Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Ivan Foeldvari

Sklerodermie bei Kindern und Jugendlichen

Das Wort „scleroderma“ bedeutet harte Haut. Die Erkrankung Sklerodermie hat jedoch wesentlich mehr Facetten als nur eine Verhärtung der Haut. Alle Formen der Sklerodermie sind im Kindesalter selten. Die häufigste Form im Kindesalter ist die lokalisierte Sklerodermie (LS). Sie unterscheidet sich von der systemischen Sklerodermie (SSc) dadurch, dass sie sich meistens auf die Haut und das subkutane Gewebe beschränkt; ungefähr 30 % der Patienten haben eine extrakutane Beteiligung. Die SSc ist sehr viel seltener im Kindesalter als die LS, sie zeigt einen progressiven und langfristig möglicherweise tödlichen Verlauf. Eine SSc wird aufgrund der Kriterien des American College of Rheumatology und/oder der Klassifikationskriterien für juvenile systemische Sklerodermie diagnostiziert und in 2 Subtypen nach Leroy aufgeteilt: diffuse systemische Sklerodermie und limitierte systemische Sklerodermie. Es sind aktuelle Empfehlungen bezüglich Diagnose, Verlaufskontrollen und Therapie erschienen.

Lokalisierte Sklerodermie

Definition

Die lokalisierte Sklerodermie (LS) wurde zuerst 1854 beschrieben. Sie ist charakterisiert durch eine typische Induration und Verdickung der Haut mit vermehrter Kollagenablagerung. Eine häufige extrakutane Beteiligung kommt in ungefähr 30 % der Fälle vor und diese betrifft meistens die Augen, wie z. B. Uveitis oder Gelenke (Arthritis), oder es besteht eine Ausweitung der Läsion in die Tiefe und es sind auch darunterliegende Muskel- oder Knochenstrukturen involviert. Auch das zentrale Nervensystem kann beteiligt sein. Die LS ist nicht verwandt mit der systemischen Sklerodermie. Es ist wichtig hervorzuheben, dass die LS eindeutig nicht mit einem Raynaud-Phänomen einhergeht.

Häufigkeit

Die LS ist eine seltene Erkrankung, aber deutlich häufiger als die systemische Sklerodermie (SSc) bei Kindern; das Verhältnis von LS zu SSc beträgt ungefähr 10:1. Die Inzidenz liegt bei 3,4/1 Mio Kinder pro Jahr (95 % Konfidenzintervall [95 % CI] 2,7–4,1), einschließlich einer Inzidenz von 2,5 (95 % CI 1,8–3,1) für den linearen Subtyp (Herrick et al. 2010). Nach einer aktuellen Untersuchung liegt die Prävalenz bei etwa 3:10.000 Kinder (Beukelman et al. 2018a). Diese Zahlen könnten möglicherweise nicht alle Patienten erfassen. Aufgrund der minimalen Größe der Veränderung wird ein Teil der Patienten nicht bei den entsprechenden Spezialisten vorgestellt und so auch keine Diagnose gestellt. Die Inzidenz der LS in der Gesamtpopulation liegt bei 4,7–2,7:100.000 Menschen (Peterson et al. 1995).
Die pädiatrischen Patienten stellen ungefähr 50 % aller Patienten mit linearer Sklerodermie und 25 % derjenigen mit Morphea dar (Vancheeswaran et al. 1996).

Klassifikation

Es liegt keine international anerkannte uniforme Terminologie vor. Während im dermatologischen Bereich der Terminus Morphaea verwendet wird, bevorzugen die pädiatrischen Rheumatologen den Begriff Skleroderma. Es ist offensichtlich, dass manchmal die Begriffe als Beschreibung und manchmal als Deskriptor der ganzen Erkrankung oder einer Subgruppe benutzt wurden. Dies führt zu Konfusion bei der Auswertung verschiedener klinischer Beobachtungen und von Ergebnissen der Grundlagenforschung. Die LS wird von den Kinderrheumatologen in 5 Subtypen aufgeteilt (Laxer und Zulian 2006):
Subtypen der lokalisierten Sklerodermie
1.
Plaquemorphaea
 
2.
Generalisierte Morphaea
 
3.
Bullöse Morphaea
 
4.
Lineare Sklerodemie
a.
„En coup de sabre“
 
b.
Progressive hemifaziale Atrophie
 
 
5.
Tiefe Morphaea
a.
Subkutane Morphaea
 
b.
Morphaea profunda
 
c.
Pansklerotische Morphaea
 
 

Pathogenese und Pathologie

Histologische Untersuchungen der Haut und der subkutanen Gewebe zeigen Merkmale der frühen Entzündung mit Ödembildung und erhöhter Vaskularität. Diese erste Phase mit Sklerose und abnormaler Kollagenformation führt zu einer Atrophie des Gewebes. Es wird auch eine progressive Verdickung der Dermis und Kondensation von Kollagen beobachtet.
Die aktuelle Forschung in Bezug auf die LS ist limitiert, die meisten Studien fokussieren sich auf die systemische Sklerodermie (Abschn. 2.4). Es finden sich markante Ähnlichkeiten in der Endstrecke der systemischen und lokalisierten Sklerodermie. Die Hautbiopsiebefunde sind sehr ähnlich: Eine Fibrose liegt bei beiden Formen vor, zusätzlich mit extensiver extrazellulärer Matrixbildung und autoimmuner Dysfunktion. Der Nachweis von Chemokinen wie CCL 18 und anderen Biomarkern bei beiden Formen unterstützt diese Theorie (Mertens et al. 2019; Torok et al. 2015).
Messbare Autoantikörper wie auch die beobachteten Zytokinveränderungen (Torok et al. 2019) deuten auf eine Autoimmungenese hin, da ähnliche Beobachtungen auch bei anderen Kollagenosen gemacht wurden, bei denen eindeutig eine Autoimmungenese nachgewiesen ist. Die Rolle eines Mikrochimärismus wird diskutiert. Mikrochimärismus bedeutet das Überleben fremder Zellen im Körper. Es sind sowohl Zellen des Fetus im Körper der Mutter (fetaler Mikrochimärismus) noch viele Jahren nach der Entbindung lebend nachgewiesen worden, als auch umgekehrt mütterliche Zellen im Körper des Kindes (mütterlicher Mikrochimärismus).
Die Verteilungsmuster mancher Läsionen, die die Mittellinie nicht überqueren, haben zu der Vermutung geführt, dass die Läsionen dermatopal sind und sich z. B. entlang der Blaschko-Linien verteilen.
Die Evidenz für eine genetische Ursache ist limitiert, da es lediglich Fallbeschreibungen vom Auftreten der LS bei Zwillingen oder mehreren Generationen in der gleichen Familie gibt.
Ein lokales Trauma wurde von einigen Autoren als Ursache diskutiert, es liegen aber nicht ausreichend Daten vor, um dies zu bestätigen. Eine Borreliose als Ursache wird nach dem jetzigen Wissenstand eindeutig verneint.
Die Autoantikörper wie auch die beobachteten Zytokinveränderungen weisen auf eine Autoimmungenese der LS hin. Histologisch unterscheiden sich die Hautveränderungen der LS und SSc kaum voneinander.

Klinische Symptome

Die Läsionen erscheinen spontan und werden häufig „mit einem lokalen Trauma“ im gleichen Bereich in Verbindung gebracht. In der frühen Phase ist die Diagnose schwierig. Meistens beginnt die lokalisierte Sklerodermie mit einer oberflächlichen erythematösen Veränderung der Haut, die sich dann ausweitet und die sogenannte Lilac-Ring-Erscheinung zeigt; dies tritt besonders bei Plaque-Läsionen auf. Im Verlauf kann man eine Verhärtung der Haut oder der subdermalen Strukturen beobachten, die zu einer „elfenbeinartigen Erscheinung“ der Oberfläche führt. Verlust der Haare und Anhydrose sind häufig, auch Hypo- oder Hyperpigmentierungen können in den betroffenen Bereichen auftreten. Die Beteiligung der tieferen Strukturen ist unterschiedlich, aber im Allgemeinen gilt: Je ausgedehnter eine Läsion ist, desto größere Auswirkung hat sie auf Muskeln und Knochen in der Region. Es kann im natürlichen Verlauf zu Muskelatrophien, Kontrakturen und Arthritiden in den darunter liegenden Gelenken kommen, wie auch zu einer Verlangsamung des Wachstums der betroffenen Extremität. MRT-Untersuchungen und Biopsien zeigen, dass es sich hier auch um eine aktive Entzündung in den tieferen Strukturen handelt.
Für die Diagnosestellung ist es sehr wichtig, die Läsionen genau zu beschreiben. Dies beinhaltet die genaue Dokumentation der Lokalisation, ihrer Ausdehnung, Form und Symmetrie sowie die Bestimmung der Tiefe der Läsion mit Ultraschall oder MRT. Mit Doppler-Ultraschall kann man die Aktivität der Läsionen gut beurteilen (Li et al. 2018). Zur Beurteilung der Aktivität der Veränderung und des bereits eingetretenen Schadens durch die kutanen Veränderungen ist es empfehlenswert (Zulian et al. 2019), den LoSCAT bei den klinischen Verlaufskontrollen zu erheben (Abb. 1) (Arkachaisri et al. 2010).
Die Beteiligung der tieferen Strukturen ist unterschiedlich ausgeprägt. Bei ausgedehnten Läsionen ist aber eine Auswirkung auf die Muskeln und Knochen der Region wahrscheinlicher.
Exkurs: Alter bei Manifestation und Diagnosestellung
In der größten pädiatrischen Sammlung von Patienten mit LS (Zulian et al. 2005), in der 750 Patienten im Rahmen einer multinationalen Erhebung erfasst wurden, waren 529 weiblich (die W-M-Ratio lag bei 2,4:1). Das Durchschnittsalter bei Erkrankung lag bei 7,3 Jahren (Spanne 0–16 Jahre). Die durchschnittliche Zeit zwischen erster Manifestation und Diagnosestellung lag bei 1,6 Jahren (Median bei 11 Monaten, Spanne 0–16,7 Jahre). Das Alter bei Erkrankung und die Dauer der Verzögerung bis zur Diagnosestellung waren nicht vom Subtyp der Erkrankung abhängig. 65 % der Patienten hatten eine lineare Läsion, 26 % eine Plaquemorphaea, 7 % eine generalisierte und 2 % eine tiefe Morphaea.
Die lineare Sklerodermie wird durch eine lineare Veränderung der Haut charakterisiert. Am häufigsten tritt diese Veränderung an den Extremitäten auf. Wenn die Läsion Gelenke überschreitet, kommt es häufig zu einer Gelenkentzündung, evtl. auch deutlich von der Läsion entfernt, und es können im Verlauf Gelenkkontrakturen auftreten (Abb. 2). Ist die epiphyseale Wachstumszone involviert, kommt es zu einer Längendifferenz zwischen den Extremitäten. Im schlimmsten Fall können auch Finger, Zehen oder auch ganze Teile der Extremität betroffen sein und ihre Funktion verlieren.
Zwei besondere Formen wurden beschrieben: Die Präsentation „en coup de sabre“ (Abb. 3), die im Gesicht auftritt und an eine Duellnarbe erinnert, und das Parry-Romberg-Syndrom, das durch Hemiatrophie des Gesichts mit sklerodermoiden Veränderungen der Haut charakterisiert ist. Dies wird von der „progressiven hemifazialen Atrophie“ unterschieden, bei der die Hautbeteiligung weniger ausgeprägt ist. Diese beiden Formen sind wahrscheinlich Varianten der gleichen Erkrankung; dies reflektiert sich auch im ähnlichen Antikörperprofil. Bei der Coup-de-sabre-Läsion kommt es häufig zum Ausfall der Augenbrauen und Haare im betroffenen Bereich, ebenso zu einer Atrophie der Zunge und des Zahnfleischs wie auch zu einer „weißen“ Uveitis, zu intrakraniellen Verkalkungen und assoziierten zerebralen Krampfanfällen.
Exkurs: Lineare Sklerodermie
In der Datensammlung von Zulian et al. (2005) hatten die Patienten mit linearer Läsion zu 54 % eine Läsion am Rumpf und/oder an den Extremitäten; 41 % hatten eine unilaterale Läsion, 11 % eine bilaterale und nur 2 % eine zentrale am Bauch oder am Rücken; 23 % (111 Patienten) hatten eine Läsion am Gesicht bzw. am Kopf, davon 99 eine Coup-de-sabre-Läsion, bei 8 bestand eine progressive hemifaziale Atrophie.
Die lineare Sklerodermie wird durch eine lineare Veränderung der Haut charakterisiert. Am häufigsten tritt diese Veränderung an den Extremitäten auf.
Die Morphaea ist bestimmt durch eine oder mehrere Indurationen der Haut, die oval oder rund, scharf abgegrenzt und asymmetrisch umschrieben sind (Abb. 4). Sie sind im Zentrum geschmeidig und weißlich verfärbt. Diese Läsionen führen seltener zur Einschränkung der Beweglichkeit der Gelenke. Ein violetter Rand ist ein Hinweis auf eine aktive Entzündung. Im weiteren Verlauf verfärbt sich diese Veränderung, sie wirkt unterschiedlich pigmentiert. Die Haut ist, verglichen mit normaler Haut, um 13–310 % verdickt. Die Morphaea tritt am häufigsten am Rumpf auf. Der Begriff Generalisierte Morphaea gilt für Patienten, die >4 plaqueartige Läsionen an 2 oder mehreren Körperbereichen haben.
Subkutane Morphaea beschreibt Läsionen, die größtenteils tiefere Schichten der Dermis betreffen und meistens am oberen Teil des Rumpfs oder am Unterarm auftreten, wobei die Haut wie „peau d’orange“ (Orangenhaut) wirkt. Der Begriff Morphaea profunda wird benutzt, um diejenigen Läsionen zu beschreiben, bei denen die Veränderungen tiefer liegen und eine größere Ausbreitung haben. Die Art dieser Läsionen ist der eosinophilen Fasziitis sehr ähnlich.
Der Begriff pansklerotische Morphaea bezeichnet eine sehr seltene Erkrankung, wobei bis hinunter zur Faszie ausgedehnte und ausgeprägte Läsionen in symmetrischer Verteilung an großen Gebieten des Körpers auftreten. Häufig sind auch Sehnen und Muskeln involviert. Diese Erkrankung dehnt sich oft sehr schnell aus, führt zu Kontrakturen und Hautulzerationen und manchmal auch zu einer systemischen Organbeteiligung. Hierbei sind tödliche Verläufe möglich.
Exkurs: Formen der Morphea
In der Datensammlung von Zulian et al. (2005) hatten 192 Patienten eine Plaquemorphaea. Eine generalisierte Morphaea fand sich bei 51 Kindern und eine tiefe Morphaea bei 16 Patienten, wovon allein 10 Patienten eine eosinophile Fasziitis hatten. Kein Patient hatte eine bullöse Sklerodermie. Es gibt auch Patienten, die gleichzeitig lineare und „Morphaea“-Läsionen haben. Dies wurde bei 23 % der Patienten von Zulian et al. beschrieben.
Die Morphaea ist charakterisiert durch eine oder mehrere ovale oder runde, scharf abgegrenzte, asymmetrische umschriebene Indurationen der Haut, die im Zentrum geschmeidig und weißlich verfärbt sind. Ein violetter Rand ist ein Hinweis auf eine aktive Entzündung.
Es ist wichtig zu betonen, dass es bei bis zu 30 % der Patienten zu einer extrakutanen Manifestation kommt. Nach neuesten Empfehlungen ist es sinnvoll, von der Lokalisation abhängend, alle 6–12 Monate ein Uveitis-Screening durchzuführen und bei linearen Veränderungen mindestens alle 12 Monate den Gelenkstatus von einem Kinder- und Jugendrheumatologen erheben zu lassen. Bei Veränderungen im Gesicht- oder Schädelbereich sollte bei Diagnosestellung ein MRT des ZNS durchgeführt werden (Zulian et al. 2019; Constantin et al. 2018).

Diagnose

Die Diagnose wird aufgrund der Erscheinung der Veränderung (linear, nicht linear), der Ausdehnung an der Oberfläche und in die Tiefe gestellt. Die körperliche Untersuchung des Patienten spielt eine sehr wichtige Rolle. Eine Erfassung von LoSCAT (Abb. 1) und eine Untersuchung auf extrakutane Manifestationen sollte laut Leitlinien erfolgen (Constantin et al. 2018; Zulian et al. 2019). Die Bildgebung hilft die Tiefe der Veränderung zu messen. Thermografie, Doppler-Ultraschalluntersuchung, Laserdoppleruntersuchung können helfen die Aktivität der Veränderung zu bestimmen.

Labordiagnostik

Die Laborwerte tragen nur zum Ausschluss von anderen Erkrankungen und zur Unterstützung der Diagnose bei. Negative Laborwerte schließen die Diagnose nicht aus. Die meisten Patienten zeigen keine Laborveränderungen. Eine Borrelienserologie ist beim klassischen Bild der Erkrankung nicht erforderlich (Constantin et al. 2018).
Exkurs: Laborveränderungen
In dem Patientenkollektiv von Zulian et al. (2005) hatten nur 10 % der Patienten erhöhte Entzündungsparameter, bei 22 % der Patienten mit linearen Läsionen war die Blutsenkungsgeschwindigkeit beschleunigt. Eine Eosinophilie trat bei 12–18 % der Patienten auf, allerdings zeigten Patienten in der Gruppe der tiefen Morphaea zu 63 % eine Eosinophilie. Das Serum-IgG war bei 16,1 % der Patienten erhöht. ANA wurden bei 671 der 750 Patienten bestimmt, und bei 42 % lag ein positives Ergebnis vor. Die Verteilung war in den Subtypen ähnlich. Anti-Scl-70 wurde bei 372 von 750 Patienten untersucht, nur 12 % waren positiv. Bei 4 Patienten waren antizentromere Antikörper nachweisbar. Beide Antikörper, Anti-Scl-70- und Antizentromer-Antikörper, traten ohne Zeichen einer systemischen Sklerodermie auf. 16 Patienten hatten Antikörper gegen Doppelstrang-DNA, diese Patienten zeigten keinen Hinweis auf eine systemische Kollagenose. Der RF war bei 16 % der Patienten positiv, hier fand sich eine signifikante Korrelation zu einer Arthritis im Rahmen der LS.
Es gibt keine spezifischen Laborveränderungen für die LS.

Bildgebung

Es liegen keine evidenzbasierten Richtlinien zur standardisierten Evaluierung der Läsionen vor. Durch eine Magnetresonanztomografie mit Kontrastmittelgabe kann man die Tiefe und teilweise die Aktivität der Läsionen erfassen. Dies ist besonders im Gesicht oder bei Läsionen, welche die Gelenke überschreiten, sinnvoll. Es gibt verschiedene Methoden, um die Aktivität der Erkrankung zu beurteilen und im Verlauf zu beobachten. Zu diesen Methoden zählen die hochauflösende Ultraschalluntersuchung mit Doppler, Laserdoppler und die Thermografie.
Thermografie
Howell (1998) und später auch Martini et al. 2019 haben gezeigt, dass die Thermografie eine Methode ist, um die Aktivität der Läsionen zu beurteilen. Eine größere multizentrische prospektive Evaluierung dieser Methode steht jedoch noch aus. Da ein Thermografiegerät sehr kostenintensiv ist, wird es nur in wenigen Zentren für die routinemäßige Erfassung der Aktivität der Erkrankung angewendet. Die Thermografie kann sensibel die aktive Phase der Erkrankung erfassen (Martini et al. 2019; Murray et al. 2016). Allerdings kann bei Vorliegen einer subkutanen Hautatrophie Aktivität und Atrophie nicht durch die Thermografie unterschieden werden.
Ultraschall-Doppleruntersuchung
Diese Methode ist in den meisten Zentren zugängig. Die Standardisierung und prospektive Anwendung dieser Methode wurde untersucht (Li et al. 2011). Diese Untersuchung wurde im Rahmen der Localized Scleroderma Clinical and Ultrasound Study Group (LOCUS Gruppe) auch prospektiv zur Erfassung der Aktivität der Erkrankung validiert (Li et al. 2018) und wird in vielen Zentren als Routine-Untersuchung angewandt.
Laser-Doppler
Bei dieser Methode wird mithilfe des Laserstrahls die Durchblutung der Läsion beurteilt. Diese Methode ist sensitiver als die Thermografie, jedoch nur wenigen Zentren zugängig (Weibel et al. 2007). Sie scheint ein sensibles Zusatzinstrument zu sein, um die Aktivität der Läsion zu beurteilen (Murray et al. 2016).

Histologie

Eine Histologie ist nur dann notwendig, wenn klinisch die Diagnose nicht gestellt werden konnte (Constantin et al. 2018). Falls man eine Biopsie zur Sicherung der Diagnose durchführen möchte, ist es wichtig, dass bei der Biopsie bis zur Tiefe der Faszie vorgedrungen wird. Die unterschiedlichen Phasen der Läsion zeigen unterschiedliche histologische Bilder. Man kann aufgrund des histologischen Bildes nicht immer zwischen LS und SSc unterscheiden.

Differenzialdiagnose

Viele Hauterkrankungen können sklerodermieartige Veränderungen verursachen. Besonders zu erwähnen sind Sarkoidose, Phenylketonurie, Graft-versus-Host-Erkrankung, SSc, Mischkollagenosen, Dermatomyositis, eosinophile Fasziitis, Pannikulitis, Lipodystrophie, dialyseassoziierte Fibrose und späte kutane Veränderungen der Borreliose (Varju et al. 2019).

Therapie

Es gibt eine kontrollierte Therapiestudie bezüglich Methotrexat zur Behandlung der lokalisierten Sklerodermie (Zulian et al. 2011) (Evidenzgrad II). In dieser Studie konnte eine tendenzielle Wirksamkeit von Methotrexat nachgewiesen werden (Foeldvari 2011). Auch schon vorher wurde über gute Erfahrungen mit Methotrexat berichtet, auch in Kombination mit Methylprednisolon i.v. (Evidenzgrad III). Eine eindeutige Indikation zur Therapie mit Methotrexat ist gegeben, wenn die Läsion gelenkübergreifend ist und eine Kontraktur verursachen kann, wenn sie sich in die Tiefe ausbreitet oder kosmetische Schäden verursachen kann (Zulian et al. 2019; Constantin et al. 2018).
Inzwischen ist Methotrexat das Standard-DMARD, welches zuerst angewandt wird. Im CARRA-Konsensus-Therapieplan (Li et al. 2012) wurden verschiedene Applikationen von Methotrexat mit verschiedenen überbrückenden Glucocorticoidtherapien verglichen, endgültige Ergebnisse liegen noch nicht vor. Die ersten Auswertungen der Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine primäre Kombination von Methotrexat mit Glucocorticoiden wirksamer ist als eine Methotrexat-Monotherapie (Li et al. 2019). Patienten, die nach dem CARRA-Konsensus-Therapieplan behandelt wurden, scheinen einen günstigeren Verlauf zu haben (Do et al. 2020). Bei Methotrexat-Unverträglichkeit ist in einer Pilotstudie die Wirksamkeit von Mycophenolat gezeigt worden (Do et al. 2020; Martini et al. 2009). Mycophenolat wird auch in den aktuellen Empfehlungen bei Methotrexat-Unverträglichkeit oder zusätzlich zu Methotrexat bei nicht ausreichender Wirksamkeit einer Methotrexat-Monotherapie empfohlen (Zulian et al. 2019; Constantin et al. 2018).
In der Dermatologie wird auch eine Phototherapie durchgeführt, jedoch hat eine Metaanalyse die Unterlegenheit der Phototherapie gegenüber einer Methotrexattherapie belegt (Marrani et al. 2018).
Falls Methotrexat als Therapie zur Kontrolle der Erkrankung nicht ausreicht, bieten sich verschiedene Therapieoptionen an. Man kann dann versuchen, Methotrexat mit Mycophenolat (1200–1500 mg/m2/Tag auf 2 Dosen verteilt) zu kombinieren oder Methotrexat mit Tocilizumab oder Abatacept. Eine aktuelle Publikation fasst den Stand der Daten der Therapieoptionen zusammen (Foeldvari 2019).
Nach Ansprechen auf Methotrexat stellt sich die Frage nach der Therapiedauer. Es besteht ein Konsens, dass mindestens eine 12-monatige Remission unter der Medikation bestehen sollte, bevor versucht wird, diese zu reduzieren oder abzusetzen.
Es ist möglich, die Läsionen, bei denen die Indikation für eine systemische Therapie mit Methotrexat nicht erfüllt ist, lokal mit niedrig konzentrierten steroidhaltigen Salben für eine bestimmte Zeit zu behandeln; jedoch sollte dies immer zeitlich limitiert sein und nur bei solchen Läsionen angewendet werden. Um der Trockenheit der Haut entgegenzuwirken und den Juckreiz zu lindern, sollte eine fettende Hautcreme verwendet werden.
Bei Läsionen, die Gelenke überspannen und bei denen Kontrakturen auftreten, sind Krankengymnastik und Ergotherapie als ergänzende Therapien wichtig.
Bei Auftreten von kosmetisch entstellenden Veränderungen, besonders im Gesicht, bietet die autologe Fettzelltransplantation eine vielversprechende Option, um die Veränderungen aufzufüllen und signifikant weniger sichtbar zu machen.
Bezüglich der Therapie liegt nur eine kontrollierte Studie vor. Eine klare Indikation zur Therapie mit Methotrexat (evtl. in Kombination mit Steroiden) ist gegeben, wenn die Läsionen gelenkübergreifend sind, eine Kontraktur verursachen, sich in die Tiefe ausbreiten oder kosmetische Schäden verursachen.

Prognose

Die Lebenserwartung der Kinder ist normal. In den ersten beiden Krankheitsjahren ist die Erkrankung am aggressivsten. Häufig wird angenommen, dass die Erkrankung nach einigen Jahren zum Stillstand kommt. Mehrere Studien zeigen aber, dass eine LS auch bei 89 % der Patienten im Erwachsenenalter noch aktiv sein kann (Saxton-Daniels und Jacobe 2010; Litaiem et al. 2019).
Die Läsionen fibrosieren im Verlauf der Erkrankung, später werden viele Veränderungen weicher und sind weniger pigmentiert. Lineare Läsionen haben eine höhere Wahrscheinlichkeit wieder aktiv zu werden (Mertens et al. 2015). Auch nach jahrelanger Inaktivität kann die Erkrankung wieder aktiv werden (Litaiem et al. 2019). Deswegen sollten Patienten nach dem Absetzen der Therapie weiter im Verlauf beobachtet werden.

Systemische Sklerodermie

Definition

Die systemische Sklerodermie (SSc) ist eine Erkrankung unklarer Genese, die durch exzessive Deposition von Kollagen und anderen Makromolekülen der Bindegewebe in der Haut und in multiplen anderen Organen entsteht und mit schweren mikrovaskulären Veränderungen einhergeht.

Häufigkeit

Die SSc ist im Kindesalter viel seltener als die LS. Die Inzidenz der SSc wird mit 2–10 pro 1 Mio Einwohner pro Jahr angegeben; ungefähr 10 % der Patienten erkranken vor dem 18. Lebensjahr. Nach einer aktuellen Studie wird in England die Inzidenz bei Kindern nur auf 0,27 (95 % CI 0,1–0,5) pro 1 Mio geschätzt (Herrick et al. 2010), die Prävalenz der Erkrankung liegt im Kindesalter bei 3 pro 1 Mio Kindern (Beukelman et al. 2018a).

Klassifikation

Die SSc bei Erwachsenen wird aufgrund der Kriterien des American College of Rheumatology (van den Hoogen et al. 2013) diagnostiziert und in zwei Subtypen aufgeteilt:
Unter den zweiten Subtyp fällt auch das CREST-Syndrom (Calcinosis, Raynaud-Phänomen, Esophagus-Dysmotilität, Sklerodaktylie, Teleangiektasien). Das CREST-Syndrom ist im Kindesalter extrem selten, unter 135 gesammelten Fällen von SSc fand sich nur ein Kind (Foeldvari et al. 2000).
Es gibt vorgeschlagene Klassifikationskriterien für die kindliche SSc (Zulian et al. 2007), die im Rahmen von zwei internationalen Workshops über die SSc im Kindesalter unter der Obhut von PRES entstanden sind. Nach diesen vorläufigen „Padua-Kriterien“ wird die kindliche SSc klassifiziert, wenn eine Sklerose bzw. Induration als Hauptkriterium vorliegt und zwei Minorkriterien erfüllt sind. Diese Kriterien wurden prospektiv im Rahmen der Inzeptionskohorte für juvenile systemische Sklerodermie (www.juvenile-scleorderma.com) getestet. Alle Patienten, die die pädiatrischen Kriterien erfüllen, erfüllen auch die Kriterien der neuen Klassifikation für erwachsene Patienten (Foeldvari et al., Publikation in Vorbereitung).
Folgende Minorkriterien sind charakteristisch für juvenile SSc:
  • vaskuläre Veränderungen,
  • pulmonale Beteiligung,
  • gastrointestinale Beteiligung,
  • renale Beteiligung,
  • kardiovaskuläre Beteiligung,
  • Muskel-, Gelenk-, Sehnenbeteiligung,
  • Serologie,
  • kapillaroskopische Veränderungen.

Pathogenese und Pathologie

Das besondere Kennzeichen der SSc ist die Ablagerung von großen Mengen von Kollagen in der Haut und in anderen Organen. Theorien, die die Pathogenese erklären, müssen die die folgenden Punkte berücksichtigen (Abraham et al. 2009; Pattanaik et al. 2015; Brown und O’Reilly 2019):
  • die Beteiligung von Endothel,
  • die Fibrose der Haut und von inneren Organen,
  • den Mikrochimärismus,
  • die immunologischen Abnormitäten.
Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen tritt eine Aktivierung des Immunsystems durch ein unbekanntes Antigen (aus dem Umfeld oder aus dem eigenen Körper) in einem genetisch prädisponierten Wirt auf. Eine mögliche Kaskade kann durch die Aktivierung von Endothelzellen ausgelöst werden, was heute als primärer Mechanismus angesehen wird. Durch die Aktivierung der Endothelzellen wird der perivaskuläre fibrotische Prozess angeschoben. Das aktivierte Endothel lockt die an der Fibrose beteiligten Zellen an.
Neben Umweltfaktoren spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle (Murdaca et al. 2016). Es fällt eine Häufung von Autoimmunerkrankungen und Autoantikörpern bei den Familienangehörigen auf.

Klinische Symptome

In drei multizentrischen Datenerhebungen von juvenilen SSc-Patienten (Foeldvari et al. 2000), in der Datenerhebung für das juvenile SSc-Klassifikationsprojekt (Martini et al. 2006) sowie in der Juvenile systemische Sklerodermie-Inzeptionskohorte (www.juvenile-scleroderma.com) (Foeldvari et al. 2019) hat sich ein anderes Muster der Organbeteiligung gezeigt, als es aus der „Erwachsenenliteratur“ bekannt ist. Die meisten Patienten, um 75–80 %, haben eine diffuse Hautbeteiligung (Tab. 1; Abb. 5). In der Inzeptionskohorte konnte gezeigt werden, dass sich das „Muster“ der Organbeteiligung über 24 oder 36 Monate nicht signifikant ändert. Jedoch findet sich eine Besserung hinsichtlich der Beurteilung der Schwere der Erkrankung seitens der Patienten wie der betreuenden Ärzte.
Tab. 1
Klinische Merkmale der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die juvenile systemische Kohorte: demografische Verteilung, Subtypverteilung, Organbeteiligung. (Aus: Foeldvari et al. 2019)
Parameter
Ganze Gruppe (N = 80)
Diffuser Subtyp (N = 58)
Limitierender Subtyp (N = 22)
p-Wert der Subtypen
Verhältnis Mädchen zu Jungen
4,3:1 (65/15)
4,8:1 (48/10)
3,4:1 (17/5)
0,667
Mittlere Krankheitsdauer (Jahr, SD)
3,5 (3,1)
3,7 (3,2)
3,0 (2,5)
0,590
Mittleres Erkrankungsalter mit Raynaud Symptomen (Jahr, SD)
9,4 (4,0), 8 non-Raynaud
9,0 (3,8), 5 non-Raynaud
10,4 (4,3), 3 non-Raynaud
0,446
Mittleres Erkrankungsalter von Nicht-Raynaud-Symptomen (Jahr, SD)
9,9 (4,1)
9,4 (3,7)
10,9 (4,6)
0,300
Hautbeteiligung
Modifizierter „Rodnan Skin Score“
15,7 (0–51); n = 79
18,2 (0–51); n = 57
9,1 (0–24); n = 22
0,004
Gefäßbeteiligung
90 % (72/80)
91 % (53/58)
86 % (19/22)
0,878
Veränderungen der Nagelfalz
60 % (48/80)
62 % (36/58)
55 % (12/22)
0,757
Bisherige Ulzerationen
50 % (39/78)
60 % (34/57)
23 % (5/22)
0,068
Aktive Ulzerationen
26 % (10/56)
29 % (10/34)
0 % (0/22)
0,005
Muskuloskelettale Beteiligung
35 % (17/49)
36 % (12/33)
31 % (5/16)
0,724
Schmerzhafte Gelenke
43 % (21/49)
39 % (13/33)
50 % (8/16)
0,482
Gelenkkontrakturen
45 % (35/77)
42 % (23/55)
55 % (12/22)
0,542
Gastrointestinale Beteiligung
Gesamtgastrointestinal
33 % (26/80)
38 % (22/58)
18 % (4/22)
0,212
Ösophageal
69 % (18/26)
68 % (15/22)
75 % (3/4)
0,909
Gastrointestinaltrakt
31 % (8/26)
32 % (7/22)
25 % (1/4)
0,093
Kardiopulmonale Beteiligung
Pulmonal
36 % (29/80)
41 % (24/58)
22 % (5/22)
0,009
Kardiovaskulär
9 % (7/80)
3 % (2/58)
23 % (5/22)
0,015
Renale Beteiligung
Renal
6 % (5/80)
7 % (4/58)
5 % (1/22)
0,714
SD: standard deviation, Standardabweichung
SSc bei Kindern zeigt ein anderes Muster der Organbeteiligung, als es aus den Daten von erwachsenen Patienten bekannt ist. Es dominiert der diffuse Subtyp.

Raynaud-Phänomen

Das Raynaud-Phänomen tritt bei ca. 90 % der Patienten auf (Foeldvari et al. 2019). Etwa bei 70 % der Patienten ist es das erste Vorzeichen der Erkrankung. Mikrovaskuläre Veränderungen am Nagelbett sind pathognomisch für ein Raynaud-Phänomen, das sekundär bei einer Kollagenose auftritt (Smith et al. 2019). Es gibt spezifische Nagelfalzmuster, die für eine SSc sprechen (Smith et al. 2016, 2019). Die Muster bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind vergleichbar (Ingegnoli et al. 2015). Bei der Kapillaroskopie bei Kindern ist es sehr wichtig, die pädiatrischen Normwerte anzuwenden (Piotto et al. 2016). Es wurde eine Perzentilkurve für pädiatrische Normwerte bezüglich Anzahl der Kapillare/mm3 entwickelt (Piotto et al. 2016).
Die typische Raynaud-Attacke hat drei Phasen:
  • Zuerst kommt es durch Vasokonstriktion zu Blässe,
  • dann zu bläulicher Verfärbung und
  • schließlich durch Reperfusion zu einer rötlichen Färbung.
Meistens sind die Finger distal des proximalen interphalangealen Gelenks beteiligt, die Daumen bleiben häufig ausgespart. Bei schweren Verläufen kommt es zu einem Gewebsverlust an den Fingerspitzen, teilweise mit offenen Ulzera (sogenannte Rattenbissnekrosen, Abb. 6). Mit einem Raynaud-Phänomen verwechselt werden kann die Wirkung von Kälte auf die Hände, die alleinig mit einer zyanotischen Phase einhergeht. Die Thermografie nach Kältestimulation ist bei der Diagnose des klassischen Raynaud-Phänomens hilfreich (Wilkinson et al. 2018; Martini et al. 2019), jedoch steht diese häufig nicht zur Verfügung.
Im Rahmen eines Konsensus-Meetings in Hamburg wurde vorgeschlagen (Pain et al. 2016), dass bei jedem Patienten mit Raynaud Phänomen eine Nagelfalzkapillaroskopie und eine Bestimmung der ANA im Serum durchgeführt werden sollte (Abb. 7). Der zeitliche Abstand der Verlaufskontrollen der Patienten hängt von diesen Befunden ab (Pain et al. 2016).
Pathologische mikrovaskuläre Veränderungen am Nagelbett und ANA-Positivität sind pathognomisch für ein Raynaud-Phänomen, das sekundär bei einer Kollagenose auftritt.

Hautbeteiligung

Das erste Krankheitszeichen einer SSc ist oft ein Raynaud-Phänomen, im weiteren Verlauf tritt eine diffuse ödematöse Schwellung der Finger hinzu (Abb. 8). Das Ödem ist schmerzlos, führt aber häufig zu Bewegungseinschränkungen. Die Hautbeteiligung breitet sich von distal nach proximal aus. Die Dynamik des Prozesses ist individuell. Erst im Verlauf von Monaten wird dieses Ödem durch eine Fibrose ersetzt, wonach man die typischen Hautveränderungen finden kann (zu straffe Haut ohne Faltenbild). Diese Art von Hautbeteiligung führt zu Gelenkkontrakturen und im Gesicht zu einer Mimikarmut.
Bei der diffusen Verlaufsform, welche bei 75–80 % der juvenilen Patienten auftritt, kommt es zu einer schnelleren Ausweitung der Hautbeteiligung, die meist nach einem Zeitraum von 1–3 Jahren ein Plateau erreicht. Durch wiederholte mikrovaskuläre Traumata treten Ulzerationen an den Fingerspitzen mit Gewebeverlust auf. Bei manchen Patienten kommt es zu ausgeprägter subkutaner Kalkablagerung. Um die Wirksamkeit von Therapien beurteilen zu können, wurden verschiedene Haut-Score-Systeme entwickelt. Am häufigsten wird der modifizierte „Rodnan Skin Score“ angewandt. Dieser wurde bei Erwachsenen mit SSc validiert und im Rahmen eins Meetings in Hamburg 2018 an die pädiatrischen Gegebenheiten angepasst (Publikation in Vorbereitung, Foeldvari et al.). Über die Nützlichkeit von Haut-Scores bei Kindern liegen die ersten Daten vor, hierbei wurde die Anwendbarkeit bei Kindern ohne sklerodermatöse Hautveränderung getestet.
Die Hautbeteiligung bei der SSc breitet sich von distal nach proximal aus. Aufgrund von Muster und Ausmaß der Beteiligung unterscheidet man den limitierten und diffusen Subtyp.

Muskuloskelettale Beteiligung

In der juvenilen Sklerodermie-Inzeptionskohorte wurden bei 35 % der 80 Patienten eine Gelenkschwellung beobachtet und bei 45 % Kontrakturen der Gelenke (Foeldvari et al. 2019). Auch die Hautbeteiligung, subkutane Verkalkungen und eine Tenosynovitis können zu Gelenkkontrakturen führen. Das sogenannte Sehnenreiben ist ein typisches Merkmal der SSc; es kommt durch eine Fibrose der Sehnenscheiden zustande. Das Reiben ist spürbar und evtl. auch hörbar. Es wurde bei 10 % der Patienten in der Inzeptionskohorte beschrieben (Foeldvari et al. 2019).
Muskelschwäche kann im Rahmen von Kontrakturen auftreten, aber es wird bei um 7 % der Patienten auch ohne begleitende Kontrakturen gefunden (Foeldvari et al. 2019). Viele Patienten mit CK-Erhöhung haben auch andere Overlap-Charakteristika zu einer Dermatomyositis, wie z. B. Gottron-Papeln.

Gastrointestinale Beteiligung

Der Magendarmtrakt ist das am dritthäufigsten betroffene Organsystem. In der Inzeptionskohorte wurde bei etwa 33 % eine gastrointestinale Beteiligung beobachtet. Am häufigsten besteht eine ösophageale Beteiligung, welche ca. 70 % der gastrointestinalen Beteiligung ausmacht, unabhängig vom Subtyp (Foeldvari et al. 2019) (Abb. 9). Die Motilitätsstörung kann man frühzeitig z.B. mittels Ösophagusszintigrafie oder Bariumbreischluck diagnostizieren. Bei ca. 10 % kommt es auch zu einer Beteiligung des übrigen Gastrointestinaltrakts (Foeldvari et al. 2019). Diese Patienten leiden häufig unter einer Motilitätsstörung mit Malabsorption, intestinaler Pseudoobstruktion, in extremen Fällen Pneumatosis intestinalis.

Kardiopulmonale Beteiligung

In der aktuellen Literatur trennt man kardiale und pulmonale Beteiligung nicht mehr voneinander, sondern spricht wegen der engen Assoziation der beiden Organsysteme von einer kardiopulmonalen Beteiligung.
Eine kardiopulmonale Beteiligung tritt bei 45 % der Patienten auf. Klinisch fällt am häufigsten eine belastungsabhängige Dyspnoe auf, die sich nach den New-York-Kriterien klassifizieren lässt. Die kardiopulmonale Beteiligung kann bereits vor den Hauterscheinungen auftreten und ist, seit renale Krisen therapeutisch zu beherrschen sind, die am häufigsten zum Tode führende Komplikation. Es gibt zwei typische Manifestationen.
Eine entzündliche Pneumonitis, die langfristig zu einer interstitiellen Fibrose führt (Abb. 10), tritt relativ früh im Krankheitsverlauf auf. Noch vor dem Auftreten einer belastungsabhängigen Dyspnoe kann man diese durch eine Lungenfunktionsprüfung mit Messung der Kohlenmonoxiddiffusionskapazität (DLCO) sowie der Vitalkapazität (FVC) und mit einem hochauflösenden Thorax-CT (HRCT) diagnostizieren. Nach aktuellen Daten aus der Inzeptionskohorte ist das HRCT die Methode mit der höchsten Sensitivität, da einige Patienten noch eine normale FVC und DLCO aufweisen, jedoch bereits eine erkennbare Fibrose im HRCT besteht (Publikation in Vorbereitung). Ähnliche Beobachtungen wurden auch schon bei erwachsenen Patienten gemacht (Wu et al. 2018).
Es ist wichtig zu betonen, dass ein relativer Abfall der FVC oder der DLCO auch innerhalb des Normbereichs schon auf eine aktive pulmonale Beteiligung hinweisen kann. Die Früherkennung einer beginnenden Fibrose ist von großer Bedeutung, um vor dem Auftreten klinischer Beschwerden rechtzeitig eine wirksame Therapie einleiten zu können, z. B. mit Tocilizumab oder Nintedanib, welche die Fibrose umkehren können. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann auch zu einer pulmonalen Hypertension und einer sekundären Rechtsherzbelastung führen.
Die zweite bedeutende Komponente einer kardiopulmonalen Beteiligung ist die pulmonale Hypertension (der Druck in den pulmonalen Arterien liegt in Ruhe >25 mmHg und bei Belastung >30 mmHg) (Hansmann et al. 2019). Dies tritt bei etwa 10 % der juvenilen Patienten auf (Foeldvari et al. 2019). Sie kann primär durch eine Fibrose der Pulmonalarterien verursacht werden oder sekundär durch die interstitielle Fibrose der Lunge. Bei diesen Patienten ist eine Echokardiografie hilfreich zum Nachweis einer Rechtsherzbelastung. Zur Bestätigung der Rechtsherzbelastung wird häufig eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung durchgeführt. Pro-BNP/BNP scheint ein vielversprechender Biomarker zur Erfassung der pulmonalen Hypertension zu sein (Chung et al. 2017), jedoch liegen momentan wenig pädiatrische Daten für jSSc-Patienten vor.
Häufig finden sich Mischformen; interstitielle Veränderungen und Zeichen einer pulmonalen Hypertension können auch zusammen auftreten.
Neben der Rechtsherzbelastung durch die pulmonale Hypertension kann es auch zu einer myokardialen Fibrose kommen. Bei 10 % der Fälle entsteht ein asymptomatischer Perikarderguss. Ebenso können Herzrhythmusstörungen auftreten, die fatale Arrhythmien verursachen können.
Eine Linksherzdysfunktion kann auch Teil des Sklerodermiespektrums sein. Eine aktuelle Übersichtsarbeit hat alle Aspekte der kardialen Beteiligung gut zusammengefasst (Ross et al. 2019).

Renale Beteiligung

Bei der juvenilen SSc (jSSc) tritt eine renale Beteiligung nur bei 6 % der Patienten auf (Foeldvari et al. 2019) und liegt damit niedriger als in der Erwachsenenpopulation. Diese Zahl wurde in anderen pädiatrischen Kohorten bestätigt. „Renale Krisen“, welche durch einen akut auftretenden Blutdruck- und Kreatininanstieg charakterisiert sind, sind seit Einführung der ACE-Hemmer aufgrund der guten Behandelbarkeit sehr selten geworden und eine Hämodialyse ist in der akuten Phase kaum noch notwendig. Eine renale Krise tritt am häufigsten in den ersten 5 Jahren der Erkrankung bei Erwachsenen auf, bei den pädiatrischen Patienten ist es eine Rarität.

Sjögren-Syndrom im Rahmen von SSc

Diese Komplikation tritt selten in dem pädiatrischen Kollektiv auf. Es handelt sich um eine klinische Diagnose, wobei die Patienten über ein Gefühl „wie Sand im Auge“ oder Probleme beim Schlucken von fester Nahrung berichten. Ein ausgeprägtes Trockenheitsgefühl im Mund besteht ebenfalls. Es kann zu einer rezidivierenden Parotisschwellung kommen. Bei diesen Patienten dominiert eine Fibrose der Speicheldrüsen anstatt einer lymphozytären Infiltration wie beim klassischen Sjögren-Syndrom.

ZNS-Beteiligung

Überraschend fand sich bei 14 % der pädiatrischen Patienten eine Beteiligung des ZNS (Foeldvari 2000); diese wurde aber in der prospektiven Inzeptionskohorte nicht beobachtet (Foeldvari et al. 2019).

Laborwertveränderungen

Bei 26 % der Patienten wurde eine erhöhte Blutsenkung und bei 16 % ein erhöhte CRP beobachtet (Foeldvari et al. 2019). Häufig tritt eine Hypergammaglobulinämie auf. Bei vermehrter vaskulitischer Entzündungsaktivität kann auch das Faktor-VIII-Antigen im Serum erhöht sein. Bei bis zu 80 % der Patienten sind antinukleäre Antikörper (ANA) nachweisbar. Die speziellen Autoantikörper korrelieren mit den Subtypen. Anti-Scl-70(Topoisomerase-1-)Antikörper treten bei etwa 30 % % der Patienten mit diffusen Verläufen auf. Antizentromer-Antikörper sind typisch für das CREST-Syndrom, dem limitierten Subtyp der jSSc, hierbei sind diese bei 15 % der Patienten nachweisbar. Antikardiolipin-Antikörper treten bei einem Teil der Patienten auf, die Bedeutung dieser Antikörper ist noch unklar.

Beurteilung der Schwere der Erkrankung

Die „Disease Severity Scale“ von schätzt mittels eines Scoring-Systems die Schwere der Erkrankung ein und hilft damit eine intensive Therapie besser zu begründen. Dieses Scoring-System wurde nur bei Erwachsenen validiert. Es wurde von La Torre et al. (2012) für die pädiatrischen Patienten adaptiert, aber die Validierung für die pädiatrische Population steht noch aus. In letzter Zeit rückt die Erfassung der Lebensqualität immer mehr in den Vordergrund. Es gibt validierte Instrumente, welche die allgemeine Lebensqualität messen, wie z. B. das Child Health Questionnaire (CHQ) oder PedsQL. Diese können auch bei der jSSc angewandt werden. Spezifisch für jSSc-Patienten entwickelte Instrumente fehlen noch.

Diagnose

Die Diagnose jSSc ist primär eine klinische Diagnose. Sie ist charakterisiert durch das Auftreten der Raynaud-Symptomatik mit Kapillarerweiterungen an den Nagelfalzansätzen. Im weiteren Verlauf tritt eine symmetrische Hautbeteiligung an den Extremitäten auf, besonders an den Händen mit Sklerodaktylie; dann dehnt sich die Hautbeteiligung nach proximal aus. Für jedes Organsystem gibt es spezifische Untersuchungsmethoden.

Raynaud-Phänomen

Das Raynaud-Phänomen selbst ist eine klinische Entität. Die Unterscheidung zwischen einem primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen ist sehr wichtig. Die Nagelfalzkapillarmikroskopie macht es möglich, die spezifischen kapillarmikroskopischen Veränderungen zu erkennen (Smith et al. 2020). Bei der Beurteilung der Veränderungsmuster bei Kindern muss man vorsichtig sein, da auch gesunde Kinder „nach Erwachsenen-Parametern“ pathologische Muster zeigen können, welche aber nur eine altersentsprechende Normvariante sind (Ingegnoli et al. 2015; Piotto et al. 2016). Die europäische Microcirculation-Arbeitsgruppe der EULAR ist dabei, die Normwerte für die pädiatrische Population weiter zu entwickeln.

Hautbeteiligung

Die Hautbeteiligung mit symmetrischer Induration bzw. Sklerose ist das Hauptkriterium der Klassifikation. Es handelt sich um eine klinische Diagnose, nur in seltenen Fällen ist eine histologische Bestätigung nötig. Die Hautbeteiligung lässt sich mit dem modifizierten „Rodnan Skin Score“ quantifizieren, wobei die pädiatrische Validierung noch aussteht. Für die Erfassung des MRSS bei Erwachsenen ist eine Standardisierung vorgeschlagen worden (Khanna et al. 2017), die momentan prospektiv auch in der pädiatrischen Population getestet wird. Die ersten pädiatrischen Untersuchungen mit einem Durometer zeigen ermutigende Ergebnisse. Bei Erwachsenen ist diese Messmethode prospektiv in einer multizentrischen Studie getestet worden (Merkel et al. 2008). Sie ist auch für pädiatrische Patienten mit lokalisierter Sklerodermie validiert worden (Poff et al. 2016).

Muskuloskelettale Beteiligung

Die Gelenkbeteiligung kann durch eine Ganzkörpergelenkuntersuchung feststellt werden. Hierbei wird die Anzahl der bewegungseingeschränkten, geschwollenen und schmerzhaften Gelenke erfasst.
Die muskuläre Beteiligung, die sich durch Muskelschwäche in bestimmten Muskelgruppen auszeichnet, wird mittels Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS) quantifiziert. Der CMAS wurde für die juvenile Dermatomyositis validiert (Huber et al. 2004).

Gastrointestinale Beteiligung

Die häufigste gastrointestinale Beteiligung sind Schluckstörungen, die sich am besten mit einer Ösophagusszintigrafie untersuchen lassen. Diese ist sensitiver als eine Bariumbreischluckuntersuchung. Die auftretende Obstipation kann gegebenenfalls mit einer szintigrafischen Untersuchung der Kolontransitzeit objektiviert werden. Von dem jeweiligen klinischen Bild abhängend, können auch Ultraschall und CT eingesetzt werden. Störungen in der Absorption äußern sich durch einen Gewichtsverlust.

Kardiopulmonale Beteiligung

Eine wichtige nicht invasive Methode zur Beurteilung der Belastbarkeit eines Patienten ist der 6-Minuten-Gehtest. Die ersten Studien zur Anwendung dieses Tests im Kindesalter liegen bisher jedoch nur für die kindliche Arthritis (Lelieveld et al. 2005) oder gesunde Kontrollen vor (Li et al. 2005; Lammers et al. 2008b). Der 6-Minuten-Gehtest wurde in einer Pilotstudie bei 25 jSSc-Patienten getestet (Koker et al. 2019).
Um eine interstitielle Lungenbeteiligung zu diagnostizieren, muss eine hochauflösende Computertomografie (HRCT) durchgeführt werden. Gleichzeitig sollte ein Lungenfunktionstest zur Bestimmung der FVC sowie eine Bestimmung der Kohlenmonoxiddiffusionskapazität (DLCO) erfolgen, um den Grad der Fibrose mit zu beurteilen. Diese nichtinvasiven Tests sollten im Verlauf regelmäßig wiederholt werden. Es scheint, dass bei etwa 15 % der Patienten die FVC noch im Normbereich liegen kann, während im HRCT schon ersten Zeichen der Lungenfibrose bestehen (unpublizierte Daten aus der Inzeptionskohorte; www.juvenile-scleroderma.com). Bei Erwachsenen wird bei Verdacht auf eine gleichzeitig bestehende Infektion eine bronchopulmonale Lavage eingesetzt. Bei Kindern ist man mit dieser Untersuchung zurückhaltender. Die bronchopulmonale Lavage ist aber immer bei unklarer pulmonaler Verschlechterung oder der fehlenden Unterscheidung zwischen einer möglichen Infektion und der Zunahme der Fibrose in Erwägung zu ziehen. Hierbei ist es sehr wichtig, nicht nur die Oberlappenbronchien zu untersuchen.
Die pulmonale Hypertension wird mittels der Echokardiografie und des Rechtherzkatheters diagnostiziert. Es liegen pädiatrische Leitlinien für diese Diagnose vor (Abman et al. 2015; Abman 2016; Hansmann et al. 2019). Das B-type natriuretische Hormon (BNP) ist ein Biomarker für die pulmonale Hypertension, welcher bereits bei Kindern getestet wurde. Dieser Biomarker zeigt eine sehr gute Korrelation mit dem pulmonalen arteriellen Druck (Lammers et al. 2008a, b). In einem aktuellen Übersichtsartikel wird BNP als einziger klinisch routinemäßig angewandter Biomarker bei Erwachsenen mit pulmonalen Hypertension genannt (Hewes et al. 2020). Für andere Biomarker wie CCL21 liegen momentan nur Pilotdaten bei erwachsenen Patienten vor (Hoffmann-Vold und Molberg 2018).
Es ist empfehlenswert, eine Echokardiografie mindestens alle 6 Monate durchzuführen, abhängend vom klinischen Bild auch häufiger. Gleichzeitig sollten auch das BNP/proBNP bestimmt und der 6-Minuten-Gehtest durchgeführt werden. Eine ergänzende Rechtsherzkatheteruntersuchung ist notwendig vor Beginn einer Therapie mit Endothelinantagonisten oder einem Phosphodiesterase-Hemmer.

Renale Beteiligung

Eine Nierenbeteiligung wird am besten durch regelmäßige Blutdruck- und Gewichtskontrollen sowie quantitative Bestimmung der Urin-Eiweißausscheidung und Urinzelldifferenzierung festgestellt.

Sjögren-Syndrom im Rahmen von SSc

Das Sjögren-Syndrom ist eine klinische Diagnose; durch spezifische Tests werden die Tränenflüssigkeit und die Speichelproduktion quantifiziert.

ZNS-Beteiligung

Vom klinischen Bild abhängend ist eine Bildgebung wie MRT des ZNS mit Kontrastmittel plus ggf. Angiografie notwendig, ergänzt durch andere diagnostische Maßnahmen, z. B. Lumbalpunktion.

Laborwertveränderungen

Die Bestimmung von BSG bzw. CRP ist sinnvoll sowie die Anfertigung eines Differenzialblutbilds. Das Serumkreatinin sollte mindestens alle 3 Monate bestimmt werden. Eine Untersuchung auf ANA und ENA (hier besonders Anti-Scl-70- und Antizentromer-Antikörper) ist wichtig. Keiner der Antikörper ist jedoch geeignet, die Diagnose zu sichern, und das Nichtvorhandensein schließt eine SSc auch nicht aus. Die Antikörperbestimmung sollte nur alle 12 Monate wiederholt werden, denn die Antikörper stellen keine Aktivierungsmarker dar.

Beurteilung der Schwere der Erkrankung

Es wurde ein pädiatrisches Scoring-System vorgeschlagen, um die Erkrankungsschwere zu beurteilen (La Torre et al. 2012), welches jedoch noch nicht validiert ist. Für Erwachsene gibt es einen Erkrankungsaktivitätsindex (Valentini et al. 2017). Ein pädiatrischer Aktivitäts- wie Damage-Index ist in Entwicklung (Foeldvari et al.). Die prospektive standardisierte Erfassung von Patienten mit einer frühen Erkrankung (<18 Monate nach der ersten Nicht-Raynaud-Symptomatik) in einer juvenilen Inzeptionskohorte (www.juvenile-scleroderma.com) wurde mit der Unterstützung von PRES initiiert, um die bereits in der Erwachsenenrheumatologie angewandten Outcome-Methoden auch in der Kinderrheumatologie zu evaluieren. Inzwischen sind über 160 Patienten in diese Kohorte eingeschlossen.

Therapie

Es gibt keine kausal heilende Behandlung der SSc. Bei der Therapie unterscheidet man eine immunsuppressive Therapie, um die Erkrankung global unter Kontrolle zu bringen und aufzuhalten, und eine supportive Therapie für die einzelnen Problembereiche. Es liegen keine prospektiv kontrollierten Daten bei juvenilen Patienten vor. Bezüglich der Therapiekonzepte und Empfehlungen muss man auf die Daten der Erwachsenenpatienten zugreifen.
Bei der immunsuppressiven Therapie gibt es inzwischen mehrere prospektive kontrollierte Studien bei der Erwachsenenform der SSc. Die Empfehlungen sind in der revidierten Version der EULAR-Therapieleitlinien festgehalten worden (Kowal-Bielecka et al. 2017). Es gibt auch einen sehr guten aktuellen Therapiealgorithmus, der fast alle Aspekte der SSc-Therapie umfasst (Abb. 1112 und 13) (Fernandez-Codina et al. 2018). Vor Kurzem wurden die Wirksamkeit von Tocilizumab (Khanna et al. 2018) in einer veröffentlichten Phase-II- und in einer noch nicht veröffentlichten Phase-III-Studie und von Nintedanib in einer Phase-III-Studie (Distler et al. 2019) bei der Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung nachgewiesen (Roofeh et al. 2019). Die autologe Knochenmarktransplantation scheint ein effektiver Therapieansatz bei Erwachsenen zu sein, wenn sie rechtzeitig eingesetzt wird (Kowal-Bielecka et al. 2017; Sullivan et al. 2018).
Bei der Behandlung der pulmonalen Hypertension hat es in den letzten Jahren große Fortschritte gegeben (Fernandez-Codina et al. 2018). Es werden inzwischen Kombinationstherapien von Endothelantagonisten mit Phosohodiesterase-5-Hemmern bevorzugt (Kuwana et al. 2020). Es liegen auch aktuelle pädiatrische Empfehlungen zur Behandlung der pulmonalen Hypertension vor (Hansmann et al. 2019).
Eine kausal heilende Therapie gibt es nicht. Die autologe Knochenmarktransplantation scheint Schäden zu beheben, die bislang als irreversibel eingeschätzt wurden. In der Therapie unterscheidet man eine immunsuppressive Therapie, um die Erkrankung global unter Kontrolle zu bringen und aufzuhalten, und eine supportive Therapie für die einzelnen Organsysteme.

Prognose

In multizentrischen pädiatrischen Datensammlungen lag die Überlebensrate nach 5 Jahren Erkrankung zwischen 91 % und 95 % (Foeldvari et al. 2000) und war damit deutlich höher als in der Erwachsenenpopulation, in der sie mit 78 % angegeben wird.
Die Gründe für die bessere Prognose im Kindesalter sind mannigfaltig. Einerseits sind die Patienten in diesem Alter insgesamt gesünder, haben keine wesentlichen Komorbiditäten und vertragen deswegen auch die immunsuppressive Therapie mit weniger Komplikationen. Anderseits könnte die juvenile SSc eine mildere Form der Erkrankung bzw. auch eine prinzipiell andere Erkrankung sein, was sich auch in den unterschiedlichen Organbeteiligungsmustern widerspiegelt.
Interessanterweise zeigt sich bei den ehemaligen pädiatrischen Patienten, die im Erwachsenalter noch in Betreuung sind, eine deutliche Reduktion der diffusen systemischen Sklerodermie. Während im Kindesalter ca. 90 % der Patienten eine diffuse Hautbeteiligung haben, vermindert sich diese Zahl auf 40 % bei jenen Patienten, die im Erwachsenenalter noch in der Verlaufskontrolle sind. Man kann dies mit einem Survival-Bias erklären, d. h. dass Patienten mit diffuser Beteiligung im Verlauf der Erkrankung eher versterben.
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