Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Claas Hinze

Studiendesign/Protokolle und Therapiesteuerung in der pädiatrischen Rheumatologie

Die Konzepte der evidenzbasierten Medizin spielen auch in der pädiatrischen Rheumatologie eine wichtige Rolle. Eine Besonderheit ist, dass es sich bei den meisten rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters um seltene bis sehr seltene Erkrankungen handelt. So existiert insbesondere für die Therapie verschiedener Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis eine hochqualitative Evidenz in Form von randomisierten, kontrollierten Studien. Hieraus ergeben sich oft klare Rückschlüsse für die Therapiesteuerung. Für andere, seltenere rheumatische Erkrankungen des Kindesalters hingegen existieren oft nur Studien von geringerer Qualität. Auch aus diesem Grund haben konsensbasierte Leitlinien, Therapieempfehlungen und Konsensus-Therapiepläne eine große Bedeutung in der Therapiesteuerung.

Evidenz- und konsensbasierte Medizin

Einfacher als je zuvor sind aktuelle Informationen zum Management von Krankheiten breit verfügbar, sei es über online verfügbare Datenbanken oder Suchmaschinen, über die auf die Primärliteratur zugegriffen werden kann, Webseiten von Fachgesellschaften oder auch über Fachzeitschriften oder Fachbücher. Diese Fülle an Informationen kann überwältigend wirken. Daher ist es für den klinisch tätigen Kinderrheumatologen wichtig, vorhandene Informationen einordnen und nützliche Informationen herausfiltern zu können. Die wichtigen Konzepte der evidenz- und konsensbasierten Medizin sollen hier im Weiteren abgehandelt werden.
Das Konzept der evidenzbasierten oder nachweisorientierten Medizin (evidence-based medicine) hat seit dem Ende der 1990er-Jahre Einzug in die klinische Praxis gehalten (Sackett et al. 1996). Die Hauptanforderung der evidenzbasierten Medizin ist, dass individuelle Entscheidungen zur Diagnostik und Therapie für einzelne Patienten auf der Grundlage von empirisch nachgewiesener Genauigkeit und Wirksamkeit getroffen werden sollten. Unter idealen Umständen sollten für die konkrete klinische Fragestellung hochqualitative empirische Daten vorliegen. Leider ist dieses in der Realität meistens nicht der Fall, sodass oft auf Basis von unzureichender Evidenz klinische Entscheidungen getroffen werden müssen.
Die kinderrheumatologischen Fachgesellschaften haben auf nationaler und internationaler Ebene große Anstrengungen unternommen, die vorliegende Evidenz bei verschiedenen Erkrankungen zusammenzufassen und auf typische klinische Szenarien hin anzuwenden. Hierauf beruht die Entwicklung von konsensbasierten Leitlinien, Therapieempfehlungen-, -plänen und -strategien. Erfreulicherweise gibt es daher mittlerweile für die Therapie vieler kinderrheumatischer Erkrankungen eine gute Rahmenstruktur, an der sich der klinische tätige Kinderrheumatologe orientieren kann.

Bewertung der Evidenz

Oxford Centre for Evidence-based Medicine
Verschiedene formale Bewertungsschemata für klinische Evidenz wurden entwickelt. Weit verbreitet sind die vom Oxford Centre for Evidence-based Medicine entwickelten Evidenzstärken. Die Evidenzstärken reichen von starker Evidenz (Level 1) bis zu sehr schwacher Evidenz (Level 5) (Tab. 1). Basierend auf der Evidenzstärke und dem Expertenkonsens kann dann eine Empfehlungsstärke ausgesprochen werden.
Tab. 1
Evidenzgrade nach Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
Evidenzstärke nach GRADE/AWMF
Bedeutung
Evidenzkategorie nach Oxford Centre for EBM
Voraussetzung
Beispiele
Hoch
Der wahre Effekt entspricht hochwahrscheinlich dem berichteten Effekt.
1a
Systematischer Review mit homogenen Ergebnissen von randomisierten kontrollierten Studien
Cochrane Systematic Review zu Methotrexat zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (Lopez-Olivo et al. 2014)
1b
Einzelne randomisierte kontrollierte Studie mit engem Konfidenzintervall
Etanercept bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (Lovell et al. 2000)
1c
„Alles oder nichts“ (unter Anwendung einer Therapie wird ein Erfolg beobachtet, der ansonsten nicht vorkam)
Glucocorticoid-Therapie bei juveniler Dermatomyositis (Sullivan et al. 1972)
Mäßig
Der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe dem berichteten Effekt.
2a
Systematischer Review mit homogenen Ergebnissen von Kohortenstudien
Einsatz von Glucocorticoiden bei Purpura Schönlein-Henoch (Weiss et al. 2007)
2b
Einzelne Kohortenstudie, inkl. randomisierte kontrollierte Studie geringerer Qualität
Methotrexat und Ciclosporin A bei juveniler Dermatomyositis (Ruperto et al. 2016)
2c
Versorgungsforschung
Früherer Anfang einer biologischen DMARD-Therapie und besseres Langzeit-Outcome (Minden et al. 2019)
Niedrig
Der wahre Effekt ist möglicherweise sehr unterschiedlich vom berichteten Effekt.
3a
Systematischer Review mit homogenen Ergebnissen von Fallkontrollstudien
 
3b
Einzelne Fallkontrollstudie
Zusammenhang von vorheriger antibiotischer Therapie und der Entwicklung einer juvenilen idiopathischen Arthritis (Horton et al. 2015)
Sehr niedrig
Der wahre Effekt ist wahrscheinlich sehr unterschiedlich vom berichteten Effekt.
4
Fallserien und Kohorten- oder Fallkontrollstudien geringerer Qualität
Tocilizumab-Therapie bei Takayasu-Arteriitis im Kindesalter (Batu et al. 2017)
5
Expertenmeinung oder basierend auf physiologischen Erkenntnissen, Grundlagenforschung oder Grundannahmen
Einsatz von i.v. Methylprednisolon-Stoßtherapie bei juveniler Dermatomyositis (Dressler und Huppertz 2006)
GRADE
GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) ist ein Rahmenwerk für die Bewertung von klinischer Evidenz und die Entwicklung von Therapieempfehlungen (Mustafa et al. 2013). Hierbei wird insbesondere die Qualität der Evidenz eingeschätzt mittels der Kategorien sehr niedrig, niedrig, mittel und hoch. Dieses korrespondiert mit den Evidenzstärken nach Oxford (Tab. 1). Die Einschätzung kann durch Einflussfaktoren sowohl positiv (Höherwertung der Evidenzqualität) als auch negativ (Abwertung der Evidenzqualität) beeinflusst werden.
Positive Faktoren sind insbesondere:
  • ein nachgewiesener großer Effekt und
  • eine Dosis-Effekt-Beziehung.
Negative Faktoren sind u. a.
  • das Vorhandensein von Bias (s. ausführliche Diskussion unten),
  • Ungenauigkeit des Effekts (z. B. gemessen durch ein großes Konfidenzintervall),
  • widersprüchliche Datenlage (z. B. sich widersprechende Ergebnisse in verschiedenen Studien),
  • Indirektheit (z. B. zwischen untersuchter Population und jener, auf die eine Intervention angewendet werden soll oder die Messung von Surrogat-Outcomes) und
  • Publikations-Bias, d. h. die Möglichkeit, dass negative Studienergebnisse möglicherweise nicht veröffentlicht werden.

Klinische Forschung in der Kinderheilkunde

Aus verschiedenen Gründen liegen für Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen oft weniger beweiskräftige Daten und somit auch weniger zugelassene Medikamente vor als bei Erkrankungen von Erwachsenen. So ist die Durchführung von klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit besonderen Einschränkungen und Schwierigkeiten behaftet. Bis in die 1980er-Jahre hinein wurden Studien an Kindern und Jugendlichen aus ethischen Gründen oft vermieden. Seitdem hat sich aber die Erkenntnis durchgesetzt, dass auch bei Kindern und Jugendlichen die Durchführung von hochqualitativen Studien notwendig ist. Eine Kehrseite der Medaille ist, dass teilweise ältere Medikamente ohne einen Effektivitätsnachweis nach heutigem Maßstab bei bestimmten Erkrankungen zugelassen sind (z. B. Glucocorticoide bei zahlreichen Erkrankungen, Azathioprin bei Dermatomyositis); diese Zulassungen bestehen fort und sind von Neuregelungen ausgenommen („grandfathered in“).
Exkurs: Ethische Prinzipien zur Durchführung von Studien mit Kindern
Die zugrunde liegenden ethischen Prinzipien für die Durchführung von klinischen Studien gelten sowohl für erwachsene Probanden als auch für Kinder und Jugendliche und werden auch als Belmont-Prinzipien bezeichnet. Hierzu zählen:
  • Respekt, d. h. der Schutz der Selbstbestimmung von Patienten verbunden mit der Notwendigkeit des ausdrücklichen, informierten Einverständnisses (informed consent),
  • Wohltätigkeit (beneficience), d. h. das Prinzip „do no harm“ mit Maximierung von Nutzen und Minimierung von Risiken für die Patienten,
  • Gerechtigkeit (justice), d. h. die gleichmäßige Verteilung der Last und des Nutzens der Forschung auf die in Frage kommenden Patienten (Adashi et al. 2018).
In Europa ergab sich als wichtiger Meilenstein die Umsetzung der Pädiatrischen Regulierung der Europäischen Union im Jahr 2006 (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006). Die Regulierung hatte die folgenden zentralen Ziele:
  • das Ermöglichen von hochqualitativer Forschung an Medikamenten für Kinder und Jugendliche,
  • langfristig die Zulassung von spezifischen Formulierungen und
  • bessere Verfügbarkeit von Informationen über Medikamente, die im Kindes- und Jugendalter angewendet werden.
Ein wichtiger Aspekt der Regulierung ist die Notwendigkeit eines spezifischen pädiatrischen Prüfplans für neu entwickelte Medikamente. So ergaben sich neben dem hierdurch entstehenden Mehraufwand für die Pharmaunternehmen auch verschiedene Vorteile, so z. B. eine Verlängerung des Patentschutzes bei Einhalten der Verpflichtungen. Ähnliche Regulierungen wurden auch in den USA durch die Food and Drug Administration (FDA) durchgesetzt (Brunner et al. 2018a). Das ausgesprochene Ziel ist hier, die Studien und Zulassungsverfahren von Medikamenten international zu standardisieren.

Besondere Aspekte in der Kinderrheumatologie

Bei vielen kinderrheumatologischen Erkrankungen handelt es sich um seltene (Prävalenz <1:2000) bis extrem seltene Erkrankungen und zudem erfolgt die Versorgung in vielen Ländern dezentral, sodass zum Erreichen von angemessenen Patientenzahlen für klinische Studien oft die Beteiligung von zahlreichen Zentren notwendig ist.
Für extrem seltene Erkrankungen ist dies sehr schwierig. International haben sich besonders zwei Forschungsnetzwerke hervorgetan, die die Durchführung von klinischen Studien in der Kinderrheumatologie vorangetrieben haben. Die nordamerikanische Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) wurde bereits 1973 mit dem Ziel gegründet, hochqualitative klinische Forschung in diesem Feld zu entwickeln (Brunner et al. 2018a). Die PRCSG arbeitet eng zusammen mit der Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO), einem Forschungsnetzwerk mit Teilnehmern aus Europa, Südamerika, Asien und Afrika (Ruperto und Martini 2004). Über die letzten Jahrzehnte wurden viele der großen Phase-III-Studien für Medikamente in der Kinderrheumatologie von diesen Netzwerken betrieben (Brunner et al. 2015, 2018b; De Benedetti et al. 2012; Lovell et al. 2000, 2008b; Ruperto et al. 2006, 2007, 2008, 2012).

Klinische Forschung und klinische Studien

Klinische Forschung hat die wichtige Rolle, Evidenz zu erheben, um die Prävention, Diagnostik und Therapie von Erkrankungen zu verbessern. Wichtige Begriffe hinsichtlich klinischer Forschung werden im Folgenden diskutiert.
Klinische Outcomes (Ergebnisse)
Die Definition von relevanten klinischen Outcomes ist essentiell für die Durchführung und Interpretation von klinischen Studien. Die Outcomes sollten vor Beginn der Studie klar definiert sein; so stellt die rückwirkende Definition eines neuen Outcomes ein erhebliches Bias dar. Neben dem für die Studie wichtigsten Hauptergebnis (primary outcome) werden meistens auch mehrere Nebenergebnisse (secondary outcomes) definiert. Unterschieden wird inhaltlich zwischen „harten“, klinisch objektivierbaren Outcomes, wie z. B. die Zahl aktiv entzündeter Gelenke bei juveniler idiopathischer Arthritis oder die Muskelkraft bei juveniler Dermatomyositis, und solchen, die von Patienten oder Eltern bewertet werden (parent- and child-reported outcomes), wie z. B. Lebensqualität oder emotionale Beeinträchtigung. Des Weiteren können Outcomes eindimensional oder multidimensional (zusammengesetzt) sein. In klinischen Studien in der Kinderrheumatologie werden bevorzugt multidimensionale Outcomes eingesetzt, um möglichst gut die klinische Realität und somit die Multidimensionalität der Erkrankungen widerzuspiegeln. Bevorzugt sollten validierte und standardisierte Outcomes angewendet werden, um eine Vergleichbarkeit zwischen Studien zu gewährleisten. Diese Outcomes sollten idealerweise auch unter Alltagsbedingungen klinisch relevant sein.
Hier ergeben sich teilweise auch bei multidimensionalen Outcomes Diskrepanzen; so ist das oft angewendete primäre Outcome einer Verbesserung gemäß der pädiatrischen American College of Rheumatology(ACR)-30-Kriterien möglicherweise unzureichend in der Vorbeugung von langfristiger Gelenkschädigung (Malattia et al. 2013). Es gibt jedoch keine Outcomes, die einen Therapieerfolg alleinig anzeigen könnten. Die Outcomes sind jeweils spezifisch für die unterschiedlichen rheumatischen Erkrankungen (Tab. 2).
Tab. 2
Beispiele für validierte Outcomes bei rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters
Erkrankung
Eindimensionale Outcomes
Multidimensionale Outcomes
Globalbewertung Arzt/Patient/Eltern
Child Health Assessment Questionnaire (CHAQ)
Zahl aktiver Gelenke
Zahl bewegungseingeschränkter Gelenke
Entzündungsmarker
Poznanski-Score
ACR30/50/70/90/100
Klinisch inaktive Erkrankung/Remission (ACR-Kriterien)
Rezidiv-Kriterien
JADAS
JAMAR
JSpADA
JADI
Vorhandensein einzelner klinischer Befunde
Ausmaß Proteinurie
C3-/C4-Komplement-Spiegel
Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper-Spiegel
Interferon-Signatur
SLEDAI
BILAG
SLAM
SLICC/ACR-DI (Damage Index)
Rezidiv-Kriterien
Minimale klinische Veränderung
Globalbewertung Arzt/Patient/Eltern
Manuelle Muskeltestung (MMT)
Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS)
Muskelenzyme
Interferon-Signatur
DAS
MDAAT
„Verbesserungs“-Definition
„Response“-Kriterien
ACR: American College of Rheumatology; BILAG: British isles lupus assessment group; DAS: disease activity score; JADAS: juvenile arthritis disease activity score; JAMAR: juvenile arthritis multidimensional assessment report; JSpADA: juvenile spondyloarthritis disease activity; JADI: juvenile arthritis damage index; MDAAT: myositis disease activity assessment tool; SLAM: SLE activity measure; SLEDAI: SLE disease activity index; SLICC/ACR-DI: SLE international consensus clinics/ACR-damage index
Bias
Bias (Voreingenommenheiten) können zu erheblichen Verschiebungen der Studienergebnisse führen und die Interpretation stark erschweren. Daher ist es besonders wichtig, mögliche Bias bei klinischen Studien zu erkennen (Tab. 3). Ein wichtiges Ziel von randomisierten kontrollierten Studien ist es, mögliche Bias weitestmöglich auszuschalten.
Tab. 3
Verschiedene Bias (Voreingenommenheiten) bei klinischen Studien
Bias
Erklärung
Beispiel
Selektions- oder Allokationsbias
Die Auswahl von Patienten für die Studie ist nicht repräsentativ für alle Patienten mit der betreffenden Erkrankung oder Therapie.
Nur Patienten mit einem guten Ansprechen auf eine Therapie werden in eine Fallserie aufgenommen (ein positiver Effekt wird überschätzt).
Scheinkorrelation (cum hoc ergo propter hoc [mit diesem, folglich deswegen])
Ereignisse (Koinzidenz) oder Merkmale (Korrelation) werden fälschlicherweise als ursächlich zusammenhängend bewertet. In Wirklichkeit beruht der Zusammenhang auf einer nicht erkannten anderen Variable.
Seit Einführung eines bestimmten Medikaments haben sich die Behandlungsergebnisse bei einer bestimmten Erkrankung deutlich gebessert. Jedoch beruht diese Besserung eigentlich auf einem anderen Einfluss.
„confounding by indication“-Bias
Patienten werden aufgrund bestimmter klinischer Eigenschaften unterschiedlich behandelt
Nur Patienten mit einer besonders schweren Krankheitsausprägung erhalten eine spezifische Therapie. Das Behandlungsergebnis ist schlechter in der behandelten Gruppe, wobei dies aber auf der Krankheit selbst („indication“) und nicht der Therapie beruht.
Vorlaufzeit-Bias („lead-time bias“)
Bei früherer Diagnosestellung entsteht fälschlicherweise der Anschein einer besseren Prognose.
Durch einen Screening-Test wird eine Krankheit deutlich früher entdeckt als ohne den Test. Komplikationen treten anscheinend, bei den früh diagnostizierten Patienten später auf. Der Verlauf der Erkrankung ist jedoch unverändert.
Informations- oder Recall-Bias
Eine Exposition wird unterschiedlich oder fälschlich erinnert.
In einer Fall-Kontroll-Studie erinnern Patienten mit einer manifesten Erkrankung sich besser an eine Exposition, der eine mögliche Rolle beigemessen wird, als die gesunden Kontrollen (der Effekt der Exposition wird überschätzt).
Publikations-Bias
Nur positive Studienergebnisse werden veröffentlicht, während negative Ergebnisse nicht veröffentlich/verschwiegen werden. Besonders problematisch, weil schwer zu erkennen ist, was nicht genannt wird.
Mehrere Studien werden mit einem Medikament bei einer spezifischen Erkrankung durchgeführt und führen zu widersprüchlichen Ergebnissen. Da nur die positiven Ergebnisse veröffentlicht werden, entsteht fälschlicherweise der Eindruck, dass das Medikament eindeutig hocheffektiv ist.
Interessenkonflikte
Potenzielle Interessenkonflikte entstehen, wenn auf den einzelnen Forscher oder Arzt widersprüchliche Ansprüche einwirken, sei es finanzieller oder anderer Natur. Häufige potenzielle Interessenkonflikte stellen Honorare von Pharmafirmen dar. Im Bereich der evidenz- und konsensbasierten Medizin stellen Interessenkonflikte ein besonders problematisches Bias dar, weil befürchtet wird, dass objektive Bewertungen hierdurch eingeschränkt sein oder sogar verfälscht werden können. Es ist jedoch andererseits eine Interaktion zwischen Forschern, Ärzten, Interessenverbänden und Pharma-Unternehmen sinnvoll und notwendig, um einen Fortschritt in der Medizin zu erreichen. Um diesem Problem zu entgegnen, existieren mittlerweile weitgehende Regelungen, potenzielle Interessenkonflikte offenzulegen (Drazen et al. 2010).

Beobachtungsstudien

Beobachtungsstudien sind Studien, bei denen eine randomisierte Intervention nicht stattfindet und in denen eine Behandlung der Patienten gemäß der üblichen klinischen Praxis stattfindet. Diese Studien werden oft retrospektiv durchgeführt. Typische Beispiele für Beobachtungsstudien sind
  • prognostische Studien, d. h. der Einfluss von bestimmten Charakteristika auf den weiteren Krankheitsverlauf,
  • diagnostische Studien, d. h. der Vergleich bestimmter diagnostischer Verfahren mit einem etablierten Verfahren,
  • Therapiestudien, wobei aber die verglichenen Therapien einzig auf der üblichen Praxis beruhen,
  • Fallbeschreibungen oder Fallserien oder
  • Fallkontrollstudien.
Derartige Studien sind wichtig bei seltenen oder sehr seltenen Erkrankungen oder Manifestationen, bei denen es unrealistisch ist, dass eine ausreichende Zahl an Patienten für eine randomisierte, kontrollierte Studie gewonnen werden kann. Die große Einschränkung bei Beobachtungsstudien ist jedoch, dass ein großes Potenzial für das Auftreten von verschiedenen Bias besteht, die nicht so gut ausgeglichen werden können wie bei Interventionsstudien. Besondere Formen von Beobachtungsstudien, die in der Kinderrheumatologie breite Anwendung finden, werden in den nächsten Absätzen diskutiert.
Patientenregister
Patientenregister finden national und international eine häufige Anwendung in der Kinderrheumatologie (Beukelman et al. 2017). Hierbei handelt es sich meist um organisierte und strukturierte Sammlungen von klinischen Parametern, die häufig in der Versorgungsforschung eingesetzt werden (Muller et al. 2010). Der Zweck der Register kann sehr unterschiedlich sein. Die Erhebung erfolgt oft entweder krankheits- oder therapiebezogen und sollte möglichst breit die Zielpopulation erfassen. Beispiele in der Kinderrheumatologie sind die epidemiologisch ausgerichtete Kinderkerndokumentation für rheumakranke Kinder und Jugendliche oder therapiespezifische Biologika in der Kinderrheumatologie-Register (BIKeR-Register). Ein Vorteil von Registern gegenüber Interventionsstudien ist, dass hierdurch der Versorgungsalltag breit abgebildet wird. Jedoch gibt es auch deutliche Nachteile von Patientenregistern, wie z. B. häufig unvollständige oder nicht valide Daten und die fehlende Randomisierung bei angewendeten Therapien, die zu erheblichen Bias in der Auswertung führen können. Hierdurch kann es bei aus Registern gebildeten Vergleichsgruppen oft zu starken Verzerrungen kommen. Daher sind Rückschlüsse zur Wirksamkeit von Interventionen auf Basis von Registerdaten nur sehr eingeschränkt möglich.
Exkurs: Propensity-Score-Matching
Ein statistisches Verfahren, in Beobachtungsstudien retrospektiv „quasi-experimentelle“ Vergleichsgruppen aufzustellen, besteht in der Anwendung des sogenannten Propensity-Score-Matching (Johnson et al. 2018). Während idealerweise für die Etablierung von Vergleichsgruppen, Personen mit sehr ähnlichen Eigenschaften über zahlreiche Variablen (z. B. Alter, Geschlecht, Krankheitsaktivität, -dauer und -stadium, Vorbehandlungen usw.) benötigt werden, ist das in der Realität äußerst komplex. Es entsteht rasch ein schwer zu überwindendes multidimensionales Problem, weil exakte Vergleichsgruppen nicht vorhanden sind. Der Propensity Score hingegen vereinigt die verschiedenen Variablen in einen unidimensionalen Faktor, der dann zur Etablierung von Vergleichsgruppen angewendet werden kann.
Anwendung hat diese Methode in der Rheumatologie z. B. in der Messung des Therapieeffekts einer aggressiven Glucocorticoid-Therapie bei juveniler Dermatomyositis oder dem Effekt einer Hydroxychloroquin-Therapie auf das Überleben bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) gefunden (Alarcon et al. 2007; Seshadri et al. 2008).
Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher
Die Kerndokumentation des Deutschen Rheumaforschungszentrums (DRFZ) besteht seit 1997 und erfasst querschnittsmäßig Patienten mit rheumatischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Das Ziel ist die Darstellung der Versorgungsrealität in Deutschland. Die meisten kinderrheumatologischen Zentren in Deutschland nehmen an der Kerndokumentation teil (Stand 2018: 61 Zentren). Für die unterschiedlichen Erkrankungen werden jeweils zahlreiche verschiedene Parameter erfasst, die die Krankheitsaktivität, Schädigung durch die Erkrankung, Therapie der Erkrankung und eine mögliche funktionelle Beeinträchtigung erfassen. Neben den ärztlichen Angaben werden hierbei auch patientenbezogene Angaben erfasst. Mittlerweile werden pro Jahr ca. 14.000 Kinder und Jugendliche erfasst und dokumentiert. Seit einigen Jahren existiert eine Online-Plattform, die die Dateneingabe erleichtert (Kinder-Rheumatologie Online Kerndokumentation [KRhOKo]).
Biologika-Register BIKeR und JuMBO
Bei den Registern Biologika in der Kinderrheumatologie (BiKeR) und JuMBO (Juvenile Arthritis Methotrexate Biologics longterm Observation) handelt es sich um eine Langzeitbeobachtung von Patienten mit JIA, die eine Behandlung mit Biologika oder herkömmlichen Basistherapien erhalten. Das Ziel ist jeweils die Erfassung von Langzeitwirksamkeit und -sicherheit. BiKeR erfasst Patienten bis zum vollendeten 18. Lebensjahr, während JuMBO dann die Beobachtung im Erwachsenenalter weiterführt. In beiden Registern werden halbjährlich zahlreiche klinische und auch patientenbezogene Parameter erfasst.
Inzeptionskohorte ICON
Die ICON-JIA-Studie (Inception Cohort of Newly Diagnosed Patients with JIA) stellt ebenfalls eine typische Beobachtungsstudie dar, bei denen Patienten mit JIA kurz nach Beginn der Erkrankung eingeschlossen werden (inception = Anfang). Hierbei werden deutschlandweit in zahlreichen Zentren insgesamt etwa 1000 Patienten mit neu diagnostizierter JIA von 2015 bis 2021 beobachtet. Das Ziel dieser Kohortenstudie ist es, den Verlauf der Erkrankung von Beginn an unter den aktuellen Therapiebedingungen, deren Einflussfaktoren und ökonomischen Belastungen zu erfassen. Ähnliche Studien sind auch in anderen Ländern erfolgt und haben in großem Maße zum Verständnis über den zeitgenössischen Verlauf der Erkrankung beigetragen, wie z. B. die ReACCh-Out-Kohort in Kanada (Guzman et al. 2015).
Comparative Effectiveness Research
Mittels „comparative effectiveness research“ (vergleichender Nutzenbewertung) sollen existierende und angewendete Behandlungsformen untersucht werden, z. B. durch die Anwendung von Daten aus existierenden Registern oder anderen Datensammlungen, wie z. B. elektronischen Krankenakten innerhalb von Gesundheitssystemen. Diese Studien werden häufig auch als „pragmatische“ Studien bezeichnet. Problematisch ist hierbei jedoch, dass die angewendeten Behandlungsformen in der klinischen Praxis häufig sehr variabel, teils überlappend und somit schwer vergleichbar sind. Daher ist es ein wichtiges Ziel von Konsensus-Therapieplänen (CTPs), die vorherrschende Variabilität durch Harmonisierung, d. h. Annäherung der verschiedenen Therapieformen, zu vermindern.
Quality Improvement
Von „comparative effectiveness research“ unterschieden werden müssen reine „quality improvement“ (Qualitätsverbesserungs)-Projekte (Passo und Taylor 2008). Diese Projekte laufen oft in einzelnen Zentren oder noch kleinere Einheiten ab und haben das vorrangige Ziel, die Abläufe und Behandlungsergebnisse durch systematische Veränderungen zu optimieren. Hierbei werden oft iterativ sogenannte Plan-Do-Study-Act (PDCA)-Zyklen angewendet.
Exkurs: PDCA-Zyklen
PDCA-Zyklen sind ein wichtiges allgemeines Instrument zur Prozessverbesserung und werden bereits seit den 1950er-Jahren in der Industrie basierend auf den Erkenntnissen der Physiker Shewhart bzw. Deming angewandt. Es werden Outcomes betrachtet, die in der üblichen klinischen Praxis gut nachvollzogen und dokumentiert werden können. Im ersten Schritt („plan“) wird entschieden, was verändert werden soll, im zweiten Schritt („do“) wird dieser Plan umgesetzt, im dritten Schritt („study“) werden die Ergebnisse von vor und nach Umsetzung des Plans verglichen und im vierten Schritt („act“) werden die Veränderungen entweder weiter aufrechterhalten (d. h. entsprechen dem neuen Standard) oder verlassen, je nachdem, ob die Ergebnisse der Analyse positiv ausgefallen sind. Durch Anwendung immer neuer Veränderungen können so langfristig wiederholt PDCA-Zyklen durchlaufen werden und eine Prozessverbesserung erzielt werden.

Interventionsstudien

Bei Interventionsstudien werden gezielt Therapien in einer idealerweise klar definierten Patientenkohorte angewendet. Oft wird eine zu testende pharmakologisch wirksame Substanz (Verum) mit einer nichtpharmakologisch wirksamen Substanz (Placebo) verglichen. Für die Etablierung von homogenen und vergleichbaren Patientengruppen sind Klassifikationskriterien wesentlich.
Interventionsstudien unterliegen sehr strengen gesetzlichen und ethischen Regeln und sind daher äußerst aufwendig in der Planung und Durchführung. Interventionsstudien, bei denen mehrere Interventionen verglichen werden sollen, beinhalten idealerweise eine Randomisierung, d. h. die Patienten werden zufällig auf die Therapiearme verteilt. Hierdurch sollen mögliche Confounder (Störfaktoren) zufällig zwischen den Gruppen verteilt werden und somit ein Confounding- und Allokations-Bias reduziert werden. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Verblindung, entweder Einzelverblindung, d. h. nur dem Patienten ist unbekannt, welchem Therapiearm er zugeordnet ist, oder Doppelverblindung, d. h. sowohl Patienten als auch Behandler ist unbekannt, welche Therapie erfolgt. Durch die Verblindung werden mögliche bewusste oder unterbewusste Einflüsse auf den Erfolg oder Nebenwirkungen einer Therapie (d. h. Placebo-, bzw. Nocebo-Effekt) vermindert. Bei Studien ohne Verblindung spricht man von „Open-Label“-Studien; hier ist sowohl Patient und Behandler bekannt, welche Intervention der Patient erhält.
Die untersuchten klinischen Outcomes müssen immer vor Durchführung der Studie definiert werden, um Fehler aufgrund multipler Vergleiche (multiple comparisons) zu verhindern.
Studienphasen
Bei der Entwicklung von Medikamenten oder Medizinprodukten werden verschiedene Phasen durchlaufen.
Entwicklungsphasen von Medikamenten
In der präklinischen Phase kommen In-vitro-Verfahren (z. B. zellbiologische Untersuchungen) und In-vivo-Verfahren (z. B. Tiermodelle) zum Einsatz. In Phase-I-Studien (first-in-humans) wird die zu testende Substanz ohne Randomisierung bei gesunden Probanden in steigender Dosierung eingesetzt. Das wichtigste Ziel in dieser Phase ist es, zu belegen, dass das Medikament ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist und den entsprechenden Dosisbereich zu ermitteln. In Phase-II-Studien wird das Medikament bei betroffenen Patienten eingesetzt, um eine gewisse biologische oder klinische Wirksamkeit („efficacy“) nachzuweisen. Diese Studien können entweder als open-label- oder verblindete Studien ablaufen. Bei Phase-III-Studien geht es darum, eine definitive klinische Effektivität („effectiveness“) nachzuweisen, d. h. dass die Intervention einen günstigen Einfluss auf klinisch relevante Outcomes erzielen kann. Diese Studien laufen in der Regel als randomisierte, kontrollierte Studie ab und beinhalten eine große Zahl an Patienten mit der Erkrankung, die im Blickpunkt steht. Das Erreichen des primären Outcomes bei Phase-III-Studien ist wichtig für eine mögliche Zulassung des Medikaments durch die Regulierungsbehörden. Daher werden diese Studien auch als Zulassungsstudien bezeichnet.
Studiendesign
Es gibt zahlreiche Studiendesigns, die das grundsätzliche Konzept einer Randomisierung und Verblindung anwenden. Die meisten der in der Kinderrheumatologie durchgeführten randomisierten Medikamentenstudien lassen sich in einem der folgend genannten Designs zuordnen (Abb. 1).
  • Klassisches paralleles Design: Die Patienten werden zufällig auf die zu vergleichenden Interventionen verteilt. Für die Bewertung der Effektivität wird das Erreichen der Outcomes zwischen der Verum- und der Placebogruppe verglichen.
  • Crossover-Studiendesign: Die Patienten erhalten anfangs entweder Verum oder Placebo und später Placebo oder Verum. Für die Bewertung der Effektivität wird erneut das Outcome zwischen Verum- und Placebogruppe verglichen; die Patienten bilden dann jeweils auch eine eigene Kontrolle.
  • Withdrawal-Studiendesign: Die Patienten erhalten zunächst alle Verum und die „Responder“ gehen in die placebokontrollierte Entzugsphase. Das untersuchte Outcome ist meistens die Häufigkeit von Rezidiven oder die Zeit bis zum Rezidiv und wird zwischen der mit dem Verum und dem Placebo behandelten Gruppe verglichen.
  • Placebo-Phasen-Studiendesign: Die Patienten erhalten randomisiert entweder Verum oder für einen zuvor definierten Zeitraum Placebo, jedoch nach der initialen Placebo-Phase letztlich alle Verum. Verglichen wird die Zeit bis zum Erreichen des Outcomes zwischen den Gruppen.
Paralleles Studiendesign
Hierbei handelt es sich um den Prototyp einer randomisierten, kontrollierten Studie. Bei diesem Studiendesign werden randomisiert mindestens zwei Gruppen gebildet, die jeweils eine andere spezifische Intervention durchlaufen. Bei den Interventionen handelt es sich häufig um verschiedene Medikamente, verschiedene Dosierungen des gleichen Medikaments und/oder eine Placebo-Gabe. Statt einer Placebo-Gabe kann auch eine aktive Kontrolle (active comparator) verwendet werden, die z. B. der üblichen medikamentösen Therapie entsprechen kann (Taylor et al. 2017; Rubbert-Roth et al. 2020). Bei der Auswertung geht es letztlich darum, das Outcome zwischen den verschiedenen Gruppen zu vergleichen. Ein großer Teil der Medikamentenstudien in der Erwachsenenrheumatologie wird nach wie vor mit diesem klassischen Studiendesign durchgeführt (Stone et al. 2017; Hatemi et al. 2019; Morand et al. 2020). In der Kinderrheumatologie ist diesen Studiendesign hingegen seltener (De Benedetti et al. 2012; Ruperto et al. 2012), v. a. aufgrund der Bedenken, diese Patientengruppe einer Placebo-Therapie auszusetzen (Ad hoc group for the development of implementing guidelines for Directive 2001/20/EC 2008). Ein weiterer Aspekt ist, dass es für viele Erkrankungen in der Kinderrheumatologie äquivalente oder zumindest vergleichbare Erkrankungen im Erwachsenenalter gibt, für die schon effektive Therapien ermittelt wurden. Eine erneute placebokontrollierte Studie bei äquivalenten Erkrankungen im Kindesalter wird daher von manchen Autoren als problematisch bewertet (Ruperto et al. 2017).
Crossover(Überkreuz)-Studiendesign
Eine Abwandlung des parallelen Studiendesigns stellt das Crossover-Studiendesign dar. Hier werden üblicherweise zwei Gruppen gebildet (z. B. 1 und 2) und zwei Interventionen (z. B. A und B) miteinander verglichen. Im ersten Studienabschnitt erhält die eine Gruppe zunächst die eine Intervention, die andere eine andere Intervention (z. B. 1: A und 2: B), und im zweiten Studienabschnitt werden die Interventionen gewechselt (z. B. 1: B und 2: A). Ein großer Vorteil dieses Designs ist, dass jeder Proband die untersuchte Intervention auch tatsächlich erhält und dass jeder Proband seine eigene Kontrolle darstellt. Besonders zu beachten ist jedoch der „Carry-over“ (Übertragungs)-Effekt, d. h. dass möglicherweise der Effekt einer Intervention aus dem ersten Studienabschnitt im zweiten Studienabschnitt weiterbesteht. Daher wird häufig eine „Washout“ (Auswasch)-Phase zwischen den Interventionen mit eingeplant. Dieses Studiendesign wurde selten in der Kinderrheumatologie angewendet (Woo et al. 2000).
Randomisiertes Withdrawal(Entzugs)-Studiendesign
Ein äußerst beliebtes Studiendesign in der Kinderrheumatologie ist das Withdrawal-Studiendesign (Brunner et al. 2015, 2018b; Lovell et al. 2000, 2008b; Ruperto et al. 2007, 2008). Bei diesem Studiendesign erhalten alle Probanden zunächst das Verum (active drug). Nach einer vorbestimmten Zeit werden die Probanden, die eine ausreichende Therapieantwort gezeigt haben (Responder) randomisiert und verblindet entweder mit Verum oder mit Placebo weiterbehandelt (Withdrawal-Phase). Ein typisches Outcome bei Withdrawal-Studien ist z. B. das Auftreten von Rezidiven während der Withdrawal-Phase. Ein Vorteil dieses Designs ist, dass alle Patienten initial Verum erhalten und bei mutmaßlich effektiven Therapien die Placebo-Exposition minimiert wird. Der Nachteil ist, dass das Studiendesign ein Bias zugunsten einer guten Therapieantwort erzeugt, da nur „Responder“ randomisiert werden. Jedoch kann aber auch ein Übertragungs(Carry-Over)-Effekt in die placebokontrollierte Phase hinein auftreten, der das Auftreten von Rezidiven auch in der mit Placebo behandelten Gruppe beeinflussen kann. Ein weiterer Nachteil ist die ethische Problematik, bei Patienten mit guter Therapieantwort eine mutmaßlich effektive Therapie zu entziehen. Aus diesem Grund wird meistens ein „early escape“-Mechanismus eingebaut: Patienten, die ein Rezidiv erleiden, können unmittelbar in eine sogenannten „open-label extension phase“ übergehen, d. h. sie erhalten das Medikament anschließend open-label, und es erfolgt eine weitere Beobachtung hinsichtlich Effektivität und Sicherheit der Therapie. Hierdurch ergeben sich wichtige Langzeitdaten hinsichtlich der untersuchten Therapien (Ruperto et al. 2010a, b; Lovell et al. 2006, 2008a, 2015, 2020; Brunner et al. 2020).
Randomisiertes Placebo-Phasen-Studiendesign
Im Prinzip spiegelbildlich zum Withdrawal-Design erhalten die Patienten bei diesem Studiendesign im ersten Studienabschnitt randomisiert und verblindet entweder Placebo oder Verum. Nach einer vorbestimmten Zeit erhalten auch die zunächst mit Placebo behandelten Patienten Verum. Hierbei wird angenommen, dass die früher mit Verum behandelten Patienten auch früher das vordefinierte Outcome erreichen. Der Vorteil ist, dass auch hier alle Patienten letztlich Verum erhalten. Problematisch hinsichtlich einer Anwendung in der Kinderrheumatologie kann die initiale Placebo-Phase sein, die besonders bei hochentzündlichen Erkrankungen auch eine längere Krankheitsphase bedeutet. Zudem ist bei vielen antirheumatischen Medikamenten eine verzögerte Wirkung zu beobachten, die möglicherweise über die initiale Placebo-Phase hinausgeht. Infolgedessen wurde dieses Studiendesign bisher nur selten in der Kinderrheumatologie angewendet (Oddis et al. 2013).
Placebo-Effekt in klinischen Studien in der Kinderrheumatologie
Der sogenannte Placebo-Effekt, d. h. das Erreichen von günstigen Therapieergebnissen, ohne dass eine pharmakologisch aktive Substanz appliziert wurde, spielt auch in der Kinder-Rheumatologie eine wichtige Rolle.
Exkurs: Placebo-Effekt
In einer Metaanalyse wurden 15 placebokontrollierte Studien mit einem parallelen Studiendesign und 11 Studien mit einem Withdrawal-Design hinsichtlich des auftretenden Placebo-Effekts untersucht (Demirkaya et al. 2016). Hierbei zeigte sich in Studien mit parallelem Studiendesign sowohl bei eindimensionalen Outcomes (z. B. ärztliche Globalbewertung) als auch bei zusammengesetzten Outcomes (z. B. pACR30-Response) bei Patienten mit nichtsystemischer JIA ein Placebo-Effekt von ca. 0,35, d. h. 35 % der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe erreichten das entsprechende Outcome. Dieser Effekt lag in 5 Studien, die ausschließlich Patienten mit SJIA beinhalteten, mit 0,22 (22 %) deutlich darunter, mutmaßlich deshalb, weil SJIA eine schwerere Erkrankung mit besser objektivierbaren Outcomes darstellt (z. B. die Auflösung von Fieber). Bei Studien mit Withdrawal-Design in Patienten mit nichtsystemischer JIA lag die Rezidivrate unter Placebo bei durchschnittlich 0,55, d. h. 55 % der Patienten entwickelten einen Flare (und somit 45 % nicht); der Placebo-Effekt könnte hier also mit 45 % beziffert werden.
Der relativ deutliche Placebo-Effekt ist in der Planung von derartigen kontrollierten Studien immer mit einzubeziehen.

PICO: Anwendung evidenzbasierter Medizin im klinischen Alltag

Ein häufig angewendetes Rahmenwerk für die Übersetzung von Studienergebnissen in den klinischen Alltag oder auch deren systematische Auswertung ist das PICO-Konzept (Tab. 4) („population“ [welche Patienten?], „intervention“ [welcher Test oder welche Therapie?], „comparison“ [Vergleich zu welcher anderen Therapie?] und „outcome“ [welche Ergebnisse sollen betrachtet werden?]). Ergänzt werden kann eine PICO-Frage auch durch Komponenten wie „timing“ (d. h. kurzfristige oder langfristig Outcomes) oder „setting“ (d. h. die Umgebung) (PICOT/PICOTS). PICO kann sowohl auf Fragen hinsichtlich Diagnose oder Prognose als auch Therapie angewendet werden. Hierbei geht es darum, für den klinischen Alltag relevante, aber auch mittels Literatursuche beantwortbare Fragen zu stellen. So wäre z. B. die Frage „Welches ist die beste Therapie für Patienten mit JIA?“ eine nicht beantwortbare Frage, die Frage „Wird bei Patienten mit aktiver Polyarthritis unter Methotrexat-Therapie durch Einsatz von Etanercept häufiger eine klinische Remission erreicht, als wenn Etanercept nicht eingesetzt würde?“ jedoch grundsätzlich beantwortbar.
Tab. 4
Beispiele für die Entwicklung von PICO-Fragen
PICO-Komponenten
Erklärung
Beispiel für Diagnose-Frage
Beispiel für Prognose-Frage
Beispiel für Therapie-Frage
Population
Welche Patientengruppe wird betrachtet?
Patienten mit Fieber unklarer Ursache
Patienten mit polyartikulärer JIA in klinischer Remission unter TNF-Blockade
Patienten mit aktivem SLE ohne schwere Nieren- oder ZNS-Beteiligung
Intervention
Welcher Test, Risikofaktor oder welche Intervention?
Bestimmung von Serum-Calprotectin
Bestimmung von Serum-S100A12
Behandlung mit Belimumab
Comparison
Im Vergleich zu welchem anderen Test, Risikofaktor oder welcher Intervention?
Konventionelle Entzündungsmarker
-
Standardtherapie
Outcome
Welche Diagnose oder welches Outcome werden betrachtet?
Diagnose einer systemischen JIA
Auftreten eines Rezidivs nach Absetzen der Therapie
Krankheitsaktivität und Lebensqualität
Ausformulierte Frage, die durch Literatursuche beantwortet werden könnte
-
Bei Patienten mit Fieber unklarer Ursache: erleichtert die Bestimmung von Serum-Calprotectin gegenüber der Bestimmung von konventionellen Entzündungsmarkern die Diagnosestellung einer systemischen JIA?
Bei Patienten mit polyartikulärer JIA in klinischer Remission unter TNF-Blockade: erlaubt die Bestimmung von Serum-S100A12 die Identifikation von Patienten mit einem höheren Rezidivrisiko nach Absetzen der TNF-Blockade?
Bei Patienten mit aktivem SLE ohne schwere Nieren- oder ZNS-Beteiligung: Wird durch die Behandlung mit Belimumab im Vergleich zur Weiterführung der bisherigen Therapie eine bessere Kontrolle der Krankheitsaktivität und eine bessere Lebensqualität erreicht?

Realität in der Kinderrheumatologie

In der Realität ist eine evidenzbasierte Medizin oft schwierig, weil für die spezifische klinische Fragestellung möglicherweise keine Daten aus klinischen Studien vorliegen. So gibt es zwar mittlerweile zahlreiche hochwertige kontrollierte Studien bei JIA, die auch zur Zulassung der entsprechenden Therapien geführt haben. Demgegenüber stehen aber zahlreiche schwerwiegende Erkrankungen, bei denen kontrollierte Studien kaum (z. B. JDM, SLE) oder gar nicht (z. B. CRMO, lokalisierte Sklerodermie) vorliegen, aber dennoch therapeutische Entscheidungen getroffen werden müssen. Zusätzlich gibt es auch bei gut untersuchten Erkrankungen spezifische klinische Konstellationen, für die eine Evidenz nicht besteht (z. B. Behandlung der refraktären Erkrankung, die Reihenfolge des Einsatzes von Medikamenten oder der Nutzen von supportiven Therapien). Für eine Therapie bei fehlender hervorragender Evidenz gibt es unterschiedliche Entscheidungsgrundlagen, reichend von Expertenmeinung (eminence-based medicine), über Konsensus-Empfehlungen, Konsensus-Strategien, Konsensus-Therapiepläne bis hin zu Leitlinien.

Expertenmeinung

Traditionell spielt auch in der Kinder-Rheumatologie die Expertenmeinung eine große Rolle in der Findung von Diagnosen und Therapien. Dies basiert auf der Realität, dass für viele klinische Fragestellung keine gute Evidenz vorliegt und daher auf einen individuellen Erfahrungsschatz von einzelnen Experten zurückgegriffen wird. Selbstverständlich spielen hier die klinische Erfahrung und Intuition eine wichtige Rolle; Erfahrung allein stellt aber sicherlich keine unumstößliche Wahrheit dar. So kommen im klinischen Alltag zahlreiche kognitive Bias zum Tragen, die letztlich Entscheidungen ungünstig beeinflussen können (Tab. 5) (O’Sullivan und Schofield 2018). Zusätzlich gibt es eine Vielzahl von veröffentlichten Expertenmeinungen zu einzelnen Erkrankungen, meistens in Form von Übersichtsartikeln oder Online-Plattformen.
Tab. 5
Kognitive Bias im klinischen Alltag.
Bezeichnung
Beispiel
Verfügbarkeits-/Bekanntheits-Bias
In der Ambulanz werden zahlreiche Kinder mit JIA betreut; bei einem Kind mit Gelenkschmerzen und Gelenkschwellung wird daher direkt die Diagnose einer JIA angenommen, obgleich andere Diagnosen möglich sind.
Diagnostisches Momentum
Bei einem Kind mit Fieber unklarer Ursache wurden schon zahlreiche intensive Untersuchungen auf der Suche nach einem Entzündungsherd eingeleitet, obgleich keine überzeugenden Hinweise auf stattfindende Entzündung vorliegen.
Therapeutisches Momentum
Bei einem Kind mit Gelenkschmerzen wurde eine JIA diagnostiziert und eine antirheumatische Therapie begonnen; da die Beschwerden weiterbestehen, wird die Therapie immer weiter eskaliert, obgleich letztlich keine Hinweise auf eine Arthritis bestehen.
Übermäßiges Vertrauen in erhobene Befunde
Bei einem Kind mit Gelenkschmerzen werden in der Magnetresonanztomografie Knochenödeme gesehen, die dann als Bestätigung einer Rheumadiagnose gewertet werden; tatsächlich handelt es sich um physiologische Knochenmarksveränderungen.
Bestätigungs-Bias
Information wird so interpretiert, dass es auf die angenommene Hypothese zutrifft, obwohl alternative Optionen bestehen. Beispiel: Bei einem Kind mit Gelenkschmerzen bestehen psychosoziale Probleme, sodass die Diagnose einer Schmerzstörung gestellt wird; tatsächlich liegt aber eine Enthesitis vor.
Aktion gegenüber Inaktion
Bei einem Kind mit einer schmerzhaften Enthesiopathie ohne Entzündungsnachweise bestehen persistierende Schmerzen trotz einer Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika; eine DMARD-Therapie wird begonnen, obwohl eine Enthesitis im engeren Sinne nicht vorliegt. Die Beschwerden bessern sich im Verlauf, der Effekt der Therapie bleibt aber zweifelhaft.

Konsensbasierte Medizin

Eine weitere Möglichkeit, mit klinischen Fragestellungen umzugehen, für welche keine gute Evidenz vorliegt, ist es, einen Konsens zu erzielen, d. h. eine übereinstimmende Meinung zwischen Experten. Die Konsensbildung kann auf unterschiedliche Art und Weise stattfinden und entweder informell oder formell stattfinden. Ein Expertenkonsens wird in der Tat in den meisten zeitgenössischen Leitlinien, Empfehlungen sowie Therapieplänen und -strategien angewendet. Zusätzlich erfolgt hier in der Regel eine Einbeziehung der besten Evidenz für spezifische klinische Fragestellungen. Ein inhärenter Nachteil der konsensbasierten Medizin ist, dass die Entwicklung von Leitlinien, Empfehlungen oder Therapieplänen oft sehr langwierig ist und daher bei Fertigstellung möglicherweise schon wieder neue Erkenntnisse, z. B. aus klinischen Studien, vorliegen können, die in die Konsensbildung nicht eingeflossen waren.
Informeller Konsens
Bei informellem Konsens erfolgt keine strukturierte Konsensbildung. Der Konsens wird hierbei im Gespräch in einer Expertengruppe gebildet und anschließend zusammengefasst. Informeller Konsens bildet die Grundlage für S1-Leitlinien und unterliegt zahlreichen Einschränkungen. So ist die Konsensmeinung möglicherweise stark beeinflusst durch die Dominanz einzelner Mitglieder der Expertengruppe, wohingegen andere wichtige Meinungen möglicherweise unterrepräsentiert sind. Dies kann z. B. darauf beruhen, dass manche Gruppenmitglieder schüchterner als andere sind oder Konflikte vermeiden möchten. Hierdurch kann das Endergebnis unausgewogen sein.
Nominale Gruppentechnik
Mittels strukturierter nominaler Gruppentechnik sollen Nachteile der informellen Konsensbildung ausgeglichen werden. Der Prozess wird von einem neutralen Moderator begleitet. Der grundsätzliche Ablauf ist wie folgt:
1.
Die verschiedenen Meinungen werden unbeeinflusst von anderen Meinungen und gleichberechtigt erfasst und der Gruppe vorgestellt, wobei jedem Teilnehmer die gleiche Zeit zur Verfügung steht.
 
2.
Die vorhandenen Meinungen werden anschließend in einer möglichst ausgewogenen Gesprächsrunde diskutiert, wobei Nachfragen und Kommentare zu einzelnen Meinungen möglich sind.
 
3.
Letztlich erfolgt eine Abstimmung hinsichtlich der Meinungen, mit dem Ziel, zu ermitteln, ob für einzelne Meinungen ein Konsens vorliegt.
 
Gegebenenfalls erfolgen mehrere Diskussions- und Abstimmungsrunden, insbesondere dann, wenn die erste(n) Runde(n) nicht zum Konsens führte(n). Die Abstimmung sollte idealerweise anonym erfolgen, um auch hier Einflüsse von dominanten Gruppenmitgliedern zu vermeiden. Ein Nachteil dieser Methode ist, dass die Konsensfindung logistisch sehr aufwendig ist.
Delphi- und RAND/UCLA-Methode
Auch die Delphi-Methode und ihre Modifikationen versucht, den Schwächen von informellen Konsensverfahren entgegenzuwirken. Zentral für diese Methode ist die Expertengruppe, die in mehreren Runden Aussagen anonym bewertet. Nach den einzelnen Runden werden die Rückmeldungen anonym an alle Mitglieder der Expertengruppe gemeldet, sodass diese ihre Bewertungen anpassen können. Eine Abwandlung der Delphi-Methode, die sogenannte RAND-UCLA-„Appropriateness“-Methode wurde z. B. für die Etablierung der American College of Rheumatology (ACR)-Therapieempfehlungen für die Behandlung der JIA angewendet (Beukelman et al. 2011). Hier hatte zunächst ein Experten-Kern-Panel („Core Expert Panel“) die bestehende Evidenz zusammengefasst und typische klinische Szenarien/Fragestellungen mit Therapieoptionen in verschiedenen Varianten/Nuancen entwickelt. Die Evidenz und die klinischen Szenarien wurden schließlich einer Arbeitsgruppe von weiteren Experten vorgelegt (Task Force Panel) und hinsichtlich der Angemessenheit (appropriateness) der einzelnen Optionen auf einer Skala von 1 bis 9 bewertet (1 = völlig unangemessen, 9 = hochangemessen). Hieraus ließ sich mittels mehrerer Runden der Abstimmung der Konsens über die Angemessenheit verschiedener Therapieoptionen ermitteln. Der Vorteil dieser Methode ist, dass äußert feinkörnig verschiedene Therapieoptionen evaluiert werden können, der Nachteil ist jedoch der sehr hohe logistische Aufwand dieser Methode.

Leitlinien

Leitlinien spielen eine wichtige Rolle in der klinischen Medizin. Im englischsprachigen Raum wird von „clinical practice guidelines“ gesprochen. Durch die systematische Entwicklung von Aussagen soll für bestimmte klinische Konstellationen die Entscheidungsfindung erleichtert werden. Leitlinien beinhalten immer auch eine klinische Wertung von Experten für den Umgang mit Ergebnissen aus klinischen Studien. Sie sind als „Handlungs- und Entscheidungskorridore zu sehen“, von denen jedoch abgewichen werden kann und oft sogar abgewichen werden muss. In Deutschland geschieht die Entwicklung von Leitlinien meistens unter der Ägide der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Hierfür wurde ein strenges Regelwerk erstellt. Beteiligt sind an der Entwicklung der höherqualitativen Leitlinien (S2 und höher) alle wichtigen Interessengruppen (stakeholder). Als Beispiel sei genannt, dass z. B. an der Entwicklung der S2k-Leitlinie für JIA neben Repräsentanten der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) auch Repräsentanten der entsprechenden Fachgesellschaften oder Arbeitsgemeinschaften für Kinder- und Jugendmedizin, Ophthalmologie, Kinderorthopädie, Physiotherapie und psychosoziale Betreuung und auch Patientenvertreter beteiligt waren (Oommen und Schütz 2019). Die Qualität einer Leitlinie lässt sich z. B. mittels des Deutschen Leitlinien-Bewertungsinstruments (DELBI) feststellen (Albrecht 2017).
Übersicht S1-, S2e-, S2k- und S3-Leitlinien
Basierend auf der Stringenz wird zwischen S1-, S2e-, S2k- und S3-Leitlinien unterschieden. Hier gelten die folgenden Maßstäbe:
  • S1-Leitlinie: Eine repräsentative Expertengruppe erarbeitet im informellen Konsens eine Empfehlung, die vom Vorstand der Fachgesellschaft verabschiedet wird.
  • S2k (konsensbasierte)-Leitlinie: Eine für die Zielgruppe der Leitlinie repräsentative, meistens interdisziplinäre Leitliniengruppe entwickelt mittels formaler Konsenstechniken klar formulierte Empfehlungen. Hierbei wird stets die Konsensstärke mit angegeben (<50 % Zustimmung = kein Konsens; ≥50 % Zustimmung = mehrheitliche Zustimmung; ≥75 % Zustimmung = Konsens; ≥95 % Zustimmung = starker Konsens). Eine systematische Aufbereitung der Evidenz findet hingegen nicht statt.
  • S2e (evidenzbasierte)-Leitlinie: Es erfolgt eine systematische Literatursuche, die bestimmten Qualitätsanforderungen genügen muss. Im Leitlinien-Report ist dementsprechend auch die Evidenzstärke dokumentiert. Die Evidenzstärke korreliert mit der Empfehlungsstärke.
  • S3-Leitlinie: Diese stellt die höchste Stufe hinsichtlich der Leitlinien-Qualität dar. Es erfolgt eine eigene Literatursuche nach vorgeschriebener Methodik, eine stringente Bewertung der Evidenz, eine strukturierte Konsensfindung unter neutraler Moderation und in der Leitlinie Angabe sowohl von Evidenz- als auch Empfehlungsgraden. Eine S3-Leitlinie existiert derzeit im Bereich der pädiatrischen Rheumatologie nicht.
Empfehlungsstärken
Ein wichtiger Aspekt der Leitlinien ist die für die verschiedenen Aussagen geltenden Empfehlungsstärken, die jeweils auch im Wortlaut der Aussagen widergespiegelt wird. Eine starke Empfehlung (A) beinhaltet im Wortlaut „soll“ oder „soll nicht“ (Verbform im Präsens), während abgeschwächte Empfehlungen (B) „sollte“ oder „sollte nicht“ (Verbform im Konjunktiv II) beinhaltet. Offene Empfehlungen (0) beinhalten den Wortlaut „kann“ (z. B. „kann erwogen werden“). Die Empfehlungsstärken korrespondieren mit der Evidenzstärke, werden aber von zusätzlichen Faktoren, wie z. B. Nutzen-Risiko-Abwägung, Anwendbarkeit und Patientenpräferenzen beeinflusst (Abb. 2).

Therapieempfehlungen

Der Begriff der Therapieempfehlungen (recommendations) wird vielfach und uneinheitlich verwendet, so z. B. insbesondere vom American College of Rheumatology (ACR), von der European League of Associations for Rheumatology (EULAR), von der Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE)-Initiative. Es handelt sich hierbei in der Regel um teils evidenz- und teils konsensbasierte Empfehlungen, wobei die Stringenz des Vorgehens für die Empfehlungen sehr variabel ist. Zu den Erkrankungen, die durch SHARE-Empfehlungen abgedeckt werden, gehören (Stand Dezember 2020): Antiphospholipidantikörper-Syndrom, autoinflammatorische Erkrankungen, JIA-assoziierte Uveitis anterior, juvenile Dermatomyositis, Kawasaki-Syndrom, Lupus-Nephritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), lokalisierte Sklerodermie, systemische Sklerose, IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch) und seltene pädiatrische Vaskulitiden (Zulian et al. 2019; ter Haar et al. 2015; Ozen et al. 2019; Groot et al. 2017a, b, c; Foeldvari et al. 2020; de Graeff et al. 2019a, b; Constantin et al. 2018; Bellutti Enders et al. 2017).

Konsens-Therapiepläne und -strategien

Die nordamerikanische Childhood Arthritis & Rheumatology Research Association (CARRA) entwickelt bereits seit mehreren Jahren sogenannte Konsens-Therapiepläne („consensus-based treatment plans“, CTPs). Hierbei ist das Ziel, eine Vergleichbarkeit von in der üblichen klinischen Praxis bereits angewendeten Therapien erreichen zu können, im Sinne von „comparative effectiveness research“. Dieses ist bisher v. a. deshalb schwer realisierbar, weil die Therapieansätze in der üblichen klinischen Praxis zwischen verschiedenen Behandlern sehr variabel sind. Daher war es ein wichtiges Ziel von CARRA, die bereits angewendeten Therapien zu erfassen und anschließend konsensbasiert zu harmonisieren, d. h. die Variation zwischen Behandlern zu reduzieren. Im Idealfall ergeben sich hieraus einige wenige Therapiepfade, die dann langfristig verglichen werden können. Derartige CTPs wurden für verschiedene rheumatische Erkrankungen des Kindesalters, wie z. B. polyartikuläre JIA, systemische JIA, juvenile Dermatomyositis, lokalisierte Sklerodermie, JIA-assoziierte Uveitis anterior und chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis entwickelt (Zhao et al. 2018; Angeles-Han et al. 2019; Kim et al. 2017; Ringold et al. 2014; Li et al. 2012; DeWitt et al. 2012; Mina et al. 2012; Huber et al. 2012). In diesen CTPs finden sich detaillierte Vorschläge, wie die bereits üblichen Therapien im Detail angewendet werden können.
Ähnlich wie CARRA verfolgt auch die deutsche Initiative Protokolle zur Klassifikation, Überwachung und Therapie in der Kinderrheumatologie (PROKIND) der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) das Ziel, existierende, in der in Deutschland üblichen klinischen Praxis angewendete Therapieansätze konsensbasiert zu harmonisieren und die resultierenden Therapieansätze langfristig zu vergleichen. Die harmonisierten Therapieansätze wurden entweder als Konsens-Therapiepläne oder -Therapiestrategien bezeichnet. Veröffentlicht wurden PROKIND-Therapiepläne oder -strategien u. a. für autoinflammatorische Erkrankungen, CRMO, juvenile Dermatomyositis, polyartikuläre JIA und systemische JIA (Schwarz et al. 2018; Hinze et al. 2018a, b; Hansmann et al. 2020; Horneff et al. 2017).

Therapiesteuerung im klinischen Alltag

Im klinischen Alltag sollten die genannten Komponenten der evidenz- und konsensbasierten Medizin sinnvoll und zielgerichtet mit der individuellen klinischen Erfahrung des Behandlers und den Präferenzen von Patienten und deren Familien ineinandergreifen. Ein pragmatisches Vorgehen beinhaltet daher die Feststellung, ob für die jeweilige klinische Konstellation aktuelle evidenz- und konsensbasierte Leitlinien oder Therapieempfehlungen vorliegen. Diese können dann in erster Linie als Entscheidungsgrundlage herangezogen werden. Sollten derartige Informationen nicht vorliegen, kann ggf. nach direkter Evidenz, konsensbasierten Empfehlungen und/oder Expertenmeinung gesucht werden. Die Entscheidungsfindung wird erheblich auch durch Patientenpräferenz und infrastrukturelle Faktoren beeinflusst (Abb. 3).
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