Sharp-Syndrom (Mischkollagenose, mixed connective tissue disease) bei Kindern und Jugendlichen

Die Mischkollagenose (Mixed Connective Tissue Disease, MCTD), im deutschen Sprachgebrauch auch Sharp-Syndrom genannt, bezeichnet eine Erkrankung, die charakterisiert wird als eine initial relativ gutartige Erkrankung mit sehr gutem Ansprechen auf niedrigdosierte Steroide. Im Verlauf entwickelt sich jedoch häufig ein Mischbild aus variablen Anteilen verschiedener Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerose, (juvenile) Dermatomyositis/Polymyositis und juvenile idiopathische Arthritis. Ob es sich bei MCTD um eine eigenständige Erkrankung handelt oder möglichweise lediglich um ein Durchgangsstadium hin zu anderen Erkrankungen, wird kontrovers diskutiert (Smolen und Steiner 1998; Cappelli et al. 2012). MCTD unterscheidet sich von sonstigen Overlap-Syndromen v. a. durch den Nachweis von hochtitrigen Antikörpern gegen U1-RNP, was gegen die Interpretation als ein Durchgangsstadium zu anderen Autoimmunerkrankungen spricht (Maddison 1991). Viele Patienten erfüllen jedoch im Verlauf der Erkrankung trotzdem die Klassifikationskriterien einer einzelnen Autoimmunerkrankung (Gendi et al. 1995).

MCTD ist eine seltene Erkrankung, weniger als ein Viertel der Fälle treten während der Kindheit auf (Burdt et al. 1999). Bei Erwachsenen wurde für den Zeitraum von 1996–2005 eine Studie in ganz Norwegen durchgeführt, bei der sich 147 Patienten mit gesicherter MCTD fanden, was einer Prävalenz von 3,8 pro 100.000 Erwachsenen und einer Inzidenz von 2,1 pro 1.000.000 Einwohner entspricht; davon waren 77 % der Patienten weiblich (Gunnarsson et al. 2011). Auch unter Kindern ist der Anteil von MCTD in kinderrheumatologischen Sprechstunden sehr gering; in einer finnischen Studie lag der Anteil bei 0,1 % (Pelkonen et al. 1994), in dem nordamerikanischen CARRA-Registry hatten 143 der 8921 aufgenommenen pädiatrischen Patienten, entsprechend 0,16 %, eine MCTD (The CARRA Registry 2014).

Das mittlere Alter bei kindlicher MCTD liegt bei 11 Jahren (Bandbreite 2–16 Jahre), mit einem Verhältnis von Mädchen zu Jungen von 6:1 (Berard und Laxer 2016).

Klassifikationskriterien für MCTD sind bisher lediglich für Erwachsene entwickelt worden, für die kindliche MCTD liegen keine eigenen Klassifikationskriterien vor. Bisher sind vier verschiedene Klassifikationskriterien publiziert worden, die gemeinsam als Vorbedingung hochtitrige U1-RNP-Antikörper benötigen (Alarcón-Segovia und Villarreal 1987; Kahn und Appelboom 1991; Kasukawa et al. 1987; Sharp 1987). Dabei treten U1-RNP-Antikörper jedoch nicht allein bei MCTD auf, sondern finden sich auch bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom und systemischer Sklerose (Dima et al. 2018; Habets et al. 1983).

Die in der Literatur bei Kindern meist genutzten, jedoch nicht evaluierten Kriterien sind die Kasukawa-Kriterien, bei denen neben den U1-RNP-Antikörpern, dem Raynaud-Phänomen und geschwollenen Fingern die typischen Symptome der Komponentenerkrankungen mit einfließen (Kasukawa et al. 1987). In der Erwachsenenrheumatologie werden die recht einfach anzuwendenden Kriterien von Alarcón-Segovia (U1-RNP-Antikörper plus 5 klinische Kriterien) bevorzugt (s. Übersicht) (Alarcón-Segovia und Villarreal 1987; Kasukawa et al. 1987). In einer Vergleichsstudie zeigten die Alarcón-Segovia-Kriterien zwar die höchste Sensitivität zur Erkennung einer MCTD, insbesondere wenn man die Definition „Myalgie“ statt „Myositis“ verwendet (Alarcon-Segovia und Cardiel 1989; Amigues et al. 1996). Allerdings waren über einen längeren Zeitraum die Kasukawa-Kriterien in einer neueren Studie spezifischer, d. h. nach im Mittel 8 Jahren waren unter diesen Kriterien die meisten Patienten noch immer in der Kategorie MCTD, also nicht in eine andere Komponentenerkrankung umklassifiziert (Cappelli et al. 2012).

Die Ätiologie der MCTD ist wie bei anderen systemischen Autoimmunerkrankungen nicht geklärt. Ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wird jedoch vermutet, dass es sich um eine chronische Aktivierung des Immunsystems nach Exposition gegenüber einem Umweltfaktor handelt, vor dem Hintergrund einer entsprechenden genetischen Prädisposition (Berard und Laxer 2016). Die Häufigkeit von HLA-DR4 ist bei Patienten im Vergleich zu Gesunden erhöht, während die typischen HLA-Assoziationen von systemischem Lupus erythematodes (v. a. HLA-DR3) oder Sklerodermie (HLA-DR5) keine Assoziation zeigen (Hoffman und Maldonado 2008). Im Gegenteil haben Patienten, die initial die Kriterien für MCTD erfüllen, bei Nachweis von HLA-DR3 bzw. HLA-DR5 eine hohe Chance, dass sich ihre Erkrankung in die entsprechenden Autoimmunerkrankungen differenziert, d. h. in systemischen Lupus erythematodes bzw. Sklerodermie (Gendi et al. 1995). In einer neueren norwegischen Studie fand sich bei MCTD zusätzlich eine Assoziation zu HLA-B8 und HLA-DRB1*04:01, der Nachweis von HLA-B18 und HLA- DRB1*03:01 war mit der Entwicklung von Lungenfibrose assoziiert (Flam et al. 2015).

Antikörper gegen das U1 small nuclear ribonucleoprotein (snRNP, auch bekannt als U1-RNP) spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der MCTD. Der U1-RNP-Komplex ist ein zentraler Teil des Spliceosomes, einer Struktur im Zellkern, die die Introns aus der prä-mRNA entfernt (Paradowska-Gorycka 2015). Es wird vermutet, dass der in der Apoptose modifizierte U1-RNP-Komplex, insbesondere das U1-70K-Eiweiß, ein Ziel für Autoantikörper darstellt (Greidinger und Hoffman 2005; Keith et al. 2007). Antikörper gegen Einzelkomponenten dieses apoptotisch modifizierten Komplexes, unter anderem gegen U1-70K, A und C, können bereits heute bestimmt werden, jedoch mit wechselnder Spezifität (Hof et al. 2005; Paradowska-Gorycka 2015).

Über einen chronischen Gewebsschaden werden nach der ersten apoptotischen Modifikation zusätzliche Ziele für Autoantikörper generiert (sog. epitope spreading). Das Epitop-Spreading verläuft in aller Regel nach einem typischen Muster (mit Antikörpern gegen U1-70K als frühem Marker), kann aber im Verlauf der Erkrankung zu Änderungen im klinischen Erscheinungsbild führen. In einer Studie hat der Nachweis von Epitop-Spreading zu einer geringeren Rate an Hautsklerose, aber einer höheren Rate an interstitiellen Lungenerkrankungen geführt (Escola-Verge et al. 2017; Greidinger und Hoffman 2001).

Ein weiterer Teil der Pathogenese ist die Aktivierung insbesondere der RNA-bindenden Toll-like-Rezeptoren (TLR) TLR-3, -7, -8 und -9, die als Bestandteile der natürlichen Immunität MCTD-assoziierte Autoantigene direkt binden, insbesondere den oben erwähnten apoptotisch veränderten U1-RNP-Komplex (Paradowska-Gorycka 2015). Die Bindung an diese Rezeptoren führt zur Aktivierung verschiedener Immunzellen, v. a. B- und T-Zellen sowie dendritischen Zellen, mit konsekutiver Produktion von inflammatorischen Zytokinen, insbesondere Typ-I-Interferonen. Über diesen Weg werden autoreaktive B-Zellen weiter zur Produktion von Autoantikörpern angeregt (Hoffman und Maldonado 2008). Gewebsschädigungen entstehen in der Folge teilweise durch aktivierte T-Zellen und Zytokine. Im Mausmodell interagieren die Autoantikörper gegen U1-RNP auch direkt unter anderem mit Lungengewebe. Bestimmte Autoantikörper, v. a. Anti-Ro52, sind ebenso – sowohl im Mausmodell als auch in Langzeitstudien an Patienten – mit vermehrten Lungenschädigungen assoziiert (Greidinger et al. 2006; Reiseter et al. 2018).

Die häufigsten Symptome der kindlichen MCTD sind Raynaud-Phänomen, Gelenk- und Muskelsymptome sowie Allgemeinsymptome wie Fieber oder Fatigue (Tab. 1; Hetlevik et al. 2017; Mier et al. 2005; Pepmueller und Lindsley 2015; Tellier et al. 2016; Tsai et al. 2010). Geschwollene Hände und Finger sind ein typisches, aber nicht unbedingt häufiges Symptom (Mier et al. 2005). Fehldiagnosen sind aufgrund des diffusen Charakters der Erkrankung nicht selten, nur ca. ein Drittel bis maximal zwei Drittel der juvenilen MCTD-Patienten werden bei Erstvorstellung korrekt identifiziert (Mier et al. 2005). Die klinische Symptomatik entwickelt sich in aller Regel langsam aus einer begrenzten Manifestation in ein Bild mit überlappenden Symptomen einer juvenilen Arthritis, Sklerodermie, juveniler Dermatomyositis und eines systemischen Lupus erythematodes; dabei zeigt die Entwicklung zunächst kein vorhersagbares Muster (Pepmueller und Lindsley 2015). Beteiligungen von Muskeln und Ösophagus sind üblicherweise zu Beginn leicht ausgeprägt, mit geringer Muskelschwäche und nur mäßiger Erhöhung der Muskelenzyme (Berard und Laxer 2016; Burdt et al. 1999). Die auftretende Myositis hat dann meist dasselbe Verteilungsmuster wie die Muskelbeteiligung bei der Dermatomyositis bzw. Polymyositis, scheint aber weniger dauerhafte Schäden anzurichten (Lundberg et al. 1992).

Typisches Frühzeichen einer gastrointestinalen Dysmotilität ist eine Refluxsymptomatik. Eine weitere Erkrankung, die eine Komponente der MCTD ausmachen kann, ist das Sjögren-Syndrom, das bei bis zu zwei Drittel der Patienten v. a. initial mit Parotisschwellung auftritt, dann aber nur selten mit Mund- und Augentrockenheit imponiert (Michels 1997).

Die vermutlich häufigste neurologische Komplikation ist die Trigeminusneuralgie, die auch in den ursprünglichen Sharp-Kriterien erwähnt wird (Nimelstein et al. 1980; Sharp 1987). Im Gegensatz zu Patienten mit systemischem Lupus erythematodes scheinen weitergehende neuropsychiatrische Manifestationen, insbesondere eine kognitive Dysfunktion, bei MCTD erfreulicherweise sehr selten zu sein (Nowicka-Sauer et al. 2012). Eine Nierenbeteiligung tritt bei Erwachsenen initial sehr selten auf, im Verlauf entwickeln allerdings ca. 20 % der MCTD-Patienten eine Nierenerkrankung, am häufigsten eine membranöse Glomerulonephritis (Kitridou et al. 1986). Damit ist eine Nierenbeteiligung bei MCTD insgesamt seltener als bei systemischem Lupus, aber bei Kindern häufiger und meist schwerer als bei Erwachsenen mit MCTD (Kotajima et al. 1996; Mier et al. 2005). In einer frühen Verlaufsstudie mit 31 Kindern mit MCTD zeigten 7 (21 %) eine Nierenbeteiligung mit sowohl membranöser als auch proliferativer Glomerulonephritis; einer der Patienten verstarb im Nierenversagen (Michels 1997).

Es gibt keine validierten Aktivitätskriterien für MCTD; für Erwachsene wurde jedoch ein einfacher Satz an Kriterien vorgeschlagen, den die Autoren bereits seit 20 Jahren in Gebrauch haben (Lage et al. 2010): Dabei wird eine aktive Erkrankung angenommen, wenn Folgendes vorliegt:

Der diagnostische Verdacht einer MCTD ergibt sich aus dem Nachweis von hochtitrigen Anti-U1-RNP-Antikörpern, die notwendige Komponente jeder bisherigen Klassifikation ist. Die klinischen Organmanifestationen können vielgestaltig sein und den unterschiedlichen Komponenten der Autoimmunerkrankungen entsprechen: Systemische Sklerose, Dermato-/Polymyositis, SLE oder JIA.

Drei Viertel der Patienten weisen eine Anämie und Leukopenie auf, bei Kindern wird dies tendenziell eher noch häufiger beobachtet (Berard und Laxer 2016). Eine Thrombozytopenie kann schwer verlaufen, v. a. bei Vorliegen einer autoimmun vermittelten Form, die in eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura münden kann (Pope 2005). Die Blutsenkung ist bei fast allen Patienten erhöht (Bennett und O’Connell 1980). Durch die Erhöhung der Anti-U1-RNP-Antikörper finden sich definitionsgemäß auch dadurch bedingte, hochtitrige antinukleäre Antikörper. Nicht selten lassen sich auch Antikörper gegen doppelsträngige DNA (ca. 20 %) und das Smith-Antigen (Sm) (ca. 10 %) nachweisen; darüber hinaus ist in ca. zwei Drittel der Fälle der Rheumafaktor erhöht (Hetlevik et al. 2017; Pepmueller und Lindsley 2015). Positive Anti-CCP-Antikörper finden sich v. a. bei Erwachsenen, die gleichzeitig die Kriterien für eine rheumatoide Arthritis erfüllen (Takasaki et al. 2004).

Bildgebende Untersuchungen ergänzen das diagnostische Bild, sind aber v. a. sinnvoll, um das Ausmaß der Organmanifestation einzuschätzen. Röntgenuntersuchungen des Thorax können pulmonale Infiltrationen, Ergüsse und eine Vergrößerung des Herzschattens, oder im Fall eines pulmonalen Hochdrucks eine Verbreiterung der Pulmonalarterie zeigen. Lungenfunktionsuntersuchungen zeigen bei Lungenbeteiligung häufig restriktive Veränderungen und eine Reduktion der Diffusionskapazität. Zur weiteren Abklärung einer interstitiellen Lungenerkrankung kann auch ein Computertomogramm der Lunge sinnvoll sein.

Ein Perikarderguss, eine linksventrikuläre Hypertrophie und Veränderungen aufgrund einer pulmonalen Hypertension lassen sich in der Echokardiografie darstellen. EKG-Untersuchungen zeigen nicht selten Blockbilder, oder ggf. ebenfalls Hinweise auf einen Perikarderguss oder eine pulmonale Hypertension.

Differenzialdiagnostisch müssen selbstverständlich die einzelnen Komponentenerkrankungen in Erwägung gezogen werden, die die Klassifikationskriterien mühsam herausfiltern. Hierzu zählt der systemische Lupus erythematodes, der selbst ein breites Spektrum darstellt, die Sklerodermie, die juvenile Dermatomyositis sowie die juvenile idiopathische Arthritis. An weiteren Ursachen für das in aller Regel sehr unspezifische Symptombild kommt unter anderem das primäre Raynaud-Syndrom in Betracht, aber auch die idiopathische pulmonale Hypertension und diverse bakterielle Infektionen.

Es gibt keine spezifischen Therapien für MCTD, genauso wenig wie es randomisierte, kontrollierte Studien zu diesem Thema gibt (Gunnarsson et al. 2016b). Ähnlich wie bei Erwachsenen ist bei vielen Kindern eine Kombinationstherapie mit Hydroxychloroquin, nichtsteroidalen Antirheumatika und niedrigdosierten Corticosteroiden wirksam.

Die Behandlung des Raynaud-Phänomens beginnt mit der Expositionsprophylaxe, v. a. durch die Vermeidung von Kälte und anderen auslösenden Faktoren (Nikotin, Koffein). Orale Kalziumkanalblocker wie z. B. Nifedipin und ähnliche werden häufig initial zur Therapie herangezogen, intravenöse Prostaglandine und topisches Nitroglycerin nur in sehr ausgeprägten Fällen.

Die Arthritis bei MCTD (und die seltenere Myositis) ist meist mit nichtsteroidalen Antirheumatika und Hydroxychloroquin gut zu beherrschen; schwere Fälle benötigen Corticosteroide und Methotrexat als Basistherapie (Berard und Laxer 2016; Gunnarsson et al. 2016b). Einzelne Fallberichte erwähnen in therapierefraktären Fällen unter anderem Rituximab (v. a. bei erwachsenen Patienten) und bei Kindern Tocilizumab (Cabrera et al. 2016; Pascual et al. 2015). Die Verwendung von TNF-Blockern wird kontrovers diskutiert, in einigen Fällen kam es bei MCTD unter dieser Therapie zu schweren Nebenwirkungen (Gunnarsson et al. 2016b).

Weitergehende Manifestationen wie eine Serositis, Myokarditis und aseptische Meningitis sind in aller Regel durch Steroide gut zu beherrschen, wobei meist der Versuch unternommen wird, steroidsparende Medikamente wie Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin und Mycophenolsäure einzusetzen. Schwierig zu behandeln ist die interstitielle Lungenerkrankung, v. a. mit begleitender pulmonaler Hypertension; die Behandlung orientiert sich an den Therapiestudien für idiopathische pulmonale Hypertension und systemische Sklerose. Auch bei Kindern, bei denen diese Komplikation glücklicherweise seltener auftritt, wird in diesen Fällen häufig noch immer Cyclophosphamid eingesetzt (Berard und Laxer 2016; Mier et al. 2005). Neuere Studien zeigen bei Erwachsenen jedoch gute Wirksamkeit von Prostazyklinanaloga und Endothelinrezeptor-Antagonisten (Jais et al. 2008; Rubin et al. 2002).

Manifestationen im Magen-Darm-Trakt analog der Sklerodermie (v. a. ösophagusbezogene Symptome wie Dysphagie oder Reflux) lassen sich mit Corticosteroiden und Protonenpumpeninhibitoren behandeln, v. a. aber auch mit begleitenden Maßnahmen wie der Verwendung einer Kopferhöhung im Bett und Vermeidung von entsprechenden Auslösern in der Ernährung. Im Kindesalter werden operative Maßnahmen wie Fundoplicatio nur extrem selten durchgeführt.

Die autoimmunhämolytische Anämie und Thrombozytopenie werden ebenfalls mit niedrigdosierten Steroiden behandelt. Bei refraktären Fällen hat sich neben intravenösen Immunglobulinen in aktuellen Fallberichten die Verwendung von Rituximab, teilweise niedrig dosiert, als sehr erfolgreich herausgestellt (Jovancevic et al. 2013; Wang et al. 2019).

Nur eine geringe Anzahl von Studien berichtet über den Langzeitverlauf bei Kindern und Jugendlichen mit MCTD (Hetlevik et al. 2017; Mier et al. 1996; Tiddens et al. 1993; Tsai et al. 2010; Michels 1997). Aufgrund der verschiedenen verwendeten Klassifikationskriterien, Beschreibungen und dem Fehlen von Aktivitätsmarkern ist ein Vergleich zwischen den Studien schwierig.

In einer neueren, großen Langzeitstudie mit 62 Kindern mit MCTD gab es über einen Zeitraum von im Mittel 16 Jahren Krankheitsdauer 3 Todesfälle (Hetlevik et al. 2017). Die überwiegende Zahl der Patienten wies am Studienende weiterhin eine aktive Erkrankung oder Inaktivität unter Medikamentengabe auf. Patienten mit persistierend aktiver Erkrankung wiesen mit höherer Wahrscheinlichkeit bereits zum Diagnosezeitpunkt Rheumafaktoren und hochtitrige Anti-U1-RNP-Antikörper auf. Eine Remission ist selten, was bereits früh beschrieben wurde (Mier et al. 2005). Ein prognostisch günstiges Zeichen für die Entwicklung einer Remission ist das Verschwinden der Antikörper gegen U1-RNP, insbesondere gegen U1-70K, -A, -C und Sm-B/B’ (Paradowska-Gorycka 2015).

Übereinstimmend berichten verschiedene Langzeitstudien, dass ähnlich wie bei Erwachsenen bei Kindern die für einen Lupus erythematodes und eine juvenile Dermatomyositis typischen Manifestationen mit der Zeit zurückgehen (Berard und Laxer 2016; Hetlevik et al. 2017; Tiddens et al. 1993). Eine Arthritis und ein Raynaud-Phänomen sind dagegen konstante Phänomene. Darüber hinaus nehmen Symptome, die der systemischen Sklerose ähneln, im Verlauf zu (Rutkowska-Sak und Gietka 2019). In der oben erwähnten Studie zeigten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur ca. 20 % der Patienten sklerodermieähnliche Symptome, bei Erreichen des letzten Untersuchungszeitpunkts lag dies bei 70 % (Hetlevik et al. 2017).

Die Sterblichkeit durch eine interstitielle Lungenerkrankung und einen assoziierten pulmonalen Hochdruck wird häufig aufgrund seines schleichenden Beginns unterschätzt (Berard und Laxer 2016). Bei Erwachsenen wurde in einer größeren Studie der Nachweis von Anti-Ro52-Antikörpern als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung identifiziert (Gunnarsson et al. 2016a). In einer frühen Studie hatten nach 9 Jahren die Hälfte von 14 pädiatrischen Patienten eine restriktive Lungenerkrankung, noch ohne Nachweis eines pulmonalen Hochdrucks (Tiddens et al. 1993); in einer aktuelleren Studie waren es 14 von 52 Patienten bei einer Krankheitsdauer von im Median 16,2 Jahren (Hetlevik et al. 2019).

Wie bei anderen chronischen rheumatischen Erkrankungen können auch bei MCTD Komorbiditäten auftreten. Das Auftreten von Depressionen und ähnlichen Störungen wurde in einer Kohorte von pädiatrischen Patienten mit MCTD und SLE untersucht (Knight et al. 2014). Dabei fand sich eine depressive Symptomatik bei 10 der Patienten (entsprechend 20 %) im Vergleich zu 4 der gesunden Kontrollen (entsprechend 8 %), was einen Hinweis auf erhöhte Prävalenz darstellt. Die Patienten mit depressiver Symptomatik hatten eine signifikant niedrigere Rate von Arztbesuchen, und geringere Raten an psychiatrischer Behandlung. Bei erwachsenen Patienten mit MCTD wurden bereits früh subklinische Zeichen für eine Atherosklerose beschrieben. Bei Kindern und Jugendlichen wurde dies bisher nicht untersucht (Soltesz et al. 2010).