Studiendesign/Protokolle und Therapiesteuerung in der pädiatrischen Rheumatologie

Verschiedene formale Bewertungsschemata für klinische Evidenz wurden entwickelt. Weit verbreitet sind die vom Oxford Centre for Evidence-based Medicine entwickelten Evidenzstärken. Die Evidenzstärken reichen von starker Evidenz (Level 1) bis zu sehr schwacher Evidenz (Level 5) (Tab. 1). Basierend auf der Evidenzstärke und dem Expertenkonsens kann dann eine Empfehlungsstärke ausgesprochen werden.

GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) ist ein Rahmenwerk für die Bewertung von klinischer Evidenz und die Entwicklung von Therapieempfehlungen (Mustafa et al. 2013). Hierbei wird insbesondere die Qualität der Evidenz eingeschätzt mittels der Kategorien sehr niedrig, niedrig, mittel und hoch. Dieses korrespondiert mit den Evidenzstärken nach Oxford (Tab. 1). Die Einschätzung kann durch Einflussfaktoren sowohl positiv (Höherwertung der Evidenzqualität) als auch negativ (Abwertung der Evidenzqualität) beeinflusst werden.

Positive Faktoren sind insbesondere:

Negative Faktoren sind u. a.

Die Definition von relevanten klinischen Outcomes ist essentiell für die Durchführung und Interpretation von klinischen Studien. Die Outcomes sollten vor Beginn der Studie klar definiert sein; so stellt die rückwirkende Definition eines neuen Outcomes ein erhebliches Bias dar. Neben dem für die Studie wichtigsten Hauptergebnis (primary outcome) werden meistens auch mehrere Nebenergebnisse (secondary outcomes) definiert. Unterschieden wird inhaltlich zwischen „harten“, klinisch objektivierbaren Outcomes, wie z. B. die Zahl aktiv entzündeter Gelenke bei juveniler idiopathischer Arthritis oder die Muskelkraft bei juveniler Dermatomyositis, und solchen, die von Patienten oder Eltern bewertet werden (parent- and child-reported outcomes), wie z. B. Lebensqualität oder emotionale Beeinträchtigung. Des Weiteren können Outcomes eindimensional oder multidimensional (zusammengesetzt) sein. In klinischen Studien in der Kinderrheumatologie werden bevorzugt multidimensionale Outcomes eingesetzt, um möglichst gut die klinische Realität und somit die Multidimensionalität der Erkrankungen widerzuspiegeln. Bevorzugt sollten validierte und standardisierte Outcomes angewendet werden, um eine Vergleichbarkeit zwischen Studien zu gewährleisten. Diese Outcomes sollten idealerweise auch unter Alltagsbedingungen klinisch relevant sein.

Hier ergeben sich teilweise auch bei multidimensionalen Outcomes Diskrepanzen; so ist das oft angewendete primäre Outcome einer Verbesserung gemäß der pädiatrischen American College of Rheumatology(ACR)-30-Kriterien möglicherweise unzureichend in der Vorbeugung von langfristiger Gelenkschädigung (Malattia et al. 2013). Es gibt jedoch keine Outcomes, die einen Therapieerfolg alleinig anzeigen könnten. Die Outcomes sind jeweils spezifisch für die unterschiedlichen rheumatischen Erkrankungen (Tab. 2).

Bias (Voreingenommenheiten) können zu erheblichen Verschiebungen der Studienergebnisse führen und die Interpretation stark erschweren. Daher ist es besonders wichtig, mögliche Bias bei klinischen Studien zu erkennen (Tab. 3). Ein wichtiges Ziel von randomisierten kontrollierten Studien ist es, mögliche Bias weitestmöglich auszuschalten.

Potenzielle Interessenkonflikte entstehen, wenn auf den einzelnen Forscher oder Arzt widersprüchliche Ansprüche einwirken, sei es finanzieller oder anderer Natur. Häufige potenzielle Interessenkonflikte stellen Honorare von Pharmafirmen dar. Im Bereich der evidenz- und konsensbasierten Medizin stellen Interessenkonflikte ein besonders problematisches Bias dar, weil befürchtet wird, dass objektive Bewertungen hierdurch eingeschränkt sein oder sogar verfälscht werden können. Es ist jedoch andererseits eine Interaktion zwischen Forschern, Ärzten, Interessenverbänden und Pharma-Unternehmen sinnvoll und notwendig, um einen Fortschritt in der Medizin zu erreichen. Um diesem Problem zu entgegnen, existieren mittlerweile weitgehende Regelungen, potenzielle Interessenkonflikte offenzulegen (Drazen et al. 2010).

Patientenregister finden national und international eine häufige Anwendung in der Kinderrheumatologie (Beukelman et al. 2017). Hierbei handelt es sich meist um organisierte und strukturierte Sammlungen von klinischen Parametern, die häufig in der Versorgungsforschung eingesetzt werden (Muller et al. 2010). Der Zweck der Register kann sehr unterschiedlich sein. Die Erhebung erfolgt oft entweder krankheits- oder therapiebezogen und sollte möglichst breit die Zielpopulation erfassen. Beispiele in der Kinderrheumatologie sind die epidemiologisch ausgerichtete Kinderkerndokumentation für rheumakranke Kinder und Jugendliche oder therapiespezifische Biologika in der Kinderrheumatologie-Register (BIKeR-Register). Ein Vorteil von Registern gegenüber Interventionsstudien ist, dass hierdurch der Versorgungsalltag breit abgebildet wird. Jedoch gibt es auch deutliche Nachteile von Patientenregistern, wie z. B. häufig unvollständige oder nicht valide Daten und die fehlende Randomisierung bei angewendeten Therapien, die zu erheblichen Bias in der Auswertung führen können. Hierdurch kann es bei aus Registern gebildeten Vergleichsgruppen oft zu starken Verzerrungen kommen. Daher sind Rückschlüsse zur Wirksamkeit von Interventionen auf Basis von Registerdaten nur sehr eingeschränkt möglich.

Die Kerndokumentation des Deutschen Rheumaforschungszentrums (DRFZ) besteht seit 1997 und erfasst querschnittsmäßig Patienten mit rheumatischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Das Ziel ist die Darstellung der Versorgungsrealität in Deutschland. Die meisten kinderrheumatologischen Zentren in Deutschland nehmen an der Kerndokumentation teil (Stand 2018: 61 Zentren). Für die unterschiedlichen Erkrankungen werden jeweils zahlreiche verschiedene Parameter erfasst, die die Krankheitsaktivität, Schädigung durch die Erkrankung, Therapie der Erkrankung und eine mögliche funktionelle Beeinträchtigung erfassen. Neben den ärztlichen Angaben werden hierbei auch patientenbezogene Angaben erfasst. Mittlerweile werden pro Jahr ca. 14.000 Kinder und Jugendliche erfasst und dokumentiert. Seit einigen Jahren existiert eine Online-Plattform, die die Dateneingabe erleichtert (Kinder-Rheumatologie Online Kerndokumentation [KRhOKo]).

Bei den Registern Biologika in der Kinderrheumatologie (BiKeR) und JuMBO (Juvenile Arthritis Methotrexate Biologics longterm Observation) handelt es sich um eine Langzeitbeobachtung von Patienten mit JIA, die eine Behandlung mit Biologika oder herkömmlichen Basistherapien erhalten. Das Ziel ist jeweils die Erfassung von Langzeitwirksamkeit und -sicherheit. BiKeR erfasst Patienten bis zum vollendeten 18. Lebensjahr, während JuMBO dann die Beobachtung im Erwachsenenalter weiterführt. In beiden Registern werden halbjährlich zahlreiche klinische und auch patientenbezogene Parameter erfasst.

Die ICON-JIA-Studie (Inception Cohort of Newly Diagnosed Patients with JIA) stellt ebenfalls eine typische Beobachtungsstudie dar, bei denen Patienten mit JIA kurz nach Beginn der Erkrankung eingeschlossen werden (inception = Anfang). Hierbei werden deutschlandweit in zahlreichen Zentren insgesamt etwa 1000 Patienten mit neu diagnostizierter JIA von 2015 bis 2021 beobachtet. Das Ziel dieser Kohortenstudie ist es, den Verlauf der Erkrankung von Beginn an unter den aktuellen Therapiebedingungen, deren Einflussfaktoren und ökonomischen Belastungen zu erfassen. Ähnliche Studien sind auch in anderen Ländern erfolgt und haben in großem Maße zum Verständnis über den zeitgenössischen Verlauf der Erkrankung beigetragen, wie z. B. die ReACCh-Out-Kohort in Kanada (Guzman et al. 2015).

Mittels „comparative effectiveness research“ (vergleichender Nutzenbewertung) sollen existierende und angewendete Behandlungsformen untersucht werden, z. B. durch die Anwendung von Daten aus existierenden Registern oder anderen Datensammlungen, wie z. B. elektronischen Krankenakten innerhalb von Gesundheitssystemen. Diese Studien werden häufig auch als „pragmatische“ Studien bezeichnet. Problematisch ist hierbei jedoch, dass die angewendeten Behandlungsformen in der klinischen Praxis häufig sehr variabel, teils überlappend und somit schwer vergleichbar sind. Daher ist es ein wichtiges Ziel von Konsensus-Therapieplänen (CTPs), die vorherrschende Variabilität durch Harmonisierung, d. h. Annäherung der verschiedenen Therapieformen, zu vermindern.

Von „comparative effectiveness research“ unterschieden werden müssen reine „quality improvement“ (Qualitätsverbesserungs)-Projekte (Passo und Taylor 2008). Diese Projekte laufen oft in einzelnen Zentren oder noch kleinere Einheiten ab und haben das vorrangige Ziel, die Abläufe und Behandlungsergebnisse durch systematische Veränderungen zu optimieren. Hierbei werden oft iterativ sogenannte Plan-Do-Study-Act (PDCA)-Zyklen angewendet.

Bei der Entwicklung von Medikamenten oder Medizinprodukten werden verschiedene Phasen durchlaufen.

Es gibt zahlreiche Studiendesigns, die das grundsätzliche Konzept einer Randomisierung und Verblindung anwenden. Die meisten der in der Kinderrheumatologie durchgeführten randomisierten Medikamentenstudien lassen sich in einem der folgend genannten Designs zuordnen (Abb. 1).

Hierbei handelt es sich um den Prototyp einer randomisierten, kontrollierten Studie. Bei diesem Studiendesign werden randomisiert mindestens zwei Gruppen gebildet, die jeweils eine andere spezifische Intervention durchlaufen. Bei den Interventionen handelt es sich häufig um verschiedene Medikamente, verschiedene Dosierungen des gleichen Medikaments und/oder eine Placebo-Gabe. Statt einer Placebo-Gabe kann auch eine aktive Kontrolle (active comparator) verwendet werden, die z. B. der üblichen medikamentösen Therapie entsprechen kann (Taylor et al. 2017; Rubbert-Roth et al. 2020). Bei der Auswertung geht es letztlich darum, das Outcome zwischen den verschiedenen Gruppen zu vergleichen. Ein großer Teil der Medikamentenstudien in der Erwachsenenrheumatologie wird nach wie vor mit diesem klassischen Studiendesign durchgeführt (Stone et al. 2017; Hatemi et al. 2019; Morand et al. 2020). In der Kinderrheumatologie ist diesen Studiendesign hingegen seltener (De Benedetti et al. 2012; Ruperto et al. 2012), v. a. aufgrund der Bedenken, diese Patientengruppe einer Placebo-Therapie auszusetzen (Ad hoc group for the development of implementing guidelines for Directive 2001/20/EC 2008). Ein weiterer Aspekt ist, dass es für viele Erkrankungen in der Kinderrheumatologie äquivalente oder zumindest vergleichbare Erkrankungen im Erwachsenenalter gibt, für die schon effektive Therapien ermittelt wurden. Eine erneute placebokontrollierte Studie bei äquivalenten Erkrankungen im Kindesalter wird daher von manchen Autoren als problematisch bewertet (Ruperto et al. 2017).

Eine Abwandlung des parallelen Studiendesigns stellt das Crossover-Studiendesign dar. Hier werden üblicherweise zwei Gruppen gebildet (z. B. 1 und 2) und zwei Interventionen (z. B. A und B) miteinander verglichen. Im ersten Studienabschnitt erhält die eine Gruppe zunächst die eine Intervention, die andere eine andere Intervention (z. B. 1: A und 2: B), und im zweiten Studienabschnitt werden die Interventionen gewechselt (z. B. 1: B und 2: A). Ein großer Vorteil dieses Designs ist, dass jeder Proband die untersuchte Intervention auch tatsächlich erhält und dass jeder Proband seine eigene Kontrolle darstellt. Besonders zu beachten ist jedoch der „Carry-over“ (Übertragungs)-Effekt, d. h. dass möglicherweise der Effekt einer Intervention aus dem ersten Studienabschnitt im zweiten Studienabschnitt weiterbesteht. Daher wird häufig eine „Washout“ (Auswasch)-Phase zwischen den Interventionen mit eingeplant. Dieses Studiendesign wurde selten in der Kinderrheumatologie angewendet (Woo et al. 2000).

Ein äußerst beliebtes Studiendesign in der Kinderrheumatologie ist das Withdrawal-Studiendesign (Brunner et al. 2015, 2018b; Lovell et al. 2000, 2008b; Ruperto et al. 2007, 2008). Bei diesem Studiendesign erhalten alle Probanden zunächst das Verum (active drug). Nach einer vorbestimmten Zeit werden die Probanden, die eine ausreichende Therapieantwort gezeigt haben (Responder) randomisiert und verblindet entweder mit Verum oder mit Placebo weiterbehandelt (Withdrawal-Phase). Ein typisches Outcome bei Withdrawal-Studien ist z. B. das Auftreten von Rezidiven während der Withdrawal-Phase. Ein Vorteil dieses Designs ist, dass alle Patienten initial Verum erhalten und bei mutmaßlich effektiven Therapien die Placebo-Exposition minimiert wird. Der Nachteil ist, dass das Studiendesign ein Bias zugunsten einer guten Therapieantwort erzeugt, da nur „Responder“ randomisiert werden. Jedoch kann aber auch ein Übertragungs(Carry-Over)-Effekt in die placebokontrollierte Phase hinein auftreten, der das Auftreten von Rezidiven auch in der mit Placebo behandelten Gruppe beeinflussen kann. Ein weiterer Nachteil ist die ethische Problematik, bei Patienten mit guter Therapieantwort eine mutmaßlich effektive Therapie zu entziehen. Aus diesem Grund wird meistens ein „early escape“-Mechanismus eingebaut: Patienten, die ein Rezidiv erleiden, können unmittelbar in eine sogenannten „open-label extension phase“ übergehen, d. h. sie erhalten das Medikament anschließend open-label, und es erfolgt eine weitere Beobachtung hinsichtlich Effektivität und Sicherheit der Therapie. Hierdurch ergeben sich wichtige Langzeitdaten hinsichtlich der untersuchten Therapien (Ruperto et al. 2010a, b; Lovell et al. 2006, 2008a, 2015, 2020; Brunner et al. 2020).

Im Prinzip spiegelbildlich zum Withdrawal-Design erhalten die Patienten bei diesem Studiendesign im ersten Studienabschnitt randomisiert und verblindet entweder Placebo oder Verum. Nach einer vorbestimmten Zeit erhalten auch die zunächst mit Placebo behandelten Patienten Verum. Hierbei wird angenommen, dass die früher mit Verum behandelten Patienten auch früher das vordefinierte Outcome erreichen. Der Vorteil ist, dass auch hier alle Patienten letztlich Verum erhalten. Problematisch hinsichtlich einer Anwendung in der Kinderrheumatologie kann die initiale Placebo-Phase sein, die besonders bei hochentzündlichen Erkrankungen auch eine längere Krankheitsphase bedeutet. Zudem ist bei vielen antirheumatischen Medikamenten eine verzögerte Wirkung zu beobachten, die möglicherweise über die initiale Placebo-Phase hinausgeht. Infolgedessen wurde dieses Studiendesign bisher nur selten in der Kinderrheumatologie angewendet (Oddis et al. 2013).

Der sogenannte Placebo-Effekt, d. h. das Erreichen von günstigen Therapieergebnissen, ohne dass eine pharmakologisch aktive Substanz appliziert wurde, spielt auch in der Kinder-Rheumatologie eine wichtige Rolle.

Bei informellem Konsens erfolgt keine strukturierte Konsensbildung. Der Konsens wird hierbei im Gespräch in einer Expertengruppe gebildet und anschließend zusammengefasst. Informeller Konsens bildet die Grundlage für S1-Leitlinien und unterliegt zahlreichen Einschränkungen. So ist die Konsensmeinung möglicherweise stark beeinflusst durch die Dominanz einzelner Mitglieder der Expertengruppe, wohingegen andere wichtige Meinungen möglicherweise unterrepräsentiert sind. Dies kann z. B. darauf beruhen, dass manche Gruppenmitglieder schüchterner als andere sind oder Konflikte vermeiden möchten. Hierdurch kann das Endergebnis unausgewogen sein.

Mittels strukturierter nominaler Gruppentechnik sollen Nachteile der informellen Konsensbildung ausgeglichen werden. Der Prozess wird von einem neutralen Moderator begleitet. Der grundsätzliche Ablauf ist wie folgt:

Gegebenenfalls erfolgen mehrere Diskussions- und Abstimmungsrunden, insbesondere dann, wenn die erste(n) Runde(n) nicht zum Konsens führte(n). Die Abstimmung sollte idealerweise anonym erfolgen, um auch hier Einflüsse von dominanten Gruppenmitgliedern zu vermeiden. Ein Nachteil dieser Methode ist, dass die Konsensfindung logistisch sehr aufwendig ist.

Auch die Delphi-Methode und ihre Modifikationen versucht, den Schwächen von informellen Konsensverfahren entgegenzuwirken. Zentral für diese Methode ist die Expertengruppe, die in mehreren Runden Aussagen anonym bewertet. Nach den einzelnen Runden werden die Rückmeldungen anonym an alle Mitglieder der Expertengruppe gemeldet, sodass diese ihre Bewertungen anpassen können. Eine Abwandlung der Delphi-Methode, die sogenannte RAND-UCLA-„Appropriateness“-Methode wurde z. B. für die Etablierung der American College of Rheumatology (ACR)-Therapieempfehlungen für die Behandlung der JIA angewendet (Beukelman et al. 2011). Hier hatte zunächst ein Experten-Kern-Panel („Core Expert Panel“) die bestehende Evidenz zusammengefasst und typische klinische Szenarien/Fragestellungen mit Therapieoptionen in verschiedenen Varianten/Nuancen entwickelt. Die Evidenz und die klinischen Szenarien wurden schließlich einer Arbeitsgruppe von weiteren Experten vorgelegt (Task Force Panel) und hinsichtlich der Angemessenheit (appropriateness) der einzelnen Optionen auf einer Skala von 1 bis 9 bewertet (1 = völlig unangemessen, 9 = hochangemessen). Hieraus ließ sich mittels mehrerer Runden der Abstimmung der Konsens über die Angemessenheit verschiedener Therapieoptionen ermitteln. Der Vorteil dieser Methode ist, dass äußert feinkörnig verschiedene Therapieoptionen evaluiert werden können, der Nachteil ist jedoch der sehr hohe logistische Aufwand dieser Methode.

Ein wichtiger Aspekt der Leitlinien ist die für die verschiedenen Aussagen geltenden Empfehlungsstärken, die jeweils auch im Wortlaut der Aussagen widergespiegelt wird. Eine starke Empfehlung (A) beinhaltet im Wortlaut „soll“ oder „soll nicht“ (Verbform im Präsens), während abgeschwächte Empfehlungen (B) „sollte“ oder „sollte nicht“ (Verbform im Konjunktiv II) beinhaltet. Offene Empfehlungen (0) beinhalten den Wortlaut „kann“ (z. B. „kann erwogen werden“). Die Empfehlungsstärken korrespondieren mit der Evidenzstärke, werden aber von zusätzlichen Faktoren, wie z. B. Nutzen-Risiko-Abwägung, Anwendbarkeit und Patientenpräferenzen beeinflusst (Abb. 2).