich die Klassifikation der Arthritiden im Kindes- und Jugendalter mit der Aufdeckung der definierten Phänotypen zugrunde liegenden Pathogenese und Evaluation neuer Kriterien weiter verändern wird.
Literatur
Berntson L, Fasth A, Andersson-Gäre B et al (2001) Construct validity of ILAR and EULAR criteria in juvenile idiopathic arthritis: a population based incidence study from the Nordic countries. International League of Associations for Rheumatology. European League Against Rheumatism. J Rheumatol 28:2737–2743PubMed
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Hollenbach JA, Thompson SD, Bugawan TL et al (2010) Juvenile idiopathic arthritis and HLA class I and class II interactions and age-at-onset effects. Arthritis Rheum 62:1781–1791CrossRef
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