Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Elke Lainka

PFAPA bei Kindern und Jugendlichen

Das PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenopathie) manifestiert sich meist bei Kindern kaukasischer Herkunft. Die rekurrierenden Fieberschübe mit einer Dauer von 3–7 Tagen treten alle 2–8 Wochen auf. Begleitet werden diese von einer sterilen Pharyngotonsillitis, Aphthen, einer zervikalen Lymphadenopathie, Kopfschmerzen sowie abdominellen Beschwerden. Die etablierten Diagnosekriterien werden nur zur Hälfte komplett erfüllt, sodass die Diagnose häufig verzögert gestellt wird. Intraindividuell sind die Schübe ähnlich. In den Fieberepisoden werden Antipyretika und Glucocorticosteroide eingesetzt. Die Tonsillektomie stellt eine weitere therapeutische Option dar.

Definition

1987 wurde erstmalig an 12 Kindern ein Syndrom beschrieben, welches durch ein streng periodisch auftretendes Fieber charakterisiert ist. Aufgrund der damit verbundenen weiteren Symptomatik wurde von denselben Autoren 2 Jahre später der Begriff des PFAPA-Syndroms (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenopathie; Synonym: Marshall-Syndrom) geprägt (Marshall et al. 1987).

Häufigkeit

Da für diese Erkrankung keine spezifischen diagnostischen Testverfahren vorliegen und die Diagnose nur durch Ausschluss anderer sich ähnlich präsentierender Erkrankungen erfolgt, ist die exakte Prävalenz unbekannt. Eine skandinavische populationsbasierte Studie ermittelte bei Kindern bis zu 5 Jahren eine Inzidenz von 2,3 pro 10.000 (Førsvoll et al. 2013).

Ätiologie

Die exakte Ätiologie der Erkrankung ist unklar. Ein Teil der PFAPA-Patienten hat eine positive Familienanamnese für rekurrierende Pharyngitis und aphthöse Stomatitis (Manthiram et al. 2016). Eine polygene oder komplexe Vererbung des PFAPA-Syndroms ist möglich. Häufige Varianten mit niedriger Penetranz in Genen hereditärer rekurrierender Fiebersyndrome (HRF) wie E148Q im MEFV-Gen und Q703K im NLRP3-Gen wurden in PFAPA-Kollektiven beschrieben (Kraszewska-Glomba et al. 2015; Theodoropoulou et al. 2020).
Zur Pathogenese wird postuliert, dass durch ein bisher nicht näher beschriebenes möglicherweise infektiöses Agens eine Aktivierung des Komplementsystems und der IL-1β/IL-18-Achse erfolgt. Die hierdurch ausgelöste immunologische Kaskade induziert Th1-Chemokine mit einer daraus folgenden Akkumulation von T-Zellen im peripheren Gewebe. Die Dysregulation der IL-1β- und TNF-α-Sekretion während der Fieberepisode unterstützt die Hypothese, dass das PFAPA-Syndrom zu den autoinflammatorischen Erkrankungen zählt (Stojanov et al. 2011; Luu et al. 2020). Die Tonsillen zeigen histologisch eine lokalisierte, persistierende Entzündung auch in Abwesenheit klinischer Symptome (Luu et al. 2020; Førsvoll et al. 2020).

Klinische Symptome

Die Patienten sind hauptsächlich kaukasischer Herkunft. Es besteht eine männliche Prädominanz. Die Erstmanifestation betrifft typischerweise Säuglinge bis Kleinkinder (7 Monate bis 3 Jahre, Median 1,5 Jahre). Allgemein wird die Manifestation im Vorschulalter angegeben (Førsvoll et al. 2013; Gattorno et al. 2019; Thomas et al. 1999). Jedoch können auch ältere Kinder und Erwachsene betroffen sein (Padeh et al. 2008; Vitale et al. 2016).
Meist treten die Symptome als rekurrierende Fieberepisoden mit einer Dauer von 3–7 Tagen etwa alle 2–8 Wochen auf. Die Eltern berichten von einem plötzlichen starken Auffiebern >39,0 °C mit anhaltend hohen Temperaturen für durchschnittlich 4 Tage. Begleitet werden die febrilen Attacken unter anderem von zervikalen bilateralen Lymphknotenvergrößerungen, einer Pharyngitis, einer Tonsillitis, einer aphthösen Stomatitis, Thorax- und Kopfschmerzen sowie abdominellen Beschwerden (Abb. 1 und 2). Bei etwa der Hälfte der Patienten kommt es zu einem abrupten Ende der Fieberepisoden, bei der anderen Hälfte klingt das Fieber über einen Zeitraum von 1–2 Tagen langsam ab. Ein Hauptmerkmal des PFAPA-Syndroms ist die strenge Periodizität der febrilen Attacken. Dieses Symptom wird allerdings nicht bei allen Patienten beobachtet (Førsvoll et al. 2013; Thomas et al. 1999; Wurster et al. 2011; Król et al. 2013; Feder et al. 2010).
Bei Erwachsenen mit rekurrierenden Fieberepisoden wird in <5 % der Fälle ein PFAPA-Syndrom diagnostiziert und davon sind ca. ein Viertel der Patienten bereits im Kindesalter betroffen gewesen. Erwachsene zeigen schwächere Episoden mit häufigeren Begleitbeschwerden (z. B. Myalgie) (Wurster et al. 2011; Vitale et al. 2016; Rigante et al. 2017).

Diagnose

Die Diagnose eines PFAPA-Syndroms erfolgt aufgrund der klinischen Präsentation und wird in der Regel verzögert gestellt (im Alter von 3–10 Jahren, Median 6,6 Jahren) (Gattorno et al. 2019). Da keine spezifischen diagnostischen Tests, inklusive keine genetischen Untersuchungen, etabliert sind, kann die Diagnose nur nach Ausschluss anderer Erkrankungen gestellt werden. So sollten rezidivierende Infektionen der oberen Luftwege sowie bakterielle Tonsillitiden, maligne Erkrankungen, Immundefekte (z. B. zyklische Neutropenie) und andere monogene HRF ausgeschlossen sein. Häufig lassen sich diese Entitäten bereits durch die anamnestischen Angaben ausschließen.
Hinweise für eine Koexistenz von PFAPA und FMF können die Fieberdauer, Ethnizität und Beschwerden im oberen respiratorischen Trakt sowie genetische Varianten im MEFV-Gen sein (Adrovic et al. 2019; Aviel et al. 2019). Ein genetischer Befund kann zur exakten Abgrenzung der monogenen HRF sinnvoll sein (Dingulu et al. 2020).
In der Fieberepisode ist ein gutes Ansprechen auf die Gabe von Glucocorticosteroiden (Predniso[lo]n) nachweisbar und für die Diagnosestellung hilfreich (Gattorno et al. 2019; Vanoni et al. 2018; Manthiram et al. 2017).
Während Klassifikationskriterien zur Abgrenzung zu anderen autoinflammatorischen Erkrankungen eine hohe Spezifität benötigen (vgl. Übersicht), sind für Diagnosekriterien sowohl eine hohe Spezifität als auch eine hohe Sensitivität bis zu 100 % notwendig (Aggarwal et al. 2015). Die PFAPA-Diagnosekriterien (s. Kasten) werden allerdings oft nur inkomplett erfüllt (Fieber 100 %, Pharyngitis 90 %, zervikale Lymphadenopathie 78 %, Aphthosis 57 %). Insgesamt werden nur bei ca. 40 % der Kinder komplette Formen beschrieben. Dabei können die febrilen Attacken neben den bekannten Symptomen von weiteren unspezifischen Beschwerden begleitet werden, wie z. B. abdominellen Beschwerden, Arthralgien, Myalgien und Kopfschmerzen (Hofer et al. 2014). Interindividuell sind die Symptome zwar sehr variabel, jedoch verlaufen die Schübe intraindividuell immer ähnlich.
In den laborchemischen Untersuchungen zeigt sich im Schub eine mäßige Leukozytose mit Linksverschiebung, eine beschleunigte Blutsenkungsgeschwindigkeit, ein erhöhtes CRP und typischerweise kein erhöhtes Procalcitonin (Yoshihara et al. 2007).
Die Episoden führen insgesamt zu einer Einschränkung der Lebensqualität. Im symptomfreien Intervall sind die Inflammationsparameter nicht erhöht. Zwischen den Attacken ist das Kind beschwerdefrei. Über mehrere Jahre klingen die Beschwerden langsam ab.
Aktuelle Klassifikationskriterien für PFAPA (Periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis, Adenitis) (nach Gattorno et al. 2019)
Mindestens 7 von 8 der folgenden Kriterien:
  • Vorliegende Kriterien:
    • Periodisches Fieber*
    • Pharyngotonsillitis
    • Attackendauer 3–6 Tage
    • Zervikale Lymphadenopathie
  • Abwesende Kriterien:
    • Diarrhoe
    • Brustschmerzen
    • Hautausschlag
    • Arthritis
*Gleiche symptomfreie Zeitabstände zwischen den Attacken.
Diagnosekriterien für das PFAPA-Syndrom (nach Thomas et al. 1999)
  • Periodisch auftretendes Fieber mit Manifestation vor dem 5. Lebensjahr,
  • Ausschluss eines Infekts der oberen Luftwege,
  • Mindestens eines der nachfolgenden Symptome:
    • Aphthöse Stomatitis,
    • Zervikale Lymphadenitis,
    • Pharyngitis.
  • Ausschluss einer zyklischen Neutropenie,
  • völlige Symptomfreiheit zwischen den Intervallen,
  • regelhafte Entwicklung, normales Wachstum.

Therapie

Die Behandlungsstrategien sind vielfältig. Antipyretika wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) können in etwa einem Drittel der Fälle das Fieber gut senken.
Die frühzeitige Gabe von Predniso(lo)n (1–2 mg/kg KG/Tag, maximal 60 mg, in 1 oder 2 Dosen) kann zur Diagnosesicherung genutzt werden und eine dramatische Besserung der Symptomatik mit völligem Ausbleiben des Fiebers bei 75–95 % der Patienten bewirken. Die weiteren Symptome werden von dieser Therapie unterschiedlich stark beeinflusst, am wenigsten jedoch die aphthöse Stomatitis. Bemerkenswert ist, dass das Kupieren der Attacken durch Predniso(lo)n die Frequenz zwischen den einzelnen Schüben verringern kann (Førsvoll et al. 2013; Król et al. 2013; Manthiram et al. 2017; Batu 2019; Amarilyo et al. 2020).
Der prophylaktische Einsatz des H2-Antagonisten Cimetidin (20–40 mg/kgKG/Tag, maximal 1600 mg, in 3 Dosen) führte bei kleinen Fallzahlen zu einer Remission. Der Wirkmechanismus ist unklar (Thomas et al. 1999; Feder et al. 2010; Wurster et al. 2011).
In Fallbeschreibungen konnte die Zahl der Attacken und die Intervalle durch den prophylaktischen Einsatz von Colchizin (0,5–1 mg/Tag, in 1 oder 2 Dosen) reduziert werden, insbesondere bei zusätzlichem Nachweis einer MEFV-Genvariante (Vanoni et al. 2016; Padeh et al. 1999; Dusser et al. 2016; Tasher et al. 2008).
Die Tonsillektomie mit und ohne Adenotomie führt bei PFAPA auch im Langzeitverlauf zu einer hohen Remissionsrate (von 91–100 % je nach Publikation bei 11–100 Kindern) (Førsvoll et al. 2013; Luu et al. 2020; Feder et al. 2010; Aktas et al. 2019; Lantto et al. 2016; Licameli et al. 2012). Unterschiede im Outcome nach der Operation sind durch heterogene Populationen, den Einschluss von kompletten und inkompletten PFAPA-Formen, der Dauer der Nachbeobachtung und den verschiedenen Operationstechniken erklärt. Aufgrund der hohen spontanen Remissionsrate und des konservativen Behandlungserfolgs ist die Operation Patienten mit sehr kurzen symptomfreien Intervallen, fehlendem Ansprechen auf Steroide, Persistenz der Symptome in die Adoleszenz bzw. das Erwachsenenalter hinein und eingeschränkter Lebensqualität vorbehalten (Vanoni et al. 2016; Burton et al. 2019). Die Tonsillektomie kann ebenfalls bei Spätmanifestation >5 Jahre oder bei inkompletten PFAPA-Formen mit Fieber angeboten werden (Lantto et al. 2016). Uniforme immunologische und mikrobiologische Muster in den Tonsillen erklären den klinischen Effekt nach Tonsillektomie. Zur Tonsillotomie gibt es keine wissenschaftlichen Daten (Luu et al. 2020; Førsvoll et al. 2020; Amarilyo et al. 2020).
Zu weiteren Therapieoptionen wie der Gabe von Vitamin D und von IL-1-Blockern (Anakinra) gibt es vereinzelte Fallberichte. Beide haben sich bisher nicht sicher durchgesetzt (Vanoni et al. 2016; Wurster et al. 2011; Stojanov et al. 2011).
Von der PFAPA-Arbeitsgruppe der Childhood Arthritis und Rheumatology Research Alliance (CARRA) wurden aktuell konsentierte Behandlungspläne vorgeschlagen: Diese umfassen einen Arm mit NSAR, einen mit einer Steroidbehandlung, einen mit einer prophylaktischen Therapie mit Cimitidin oder Colchizin und einen mit einer chirurgischen Intervention (Tonsillektomie ± Adenotomie) (Amarilyo et al. 2020).
Praktisches Vorgehen
  • Antipyretika werden als fiebersenkende Therapie eingesetzt.
  • Bei ersten Prodromi einer Attacke kann die einmalige Gabe von 1–(2) mg/kgKG Predniso(lo)n zu einem Ausbleiben der Attacken führen. Gegebenenfalls kann diese Dosis am Folgetag sowie die Hälfte der Dosis am 3. und 4. Tag der Attacke wiederholt werden. Bei gutem Ansprechen ist in vielen Fällen eine Dosisreduktion bei den folgenden Episoden möglich. Bei inkomplettem Ansprechen kann in der nächsten Attacke die Dosis auf 2 mg/kgKG als Einzeldosis morgens erhöht werden.
  • Die prophylaktische Einnahme von Cimetidin bzw. Colchizin kann als Off-label-Therapie durchgeführt werden.
  • Eine Tonsillektomie kann nach Risikoabwägung erwogen werden.

Prognose

Da das PFAPA-Syndrom eine relativ benigne und selbstlimitierende Erkrankung ist, müssen Vorteile und Risiken einer Therapie individuell abgewogen werden. Das Therapieansprechen auf das Fieber kann unterteilt werden in ein:
  • Komplettes Ansprechen auf die Prophylaxen und die Operation definiert als Fieberfreiheit;
  • inkomplettes Ansprechen mit insgesamt reduzierten Fiebertagen;
  • Ansprechen auf Steroide und NSAR durch das Abklingen des Fieberschubs innerhalb von 24 h;
  • kein Ansprechen.
Die Lebensqualität sollte durch die Behandlung signifikant verbessert werden.
Die Prognose der Erkrankung ist exzellent. Im Laufe der Zeit verringert sich die Frequenz der Attacken, bis sie nach einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 4 (2–7) Jahren sistieren (Gattorno et al. 2019; Feder et al. 2010). In Einzelfällen ist eine Persistenz leicht ausgeprägter Symptome bis ins Erwachsenenalter hinein beschrieben worden (Wurster et al. 2011).
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