Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Annette Jansson und Tilmann Kallinich

Sarkoidose bei Kindern und Jugendlichen

Die Sarkoidose umfasst ein großes, heterogenes Erkrankungsspektrum, gekennzeichnet durch epitheloidzellige nicht verkäsende Granulome unklarer Genese unter Einschluss vieler Organe. Sie wird bei Kindern selten diagnostiziert. Neben Allgemeinsymptomen werden am häufigsten Haut-, Lungen- und Augenbeteiligungen beobachtet. Bei Erwachsenen wird aufgrund der hohen Spontanheilungsrate oft erst im Verlauf über eine medikamentöse Therapie entschieden, während Kinder in der Regel behandelt werden. Steroide gelten als Therapeutika der ersten Wahl, häufig wird eine zusätzliche Methotrexattherapie durchgeführt. Darüber hinaus kommen weitere Basistherapeutika und Biologika zum Einsatz. Bei Kindern vor dem 4. Geburtstag lässt sich häufig die gesonderte Verlaufsform der sporadisch und familiär auftretenden Sarkoidose abgrenzen (Früh beginnende Sarkoidose des Kindesalters, Early onset childhood sarcoidosis [EOCS]). Diese ist durch die Trias einer Arthritis, eines Exanthems und einer Uveitis charakterisiert. Als eine Unterform dieser Entität wurde das autosomal-dominant vererbte Blau-Syndrom beschrieben, welches mit Mutationen im NOD2-Gen assoziiert ist

Definition

Die Sarkoidose ist eine Systemerkrankung, die durch Formation von Immungranulomen in unterschiedlichen Organen charakterisiert ist. Häufig sind die Lunge sowie die Lymphknoten betroffen, meist kommt es bei der Erkrankung aber zu einem multisystemischen Verlauf unter Einschluss weiterer Organsysteme. Histologisch finden sich nichtverkäsende epitheloidzellige Granulome (Abb. 1).
Bei Kindern vor dem 4. Geburtstag lässt sich häufig eine gesonderte Verlaufsform der sporadisch und familiär auftretenden Sarkoidose abgrenzen (Früh beginnende Sarkoidose des Kindesalters (Early onset childhood sarcoidosis (EOCS) oder familiäre bzw. sporadische juvenile systemische Granulomatose) (Fretzayas et al. 2011). Da bei dieser Verlaufsform initial eine Lungenbeteiligung nicht typisch ist, weist die Röntgen-Thorax-Aufnahme einen geringen diagnostischen Stellenwert auf. Klinisch steht die Trias eines Hautauschlags, einer Arthritis und einer in der Folge auftretenden schwer verlaufende Uveitis im Vordergrund. Häufig beginnen die Symptome bereits im ersten Lebensjahr, hier kann die Abgrenzung gegenüber einer juvenilen idiopathischen Arthritis schwierig sein.
Eine autosomal-dominant vererbte granulomatöse Erkrankung des Kindesalters (Blau-Syndrom [siehe Exkurs: Blau-Syndrom], autosomal-dominante juvenile systemische Granulomatose, autosomal dominant granulomatous disease of childhood [ADGDC]) präsentiert sich nahezu identisch zur EOCS, wobei ursprünglich bei dieser Verlaufsform weniger viszerale Beteiligungen beobachtet wurden. Aufgrund neuerer Krankheitsbeschreibungen werden aber mittlerweile beide Entitäten häufig demselben Spektrum zugeordnet (Cimaz und Ansell 2002; Blau 1998).

Epidemiologie

Seit 2004 wurden lediglich 4 retrospektive Fallserien veröffentlicht, die den Verlauf einer Sarkoidose bei Kindern beschreiben (Gedalia et al. 2016; Hoffmann et al. 2004; Nathan et al. 2015; Gunathilaka et al. 2019). In diesen Studien wurde ein mittleres Erkrankungsalter von 7,5–13 Jahren mit einem ausgewogenen Geschlechterverhältnis ermittelt. Von insgesamt 134 eingeschlossenen Patienten litten 7 (6 %) an einer EOCS. Die Gesamtinzidenz wird in diesen Studien mit 0,29 (Hoffmann et al. 2004) bzw. 0,4–0,8 (Gedalia et al. 2016) auf 100.000 Kinder angegeben. Für die EOCS wurde eine Inzidenz von 0,06 auf 100.000 Kinder ermittelt (Hoffmann et al. 2004).
Im Gegensatz hierzu liegt die Inzidenz der Sarkoidose im Erwachsenenalter mit 4,9 auf 100.000 Personen wesentlich höher (Duchemann et al. 2017). Radiologische Untersuchungen sowie Autopsie-Studien weisen darauf hin, dass die Inzidenz aufgrund vieler asymptomatischer Patienten und einer hohen Rate von Spontanremissionen im Erwachsenenalter wesentlich höher sein könnte als klinische Daten vermuten lassen (Culver und Judson 2019). Die höchste Prävalenz findet sich bei Patienten mit französischer, afroamerikanischer, holländischer und irischer Abstammung, wobei der Schweregrad der Erkrankung in der afroamerikanischen Bevölkerung am ausgeprägtesten ist (Rybicki et al. 1997).

Pathogenese

Viele Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Pathogenese der Sarkoidose maßgebend durch persistierende pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) abgetöteter Erreger unterhalten wird, die eine überschießende immunologische Reaktion auslösen (Valeyre et al. 2014). So ließ sich bei Patienten mit einer Sarkoidose in unterschiedlichen Studien eine signifikante Anreicherung von Proteinen und Erbstanzen nachweisen, die von Myko- und Propionibakterien stammen (Mortaz et al. 2014; Gupta et al. 2007; Drake et al. 2002; Ichikawa et al. 2008). Darüber hinaus gelang für einige dieser Proteine im Tiermodell und beim Menschen der Nachweis, dass diese in der Tat als Zielstruktur des adaptiven Immunsystems erkannt werden und somit die granulomatöse Inflammation unterhalten (Song et al. 2005; Swaisgood et al. 2011).
Aber auch anorganische Substanzen, wie Kieselsäure, Aluminium und Stäube (Exposom) werden mit der Pathogenese der Sarkoidose in Verbindung gebracht (Newman und Newman 2012; Girvin et al. 2016). Diese Beobachtungen werden auch durch die große ACCESS-Studie untermauert, die u. a. den Einfluss von Umwelt- und Berufsfaktoren analysierte. So stellt die Arbeit in der Agrarwirtschaft und die Exposition zu Umweltfaktoren (Insektizide, Schimmelpilz und Mehltau) einen Risikofaktor für das Auftreten einer Sarkoidose dar; eine Nikotinexposition scheint eher protektiv zu wirken(Newman et al. 2004; Newman und Newman 2012).
Es wird angenommen, dass die Bildung nichtnekrotisierender Epitheloidzell-reicher Granulome das Ziel hat, Reste pathogener Strukturen zu ummauern, welche nicht weiter abgebaut werden können (Valeyre et al. 2014). Dabei besteht der zentrale Follikel des Granuloms aus aktivierten Makrophagen (Epitheloidzellen) und CD4-Zellen, die vorwiegend dem Th1-Spektrum zugeordnet werden. Der umgebende Lymphoyzentenring besteht aus CD8-Zellen, B-Zellen und im weiteren Verlauf auch aus Th17-Zellen (Nathan et al. 2019) (Abb. 1).
Die überschießende immunologische Antwort auf persistierende PAMPs ist abhängig von dem genetischen Hintergrund. Diese Vermutung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass eine familiäre Häufung in 2–45 % (gepoolte kalkulierte Prävalenz 9,5 %) der Fälle zu beobachten ist (Terwiel und van Moorsel 2019). Da der Pathogenese der Sarkoidose eine persistierende Antigenpräsentation zugrunde liegt, verwundert es nicht, dass in ersten Untersuchungen eine Assoziation zu MHC-Klasse-II-Allelen beschrieben wurde. So ist HLA-DRB1*03 mit einer spontanen Remission und HLA-DRB1*14 bzw. HLA-DRB1*15 mit einem chronischen Verlauf assoziiert (Rybicki et al. 2001).
Genomweite Assoziationsstudien zeigten darüber hinaus, dass Gene, die eine Rolle in der Regulation, Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen und Makrophagen spielen, mit dem Auftreten einer Sarkoidose assoziiert sind. Hierzu zählen u. a.:
  • Annexin A11 (Anxa11) (Zhou et al. 2016),
  • Butyrophilin Like 2 (BTNL2) (Lin et al. 2015),
  • Coiled-coil Domain Containing 88B (CCDC88B) (Fischer et al. 2012) und
  • XIAP Associated Factor 1 (XAF1) (Levin et al. 2014).
Eine pädiatrische Studie legt weiterhin nahe, dass Gene, die den Prozess der Autophagie steuern, möglicherweise ebenso maßgeblich an der Pathogenese der Sarkoidose beteiligt sind(Calender et al. 2018).

Klinische Symptome der Sarkoidose

Die Daten zur klinischen Präsentation einer Sarkoidose stützten sich im Kindesalter im Wesentlichen auf die Kohortenstudien aus Dänemark (Hoffmann et al. 2004), den USA (Gedalia et al. 2016), Frankreich (Nathan et al. 2015) bzw. Indien (Gunathilaka et al. 2019) (Gesamtzahl erfasster Patienten n = 134, Tab. 1, adaptiert nach [Nathan et al. 2015]). In allen 4 Kohorten waren Allgemeinsymptome, Fieber und ein Gewichtsverlust führende Symptome (Tab. 1). Zudem wurden in unterschiedlichem Ausmaß eine Beteiligung der Lunge, der Augen, der Haut, der Lymphknoten sowie der Gelenke beschrieben (Abb. 2). Weitere Organbeteiligung traten seltener auf (siehe unten). Unabhängig vom Alter zeigte sich hierbei bei der Mehrzahl der Patienten eine Beteiligung multipler Organe (im Schnitt 3,8 Organe/Patient [Nathan et al. 2015]). Dies unterstreicht, dass die Sarkoidose im Kindesalter eine Systemerkrankung darstellt.
Tab. 1
Zusammenfassung der wesentlichen Kohortenstudien zur Sarkoidose im Kindesalter. (Adaptiert nach Nathan et al. 2015)
Parameter
Dänemark (Hoffmann et al. 2004)
n = 48
USA (Gedalia et al. 2016)
n = 27
Frankreich (Nathan et al. 2015)
n = 41
Indien (Gunathilaka et al. 2019)
n = 18
Epidemiologie
Geschlecht w (n)
22 (46 %)
14 (52 %)
22 (54 %)
8 (44 %)
Abstammung
kaukasisch (dänisch)
20 afroamerikanisch, 6 kaukasisch, 1 andere
36 afroamerikanisch, 4 kaukasisch, 1 andere
k.A.
mittleres Manifestationsalter (Jahre, [Spanne])
1 [0,7–15]
11 [2–23]
12 [1–16]
7,5 [SD 2,0]
geschätzte Inzidenz
0,29/100.000 Kinder
k.A.
0,4–0,8/100.000 Kinder
k.A.
Früh beginnende Sarkoidose des Kindesalters (Early onset childhood sarcoidosis [EOCS])
3
5
0
k.A.
Symptome
Allgemeinsymptome (n [%])
47 (98 %)
17 (63 %)
32 (78 %)
k.A.
Gewichtsverlust (n [%])
11/23 (48 %)
7 (26 %)
18 (44 %)
6 (33 %)
Fieber (n [%])
18/48 (38 %)
14 (50 %)
18 (44 %)
15 (83 %)
Respiratorische Symptome (%)
ca. 35 %
3 (11 %)
23 (56 %)
8 (44 %)
Hautbeteiligung (n [%})
20/48 (42 %)
5 (18 %)
8 (19 %)
5 (28 %)
Augenbeteiligung§ (n [%])
12/48 (25 %)
20 (74 %)
16 (39 %)§
9 (50 %)
periphere Lymphadenopathie (n [%])
19/48 (40 %)
8 (30 %)
12 (29 %)
6 (33 %)
hiläre Lymphadenopathie (n [%])
34/48 (71 %)
11 (40 %)
k.A.
16 (88 %)
Hepatomegalie (n [%])
2/4 (50 %)
8 (30 %)
20 (49 %)
8 (44 %)
Arthritis (n [%])
2 (4 %)
8 (30 %)
6 (15 %)
5 (28 %)
Asymptomatische Präsentation (n [%])
 
1 (4 %)
1 (2 %)
1 (5 %)
Radiologische Veränderungen (Scadding classification)
Stadium 0 (n (%))
5 (10)
22 (81 %)
k.A.
2 (12 %)
Stadium I (n [%])
34 (71)
2 (7 %)
k.A.
8 (44 %)
Stadium II (n [%])
4 (8,3)
2 (7 %)
k.A.
8 (44 %)
Stadium III (n [%])
4 (8,3)
1 (3 %)
k.A.
0
Stadium IV (n [%])
0
0
18 (44 %) auffällige Röntgenaufnahme des Thorax
39 (95 %) auffälliges CT des Thorax
0
Laborveränderungen
Blutsenkgeschwindigkeit erhöht (n [%])
19 (40 %)
14 (51 %)
38 (93 %)
51 mm [SD 19]
Kalzium erhöht (n [%])
10/33 (30)
3 (12 %)
3 (7 %)
10,6 mg/dl [SD 0,96]
ACE erhöht (n [%])
11/20 (55 %)
20 (74 %)
24 (60 %)
147 U/ml [SD 48,0]
Immunglobulin G erhöht (n [%])
5/14 (36 %)
18 (65 %)
k.A.
k.A.
Biopsie (n [%])
k.A:
21 (77 %)
18 (86 %) diagnostisch wegweisend
(>50 %)
16 (88 %)
BAL (n [%])
k.A:
k.A.
n = 37 (90 %)
35 (94 %) erhöhte Lymphozytenzahl
mittlere CD4/CD8 Ratio 4 (±4)
k.A.
Lungenfunktion
&
k.A.
36/38 (95 %) pathologisch
24 (63 %) erniedrigte FVC
20 (53 %) erniedrigte DLCO
FEV1 62,5 % [SD 17,3]
Therapie
Prednison p.o. 0.5–2 mg/kg und/oder Methylprednisolonpulstherapie
k.A.
24/26 (92 %)
40 (97 %), mediane Dauer 24 Monate
17 (94 %)
MTX
k.A.
14 (52 %)
15 (36 %)
11 (61 %)
§Konjunktivitis, Uveitis, Iritis, konjunktivale Granulome, &geringe Patientenzahl
Die im Erwachsenenalter öfter angewandten klinischen Zuordnungen wie Löfgren-Syndrom (biliäre Lymphadenopathie, Polyarthritis, Erythema nodosum) oder Heerfordt-Syndrom (undulierendes Fieber, Uveitis, Parotitis und Fazialisparese) finden im Kindesalter nur sehr selten Anwendung.
Insgesamt wurden in den Kohorten bei 8 Patienten eine Früh beginnenden Sarkoidose des Kindesalters mit einem Krankheitsbeginn vor dem 5. Geburtstag beschrieben. Diese Form der Sarkoidose ist durch die Symptomtrias Hautauschlag, Uveitis und Arthritis charakterisiert. Häufig findet man bei diesen Kindern Mutationen im NOD2-Gen (siehe Exkurs).
Pulmonale Beteiligung
Wie im Erwachsenenalter stellt die pulmonale Beteiligung eine häufige Manifestation der kindlichen Sarkoidose dar. Diese präsentiert sich in der Regel durch einen persistierenden trockenen Husten, das Symptom der Dyspnoe bzw. des Thoraxschmerzes tritt eher im Verlauf der Erkrankung auf. Etwa die Hälfte aller Kinder weisen respiratorische Symptome sowie Auffälligkeiten der Röntgen-Thorax-Aufnahme auf. Interessanterweise sind bei deutlich mehr Patienten Auffälligkeiten in der Lungenfunktion, wie eine Erniedrigung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO), in der bronchialen Zellularität bzw. in der CT-Thorax-Aufnahme nachweisbar, was auf eine hohe Zahl klinisch inapparenter pulmonaler Beteiligungen hinweist (Nathan et al. 2015).
Die radiologische Stadieneinteilung der Sarkoidose (Scadding-Klassifikation) (Scadding 1961) beruht auf dem Nachweis bihilärer und paratrachealer Lymphknotenschwellungen, parenchymatöser Infiltrationen und/oder einer Lungenfibrose (Stadium 0 = keine pulmonale Auffälligkeiten; Stadium 1: bihiläre Lymphadenopathie [BHL]; Stadium 2: BHL und parenchymatöse Infiltrate; Stadium 3: parenchymatöse Infiltrate ohne BHL; Stadium 4: Zeichen einer Fibrose) (Nunes et al. 2007) (Abb. 3 und 4). Bei Anwendung dieser Einteilung lässt sich bei Kindern überwiegend ein Stadium 0 bzw. I diagnostizieren (Tab. 1) (Nathan et al. 2019). Eine Lungenfibrose (Stadium IV) lag bei einer Auswertung der größten 4 publizierten Fallserien mit insgesamt 134 Kindern bei keinem Patienten vor (Nathan et al. 2019).
Lymphknoten
Neben der intrathorakalen Lymphadenopathie wird bei Kindern mit einer Sarkoidose häufig auch eine periphere Lymphadenopathie sowie eine Hepatosplenomegalie beobachtet. Die Lymphknoten sind in der Regel fest, nicht schmerzhaft und verschieblich. Oberflächlich gelegene Lymphknoten eignen sich nicht selten für die Gewinnung einer Gewebeprobe.
Okuläre Beteiligung
Alle Abschnitte des Auges können durch eine intraokulare Entzündung (Uveitis) betroffen sein. Als häufigste Form wird im Kindesalter die anteriore Uveitis (anterior>intermediär>posterior) beobachtet. Die Uveitis ist auch im Kindesalter eine typische Manifestation, welche nicht selten bereits initial auftritt und häufig eine schwer zu therapierende Manifestationsform der Sarkoidose darstellt (Gedalia et al. 2016). Da die zur Diagnosesicherung einer Sarkoidose notwendige invasive Diagnostik nicht immer durchführbar ist, wurden für die okuläre Beteiligung spezielle Klassifikationskriterien entwickelt. Hierzu wurden die folgenden klinischen Zeichen einer Augenbeteiligung definiert:
1.
Granulomatöse Hornhautendothelzellpräzipitate/Irisknötchen (Koeppe-/Busacca-Knötchen) (Abb. 5),
 
2.
Knötchen im Trabekelmaschenwerk und/oder zeltförmig anteriore Synechien,
 
3.
Glaskörperverdichtungen („snowballs“),
 
4.
periphere chorioretinale Läsionen,
 
5.
Periphlebitis und/oder retinale Makroaneurysmata,
 
6.
Knötchen an der Papille und
 
7.
Beidseitigkeit.
 
Unter Berücksichtigung weiterer Testverfahren wurde ein Algorithmus entwickelt, mithilfe dessen sich die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer okulären Sarkoidose abschätzen lässt (Herbort et al. 2009; Eckert et al. 2018; Mochizuki et al. 2019; Gundlach et al. 2017).
Revidierte Kriterien für die Diagnose einer okulären Sarkoidose
(nach Mochizuki et al. 2019)
  • I. Ausschluss anderer Ursachen einer granulomatösen Uveitis.
  • II. Intraokuläre Zeichen hinweisend für Sarkoidose (siehe Text, Kriterien 1–7).
  • III. Systemische Zeichen:
    • bilaterale hiläre Lymphadenopathie,
    • negativer Tuberkulintest oder Interferon-γ-Release-Assay (IGRA),
    • erhöhtes ACE,
    • erhöhtes Lysozym,
    • erhöhte CD4/CD8-Verhältnis (>3,5) in der bronchoalveolären Lavage (BAL),
    • auffällige Szintigrafie und/oder PET-CT,
    • Lymphopenie,
    • Veränderungen des Lungenparenchyms passend zur Sarkoidose.
  • IV. Kriterien:
    • Definitive okuläre Sarkoidose: bioptisch gesichert.
    • Wahrscheinliche okuläre Sarkoidose: BHL und 2 intraokuläre Zeichen.
    • Mögliche intraokuläre Sarkoidose: 3 intraokuläre Zeichen und 2 systemische Zeichen.
Kutane Beteiligung
Hautbeteiligungen bei der Sarkoidose werden in „spezifische“ Läsionen mit Nachweis von Granulomen in der Hautbiopsie und „nicht-spezifische“ Läsionen mit histologischem Nachweis von reaktiven Veränderungen unterteilt.
Die Präsentation der chronischen Sarkoidose im Erwachsenenalter ist mannigfaltig und umfasst u. a. papulöse, plaque-artige, psoriasiforme, ödematöse und flächenhaft infiltrierende Hautläsionen (Haimovic et al. 2012). An Frostbeulen erinnernde Plaques an Ohren, Wangen oder Nase bezeichnet man als Lupus pernio. Im Kindesalter unterscheidet man 3 Manifestationsformen: kleinknotig-disseminiert, subkutan-nodulär und Narbensarkoidose. Bei ersterer beobachtet man gehäuft erythematös- bis gelblich-braune, stecknadelkopf- bis erbsgroße Papeln, die sich vornehmlich im Gesicht und an den Extremitäten manifestieren (Abb. 6) (Shetty und Gedalia 2008). Ebenso sind Plaques meist an am Rumpf, an den Extremitäten und am Gesäß mit Abheilung unter atropher Narbenbildung sowie ichtyosiforme Hautmanifestationen zu beobachten (Abb. 7). Die subkutan-noduläre Form zeigt nur diskrete oberflächliche Verfärbung, es lassen sich jedoch subkutan derbe Knoten tasten. Bei der Narbensarkoidose bilden sich in präexistenten Narben ähnlich der kleinknotig-disseminierten Form gelblich-erythematöse bis bräunliche Papeln aus.
In der dänischen Kohortenstudie wurde bei ca. ein Drittel der Patienten als reaktive Manifestation ein Erythema nodosum beschrieben, dies stellt in dieser Untersuchung somit die häufigste Hautmanifestation dar (Hoffmann et al. 2004).
Gelenkbeteiligung
Eine Arthritis wird bei Kindern in bis zu 30 % der Fälle beobachtet, wobei Patienten mit einer früh beginnenden kindlichen Sarkoidose (EOCS) häufiger betroffen sind (Gedalia et al. 2016). Häufig sind multiple Gelenke der Extremitäten betroffen, klinisch zeigen sich eine weich palpable Tenosynovitis, eine relativ schmerzlose Ergussbildung sowie eine wenig eingeschränkte Beweglichkeit (Shetty und Gedalia 2008).
Weitere Organe
Eine Beteiligung der Parotis kann gelegentlich auch im Kindesalter beobachtet werden (Nathan et al. 2015). Aufgrund der Möglichkeit, die granulomätose Durchwanderung sonografisch darzustellen, stellen die Speicheldrüsen einfach zu untersuchende Organ dar. Eine reaktive Schwellung der Tränen- und Speicheldrüsen bei unterschiedlichen Allgemein- und Systemerkrankungen wird auch als Mikulicz-Syndrom bezeichnet.
Im Gegensatz zum Erwachsenenalter ist die Beteiligung des Nervensystems im Kindesalter eine Seltenheit (Baumann und Robertson 2003). In einzelnen Fällen ist bei Kindern das Auftreten von Krampfanfällen, Hirnnervenbeteiligungen, einer hypothalamischen Dysfunktion, Papillenödemen, Optikusneuritis, Schwindel und eines Hydrozephalus beschrieben (Baumann und Robertson 2003; Hoffmann et al. 2004; Rao et al. 2016). In sehr seltenen Fällen kann eine Neurosarkoidose auch isoliert auftreten (Rao et al. 2016).
Eine kardiale Beteiligung ist im Erwachsenenalter gut dokumentiert und präsentiert sich meist als Rhythmusstörung (AV-Block, Leitungsblock, [supra-]ventrikuläre Tachykardie) und seltener als Herzinsuffizienz oder plötzlichen Tod (Kim et al. 2009). Die Erkrankung des Herzens im Rahmen einer Sarkoidose stellt bei Erwachsenen einen wesentlichen Mortalitätsfaktor dar (Silverman et al. 1978). Obwohl diese Manifestationen im Kinderalter deutlich seltener beobachtet werden, sollten aufgrund der schwerwiegenden Folgen Kinder mit einer Sarkoidose in jedem Fall kardial untersucht werden.
Eine renale Beteiligung stellt im Kindesalter eine weitere seltene Manifestation der Sarkoidose dar. Histopathologisch lässt sich am häufigsten das Bild einer granulomatösen interstitiellen Nephritis nachweisen (Wang et al. 2019). Nierensteine als Folge einer langanhaltenden Hyperkalzämie sind insbesondere im Erwachsenenalter beschrieben häufigsten (Valeyre et al. 2014).
Weitere Manifestation, die jedoch nur sehr selten beobachtet werden, betreffen die Nase, den Larynx, die Knochen (v. a. Wirbelsäule und Becken [Ben Hassine et al. 2019]) und den Gastrointestinaltrakt (Valeyre et al. 2014).
Über die Zahl asymptomatisch erkrankter Kinder liegen keine Daten vor. In den pädiatrischen Kohortenstudie wurden nur einzelne Kinder registriert, bei denen keine Symptome auftraten.
Exkurs: Blau-Syndrom
Das erstmals 1985 beschriebene autosomal-dominant vererbte Blau-Syndrom (BS) wird durch gain-of-function Mutationen in oder nahe der NACHT-Domäne des NOD2-Gens verursacht. Es sind mittlerweile zahlreiche NOD2-Mutationen beschrieben worden, wobei am häufigsten die Mutationen R334W (Arginin-Glutamin Austausch in Position 334) und R334Q (Arginin-Tryptophan) vorliegen (Rosé et al. 2015). Genotyp-Phänotyp-Assoziationen sind nicht beschrieben. Auch sind Mosaike und somatische Mutationen bei einzelnen Patienten berichtet worden (de Inocencio et al. 2015). Neben der bekannten Aktivierung des NF-κB-Signalwegs und der MAP-Kinasen scheint auch Interferon-γ eine pathogenetisch wichtige Rolle zu spielen (Parackova et al. 2020).
Symptome
Das BS manifestiert sich üblicherweise vor dem 5. Geburtstag (mittleres Manifestationsalter 26 Monate [2 Monate bis 14 Jahre]) und ist durch folgende Trias charakterisiert:
  • feinfleckiges, makulopapuläres Exanthem, das auch ichtyosiform wirken kann;
  • symmetrische, zunächst nicht destruierend verlaufende Polyarthritis mit ausgeprägterSynovialitis sowie Tenosynovitiden;
  • Uveitis (anterior und/oder posterior) mit schwerem Verlauf.
Hautmanifestationen
Der Ausschlag kann sich als blass-rosa in verschiedenen Abstufungen, braun oder auch erythroderm zeigen und schuppig wirken. Besonders häufig ist der Rücken betroffen, im weiteren Verlauf gefolgt von Gesicht und Extremitäten, wobei insbesondere an den Streckseiten bräunliche Verfärbungen auftreten. Anfangs kann das Exanthem mit Atopie verwechselt werden, später nimmt die Schuppung zu und kann bei Jugendlichen wie eine Ichthyose wirken (Poline et al. 2020).
Subkutane Knötchen, insbesondere an den unteren Extremitäten, sind die zweithäufigste Hautmanifestation; diese sind klinisch nicht von einem Erythema nodosum zu unterscheiden. Die Knötchen heilen auch nach rezidivierendem Verlauf ohne Residuen ab. Des Weiteren werden erysipeloide Hautveränderungen sowie ein urtikarieller Ausschlag beobachtet, bei letzterem zeigt die Histologie das Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis (Poline et al. 2020).
Arthritis
Die Kinder entwickeln eine vorwiegend symmetrische Polyarthritis, die nicht nur die großen Gelenke, sondern auch periphere kleine Gelenke betrifft. Die Arthritis folgt meist innerhalb von Monaten dem Exanthem. Am häufigsten sind Handgelenke, Kniegelenke, OSG und PIP betroffen. Es finden sich ausgeprägte Synovitiden und Tenosynovitiden, die signifikante Größen annehmen können. Morgensteifigkeit ist nicht so ausgeprägt vorhanden wie bei der JIA, auch die Schmerzen scheinen milder. Anfänglich ist die Funktion wenig eingeschränkt, im Verlauf können bei einigen Patienten jedoch auch erosive Veränderungen, Kontrakturen, Subluxationen, Knochendysplasie sowie Deviationen auftreten (Abb. 8).
Uveitis
Häufig liegt eine Panuveitis mit Beteiligung des Sehnervs und der Netzhaut vor. Sie beginnt meist innerhalb der ersten 2 Erkrankungsjahre. Anfangs ist die Uveitis asymptomatisch, im weiteren Verlauf werden jedoch häufig destruierende Verläufe beobachtet (Eckert et al. 2018). In einer prospektiven Multicenter-Studie wurden 50 Patienten mit Blau-Syndrom ophthalmologisch untersucht (Sarens et al. 2018). Zum Zeitpunkt des Patienteneinschlusses wiesen 78 % aller Patienten eine Uveitis auf, ein bilateraler Befall lag bei nahezu 100 % der Patienten vor. Mehr als die Hälfte der betroffenen Augen zeigte eine Panuveitis mit multifokalen Choroidea-Infiltraten, Papillenblässe oder papillären Knötchen; bei >20 % der Fälle lagen moderate bis schwere Visusverluste vor (Abb. 9).
Viszerale und systemische Manifestationen
Mittlerweile hat sich gezeigt, dass sich das Blau-Syndrom phänotypisch nicht auf die klassische Symptom-Trias beschränkt, sondern fast die Hälfte der Patienten an systemischen und viszeralen Symptomen erkrankt (Sfriso et al. 2012). Beschrieben sind u. a. granulomatöse und interstitielle Nephritiden (Meiorin et al. 2007), Kleingefäß-Vaskulitiden, eine interstitielle Pneumonitis, Lymphadenitiden (extrahilär), Perikarditiden, Parotitiden, Hirnnerven-Neuropathien sowie anhaltendes Fieber. Diese Manifestationen waren vor der molekulargenetischen Identifikation des Blau-Syndroms als Entität bereits als Symptome der Sarkoidose bekannt. Vaskulitiden der großen Gefäße wurden bei der Sarkoidose in sehr frühen Publikationen beschrieben, in neuerer Zeit wurde die Assoziation zu einem Takayasu Arteriitis-ähnlichen Krankheitsbild beschrieben (Khubchandani et al. 2012).
Labordiagnostik
Die Diagnose wird im Zusammenhang mit einer passenden Klinik molekulargenetisch gesichert. Die Akut-Phase Proteine sind meist nicht relevant erhöht und eignen sich daher wenig als Verlaufsparameter (Rosé et al. 2015). S100A8/9- und S100A12-Proteine im Plasma sind erhöht und korrelieren mit der Anzahl aktiv entzündeter Gelenke (Wang et al. 2018).
Therapie
Es existieren keine evidenzbasierten Daten. Wie bei der Sarkoidose (Tab. 1) werden primär Steroide eingesetzt, die für Arthritis und Uveitis primär hilfreich sind, jedoch bei vielfach nichtbenignem Verlauf aufgrund der Nebenwirkungen bei Langzeit-Therapie nicht akzeptabel sind. Methotrexat wird bei Arthritis erfolgreich als steroidsparendes Medikament eingesetzt. Tumornekrosefaktor-α-Blocker wie Infliximab und Adalimumab scheinen die Arthritis und die viszeralen Symptome zu kontrollieren; bei der Behandlung der Uveitis scheinen diese aber weniger effektiv zu sein (Milman et al. 2006).
Prognose
Bei dem BS bleibt die Arthritis und die Uveitis bei einer Vielzahl von Patienten über Jahre aktiv (Rosé und Wouters 2016). Die Arthritis erscheint in den ersten Jahren nicht destruktiv, führt aber im Langzeitverlauf vielfach zu Fehlstellungen: So leiden 30–60 % der Betroffenen langfristig an funktionellen Einschränkungen (Rose und Wouters 2019) (Abb. 8). Schwere Hypertension einschließlich Nierenversagen bei Glomerulonephritis und interstitielle Pneumonitis sind bereits 2009 aus spanischen Registerdaten publiziert geworden (Rosé et al. 2009).

Diagnose

Selbst im Erwachsenenalter existieren keine verbindlichen Kriterien für die Diagnose einer Sarkoidose (Judson 2008). Im Falle eines begründeten klinischen oder radiologischen Verdachts sollten Krankheitsmarker bestimmt (s. unten) und weitere Organsysteme hinsichtlich einer möglichen Krankheitsmanifestation untersucht werden. Eine Biopsie kann den Nachweis nichtverkäsender Granulome erbringen. Aufgrund der fehlenden Diagnosekriterien ist es wesentlich, andere Erkrankungen initial und auch im Verlauf auszuschließen (Valeyre et al. 2014) (siehe Exkurs: Differenzialdiagnose epitheloidzelliger Granulome).
Lediglich bei Vorliegen eines Löfgren-Syndroms, einer asymptomatischen bihilären Lymphadenopathie bzw. dem Vorliegen einer symptomatischen bihilären Lymphadenopathie assoziiert mit einer Uveitis verzichten viele Autoren auf die Durchführung einer Biopsie (Valeyre et al. 2014).
Wesentliche Kriterien für die Diagnose einer Sarkoidose:
  • Klinische und radiologische Zeichen
  • Nachweis nicht verkäsender Granulome
  • Kein Hinweis auf alternative Diagnose

Apparative Organdiagnostik

Ein Röntgenbild des Thorax zeigt typischerweise Zeichen einer bihilären Lymphadenopathie, einer parenchymatösen Infiltration und einer Fibrose (Abb. 3). Bei Anwendung der Einteilung nach Scadding (s. oben) lässt sich bei Kindern überwiegend ein Stadium 0 bzw. I diagnostizieren (Tab. 1) (Nathan et al. 2019). Eine Lungenfibrose (Stadium IV) lag bei einer Auswertung der größten 3 publizierten Fallserien mit insgesamt 134 Kindern bei keinem Patienten vor (Nathan et al. 2019) (Tab. 1).
Im Erwachsenenalter hat sich gezeigt, dass das Vorliegen einer radiologischen Stadium-I- und -II-Veränderung mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit mit einer Sarkoidose assoziiert ist; dies gilt nicht in gleicher Weise für Stadium-III- und -IV-Veränderungen (Nunes et al. 2007). Darüber hinaus korrelieren Stadium-I- und -II-Veränderungen mit einer spontanen Krankheitsremission. Aufgrund der höheren Sensitivität und Spezifität ist das HRCT (high resolution computed tomography) für die Beurteilung des Mediastinums und des Lungengerüsts geeignet (Abb. 4). Insbesondere bei Vorliegen eines Stadium I und typischer klinischer Präsentation scheint die HRCT-Untersuchung allerdings keinen wesentlichen zusätzlichen Erkenntnisgewinn zu erbringen (Nunes et al. 2007). Diese Untersuchungstechnik hat allerdings bei folgenden Konstellationen einen hohen Stellenwert:
  • Untypische radiologische und/oder klinische Zeichen,
  • Verdacht auf Vorliegen einer Sarkoidose und reguläres Röntgenbild des Thorax sowie
  • Erfassung von pulmonalen Komplikationen (Statement on sarcoidosis 1999).
Interessanterweise zeigen Daten der französischen pädiatrischen Kohortenstudie, dass die CT-Untersuchung wesentlich mehr pulmonale Veränderungen erfasst als das konventionelle Röntgen des Thorax (Tab. 1 Nathan et al. 2015).
Die Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) kann die Diagnose der Lungenbeteiligung sichern und wird oft vor Beginn einer Steroidtherapie durchgeführt. Es findet sich eine moderate Lymphozytose sowie eine erhöhte CD4/CD8-Ratio. Im Erwachsenenalter weist ein CD4/CD8-Verhältnis >3,5 mit einer Spezifität von ca. 95 % auf eine Sarkoidose hin (Costabel et al. 2010). Da die Sensitivität mit ca. 55 % jedoch gering ist, schließt eine unauffällige BAL eine Sarkoidose nicht aus.
In der französischen Kohortenstudie war der Lungenfunktionstest mit Bestimmung der DLCO in 95 % der Fälle pathologisch (Tab. 1). Aufgrund einer geringen Belastung der Patienten stellen diese Untersuchungen ideale Parameter für eine Verlaufskontrolle dar.
Die Durchführung einer weiteren apparativen Diagnostik richtet sich nach der klinischen Präsentation und verfolgt die Aufgabe weitere Organmanifestationen und -komplikationen zu erfassen (Tab. 1 und Übersicht in Abschn. 4). Zwar können mithilfe eines 18F-FDG-Positronenemissionstomographen (18F-FDG-PET) mit hoher Sensitivität okkulte Manifestationen einer Sarkoidose detektiert werden (Teirstein et al. 2007); aufgrund der Strahlenbelastung sollte diese Untersuchung im Kindealter allerdings nur in Einzelfällen durchgeführt werden.

Labordiagnostik

Serologisch weisen Kinder mit einer Sarkoidose Zeichen einer mäßigen anhaltenden Entzündungsreaktion auf. So kann bei vielen Patienten eine moderate Beschleunigung der Blutkörpersenkungsgeschwindigkeit (BSG), eine inflammationsbedingte Anämie und häufig eine Hypergammaglobulinämie nachgewiesen werden (Tab. 1). Weitere Laborauffälligkeiten, wie z. B. eine hyporegeneratorische Anämie bzw. Thrombopenie oder eine Transaminasenerhöhung, können auf weitere Organbeteiligungen hinweisen.
Das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wird in den Epitheloid-Zellen sowie in den Makrophagen der Granulome produziert und spiegelt in seiner Höhe die Anzahl der Granulome wider (Sheffield 1997). In Studien bei Erwachsenen schwankte die Sensitivität des ACE bei der Diagnosestellung einer Sarkoidose zwischen 41 % und 100 %, die Spezifität lag zwischen 83 % und 99 % (Chopra et al. 2016). Es besteht Konsens darüber, dass die Bestimmung des ACE als alleiniger diagnostischer Test eine unzureichende Spezifität aufweist. Allerdings unterstützt insbesondere eine deutliche Erhöhung des ACE den Verdacht auf eine Sarkoidose (Culver und Judson 2019). In den drei pädiatrischen Kohorten war das ACE jeweils bei mehr als der Hälfte der Patienten erhöht (Tab. 1).
Der lösliche Interleukin-2-Rezeptor wird als trunkiertes Molekül von aktivierten T-Zellen sezerniert und wird daher im Allgemeinen als serologischer Marker einer T-Zell-Aktivierung angesehen (Boyman und Sprent 2012). Bei der Diagnosestellung einer Sarkoidose werden Sensitivität und Spezifität dieses Biomarkers mit 88 % und 85 % angegeben (Eurelings et al. 2019).
In einer aktuellen Arbeit, die Chitotriosidase (CTO), Serumamyloid-A (SAA), den löslichen Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R), Lysozym und ACE bei einem Kollektiv erwachsener Patienten mit Verdacht auf eine pulmonale Sarkoidose untersuchte, konnte gezeigt werden, dass ein einzelner Marker diagnostisch nicht hinweisend war, jedoch die Kombination der Werte von ACE mit CTO bezüglich eines positiv und negativ prädiktiven Wertes eine Sensitivität 90,5 % und eine Spezifität von 70,3 % erreichte (Enyedi et al. 2020).
Lysozym, das ebenfalls von Epitheloidzellen und Makrophagen produziert wird, wurde in mehreren Arbeiten im Kontext mit einer Augenbeteiligung erhöht gefunden(Sahin et al. 2016; Febvay et al. 2015).
Kalziumerhöhungen werden durch die erhöhte Produktion von Calcitriol in den Makrophagen erklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Hyperkalzämie bei der Sarkoidose eher im höheren bis hohen Lebensalter gefunden wird (Enyedi et al. 2020), was erklärt, warum Kinder vergleichsweise sehr selten eine Nierenbeteiligung entwickeln.

Biopsie

Aufgrund der mannigfaltigen Präsentationen und der fehlenden Diagnosekriterien spielt der histologische Nachweis von nichtverkäsenden epitheloidzelligen Granulomen eine zentrale Rolle in der Diagnosesicherung (Abb. 1). Bei der Wahl des zu biopsierenden Organs ist die Zugänglichkeit und die damit verbundene Invasivität zu berücksichtigen. Im Kindealter werden häufig die Lunge, die Speicheldrüsen, Lymphknoten und die Leber biopsiert (Nathan et al. 2015).
Im Rahmen einer Bronchoskopie ist eine Feinnadelpunktion hilärer Lymphknoten oder auch des Lungenparenchyms möglich (endobronchialer Ultraschall mit Biopsie, EBUS-TBNA) (Gedalia et al. 2016; Costabel et al. 2010). Zur Abgrenzung weiterer Erkrankungen, die mit epitheloidzelligen Granulomen einhergehen (siehe Exkurs: Differenzialdiagnosen der epitheloidzelligen Granulome) sind u. a. mikrobiologische Untersuchungen des Nativpräparats mit PCR-Untersuchungen und Kulturen indiziert.
Exkurs: Differenzialdiagnosen der epitheloidzelligen Granulome
1.
Infektionen mit:
  • Mykobakterium tuberculosis; atypischen Mykobakterien
  • Pilzinfektionen, Histoplasmose, Kokzidiose
  • Bartonellen, Toxoplasmose, Brucellen
 
2.
Malignome
 
3.
Primäre Immundefekte (z. B. septische Granulomatose, Ataxia teleangiaectatica, Ig-A Mangel, CVID, WAS, X-linked Hypogammaglobuliämie, SCID, APDS)
 
4.
Medikamentenassoziiert
 
5.
Berylliose; Silikose, durch Hartmetall ausgelöst: Kobalt, Aluminium
 
6.
Andere entzündliche Systemerkrankungen (inflammatory bowel disease [IBD], ANCA-assoziierte Vaskulitiden, u. a.)
 
7.
Exogen allergische Alveolitis (Prasse 2016)
 
8.
Durch Medikamente ausgelöste Sarkoidosen am häufigsten im Zusammenhang mit TNF-Blockade und Interferonen (Cohen Aubart et al. 2020).
 

Therapie

Evidenzbasierte Daten für Kinder existieren nicht. Während im Erwachsenenalter aufgrund der hohen Spontanheilungsrate von etwa 50 % häufig erst im Verlauf eine medikamentöse Therapie eingeleitet wird, werden Kinder fast immer behandelt (Nathan et al. 2019; Nunes et al. 2019). Auch für die adulte Sarkoidose gibt es keine einheitlichen Therapieempfehlungen, insbesondere liegen keine hinreichenden Daten für die Therapie der extrapulmonalen Sarkoidose vor. In dieser Altersgruppe wird häufig empfohlen, die Entscheidung zur Behandlung in enger Absprache mit dem Patienten zu treffen sowie die Entscheidung vom Vorliegen prognostisch ungünstiger Faktoren (z. B. Lungenfibrose, Zeichen einer pulmonalen Hypertension (Walsh et al. 2014)) abhängig zu machen (Culver und Judson 2019). Eine schwerwiegende Organbeteiligung, wie eine okuläre, kardiale oder zerebrale Sarkoidose, stellen eine obligate Therapie-Indikation dar (Eckert et al. 2018). Die Behandlung ist anti-inflammatorisch und hat das Ziel, Organschädigungen vorzubeugen oder zu behandeln. Auch zeigen Untersuchungen bei Erwachsenen, dass Quality of Life-Aspekte (QoL) und nichtpharmakologische Interventionen, wie eine Physiotherapie sowie eine pulmonale Rehabilitation, nicht vernachlässigt werden dürfen und über eine Therapie multidisziplinär entschieden werden sollte (Nunes et al. 2019).
Die hier vorgestellten Daten beruhen auf Studien aus der Erwachsenenmedizin, kontrollierte Studien mit Einschluss von Kindern liegen nicht vor (Culver und Judson 2019; James und Baughman 2018).

First-line-Therapien

Systemisches Prednisolon
Obwohl eine Reihe kontrollierter, randomisierter Studien bei Erwachsenen mit einer Sarkoidose zeigte, dass eine systemische Prednisolontherapie einen positiven Effekt auf die Lungendiffusionskapazität, die forcierte Vitalkapazität und die radiologischen Veränderungen hat (zusammengefasst in James und Baughman 2018; Pietinalho et al. 2002; Paramothayan et al. 2005), liegen auch für das Erwachsenenalter keine einheitlichen Empfehlungen für die genaue Indikationsstellung sowie die Höhe und Dauer einer Steroidtherapie vor. Für Erwachsene liegt die empfohlene initiale tägliche Prednisolondosis häufig bei 20–40 mg/Tag und sollte entsprechend der Toleranz und des Behandlungserfolgs mittelfristig auf 10 mg/Tag reduziert werden (Schutt et al. 2010; Baughman und Lower 2018). Für das Kindesalter wird z. B. eine anfängliche Therapie mit 1–2 mg/kg/Tag bzw. eine intravenöse Steroidpulstherapie über 3 Tage vorgeschlagen (Nunes et al. 2019; Nathan et al. 2019). Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 3–18 Monate (James und Baughman 2018), wobei eine persistierende Krankheitsaktivität auch längere Therapiedauern erforderlich macht (Valeyre et al. 2014). Die Effektivität einer Steroidtherapie scheint in den ersten 1–3 Behandlungsmonaten am höchsten zu sein; es konnte keine Korrelation zwischen kumulativer Steroiddosis und FVC-Anstieg gefunden werden (Nunes et al. 2019; Nathan et al. 2019).
Topische Steroide
Zusätzlich applizierte inhalative Steroide verbesserten nicht die Lungenfunktionsparameter bzw. das radiologische Bild; möglicherweise führen diese aber zur Linderung der Hustensymptomatik (Baughman et al. 2002).
Topische, penetrierende Steroide (Prednisolon, Dexamethason Augentropfen) sind Standardtherapie der anterioren Uveitis.

Second-line-Therapien

Im Falle eines unzureichenden Ansprechens auf die Steroidtherapie bzw. bei Auftreten unzumutbarer Nebenwirkungen stehen weitere Therapieoptionen zur Verfügung.
Methotrexat (MTX)
In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte bei Erwachsenen nachgewiesen werden, dass eine zusätzliche Methotrexat-Therapie bei Erwachsenen ermöglicht, Steroide stärker zu reduzieren (Baughman et al. 2000). Ein positiver Einfluss einer MTX-Therapie auf die Lungenfunktionsparameter sowie die Lungendiffusionskapazität wurde in retrospektiven Studien beschrieben (Vorselaars et al. 2013; Vucinic 2002; Lower und Baughman 1995; Cremers et al. 2013).
Azathioprin
In einer retrospektiven Stufe wurde gezeigt, dass bei der adulten Sarkoidose die Effektivität des Azathioprins und des MTX vergleichbar sind (Vorselaars et al. 2013).
Leflunomid
Die größte Fallserie beschrieb bei 33 Erwachsenen eine gute Wirksamkeit von Leflunomid bei (extra-)pulmonaler Sarkoidose (Sahoo et al. 2011). Es wird insbesondere im Falle einer MTX- oder Azathioprin-Unverträglichkeit oder aber in Kombination mit MTX eingesetzt (James und Baughman 2018).
Mycophenolatmofetil (MMF)
Die Wirkung des MMF wurde bisher in zwei retrospektiven Fallserien mit unterschiedlicher Effektivität beschrieben (Hamzeh et al. 2014; Brill et al. 2013). Im Vergleich zu MTX scheint MMF bei der Neurosarkoidose eine geringere Wirkung aufzuweisen (Bitoun et al. 2016).
TNF-α-blockierende Medikamente
In mehreren randomisierten kontrollierten Studien zeigte Infliximab eine Verbesserung der forcierten Vitalkapazität, der radiologischen Veränderungen und der klinischen Belastbarkeit (Culver und Judson 2019). Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde ebenso in einer kleinen kontrollierten Studie nachgewiesen (Sweiss et al. 2014b). Im Gegensatz hierzu zeigten die beiden TNF-α-Blocker Golimumab und Etanercept bisher keine Wirkung bei der Behandlung der Sarkoidose (Judson et al. 2014; Baughman et al. 2005; Utz et al. 2003).

Third-line-Therapien

Cyclosporin A scheint bei der Behandlung der progressiven Sarkoidose des Erwachsenen keine Wirkung zu zeigen (Wyser et al. 1997). Die Phospodiesterase-4-Inhibitoren Pentoxifyllin und Apremilast verbessern die Lungenfunktion bzw. eine kutane Manifestation der Sarkoidose (Zabel et al. 1997; Park et al. 2009; Baughman et al. 2012). Eine kleine randomisierte Studie wies nach, dass die kontinuierliche Gabe von Chloroquin zu einer Verbesserung der Lungenfunktion führt (Baltzan et al. 1999). Darüber hinaus existieren begrenzte Daten zum Einsatz von Rituximab (Sweiss et al. 2014a). Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) könnten bei Multisystembeteiligung eine vielversprechende zukünftige Option sein (Kap. „JAK-Inhibitoren in der pädiatrischen Rheumatologie“) (Damsky et al. 2020).

Erfahrungen bei der Therapie von Kindern

In den pädiatrischen Kohortenstudien wurde ca. die Hälfte der Pateinten initial mit 0,5–2,0 mg/kg/Tag Prednisolon und/oder monatlichen Steroidpulstherapien behandelt (Gedalia et al. 2016; Nathan et al. 2015). In einer Studie lag die mittlere Therapiedauer bei 9 Monaten (Gedalia et al. 2016), in einer anderen Studie erhielten nach 4–5 Jahren weiterhin ca. 50 % der Patienten Steroide (Nathan et al. 2015). Etwa die Hälfte der Patienten wurde zusätzlich mit Methotrexat therapiert. Der Einsatz von Cyclophosphamid, Etanercept, Infliximab, Mycophenolatmofetil und Tacrolimus wurde bei einzelnen Patienten beschrieben (Gedalia et al. 2016).

Prognose

Bei Erwachsenen ist die Prognose der pulmonalen Sarkoidose mit einer Spontanheilung von bis zu 80 % bei Stadium I und Entwicklung von <5 % chronischer respiratorischer Einschränkungen über 10 Jahre sehr gut (Valeyre et al. 2014). In Stadium III und IV verfünffacht sich allerdings das Risiko chronisch-respiratorischer Einschränkungen. Als gut wird die Prognose mit Spontanremissionen für das Löfgren-Syndrom und die hepatische Sarkoidose beschrieben, ebenso die der N.-facialis-Neuropathie. Die Neuritis N. optici geht in ca. 30 % mit permanentem Visusverlust einher, ebenso kann eine Beteiligung des N. vestibulocochlearis mit Hörverlust und Vertigo verbunden sein (Valeyre et al. 2014).
Daten bezüglich der Prognose von Kindern mit einer Sarkoidose wurden insbesondere im Rahmen einer Langzeitbeobachtung der bereits zitierten dänischen Kohorten erhoben. Hierbei zeigte sich im mittleren Alter von 28 Jahren (17–30 Jahre) in 78 % eine komplette Remission, wobei eine klinische Remission bei 65 % der Patienten bereits 0,7 (0,6–5,9] Jahre nach der Manifestation auftrat. Bei 2 Patienten (4 %) lag eine chronische Organschädigung vor (unilateraler Visusverlust und Lungenschädigung), 3 Patienten (7 %) verstarben infolge einer akuten myeloischen Leukämie bzw. einer Beteiligung des zentralen Nervensystems. Bei 5 Patienten (11 %) zeigte auch nach diesem Zeitraum weiterhin eine aktive Erkrankung mit multisystemischen Verlauf (Milman und Hoffmann 2008). Bei den Patienten, die in kompletter Remission waren, zeigte sich im Erwachsenenalter keine Einschränkung der Lebensqualität (Milman et al. 2009). In der französischen Kohortenstudie waren 12 Patienten (45 %) nach 4–5 Jahren in klinischer Remission, 4 (14 %) zeigten einen stabilen Verlauf. Bei 12 Pateinten (41 %) war der Krankheitsverlauf durch eine rezidivierende Symptomatik geprägt. Interessanterweise waren erneute Krankheitssymptome insbesondere mit dem Vorliegen einer multisystemischen Beteiligung assoziiert und traten überhäufig in der Gruppe der älteren Kinder auf (≥10 Jahre) (Nathan et al. 2015).
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