Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Norbert Wagner, Dieter Haffner, Klaus Tenbrock und Günther Dannecker

Systemischer Lupus erythematodes bei Kindern und Jugendlichen

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die mit einer Immunkomplex-vermittelten Vaskulitis verschiedener Organe einhergeht. Für die Prognose entscheidend ist die Beteiligung der Nieren und des ZNS. Die Ursachen des SLE sind multifaktoriell: Genetische Suszeptibilität, exogene Einflüsse, wie z. B. Infektionen, humorale Faktoren und Störungen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems. In der Immunpathogenese kommt den B-Zellen eine entscheidende Bedeutung zu. Charakteristisch für den SLE sind Autoantikörper, die gegen Zellkernbestandteile gerichtet sind (antinukleäre Antikörper, Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper). Klinisch imponieren ein Schmetterlingserythem, allgemeines Krankheitsgefühl und Fieber, Serositis der Pleura und des Perikards, Nephritis, ZNS-Symptome, Arthritiden und Myalgien. Die Prognose hat sich durch die intensive immunsuppressive Therapie unter anderem mit Glucocorticoiden, Cyclophosphamid und Biologika, z. B. Belimumab, deutlich gebessert.

Definition

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine B-Zell-vermittelte, schubweise verlaufende Autoimmunerkrankung, von der zahlreiche Organe betroffen sein können. Die Ursachen des SLE sind multifaktoriell: Genetische Suszeptibilität, exogene Einflüsse, wie z. B. Infektionen, humorale Faktoren, Störungen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems (Lisnevskaia et al. 2014). Charakteristisch für den SLE sind Autoantikörper, die gegen Zellkernbestandteile gerichtet sind. Diese Autoantikörper verursachen direkte Schädigungen von Organen, darüber hinaus entsteht durch komplementbindende Immunkomplexe eine Vaskulitis, die sekundär Organschäden nach sich zieht. Kriterien zur Klassifikation des SLE sind zuletzt 2019 (Tab. 1) in überarbeiteter Form von einem internationalen europäischen und US-amerikanischen Konsortium sowie 2012 von den Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) aufgestellt worden. Von herausgehobener prognostischer Bedeutung ist das Ausmaß der Beteiligung der Nieren. Unbehandelt ist die Prognose schlecht, durch immunsuppressive Therapie hat sie sich dramatisch gebessert.
Tab. 1
Klassifikation des SLE, revidierte Kriterien der European League against Rheumatism und des American College of Rheumatology. (Nach Aringer et al. 2019)
Pathologische Veränderungen
Punkte*
Konstitutionelle Symptome
2
Hämatologische Veränderungen
Leukopenie
3
Thrombopenie
4
Hämolytische Anämie
4
Neuropsychiatrische Symptome
Delirium
2
Psychose
3
Anfall
5
Mukokutane Veränderungen
Alopezie
2
Orale Ulzera
2
Subakuter kutaner oder diskoider Lupus
4
Akuter kutaner Lupus
6
Serositis
Pleura- oder Perikarderguss
5
6
Arthritis
6
Renale Pathologien
Proteinurie >0,5 g/Tag oder Protein/Kreatinin-Ratio >0,2 g/g
4
Lupusnephritis Klasse II oder V
8
Lupusnephritis Klasse III oder IV
10
Antiphospholipid-Antikörper
2
Erniedrigtes C3 oder C4
3
Erniedrigtes C3 und C4
4
Anti-dsDNA-AK oder Anti-Smith-AK
6
*Der Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) und einer Punktzahl von 10 erfüllt die Klassifikationskriterien des SLE
Klassifikation des SLE, Kriterien der Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC, 2012)
Der Nachweis von mindestens 4 der Kriterien (davon mindestens ein klinisches und ein immunologisches) oder von positiven ANA oder Anti-dsDNA-Antikörper und histologisch einer Lupusnephritis erlaubt die Diagnose SLE.
Klinische Kriterien:
1.
Akuter kutaner Lupus erythematodes (inkl. Schmetterlingserythem)
 
2.
Chronisch kutaner Lupus erythematodes (z. B. diskoider Lupus erythematodes)
 
3.
Orale Ulzera
 
4.
Synovitis oder Arthralgie und Morgensteifigkeit
 
5.
Serositis (Pleuritis, Perikarditis)
 
6.
Nephritis (Proteinurie von >0,5 g/Tag)
 
7.
Neurologische Beteiligung (z. B. Epilepsie, Psychose)
 
8.
Hämolytische Anämie
 
9.
Leukopenie (<4000/μl) oder Lymphopenie (<1000/μl)
 
10.
Thrombozytopenie (<100.000/μl)
 
Immunologische Kriterien:
1.
Nachweis von Antinukleären Antikörpern (ANA)
 
2.
Nachweis von Anti-dsDNA-Antikörpern
 
3.
Nachweis von Anti-Sm-Antikörpern
 
4.
Nachweis von Anti-Phospholipid-Antikörper
 
5.
Erniedrigtes Komplement (C3, C4 oder CH50)
 
6.
Direkter Coombs-Test positiv ohne hämolytische Anämie
 
Exkurs: Geschichte des SLE
Kaposi hat 1872 die Erkrankung erstmals beschrieben. Der Terminus Lupus (= Wolf) wurde ursprünglich benutzt, um eine entstellende Entzündung im Gesicht zu beschreiben. Hierbei handelte es sich zumeist um eine Hauttuberkulose, die in der Kindheit als braunrotes, schuppendes, flaches Knötchen begann, in welches eine Knopfsonde leicht eindringen konnte. In der Folge vergrößerte sich der Herd aufgrund fehlender tuberkulostatischer Behandlung mit ausgeprägter Ulzeration und zum Teil Mutilation (Lupus vulgaris). Der Lupus erythematodes wurde als Systemerkrankung von Osler 1895 definiert, Libman und Sacks beschrieben 1923 die kardiale Beteiligung in Form der Endokarditis mit entzündlichen Läsionen der Herzklappen. Der LE-Zell-Test, bei dem ein Antikörper gegen ein Histon identifiziert wird, wurde von Hargraves et al. 1948 beschrieben und erlaubte eine einheitlichere Identifikation von Patienten mit SLE sowie der viszeralen Beteiligung. Dem Test kommt heute aufgrund geringer Sensitivität keine herausragende Rolle mehr zu.
Jacobs hat eindrucksvoll eine 13 Jahre alte Patientin beschrieben, bei der 1954 die Diagnose eines SLE gestellt wurde. Diese Patientin litt an dem typischen Exanthem, Fieber, Arthritis und Haarausfall sowie einer Nephritis. Sie erhielt bereits damals 50 mg Prednison pro Tag und sprach auf die Behandlung an. Sofort nach Beginn der Remission wurde die Glucocorticoiddosis wegen der Sorge um unerwünschte Wirkungen und den lediglich palliativen Effekt reduziert, woraufhin die Erkrankung unausweichlich rezidivierte. Sie hat in dieser klinischen Situation 21 Monate überlebt, wovon sie mehr als 200 Tage im Krankenhaus zubrachte und dann an einer terminalen Niereninsuffizienz verstarb.
In einer Serie der Columbia-Universität, New York, lag die Mortalität von Kindern mit SLE von 1930–1946 bei 100 % innerhalb von 3 Jahren, von 1949–1960 immerhin noch bei >85 % nach 25 Jahren.

Häufigkeit

Die Prävalenz (Häufigkeit in einer Population) des SLE ist von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst. In Europa und Nordamerika ist mit einer Prävalenz von etwa 40 auf 100.000 Personen zu rechnen, hierin sind Kinder, Jugendliche und Erwachsene eingeschlossen. Frauen, insbesondere im gebärfähigen Alter, erkranken deutlich häufiger als Männer. Insgesamt besteht eine Frauenwendigkeit der Erkrankung von 3–4 zu 1, eine weiter unten zitierte epidemiologische Studie aus Minnesota ermittelt ein Verhältnis von 6,3 zu 1. Etwa 80 % aller Erkrankungsfälle treten bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Amerikaner indianischer, afrikanischer oder hispanischer Abstammung sind ebenso häufiger betroffen wie asiatische Völker.
Die Verteilung geschlechtsspezifischer Inzidenzraten (Neuerkrankung/Jahr) in Abhängigkeit der ethnischen Zugehörigkeit verdeutlicht die großen Unterschiede:
  • Amerikanerinnen afrikanischer Herkunft: 9,2:100.000,
  • Amerikaner afrikanischer Herkunft: 0,7:100.000,
  • Kaukasierinnen: 4:100.000,
  • Kaukasier: 0,5:100.000.
Die Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen liegt bei etwa 5–10 pro 100.000. Die Erkrankung ist deutlich häufiger in der 2. Lebensdekade mit Beginn in der frühen Pubertät. Prävalenzraten in der Altersgruppe von 10–20 Jahren liegen bei 4:100.000 bei Kaukasierinnen, 20:100.000 bei Amerikanerinnen afrikanischer Herkunft, 13:100.000 bei Amerikanerinnen hispanischer Herkunft. Erkrankungen vor dem 5. Lebensjahr sind ausgesprochen selten.
Basierend auf Daten eines Epidemiologieprojekts in Olmsted County, Minnesota, stieg die jährliche Inzidenzrate der kaukasischen Bevölkerung von 1,51:100.000 (Zeitraum 1950–1979) auf 5,56:100.000 (Zeitraum 1980–1992) (Uramoto et al. 1999). Diese Verdreifachung der Inzidenz (Häufigkeit des Auftretens in einer Zeiteinheit) wird unter anderem auf die verbesserte Diagnosestellung der milderen Verläufe des SLE zurückgeführt. Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass die Diagnose eines SLE häufiger zu stellen ist als bisher angenommen; Schätzungen reichen bis zu 1:1000 (junge Frauen).
Etwa 1–4 % der Patienten von kinderrheumatologischen Sprechstunden leiden an einem SLE. Schätzungsweise werden in Deutschland 1000–2500 Kinder und Jugendliche mit SLE betreut.

Genetik

Die Familiarität und polygene Ätiologie des SLE wird durch die 10-fach erhöhte Konkordanz der Erkrankung bei eineiigen Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen belegt. Wenn ein Zwilling an einem SLE erkrankt, liegt die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung des eineiigen Zwillings bei 25–34 %. Das Risiko für einen zweieiigen Zwilling, an einem SLE zu erkranken, liegt bei 2–3 % und ist damit gegenüber dem Risiko für eine Familie, in der kein Mitglied an einem SLE leidet, deutlich erhöht.
Die Suche nach Kandidatengenen hat mehr als 100 Loci erbracht, die das Risiko für das Auftreten eines SLE erhöhen (Catalina et al. 2019). Die krankheitsassoziierten Allele treten in der Bevölkerung relativ häufig auf, wobei das einzelne Allel nur mit einer geringen Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines SLE assoziiert ist. Davon haben bemerkenswerterweise mehr als die Hälfte eine Verbindung zum Typ-I-Interferon-System (Bronson et al. 2012), so z. B. TLR7, IRF5, STAT4, Tyk2. Die ersten Evidenzen gab es für eine Assoziation mit dem SLE bei drei Genfamilien: die Familie der HLA-Antigene, Faktoren des Komplementsystems sowie Fcγ-Rezeptoren (Wakeland et al. 2001).
Dabei muss man unterscheiden zwischen polygenen Ursachen der Erkrankung, die bei den meisten Patienten mit SLE vorliegen und über oben genannte Linkage-Analysen identifiziert wird, und monogenetischen Erkrankungen, die sich klinisch als SLE präsentieren. Klassisches Beispiel für monogenen SLE sind Komplementdefekte. Defizienzen von C2, C3 und C4 sind überzufällig häufig assoziiert mit dem Auftreten eines SLE. Die C1q-Defizienz, die sehr selten auftritt, geht mit einer besonders schweren Erkrankung einher. Diese vermindert die Clearance von Immunkomplexen, was zu einem Verlust der Toleranz führt. Des Weiteren sind extrazelluläre DNAse-Defizienzen assoziiert mit SLE, welche zu einer verminderten Clearance von DNA in extrazellulären Mikropartikeln führt (Al-Mayouf et al. 2011). Zudem gibt es sogenannte Interferonopathien, die eine Dysregulation von Typ-I-Interferonen aufweisen. Diese können Charakteristika des SLE aufweisen. Als dritte Gruppe von monogenen Ursachen wurden Veränderungen in der B-zellulären Toleranz identifiziert. So wurde die PKCδ-Defizienz als erste B-Zell-abhängige Form eines SLE identifiziert, welche charakterisiert ist durch Störungen der B-Zell-Homöostase (Belot et al. 2013). Inzwischen wurden funktionell defiziente Varianten der Gene BLK und BANK1 charakterisiert, die zu einer verminderten Suppression von IRF5 und Typ-I-IFN in humanen B-Zellen führen (Jiang et al. 2019) und mit dem klinischen Bild eines SLE einhergehen.
Bei polygenen Formen des SLE haben HLA-Antigene und insbesondere die Allele DR2 und DR3 eine etwa 2- bis 3-fach erhöhte Assoziation mit dem SLE. Hierbei sind die Assoziationen stärker bezogen auf die Autoantikörperprofile als auf die klinischen Symptome. Fcγ-Rezeptoren binden physiologischerweise IgG-Antikörper und Immunkomplexe, um diese der Zirkulation zu entziehen. Verschiedene Allele von FcγRIIa und FCγRIIIa begünstigen das Auftreten eines SLE. Linkage-Analysen haben bei verschiedenen dieser Genorte auf den Chromosomen 1, 2, 6 und 16 zum Teil ausgeprägte Assoziationen mit dem Auftreten eines SLE gefunden. Die Studien der letzten Jahre zeigen zum einen eine Assoziation des SLE mit Genen, die auch bei anderen Autoimmunerkrankungen gefunden werden (wie STAT4; IL-10 und PTPN22, die auch bei der rheumatoiden und der juvenilen idiopathischen Arthritis eine Rolle spielen). Daneben gibt es auch Gene, deren Assoziation bislang nur mit dem SLE gefunden wurde (NIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1) (Gateva et al. 2009).
Zudem spielen auch Kopiezahlen von einzelnen Genen für die Erkrankung eine Rolle, wie von TLR7, C4 und FCGR3B (Niederer et al. 2010; Kelley et al. 2007). Dies gilt insbesondere auch für die Anzahl an TLR7-Kopien bei der Inzidenz des SLE im Kindesalter (Garcia-Ortiz et al. 2010). TLR7 ist der endosomal liegende Rezeptor für ssRNA und führt bei Aktivierung zur Produktion von Interferonen. Derzeit kann man davon ausgehen, dass der SLE eindeutig eine genetische Prädisposition aufweist, die Erkrankung polygen verursacht wird und die Assoziation von HLA-Antigenen mit dem SLE nicht stärker als die anderer Kandidatengene ist.
Neben genetischen Ursachen spielen auch epigenetische Ursachen eine Rolle. Epigenetische Studien haben gezeigt, dass Methylierung und Acetylierung die Expression von Genen bei Patienten mit SLE beeinflussen (Imgenberg-Kreutz et al. 2018). Die Fähigkeit von Transkriptionsfaktoren an DNA zu binden und dadurch Genexpression zu regulieren, wird durch DNA-Methylierung und Histonmodifikationen (Acetylierung und Methylierung) determiniert. Medikamente wie Hydralazin und Procainamid vermindern die DNA-Methylierung und können Symptome von SLE bei gesunden Personen auslösen (Ballestar et al. 2006). Die regulatorischen Regionen von einigen Genen, die für die Pathogenese des SLE eine Rolle spielen (ITGAL, CD40LG, CD70, und PPP2CA) sind bei Patienten mit SLE hypomethyliert. Auch führt die Rekrutierung von Histon-Deacetylase 1 zum IL-2-Promoter zu einer Suppression der IL-2-Expression (Tenbrock et al. 2006) und eine Therapie mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren bei Mäusen mit SLE-artigen Krankheitsbildern verbessert die Prognose dieser Tiere (Mishra et al. 2003).
Verschiedene Inzucht-Mausstämme, bei denen ein SLE-ähnliches Krankheitsbild entsteht, sind seit Langem bekannt. Beispiele hierfür sind die MRL/lpr-, die NZB/W- sowie die BXSB-Stämme. Diese Tierstämme sind als Modellsysteme zum Verständnis der Genetik sowie der Pathogenese der Erkrankung eine wesentliche Hilfe. Durch Kreuzungsexperimente wurden chromosomale Regionen identifiziert, die für die Suszeptibilität der Erkrankung kodieren. Dabei hat sich gezeigt, dass mehrere chromosomale Regionen für die Krankheitsentstehung bei den verschiedenen Mausstämmen verantwortlich sind, diese wirken kombinatorisch. Einzelne Allele sind dabei mit der Stärke des Phänotyps eines Krankheitssymptoms assoziiert. Jeder Mausstamm hat ein spezifisches Set von Genen, das für die Suszeptibilität verantwortlich ist. Daraus lässt sich ableiten, dass beim Menschen vermutlich auch sehr verschiedene Genkombinationen für die Auslösung eines SLE verantwortlich sind. Knock-out-Mausstämme, bei denen mittels homologer Rekombination nur jeweils ein Gen im Vergleich zum Wildtyp-Mausstamm alteriert ist, sind hervorragende In-vivo-Modellsysteme zur Identifizierung von Genfunktionen. Zahlreiche Gene, denen eine immunologische Funktion zugeschrieben wird, können in unterschiedlichem Ausmaß Autoimmunität auslösen, diese Gene lassen sich verschiedenen Gruppen zuordnen. Eine Gruppe sind die an der Apoptose beteiligten Gene, wie z. B. Fas, Fas-Ligand und Bcl-2. Zytokine und Signaltransduktionsproteine wie Lyn, Interferon-α, IL-2 und CD22 sind eine weitere Gruppe. Die dritte Gruppe von Genen, die an der Entstehung von Autoimmunität beteiligt sein können, umfasst Proteine, die Immunkomplexe oder nukleäre Proteine beseitigen können. Beispiele hierfür sind Komplementfaktoren oder Fcγ-Rezeptoren und DNAse I. Damit wird deutlich, dass die Störung zahlreicher zum Teil sehr unterschiedlicher immunologischer Funktionen mit einer erhöhten Suszeptibilität für SLE-ähnliche Symptome einhergeht.
Man vermutet heute, dass Gene verschiedener Funktionen in Beziehung zueinander treten (Liu und Davidson 2012). Zunächst wird die Immuntoleranz für nukleäre Antigene gestört, die z. B. nach Infektion oder Trauma frei werden und deren Beseitigung beeinträchtigt ist; beteiligte Gene sind z. B. Komplementfaktoren und DNAse. Hierbei werden vermutlich plasmazytoide dendritische Zellen und autoreaktive B-Zellen zur Produktion von IFN-α angeregt. Gene des angeborenen Immunsystems wie z. B. IRAK1, IRF5 oder TLR7 regulieren die Induktion von IFN-α bzw. die Antwort auf die Interferonsignatur (Banchereau et al. 2004). In einem weiteren Schritt wird durch veränderte Signaltransduktion über Zytokine oder zelluläre Messenger, wie z. B. lyn aber auch Fas, Autoimmunität induziert. Die entstandene humorale Autoimmunität gegen nukleäre Antigene wird aufgrund z. B. alterierter Fcγ-Rezeptoren zu den geschädigten Zielorganen wie der Niere gelenkt. Autoantikörper gegen nukleäre Antigene amplifizieren die Pathogenese, indem sie weitere Antigene freisetzen. In diesem Szenario können zahlreiche Gene in unterschiedlichen Kombinationen im Individuum einen SLE auslösen. Die eingeschränkte Krankheitskonkordanz von eineiigen Zwillingen legt neben der genetischen Prädisposition exogene Einflüsse bei der Auslösung der Erkrankung nahe.
Der SLE ist eine polygen bedingte Erkrankung, die exogenen Einflüssen unterliegt. Beteiligte Gene kodieren für HLA-Antigene, Interferon-abhängige Gene, Komplementfaktoren, Fcγ-Rezeptoren, apoptosevermittelnde Proteine und Zytokine.

Pathogenese

B-Zellen

Der SLE wird typischerweise als klassische B-Zell-vermittelte Erkrankung betrachtet. Dies wurde in der Vergangenheit sicherlich durch die enge Assoziation von Autoantikörpern und Manifestation der Erkrankung begründet. Nach der neuen Klassifikation von 2019 ist die Diagnose eines SLE nur mit Nachweis von Autoantikörpern gegen nukleäre Antigene möglich. Ein sicherer Hinweis auf die kritische Rolle von B-Zellen ist folgendem Experiment zu entnehmen: Wenn die MRL/lpr-Maus, ein Tiermodell für den SLE, durch Kreuzung mit einer entsprechenden Knock-out-Maus B-Zell-defizient wird, entwickelt sich kein SLE. Daraus folgt, dass B-Zellen für die Entstehung eines SLE notwendig sind. Die Rolle der B-Zellen für die Pathogenese des SLE liegt nicht ausschließlich in der Produktion von Autoantikörpern, wie das nächste Experiment zeigt. MRL/lpr-Mäuse, die B-Zellen mit ausschließlich membranständigen Antikörpern aufweisen, entwickeln auch einen SLE, obwohl sie keine Autoantikörper im Serum aufweisen. Dieses Experiment zeigt, dass B-Zellen neben der Produktion von Autoantikörpern wesentliche andere Funktionen für die Pathogenese des SLE haben, sodass sogar ohne sezernierte Antiköper ein SLE unterhalten werden kann. Antigenpräsentation ist eine mögliche Funktion von B-Zellen, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein könnte.
Wiederholt konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit SLE B-Zellen, die Antikörper gegen nukleäre Antigene produzieren, klonal expandieren und dass umgekehrt die Anzahl an naiven B-Zellen vermindert ist (Odendahl et al. 2000). Die Anzahl von DNA-bindenden B-Zellen ist erhöht und ihre Anzahl korreliert mit der Krankheitsaktivität, wobei bereits naive B-Zellen eine Anti-DNA-Autoreaktivität aufweisen können (Jacobi et al. 2009). Die Immunglobulingene der Autoantikörper sind somatisch mutiert. Dies weist auf eine typische T-Zell-abhängige Immunreaktion hin, die durch Affinitätsreifung gekennzeichnet ist. Vermutlich findet eine durch Selbstantigen initiierte und unterhaltene Immunreaktion statt. Wie es zum Verlust der Immuntoleranz kommt, ist bisher nicht eindeutig geklärt, der Prozess wird aber wahrscheinlich durch Interferone getrieben. Verschiedene genetisch suszeptible Lupus-Mäuse, denen entweder der Rezeptor für IFN-α oder IFN-γ fehlt, entwickeln serologisch und klinisch deutlich weniger Zeichen von Autoimmunität als ihre Artgenossen mit funktionierenden Rezeptoren (Agrawal et al. 2009). B-Zellen, ähnlich wie T-Zellen, erlangen durch verschiedene Mechanismen bei der Produktion in Knochenmark und Thymus sowie nach ihrer Auswanderung in die Peripherie gegenüber Selbstantigenen eine Toleranz (Kap. „B-Zellen in der pädiatrischen Rheumatologie“).
Natürlicherweise existieren auch beim Gesunden selbstreaktive B-Zellen, deren Antikörper allerdings nur eine geringe Affinität aufweisen und die allein nicht in der Lage sind, eine Autoimmunerkrankung auszulösen oder zu unterhalten. Hierzu bedarf es der T-Zell-Hilfe, die im Fall eines SLE offensichtlich zustande kommt, ohne dass der immunologische Mechanismus völlig verstanden wird. Eventuell ist nicht der Verlust der Toleranz der B-Zellen im Knochenmark (zentral) von entscheidender Bedeutung für die Immunpathogenese, sondern die T-Zell-Hilfe für die Affinitätsreifung einzelner autoreaktiver B-Zell-Klone. B-Zellen wiederum sind beteiligt an der Homöostase von aktivierten T-Gedächtniszellen; wenn B-Zellen fehlen, infiltrieren deutlich weniger T-Zellen die Nieren oder die Haut von Mausstämmen mit SLE. Autoantigenpräsentation durch B-Zellen ist vermutlich für die T-Zell-Aktivierung bedeutsamer als die Rekrutierung von T-Zellen über Entzündungsreize wie Immunkomplexe.
Die B-Zelle ist von zentraler Bedeutung für die Immunpathogenese des SLE. Sie produziert Autoantikörper, die gewebeschädigend wirken und entzündliche Läsionen auslösen. Zudem ist ihre Funktion als Autoantigen präsentierende Zelle für T-Zellen entscheidend.

Autoantikörper

Im Jahr 1957 wurden bei Patienten mit SLE erstmals Antikörper gegen DNA beschrieben, in der Folge wurde der SLE als Autoimmunerkrankung interpretiert. Wenn man sich vergegenwärtigt, dass zu diesem Zeitpunkt die Unterscheidung der Lymphozyten in T- und B-Zellen noch nicht bekannt war, wird die Bedeutung dieser Entdeckung und die Schwierigkeit der Interpretation klar. Sowohl Antikörper gegen einzelsträngige DNA wie auch gegen doppelsträngige DNA können beim SLE nachgewiesen werden, die letzteren sind für die Diagnose jedoch spezifischer. Diese Antikörper können sowohl der IgM wie den verschiedenen IgG-Klassen angehören, sie binden an Basenpaare oder bestimmte Konformationen, die für die Doppelhelix der DNA typisch sind. Viele Gesunde haben als Teil ihres normalen Antikörperrepertoires niedrig affine Autoantikörper der Klasse IgM, die gegen einzelsträngige DNA gerichtet und nicht krankheitsauslösend sind. Die bei Patienten mit SLE gefundenen Autoantikörper sind von höherer Affinität und weisen zumeist somatische Mutationen der Ig-Keimbahngene auf. Daraus folgt, dass diese Autoantikörper wahrscheinlich bei einer Immunreaktion auf spezifische Antigene mit T-Zell-Hilfe entstanden sind. Hier zeigt sich die Nähe der Immunpathogenese des SLE mit einer Immunreaktion gegen z. B. pathogene Keime. Anti-DNA-Antikörper sind bei erwachsenen Patienten durchschnittlich 2,7 Jahre vor Erkrankungsbeginn und in einzelnen Patienten bis zu 9 Jahre vor Erkrankungsbeginn nachgewiesen worden. Antinukleäre Antikörper sind noch früher nachweisbar. Andererseits ist der Nachweis niedrigtitriger antinukleärer Antikörper wenig spezifisch für die Entwicklung eines SLE.
Exkurs: Autoantikörper
Einen bemerkenswerten Pathomechanismus der Organschädigung durch Autoantikörper im Tiermodell beschrieb Kowal 2004. Dies könnte v. a. für die zerebrale Beteiligung beim SLE von Bedeutung sein. Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper kreuzreagieren mit NMDA-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind an der Signaltransduktion im ZNS beteiligt. Wenn im Tiermodell diese kreuzreagierenden Autoantikörper induziert werden, tritt so lange keine ZNS-Schädigung auf, bis die Blut-Hirn-Schranke aufgrund z. B. eines entzündlichen Reizes durchlässig für IgG-Moleküle wird. Dann jedoch kommt es zum Absterben von Neuronen insbesondere im Hippokampus und zur kognitiven Funktionseinschränkung. Der negative Effekt auf die Kognition kann durch die Verabreichung eines NMDA-Rezeptor-Antagonisten aufgehoben werden. Dies bedeutet, dass eine systemische Immunantwort mit Störung der Blut-Hirn-Schranke, jedoch ohne Einwanderung von Entzündungszellen in das ZNS, allein durch Transfer von kreuzreagierenden Anti-DNA-Antikörpern eine Einschränkung kognitiver Fähigkeiten verursachen kann. Bei Patienten mit SLE sind solche Autoantikörper im Liquor bereits nachgewiesen worden. Darüber hinaus ist unter den verschiedenen Formen der ZNS-Beteiligung beim SLE der mentale Abbau ohne direkte Assoziation zur sonstigen Krankheitsaktivität ein wesentliches Syndrom. Der hier geschilderte Pathomechanismus würde die direkte Schädigung von Kognition durch Autoantikörper bedeuten.
Neben den Anti-DNA-Antikörpern sind bei Patienten mit SLE verschiedene andere Autoantikörper zu finden (Tab. 2). Diese Antikörper haben die Gemeinsamkeit, dass sie sich gegen nukleäre Antigene richten. Die Antigene, die die Bildung pathogener Antikörper auslösen können, sind auf Strukturen wie Chromatin oder Nukleosomen zu finden. Nukleosomen bestehen aus 166–240 Basenpaaren, die um verschiedene Histonmoleküle in einer Helixstruktur angeordnet sind, während Chromatin mehrere Nukleosomen umfasst. Bemerkenswerterweise sind diese Makromoleküle in der Lage, die Bindung von Autoantikörpern an Glomerula von Patienten mit SLE zu blockieren, wodurch die zentrale Bedeutung von nukleären Antigenen bei der Immunpathogenese des SLE gezeigt wird. Damit diese Antigene vom Immunsystem erkannt werden können, müssen sie in Kontakt mit immunkompetenten Zellen kommen. Dies wird ermöglicht durch Apoptose von Zellen, die durch verschiedene Mechanismen geschädigt wurden (z. B. Infektion, Bestrahlung). Während der Apoptose gelangen nukleäre Antigene an die Zelloberfläche und können eine Immunreaktion auslösen.
Tab. 2
Autoantigene und Autoantikörper beim SLE
Antigen
Funktion
Autoantikörper
Häufigkeit
Klinische Besonderheit
DNA
Erbinformation
dsDNA
60–85 %
Nephritis
DNA
Erbinformation
ssDNA
90 %
Viele Gesunde haben IgM-Anti-ssDNA-Antikörper
Bestandteil des Chromatins
Histon (H1–H4)
60–90 %
Nephritis
Sm
Ribonukleoprotein
Sm
5–30 %
Nephritis
  
ZNS-Beteiligung
RNP
Ribonukleoprotein, Splicing
RNP
Mixed connective tissue disease
U1RNA
Ribonukleoprotein, Splicing
Ro
RNA bindend; verschiedene Funktionen
SS-A
30–50 %
Subakuter LE, kongenitaler AV-Block
La
Beendigung der Transkription
SS-B
15–40 %
Subakuter LE, kongenitaler AV-Block
Phospholipide (Kardiolipin, Phosphatidylserin u. a.)
Blutgerinnung
Antiphospholipid
20–85 %
Thrombembolische Komplikationen, Thrombozytopenie
Verschiedene Pathomechanismen führen zur Organschädigung durch Autoantikörper beim SLE:
  • Autoantikörper gegen DNA können direkt an die Basalmembran von Glomerula binden und so diese schädigen. Für Antikörper zugängliche DNA muss demnach in der Basalmembran vorhanden sein.
  • Komplexbildung von Autoantikörpern und Antigenen ist ein weiterer Pathomechanismus. Die Immunkomplexe zirkulieren und lösen in Gefäßen eine Vaskulitis und in der Niere eine Glomerulonephritis aus. Hohe Titer von Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern korrelieren mit der Schwere der Glomerulonephritis. Eine hereditäre Insuffizienz von Makrophagen und Mesangiumzellen, Immunkomplexe zu klären, die durch Mutationen von Fc-Rezeptoren ausgelöst wird, begünstigt die Entstehung einer Nephritis.
  • Bei Patienten mit SLE sind auch Autoantikörper gegen Oberflächenstrukturen von Blutzellen nachweisbar, diese können durch direkte Bindung an z. B. Erythrozyten oder Thrombozyten deren Schädigung verursachen. Komplementvermittelte Lyse und Auslösung von Phagozytose werden durch die Autoantikörperbindung initiiert. Dadurch kann beim SLE eine hämolytische Anämie oder eine Thrombozytopenie entstehen.
  • Ein noch unklarer Pathomechanismus ist die direkte Penetration von Zellen durch Autoantikörper.
Autoantikörper verursachen eine Schädigung der Zielorgane (z. B. Niere) durch direkte Bindung an Gewebe, Immunkomplexbildung und komplementvermittelte Lyse.
Neben Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern sind bei SLE-Patienten weitere gegen nukleäre Antigene gerichtete Antikörper gefunden worden. Diese sind zum Teil mit bestimmten Organmanifestationen oder Verlaufsformen des SLE assoziiert.
Histone
Histone sind Bestandteile von Chromatin (H1, H2A und B, H3, H4). Das historisch wichtige LE-Zell-Phänomen ist durch Antikörper gegen das Histon H1 vermittelt. Bis zu 90 % der Patienten mit SLE weisen Anti-Histon-Antikörper auf. Verschiedene Pharmaka wie z. B. Procainamid und Chlorpromazin können Anti-Histon-Antikörper induzieren. Wahrscheinlich sind Anti-Histon-Antikörper auch an der Auslösung der Nephritis des SLE beteiligt.
Sm, RNP, U1-RNA
Diese Ribonukleoproteine sind Teil des Splicing-Apparats, der für die Trennung von Exonen und Intronen bei der Transkription von DNA benötigt wird. Anti-Sm-Antikörper, die bei 5–30 % der Patienten mit SLE gefunden werden, sind fraglich mit der renalen und der ZNS-Beteiligung assoziiert, zudem ist die Höhe der Antikörpertiter Ausdruck der Krankheitsaktivität. Anti-RNP-Antikörper sind vergesellschaftet mit einer spezifischen Krankheitsentität, die Elemente verschiedener Kollagenosen aufweist, der „mixed connective tissue disease“. Diese Erkrankung ist im Kindesalter selten.
SS-A, SS-B
Diese Antigene wurden früher als Ro und La bezeichnet und binden an RNA. La ist ein Phosphoprotein, das Transkription beendet. Hinter der Bezeichnung Ro verbergen sich mehrere Proteine mit unterschiedlichen Funktionen. Anti-SS-A- und Anti-SS-B-Antikörper sind von erheblicher klinischer Bedeutung. Sie sind mit der eher leicht ausgeprägten Verlaufsform des subakuten kutanen LE assoziiert. Bei dieser Verlaufsform ist die Erkrankung häufig auf die Haut begrenzt, Übergänge in den typischen SLE mit viszeraler Beteiligung sind jedoch in einem geringen Prozentsatz möglich. Weiter ist der neonatale LE mit Anti-SS-A-Antikörpern assoziiert. Dies ist eine Sonderform, bei der die von der Mutter passiv auf das Kind übertragenen Autoantikörper einen LE beim Neugeborenen auslösen können. Gefürchtet beim Neugeborenen ist der hochgradige AV-Block, dessen Pathophysiologie nicht völlig geklärt ist. Die weitaus meisten Mütter, deren Neugeborene beim neonatalen LE einen kongenitalen AV-Block aufweisen, haben Anti-SS-A-Antikörper.
Autoantikörper gegen membranständige Antigene
Wie oben angeführt sind auch Oberflächenmoleküle Zielantigene von Antikörpern, die beim SLE gefunden werden. Hämolytische Anämie sowie Thrombozytopenie können durch Antikörper gegen Erythrozyten und Thrombozyten verursacht werden, möglicherweise sind aber auch Immunkomplexe, die sich an Fc-Rezeptoren auf diesen Blutzellen binden, an der Lyse beteiligt. Antilymphozyten-Antikörper, die verschiedene Oberflächenmoleküle binden, sind für die Lymphopenie mancher Patienten verantwortlich. Bei Patienten mit zerebraler Beteiligung konnten im Liquor Antineuron-Antikörper nachgewiesen werden.
Nachweismethoden
Verschiedene Methoden werden zum Nachweis von Autoantikörpern eingesetzt. Der LE-Zell-Nachweis hat nur noch historische Bedeutung. Ein sehr gut geeigneter Screeningtest ist der Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA). Bei diesem Test werden mittels indirekter Immunfluoreszenz an einer Epithelzelllinie (Hep2), deren kultivierte Zellen nach Fixation auf Objektträger aufgebracht werden, antinukleäre Antikörper der Klasse IgG sichtbar gemacht. Die Tests auf ANA sind bis heute nicht standardisiert, sodass dem Labor eine besondere Verantwortung zukommt. Das Fluoreszenzmuster gibt einen Hinweis auf das Antigen, welches von den Autoantikörpern erkannt wird. Während z. B. Anti-DNA-Antikörper ein homogenes Muster zeigen, weisen Anti-RNP-Antikörper bei der Bindung an Hep2-Zellen ein gesprenkeltes Muster bei der Immunfluoreszenz auf. Für die präzise Definition des erkannten nukleären Antigens sind spezifische Tests notwendig. Hierbei kommen v. a. ELISA-Tests zur Anwendung, die allgemein verfügbar und leicht durchführbar sind. Für Forschungszwecke werden die noch spezifischeren Immunpräzipitationen mit radioaktiver Markierung und Western Blots eingesetzt.
Helfen Antikörperbestimmungen bei der Aktivitätsbestimmung des SLE?
Hierzu ist die Datenlage in der Literatur nicht einheitlich. In der Regel gilt, dass ein Titeranstieg von Antidoppelstrang-DNA-Antikörpern um das Doppelte oder mehr bei einem individuellen Patienten häufig einer Verschlechterung vorausgeht. Andererseits gibt es eindeutig Patienten mit anhaltend hohen Antidoppelstrang-DNA-Antikörpern, deren Krankheitsaktivität nicht ausgeprägt ist. Insgesamt sind Verlaufskontrollen von Autoantikörpertitern neben anderen Laborkontrollen sinnvoll.

T-Zellen

T-Zellen haben einen wesentlicheren Anteil an der Pathogenese des SLE als lange Zeit vermutet wurde. Tiermodelle für den SLE, in denen T-Zellen genetisch eliminiert werden oder mit Antikörpern reduziert werden, weisen eine abgeschwächte Krankheitsaktivität auf. Ferner ist die Assoziation des SLE mit MHC-Klasse-II-Genen und die Affinitätsreifung der Autoantikörper mittels somatischer Mutation ein deutlicher Hinweis auf eine Interaktion von B- und T-Zellen bei der Pathogenese des SLE, da diese Vorgänge einer durch Kontakt von T- und B-Zellen gesteuerten Immunantwort auf pathogene Keime ähneln. Aktivierte CD4+-T-Zellen sind bei SLE Patienten vermehrt, ein Teil dieser Zellen ist autoreaktiv. Die Autoantigene für T-Zellen sind inzwischen zum Teil durch Elution aus MHC-Klasse-II-Komplexen charakterisiert worden. Hierbei sind nukleäre Antigene beteiligt, die vermutlich von B-Zellen präsentiert werden. Wenn man experimentell diese Autoantigene modifiziert, führt dies zur Anergisierung der T-Zellen und, für die Pathogenese des SLE höchst aufschlussreich, zur Verringerung der Autoantikörperbildung durch B-Zellen. In der Folge ist auch beim Versuchstier die Krankheitsaktivität geringer. Dieses Experiment deutet ebenfalls auf die Notwendigkeit der Interaktion von T- und B-Zellen bei der Pathogenese des SLE.
T-Zellen von SLE-Patienten zeigen eine gesteigerte und beschleunigte Antwort auf Aktivierung ihres T-Zell-Rezeptor/CD3-Komplexes. Dies ist möglicherweise durch Veränderungen des T-Zell-Rezeptorkomplexes verursacht, da die ζ-Kette des T-Zell-Rezeptors bei SLE-Patienten deutlich geringer exprimiert ist. Das Zytokinprofil beim SLE ist gekennzeichnet von der sogenannten Interferonsignatur. Damit sind zahlreiche interferonabhängige Gene gemeint, die beim SLE hochreguliert sind und deren Expression mit der Krankheitsaktivität korreliert. Diese Interferonsignatur, die mittels Genchips und Proteinassays nachgewiesen werden kann, wurde u. a. bei pädiatrischen Patienten mit SLE demonstriert (Bennett et al. 2003). Weitere Zytokine wie IL-10, IL-12, IL-17, IL-18 und IL-21 sind beim SLE erhöht, andere wie IL-2 erniedrigt (Dolff et al. 2011a, b). Die Bedeutung insbesondere von IL-17 und IL-21 für die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wurde in den letzten Jahren erkannt (Lo und Tsokos 2018). IL-17 spielt eine wichtige Rolle indem es neutrophile Granulozyten und Monozyten an den Ort der Entzündung rekrutiert und die Produktion von IL-2 vermindert. IL-21 wird hauptsächlich von sogenannten follikulären T-Helferzellen sezerniert, die wesentlich für die Ausreifung von B-Zellen und damit Antikörperproduktion sind. IL-2 ist essenziell für das Überleben von sogenannten regulatorischen T-Zellen (charakterisiert durch die Expression von CD4, CD25 und Foxp3). Diesen Zellen kommt eine wichtige Funktion in der Immunhomöostase zu, indem sie überschießende Immunantworten verhindern. Regulatorische T-Zellen finden sich in ihrer Zahl und Funktionalität bei Patienten mit SLE möglicherweise verändert (Lo und Tsokos 2018).
Neben der Hilfe für B-Zellen bei der Antikörperproduktion sind T-Zellen als Effektorzellen für die Organschädigung beim SLE wirksam. Zytotoxische T-Zellen, die aufgrund der Autoantikörper vermittelten initialen entzündlichen Reaktion z. B. in der Niere rekrutiert werden, können neben anderen Effektorzellen, wie z. B. Granulozyten, Monozyten und NK-Zellen einen Beitrag zur Gewebsdestruktion leisten. Außerdem spielen sogenannte doppelt-negative T-Zellen eine Rolle, die weder CD4 noch CD8 exprimieren. Insbesondere tragen sie durch Produktion von IL-17 und damit Rekrutierung von Granulozyten und Monozyten zur Entzündungsreaktion in der Niere bei (Crispin et al. 2008).
In der Immunpathogenese des SLE helfen T-Zellen den B-Zellen bei der Produktion und Affinitätsreifung der Autoantikörper. Autoreaktive T-Zellen, die ihr spezifisches Autoantigen von B-Zellen präsentiert bekommen, können als Effektorzellen zytotoxisch wirken.

Dendritische Zellen

Wie oben angeführt scheint IFN-α eine zentrale Rolle beim SLE einzunehmen. Eine wesentliche Quelle für dieses Zytokin sind dendritische Zellen und insbesondere plasmazytoide dendritische Zellen, die als antigenpräsentierende Zellen an Immunreaktionen teilnehmen. Dendritische Zellen zirkulieren im Blut, sie sind aber insbesondere auch in Organen wie z. B. in der Haut als Langerhans-Zellen anzutreffen, von wo aus sie nach Antigenkontakt in die zugehörigen regionalen Lymphknotenstationen wandern. Virale Erkrankungen fördern über die Aktivierung von TLR 7 und TLR 9 die Expression von IFN-α und dadurch die weitere Ausreifung von dendritischen Zellen. Beim SLE fördern zudem bisher unbekannte Wachstumsfaktoren im Plasma die Entwicklung von dendritischen Zellen aus Monozyten, Plasma von Gesunden zeigt diesen Effekt nicht. Unreife dendritische Zellen sind von wesentlicher Bedeutung für die Aufrechterhaltung peripherer Toleranz. Diese wird durch die IFN-α-getriggerte Aktivierung dendritischer Zellen beeinträchtigt, woraus die Genese autoreaktiver B- und T-Zellen resultiert. Diese Sichtweise demonstriert die Bedeutung von IFN-α und die Rolle von dendritischen Zellen bei der Pathogenese des SLE. Bemerkenswerterweise sind zahlreiche unerwünschte Wirkungen, wie z. B. Fieber, Arthralgie, Kopfschmerz, psychiatrische Auffälligkeiten, Leukopenie etc. bei der Verabreichung von IFN-α beschrieben worden, die sich ebenso beim klinischen Bild eines SLE finden lassen (Bennett et al. 2003).
Damit weist auch die Klinik des SLE auf eine besondere Bedeutung von IFN-α hin. Die Gruppe von V. Pascual hatte dabei einen entscheidenden Anteil an der Identifikation der sogenannten Interferonsignatur beim SLE (Pascual et al. 2003). Damit ist die Hochregulation von Interferon-regulierten Genen in Immunzellen des Bluts bei einer großen Anzahl von Patienten gemeint. Die Interferonsignatur kann man sich langfristig auch als diagnostisches Kriterium vor Beginn einer spezifischen Therapie vorstellen im Sinne einer personalisierten Medizin (Banchereau et al. 2016).
In der Immunpathogenese des SLE spielen dendritische Zellen eine entscheidende Rolle als Produzenten von Typ-I-Interferon. Typ-I-Interferone induzieren B-Zellreifung und Immunglobulin-Klassenwechsel und verstärken die Autoantikörperbildung.

Komplement

Komplement besteht aus mehr als 20 Faktoren und kann über verschiedene Wege aktiviert werden: Beim klassischen Weg löst die Bindung von Antikörpern an C1 die Aktivierung aus, der alternative Weg wird initiiert durch die Bindung von z. B. pathogenen Keimen an C3, der Lektin-Weg beginnt mit der Anheftung von mannosebindenden Lektinen an Mannose auf der Oberfläche bestimmter Bakterien. Die Funktion von Komplement ist:
  • Opsonisierung von Keimen, Aktivierung von Leukozyten und Lysierung von Zielzellen;
  • Klärung von Immunkomplexen;
  • Verstärkung der humoralen Immunantwort.
Patienten mit selten auftretenden Komplementdefekten (z. B. C1q, C2, C4) entwickeln sehr häufig einen SLE. Gendosiseffekte spielen sicher eine Rolle, da Menschen mit heterozygoten Nullallelen für C4 überzufällig häufig gefährdet sind, einen SLE zu entwickeln. Ein Pathomechanismus besteht vermutlich in der eingeschränkten Fähigkeit zur Klärung von Immunkomplexen bzw. von zellulärem Debris nach Apoptose und damit der Aktivierung von TLR7 und TLR9. Einzelnukleotid-Polymorphismen von Fc-Rezeptorgenen und des C3bi-Rezeptors (ITGAM) sind dabei auch mit einer verringerten Opsonierung von Immunkomplexen und SLE assoziiert (Hom et al. 2008).

Apoptose

Eine zentrale Frage bei der Immunpathogenese des SLE ist, warum nukleäre Antigene zu Autoantigenen werden und wie diese überhaupt immunogen werden können, da sie im Zellkern verborgen und unerreichbar für Lymphozyten sind. Die direkte Lösung bietet sich in Form apoptotischer Zellen an; diese „sterbenden“ Zellen exprimieren nachweislich auf ihrer Oberfläche in sogenannten apoptotischen Ausbuchtungen nukleäre Antigene. Diese werden normalerweise von Komplement gebunden, durch Makrophagen abgeräumt sowie in den regionalen Lymphknoten durch antigenpräsentierende Zellen vorgestellt. Dort lösen die Antigene, die von apoptotischen Zellen stammen, dann ein tolerogenes Signal aus. Schwächen bei der Klärung von apoptotischem Material, sei es durch Komplementdefekte oder Phagozytosedefekte, könnten erklären, warum es zu einer veränderten Immunogenität für nukleäre Antigene kommt. Darüber hinaus könnte IFN-α, dem wir weiter oben eine zentrale Rolle beim SLE zugeschrieben haben, die antigenpräsentierenden Zellen aktivieren, sodass kein Toleranzsignal, sondern eine aktive Autoimmunantwort ausgelöst wird. Damit könnte ein entscheidender Mechanismus bei der Immunpathogenese des SLE die mangelnde Toleranz gegenüber Antigenen apoptotischer Zellen sein; diese kann durch mangelnde Klärung apoptotischen Materials, veränderte Apoptose, quantitativ oder qualitativ, oder durch veränderte Signaltransduktion von antigenpräsentierenden Zellen und Lymphozyten entstehen. All diese Mechanismen sind wahrscheinlich polygen determiniert.

Östrogene

Die Bedeutung von Östrogenen für die Pathogenese des SLE ist nicht im Einzelnen geklärt. Der Hinweis auf eine Rolle für Östrogene entstand zum einen durch die Beobachtung des deutlich häufigeren Auftretens eines SLE beim weiblichen Geschlecht sowie dem verminderten Testosteronmetabolismus und den erhöhten Spiegeln von Östrogenmetaboliten bei SLE Patienten. Grundsätzlich zeigen gesunde Frauen höhere Immunglobulinspiegel und länger andauernde spezifische Immunantworten als Männer. Ein Grund hierfür könnte die Lokalisation für CD40 auf dem X-Chromosom sein. CD40 ist wesentlich für den Isotypenswitch von IgM zu IgG in der B-Zelle und die Expression von CD40 ist pathogenetisch bedeutsam für den SLE. Andere Hinweise auf eine stärkere Immunantwort bei Frauen im Vergleich zu Männern zeigen sich z. B. in einer beschleunigten Allograft-Abstoßung oder einer größeren Resistenz gegenüber tolerogenen Reizen. B- und T-Zellen haben Östrogenrezeptoren, die Wirkung von Östrogen auf immunkompetente Zellen hat jedoch zum Teil widersprüchliche Ergebnisse gebracht. Zum einen konnte eine polyklonale B-Zell-Aktivierung und vermehrte Autoantikörperbildung nach Östrogengabe beobachtet werden, andererseits wurden verringerte lymphozytäre Proliferation auf Mitogene und verminderte Hypersensitivitätsreaktionen der Haut nach Östrogengabe festgestellt.

Weitere Einflussfaktoren

Sonnenlicht und Rauchen sind epidemiologisch ebenfalls nachgewiesene Einflussfaktoren für die Entstehung eines SLE. Die Bedeutung von Infektionen bleibt unklar. Adoleszente und junge erwachsene Patienten mit SLE sind häufiger EBV seropositiv als eine gesunde Vergleichsgruppe; zudem scheint die Kontrolle der EBV Infektion durch T-Zellen bei SLE-Patienten eingeschränkt zu sein. Das nukleäre Antigen-1 von EBV (EBNA 1) kann eine Kreuzreaktivität mit nukleären Selbstantigenen hervorrufen.

Pathologie

Die gestörte Regulation des Immunsystems beim SLE ist gekennzeichnet durch Verlust von Toleranz bei B-Zellen, Aktivierung von plasmazytoiden dendritischen Zellen, Aktivierung von autoantigen-spezifischen T-Zellen, abnormen Zytokinprofilen und verstärkter Apoptose. Diese Dysregulation führt zur T-Zell-unterstützten Autoantikörperbildung, die als zentrales pathologisches Agens zur immunkomplexvermittelten Organschädigung führt. Die Ablagerung von Immunkomplexen in Organen führt zur Komplementaktivierung und zur sekundären Infiltration des Organs mit Entzündungszellen. Ein typischer histopathologischer Befund beim SLE ist die LE-Zelle, die einen Makrophagen darstellt, der einen Hämatoxylinkörper phagozytiert hat. Der Hämatoxylinkörper besteht aus einem Komplex von Autoantikörpern und Kernmaterial apoptotischer Zellen. Die charakteristische LE-Zelle kann beim SLE in allen Organen gefunden werden, ist allerdings insgesamt eher selten und nicht als histopathologisches Suchkriterium für den SLE geeignet.
Die Pathologie der Niere beim SLE wird zwecks zusammenhängender Darstellung von Pathologie und Klinik im Abschnitt Lupusnephritis behandelt (Abschn. 8).

Kutane Veränderungen

Bei der kutanen LE-Läsion zeigt sich eine vaskuläre und perivaskuläre Entzündung auf dem Boden einer Immunkomplexablagerung (Abb. 1). Die Immunkomplexe und Komplement sind zumeist an der Grenze von Dermis und Epidermis zu finden. Ein wahrscheinlich sekundär entstehendes mononukleäres Infiltrat mit T-Zellen kann die Integrität dieser Grenzzone zerstören. Mittels Immunfluoreszenz für Komplement und Immunglobulin lässt sich hier das sogenannten Lupusband darstellen. Aufgrund der vaskulitischen Veränderungen kann es zum Austritt von Erythrozyten aus den Gefäßen ins Gewebe sowie zum Ödem kommen.

Gefäße und Herz

Die LE-Vaskulitis kann in nahezu jedem Organ auftreten und ist durch Immunkomplexablagerung in der Gefäßwand gekennzeichnet. Fibrinoide Nekrose und Infiltration von Entzündungszellen kann zur nekrotisierenden Vaskulitis führen, die histologisch schwer von anderen Vaskulitiden zu unterscheiden ist. Das Auftreten von Antiphospholipid-Antikörpern kann thrombotische Mikroangiopathien auslösen.
Eine verruköse Endokarditis, als Libman-Sacks-Endokarditis bezeichnet, zeigt zahlreiche Vegetationen auf den Herzklappen, insbesondere der Mitralklappe. Die Auflagerungen bestehen aus Fibrin, Zelldebris und Entzündungszellen. Grundsätzlich kann auch das Perikard (häufig) und das Myokard (selten) entzündlich verändert sein. Die in der Lunge gefürchtete Blutung entsteht wahrscheinlich auf dem Boden einer alveolären Immunkomplexablagerung und konsekutiven Schädigung durch Komplement und Vaskulitis.
Grundsätzlich sind Atherosklerose-assoziierte Gefäßschädigungen häufiger bei Patienten mit SLE als in der Normalbevölkerung (Urowitz et al. 2010). Ein Grund hierfür können Antikörper gegen Lipoproteine, oxidierte Lipoproteine, Bluthochdruck und das metabolische Syndrom sein. Endothelzellen werden durch Immunkomplexe alteriert, was sekundär zur Einwanderung von Entzündungszellen führt.

ZNS

Die Vaskulitis, ausgelöst durch Immunkomplexablagerung und Komplementaktivierung, ist ein wesentliches Schädigungsmuster im ZNS. Hierbei ist die zugrunde liegende Läsion ähnlich der in anderen Organen beim SLE und Ausdruck der systemischen Erkrankung. Häufiger scheinen jedoch beim SLE thrombembolische Ereignisse in kleinen intrakraniellen Gefäßen mit sekundären entzündlichen Veränderungen assoziiert zu sein. Meist sind Patienten betroffen, die Antiphospholipid-Antikörper haben. Folge dieser vaskulären Pathologie sind Infarkte unterschiedlicher Größe. Blutungsneigung, ausgelöst durch Thrombozytopenien, kann ausgesprochen komplizierend zu intrazerebralen Blutungen führen.
Nichtvaskuläre Schädigung des ZNS spielt beim SLE ebenfalls eine noch nicht eindeutig definierte Rolle. Wie weiter oben ausgeführt, können mit NMDA-Rezeptoren kreuzreagierende Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper nach Störung der Blut-Hirn-Schranke ZNS-Läsionen verursachen, die mit einer kognitiven Einschränkung einhergehen.

Klinische Symptome

Der SLE kann nahezu jedes Organ befallen, dies bedingt die sehr große Variabilität in der klinischen Symptomatik. Häufig präsentieren sich die Patienten mit Allgemeinsymptomen wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit und Fieber. Hinzu kommen die Symptome einer allgemeinen Entzündung, wie z. B. Hepatosplenomegalie und Lymphknotenvergrößerung und die Zeichen der jeweiligen organspezifischen Beteiligung. Dabei sind Haut, Niere und der Bewegungsapparat am häufigsten betroffen, die ebenfalls häufigen hämatologischen Auffälligkeiten können sich klinisch wieder in Müdigkeit äußern (bei Anämie) oder in Infektanfälligkeit (bei Leukopenie) und Petechien (bei Thrombopenie).
Im Vergleich zu erwachsenen Patienten scheinen Fieber und Lymphadenopathie bei Kindern und Jugendlichen häufiger vorzukommen. Die Erkrankung präsentiert sich bei Kindern oft akuter und mit ausgeprägteren Krankheitssymptomen als bei Erwachsenen und schließt mit einer deutlich höheren Frequenz bei Erkrankungsbeginn die Nieren, das zentralnervöse und das hämatologische System ein. Bei einer Manifestation des SLE im ersten Lebensjahrzehnt ist das sonst typische Überwiegen des weiblichen Geschlechts praktisch aufgehoben, das Verhältnis weiblich zu männlich beträgt hier nur 4:3 (Mina und Brunner 2010).
Der Beginn der Erkrankung kann akut sein oder sich über lange Zeit hinziehen; vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung können Jahre vergehen. Eine Übersicht über die Häufigkeit der Manifestationen des SLE ist in Tab. 3 gegeben. Nach neueren Arbeiten ist die Schwankungsbreite der initial vorhandenen Symptomatik noch größer; so werden z. B. bei Lungenbeteiligung 18–81 % und bei neuropsychiatrischer Erkrankung 15–95 % genannt. Außerdem finden sich deutliche altersabhängige Unterschiede der Präsentation beim juvenilen SLE (Levy und Kamphuis 2012; Smith et al. 2019b; Massias et al. 2020).
Tab. 3
Manifestationen des SLE bei Kindern. (Nach Benseler und Silverman 2005; Bader-Meunier et al. 2005; Lee et al. 2001)
Symptom/Befund
Häufigkeit (%)
Kommentar
Müdigkeit, Gewichtsverlust
80–90
 
50–70
 
Hepatosplenomegalie
30–40
 
Haut- und Schleimhautbeteiligung
70–90
Bei 30–40 % besteht eine deutliche Photosensivität
• Schmetterlingsexanthem
30–50
Typisch, aber nicht pathognomonisch
• Raynaud-Symptomatik
10–15
 
• Haarausfall
10–40
meist diffus
• Mundschleimhaut
10–30
Orale Ulzerationen
10–25
 
• Diskoide Läsionen
5–10
 
• Periunguales Erythem
10
Nagelfalzkapillaren untersuchen
Nephritis
50–80
In der Literatur werden Raten zwischen 20 und 80 % beschrieben, abhängig davon, ob die Patienten mit primär renalen oder extrarenalen Symptomen aufgefallen sind
Muskuloskelettales System
60–80
 
Hämatologische Auffälligkeiten
50–70
 
Neurologische Auffälligkeiten
20–40
 
Kardiale Beteiligung
10–30
 
Pulmonale Beteiligung
20–40
 
Cave: Wegen der enormen Spannungs- und Schwankungsbreite der klinischen Symptomatik des juvenilen SLE muss bei entsprechender Klinik die Differenzialdiagnose jSLE großzügig in Betracht gezogen werden.

Haut- und Schleimhautbeteiligung

Hautmanifestationen sind beim SLE häufig, sie kommen sowohl zu Krankheitsbeginn als auch im Verlauf der Erkrankung vor und sie sind sehr unterschiedlich bezüglich ihrer Ausdehnung und ihrer Ausprägung. Beschrieben sind nicht nur das Schmetterlingsexanthem, sondern auch lichtempfindliche Ausschläge, vaskulitische Hautläsionen mit Indurationen und Ulzerationen, Palmar- und Plantarerythem, Raynaud-Syndrom, Erythema anulare und seltener auch ein diskoider Lupus (Abb. 2, Abb. 3, Abb. 4). Haarausfall gehört ebenfalls zu den typischen Symptomen eines SLE, meist ist er diffus und nur selten lokal. Weitere seltenere mukokutane Manifestationen sind Urtikaria, bullöse Hauterscheinungen, periunguale Gangrän, Erythromelalgie, ödematose Schwellungen im Gesicht, genitale Ulzerationen, Livedo reticularis und Cheilitis (Bader-Meunier et al. 2005). Die Mund- und Nasenschleimhaut kann ebenfalls betroffen sein, typisch sind schmerzlose, flache Ulzerationen am Hartgaumen (Abb. 5), aber auch ein Enanthem und petechiale Ausschläge können auftreten.
Das typische Schmetterlingsexanthem (Abb. 2) ist ein wesentliches Kennzeichen des SLE, es kommt aber nur bei 30–50 % der Erkrankten vor und es ist nicht pathognomonisch für den SLE. Typischerweise ist es auf beide Wangen und die Nasenbrücke ausgedehnt, seltener auch auf die Stirn, es spart aber die Nasolabialfalten aus. Das Exanthem ist meist scharf begrenzt, es kann leicht erhaben und makulös, makulopapulös oder vaskulitisch sein und es heilt fast immer ohne Narben aus. In ungefähr 30 % der Patienten ist das Schmetterlingsexanthem photosensitiv, im Allgemeinen ist die Photosensitivität bei Kindern aber weniger ausgeprägt bei Erwachsenen.
Die Morphologie der Hauterscheinungen kann sehr unterschiedlich sein, papulöse Veränderungen gehen in anuläre Läsionen über, die erhaben sein können, verkrustet und atroph (Abb. 4a). Diese Veränderungen treten besonders bei den kutanen Formen auf. Ein makulopapulöser Ausschlag als Ausdruck einer Vaskulitis kann am ganzen Körper auftreten, ist aber auch besonders an sonnenexponierten Stellen lokalisiert. Teilweise sind diese Läsionen schmerzhaft, meist heilen sie ohne Narben ab. Die Vaskulitis kann sich als Erythem an den Fingerspitzen äußern, es gibt auch umschriebene purpuraähnliche Veränderungen (Abb. 4b) und ein Erythema anulare (Abb. 4c). Ähnlich wie bei einer Dermatomyositis und bei einer Sklerodermie kann eine periunguale Rötung als Folge der Erweiterung der Nagelfalzkapillaren zu sehen sein und es können digitale Ulzerationen entstehen.
Diskoide Läsionen sind beim SLE im Kindesalter selten, ein diskoider Lupus geht aber in bis 25 % bei Kindern in eine systemische Form über. Die Läsionen neigen zur narbenlosen Abheilung, sie treten am Kopf und den Extremitäten auf, sind meist scharf markiert und papulös schuppend. Häufig sind auch diese Läsionen lichtempfindlich.

Muskuloskelettales System

Die meisten Patienten mit SLE haben zu irgendeinem Zeitpunkt eine Beteiligung von Gelenken, Muskeln oder Knochen. Die Arthritis befällt meist symmetrisch die kleinen und großen Gelenke; sie ist schmerzhaft. Die starken Schmerzen, die oft wesentliche Bewegungseinschränkung und die ausgeprägte Morgensteifigkeit sind meist nur von relativ geringen Gelenkschwellungen begleitet. Die Gelenkbeteiligung bei SLE kann von kurzer Dauer und migratorisch sein, sie ist sehr selten erosiv und geht deswegen fast nie mit radiologischen Veränderungen einher.
Muskelschmerzen und Muskelschwäche sind relativ häufig und treten bei 20–30 % der Patienten meist proximal betont auf. Eine wirkliche Myositis ist wesentlich seltener und geht häufig mit einer systemischen Vaskulitis einher, eine eventuelle steroidbedingte Myopathie ist von der eigentlichen muskulären Beteiligung abzugrenzen.
Die Erkrankungen des Knochens sind hauptsächlich behandlungsinduzierte Komplikationen wie die avaskuläre Knochennekrose besonders der großen, gewichtstragenden Knochen (Femurkopf). Diese Komplikation tritt besonders bei langer und hoch dosierter Therapie mit Glucocorticoiden auf, kann aber auch innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung gesehen werden. Auch die Osteoporose ist oft Folge der Glucocorticoidtherapie, dies kann durch Entzündung, krankheitsbedingte körperliche Schonung und verminderte Sonnenlichtexposition verstärkt werden. Schließlich ist das Längenwachstum in der Regel unter hochdosierter Glucocorticoidtherapie eingeschränkt, wobei kein fester Schwellenwert für eine wachstumshemmende Dosis besteht.

Hämatologische Auffälligkeiten

Hämatologische Auffälligkeiten im Sinne von Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie treten bei 50–70 % der SLE-Patienten im Kindes- und Jugendalter auf (Tab. 4). Nicht selten werden diese Patienten, besonders wenn alle drei Zelllinien beteiligt sind („Trizytopenie“), unter der Verdachtsdiagnose einer hämatologischen Systemerkrankung vorgestellt. Auch eine Sepsis als Primärmanifestation des SLE bei ausgeprägter Neutropenie ist möglich. Eine Thrombozytopenie tritt oft schon bei der Primärmanifestation auf, bei chronischer idiopathischer Thrombozytopenie sollte deswegen immer auch an die Differenzialdiagnose SLE gedacht und eine Untersuchung auf ANA durchgeführt werden.
Tab. 4
Hämatologische Auffälligkeiten beim SLE. (Nach Benseler und Silverman 2005; Bader-Meunier et al. 2005)
Befund
Häufigkeit
Anämie (Hb <12 g/dl)
30 %, meist normozytär und normochrom, kann aber bei längerem Bestehen in eine mikrozytäre, hypochrome Form übergehen
Positiver Coombs-Test
30–50 %, aber deutliche Hämolyse selten
Leukozytopenie (<4000/μl)
20–40 %
Lymphozytopenie (<1500/μl)
25 %, tritt häufiger auf als die Granulozytopenie und ist ein Aktivitätsmarker. Bei ausgeprägter Lymphozytopenie: cave Herpesvirusinfektion
Granulozytopenie (<1500/μl)
10 %, bedingt durch zentrale Depression oder antigranulozytäre Antikörper
Thrombozytopenie (<150.000/μl)
15–30 %, nach Möglichkeit keine Splenektomie bei SLE-bedingter chronischer Thrombozytopenie
Gerinnungsstörungen
Lupus-Antikoagulans bei 20–30 % positiv, deutlich erhöhtes Thromboserisiko
Bei der Kombination einer autoimmunen idiopathischen Thrombozytopenie und einer hämolytischen Anämie (Evans-Syndrom) ist das Risiko sehr hoch, dass ein SLE zugrunde liegt oder sich entwickelt.
Auch Gerinnungsstörungen sind häufig. Pädiatrische Patienten mit einem SLE und Antiphospholipid(aPL-)Antikörpern und hier besonders dem Lupus-Antikoagulans haben ein hohes Risiko, thrombembolische Komplikationen zu entwickeln. Von 149 pädiatrischen SLE-Patienten waren 24 (16 %) positiv für das Lupus-Antikoagulans und bei 13 dieser Patienten traten 21 thrombembolische Zwischenfälle auf. Dabei kam es 9-mal zu einer Zerebralvenenthrombose, 3-mal zu einem arteriellen Schlaganfall, 4-mal zu einer tiefen Venenthrombose und 2-mal zu Lungenembolien, die restlichen Ereignisse waren anderer Natur. 31 % der betroffenen Patienten hatten wiederholte Ereignisse (meist ohne Antikoagulation zu diesem Zeitpunkt), und im Schnitt ging die Diagnosestellung SLE den thrombembolischen Komplikationen 15 Monate voraus.
Auch nach einer anderen Studie ist das Vorliegen des Lupus-Antikoagulans und nicht der Anti-Cardiolipin-Antikörper mit dem Auftreten von thrombembolischen Komplikationen korreliert. Allerdings gehen zumindest bei erwachsenen SLE-Patienten Anti-Cardiolipin-Antikörper den Gerinnungsstörungen häufig um Jahre voraus, und diese frühen Antikörper scheinen einen schwereren klinischen Verlauf vorherzusagen (Levy et al. 2003; Berube et al. 1998; McClain et al. 2004). Eine Übersicht der hämatologischen Auffälligkeiten findet sich in Tab. 4.

Neurologische Auffälligkeiten

Bei Kindern und Jugendlichen kommt eine Mitbeteiligung des ZNS beim SLE in ungefähr 25 % der Fälle vor, nimmt man lupusassoziierte Kopfschmerzen hinzu, so steigt die Zahl auf bis zu 50–75 % an. Bei 70 % der Kinder und Jugendlichen mit neuropsychiatrischen Manifestationen treten die Zeichen im ersten Jahr der Diagnose auf, neben Kopfschmerzen sind Psychosen (ca. 35 %), kognitive Dysfunktionen (ca. 25 %) und zerebrovaskuläre Erkrankungen (ca. 25 %) am häufigsten. Nach der Nomenklatur des American College of Rheumatology (ACR 1999) können 19 unterschiedliche Manifestationen eines neuropsychiatrischen Lupus unterschieden werden, die teilweise in Tab. 5 dargestellt sind.
Tab. 5
Neuropsychiatrischer Lupus erythematodes. (Nach Benseler und Silverman 2005; ACR 1999)
Symptom
Häufigkeit
Bemerkung
Aseptische Meningitis
Keine Angaben
 
Zerebrovaskuläre Erkrankung
10–30
Kopfschmerzen, Krampfanfälle häufig, aPL-positiv
Demyelinisierung
5
Selten
Kopfschmerzen
20–60
Auch migräneähnlich, cave ZNS-Vaskulitis, Hirnvenenthrombose
Bewegungsstörung
3–15
Bei Chorea nicht nur an das rheumatische Fieber denken, sondern immer auch an SLE
Myelopathie
1–8
 
Krampfanfall
20–30
Generalisiert > lokal
Akute Konfusion
20–40
 
Angststörung
10–30
 
Kognitive Störung
20–60
Schulleistung fällt ab
Stimmungsschwankung/Depression
30–60
Abgrenzung Krankheitsbearbeitung, verändertes Aussehen, Nebenwirkung von Medikamenten
Psychose
10–50
MRT oft normal
Peripheres Nervensystem
3–30
Selten; Hirnnervenausfälle, transverse Myelitis
aPL: Antiphospholipid-Antikörper
Neuropsychiatrische Manifestationen umfassen Konfusionen, Angst- und kognitive Störungen, Stimmungsschwankungen, Depressionen und können bis zur Psychose gehen. Bei letzterer zeigen sich oft Halluzinationen mit nicht selten suizidalen Tendenzen. Eine Depression ist oft schwer von den Auswirkungen der Krankheitsbearbeitung abzugrenzen oder von den negativen Auswirkungen einer Kortisontherapie auf das Aussehen der Patienten. Auch kognitive Störungen sind häufig und reichen von einer schlechteren Schulleistung bis zu manifester Konfusion und Koma. Bei allen diesen Veränderungen kann ein MRT des ZNS Normalbefunde zeigen. Es zeigen sich bei Patienten mit manifesten neurokognitiven Defiziten häufig aber auch multifokale Veränderungen in der grauen und weißen Substanz (Gitelman et al. 2013).
Wie oben bereits erwähnt, sind Kopfschmerzen sind eine sehr häufige Klage von SLE-Patienten. Sie können unterschiedliche Ursache haben und auch Zeichen einer aktiven ZNS-Vaskulitis sein. Häufig sprechen die Kopfschmerzen schlecht auf eine analgetische Behandlung an, auszuschließen sind immer eine Hirnvenenthrombose und andere zerebrovaskuläre Insulte.
Krampfanfälle können bei der Primärmanifestation auftreten, sind aber auch im Verlauf häufig. Patienten mit Krampfanfällen haben oft assoziierte Kopfschmerzen, eine kognitive Dysfunktion oder eine ZNS-Vaskulitis, aber auch eine hypertensive Krise oder ein urämischer Krampfanfall sind abzugrenzen. Eine Bewegungsstörung kann sich als Chorea äußern, die fast immer positive aPL-Antikörper hat, aber auch als Tremor, parkinsonähnliche Bewegungen oder zerebelläre Ataxie (Quintero-del-Rio und Miller 2000; Olfat et al. 2004; Benseler und Silverman 2007).

Kardiale Beteiligung

Beim SLE können alle Herzwandschichten beteiligt sein, aber am häufigsten (bis 30 %) tritt eine Perikarditis mit Perikarderguss auf. Dieser ist klinisch oft stumm, für einen eventuellen präkordialen Schmerz ist es typisch, dass er im Liegen stärker und im Sitzen schwächer ist. Ein Geräusch ist meist nicht zu hören, sehr selten kommt es zu einer Perikardtamponade.
Eine Myokarditis ist durch Dilatation, Kardiomegalie, Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz gekennzeichnet, eine Tachykardie ohne Fieber sollte beim SLE immer an eine Myokarditis denken lassen. Im Rahmen einer endokardialen Beteiligung ist die klassische nichtbakterielle, verruköse Libman-Sacks-Endokarditis bei Kindern selten. Sie ist durch wenige Millimeter große Knötchen im Klappenbereich (meist Mitralklappe) gekennzeichnet und kann ein entsprechendes Herzgeräusch hervorrufen. Eine Herzklappenbeteiligung kann mit der Gegenwart von aPL-Antikörpern assoziiert sein. Eine symptomatische Koronararterienbeteiligung und Myokardinfarkte kommen bei erwachsenen Patienten in fast 10 % der Fälle vor, sind aber bei Kindern und Jugendlichen extrem selten.
Ein wesentliches Problem der kardialen Morbidität ist die vorzeitige Atherosklerose. Dafür sind viele verschiedene Risikofaktoren verantwortlich gemacht worden einschließlich Veränderungen der Plasmalipide, Nephritis mit Proteinurie und veränderter Endothelfunktion. Wahrscheinlich ist der entzündliche Prozess des SLE selbst für das erhöhte atherosklerotische Risiko verantwortlich, und dieses Risiko wird durch die Gabe von Kortison verstärkt. Eine interdisziplinäre Langzeitüberwachung und -beratung bezüglich kardiovaskulärer Risikofaktoren ist sicher angezeigt (Lee et al. 2001; Ilowite 2000; Mina und Brunner 2010).

Pulmonale Beteiligung

Auch die Lungen sind wie bei Erwachsenen ein häufiges Zielorgan des SLE, bei Kindern und Adoleszenten wird eine Beteiligung in bis zu 60 % beschrieben. Oft ist die Lungenbeteiligung subklinisch und nur durch pathologische Lungenfunktionstests zu demonstrieren. Klinische Symptome sind Husten, Thoraxschmerzen, Ortho- und Dyspnoe. Die häufigsten Manifestationen sind Pleuritis mit Ergüssen, Pneumonitis und Lungenblutung. Aber auch pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose, Pneumothorax, infektiöse Pneumonien und eine Verminderung des Lungenvolumens als Ausdruck einer gestörten Zwerchfellfunktion sind beschrieben und müssen differenzialdiagnostisch bedacht werden.
Die Pleuritis kann einseitig sein und verursacht atemabhängige Thoraxschmerzen, die Begleitergüsse sind meist klein. Eine Pneumonitis mit Infiltraten und Atelektasen ist von der gefürchteten, wenn auch seltenen Lungenblutung abzugrenzen. Atemnot und Thoraxschmerzen sind wesentliche Symptome, auskultatorisch können sich Rasselgeräusche finden, bei der Blutung kann eine Hämoptyse auftreten. Plötzliche Blässe und Tachykardie, begleitet von einem Abfall des Hämatokrits, sprechen für eine Blutung, ähnliche Symptome ohne Hämatokritabfall treten auch bei Herzversagen auf. Patienten mit SLE unter immunsuppressiver Therapie haben natürlich ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, die im Verlauf von einer primären Lungenbeteiligung abgegrenzt werden müssen (Petty und Cassiy 2001; Benseler und Silverman 2005; Mina und Brunner 2010).

Gastrointestinale Beteiligung

Eine gastrointestinale Beteiligung beim SLE tritt bei bis zu 30 % der Patienten auf, es kann jeder Abschnitt des Magen-Darm-Trakts betroffen sein. Orale Läsionen sind nicht selten, auch Parotitiden treten auf. Relativ häufig sind Bauchschmerzen, diese können durch eine Peritonitis, Vaskulitis, Pankreatitis, Obstruktionen oder einen paralytischen Ileus verursacht sein, auch eine Cholezystitis ist beschrieben. Die Pankreatitis mit Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen kann eine Primärmanifestation darstellen, aber auch medikamentös insbesondere durch Kortison und Azathioprin bedingt sein. Diarrhoe und eine Enteropathie mit Eiweißverlust sind Zeichen der Darmbeteiligung des SLE, entweder als direkte Beteiligung der Darmwand oder auch als Folge einer mesenterialen Vaskulitis oder Thrombose. Auch eine intestinale Pseudoobstruktion – vielleicht als Folge einer gestörten Motilität der glatten Muskulatur – ist bekannt. Ein akuter Beginn von selbst leicht ausgeprägten Bauchschmerzen mit gering erhöhten Temperaturen sollte bei immunsupprimierten Patienten immer auch an eine bakterielle Peritonitis denken lassen (Bader-Meunier et al. 2005; Richer et al. 2007).

Andere Manifestationen

Eine Beteiligung der Augen wurde in der Arbeit von Bader-Meunier et al. (2005) bei 7 von 155 Patienten beschrieben, erwähnt werden Retinopathie, Papillitis und eine Keratitis, ebenso baumwollartige Flecken als Ausdruck einer retinalen Vaskulitis. Eine Keratoconjunctivitis sicca mit Fremdkörpergefühl in den Augen, Augenrötung und Photophobie kann Teil eines sekundären Sjögren-Syndroms sein, dort tritt noch eine Xerostomie als Folge der Entzündung der Speicheldrüsen mit verminderter Speichelproduktion auf.
Viele Patienten mit SLE haben antithyroidale Antikörper, auch die Schilddrüse ist ein Zielorgan des SLE. Dabei können sowohl Hypo- als auch Hyperthyreose auftreten, wenn auch die Schilddrüsenunterfunktion häufiger ist. Als weitere endokrine Störungen treten relativ häufig eine verzögerte Pubertät, Menstruationsunregelmäßigkeiten oder sogar ein komplettes Ausbleiben der Menstruation auf, im Schnitt ist die Menarche bei Mädchen mit SLE um ein Jahr verzögert. Wie bei erwachsenen Patienten wird auch bei Kindern und Jugendlichen sehr häufig eine Dyslipidämie gefunden (Bader-Meunier et al. 2005; Petty und Cassiy 2001; Mina und Brunner 2010).

Diagnose und Differenzialdiagnose

Primär beruht die Diagnose des SLE auf klinischen Kriterien, die durch laborchemische Parameter unterstützt werden. Neben dem Ausschluss anderer Erkrankungen ist bei der Diagnose auch eine exakte Ausdehnung der Organbeteiligung festzulegen, da wesentliche Therapieentscheidungen hiervon abhängen. Bei der Diagnosestellung haben die meisten Patienten mindestens 4 der revidierten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology erfüllt (Abschn. 1).

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik beim SLE dient zum einen der differenzialdiagnostischen Abklärung, zum anderen der Abschätzung der Krankheitsaktivität und dem Therapiemonitoring. Eine Übersicht über die Labordiagnostik und ihre Interpretation ist in Tab. 6 dargestellt.
Tab. 6
Labordiagnostik beim SLE. (Nach Bader-Meunier et al. 2005)
Laborparameter
Bemerkung
Leukopenie und Lymphopenie sind diagnostische Kriterien!
Thrombopenie ebenfalls diagnostisches Kriterium!
Zu 30 % erniedrigt, hämolytische Anämie ist ein diagnostisches Kriterium (cave LDH)
Coombs-Test
Antikörpernachweis, fast 50 % positive
BSG
Fast immer wesentlich erhöht
CRP
Häufig normal
Blutkultur, Serologie
Abgrenzung von Infektion bei Fieber
Leberfunktion
Ausschluss/Nachweis Hepatopathie
Nierenfunktion
Pankreas
Ausschluss/Nachweis Pankreatitis
Kardiale Funktion
CK-MB, Troponin Ausschluss/Nachweis Myokarditis
Komplementfaktoren C3, C4, CH50
Zu 70–80 % erniedrigt
Angeborener Komplementdefekt
Gehäuft
Gerinnung: Quick, PTT, Fibrinogen, evtl. D-Dimere
Verlängerte PTT als Ausdruck der aPL, Quick evtl. erniedrigt, D-Dimere bei Verdacht auf Thrombose
Bei ca. 15–30 % vorhanden, korreliert mit dem Auftreten von thrombembolischen Komplikationen
Gerinnung: Cardiolipin-Antikörper
Bei bis zu 50 % vorhanden
Gerinnung: Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper
Korreliert beim aPL-Syndrom mit Thrombosen
ANA
Diagnostisches Kriterium! ANA sind zu über 50 % mit einem Titer ≥1:1280 erhöht, zu 90 % ≥1:640
ds-DNA
Diagnostisches Kriterium, bei 70–90 % erhöht!
Bei 30–50 % erhöht, auch wichtig für Abgrenzung Mischkollagenose
Rheumafaktor
Abgrenzung Polyarthritis
Schilddrüse
TSH und fT4, Schilddrüsenantikörper zum Ausschluss/Nachweis Thyreoiditis
Urinuntersuchung
Eiweiß/Kreatinin-Ratio, Erythrozyten, Zylinder
BSG: Blutsenkungsgeschwindigkeit; CRP: C-reaktives Protein; aPL: Anti-Phospholipid
Für den SLE ist es typisch, dass eine erhebliche Diskrepanz zwischen einem wesentlich erhöhten BSG-Wert und einem meist normalen CRP-Wert besteht.

Sonstige Diagnostik

Die Organdiagnostik beim SLE richtet sich nach dem Organbefall. Als grundlegende Diagnostik können sicher Röntgenaufnahme des Thorax, Lungenfunktionstests, Abdomensonografie, EKG, ECHO-KG und evtl. EEG aufgefasst werden; je nach Klinik muss dann eine ausführlichere Diagnostik erfolgen, die in Tab. 7 dargestellt ist.
Tab. 7
Ausführliche Organdiagnostik beim SLE. (Nach Benseler und Silverman 2005; Petty und Cassiy 2001)
Organsystem
Untersuchung
Zweck/Ergebnis
Haut/Schleimhaut
Nagelfalzmikroskopie
Kapillarerweiterung, Differenzialdiagnose
Muskuloskelettal
Sonografie und evtl. Röntgen (betroffene Gelenke bei Arthritis)
Ausmaß der Gelenkbeteiligung
Hämatologisches System
Ausschluss Leukämie
Niere
Dopplersonografie
Ausschluss Thrombose
24-h-Blutdruckmessung
Nächtliche Hypertonie
Schwere der Nierenbeteiligung
ZNS
Infektion, Blutung
EEG
Allgemein- oder Lokalveränderungen, Krampfpotenziale
CT
Im Vergleich zu MRT deutlich weniger aussagekräftig
MRT
Fokale Läsionen
MRT-Angiografie
Bei Verdacht auf zerebrovaskuläre Komplikationen
Konventionelle Angiografie
Bei Verdacht auf zerebrovaskuläre Komplikationen
SPECT (single photon emission computed tomography)
Funktion, bei Psychosen, aber umstritten
Kognitive Funktionstestung
Erfassung von Veränderungen, auch im Verlauf
Herz
Belastungstest Langzeit-EKG Koronarangiografie Myokardperfusionsscan Radionukleolidangiografie
Bei Arrhythmien, Hinweisen für Myokardinfarkt, Abklärung Risiko Koronararterien
Lunge
Anhalt für Restriktion, Ausmaß Lungenbeteiligung, Abgrenzung Pneumonitis gegen Parenchymblutung, pulmonale Hypertension
Abdomen
Evtl. MRT
 
Sonstiges
Ophthalmologische Untersuchung
Okuläre Beteiligung
Gynäkologische Untersuchung
Schwangerschaftsverhütung, Verminderung der gonadalen Toxizität unter Cyclophosphamid
Für die Diagnose eines neuropsychiatrischen SLE gibt es verschiedene diagnostische Möglichkeiten, aber die Untersuchungsergebnisse sind häufig normal. Deswegen wird oft eine Kombination der angegebenen Untersuchungen verwendet, auch um andere, nicht durch SLE-verursachte ZNS-Komplikationen abzugrenzen, wie z. B. eine Infektion abzugrenzen.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch ist der SLE abzugrenzen von anderen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. der systemischen Form oder den polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis oder einem Kawasaki-Syndrom. Bei einem typisch ausgeprägten SLE ist die Abgrenzung aufgrund der Klinik, des Alters und der Laborwerte einfach, schwieriger ist sie bei den Mischkollagenosen, bei denen teilweise eine ganz sichere Zuordnung nicht zu erreichen ist.
Ansonsten wird die Differenzialdiagnose des SLE wesentlich durch die primäre Organmanifestation bestimmt. So können die führenden Leitsymptome z. B. die einer Sepsis, eines Nierenversagens oder eines nephrotischen Syndroms, einer Myokarditis oder eines Myokardinfarkts, eines zerebrovaskulären Insults oder einer malignen Systemerkrankung sein.
An einen SLE sollte immer gedacht werden, wenn bei einem Adoleszenten eine unklare Organerkrankung mit Fieber und erhöhter BSG vorliegt.

Lupusnephritis

Definition und Häufigkeit

Der Nierenbeteiligung kommt unter den Organmanifestationen des SLE eine entscheidende Rolle bei der Morbidität und Mortalität zu. Der Diagnose und Therapie der Lupusnephritis ist besondere Beachtung zu schenken, da durch eine adäquate frühzeitige Therapie der Krankheitsverlauf positiv beeinflusst und das Mortalitätsrisiko der Patienten deutlich gesenkt werden kann. Klinische Symptome einer Nierenbeteiligung wie Proteinurie und Hämaturie sind bei etwa 30–70 % aller pädiatrischen SLE-Patienten zu beobachten. Eine Nierenbeteiligung bei SLE scheint jedoch insgesamt häufiger zu sein, da sich in nierenbioptischen Untersuchungen bei bis zu 90 % aller Patienten glomeruläre Ablagerungen von Immunglobulin- bzw. Komplementfaktoren nachweisen lassen. Die Lupusnephritis verläuft bei Kindern im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufig akuter und schwerer, wobei v. a. ältere Kinder und Jugendliche betroffen sind, mit einem Mädchen-zu-Jungen-Verhältnis von ca. 4,5:1.

Klinische Symptome und Diagnose

Eine Nierenbeteiligung tritt nur selten isoliert bei Patienten mit SLE auf. Meist bestehen neben Symptomen wie Müdigkeit, Anorexie, Nausea oder Fieber weitere Organmanifestationen (Tab. 8). Als häufigstes renales Symptom findet sich bei ca. 80 % der Patienten die Kombination aus einer Mikrohämaturie und einer Proteinurie (>150 mg/m2/Tag oder Protein/Kreatinin-Ratio >0,2 g/g). Bei der Hälfte der Patienten findet sich ein nephrotisches Syndrom, definiert durch das Vorliegen einer großen Proteinurie (>1 g/m2/Tag, Protein/Kreatinin-Ratio >2 g/g), Hypalbuminämie (Serumalbumin <2,5 g/dl) und Ödemen. Häufig finden sich in der Phasenkontrastmikroskopie dysmorphe Erythrozyten oder auch Erythrozytenzylinder. Eine Makrohämaturie tritt bei weniger als 2 % der Patienten auf. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weist die Hälfte der Patienten eine reduzierte glomeruläre Nierenfunktion auf, gemessen an einer erniedrigten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR anhand der Schwartz-Formel) bzw. erhöhtem Serumkreatinin. Eine akute Niereninsuffizienz wird nur ausnahmsweise beobachtet.
Tab. 8
Spezifische Symptome einer Nierenbeteiligung beim SLE. (Nach Cameron 1994; Bader-Meunier et al. 2005)
Symptom/Befund
Häufigkeit/Bemerkung
30–40 %
Periphere Ödeme
Zusammen mit Hypertension üblich, mit WHO-Typ III und IV assoziiert
Mikrohämaturie
80 %
Makrohämaturie
1 %
Proteinurie
90 %
Nephrotisches Syndrom
50 %
17 %, akutes Nierenversagen als Primärmanifestation des SLE selten
Eine arterielle Hypertonie besteht bei etwa 40 % der Patienten zum Zeitpunkt der Erstmanifestation. Die Indikation für eine 24-h-Blutdruckmessung sollte großzügig gestellt werden, da ein nächtlicher Hypertonus durch Gelegenheitsblutdruckmessungen nicht ausgeschlossen werden kann und langfristig prognostisch ungünstig ist. Sonografisch finden sich ggf. vergrößerte hyperechogene Nieren mit reduzierter Markrindendifferenzierung. Dies stellt keinen für die Lupusnephritis spezifischen Befund dar, sondern wird auch bei anderen akuten Glomerulonephritiden oder beim akuten Nierenversagen beobachtet. Beim Vorliegen einer Hämaturie in Kombination mit einer Thrombopenie sollte insbesondere bei Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern eine Nierenvenenthrombose mittels Dopplersonografie ausgeschlossen werden.
Die Diagnosestellung einer Lupusnephritis erfordert in der Regel die Durchführung einer Nierenbiopsie. Hierbei ist darauf hinzuweisen, dass sowohl die Schwere von weiteren Organmanifestationen als auch die Ausprägung der hämatologischen oder auch immunologischen Laborbefunde nicht mit der Schwere der Nierenbeteiligung korrelieren müssen.
Cave: Die Schwere der Nierenbeteiligung korreliert nicht unbedingt mit der Ausprägung weiterer Organmanifestationen des SLE.

Pathoanatomische Klassifikation

Die lichtmikroskopischen morphologischen Veränderungen der Lupusnephritis sind nicht durch ein einheitliches, charakteristisches Bild gekennzeichnet, sondern unterscheiden sich von Patient zu Patient. Die meisten Patienten mit Lupusnephritis weisen eine immunkomplexmediierte glomeruläre Erkrankung auf, die gekennzeichnet ist durch glomeruläre Ablagerungen sowohl der Immunglobulinfraktion IgA, IgG und IgM sowie von Komplementfaktoren (sogenannte Full-House-Immunhistologie). Zur besseren Charakterisierung, verbunden mit der Hoffnung, die klinische Aussagekraft der nephritischen Veränderungen zu verbessern, wurde die Lupusnephritis nach der WHO in 6 Typen eingeteilt (Weening et al. 2004). Die Einteilung orientiert sich an dem Muster der lichtmikroskopischen, elektronenoptischen und Immunfluoreszenzbefunde (Tab. 9). Hierbei weisen zwei Drittel aller nierenbioptisch untersuchten Kinder mit Lupusnephritis eine fokal-segmentale oder auch diffus-proliferative Glomerulonephritis auf.
Tab. 9
Pathoanatomische Lupusnephritis-Klassifikation nach WHO bei 365 Kindern. (Nach Cameron 1994)
WHO-Typ
Beschreibung
Häufigkeit (%)
I
Normale Glomeruli
6
IA
IF und EM negative
 
IB
IF und EM mit Immunablagerungen
 
II
Mesangioproliferative GN mit diffusen Ablagerungen in IF und EM
19
IIA
Leichte mesangiale Hyperzellularität
 
IIB
Mittelgradige mesangiale Hyperzellularität
 
III
Fokal-segmentale proliferative GN mit diffusen und fokalen, subendothelialen und subepithelialen Ablagerungen
23
IIIA
Mit aktiven nekrotisierenden Läsionen
 
IIIB
Mit aktiven und sklerosierenden Läsionen
 
IV
Diffuse proliferative GN mit mesangialen, subendothelialen und subepithelialen Ablagerungen
43
IVA
Ohne segmentale Läsionen
 
IVB
Mit akuten nekrotisierenden Läsionen
 
IVC
Mit akuten und sklerosierenden Läsionen
 
IVD
Mit sklerosierenden Läsionen
 
V
Membranöse Lupusnephritis mit diffusen subepithelialen und wenigen mesangialen und fokal-subendothelialen Läsionen in IF und EM
9
VI
Chronische sklerosierende Glomerulonephritis
Keine Angaben
IF: Immunfluoreszenz; EM: Elektronenmikroskopie; GN: Glomerulonephritis
Die Erfassung des Aktivitätsindex spielt eine wesentliche Rolle zur Beurteilung der langfristigen Prognose der Nierenveränderung beim SLE. Die Klassifikation der Lupusnephritis mittels nierenbioptischer Untersuchung ist von elementarer Bedeutung zur Beurteilung der langfristigen Prognose und Festlegung der immunsuppressiven Therapie. So ist bei aktiven Entzündungsprozessen grundsätzlich von einer Reversibilität auszugehen, während sklerotische Veränderungen ohne aktive Entzündung nicht reversibel sind (z. B. bei den Subtypen Klasse III/IV C und Klasse VI). Daher ist z. B. bei dem Vorliegen von überwiegend sklerotischen Befunden eine immunsuppressive Therapie nicht sinnvoll. Es besteht zwar eine gewisse Assoziation zwischen dem Schweregrad der klinischen Symptome wie Proteinurie, Hypertonie oder glomerulären Nierenfunktion und den verschiedenen Typen der Nierenbeteiligung, jedoch kann diese in Einzelfällen auch stark divergieren (Tab. 10).
Tab. 10
Korrelation zwischen den pathoanatomischen Befunden und der klinischen Symptomatik bei der Lupusnephritis
Nierenhistologie
Große Proteinurie
Hypertonie
Remission
WHO-Typ II
+++
WHO-Typ III
±
±
±
±
++
±
WHO-Typ IV
++
++
++
++
+
+++
WHO-Typ V
+++
+++
+
+
+
+
WHO-Typ VI
±
+
++
+++
Vaskuläre Beteiligung
±
+++
++
+
+++
– Nicht zu beobachten, ± selten, + gelegentlich, ++ häufig, +++ sehr häufig
WHO-Typ I
Der Typ I beinhaltet lichtmikroskopisch unauffällige Glomeruli und bedarf aufgrund einer exzellenten renalen Prognose auch bei Vorliegen geringer Immunglobulinablagerungen keiner speziellen Therapie.
WHO-Typ II
Dieser Typ ist definiert durch eine mesangioproliferative Glomerulonephritis mit mesangialen Immunablagerungen ohne lichtmikroskopische Veränderungen (Typ IIA) (Abb. 6). Beim Typ IIB finden sich zusätzlich leicht ausgeprägte mesangiale Proliferationen und elektronenmikroskopisch sogenannte „dense deposits“ im Mesangium. Klinisch zeigt sich in der Regel eine Mikrohämaturie und/oder auch eine geringgradige Proteinurie (<1 g/m2/Tag). Eine Hypertonie ist selten, ein nephrotisches Syndrom oder eine Niereninsuffizienz wird nicht beobachtet. Die renale Prognose ist gut, eine spezifische Therapie ist nicht erforderlich. Jedoch sollten diese Patienten engmaschig kontrolliert werden, da sie unter Umständen rasch ein schwereres Krankheitsbild entfalten können.
WHO-Typ III
Bei der fokal-segmentalen proliferativen Glomerulonephritis werden neben Mesangialveränderungen auch segmentale intrakapilläre Proliferationen und gelegentlich auch nekrotische Veränderungen beobachtet (Abb. 7). Definitionsgemäß weisen <50 % der Glomeruli lichtmikroskopische Veränderungen auf. Die renale Prognose ist variabel: Sind <20 % der Glomeruli betroffen, beträgt die renale 5-Jahres-Überlebensrate ca. 95 %. Diese Patienten haben in der Regel nur leichte renale Symptome wie eine geringe Proteinurie ohne nephrotisches Syndrom und eine normale eGFR. Zeigen sich hingegen zelluläre Proliferationen, Nekrosen und größere subendotheliale Immunkomplexablagerungen in >40 % der Glomeruli (Typ IIIB), so ist die Prognose ohne adäquate immunsuppressive Therapie schlecht. Bei diesen Patienten besteht initial meist eine große Proteinurie, häufig ein nephrotisches Syndrom oder auch ein erhöhter Blutdruck.
WHO-Typ IV
Die diffus-proliferative Glomerulonephritis ist die häufigste und schwerste Form der Lupusnephritis und betrifft ca. 43 % der pädiatrischen Patienten (Abb. 8). Klinisch finden sich nahezu obligat eine Mikrohämaturie und Proteinurie, meist auch das Vollbild eines nephrotischen Syndroms, eine arterielle Hypertonie und/oder auch eine eingeschränkte glomeruläre Nierenfunktion (Tab. 10). Die histologischen Veränderungen entsprechen denen bei der fokal-proliferativen Erkrankung, jedoch sind bei der diffus-proliferativen Glomerulonephritis per Definition >50 % der Glomeruli betroffen. Ausgeprägte Immunkomplexablagerungen führen zu einer Verdickung der glomerulären Kapillarwände unter dem lichtmikroskopischen Bild einer membranproliferativen Glomerulonephritis. Insbesondere bei Patienten mit Einschränkung der glomerulären Nierenfunktion findet sich häufig das Bild einer extrakapillären proliferativen Glomerulonephritis mit zellulären Halbmondbildungen. Ohne adäquate immunsuppressive Therapie kann die Erkrankung rasch zum terminalen Nierenversagen führen. Aber auch unter Therapie kann es trotz Zurückdrängen der akuten Entzündungsprozesse zu einer progressiven Vernarbung (Sklerosierung) kommen. Die renale 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 50 und 80 %. Nur durch engmaschige Überwachung der eGFR kann ein frühzeitiger Funktionsverlust bei diesen Patienten erfasst werden. Hierbei zeigt sich häufig ein relativ blandes Urinsediment und eine nur geringe oder rückläufige Proteinurie.
WHO-Typ V
Die membranöse Glomerulonephritis geht mit einer Verdickung der Kapillarwand und nur geringer mesangialer Proliferation einher (Abb. 9). Klinisch findet sich meist ein nephrotisches Syndrom, verbunden mit einer Mikrohämaturie oder auch arteriellen Hypertonie (Tab. 10). Die membranöse Lupusnephritis kann auch isoliert als einzige Organmanifestation des SLE auftreten und daher mit einer idiopathischen membranösen Glomerulonephritis verwechselt werden. Wegweisend zur Diagnosestellung können in diesen Fällen das Bild einer Full-House-Immunhistologie (IgA, IgG, IgM sowie Komplementfaktorablagerungen), tubuloretikuläre Veränderungen in den Endothelzellen in der Elektronenmikroskopie, subendotheliale/mesangiale Ablagerungen wie bei der Lupusnephritis sowie Immunkomplexablagerungen entlang der tubulären Basalmembran und in den arteriellen Kapillaren sein. Ein Übergang in eine terminale Niereninsuffizienz wird im Zeitraum von 5 Jahren bei <20 % der Patienten beobachtet.
WHO-Typ VI
Dieser Typ ist definiert durch eine globale Sklerose von >90 % der Glomeruli. Sie stellt einen Restzustand nach Abheilung der entzündlich bedingten Läsionen im Sinne einer Narbe dar. Hierbei ist zu bedenken, dass die Kreatinin-Clearance bei diesen Patienten häufig das Ausmaß der Zerstörung unterschätzt, sodass es auch ohne neue aktive Entzündungsprozesse zu einer raschen Funktionsverschlechterung kommen kann.

Weitere Formen der Nierenbeteiligung

Tubulointerstitielle Nephritis
Eine tubulointerstitielle Nephritis, die gekennzeichnet ist durch interstitielle Infiltrate und Tubulusläsionen, häufig verbunden mit Immunkomplexablagerungen entlang der tubulären Basalmembran, findet sich in der Regel zusammen mit entsprechenden oben beschriebenen glomerulären Veränderungen. Der Schweregrad der tubulointerstitiellen Veränderungen ist ein wichtiger prognostischer Faktor und korreliert mit dem Auftreten einer arteriellen Hypertonie, Einschränkung der glomerulären Nierenfunktion und einem prognostisch ungünstigen Verlauf. Sie kann aber auch die einzige Manifestation der Lupusnephritis darstellen. Zusätzlich können auch Zeichen der tubulären Dysfunktion im Sinne einer distal renal tubulären Azidose (Typ I), Hyperkaliämie oder aber auch Hypokaliämie, bedingt durch renalen Salzverlust und konsekutiven sekundären Hyperaldosteronismus, vorkommen.
Vaskuläre Beteiligung
Eine vaskuläre Beteiligung findet sich nicht selten bei Patienten mit Lupusnephritis und stellt einen prognostisch ungünstigen Faktor dar. Die häufigste Manifestation sind subendotheliale Immunkomplexablagerungen oder auch das Bild einer thrombotischen Mikroangiopathie, die mit dem klinischen Bild einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura einhergeht. Bei letzterem finden sich gehäuft Antiphospholipid-Antikörper. Differenzialdiagnostisch muss auch an das Vorliegen einer Nierenvenenthrombose gedacht werden, die insbesondere bei nephrotischen SLE-Patienten auftreten kann.
Pauciimmun-nekrotisierende Glomerulonephritis
Bei diesen Patienten zeigt sich eine nekrotisierende Glomerulonephritis ohne oder nur mit geringgradig ausgeprägten Immunkomplexablagerungen. Diese Erkrankung tritt bei Patienten mit Lupusnephritis nur sehr selten auf und muss differenzialdiagnostisch gegenüber der Wegener-Granulomatose oder auch der idiopathischen nekrotisierenden Glomerulonephritis abgegrenzt werden.
Cave: Die Klassifikation der Lupusnephritis mittels nierenbioptischer Untersuchung ist von elementarer Bedeutung zur Beurteilung der langfristigen Prognose und Festlegung der immunsuppressiven Therapie.

Indikationen für eine Nierenbiopsie

Patienten mit hochtitrigen antinukleären Antikörpern, einer akuten Niereninsuffizienz, großen Proteinurie und Erythrozytenzylindern haben fast immer eine diffus-proliferative Lupusnephritis (Tab. 10). Bei diesen Patienten ist eine Nierenbiopsie sinnvoll, um den Ausgangsbefund vor Einleitung der Therapie zu dokumentieren. Viel schwieriger ist die Beurteilung bei Patienten mit Mikrohämaturie und geringgradiger Proteinurie (0,1–1 g/m2/Tag, Protein/Kreatinin-Ratio 0,2–2 g/g). Diese Patienten können das ganze Spektrum von geringgradigen mesangialen Veränderungen bis hin zur diffus proliferativen Lupusnephritis oder auch einer membranösen Glomerulonephritis aufweisen (Niaudet 2000). Darüber hinaus ist differenzialdiagnostisch insbesondere bei Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern an eine thrombotische Mikroangiopathie zu denken. Bei diesen Patienten ist daher die Durchführung einer Nierenbiopsie zur Klärung der spezifischen renalen Diagnose erforderlich, um eine differenzierte Therapie einleiten zu können.
Des Weiteren ist die Durchführung einer Nierenbiopsie bei Patienten mit Proteinurie und/oder Mikrohämaturie sinnvoll, bei denen die Diagnose des Lupus erythematodes unklar ist, um die Diagnose zu sichern.
Es ist festzuhalten, dass die aufgrund einer nur gering ausgeprägten renalen Symptomatik verzögerte Durchführung einer Nierenbiopsie und die hieraus resultierende späte Einleitung einer adäquaten Therapie sich sehr ungünstig auf die langfristige Prognose dieser Patienten auswirkt. Indikationen zur Durchführung einer Wiederholungsbiopsie bei SLE-Patienten sind die Zunahme der renalen Symptome (insbesondere der Proteinurie), bei Patienten mit initialer milder Lupusnephritis (WHO-Typ II/III) oder aber auch das fehlende Therapieansprechen mit Persistenz der Proteinurie. Mithilfe der Biopsie gilt es zwischen einer aktiven Lupusnephritis, die eine Erhöhung der immunsuppressiven Therapie benötigt, und Vernarbungsprozessen, die keine zusätzliche Therapie benötigen, zu unterscheiden. So wird in der Regel eine Wiederholungsbiopsie häufig bei Patienten notwendig, die nach einem initialen Ansprechen eine persistierende Proteinurie, neu auftretende arterielle Hypertonie oder Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate aufweisen.

Prognostische Faktoren

Den entscheidenden prognostischen Faktor für die Prognose der Lupusnephritis stellt das pathoanatomische Bild dar. Patienten mit einer diffus-proliferativen Glomerulonephritis, insbesondere bei dem Vorliegen von ausgeprägter Halbmondbildung oder auch nekrotisierenden Läsionen, haben eine schlechtere renale Prognose als solche mit anderen Formen der Lupusnephritis. Darüber hinaus konnten in zahlreichen Studien weitere prognostische Faktoren herausgearbeitet werden wie Alter, Geschlecht, Rasse, das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie oder initiale Serumkreatininerhöhung, verzögerter Therapiebeginn, Exazerbation der Nephropathie unter Therapie und das therapeutische Ansprechen im ersten Jahr nach Diagnosestellung. Auch gehen bestimmte ACE-Polymorphismen mit einer ungünstigeren Prognose einher.
Jüngere Kinder scheinen im Vergleich zu älteren Kindern oder auch Erwachsenen eine schlechtere renale Prognose zu haben. Schwarzafrikanische Patienten haben eine ungünstigere Prognose als Kaukasier, wobei dies teilweise auch durch einen unterschiedlichen sozioökonomischen Status erklärt wurde.
Das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie stellt unabhängig von dem histologischen Bild einen prognostisch ungünstigen Faktor dar, sodass der Therapie der arteriellen Hypertonie ein gleich hoher Stellenwert wie der immunsuppressiven Therapie bei Kindern mit Lupusnephritis einzuräumen ist. Treten unter einer Therapie erneute Exazerbationen der Lupusnephritis auf, so ist dies mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Diese Patienten bedürfen daher einer frühzeitigen Diagnosestellung und aggressiven Therapie. Erfreulicherweise ist heutzutage selbst beim Vorliegen einer proliferativen Lupusnephritis die renale Prognose unter adäquater Induktionstherapie zumindest über einen Zeitraum von 12 Monaten hervorragend (Suhlrie et al. 2020).
Da die Prognose und Therapie der Lupusnephritis v. a. vom pathoanatomischen Bild abhängt, sollte auch bei Patienten mit relativ geringer Symptomatik die Indikation zur Durchführung einer Nierenbiopsie eher großzügig gestellt werden.

Terminale Niereninsuffizienz

Etwa 20 % der pädiatrischen Patienten mit Lupusnephritis entwickeln über einen Zeitraum von 5 Jahren eine chronische Niereninsuffizienz (eGFR <90 ml/min/1,73 m2). Eine Nierenersatztherapie wird heutzutage nur selten im Kindes- und Jugendalter notwendig und unterscheidet sich prinzipiell nicht von denen bei anderen Patienten. Es stehen hierzu die Hämodialyse, Peritonealdialyse und Nierentransplantation zur Verfügung. Zu bedenken ist jedoch, dass sich bei einigen Patienten selbst nach einer längeren Dialysepflichtigkeit die Nierenfunktion zumindest wieder teilweise erholen kann, sodass eine sorgfältige Planung der Nierenersatztherapie erforderlich ist.
Im Falle einer terminalen Niereninsuffizienz kommt es häufig zu einer Besserung der klinischen Symptomatik des SLE unter chronischer Hämodialyse, sodass bei vielen Patienten die immunsuppressive Therapie reduziert oder auch teilweise sogar abgesetzt werden kann. Bei einigen Patienten zeigt sich jedoch auch eine Persistenz der klinischen Symptomatik oder auch eine klinische Verschlechterung.
Das Patienten- und Transplantatüberleben bei SLE- Patienten nach Nierentransplantation ist prinzipiell mit dem von Patienten mit anderen renalen Grunderkrankungen vergleichbar (Mojcik und Klippel 1996). In der Regel wird jedoch bis zur Anmeldung für eine Transplantation einige Monate abgewartet, ob eine klinische und serologische Remission eintritt. Ein Rezidiv der Lupusnephritis in das Transplantat wird nur sehr selten (ca. 5 %) beobachtet. Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern haben jedoch ein erhöhtes thrombotisches Risiko nach Transplantation und bedürfen einer erhöhten Aufmerksamkeit.

Therapie

Die Therapie des SLE im Kindesalter beruht vielfach auf kontrollierten Studien zum SLE im Erwachsenenalter, von denen in den letzten Jahren mehrere bedeutsame publiziert wurden und zum Teil auf Beobachtungsstudien im Kindesalter. Ziel der Therapie ist die Remission oder zumindest die Verbesserung der Krankheitsaktivität. Da der SLE eine Erkrankung mit Beteiligung unterschiedlichster Organsysteme ist, welche auch unterschiedliche Wichtungen haben, gibt es verschiedenste Arten, diese zu messen. Diese Scores sind aber nur nur teilweise für das Kindesalter validiert. Der gängigste ist der SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000), eine Methode, die 24 Attribute in 9 Organsystemen mit unterschiedlichen Wichtungen umfasst. Der SLEDAI-2K hat eine große prädiktive Vorhersagekraft für Mortalität in den folgenden 6 Monaten (hoher SLEDAI >20 hat ein relatives Risiko von 14), erfasst aber geringe bis moderate Änderungen in der Krankheitsaktivität nur unzureichend und hat daher Schwächen in der Steuerung der Therapie. Daneben spielen der ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) und in der britischen Fachgesellschaft der BILAG (British Isles Lupus Assessment Group Index) eine Rolle. Der BILAG ist sehr detailliert und umfasst in seiner aktuellen Form 97 Items, er ist daher für Studien sehr gut geeignet, im klinischen Alltag aber in der Regel zu komplex. Der ECLAM ist leicht zu messen, fragt 10 organbezogene und 2 laborbezogene Items inklusive BSG ab und erfasst sehr gut auch moderate Änderungen. In der Kinder-Kerndokumentation werden SLEDAI-2K und ECLAM erfasst. Daneben spielen Damage-Scores wie SLICC eine Rolle, um definitive Langzeitschäden zu erfassen, die einen wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben. Aktuell werden von ACR und PRINTO ein Childhood Lupus Improvement Index (CHILI) entwickelt und validiert, der spezifisch für Kinder und Jugendliche die Verbesserung der Krankheitsaktivität zeigt (Brunner et al. 2019).
Grundsätzlich hat sich bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten wie dem SLE, aber auch z. B. der JIA, ein bereits früher Einsatz einer aggressiven immunsupprimierenden Therapie gegenüber einer abwartenden Haltung durchgesetzt. Die im folgenden ausgeführten Therapieempfehlungen orientieren sich an internationalen Empfehlungen zur Behandlung des SLE und der Lupusnephritis (Groot et al. 2017a, b). In Ermangelung randomisierter Studien im Kindesalter werden diese Therapieempfehlungen im Rahmen prospektiver Patientenregister evaluiert und bezogen auf die Lupusnephritis kürzlich publiziert (Smith et al. 2019a; Suhlrie et al. 2020).
Die oben genannte Leitlinie zur Lupusnephritis misst der Nierenbiopsie eine hohe Bedeutung zu, um das Ausmaß der renalen Beteiligung (Grad I bis VI) zu klassifizieren. Daher soll der Patient mit SLE und wiederholtem Nachweis einer Proteinurie nierenbiopsiert werden. Die Intensität der therapeutisch eingesetzten Immunsuppression ist von der Nierenbiopsie abhängig. Während die Grad-I-Lupusnephritis (LN) nicht behandelt werden muss, soll die Grad-II-LN mit mittelhochdosierten Glucocorticoiden und bei anhaltender Proteinurie mit Immunsuppressiva behandelt werden. Bei Grad-III- und -IV-LN (fokale oder diffuse Glomerulonephritis) soll die Induktionsbehandlung MMF oder Cyclophosphamid jeweils in Kombination mit Glucocorticoiden umfassen. Die Therapie zur Remissionserhaltung soll mit Azathioprin oder MMF für mindestens 3 Jahre durchgeführt werden, auch wenn spezifische Daten im Kindesalter hierzu fehlen. Die Grad-V-LN (membranöse Glomerulonephritis) soll zur Induktion mit Glucocorticoiden in Kombination mit MMF behandelt werden. Die Erhaltungstherapie soll mit MMF oder Azathioprin durchgeführt werden.
Eine strikte und frühzeitige antihypertensive Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockade ist unter anderem zur Nephroprotektion indiziert. Hierbei gilt es wie bei allen anderen renalen Hypertonien, den Blutdruck (Gelegenheitsblutdruck oder 24-h-Blutdruck) unterhalb der 75. Perzentile (keine Proteinurie) bzw. unterhalb der 50. Perzentile (Protein/Kreatinin-Ratio > 0,5 g/g) einzustellen (Lurbe et al. 2016). Eine konsequente antihypertensive Behandlung ist bei Patienten mit renalem Hypertonus von großer Bedeutung, um eine progrediente Nierenschädigung oder andere kardiovaskuläre Schäden zu vermeiden.
Die proliferative Lupusnephritis (WHO Grad III/IV) erfordert eine rasche intensive immunsuppressive Behandlung („Induktionstherapie“) zur Erzielung einer Remission und Vermeidung einer dauerhaften Nierenschädigung, gefolgt von einer Erhaltungstherapie, bei der es gilt erneute Krankheitsschübe („relapses“) sowie Nebenwirkungen der Behandlung zu vermeiden. Darüber hinaus ist eine konsequente antihypertensive Behandlung von großer Bedeutung.

Glucocorticoide

Glucocorticoide werden seit vielen Jahrzehnten in der Behandlung des SLE erfolgreich eingesetzt. Sie sind ein unverzichtbarer Bestandteil in der Akutbehandlung und sollten, wenn möglich, in der Langzeittherapie ausgeschlichen werden. Ein primäres Ziel nach der Diagnose eines SLE ist, den Patienten rasch in die Remission zu bringen, das Auftreten von Komplikationen an weiteren Organen zu verhindern und die Remission mit der geringstmöglichen Menge an Glucocorticoiden zu erhalten. Das letztgenannte Ziel ist wegen der unerwünschten Wirkungen einer Dauertherapie mit Glucocorticoiden über der Cushing-Schwellendosis von herausgehobener Bedeutung. Hierbei ist zu betonen, dass auch niedrige Glucocorticoiddosen (0,1–0,2 mg/kg Prednison) mit Komplikationen wie Hypertonus, Adipositas und fehlendem Aufholwachstum nach hochdosierter Prednisontherapie einhergehen können.
Die antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung von Glucocorticoiden setzt rasch ein, sodass nach Beginn einer Therapie bereits nach wenigen Tagen eine Wirkung sichtbar wird. Kutane und viszerale Symptome sowie Laboruntersuchungen zeigen ein Ansprechen auf die Therapie.
Die Dosis sollte der Schwere des SLE angemessen sein:
  • Bei einem subakuten, im Wesentlichen kutanen Verlauf ohne renale Beteiligung genügt häufig eine niedrige (0,1–0,2 mg/kg Prednison) oder mittlere Dosis (0,5 mg/kg Prednison) zur Remissionsinduktion. In diesem Fall wird häufig Hydroxychloroquin zusätzlich als steroidsparende Substanz eingesetzt (s. unten).
  • Bei einer renalen Beteiligung ab WHO-Typ III aufwärts, sonstiger schwerer viszeraler Beteiligung, ausgeprägten hämatologischen Veränderungen und insbesondere schweren ZNS-Symptomen wird hochdosiert mit Prednison (1–2 mg/kg) therapiert. Die Tagesdosis sollte auf 3 Dosen verteilt werden.
  • Alternativ kann bei schwerem Verlauf eine Pulstherapie mit intravenös verabreichten Methylprednisolon-Kurzinfusionen über 1 h durchgeführt werden (Baca et al. 1999). Hierbei werden an 3 konsekutiven Tagen 20–30 mg/kg Methylprednisolon, jedoch nicht über 1000 mg, verabreicht. Überwachung von Herzrhythmus, Blutdruck, Glukose und Elektrolyten während der Infusion ist angezeigt. Im Anschluss an die dritte Infusion erhält der Patient täglich 0,1–0,2 mg/kg Prednison. Mit diesem Regime sind nach Erfahrung einiger Autoren weniger unerwünschte Wirkungen bei optimaler Wirkung auf den SLE zu erzielen. Kontrollierte Daten zum Vergleich zwischen hochdosierter Steroidtherapie und Steroid-Pulstherapie fehlen allerdings.
Nach Erreichen einer Remission sollten Glucocorticoide sukzessive reduziert werden; die optimale Geschwindigkeit der Reduktion sowie die optimale Dosisreduktion sind nicht bekannt. Häufig wird in Abständen von je 3 Tagen initial um 10–20 mg und später um 2,5–5 mg Prednison reduziert. Die Tagesdosis sollte jetzt auf die morgendliche und mittägliche Gabe begrenzt werden, im weiteren Verlauf sollten Glucocorticoiden ausschließlich morgens und dann alternierend nur noch jeden zweiten Morgen verabreicht werden. All diese Maßnahmen helfen die unerwünschten Wirkungen von Glucocorticoiden zu vermindern.
Ein typischer Verlauf der Behandlung eines SLE zur Remissionsinduktion mit Glucocorticoiden wäre die 4- bis 6-wöchige hochdosierte Therapie mit Auftreten cushingoider Symptome und die Reduktion über weitere 4 oder mehr Wochen. Die erfolgreiche Reduktion kann meist nur mit einer Kombination mit einer der weiter unten aufgeführten Substanzen erreicht werden. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen der Glucocorticoidtherapie sollten Blutdruck, Gewichts- und Längenentwicklung, Glukose, Blutbild überprüft und augenärztliche Untersuchungen (Spaltlampe, Augeninnendruckmessung) durchgeführt werden (Evidenzstufe IV).
Cave: Selbst eine niedrig dosierte Glucocorticoidbehandlung kann langfristig bei SLE-Patienten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Ein engmaschiges Patientenmonitoring inkl. Blutdruck, Wachstum, Gewicht, Glukosestoffwechsel und augenärztliche Untersuchungen (Katarakt, Glaukom) ist daher geboten.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eignen sich zur Behandlung der Arthritis des SLE. Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin oder andere können eingesetzt werden. In der Regel sind die Arthritiden beim SLE kein schwerwiegendes klinisches Problem, sodass die alleinige Gabe eines NSAR rasch effektiv ist. Schwellung, Erguss und Bewegungseinschränkung sind durch das NSAR beeinflussbar. Fieber und milde Serositis können ebenfalls durch NSAID verbessert werden. Die Kombination mit Glucocorticoiden und/oder Hydroxychloroquin ist möglich. Mögliche unerwünschte Wirkungen insbesondere auf die Nierenfunktion müssen berücksichtigt werden. Die glomeruläre Filtrationsrate kann durch NSAR beeinflusst werden, daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung Vorsicht bei der Medikation mit NSAR geboten.

Hydroxychloroquin

Zur Effektivität von Hydroxychloroquin beim SLE liegen trotz weit verbreitetem Einsatz keine kontrollierten Studien im Kindes- oder Erwachsenenalter vor. Allerdings konnte eine Studie bei Erwachsenen mit SLE zeigen, dass Patienten, die eine Therapie mit Hydroxychloroquin beenden, ein deutlich höheres Risiko für ein Rezidiv ihrer Erkrankung tragen als Patienten, die die Therapie mit Hydroxychloroquin fortsetzen (Canadian Hydroxychloroquin Study Group 1991). Hydroxychloroquin verändert den pH in den Lysosomen und verhindert dadurch die Bindung von DNA-Antikörperkomplexen sowie von RNA an die Toll-like-Rezeptoren (TLR) 7 und 9, deren Signal wesentlich für die Produktion von IFN-α ist.
Hydroxychloroquin scheint effektiv zu sein bei der Behandlung einer subakuten, kutanen Verlaufsform des SLE, beim medikamenteninduzierten SLE und bei mittelschwerem Verlauf mit Beteiligung viszeraler Organe. Insbesondere kutane Symptome werden günstig beeinflusst. Es verbessert aber auch die Prognose bei renaler Beteiligung (Evidenzstufe II für Erwachsene). Hydroxychloroquin vermindert das Auftreten von kutanem Lupus bei Kindern, deren Mütter aufgrund von Anti-Rho- und Anti-La-Antikörpern damit behandelt wurden (Barsalou et al. 2018). Häufig wird die Substanz mit Glucocorticoiden kombiniert und kann dabei steroidsparend sein. Als Dosis werden 5–7 mg/kg/Tag eingesetzt, die volle Wirkung kann nach ca. 6 Wochen erwartet werden. Die europäische Leitlinie empfiehlt den Einsatz von Hydroxychloroquin bei allen Patienten mit SLE (Groot et al. 2017a).
Cave: Aufgrund der okulären unerwünschten Wirkungen sind halbjährliche ophthalmologische Untersuchungen indiziert.
Die Einlagerung der Substanz in der Retina ist abhängig von der Dosis und der Dauer der Therapie, frühe Veränderungen sind meist reversibel. Ablagerungen in der Cornea können frühzeitig auftreten, sind zum Teil mit einer Photophobie assoziiert und in der Regel vorübergehender Natur, sodass kein zwingender Grund zum Absetzen besteht. Ebenso können gastrointestinale Beschwerden auftreten, die bei weiterer Verabreichung rückläufig sind. Da Chloroquin ein größeres Potenzial für unerwünschte Wirkungen am Auge aufweist als Hydroxychloroquin, sollte letzterer Substanz der Vorzug gegeben werden. In Ergänzung der oben angegebenen Wirksamkeit beim SLE scheint Hydroxychloroquin einen günstigen Effekt auf die Blutfette sowie zur Prävention thrombembolischer Komplikationen aufzuweisen. Dies wäre im Hinblick auf das erhöhte Risiko einer frühzeitigen Atherosklerose beim SLE wünschenswert.
Hydroxychloroquin ist grundsätzlich kontraindiziert bei Schwangerschaft, da wenige Berichte über Fehlbildungen vorliegen. Es gibt inzwischen jedoch ernstzunehmende Daten über die weitgehende Sicherheit von Hydroxychloroquin bei Schwangeren, sodass die Fortführung einer Therapie mit Hydroxychloroquin bei Eintritt einer Schwangerschaft möglich erscheint (Costedoat-Chalumeau et al. 2003) (Evidenzstufe IB für Erwachsene).

Azathioprin

Der Purinantagonist Azathioprin wirkt immunsuppressiv aufgrund der Beeinträchtigung der DNA-Synthese. Bereits in den 1970er-Jahren konnte gezeigt werden, dass Azathioprin bei der Behandlung des SLE effektiv ist. Die übliche Dosis beträgt 1,5–2,5 mg/kg/Tag. Unerwünschte Wirkungen sind selten und betreffen das Knochenmark, die Leber und das Pankreas. Insbesondere die Hämatotoxizität wird durch die Aktivität der Thiopurinmethyltransferase beeinflusst, Defizienzen dieses Enzyms sind jedoch selten. Die Enzymaktivität kann bestimmt werden. Die Befürchtung der Induktion von Malignomen durch Azathioprin hat sich erfreulicherweise nicht bestätigt. Die Wirkung tritt Wochen nach Therapiebeginn ein, sodass bei akutem Beginn eines SLE nicht mit einem raschen Effekt zu rechnen ist. Für die zügige Remissionsinduktion sind wie oben ausgeführt Glucocorticoide die Mittel der ersten Wahl. Azathioprin wird sehr häufig beim SLE in Kombination mit Glucocorticoide eingesetzt, es ist steroidsparend und zeigt seine Wirkung insbesondere bei leichten bis mittelschweren Verläufen und in der Remissionserhaltung.
2004 wurde bei Erwachsenen eine Studie durchgeführt, bei der die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Azathioprin gegenüber Cyclophosphamid und Mycophenolatmofetil in der Remissionserhaltung von Patienten mit SLE-Nephritis (WHO-Typ III–V) geprüft wurde (Contreras et al. 2004). Vorausgegangen zur Remissionsinduktion war die Kombination von Cyclophosphamid und Glucocorticoiden. Hierbei zeigten Azathioprin und Mycophenolatmofetil eine Überlegenheit gegenüber der Remissionserhaltung mit Cyclophosphamid. Inwieweit diese Daten auf Kinder übertragbar sind, ist ungewiss.
Alles in allem ist Azathioprin eine weitgehend sichere Substanz in der Behandlung des SLE, die wahrscheinlich ihren größten Stellenwert in der Remissionserhaltung hat. Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes und der Leber- und Pankreasfunktionsproben sind sinnvoll (Evidenzstufe IB für Erwachsene).

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz, die durch Bindung an Guanin die Purinsynthese inhibiert und damit Zellreplikation verhindert. Der Einsatz von Cyclophosphamid hat insbesondere bei schweren Verläufen des SLE mit ausgeprägter renaler Beteiligung (WHO-Typen IV und V) oder ZNS-Beteiligung die Prognose der Patienten deutlich verbessert. Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass die langfristige Verabreichung von intravenös verabreichten Pulsen von Cyclophosphamid kombiniert mit Glucocorticoiden der kurzfristigen Verabreichung von Cyclophosphamid oder der ausschließlichen Verabreichung von Glucocorticoiden überlegen ist (Boumpas et al. 1992). Allerdings zeigen neuere Daten, dass, nachdem die Remission mit Cyclophosphamid und Glucocorticoiden induziert wurde, die Remissionserhaltung mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil der mit Cyclophosphamid überlegen ist (Contreras et al. 2004). Dies erscheint vorteilhaft, da die Toxizität von Cyclophosphamid mit der kumulativen Dosis deutlich ansteigt, während Azathioprin oder Mycophenolatmofetil weniger schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen.
Bei Kindern mit steroidabhängiger oder -resistenter Lupusnephritis (WHO-Typen III und IV) konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Cyclophosphamid über 36 Monate (6 Monate in monatlichen Abständen i. v.-Pulse von Cyclophosphamid, anschließend in dreimonatigen Abständen) effektiv ist zur Remissionsinduktion und Verbesserung der histopathologischen Befunde (Lehman und Onel 2000). Aus derselben Arbeitsgruppe stammt ein Protokoll für Patienten, die entweder nach der 3-jährigen Behandlung mit Cyclophosphamid ein Rezidiv ihres SLE erleiden oder nicht ausreichend auf die initiale Therapie mit Cyclophosphamid ansprechen. Hierbei wird Cyclophosphamid mit MTX (50–300 mg/m2) kombiniert (Lehman et al. 2004). Bei den wenigen behandelten Kindern (n = 5) zeigte sich ein Ansprechen auf diese Therapie. Cyclophosphamid kann mit Methyprednisolonstößen kombiniert werden, in diesen Fällen wird wegen der antiemetischen Wirkung Methyprednisolon unmittelbar vor Cyclophosphamid gegeben. Mit dieser Therapie wurde eine gute Wirksamkeit in einer nichtkontrollierten Studie bei schwerstkranken SLE-Patientinnen mit ZNS-Beteiligung für eine mittlere Beobachtungsdauer von 3 Jahren beschrieben (Baca et al. 1999).
Nicht eindeutig entscheidbar ist zurzeit die Frage, welche Substanz neben Glucocorticoiden die optimale Therapie zur Remissionsinduktion bei schwerer Lupusnephritis (WHO-Typen III, IV und V) darstellt. Die meisten Daten und Erfahrungen, jedoch keine kontrollierten Studien im Kindesalter, liegen für Cyclophosphamid vor. Die Substanz hat jedoch ein ausgeprägtes Potenzial unerwünschter Wirkungen, daher ist die Suche nach Alternativen sinnvoll. Bei erwachsenen Patienten gibt es inzwischen vier randomisierte Studien, die eine Therapie mit Mycophenolatmofetil gegenüber Cyclophosphamid für die Induktion der Lupusnephritis verglichen haben. Dabei zeigte sich Mycophenolatmofetil effektiver als Cyclophosphamid (RR für Therapieversagen für MMF 0,7 und Tod 0,4 gegenüber Cyclophosphamid). Aus diesem Grund ist MMF als Induktionstherapie in die EULAR-Empfehlungen für Erwachsenen aufgenommen, allerdings wird abhängig von der Histologie bei schweren Verläufen immer noch die Induktion durch Cyclophosphamid gefolgt vom Remissionserhalt durch MMF bevorzugt. Die europäische Leitlinie für Kinder (Groot et al. 2017b) empfiehlt Mycophenolatmofetil oder Cyclophophamid in Ergänzung zu Glucocorticoiden zur Induktionsbehandlung bei höhergradiger Lupusnephritis. In einer britischen Registerstudie mit 51 Patienten mit proliferativer Lupusnephritis zeigte sich kein Unterschied im renalen Outcome bezüglich einer Induktionstherapie zwischen MMF und Cyclophosphamid (Smith et al. 2018). Dies wurde in einer deutschen Registerstudie mit 79 Patienten bestätigt (Suhlrie et al. 2020). Cyclophosphamid sollte nicht oral gegeben werden, da das Toxizitätsprofil schlechter ist als bei intravenöser Stoßtherapie mit entsprechender Wässerung. Ursprünglich wurde vom NIH ein Protokoll für die Cyclophosphamid-Stoßtherapie entwickelt, das in einer für Kinder modifizierten Form im Folgenden wiedergegeben ist.
Gabe von Cyclophosphamid als intravenöse Pulstherapie in Anlehnung an das NIH-Protokoll
Dosierung von Cyclophosphamid (Endoxan):
  • Initiale Dosis 750 mg/m2, bei erniedrigter eGFR unter 50 % initiale Dosis 500 mg/m2, Infusion von Cyclophosphamid in 50–150 ml 0,9 % NaCl Lösung über 60 min.
  • Blutbild Ende der 2. Woche zwischen Tag 10 und 14 nach Cyclophosphamid-Gabe, Anpassung der Cyclophosphamid-Dosis auf 1000 mg/m2 bei nächster Gabe nach 1 Monat, sofern der Nadir der Leukozyten >1500/μl bleibt. Bei Absinken der Leukozyten <1500/μl Verringerung der Cyclophosphamid-Dosis um 25 %.
  • Gabe von insgesamt 7 Cyclophosphamid-Pulsen in monatlichen Abständen, im Anschluss Fortsetzung der Verabreichung in Dreimonatsintervallen über 18 Monate, sofern eine Remission erreicht ist. (Alternativen der Remissionserhaltung: Azathioprin, Mycophenolatmofetil, s. Text).
Forcierte Wässerung zur Verhinderung der hämorrhagischen Zystitis unter Gabe von Cyclophosphamid:
  • Verabreichung einer halbisotonen Lösung 5 %iger Glukose mit 3000 ml/m2/24 h, Flüssigkeitsbilanzierung, Elektrolytkontrolle im Serum, Gewichtskontrolle, bei unzureichender Diurese und/oder Ödembildung Gabe von Diuretika (z. B. Furosemid),
  • Patienten zum häufigen Wasserlassen anhalten (mindestens alle 2 h),
  • Mesna (Uromitexan) 400 mg/m2 ED i. v. zu den Zeitpunkten 0, 4 und 8 h nach Cyclophosphamid-Gabe, während des stationären Aufenthaltes jeden Urin mittels Stix auf Hämaturie untersuchen. Bei Verdacht auf hämorrhagische Zystitis: Erhöhung und Verlängerung der Hydrierung, ggf. weitere Mesna-Gaben sowie Analgesie.
Antiemetika:
  • Sofern parallel ein Glucocorticoid-Puls (Methylprednisolon 25 mg/kg) verabreicht wird, soll dieser wegen der antiemetischen Wirkung unmittelbar vor Cyclophosphamid gegeben werden, anderenfalls sollten 0,5 mg/kg Prednisonäquivalent gegeben werden.
  • Ondansetron (Zofran): 5 mg/m2 i. v. 15 min vor Beginn der Cyclophosphamid-Gabe, im weiteren Verlauf 4 mg/m2 alle 12 h, ggf. genügt auch die orale Verabreichung von 2-mal 4 mg/Tag.
  • Alternativ Granisetron (Kevatril) für Kinder >2 Jahre:
    • <25 kg: 40 μg/kg als Kurzinfusion vor Beginn der Cyclophosphamid-Gabe,
    • >25 kg: 1 mg als Kurzinfusion vor Beginn der Cyclophosphamid-Gabe.
  • Bei Bedarf werden anschließend 20 μg/kg alle 12 h verabreicht.
Die unerwünschte Wirkung der hämorrhagischen Zystitis ist durch Gabe von ausreichenden Mengen Flüssigkeit und Mesna bei und nach der Verabreichung von Cyclophosphamid beherrschbar, Übelkeit und Erbrechen erfordern wirksame Antiemetika, die hämatologischen Wirkungen werden durch Dosisanpassungen bei Leukopenie von <1500/μl kontrolliert. Die gonadale Toxizität, die beim weiblichen Geschlecht zur Amenorrhoe führen kann, wächst mit zunehmendem Alter und der kumulativen Dosis vom Cyclophosphamid. Während des ersten halben Jahres der Therapie mit monatlichen Gaben besteht so gut wie kein Risiko einer durch Cyclophosphamid induzierten dauerhaften Amenorrhoe bei Patientinnen <18 Jahre, bei einer längerfristigen Behandlung über 3 Jahre mit dann dreimonatig verabreichten Pulsen dürfte das Risiko etwa bei 10–15 % liegen. Dies ist für junge Frauen mit Kinderwunsch ein beträchtliches Risiko. Protektiv wird hier Leuprorelin, (z. B. Enantone), ein GnRH-Analogon, eingesetzt. Bei Männern trat unter Cyclophosphamid-Therapie Oligo- oder Azoospermie auf.
Cyclophosphamid ist damit ein breit eingesetztes effektives Medikament bei der Behandlung schwerer Formen des SLE mit erheblichem Toxizitätsprofil. Die Therapie erfordert wiederholte Kurzaufenthalte in der Klinik, deren Bedeutung für den Patienten nicht unterschätzt werden sollte. Die langfristige Verabreichung sollte vermieden werden; zum Remissionserhalt kann Azathioprin oder Mycophenolatmofetil eingesetzt werden. Zur Remissionsinduktion des SLE durch andere Substanzen als Cyclophosphamid liegen inzwischen gute Daten vor, allerdings nur für Erwachsene (Evidenzstufe Ia), bei Kindern gibt es nur unkontrollierte Studien (Evidenz III).

Methotrexat

Methotrexat (MTX) hemmt die Dihydrofolatreduktase, beeinträchtigt die Purinbiosynthese und fördert die Ausschüttung von antiinflammatorisch wirkendem Adenosin. MTX ist Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis als „disease modifying anti-rheumatic drug“ (DMARD). Daher ist die Substanz vielen Kinderärzten bekannt; die unerwünschten Wirkungen sind im Vergleich zu anderen DMARD oder zytotoxischen Substanzen relativ gut beherrschbar. Beim SLE ist MTX am ehesten als Alternative zum Azathioprin einzusetzen.
Kontrollierte Studien zum Einsatz von MTX beim kindlichen SLE liegen nicht vor. Beim adulten SLE gibt es einige Studien (3 randomisiert kontrollierte und 6 observierende), die v. a. Patienten mit Arthritis oder mukokutanem Befall beinhalteten. Diese zeigten eine signifikante Reduktion des SLE Disease Activity Index (SLEDAI) (p = 0,001, odds ratio [OR] 0,444, 95 % Konfidenzintervall 0,279–0,707) und eine Reduktion der Glucocorticoiddosis bei MTX-behandelten Patienten (Sakthiswary und Suresh 2014). In einer nichtkontrollierten Studie konnte durch die Verabreichung von MTX bei Kindern mit schwerem SLE bei 8 von 10 Patienten die Glucocorticoiddosis gesenkt und Cyclophosphamid abgesetzt werden (Abud-Mendoza et al. 1993). Demgegenüber wurden bei 11 Patienten, bei denen bei Beginn des SLE MTX und Glucocorticoide verabreicht wurden, nach 7–23 Monaten vielfach Rezidive beobachtet, die ein Umstellen der Therapie erforderlich machten (Ravelli et al. 1998). In dieser Studie wurde zudem über auffallend viele unerwünschte Wirkungen berichtet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die trotz Einsatz von Cyclophosphamid entweder ein Rezidiv entwickelten oder nicht in Remission kamen, wurde durch die Kombination von MTX und Cyclophosphamid eine Remission erreicht (Lehman et al. 2004). MTX sollte in einer Dosis von 10–15 mg/m2/Woche oral oder parenteral verabreicht werden. Bei gastrointestinalen Beschwerden oder Leistungsbeeinträchtigung nach MTX kann Folsäure in einer Dosis von 1 mg/Tag oder von 25 % der MTX-Dosis 48 h nach MTX-Gabe gegeben werden. Regelmäßige Überwachung der Leberfunktion und der hämatologischen Parameter sind erforderlich (Evidenzstufe III).

Ciclosporin

Ciclosporin wirkt stark immunsuppressiv, indem es die Transkription von IL-2 sowie anderer Zytokine inhibiert. Die Substanz wird mit Erfolg nach Transplantation solider Organe eingesetzt und hat sich insbesondere bei Patienten mit hoher Proteinausscheidung (WHO-Typ IV) bewährt. Aufgrund der potenziellen Nephrotoxizität sollte der Einsatz von Ciclosporin beim SLE nur unter engmaschigem Monitoring (Blutdruck, Ciclosporin-Talspiegel, eGFR) erfolgen. Sofern Ciclosporin mit Dosen <5 mg/kg/Tag bei Patienten mit unauffälliger eGFR eingesetzt wird, tritt meist keine Nephrotoxizität auf. Ist die Nierenfunktion bereits eingeschränkt, kann aufgrund der verschlechterten Ausscheidung der Substanz rasch ein nephrotoxischer Serumspiegel erreicht werden. Die Serumspiegel von Ciclosporin korrelieren unzureichend mit der Wirksamkeit bei Autoimmunerkrankungen, sie dienen der Überprüfung der Toxizität. Ciclosporin-Talspiegel von 100 ng/ml (70–120 ng/ml) sind anzustreben.
Ciclosporin sollte in einer Dosis von 3–5 mg/kg/Tag verabreicht werden. Laborkontrollen (Serumkreatinin, eGFR, Elektrolyte, Magnesium und Phosphat) und Serumspiegel von Ciclosporin sollten regelmäßig erfolgen (Evidenzstufe IIa).

Mycophenolatmofetil (MMF)

Mycophenolatmofetil inhibiert die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, die bei der Purinbiosynthese eine kritische Bedeutung aufweist. Die Wirkung auf proliferierende Zellen ist stärker als auf ruhende Zellen. Damit wird insbesondere die Proliferation von aktivierten T- und B-Zellen beeinträchtigt. Bei erwachsenen Patienten gibt es inzwischen 4 randomisierte Studien, die eine Therapie mit Mycophenolatmofetil gegenüber Cyclophosphamid für die Induktion der Lupusnephritis verglichen haben. Dabei zeigte sich Mycophenolatmofetil effektiver als Cyclophosphamid (RR für Therapieversagen für MMF 0,7 und Tod 0,4 gegenüber Cyclophosphamid). Aus diesem Grund ist MMF als Induktionstherapie in die EULAR-Empfehlungen für Erwachsenen aufgenommen, allerdings wird abhängig von der Histologie bei schweren Verläufen immer noch die Induktion durch Cyclophosphamid gefolgt vom Remissionserhalt durch MMF bevorzugt. In einer weiteren Metaanalyse zeigte sich, dass MMF und Cyclophosphamid grundsätzlich gleichwertig sind, MMF jedoch bei Patienten afrikanischer und hispanischer Abstammung effektiver ist als Cyclophosphamid (Isenberg et al. 2010).
Bei Kindern liegen inzwischen Daten von mehreren Studien vor, bei denen MMF eingesetzt wurde. Eine nicht randomisierte kanadische Studie liefert Daten zur Effektivität von MMF, indem bei 172 Patienten eine retrospektive Langzeitbeobachtung (bis zu 7 Jahre) durchgeführt wurde (Tian et al. 2017). Hierbei wurden Patienten, die MMF nach klinischer Indikation einnahmen, mit Patienten verglichen, die kein MMF, sondern z. B. Azathioprin oder Cyclophosphamid erhielten. Das Ergebnis bestätigt die ermutigenden Ergebnisse aus randomisierten Studien bei Erwachsenen, MMF ist anderen Therapien in dieser Studie überlegen, da die glomeruläre Filtrationsrate unter MMF in der Langzeitbeobachtung, beginnend ab 4 Jahren, besser ist als ohne MMF. In einer britischen Studie wurde nicht randomisiert bei 51 Patienten mit Grad-III- oder -IV-Nephritis MMF mit CYC verglichen (Smith et al. 2019a). Als Ergebnis zeigte sich keine Unterlegenheit von MMF gegenüber CYC in der Induktionstherapie ca. 1 Jahr nach Beginn der Behandlung. Dies wurde in einer deutschen Registerstudie bei 79 Patienten mit proliferativer Lupusnephritis bestätigt (Suhlrie et al. 2020). Auch wenn es keine randomisiert kontrollierten Daten zu Kindern gibt, wird Mycophenolatmofetil künftig eine wichtige therapeutische Ergänzung zur Behandlung des SLE darstellen und Cyclophosphamid bei der Erhaltung der Remission und auch bei der Induktion der Remission ablösen (Groot et al. 2017b). Mycophenolatmofetil wird mit 900–1200 mg/m2/Tag (maximal 2-mal 1 g/Tag) per os verabreicht. Gastrointestinale Unverträglichkeit und Leukozytopenie können dosisbegrenzend sein (Evidenzstufe III). Es gibt Hinweise auf eine Teratogenität von MMF (14 Fälle bislang publiziert), eine entsprechende Aufklärung und Kontrazeption sollte deshalb erfolgen (Anderka et al. 2009).

Die B-Zelle als Ziel: Biologika

Im Dezember 2019 wurde Belimumab, ein monoklonaler Antikörper gegen BLyS, einem B Zell-aktivierenden Faktor, für die Therapie von schweren Verläufen des SLE bei Kindern ab dem Alter von 5 Jahren zugelassen. Dadurch wird eines der Überlebenssignale für die B-Zellen unterbrochen. Diese Zulassung stützt sich zum einen auf Daten im Erwachsenenalter sowie auf eine placebokontrollierte, randomisierte Phase-II-Studie im Kindesalter, die bisher lediglich als Abstract publiziert ist (Brunner et al. 2018). In dieser sogenannten PLUTO-Studie wurden 93 Patienten eingeschlossen und die Gabe von Belimumab mit Placebo jeweils in Ergänzung zur Standardtherapie verglichen. Mehr Patienten in der Verumgruppe erreichten eine Verminderung der Krankheitsaktivität und wiesen weniger Krankheitsrezidive auf als in der Placebogruppe. Damit ist erstmals ein Biologikum in der Therapie des kindlichen SLE zugelassen. Die Wirkung von Belimumab setzt langsam ein, daher ist es ungeeignet zur schnellen Remissionsinduktion beispielsweise bei proliferativer Lupusnephritis. Ebenso ist es nicht zugelassen zur Behandlung einer schwerwiegenden ZNS-Manifestation.
Belimumab wird bei Kindern in der Regel als Infusion in 4-wöchentlichen Abständen verabreicht. Zunächst erfolgen drei 2-wöchentliche Gaben in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht, anschließend alle 4 Wochen. Bei Erwachsenen besteht auch die Möglichkeit einer subkutanen Therapie 1-mal/Woche. Eine Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Gabe ist prinzipiell möglich. Die Wirksamkeit von Belimumab kann erst nach 6 Monaten Therapie endgültig beurteilt werden. Belimumab kann prinzipiell das Risiko von Infektionen erhöhen. Lebendimpfungen sollten während der Therapie vermieden werden. Da bislang keine Erfahrungen mit dem Medikament vorliegen, sollten alle Patienten, die mit dem Medikament behandelt werden, in Registerstudien eingeschlossen werden.
Rituximab ist ein B-Zellen-depletierender Antikörper, der gegen das B-Zell-spezifische Membranprotein CD20 gerichtet ist. Bedeutsam ist, dass Rituximab bei Erwachsenen mit SLE in zwei randomisierten Studien keine signifikante Wirksamkeit gezeigt hatte. Demgegenüber zeigten 12 Studien mit in der Summe 272 pädiatrischen Patienten mit SLE, dass die Verabreichung von Rituximab sicher und zumindest von befriedigender Wirksamkeit ist (Mahmoud et al. 2017). Von den oben genannten Studien waren drei multizentrisch und drei prospektiv. Die häufigste Indikation für die Rituximab-Gabe war eine refraktäre Nierenbeteiligung. Eine Verbesserung unter Rituximab wurde für die Nephritis, neuropsychiatrische Symptome, hämatologische Parameter und die Gesamtaktivität der Erkrankung festgestellt, während mukokutane Manifestationen, Fotosensitivität und Gelenkbeteiligungen schlechter ansprachen. Zudem konnte die Glucocorticoiddosis in einigen Studien unter Rituximab signifikant reduziert werden. Rituximab kann laut der Leitlinien ebenfalls beim SLE im Kindesalter bei schweren Verläufen sinnvoll eingesetzt werden, ist allerdings in dieser Altersgruppe nicht zugelassen. Eine entsprechende vorherige Aufklärung der Patienten und Eltern ist daher unabdingbar.

Plasmapherese/Immunabsorption

Mittels Plasmapherese oder Immunabsorption können pathogenetisch bedeutsame Autoantikörper und Immunkomplexe bei Patienten mit SLE aus der Zirkulation entfernt werden. Allerdings zeigten sich in einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit Lupusnephritis unter Plasmapherese in Kombination mit Prednisolon und Cyclophosphamid keine besseren Ergebnisse als unter alleiniger medikamentöser Therapie (Lewis et al. 1992). Andererseits kann die Plasmapherese in akuten, lebensbedrohlichen Krankheitsphasen, bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz oder Therapieversagen eine wichtige Option darstellen. So wurde von einzelnen Autoren unter einer Kombination von Plasmapherese mit intensiver Immunsuppression (bestehend aus Methylprednisolon und Cyclophosphamid-Pulsen) bei schweren Verlaufsformen über Remissionen berichtet. Darüber hinaus ist die Plasmapherese/Immunabsorption eine wichtige Therapieoption bei der im Rahmen eines Antiphospholipid-Antikörpersyndroms bei SLE-Patienten auftretenden thrombotisch-thrombopenischen Purpura.

Autologe Stammzelltransplantation

Bei einer autologen Stammzelltransplantation werden Stammzellen des Patienten gesammelt und außerhalb des Körpers aufbewahrt. Dann werden mit einer ablativen Therapie alle Lymphozyten des Patienten vernichtet, die für die Unterhaltung des Autoimmungeschehens im Patienten, aber auch für die Infektionsabwehr notwendig sind. Danach werden die zuvor gesammelten Stammzellen dem Patienten zurückgegeben. Das Immunsystem des Patienten wird somit auf die naive Situation im Neugeborenenalter zurückgestellt. Das Immunsystem lernt erneut sich mit pathogenen Keimen auseinander zu setzen; Gedächtniszellen und Effektorzellen müssen neu gebildet werden. Auch wenn die genetische Ausstattung unverändert ist, da die autologen Stammzellen zurückgegeben werden, würde im Idealfall das erneute Auftreten eines SLE entweder unterbleiben oder zumindest so lange dauern, wie das Lebensalter des Patienten bei Ausbruch des SLE bei der Erstmanifestation war.
In der weltweit größten Kohorte transplantierter SLE-Patienten (Niaudet 2000) betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 82 % und die Symptomfreiheit immerhin 52 % (Farge et al. 2010). Die Patienten in dieser Übersichtsstudie litten bei dem bekanntermaßen großen Risiko einer Stammzelltransplantation an schwersten Verlaufsformen des SLE und waren therapierefraktär, sodass die krankheitsbedingte Mortalität bei dieser stark selektierten Patientengruppe als hoch betrachtet werden muss. Die Stammzellseparation erfolgte nach Stimulation der Patienten mit GCSF und zumeist Separation über CD34 als Marker, die Konditionierungstherapie hatte unterschiedliche Protokolle.
In der Zukunft werden viele weiterführende Fragestellungen bearbeitet werden, um die Bedeutung der autologen Stammzelltransplantation für Patienten mit SLE zu klären: Was ist das optimale Stammzellseparationsprotokoll? Wie wird die Ablation durchgeführt? Wie kann die Prozedur sicherer gestaltet werden? (Evidenzstufe III).

Weitere Behandlungsansätze

Intravenös applizierte Immunglobuline (IVIG) sind bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt worden. In Analogie zur Behandlung der Immunthrombopenie ist die Thrombopenie bei SLE gut durch IVIG beeinflussbar (Arnal et al. 2002). In unkontrollierten Studien wurden bei Erwachsenen insgesamt günstige Effekte durch IVIG auf verschiedene Symptome des SLE beobachtet (Francioni et al. 1994; Levy et al. 1999). Der Aktivitätsindex sank, die Nierenfunktion besserte sich und die Entzündungszeichen nahmen ab. Dies traf auch bei einer längeren Verabreichung von bis zu 2 Jahren zu. IVIG spielen heute keine wesentliche Rolle in der Therapie des SLE.
Die im Folgenden genannten Vorschläge stellen ein mögliches praktisches Vorgehen dar; es gibt durchaus begründete Abweichungen hiervon (vgl. Text).
Praktisches Vorgehen
Subakuter kutaner Lupus erythematodes:
  • Kurzfristige Verabreichung von Prednison (z. B. Decortin) 0,5–1 mg/kg/Tag in 1–2 Einzeldosen bis zum Erreichen einer Remission, dann Reduktion auf 0,1–0,25 mg/kg/Tag als morgendliche Einzeldosis. Reduktion alle 3 Tage zunächst um 20–30 % der Gesamtdosis, später in sehr viel kleineren Schritten.
  • Zusätzlich Hydroxychloroquin (z. B. Resochin) 5–7 mg/kg/Tag.
SLE mit Nephritis vom WHO-Typ I und II:
  • Therapie wie bei subakutem kutanem Lupus, ggf. Azathioprin oder MTX bei anhaltender Proteinurie.
  • Darüber hinaus engmaschige Verlaufsbeobachtung, da ein Wechsel zu einem anderen WHO-Typ der Lupusnephritis möglich ist.
SLE mit Nephritis vom WHO-Typ III:
  • Verabreichung von Prednison (z. B. Decortin) 0,5–1 mg/kg/Tag in 1–2 Einzeldosen bis zum Erreichen einer Remission (z. B. über 4–6 Wochen), dann Reduktion auf 0,1–0,25 mg/kg/Tag als morgendliche Einzeldosis. Reduktion alle 3 Tage zunächst um 20–30 % der Gesamtdosis, später in sehr viel kleineren Schritten
  • Zusätzlich Azathioprin (z. B. Imurek) 1,5–2,5 mg/kg/Tag in 2–3 Einzeldosen. Kontrolle von Blutbild, Leberwerten und Lipase.
SLE mit Nephritis vom WHO-Typ IV und V oder schwere ZNS-Beteiligung (Psychose, ZNS Vaskulitis):
  • Intravenöse Pulssteroidtherapie mit Methylprednisolon (z. B. Urbason) 20–30 mg/kg, Maximaldosis 1 g als Kurzinfusion über 1 h. Die Therapie wird an 2 weiteren Tagen wiederholt. Überwachung von Herzrhythmus, Blutdruck, Glukose und Elektrolyten während der Infusion ist angezeigt. Im Anschluss an die 3. Infusion erhält der Patient täglich 0,5 mg/kg Prednison.
  • Alternativ: Verabreichung von Prednison (z. B. Decortin) 2 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen, maximal 60 mg, bis zum Erreichen einer Remission (z. B. über 4–6 Wochen), dann Reduktion auf die Dosis, bei der die Remission erhalten bleibt. Reduktion alle 3 Tage zunächst um 20–30 % der Gesamtdosis, später in sehr viel kleineren Schritten.
  • Zusätzlich zur Glucocorticoidtherapie Gabe von Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid-Pulsen intravenös (Verabreichung Abschn. 9.5, Abschn. 9.6).
Arthritis, konstitutionelle Symptome und Fieber bei SLE:
  • Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. Naproxen, Ibuprofen etc.), sofern keine Niereninsuffizienz besteht, ggf. niedrig dosiert Glucocorticoide oder MTX bei persistierender Arthritis.
Kutane Symptome:
  • Topische Behandlung von befallenen Hautarealen mit steroidhaltigen Salben oder Cremes, topisches Tacrolimus; Hydroxychloroquin (s. oben),
  • Vermeidung von Sonne, Auftragen von Lichtschutzcreme mit hohem Faktor.
Arterielle Hypertonie:
  • Strikte antihypertensive Therapie, z. B. mit ACE-Inhibitoren, ist prognostisch entscheidend.

Prognose

Die Prognose des SLE hat sich in den vergangenen 50 Jahren dramatisch verbessert. Von J. Jacobs, einem Nestor der Kinderrheumatologie, sind Zahlen aus dem Columbia Presbyterian Medical Center veröffentlicht worden; danach betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Erkrankung an einem SLE in den Jahren 1949–1960 nach 10 Jahren nur 20 % (Jacobs 1982). Demgegenüber wurden in der gleichen Institution bereits Mitte der 1970er-Jahre 90 %ige Überlebenswahrscheinlichkeit 10 Jahre nach Erkrankungsbeginn erzielt. Damit wird die Bedeutung der Immunsuppression als wesentliches Therapieprinzip deutlich – allerdings ist diese beeindruckende Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit ausschließlich durch die seinerzeit übliche Medikation bestehend aus Glucocorticoiden, Hydroxychloroquin und Azathioprin ermöglicht worden. Daher könnte man auch die Meinung vertreten, dass die Weiterentwicklung der Pharmakotherapie durch z. B. Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Mycophenolatmofetil nur einen moderaten Beitrag zur Senkung der Sterblichkeit beigetragen habe. Allerdings sind heute vielfach steroidsparende Therapiemöglichkeiten im Einsatz, sodass schwerste unerwünschte Wirkungen im Sinne eines ausgeprägten Cushing-Syndroms kaum mehr vorkommen.
In einer epidemiologischen Studie, in der alle Bewohner von Rochester (Minnesota) eingeschlossen wurden, zeigte sich eine Zunahme der Erkrankungshäufigkeit an SLE und eine Minderung der Sterblichkeit im Zeitraum 1980–1992 gegenüber 1950–1979. Begründet wird die Zunahme der Erkrankungen mit der Erkennung auch leichterer Verlaufsformen des SLE. Die Abnahme der Sterblichkeit wird der verbesserten Behandlung, aber auch dem Einschluss leichterer Verlaufsformen zugeschrieben (Uramoto et al. 1999).
In einer britischen Studie wurde untersucht, wie lange eine Proteinurie bei Patienten mit aktiver Lupus Nephritis andauert (Smith et al. 2018). Hierbei zeigten 40 % der Patienten eine Remission der Proteinurie nach 17 Monaten. Junges Alter der Patienten (<14 Jahren), eine erniedrigte eGFR und hämatologische Beteiligung (Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie) bei Krankheitsbeginn sind prognostisch ungünstig. Die Daten zeigen, dass der SLE mit Beginn im Kindesalter eine hohe Krankheitslast aufweist.
In einer niederländischen Kohorte von 111 erwachsenen SLE Patienten mit Krankheitsbeginn in der Kindheit bzw. Adoleszenz und einer mittleren Krankheitsdauer von 20 Jahren hatten 71 % weiterhin eine immunsuppressive Medikation mit Steroiden, Hydroxychloroquin oder DMARDs. 62 % davon hatten zudem einen bleibenden Schaden, v. a. mit muskuloskelettaler, neuropsychiatrischer und Nierenbeteiligung (Groot et al. 2019). Die Schäden waren korreliert mit Krankheitsdauer, Hypertension und Auftreten von Antiphospholipid-Antikörpern.
Eine kanadische Studie hat versucht den langfristigen Krankheitsverlauf zu erfassen (Lim et al. 2018). Dabei entwickeln die Autoren 5 verschiedene Kurven, die den Verlauf bei Patientengruppen darstellen und die sie wie folgt beschreiben:
1.
rezidivierend/transformierend,
 
2.
hohe initiale Aktivität mit Langzeitremission,
 
3.
moderate initiale Aktivität mit langfristiger niedriggradiger Aktivität,
 
4.
spät rezidivierendem Verlauf und
 
5.
chronisch niedriggradige Aktivität.
 
Die Gruppe 1 rezidivierend/transformierend weist dabei die höchste Schädigung von Organen, z. B. der Nieren, auf, während die Gruppe 5 mit chronisch niedriggradiger Aktivität auch im Langzeitverlauf kaum Organschäden entwickelt. Prognostisch ungünstig ist nach dieser Studie eine hohe Anzahl von Klassifikationskriterien (ACR) und umfangreichere Organbeteiligung bei Erkrankungsbeginn. Im Gegensatz zur britischen Studie ist in der kanadischen Studie ein junges Alter bei Erkrankungsbeginn nicht mit einem schlechten Outcome langfristig assoziiert. Wichtig ist, festzuhalten, dass die kanadische Studie den Langzeitverlauf des SLE über viele Jahre beobachtete, während die britische Studie den kurzfristigeren Verlauf bis zum Erreichen einer Remission der Proteinurie nach Beginn oder Rezidiv des SLE untersucht hat.
Infektionen sind ein wesentliches Risiko für Patienten mit SLE, sowohl die Erkrankung als auch die immunsuppressive Therapie prädisponieren zu Infektionen. Anhand von Krankenkassendaten konnte für pädiatrische Patienten mit SLE in den USA eine zur stationären Behandlung führende Infektionsrate von 10,4 auf 100 Patientenjahre und für Patienten mit einer Lupusnephritis eine noch höhere von 17,7 auf 100 Patientenjahre errechnet werden (Hiraki et al. 2017). Die überwiegende Genese ist bakteriell, fast 40 % der Infektionen sind Pneumonien. Das Risiko steigt mit Komorbiditäten wie z. B. Anämie, Perikarditis oder zerebralen Anfällen und mit dem Einsatz von Glucocorticoiden, wobei hier leider nicht die Höhe der Dosis angegeben ist.
Darüber hinaus besteht bei Patienten mit SLE ein erhöhtes Risiko für eine prämature Atherosklerose, das unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren wie z. B. Nikotinabusus oder Übergewicht ist (Roman et al. 2003). Patienten mit einer prämaturen Arteriosklerose erleiden häufiger kardiovaskuläre Komplikationen wie Myokardinfarkt oder apoplektischen Insult. Dies kann für die langfristige Prognose von Kindern und Jugendlichen mit SLE eine erhebliche Bedeutung haben und sollte künftig bei der Therapie berücksichtigt werden.
Insgesamt muss auch heute der SLE als eine schwere, insbesondere die Nierenfunktion bedrohende Erkrankung mit einer deutlichen Krankheitsbelastung des Patienten betrachtet werden. Um das individuelle Risiko eines Patienten einschätzen zu können, ist die initiale Nierenbiopsie indiziert, sofern der Urinstatus eine Proteinurie aufweist. Die oben genannten Prädiktoren (arterielle Hypertonie, C3-Komplement und erniedrigte eGFR) helfen die Prognose des individuellen Patienten zu stellen. Dennoch wird im Einzelfall die Prognoseeinschätzung schwierig sein, sowohl bezüglich der langfristigen Entwicklung der Nierenfunktion als auch bezüglich der Häufigkeit des Auftretens von Rezidiven.
Ein niedriger sozioökonomischer Status ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Hierbei spielt in manchen Ländern der Krankenversicherungsstatus eine Rolle. Die ethnische Herkunft der Patienten hingegen hat keinen Einfluss auf die langfristige Prognose des SLE, wenn bei der Evaluation für den Versicherungsstatus und das mittlere Einkommen eine entsprechende Korrektur durchgeführt wurde. Seitens der Krankheitssymptome ist außer der WHO-IV-Nephritis die ZNS-Beteiligung mit einer erhöhten Mortalität vergesellschaftet. Die herausragende Todesursache heute sind bakterielle Infektionen, die wahrscheinlich durch die Immunsuppressiva begünstigt werden. Daher ist eine effektive Überwachung auf Infektionen insbesondere in Phasen relativer Leukopenie von herausgehobener Bedeutung. Einige unerwünschte Wirkungen der Glucocorticoide (Akne, Striae, Stammfettsucht) können eine wesentliche subjektive krankheitsassoziierte Belastung darstellen, die auf die Compliance einen deutlichen Einfluss hat. Das Wachstum des Patienten kann sowohl durch die Erkrankung als auch durch die Glucocorticoidtherapie ungünstig beeinflusst werden. Diese Problemstellungen sollten bei der aufwendigen Betreuung dieser chronisch kranken Kinder und Jugendlichen bedacht werden. Dabei kann man auf den Konflikt stoßen, dass dem Jugendlichen seine aktuelle Erscheinung bei seiner Peer Group bedeutsamer ist als die mittelfristige Aussicht, eine Nierenfunktionseinbuße zu erleiden. Ein intensives Vertrauensverhältnis von Patient, Eltern und Arzt zueinander sind Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie in diesen Situationen.

Sonderformen

Neonataler SLE

Frauen, die Anti-SSA- oder Anti-SSB-Antikörper aufweisen, können unabhängig von einer eigenen rheumatischen Erkrankung Neugeborene mit einem kongenitalen Herzblock entbinden. Das Risiko hierfür ist niedrig und liegt etwa bei 1–2 pro 100 Entbindungen von Schwangeren mit Anti-SSA- oder Anti-SSB-Antikörpern. Der Pathomechanismus für die Entstehung der Herzrhythmusstörung ist nicht völlig geklärt. SS-A-Antigene sind auf der Oberfläche fetaler, aber nicht maternaler Myozyten exponiert. Der AV-Knoten bei Feten mit AV-Block ist fibrosiert; man nimmt an, dass die Umwandlung von kardialen Fibroblasten zu proliferierenden Myofibroblasten und entzündliche Vorgänge zur Narbenbildung am AV-Knoten führen. Kreuzreagibilitäten der mütterlichen Autoantikörper mit einem kardialen Rezeptor werden vermutlich bedeutsam sein für die Pathogenese (Buyon und Clancy 2003). Der kongenitale Herzblock ist häufig bereits in der späten Phase der Schwangerschaft nachweisbar und kann sich durch eine entsprechende Bradykardie bemerkbar machen, die nur bei zweit- bis drittgradigem AV-Block auftritt. Farbdoppler-echokardiografische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, um strukturelle Anomalien bereits in utero ausschließen zu können. Zudem kann eine Myokarditis und eine Perikarditis mittels Farbdoppler-Echokardiografie bereits zu diesem frühen Zeitpunkt diagnostiziert werden. Die echokardiografische Messung des mechanischen PR-Intervals kann helfen, einen fetalen AV-Block I. Grades zu entdecken, wenn die Schwangere Anti-SSA- oder Anti-SSB-Antikörper im Serum hat.
Ein Exanthem im Gesicht des Neugeborenen, das auch Wochen post partum auftreten kann, ist bei einem Teil der Kinder mit neonatalem SLE zu finden. Das Exanthem besteht aus erhabenen, entzündlichen, z. T. schuppenden Läsionen, die periorbital bevorzugt zu finden sind, aber am gesamten Integument auftreten können.
Zur Therapie des Fetus mit AV-Block aufgrund mütterlicher Anti-SSA- oder Anti-SS-B-Antikörper kann der Mutter Dexamethason (4 mg/Tag) verabreicht werden, das diaplazentar wirksam wird. Niedriggradige AV-Blockierungen lassen sich damit eventuell beeinflussen, nicht jedoch drittgradige AV-Blockierungen (Friedman et al. 2009). Demgegenüber ist die Gabe von Prednison über die Mutter unwirksam. Die Gabe von Hydroxychloroquin bei der Mutter vermindert die Wahrscheinlichkeit eines AV-Blocks beim Kind (Barsalou et al. 2018). Ist der Fetus ausgeprägt hydropisch, so kann eine Plasmapherese sinnvoll sein. Alternativ ist bei ausreichender Lungenreifung die Entbindung anzustreben. Weist das Neugeborene einen Grad-III-AV-Block auf, ist evtl. eine Schrittmacherimplantation erforderlich. Die anderen Symptome des neonatalen SLE sind harmloser und sollten mit Zurückhaltung behandelt werden.
Mit dem Abbau mütterlicher Antikörper ist der neonatale SLE selbstlimitierend. Dieser Abbau kann allerdings Monate in Anspruch nehmen. Das Neugeborene sollte dem Sonnenlicht nicht ausgesetzt werden, da dies das Exanthem auslösen bzw. verstärken kann. Topische, niedrig konzentrierte Glucocorticoide können indiziert sein. Eine systemische Therapie sollte in deutlichem Unterschied zum SLE, der aggressiv behandelt wird, nach Möglichkeit unterbleiben.
Die Prognose für Kinder, bei denen bereits fetal ein Herzblock auftritt, ist durch eine hohe Mortalität (43 %) getrübt, demgegenüber liegt die Mortalität bei neonatalem Auftreten bei 6 %. Ein Teil der Patienten weist eine Endokardfibroelastose auf, die prognostisch ungünstig ist. Die Prognose der kutanen Symptome des neonatalen LE ist sehr gut, sie heilen ohne Narbenbildung nach Monaten ab.
Der kongenitale Herzblock ist entscheidend für die Prognose des neonatalen LE, die anderen Symptome sind in der Regel nicht schwerwiegend und verschwinden im Verlauf von Monaten.

Medikamenteninduzierter LE

Verschiedene Pharmaka können einen medikamenteninduzierten LE auslösen. Die Symptome sind identisch mit denen eines SLE, im Allgemeinen verläuft der medikamenteninduzierte LE jedoch milder. Hydralazin, Procainamid und Phenytoin waren die ersten Substanzen, bei denen die Assoziation mit der Auslösung von LE-Symptomen erkannt wurde.
Die Pathogenese des medikamenteninduzierten LE ist nicht sicher aufgeklärt. Man nimmt an, dass Pharmaka über epigenetische Einflüsse die Genexpression in Immunzellen modifizieren können, wodurch Autoreaktivität ausgelöst wird. Patienten mit einem medikamenteninduzierten LE haben antinukleäre Antikörper, deren Spezifität meist gegen Histone gerichtet ist. Viele Patienten, die nach Medikamenteneinnahme solche Autoantikörper aufweisen, haben keine klinischen Symptome. Schwere renale Beteiligung oder ZNS-Symptome sind beim medikamenteninduzierten LE eher ungewöhnlich.
Entscheidend für den Verlauf ist die zeitige Diagnosestellung. Der Verdacht, dass beim Patienten ein medikamenteninduzierter LE vorliegen könnte, ist wesentliche Voraussetzung, die eingenommenen Medikamente auf ihre Potenz zu untersuchen, einen medikamenteninduzierten LE auszulösen. Auch bei neueren Substanzen, die im Kindesalter eingesetzt werden, sind Berichte über medikamenteninduzierten LE erschienen. Diese betreffen z. B. Etanercept, das als löslicher TNF-Rezeptor bei der polyartikulären Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis eingesetzt wird, oder Infliximab, das als Anti-TNF-Antikörper bei Morbus Crohn Anwendung findet.
Der entscheidende therapeutische Schritt ist das Absetzen der Substanz, die den medikamenteninduzierten LE auslöst. Zumeist sind die Symptome des medikamenteninduzierten LE nach Absetzen des Medikamentes innerhalb von Wochen bis Monaten rückläufig. Grundsätzlich kommen zur Behandlung von Symptomen des medikamenteninduzierten LE die gleichen Medikamente zur Anwendung wie bei der Therapie des SLE. In aller Regel ist jedoch nur der Einsatz niedrigdosierter Steroide oder von nichtsteroidalen Antirheumatika erforderlich.
Medikamente, die in der Pädiatrie eingesetzt werden und einen medikamenteninduzierten LE auslösen können
  • Antikonvulsiva (Carbamazepin, Ethosuximid, Lamotrigen, Phenytoin)
  • Antikonzeptiva, orale
  • Cimetidin
  • Captopril
  • Chlorpromazin
  • Clonidin
  • Etanercept
  • Infliximab
  • Interferon
  • Isoniazid
  • Mesalazin
  • Promethazin
  • Spironolakton
  • Sulfasalazin
  • Tetrazyklin
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