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Pädiatrische Rheumatologie
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Publiziert am: 23.02.2021

Systemische Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still)

Verfasst von: Johannes Roth, Dirk Holzinger und Kirsten Minden
Die systemische juvenilen idiopathische Arthritis (sJIA) wird durch eine Arthritis, remittierendes Fieber sowie ein typisches flüchtiges Exanthem (sogenannter Rash) charakterisiert. Die sJIA gehört zu den seltenen Formen der JIA und wird als autoinflammatorische Systemerkrankung verstanden. Die Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist eine frühzeitige Diagnosestellung und kinderrheumatologische Behandlung. Interleukin 1 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der sJIA und als therapeutisches Zielmolekül. Die Ziele der Therapie sind die effektive Behandlung der Grunderkrankung durch eine rasche Entzündungskontrolle, die Schmerzbekämpfung, die Vermeidung von Gelenkkontrakturen, Gelenkdestruktionen, und Wachstumsstörung, die Vermeidung der Schädigung innerer Organe und die Gewährleistung einer weitgehend störungsfreien somatischen und psychosozialen Entwicklung der Kinder und Jugendlichen.
Im Jahr 1897 fasste George Frederic Still seine Beobachtungen an 12 Kindern mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA), die er an der Great Ormond Street in London behandelt hatte zusammen (Still 1897). Es handelt sich um die erste umfassende Darstellung der systemischen und artikulären Krankheitszeichen dieser rheumatischen Systemerkrankung. Bis heute wird deshalb trotz zahlreicher Klassifikationsänderungen der vergangenen Jahre im klinischen Alltag häufig von der Still-Erkrankung gesprochen. Während der typische systemische Erkrankungsbeginn mit Fieber, Lymphadenopathie und Splenomegalie in dieser Publikation ausführlich beschrieben wird, findet die charakteristische Hautmanifestation durch Still keine Erwähnung. Es gelingt ihm jedoch, die Unterschiede dieser Erkrankung von isolierten rheumatischen Gelenkerkrankungen darzustellen, die denen der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen ähnlich sind (Still 1897).

Definition

Die sJIA wird als eine Form der juvenilen idiopathischen Arthritis angesehen und ist durch eine Arthritis, remittierendes Fieber sowie ein typisches flüchtiges Exanthem (sogenannter Rash) charakterisiert (Petty et al. 2004).

Häufigkeit

Die sJIA gehört zu den seltenen Formen der JIA. Sie macht in nordamerikanischen und europäischen Bevölkerungen 4–7 % der inzidenten JIA-Fälle aus (Hyrich et al. 2010; Oen et al. 2010; Nordal et al. 2011; Sengler et al. 2015). Bei einer Inzidenz der JIA in Europa von etwa 10/100.000 Kinder <16 Jahren (Gare und Fasth 1992; Symmons et al. 1996; Hanova et al. 2006), ist mit etwa 50–80 Neuerkrankungen an sJIA pro Jahr in Deutschland zu rechnen, bei einer Prävalenz der JIA von ca. 100/100.000 (Hanova et al. 2006; Luque Ramos et al. 2017) mit etwa 500–950 bundesweit von sJIA betroffenen Kindern und Jugendlichen <18 Jahre. Jungen und Mädchen sind etwa gleich häufig betroffen. Die sJIA kann in jedem Alter auftreten, nach Daten der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher liegt der Erkrankungsgipfel im Kleinkind- und Vorschulalter.

Klassifikation

Nach der Klassifikation der ILAR (International League of Associations for Rheumatology) kann eine Erkrankung als sJIA klassifiziert werden, wenn neben der Arthritis ≥6 Wochen in einem oder mehr Gelenken und Fieber (von mindestens 2 Wochen Dauer und dokumentiert an mindestens 3 Tagen) mindestens eines der vier folgenden systemischen Zeichen vorliegt (Tab. 1) (Petty et al. 2004):
  • flüchtiges, erythematöses Exanthem,
  • eine generalisierte Lymphadenopathie,
  • eine Hepato- oder Splenomegalie oder
  • eine Serositis.
Tab. 1
Vergleich von Klassifikationskriterien für die sJIA und den Adult-onset Morbus Still
ILAR JIA-Kriterien (Petty et al. 2004)
PRINTO-JIA-Kriterien (Martini et al. 2019)
Yamaguchi-Kriterien für adult-onset Morbus Still (Yamaguchi et al. 1992)
Voraussetzungen:
• Andere Erkrankungen sind ausgeschlossen
• Patient bei Erkrankungsbeginn <16 Jahre
Voraussetzungen:
• Andere Erkrankungen sind ausgeschlossen
• Patient bei Erkrankungsbeginn <18 Jahre
Voraussetzungen:
• Andere Erkrankungen sind ausgeschlossen
• Patient bei Erkrankungsbeginn ≥18 Jahre
Kriterien erfüllt bei
• 2 Hauptkriterien
und
• mindestens 1 Nebenkriterium
Kriterien erfüllt bei
wiederkehrendem intermittierendem Fieber über mindestens 2 Wochen, das an mindestens 3 Tagen regelmäßig dokumentiert ist (täglich ≥39 °C und zwischen Fieberspitzen ≤37 °C)
und
• mindestens 2 Hauptkriterien
• oder
• 1 Hauptkriterium und Nebenkriterien
Kriterien erfüllt bei
5 oder mehr Kriterien, darunter 2 oder mehr Hauptkriterien
Hauptkriterien:
1) Arthritis in mindestens 1 Gelenk für mindestens 6 Wochen,
2) gleichzeitig oder vorhergegangenes tägliches Fieber über mindestens 2 Wochen, das an mindestens 3 Tagen regelmäßig dokumentiert ist (täglich ≥39 °C und zwischen Fieberspitzen ≤37 °C)
Hauptkriterien:
1) Flüchtiges erythematöses Exanthem
2) Arthritis
Hauptkriterien:
1) Fieber >39 °C, intermittierend, für ≥1 Woche
2) Arthralgien ≥2 Wochen
3) Typischer Hautausschlag
4) Leukozytose (>10.000/μl)
Nebenkriterien (mindestens 1):
1) Flüchtiges erythematöses Exanthem
2) Generalisierte Lymphknotenschwellung
3) Hepato- und/oder Splenomegalie
4) Serositis
Nebenkriterien:
1) Arthralgien ≥2 Wochen
2) Generalisierte Lymphadenopathie und/oder Hepato-/Splenomegalie
3) Serositis
4) Leukozytose (≥15.000/μl) mit Neutrophilie
Nebenkriterien:
1) Halsschmerzen
2) Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie
3) Leberwerterhöhungen
4) Kein Nachweis von Rheumafaktoren und antinukleären Antikörpern
Ausschlusskriterien:
• Psoriasis beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades;
• Arthritis bei einem HLA-B27-positiven Jungen nach dem 6. Geburtstag;
• Ankylosierende Spondylitis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis bei entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute anteriore Uveitis bei einem Verwandten ersten Grades;
• IgM-Rheumafaktor-(RF-)Nachweis bei zwei Untersuchungen im Abstand von mindestens 3 Monaten.
 
Ausschlusskriterien:
• Infektion
• Malignom
• Andere rheumatische Erkrankung
Die Klassifikationskriterien dienen in erster Linie einer einheitlichen Kommunikation für wissenschaftliche Zwecke, wie für immunologische oder genetische Grundlagenforschung, epidemiologische oder therapeutische Studien oder zur Dokumentation von Langzeitverläufen der Erkrankung. Obwohl sie keine Diagnosekriterien sind, werden sie im klinischen Alltag aber häufig als solche herangezogen. Für die frühe Erkennung der sJIA sind die ILAR-Kriterien nicht sensitiv genug, in einer US-amerikanischen Untersuchung waren die ILAR-Kriterien z. B. bei lediglich 30 % der Patienten mit sJIA erfüllt (Behrens et al. 2008). Vor allem die Arthritis kann bei Erkrankungsbeginn fehlen. Dem wird in den neu vorgeschlagenen Klassifikationskriterien der PRINTO für die JIA (Martini et al. 2019) Rechnung getragen, welche sich an den Yamaguchi-Kriterien für den Adult-onset Morbus Still orientieren. Danach ist eine Arthritis von mindestens 6 Wochen Dauer für die Kategorisierung einer sJIA nicht mehr erforderlich. Eine Evaluierung der PRINTO-JIA-Klassifikationskriterien steht aus.
Die Häufigkeiten der klinischen ILAR-Kriterien im Krankheitsverlauf der sJIA sind in Tab. 2 dargestellt.
Tab. 2
Klinische Zeichen und aktuelle Krankheitskriterien der sJIA sowie ihre Häufigkeiten im Krankheitsverlauf
Klinische Zeichen/Klassifikationskriterien
Häufigkeiten im Krankheitsverlauf [%]
Arthritis, oligo- oder polyartikulär
100a
Fieber, täglich (mindestens 2 Wochen Dauer)
100
Flüchtiges Exanthem der Haut
95
Generalisierte Lymphknotenschwellungen
70
Hepato- oder Splenomegalie
85
Serositis (Pleuritis, Perikarditis, abdominal)
10–35
aDie Arthritis wird oft erst Wochen bis Monate nach Krankheitsbeginn objektivierbar

Ätiologie

Trotz zunehmender Einsicht in die Pathogenese rheumatischer Erkrankungen im Kindesalter bleibt die Ätiologie der sJIA zurzeit letztlich unklar. Die Differenzierung verschiedener Verlaufsformen der JIA in Klassifikation, Klinik und Therapie lässt es wahrscheinlich erscheinen, dass der Pathogenese jeder Verlaufsform eigene genetische Grundlagen und Umgebungsfaktoren zugrunde liegen (Prakken et al. 2011). Die sJIA stellt keine monogenetische Erkrankung dar. Genetische Studien haben allerdings neben dem HLA-2-Lokus Assoziationen mit verschiedenen Transkriptionsbindungsstellen, Transkriptionsfaktoren, Histondeacetylasen und Zinkfingerproteinen gefunden, was einen Hinweis auf Genregulationsstörungen bei dieser Erkrankung darstellt (Ombrello et al. 2015, 2017; Yasin und Schulert 2018). Die Bedeutung des angeborenen Immunsystems wird darüber hinaus durch ein familiäres Syndrom unterstrichen, das Symptome der sJIA aufweist und durch Mutationen im LACC1-Gen (FAMIN) verursacht wird – einem metabolischen Regulatorprotein in Makrophagen, das maßgeblich entzündliche Eigenschaften in diesen Zellen moduliert (Wakil et al. 2015; Cader et al. 2016). Die sJIA lässt sich generell von anderen Subtypen der JIA durch eine äußerst starke Hochregulation von Aktivierungswegen der angeborenen Immunantwort und der Herunterregulation von Prozessen der adaptiven Immunantwort abgrenzen (Barnes et al. 2009).

Pathogenese und Pathologie

Die sJIA wird mittlerweile als eine autoinflammatorische Systemerkrankung und weniger als Autoimmunkrankheit verstanden (Frosch und Roth 2008). Klassische Autoimmunkrankheiten werden durch den adaptiven Teil des Immunsystems verursacht und sind in der Regel mit der Entstehung von autoreaktiven antigenspezifischen T-Zellen oder Autoantikörpern verbunden, die zu einer manifesten Immunantwort an eigenen Organen führen. Bei Patienten mit sJIA finden sich jedoch klinisch und laborchemisch keine Anzeichen für eine antigenspezifische Immunantwort des adaptiven Immunsystems. Die klinischen Charakteristika der Entzündung bei der sJIA mit intermittierendem Fieber und anderen systemischen Allgemeinzeichen, Leukozytose sowie Aktivierung von Granulo- und Thrombopoese stehen für eine unkontrollierte Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems. Sowohl während der Frühphase der Erkrankung als auch im Rezidiv mit hoher systemischer Aktivität findet sich eine generelle Aktivierung des vaskulären Endothels, begleitet von einem Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten und proinflammatorisch aktiven Monozyten. Gleichzeitig kommt es zu einer Aktivierung des Hautepithels (Abb. 1) (Frosch et al. 2003, 2005).
Die unkontrollierte Aktivierung des angeborenen Immunsystems bei der sJIA ähnelt angeborenen autoinflammatorischen Syndromen, die durch Defekte in der Regulation des Inflammasoms und durch eine unkontrolliert gesteigerte Sekretion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1β (IL-1β) gekennzeichnet sind (Abb. 2). Die Expression des inaktiven Pro-IL-1β wird über Membranrezeptoren (z. B. Toll-like-Rezeptoren, TLR) induziert, die bakterielle Bestandteile, aber auch endogene Stressfaktoren, wie z. B. Alarmine, erkennen. Ein zweiter Stimulus führt über die Aktivierung des Inflammasoms zu einer Prozessierung des inaktiven Pro-IL-1β zum aktiven IL-1β (de Jesus et al. 2015).
Genexpressionsstudien bestätigten eine pathophysiologische Bedeutung von IL-1 bei der sJIA. Serum von sJIA-Patienten induziert die Transkription von Genen des angeborenen Abwehrsystems, einschließlich IL-1β in mononukleären Zellen des peripheren Bluts. Ebenso sezernieren mononukleäre Zellen von Patienten mit sJIA nach Aktivierung hohe Mengen von IL-1β (Pascual et al. 2005). IL-1β ist ein Zytokin mit starken proinflammatorischen Effekten, das nicht nur seine eigene Transkription, sondern auch die von IL-6 aktiviert. Die aktive Rolle von IL-1 wurde auch in funktionellen Studien nachgewiesen und resultierte letztendlich in der erfolgreichen Behandlung der sJIA mit IL-1-Inhibitoren. Inzwischen liegen Verlaufsdaten dafür vor, dass eine IL-1-Blockade einen anhaltenden Therapieerfolg bei der sJIA hat, die Steroiddosen signifikant reduziert und nur selten mit schweren Nebenwirkungen assoziiert ist (Ruperto et al. 2018). Die therapeutische IL-1-Blockade normalisiert darüber hinaus den entzündlichen Phänotyp von Monozyten und Granulozyten weitgehend (Mellins et al. 2011; Ter Haar et al. 2018).
IL-18 ist ein weiteres Mitglied der IL-1-Familie, das von Makrophagen produziert wird und die IFN-γ-Produktion und Freisetzung durch T-Zellen fördert (Okamura et al. 1995). Bei aktiver sJIA werden deutlich höhere IL-18-Konzentrationen als bei anderen entzündlichen Erkrankungen gemessen (de Jager et al. 2007). Zudem scheint IL-18 eine wichtige Rolle bei einer schweren Komplikation der sJIA, dem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), zu spielen (Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“).
Auch für IL-6, ein weiteres proinflammatorisches Zytokin der angeborenen Abwehrzellen, korreliert die Konzentration dieses Zytokins im Serum mit der klinischen Aktivität der sJIA (de Benedetti et al. 1991). IL-6 ist ein proentzündliches Molekül, das neben der Aktivierung von Endothelzellen und Leukozyten auch für die Induktion der Akut-Phase-Proteine der Leber verantwortlich ist. In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit sJIA werden für IL-6 ebenfalls höhere Konzentrationen als bei anderen Verlaufsformen der JIA gefunden (de Benedetti et al. 1997). Die pathogenetische Rolle wird zudem durch die erfolgreiche Therapie der sJIA durch die gezielte Blockade von IL-6 unterstrichen (Pardeo et al. 2017).
Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems bei sJIA führt zu einer massiven Freisetzung von kalziumbindenden S100-Proteinen aus Phagozyten. Diese S100-Proteine gehören zur Gruppe der sogenannten Alarmine. Alarmine sind Proteine, die primär intrazelluläre Funktionen ausüben, aber bei Stress oder Schädigung von Zellen freigesetzt werden und der Umgebung ein „Gefahrensignal“ übermitteln. Komplexe aus S100A8/S100A9 aktivieren verschiedenste Zelltypen über eine Bindung an TLR4 (Vogl et al. 2018). S100-Proteine sind in der Lage, Leukozyten, Endothelzellen oder Osteoklasten zu aktivieren, und führen zu einer verstärkten Migration von Leukozyten in das entzündliche Gewebe (Austermann et al. 2018). Im Mausmodell führt die unkontrollierte Aktivierung dieser Moleküle zu einer unkontrollierten systemischen Entzündung begleitet von einer Polyarthritis. Für die aktive sJIA sind besonders hohe Serumkonzentrationen dieser S100-Proteine charakteristisch und können diagnostisch zur Abgrenzung von anderen Ursachen des Fiebers unklarer Genese verwendet werden (Frosch et al. 2009). In Remission weisen ansteigende Werte dieses Biomarkers schon Wochen zuvor prädiktiv auf ein beginnendes Rezidiv hin (Holzinger et al. 2012).
Die sJIA unterscheidet sich hinsichtlich der proinflammatorischen Zytokinexpression deutlich von anderen Subtypen der JIA. Eine zunehmende Anzahl von klinischen und translationalen Studien konnte eine entscheidende Rolle für IL-1β, IL-6 und IL-18 und proinflammatorischen S100-Proteinen zeigen, während die Bedeutung von TNF-α eher begrenzt zu sein scheint (de Jager et al. 2007). Interessanterweise sind für die oben beschriebenen Parameter funktionelle Interaktionen bekannt, die in einem positiven Feedback-Mechanismus Entzündungsreaktionen potenzieren können (Abb. 3). S100A8 und S100A9 führen über die Aktivierung von TLR4 zu einer erhöhten Produktion von IL-1β. In vitro führt die Hemmung dieser positiven Rückkopplung zu einer Verminderung der Sekretion von IL-1β durch Monozyten (Frosch et al. 2009). In einer genomweiten Transkriptionsstudie war darüber hinaus IL-6 das höchstregulierte Gen in Monozyten nach Stimulation mit S100A8/S100A9 (Fassl et al. 2015).
Es gibt auch Hinweise darauf, dass es im Rahmen der sJIA zu generellen Differenzierungs- und Funktionsstörungen von Zellen des angeborenen Immunsystems kommt. So zeigten Expressionsstudien an Monozyten von sJIA-Patienten, dass diese Zellen ein Muster sogenannter „alternativ“ aktivierter Monozyten/Makrophagen aufwiesen, ein Muster, das initial mit der abklingenden Phase von Entzündungen assoziiert wurde. Ob es sich hierbei um den Versuch einer Gegenregulation handelt oder um einen spezifischen Aspekt dieser Erkrankung, ist allerdings derzeit unklar. Die Tatsachen, dass ein Scavenger-Rezeptor, CD163, der auch beim Makrophagenaktivierungssyndrom hochreguliert ist, stark hochreguliert wird und dass eine verminderte Interferon-Signatur sich nach IL-1-Blockade normalisiert, sprechen eher für letztere Annahme (Mellins et al. 2011). Ebenfalls wurden von mehreren Gruppen Auffälligkeiten in der Funktion von Natürliche-Killer-Zellen im Verlauf der sJIA beschrieben, die über eine gestörte Expression von Perforin bis zu funktionellen Störungen reichen. Interessanterweise sind diese Auffälligkeiten zum Teil durch das bei sJIA erhöht exprimierte IL-18 erklärbar und normalisieren sich wieder nach erfolgreicher Therapie der sJIA-Patienten, z. B. mittels IL-1-Blockade (Grom 2004; de Jager et al. 2009; Vandenhaute et al. 2019).
Zusammengefasst bestätigen diese genannten Untersuchungen zur sJIA die pathogenetische Bedeutung des angeborenen Abwehrsystems, gestützt durch Therapieerfolge durch die gezielte Blockade von Zytokinen wie IL-1 und IL-6.

Klinische Symptome

Die sJIA ist durch remittierendes Fieber, ein typisches Exanthem der Haut (sogenannter Rash) und eine Arthritis gekennzeichnet (Tab. 1) (Ravelli und Martini 2007; Prakken et al. 2011).
Die systemischen Zeichen Fieber und Rash können der Arthritis über Wochen und Monate vorausgehen. Die Erkrankung beginnt in der Regel unter dem Bild des Fiebers unklarer Ursache.

Trias: Fieber, Exanthem und Arthritis

Fieber
Das herausragende klinische Zeichen, das die sJIA von allen anderen Formen der JIA unterscheidet, ist das rezidivierende Fieber. Mit Temperaturen bis >40 °C werden die Fieberschübe typischerweise ein- bis zweimal am Tag beobachtet, meist am frühen Morgen oder späten Nachmittag bis Abend.
Die Dauer beträgt etwa 1–3 h; danach fällt das Fieber rasch spontan ab, imitiert also einen septischen Krankheitsverlauf (Abb. 4). Während des Fiebers zeigen die Kinder deutliche Allgemeinzeichen mit Müdigkeit und Schmerzen, die sich mit dem Abfall des Fiebers häufig erstaunlich schnell zurückbilden, und die Patienten erscheinen zumindest in der Frühphase der Erkrankung zwischen den Fieberschüben relativ unbeeinträchtigt. Das Fieber wird durch nichtsteroidale Antirheumatika kaum im Spontanverlauf beeinflusst, deutlich jedoch durch die systemische Gabe von Steroiden.
Exanthem
Das zweite klinische Hauptcharakteristikum der sJIA ist ein Exanthem der Haut, das bei systemischer Aktivität sowohl in der Frühphase vor Auftreten der Arthritiden als auch im akuten Rezidiv der Erkrankung mit dem Fieber assoziiert in Erscheinung tritt und mit der Fieberrückbildung abblasst oder sich vollständig zurückbildet. Das Exanthem besteht in zart-roten, 2–5 mm großen, unscharf begrenzten und teilweise konfluierenden Makulae und tritt am häufigsten am Stamm und den proximalen Extremitäten in Erscheinung (Abb. 5). Die klinisch scheinbar nicht betroffene benachbarte Haut lässt sich innerhalb kurzer Zeit auf physikalische Reize (Reiben oder Kratzen) provozieren und zeigt dann ein ebensolches Exanthem (Köbner-Phänomen). Mitunter kann das Exanthem der sJIA an eine fieber- oder medikamentenassoziierte schwache Urtikaria erinnern.
Auch bei langjährigem Krankheitsverlauf der sJIA mit häufigen systemischen Rezidiven bildet sich die Hautmanifestation stets ohne chronisch-strukturelle Hautveränderungen zurück, im Gegensatz zur Hautbeteiligung bei anderen rheumatischen Systemerkrankungen, wie der juvenilen Dermatomyositis oder dem systemischen Lupus erythematodes (SLE).
Arthritis
Die Arthritis ist die dritte klinische Hauptmanifestation der sJIA. Sie ist allerdings häufig in der Frühphase dieser Systemerkrankung nicht nachweisbar. Die Arthritis kann insbesondere im Initialstadium oligoartikulär und asymmetrisch verlaufen, mündet jedoch bei chronisch rezidivierender oder persistierender Entzündung in vielen Fällen in eine polyartikuläre Erkrankung. Typische Lokalisationen zu Beginn der sJIA sind die zervikale Wirbelsäule, die Schulter-, Hand-, Knie- und Sprunggelenke. Die HWS-Beteiligung zeigt sich in Steifheit und Nackenschmerz, oft gefolgt von Extensions- und Rotationseinschränkung. Bei persistierender HWS-Manifestation droht die Entwicklung einer Ankylose der Dornfortsätze (Abb. 6). Bei langjährigem chronisch therapieresistentem Verlauf der sJIA drohen schwere Komplikationen des Bewegungsapparats durch Gelenkdestruktionen überwiegend großer Gelenke, wie der Schulter-, Hüft- und Kniegelenke, begleitet von Kontrakturen und Muskelatrophien, die bis zur Immobilisation führen können (Abb. 7).
Die klinische Trias remittierendes Fieber, Rash und Arthritis ist charakteristisch für die sJIA.

Extraartikuläre Organmanifestationen der sJIA

In Assoziation mit dem systemischen Entzündungsverlauf der sJIA kommt es gerade in der Frühphase der Erkrankung, in der intermittierende Fieberschübe über viele Wochen keine Seltenheit sind, zu zahlreichen anderen Organmanifestationen. Dazu zählen in erster Linie multilokuläre Lymphknotenschwellungen, Hepato- und Splenomegalie (Tab. 1) sowie eine Anämie, oft mit Hämoglobinwerten um 6–10 g/dl. Im späteren Krankheitsverlauf der sJIA sind selbst bei chronisch persistierender oder rezidivierender Entzündungsaktivität der Erkrankung Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie wesentlich seltener oder schwächer ausgeprägt. Histologisch zeigen diese Organe ausschließlich ein unspezifisches Entzündungsinfiltrat, sodass derartige Untersuchungen ausschließlich im Rahmen der Differenzialdiagnostik zum Ausschluss maligner Erkrankungen sinnvoll sind.
Weniger häufig klinisch objektivierbar sind Serositiden, die sich als Pleuritis, Perikarditis oder abakterielle peritoneale Reizung mit Abdominalschmerzen äußern können (Tab. 1). Diese genannten Organbeteiligungen können zu jedem Zeitpunkt des Erkrankungsverlaufs bei akuter oder chronischer Entzündung der sJIA in Erscheinung treten und zeigen in der Regel ein gutes Ansprechen auf eine systemische Steroidtherapie.
Die rheumatische Myokarditis bei sJIA ist sehr viel seltener und nur in Einzelfällen beschrieben worden. Ihr Auftreten ist ebenfalls verbunden mit hoher Entzündungsaktivität der Erkrankung und verläuft als dilatative Kardiomyopathie mit entsprechendem klinischem und echokardiografischem Erscheinungsbild. Bei Früherkennung dieser Organkomplikation kann man durch eine Hochdosis-Steroidtherapie (z. B. 2 mg/kg KG/Tag Prednisolon oder Methylprednisolon-Bolustherapie mit 10–20 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen) eine Rückbildung erreichen. Deshalb ist bei jedem klinischen Verdacht, z. B. bei präkordialem Schmerz, Tachy-, Dyspnoe oder unklarer Tachykardie bei aktiver sJIA, eine kardiologische Diagnostik indiziert.
Im Gegensatz zu anderen rheumatischen Systemerkrankungen des Kindes- und Jugendalters sind erkrankungsbedingte Manifestationen der sJIA an anderen Organen, wie Darm, zentralem Nervensystem, Auge oder Niere, eine Rarität (Feldmann et al. 2005). Hepatische, gastrointestinale oder zentrale Manifestationen sind üblicherweise auf therapieassoziierte Komplikationen oder ein MAS zurückzuführen.
Über eine seltene, aber schwerwiegende parenchymatöse Lungenbeteiligung wird allerdings zunehmend berichtet (Kimura et al. 2013; Saper et al. 2019). Besonders gefährdet hierfür scheinen Patienten mit frühem Beginn der sJIA, MAS in der Anamnese und Exposition mit Anti-IL-1/IL-6-Inhibitoren zu sein. Der Diagnose dieser Lungenerkrankung gehen oft ein atypischer juckender Hautausschlag, akute gerötete Trommelschlegelfinger, Bauchschmerzen, Lymphozytopenien, eine Eosinophilie und anaphylaktische Reaktionen auf Tocilizumab voraus. Die Lungenerkrankung geht meist mit diskreten respiratorischen Symptomen einher, wobei eine Hypoxie bei etwa 40 % und eine pulmonale Hypertonie bei etwa 30 % beobachtet werden. Zum Diagnosezeitpunkt haben etwa die Hälfte der Patienten ein deutlich erhöhtes Ferritin (Werte um 1000 ng/ml) und ein MAS (Saper et al. 2020). In der Lungen-CT finden sich septale Verdickungen in der Peripherie multipler Lobuli und milchglasartige Trübungen. Die vorherrschende Lungenpathologie ist eine pulmonale Alveolarproteinose und/oder endogene Lipidpneumonie. Eine zugrunde liegende Makrophagendysfunktion wird vermutet. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 42 %.
Eine Störung der glomerulären Nierenfunktion ist als kardinale Organkomplikation einer sekundären Amyloidose bei sJIA bekannt (Abschn. 6.3). Glomerulo- und Tubulopathien wiederum sind als Therapiekomplikationen unter der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika und Immunsuppressiva bedeutsam, weshalb im Rahmen der Therapieüberwachung stets auf asymptomatische Proteinurie oder Erythrozyturie geachtet werden sollte. Im Gegensatz zu den übrigen Verlaufsformen der JIA ist eine Uveitis bei sJIA so selten (<1 %), dass in diesen Fällen viel eher differenzialdiagnostisch eine juvenile Sarkoidose oder andere rheumatische System- oder Gelenkerkrankung in Betracht gezogen werden müssen.

Sekundärkomplikationen der sJIA

Sekundärkomplikationen am Bewegungsapparat

Sekundärkomplikationen des Bewegungsapparats bei chronisch aktivem Erkrankungsverlauf der sJIA über viele Jahre sind die Entwicklung von Gelenkdestruktionen, die sich klinisch in schmerzhaften Bewegungseinschränkungen, Kontrakturen und Muskelatrophie äußern können. Typische Lokalisationen der sJIA am Bewegungsapparat betreffen die Halswirbelsäule (HWS), Schulter- und Hüftgelenke. Bei langfristiger HWS-Manifestation kommt es zur Ankylose der Dornfortsätze mit permanenter Extensions- und Rotationseinschränkung (Abb. 6). Mögliche zusätzliche Gefahr bedeutet die Subluxation des Atlantoaxialgelenks. Beides bedeutet ein erhöhtes anästhesiologisches Risiko im Rahmen von Intubationsnarkosen.
Die Schulterbeteiligung lässt sich früh sonografisch erfassen; Synovialzysten, die entlang der Bizepsloge in den Oberarm ziehen, sind ein typischer Befund bei der sJIA. Die Untersuchung zeigt im Verlauf eine deutliche Rotationsminderung sowie Atrophie der Rotatorenmanschette. Erosionen und Destruktionen des Humeruskopfs können eine erheblich schmerzhafte Einschränkung aller Bewegungsgrade und Subluxationsneigung der Schulter zur Folge haben.
Die chronisch persistierende Coxitis der sJIA (Abb. 8) äußert sich neben der sonografisch objektivierbaren Synovialhypertrophie und Ergussbildung langfristig in einer Verschmälerung des Gelenkspalts durch Knorpeldestruktion (Abb. 7). Die schmerzhaften Bewegungseinschränkungen sind in der Folge begleitet von einer radiologisch manifesten Sklerosierung und Abflachung des Femurkopfs, möglichen Protrusio des Acetabulums oder Subluxation der Hüfte (Abb. 7). Die übrigen chronischen Gelenkmanifestationen der sJIA entsprechen denen der chronisch persistierenden polyartikulären JIA (Kap. „Polyartikuläre Verlaufsformen der juvenilen idiopathischen Arthritis“).
Destruktive Gelenkveränderungen bestimmen den Langzeitverlauf der sJIA bei chronisch persistierender oder remittierender Erkrankungsaktivität.

Kleinwuchs

Die verminderte Wachstumsgeschwindigkeit mit sekundärem Kleinwuchs ist eine häufig zu beobachtende Komplikation der sJIA. Ähnlich den Beeinträchtigungen am Bewegungsapparat mit eingeschränkter Mobilität bestimmt der Kleinwuchs in erheblichem Maße das Krankheitserleben und belastet die psychische und soziale Entwicklung der Kinder im Schul- und Jugendalter bei sJIA. Die Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit ist im Wesentlichen auf zwei Faktoren zurückzuführen:
  • Hohe systemische Krankheitsaktivität, also häufig rezidivierender Verlauf mit Fieber oder persistierende Entzündung, sichtbar an kontinuierlich erhöhten laborchemischen Entzündungszeichen,
  • Steroidlangzeitbehandlung oberhalb einer Dosis von 0,2 mg/kg KG/Tag bzw. 4 mg/m2 KOF (Bechtold et al. 2003; Simon et al. 2002).
Abb. 9 verdeutlicht den unterschiedlichen Wachstumsverlauf bei sJIA in Abhängigkeit von Entzündungsaktivität und Therapie. Die chronische Entzündung verursacht je nach Ausmaß eine Protein-Energie-Malnutrition, die mit einer Reduktion der Muskelmasse (Sarkopenie) bei Umstellung des Proteinmetabolismus auf Produktion von Akut-Phase-Proteinen einhergeht. Dabei wird ein vermindertes Ansprechen auf IGF-1 als wesentlicher Wachstumshormonmetabolit beobachtet. Inwieweit die chronische Anämie zusätzliche ursächliche Bedeutung für die Kleinwuchsentwicklung hat, oder diese ebenfalls nur eine Sekundärkomplikation der systemischen Erkrankungsaktivität darstellt, ist derzeit noch unklar.
Behandlungsversuche mit Wachstumshormon können vorübergehend die Wachstumsgeschwindigkeit bei sJIA steigern (Simon et al. 2002; Bechtold et al. 2003). Inwieweit jedoch langfristig die prospektive Endgröße signifikant gesteigert werden kann, ist bisher nicht belegt. Auch stellt das Wachstumshormon kein immunologisch inertes Molekül dar, weshalb die Kontrolle der Entzündungsaktivität im Vordergrund steht.
Der sekundäre Kleinwuchs bei sJIA steht in erster Linie im Zusammenhang mit der systemischen Krankheitsaktivität und der Dosis der Steroidlangzeitbehandlung.

Anämie

Die Anämie wird bei sJIA, wie bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen beobachtet, wenn über mehrere Wochen eine systemische Entzündungsaktivität des angeborenen Abwehrsystems fortbesteht. In gleichem Maße wie dabei eine Steigerung von Granulopoese und Thrombopoese besteht, kommt es zu einer Störung der Erythropoese. Die Anämie kann somit als Begleitphänomen der systemischen Erkrankungsaktivität aufgefasst werden. Im Gegensatz zur Anämie bei anderen rheumatischen Systemerkrankungen wie SLE handelt es sich nicht um eine antikörperassoziierte hämolytische, sondern hyporegeneratorische Anämie. Die Hämoglobinwerte liegen bei aktiver sJIA durchschnittlich zwischen 6 und 10 mg/dl. Die Anämie ist wesentliche Ursache zahlreicher allgemeiner Krankheitszeichen der sJIA wie Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Anorexie und gesteigerter Irritabilität.
Die effektivste Behandlung der Anämie bei sJIA ist eine entzündungshemmende Behandlung, die langfristig erfolgreich die systemische Entzündung unterdrückt. Solange dies nicht gelingt, ist eine begleitende Eisensubstitution nicht sinnvoll, da primär der Einbau des Eisens gestört ist.

Infektionen

Infektionen besitzen im Erkrankungsverlauf der sJIA eine besondere Bedeutung, sowohl für die Differenzialdiagnose bei Erkrankungsbeginn, im Erkrankungsverlauf, in der Abgrenzung zu akuten Rezidiven der sJIA, als Sekundärkomplikationen unter immunsuppressiver Therapie und als mögliche Ursache anderer Sekundärkomplikationen wie beispielsweise dem Makrophagenaktivierungssyndrom.
Bei Erkrankungsbeginn in Unkenntnis der sJIA wird in der Regel unter dem klinischen Bild des Fiebers unklarer Genese eine umfangreiche Diagnostik bakterieller, viraler, mykotischer oder parasitärer Erkrankungen erfolgen. Nahezu alle Patienten erhalten vor Diagnosestellung aufgrund des septischen Fieberverlaufs und der laborchemischen Charakteristika des angeborenen Abwehrsystems mit Stimulation der Granulopoese unter der Vorstellung einer bakteriellen Infektionserkrankung eine antibiotische Therapie, die letztlich aber ineffektiv bleibt.
Da jedes akute Rezidiv der rheumatischen Systemerkrankung ebenfalls von hohem Fieber begleitet ist und andere klinische Zeichen der Arthritis oder des Rash fehlen können, bleibt die wichtige Differenzialdiagnose – Infektionskomplikationen unter Immunsuppression oder Krankheitsaktivität der Grunderkrankung – ein fortwährendes klinisches Problem auch im Verlauf der sJIA. Gerade bei hoher systemischer Krankheitsaktivität sind langfristige immunsuppressive Kombinationsbehandlungen erforderlich, die wiederum das Risiko bakterieller, viraler sowie mykotischer Infektionen erhöhen.
Infektionen sind eine wichtige Differenzialdiagnose, sowohl in der Frühphase als auch im Rezidiv der sJIA.
Trotzdem wird im Gegensatz zu anderen rheumatischen Systemerkrankungen unter immunsuppressiver Therapie, wie beispielsweise beim SLE, ein deutlich geringeres Auftreten vital bedrohlicher Infektionen, wie einer Aspergillose oder interner Manifestationen durch Viren der Herpesgruppe beobachtet. Die Aktivität des angeborenen Abwehrsystems scheint bei sJIA nicht mit einer verminderten, sondern sogar mit einer gesteigerten Infektionsabwehr verbunden zu sein. Das gehäufte Auftreten von Infektionen bei sJIA ist besonders in Form von Haut- und Schleimhautinfektionen, bakteriell und mykotisch, bei hoher Steroiddosis in der Langzeittherapie zu beobachten. Gerade unter dieser Therapie sind hier eine gezielte Aufklärung und Überwachung der Patienten erforderlich und deshalb ist diese Behandlung zeitlich streng zu begrenzen.
Prophylaktische antimikrobielle Therapien sind in der Regel auch unter kombinierter immunsuppressiver Therapie der sJIA nicht indiziert. Wichtiger bei unklaren Entzündungssymptomen ist eine gezielte mikrobiologische Diagnostik und ggf. Therapie einer nachgewiesenen Infektionserkrankung.
Wie bei Diagnosestellung kann hier die Bestimmung der S100-Proteine differenzialdiagnostisch hilfreich sein, da auch im Rezidiv der sJIA die Serumkonzentrationen für S100A8/A9 und S100A12 signifikant höher sind als bei diversen Infektionserkrankungen (Wittkowski et al. 2008; Frosch et al. 2009).
Infektionen werden darüber hinaus auch als mögliche Auslöser weiterer Sekundärkomplikationen bei sJIA angesehen, wie beispielsweise dem Makrophagenaktivierungssyndrom.

Makrophagenaktivierungsssyndrom

Beim Makrophagenaktivierungsssyndrom (MAS) kommt es zu einer unkontrollierten Phagozytenaktivierung, die zu einer akuten Hämophagozytose führt. Diese Phagozytose kann innerhalb des Bluts oder des Knochenmarks stattfinden. Die Folge ist eine isolierte oder kombinierte Zytopenie, v. a. der Granulozyten und Thrombozyten. Klinisch ist dabei ein akut fieberhafter Krankheitsverlauf zu beobachten. Eine mögliche Beteiligung der Leber ist begleitet von einem Transaminasenanstieg, die Beteiligung des Nervensystems von Beeinträchtigungen der Vigilanz (Grom 2004). Neben der Zytopenie, im Gegensatz zur Leuko- und Thrombozytose des akuten Schubs der sJIA, ist eine signifikante Erhöhung des Serum-Ferritins auf Werte >10.000 mg/ml laborchemisch verdächtig für ein MAS. Beweisend, allerdings im Frühstadium des MAS nicht obligat nachweisbar, ist der mikroskopische Befund der Phagozytose eigener Zellreihen im Blut, Knochenmark oder Biopsiematerial.
Bekannte Auslöser bei sJIA sind verschiedene Virusinfektionen bei gleichzeitiger Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika, die Frühphase nach autologer Knochenmarktransplantation, möglicherweise auch medikamentöse Therapien der sJIA (Stephan et al. 2001; Grom 2004).
Das MAS ist eine vital bedrohliche Komplikation, therapeutisch werden hochdosierte Steroide als Methylprednisolon-Pulstherapie und die Behandlung mit Ciclosporin A empfohlen (Mouy et al. 1996) (Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“).

Amyloidose

Die Amyloidose ist eine Proteinspeicherkrankheit, hervorgerufen durch die Ablagerung von polymeren Amyloidfibrillen in der extrazellulären Matrix parenchymatöser Organe oder der Gefäßwände. Prädisponierend für eine sekundäre Amyloidose sind Grunderkrankungen mit chronisch persistierender Entzündungsaktivität des angeborenen Abwehrsystems, wie chronische Infektionen, in früheren Jahrzehnten am häufigsten bei aktiver Tuberkulose, Neoplasien, periodische Fiebersyndrome oder beispielsweise die sJIA. Serumamyloid A ist das Vorläuferprotein und wird auch bei Gesunden wie andere sogenannte Akut-Phase-Proteine auf Zytokinstimulation, v. a. durch Interleukin-6, in Hepatozyten gebildet. Neben chronischer Entzündungsaktivität könnten als Risikofaktoren für die Ausbildung der Amyloidose auch bestimmte medikamentöse Behandlungen oder genetische Faktoren mitbestimmend sein. So wird die sekundäre Amyloidose bei sJIA in den USA deutlich seltener beobachtet als in Mitteleuropa und hier wiederum seltener als in Osteuropa (Woo 1994).
Die pathologische Amyloidablagerung bedingt in den Glomerula der Niere eine Störung der Filterfunktion mit Entwicklung einer pathologischen Proteinurie, nephrotischem Syndrom und schließlich Niereninsuffizienz. Die Darmbeteiligung ist Ursache für Malassimilation bis zur Kachexie und chronische, häufig blutige Diarrhoe. Die Manifestation am kardiovaskulären System kann zu akuten Gefäßrupturen oder Kardiomyopathie führen. Die Amyloidose als sekundäre Komplikation der sJIA ist somit auch heutzutage eine vital bedrohliche Erkrankung (Woo 1994). In Einzelfällen gelingt es allerdings unter konsequenter und effektiver Immunsuppression, ggf. auch mittels Einsatz alkylierender Substanzen, eine Rückbildung der Glomerulopathie mit Erhalt einer normalen Nierenfunktion zu erreichen (Woo 1994). Bei fehlenden kardiovaskulären und gastrointestinalen Komplikationen der Amyloidose stellt diese im Stadium der terminalen Niereninsuffizienz keine grundsätzliche Kontraindikation zur Nierentransplantation dar. Bei Rezidiven der sJIA nach Transplantation besteht jedoch die Gefahr des Amyloidrezidivs im Transplantat.

Therapieassoziierte Sekundärkomplikationen

Sekundärkomplikationen durch die antientzündliche Behandlung sind so vielfältig wie der Einsatz der verschiedensten Medikamente und nichtmedikamentösen Behandlungsverfahren (beispielsweise autologe Knochenmarktransplantation), die in den vergangenen Jahren einem immer stärker werdenden Wandel unterlagen. Deshalb kann in diesem Kapitel nur grundsätzlich und ausschnittsweise auf wesentliche Aspekte dieser Problematik aufmerksam gemacht werden.
In der medikamentösen Behandlung sind an Sekundärkomplikationen je nach Behandlungsform unterschiedliche Risiken bekannt. Dabei sind grundsätzliche Unterschiede in der Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika, Steroiden und sogenannten Immunsuppressiva oder langwirksamen Antirheumatika zu beachten. Neben den Risiken der Medikamente durch ihren Wirkmechanismus, beispielsweise die Infektionsgefährdung durch Entzündungshemmung, sind Nebenwirkungen durch den Metabolismus, etwa hepato-, nephro- oder hämatotoxische Wirkungen zu erwähnen. Auch Wirkungen an anderen Organsystemen oder zum Teil unbekannte Risiken in der Langzeitbehandlung wie ein mögliches kanzerogenes Risiko, Infertilität oder Wachstumshemmung sind zu differenzieren.
In der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika sind in erster Linie Sekundärkomplikationen zu beachten, die mit ihrem Wirkmechanismus als Prostaglandinsynthese-Hemmer erklärbar sind. Dazu zählen sowohl die Störungen der Verträglichkeit mit Kopfschmerzen und gastrointestinalen Symptomen, aber auch mögliche hepatische oder renale Nebenwirkungen an Glomerula oder Tubuli.
Die Probleme der Steroidtherapie, insbesondere in der Hochdosisbehandlung, v. a. mit Cushing-Syndrom und in der Langzeittherapie mit Infektionsgefahr und Wachstumshemmung sind hinreichend bekannt und werden in Kap. „Glucocorticoide in der pädiatrischen Rheumatologie“ ausführlich dargestellt. Die Hochdosisbehandlung mit Steroiden sollte deshalb akuten Rezidiven vorbehalten bleiben. In der Langzeittherapie muss deshalb eine so genannte Low-dose-Therapie angestrebt werden.
Die Behandlung mit langwirksamen Antirheumatika (disease modifying antirheumatic drugs [DMARDS]) und Immunsuppressiva ist neben medikamententypischen metabolischen Risiken grundsätzlich mit einer erhöhten Neigung zu Infektionskomplikationen verbunden. Inwieweit Langzeitrisiken wie Wachstumshemmung oder Kanzerogenität auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch für diese Medikamentengruppe bestehen, ist bislang nicht abschließend geklärt, das Risiko dürfte aber eher gering sein.
Die Biologika-Ära schien in der Behandlung der sJIA zu Beginn zunächst weniger erfolgversprechend zu sein, nachdem deutlich wurde, dass die Behandlung mit TNF-Blockern bei Patienten mit sJIA im Gegensatz zu anderen Verlaufsformen der JIA seltener zur Remission der Erkrankung beitragen kann. Die Einführung der Anti-IL-1- und Anti-IL-6-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf der sJIA seit 2004 hat jedoch zu einer erheblichen Verbesserung der Prognose beigetragen, da dadurch eine wesentlich größere Anzahl von Patienten einen klinisch inaktiven Verlauf der Erkrankung erreicht und somit eine Reduktion oder ein Ausschleichen der Glucocorticoid-Langzeitbehandlung möglich wird. Risiken der Biologika-Therapie, wie Infektionskomplikationen oder Kanzerogenität, sind nach Analyse der bisherigen Registerdaten erfreulich gering, erlauben aber keine Abschätzung seltener Langzeitnebenwirkungen, wie z. B. der oben erwähnten pulmonalen Komplikationen (Horneff et al. 2017).

Diagnose

Bis heute ist die sJIA eine klinische Diagnose, bestimmt durch die gezielte Suche und den Nachweis der klinischen Kriterien: intermittierendes Fieber, das charakteristische flüchtige Exanthem der Haut und die Oligo- oder Polyarthritis.
Eine gute Diagnosesicherung ist zum einen Voraussetzung für die Vermeidung unkritischer antientzündlicher Therapien mit Steroiden und DMARDs. Andererseits erfordert der individuelle klinische Verlauf mit bedrohlichen Allgemeinzeichen oder Organmanifestationen eine gezielte frühzeitige antientzündliche Therapie. Die Vermeidung von Sekundär- und Langzeitkomplikationen macht deshalb auch bei der sJIA eine Therapieentscheidung vielfach schon dann erforderlich, wenn systemische Manifestationen die Erkrankung bestimmen und die Arthritis noch nicht nachweisbar ist. In diesem diagnostischen Dilemma der Frühphase kommt der Suche nach krankheitstypischen Entzündungsmarkern oder Organmanifestationen, wie unter Pathophysiologie (Abschn. 5) beschrieben, zunehmende Bedeutung zu. Hier kann die Bestimmung der phagozytenspezifischen S100-Proteine im Serum differenzialdiagnostisch genutzt werden (Frosch et al. 2003, 2005, 2009) (Tab. 2). Die Diagnose der sJIA bereitet insbesondere deshalb große Probleme, da diese Systemerkrankung ausschließlich durch eine unkontrollierte Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems gekennzeichnet ist. Differenzialdiagnostisch relevante Autoimmunphänomene der erworbenen Abwehr, wie krankheitstypische Autoantikörper, werden bei sJIA gänzlich vermisst.
Auch krankheitstypische extraartikuläre Organmanifestationen außer der Haut und der unspezifischen Lymphadenopathie werden nicht beobachtet. Die laborchemischen Veränderungen beschränken sich auf eine deutliche Leuko- und Granulozytose sowie Thrombozytose, sekundär sind Blutsenkungsgeschwindigkeit, Ferritin und C-reaktives Protein im Serum erhöht und es entwickelt sich eine hyporegeneratorische Anämie (Pelkonen et al. 1986; Harvey et al. 1987; Behrens et al. 2008). Die Zytokinprofile IL-1β, IL-6 und IL-18 gehören derzeit noch nicht zum diagnostischen Repertoire der sJIA im klinischen Alltag. Das Serumferritin ist zwar erhöht, aber im Kindesalter nur beim MAS so stark erhöht, dass es in dieser Situation differenzialdiagnostisch genutzt werden kann (Stephan et al. 2001; Ravelli 2002). Bildgebende Untersuchungen können die Arthritis oder Lymphadenopathie objektivieren.
Bei Krankheitsbeginn besteht in der Regel die Situation des Fiebers unklarer Ursache. Hier sind in der Differenzialdiagnostik insbesondere der Ausschluss zahlreicher Infektionserkrankungen und maligner Erkrankungen von Bedeutung. Insbesondere vor Beginn einer Steroidtherapie ist bei fehlendem Nachweis einer Arthritis der Ausschluss einer Leukämie, ggf. auch eines Lymphoms oder Neuroblastoms durch entsprechende Untersuchungen zu fordern. Neben anderen rheumatischen oder autoimmunen Organ- bzw. Systemerkrankungen umfasst die Differenzialdiagnose auch periodische Fiebersyndrome, für die bei entsprechender Klinik heute molekulargenetische Untersuchungsmethoden zur Verfügung stehen.
Die Diagnose der sJIA wird klinisch gestellt; der Krankheitsbeginn ist gekennzeichnet durch die Differenzialdiagnose Fieber unklarer Ursache.
Bereits die hier geschilderten Besonderheiten der Diagnose und Differenzialdiagnose der sJIA belegen, dass zur Diagnose vor Entscheidung einer antientzündlichen Therapie, insbesondere bei Verläufen ohne frühen Nachweis einer Arthritis, kinder- und jugendrheumatologische Zentren hinzugezogen werden sollten.
Praktisches Vorgehen
  • Bei Erkrankungsbeginn ist in der Regel eine umfangreiche Differenzialdiagnostik beim klinischen Bild: „Fieber unklarer Genese“ erforderlich.
  • Bei der sJIA werden typische Fieberschübe, ein- bis zweimal am Tag, für die Dauer von etwa 1–3 h beobachtet.
  • Insbesondere im Fieberschub ist eine gezielte klinische Untersuchung der Kinder hilfreich: Suche nach dem charakteristischen Exanthem der Haut (ggf. mit Köbner-Phänomen), gezielte klinische Gelenkdiagnostik zur Objektivierung einer Synovialitis (ggf. mit Einsatz bildgebender Verfahren).
  • Die häufigste Differenzialdiagnose stellen Infektionen dar. Diese erfordern eine umfangreiche Lokalisations- und Erregerdiagnostik auf Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen.
  • Bei fehlendem Infektionsnachweis muss die Diagnostik andere Autoimmunerkrankungen abgrenzen, z. B. systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitiden, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Sarkoidose, chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO).
  • Die Diagnostik muss vor dem Einsatz einer antientzündlichen Therapie Neoplasien in Betracht ziehen bzw. ausschließen, insbesondere Leukämien, Lymphome und das Neuroblastom.
  • Die Differenzialdiagnostik des Fiebers unklarer Genese umfasst daneben auch andere seltene Erkrankungen, z. B. periodische Fiebersyndrome.
Exkurs: Subsepsis allergica
Patienten, die nach sorgfältiger Differenzialdiagnostik in der Frühphase der sJIA ausschließlich das typische Fieber und Hautexanthem, jedoch keine Arthritis zeigten, wurden in Deutschland früher unter dem Begriff „Subsepsis allergica“ zusammengefasst. Ein Teil dieser Patienten zeigt unter antientzündlicher Therapie einen monophasischen Krankheitsverlauf mit guter Prognose, andere münden in eine typische sJIA.

Therapie

Medikamentöse Therapie

Grundsätze der medikamentösen Therapie

Die medikamentöse Behandlung der sJIA hat das Ziel, die unkontrollierte systemische und lokale Entzündungsaktivität der Erkrankung zu unterdrücken, um eine Remission der Erkrankung zu erzielen und Langzeitkomplikationen zu vermeiden (Abschn. 6). Darüber hinaus sollen durch die Behandlung Krankheitssymptome wie intermittierendes Fieber, andere Allgemeinzeichen der Entzündung und Schmerzen sowie Bewegungseinschränkungen am Bewegungsapparat behoben werden. Intensität und Dauer der Behandlung werden von der Krankheitsaktivität und dem Entzündungsverlauf bestimmt. Wie bei allen anderen Formen der JIA gilt auch für die sJIA das Prinzip des Treat-to-target-Vorgehens. Um das Therapieziel einer inaktiven Erkrankung bis Monat 6 zu erreichen, werden regelmäßige Kontrollen der klinischen und Laborbefunde durchgeführt und Therapieanpassungen bei Nichterreichen der vorab mit dem Patienten und dessen Familie vereinbarten Therapieziele vorgenommen (Hinze et al. 2018; GKJR 2019). Mögliche Therapiepfade zum Erreichen des Behandlungsziels wurden im Rahmen der ProKind-Initiative der GKJR konsentiert (Hinze et al. 2018).
Mit dem besseren Verständnis der Pathogenese der sJIA (Abschn. 5) und Einführung von Interleukin-1- und Interleukin-6-Blockern haben sich die therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung der JIA dramatisch verbessert. Eine Zytokinblockade scheint in der Frühphase der Erkrankung besonders effektiv zu sein. Gelingt es, die Hyperinflammation in der Anfangsphase zu unterbrechen, können Glucocorticoide eingespart (bzw. deren Einsatz ganz vermieden) und die Entwicklung einer chronisch destruktiven Gelenkentzündung im weiteren Verlauf verhindert werden (Nigrovic et al. 2011; Ter Haar et al. 2019). Diese Erkenntnis stützt das Konzept eines „Windows of Opportunity“ (Nigrovic 2014).
Die neuen Therapieoptionen haben die Behandlungsempfehlungen für die sJIA verändert. Zu den First-line-Therapien der sJIA zählt neben den Glucocorticoiden inzwischen auch die IL-1-Blockade (Ringold et al. 2013; GKJR 2019). Basierend auf den bislang veröffentlichen Therapiestudien zur JIA und sJIA fasst Tab. 3 für die verschiedenen Medikamente das aktuelle Evidenzniveau zusammen.
Tab. 3
Die Therapie der sJIA – derzeitiger Stand nach EBM-Kriterien
Medikation/Therapieform
Höchstes Evidenzniveau nach EBM
EBM-Klassifikation
Literatur
Steroide, systemisch
Deskriptive Studien, Expertenmeinung
III
(Woo und Wedderburn 1998)
Steroide, lokal
Fall-Kontroll-Studien
III
(Breit et al. 2000; Cleary et al. 2003)
Methotrexat
Randomisiert, placebokontrolliert
Ib
(Woo et al. 2000; Ruperto et al. 2004)
TNF-Blockade
Nichtkontrollierte, experimentelle Studie
IIb
(Quartier et al. 2003)
IL-1-Blockade: Anakinra
Randomisiert, placebokontrolliert
Ib
(Quartier et al. 2011)
IL-1-Blockade: Canakinumab
Randomisiert, placebokontrolliert
Ib
(Ruperto et al. 2012)
IL-6-Rezeptorantikörper: Tocilizumab
Randomisiert, placebokontrolliert
Ib
(Yokota et al. 2008; de Benedetti et al. 2012)
TNF: Tumornekrosefaktor; IL-1: Interleukin-1; IL-6: Interleukin-6

Nichtsteroidale Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika werden zur symptomatischen Behandlung der aktiven Arthritis auch bei sJIA eingesetzt und können hier in Kombination zur übrigen systemischen antientzündlichen Behandlung Anwendung finden. Isoliert haben sie jedoch wenig Bedeutung in der Therapie der sJIA.

Glucocorticoidtherapie

Akute Erkrankungsphasen der sJIA mit hoher systemischer Aktivität, sichtbar an Fieberschüben und hohen laborchemischen Entzündungsparametern (BSG, CRP, Leukozytose) sind die Domäne der Steroidtherapie. In diesen Fällen, also in der Frühphase der Erkrankung und bei akuten Rezidiven, können Hochdosistherapien als Methylprednisolon-Pulse (10–20 mg/kg KG/Tag, maximal 1 g über jeweils 3 Tage) oder orale Therapien mit 1–2 mg/kg KG/Tag in 1–3 Einzeldosen die Entzündung erfolgreich behandeln. Sind systemische, klinische und laborchemische Entzündungszeichen normalisiert, kann eine sukzessive Reduktion der Steroidbehandlung erfolgen. Eine längerfristige Therapie mit Glucocorticoiden soll aber vermieden werden (GKJR 2019). Mit neuen Therapieansätzen wird inzwischen versucht auf Glucocorticoide, wenn möglich, zu verzichten.
Die akute Arthritis einzelner Gelenke kann in Einzelfällen bei sJIA, ähnlich den Erfahrungen bei den übrigen Verläufen der JIA, durch intraartikuläre Gabe von Steroiden, am ehesten Triamcinolonhexacetonid, behandelt werden (Cleary et al. 2003). Eine Lokaltherapie ersetzt jedoch insbesondere bei sJIA keine systemische antientzündliche Behandlung bei hoher systemischer Erkrankungsaktivität, da sonst mit einer großen Zahl von ineffektiven Lokalbehandlungen oder frühen Rezidiven der Arthritis gerechnet werden muss (Breit et al. 2000).

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika

Konventionelle synthetische DMARDs (csDMARDs)
Die systemischen Manifestationen der sJIA lassen sich mit dem konventionellen synthetischen DMARD Methotrexat (MTX) nicht ausreichend behandeln.
Bei Dominanz der Arthritis, insbesondere auch bei polyartikulärem Verlauf der sJIA, kann Methotrexat eine wirksame Therapieoption sein (Speckmaier et al. 1989; Woo et al. 2000; Ruperto et al. 2004) (Tab. 3). Bei oraler Therapie wird eine Dosis von 10–15 mg/m2 pro Woche empfohlen. Bei unzureichendem Effekt sollte auf eine parenterale Behandlung, üblicherweise subkutan, in einer Dosis von 15–20 mg/m2 pro Woche umgestellt werden (Ruperto et al. 2004).
Biologische DMARDs (bDMARDs)
Die Tumornekrosefaktor-alpha-Blocker (TNF-α-Blocker) sind bei der sJIA weniger wirksam als bei der polyartikulären JIA. Nur etwa 30 % der Patienten sprechen auf die Therapie an (Quartier et al. 2003; Horneff et al. 2017). Bei Dominanz der Arthritis können sie eine Therapieoption darstellen.
Anakinra ist ein rekombinanter Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, der an den IL-1-Rezeptor bindet und so die proinflammatorische Wirkung von IL-1 vermindert. Anakinra wurde in 15 Studien bei ca. 450 Kindern und Jugendlichen mit sJIA mit Erfolg eingesetzt (Verbsky und White 2004; Pascual et al. 2005; Quartier et al. 2011; Vastert et al. 2019). Eine klinisch relevante Verbesserung, d. h. ein Ped-ACR-50-Ansprechen oder eine inaktive Erkrankung, wurde bei 23–88 % der Patienten erreicht. In einer prospektiven Studie wurde Anakinra bei 42 Patienten mit sJIA primär eingesetzt. Nach 5 Jahren wiesen 96 % eine inaktive Erkrankung auf, 75 % befanden sich in therapiefreier Remission und nur ca. ein Drittel hatte zusätzlich Glucocorticoide erhalten (Ter Haar et al. 2019). Insofern hat Anakinra einen bedeutsamen Stellenwert als First-line-Therapie vor dem Einsatz von Glucocorticoiden (Ter Haar et al. 2019; Vastert et al. 2019).
Zugelassen ist Anakinra für die Behandlung von Patienten mit sJIA ab einem Alter von 8 Monaten und einem Körpergewicht von 10 kg. Im Alltag können die täglichen, oft schmerzhaften Injektionen und nicht seltenen Lokalreaktionen problematisch sein.
Canakinumab, ein humaner Antikörper gegen IL-1β, ist für die Behandlung der sJIA ab einem Alter von 2 Jahren nach Versagen einer Glucocorticoidtherapie zugelassen. Die Wirksamkeit von Canakinumab wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie sowohl bei DMARD-naiven Patienten als auch vorbehandelten Patienten mit aktiver sJIA nachgewiesen (Ruperto et al. 2012). Über 80 % der Patienten sprachen auf die Therapie an, nach 4 Monaten hatten drei Viertel der Patienten mindestens ein Ped-ACR-50-Ansprechen erreicht, gut 30 % eine inaktive Erkrankung. In der offenen Anschlussstudie über 5 Jahre wurde gezeigt, dass die Wirkung von Canakinumab langfristig anhält und früh behandelte Patienten ein besseres Ansprechen zeigten. Unerwünschte Ereignisse traten unter Canakinumab und Placebo vergleichbar häufig auf. Zu achten ist prinzipiell auf das Auftreten von Infektionen und ein MAS, das auch unter Canakinumab auftreten kann. Lokalreaktionen sind selten.
Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. In mehreren kontrollierten Studien konnte die Wirksamkeit von Tocilizumab bei Patienten mit sJIA gezeigt werden, sowohl für die systemische Aktivität als auch die Reduktion der Arthritis (Yokota et al. 2008; de Benedetti et al. 2012). Tocilizumab ist intravenös für Kinder mit sJIA ab einem Alter von 2 Jahren und subkutan für Kinder ab einem Alter von 1 Jahr zugelassen, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und systemischen Glucocorticoiden angesprochen haben. Die labormedizinischen Parameter wie CRP, BSG, Hämoglobin und Thrombozyten normalisieren sich unter der Therapie. Anti-drug-Antikörper sind selten. Risiken bestehen in einem erhöhtem Infektionsrisiko, Anstieg von Cholesterin, Serumtransaminasen und einem Abfall von Leukozyten und Thrombozyten.
Sarilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Eine klinische Prüfung bei Kindern mit aktiver sJIA erfolgt.
Emapalumab ist ein monoklonaler Anti-IFN-γ-Antikörper, der in einer Open-Label-Studie bei Patienten mit sJIA-assoziiertem MAS vielversprechende Ergebnisse zeigte und perspektivisch eine Therapieoption beim MAS darstellen kann (de Benedetti et al. 2019). Beim MAS kamen Dosierungen von initial 6 mg/kg gefolgt von wöchentlichen Gaben von 3 mg/kg bis zur Remission zum Einsatz. Die IFN-γ-Neutralisierung wird durch einen Abfall des von IFN-γ induzierten Chemokins CXCL9 dokumentiert.
Zielgerichtete synthetische DMARDs (targeted synthetic [ts]DMARDs)
Seit 2012 steht eine neue Klasse von immunmodulierenden Substanzen, die Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren), in der Rheumatologie zur Verfügung. JAK repräsentieren eine Familie von vier Tyrosin-Rezeptor-Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3, JAK4), die durch Interaktion mit Signalvermittlern und Aktivatoren von Transkriptionsproteinen eine zentrale Rolle im Zytokin-Rezeptor-Signalweg spielen. Deren Blockade hemmt die Signalübertragung von zahlreichen Rezeptoren für Interleukine und Interferone sowie Wachstumsfaktoren und beeinflusst die Genexpression. Die Januskinase-Hemmer werden oral eingenommen, sie haben eine unterschiedliche Selektivität und wirken immunsuppressiv, entzündungshemmend und antiproliferativ.
Tofacitinib ist ein kleines Molekül, das JAK3 und JAK1 und in geringerem Maße auch JAK2 und damit mehrere Zytokine blockiert, die für die Funktion von Lymphozyten wichtig sind. Hemmende Einflüsse sind bei der Signaltransduktion von IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23 und Interferon-α und -β zu erwarten, weniger aber von IL-1, Il-17, IL-18 und TNF. Tofacitinib wurde für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis zugelassen, Studien bei Kindern mit systemischer JIA laufen.
Baricitinib ist ein selektiver Inhibitor von JAK1 und JAK2 und hemmt ebenfalls die Signaltransduktion für eine Vielzahl von Zytokinen. Eine Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern mit sJIA erfolgt.
Möglicherweise können diese Medikamente perspektivisch eine ergänzende Behandlungsoptionen für die sJIA darstellen.

Nichtmedikamentöse Behandlungsverfahren

Funktionelle Gelenktherapie
Die funktionelle Gelenktherapie durch Physiotherapie und Ergotherapie sowie der Einsatz sinnvoller Hilfsmittel besitzt in der Behandlung der Arthritis bei sJIA ebensolche Bedeutung wie bei den übrigen Verlaufsformen der JIA (Kap. „Oligoartikuläre Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis“ und Kap. „Polyartikuläre Verlaufsformen der juvenilen idiopathischen Arthritis“).
Multidisziplinäres Team der Behandlung
Der chronische Krankheitsverlauf der sJIA ist bei vielen Patienten mit erheblichen Einschränkungen im sozialen Umfeld, Schule und Freizeit verbunden. Deshalb ist hier eine multidisziplinäre Begleitung unter Einbeziehung von Physiotherapeuten, psychosozialen Fachleuten, Pädagogen und Ärzten in Zusammenarbeit mit Patient und Familie gefordert, um ein individuell optimiertes Behandlungskonzept zu entwickeln und dieses stets an die Krankheitsentwicklung anzupassen (Woo und Wedderburn 1998).
Praktisches Vorgehen
  • Start der antientzündlichen Therapie in der Frühpase (nach Ausschluss der Differenzialdiagnosen) und bei systemischen Rezidiven mit Glucocorticoiden:
    • In der Regel beginnend als sogenannte Hochdosistherapie mit 1–2 mg/kg KG Prednisolonäquivalent in 1–3 Einzeldosen pro Tag oder Methylprednisolon-Pulse (10–20 mg/kg KG/Tag, maximal 1 g pro Gabe, über jeweils 3 Tage).
  • Nach klinischem Ansprechen Reduktion der Dosis in etwa wöchentlichen Abständen um 10–20 % bis zur so genannten Cushing-Schwelle.
  • Alternativ kann primär eine Therapie mit dem IL-1-Inhibitor Anakinra 1–2 mg/kg KG s.c./Tag in Betracht gezogen werden.
  • Bei Reaktivierung der sJIA in der Reduktionsphase der Glucocorticoidtherapie oder bei systemischen Rezidiven unter Steroidmonotherapie ist eine Anti-IL-1- oder eine Anti-IL-6-Therapie indiziert:
    • Hierfür stehen Canakinumab in einer Dosis von 4 mg/kg (max. 300 mg) alle 4 Wochen s.c. bei Kindern ab 2 Jahren und ≥7,5 kg oder
    • Tocilizumab intravenös in einer Dosis von 12 mg/kg bei Kindern <30 kg bzw. 8 mg/kg bei Kindern >30 kg alle 2 Wochen oder subkutan in einer Dosis von 162 mg bei Kindern <30 kg alle 2 Wochen bzw. bei Kindern ≥30 kg jede Woche zur Verfügung.
  • Bei therapieresistenten Verläufen der sJIA kann ein Wechsel von einer IL-6- zu einer IL-1-Blockade bzw. vice versa sinnvoll sein. Bei welchem Patienten primär eine IL-1- oder IL-6-Blockade zu bevorzugen wäre, ist bislang nicht klar.
  • Bei systemischen Zeichen sind IL-1- oder IL-6-Blockade effektiv, bei Polyarthritis und fehlenden systemischen Zeichen können MTX und/oder TNF-Blocker oder Abatacept erwogen werden.
  • Die medikamentöse Therapie sollte durch eine funktionelle Gelenktherapie und individuell angepasste multidisziplinäre Begleitung ergänzt werden.

Prognose

Vor der Biologika-Ära war die sJIA eine oft schwer behandelbare Erkrankung, die mit erheblichen krankheitsbedingten, aber auch (aufgrund der oft über lange Zeiträume erforderlichen Glucocorticoidgaben) therapiebedingten Folgeschäden verbunden war. Während 30–40 % der Patienten einen monophasischen Verlauf und 10–20 % einen polyzyklischen Verlauf mit Rezidiven und beschwerdefreien Phasen aufweisen, werden Langzeitfolgen v. a. bei den verbleibenden etwa 50 % der Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität beobachtet. Bei diesen treten die Systemmanifestationen im Verlauf zunehmend in den Hintergrund und eine schwere Polyarthritis dominiert die klinische Symptomatik. Der Langzeitverlauf der Erkrankung wird durch Gelenkdestruktionen bestimmt, die mit Schmerzen, Mobilitätseinschränkungen und Belastungen in Alltag, Schule und Beruf einhergehen. Der sekundäre Kleinwuchs stellt für viele Patienten gerade im Jugendalter eine besondere psychosoziale Belastung dar. Die resultierenden Sekundärkomplikationen sind in Abschn. 6.3 ausführlich dargestellt.
Mit den neuen Therapieoptionen hat sich die Prognose der sJIA deutlich gebessert. Inzwischen gehört die sJIA zu den Rheumaformen mit den höchsten Remissionsraten. Zwischen 50 % bis >80 % der Patienten erreichen innerhalb der ersten 10 Erkrankungsjahre eine therapiefreie Remission (Berthold et al. 2019; Glerup et al. 2020), Folgeschäden sind seltener geworden. In einer aktuellen Untersuchung des Langzeit-Outcomes wiesen nach 18 Jahren über 80 % der Patienten eine inaktive Erkrankung auf, lediglich 15 % zeigten funktionelle Einschränkungen und artikuläre Folgeschäden.
Zwar ist die sJIA immer noch für die meisten JIA-bedingten Todesfälle verantwortlich, aber die Sterblichkeit ist deutlich zurückgegangen. Eine US-amerikanische Untersuchung ermittelte im Jahr 2010 eine standardisierte Mortalitätsrate für die sJIA von 1,8 % und eine 10-Jahres-Überlebensrate von 99,1 % (Hashkes et al. 2010). Früher trug eine Amyloidose neben Infektionen bedeutsam zur Sterblichkeit der sJIA bei. Heutzutage wird eine Amyloidose kaum noch beobachtet. Todesfälle gehen v. a. auf ein MAS, selten auch auf kardiale oder pulmonale Manifestationen zurück.
Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf sind andauernde Entzündungsaktivität und hoher Glucocorticoidbedarf in den ersten Behandlungsmonaten. Das Ziel in der Behandlung ist deshalb die frühe Erkennung der Erkrankung und Induktion einer stabilen Remission unter Einbeziehung gezielter antientzündlicher Therapien.
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