Uveitis bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis
Verfasst von: Arnd Heiligenhaus, Christoph Tappeiner und Ulrich Neudorf
Etwa jedes 10. Kind mit juveniler idiopathischer Arthritis weist eine Augenbeteiligung in Form einer oftmals bilateralen anterioren Uveitis auf. Typisch ist ein chronischer asymptomatischer Verlauf mit hoher Komplikationsrate und dem Risiko einer bleibenden Visusminderung. Das Uveitis-Screening sollte unmittelbar nach Erstdiagnose der Gelenkentzündung erfolgen. Der individuelle Verlauf von Uveitis und Arthritis muss in die interdisziplinäre Therapieentscheidung einfließen. Unter frühzeitiger Verwendung von disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) können die Uveitisinzidenz reduziert und die Langzeitprognose verbessert werden.
Die Uvea als gefäßreichste Struktur im Auge besteht aus einer Pigmentepithelschicht und einer Gefäßschicht. Anatomisch wird sie unterteilt in Iris (Regenbogenhaut), Ziliarkörper (Strahlenkörper) und Choroidea (Aderhaut) (Abb. 1). Die Iris gibt dem Auge seine individuelle Farbe, fungiert als Blende (Pupille) und optimiert damit die Abbildungsqualität. Der Ziliarkörper ermöglicht gemeinsam mit der Linse die Akkommodation, ist für die Kammerwasserproduktion verantwortlich und gewährleistet damit auch die Ernährung von Linse und Hornhaut. Das Gleichgewicht aus Kammerwasserproduktion und -abfluss im Kammerwinkel bestimmt den Augeninnendruck. Die Choroidea gestattet die Sauerstoffversorgung und Ernährung der äußeren Netzhautschichten und den Abtransport von Stoffwechselprodukten.
Abb. 1
Schema des Auges, Strukturen der Uvea
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Die Blut-Kammerwasser-Schranke (nicht pigmentierte Ziliarkörper-Epithelzellen, Endothel des Schlemm-Kanals, hinteres Epithel der Iris und Endothel der Irisgefäße) und die Blut-Retina-Schranke (nicht fenestriertes Endothel der Netzhautgefäße und retinales Pigmentepithel) stellen wichtige Barrieren gegen den Einstrom von Entzündungszellen und Mikroorganismen in das Auge dar (Shechter et al. 2013). Entzündungen der uvealen Strukturen können unterschiedliche funktionelle Störungen und strukturelle Veränderungen (Sekundärkomplikationen) des betroffenen Auges zur Folge haben.
Eine Entzündung der Uvea wird als Uveitis bezeichnet. Meist ist nicht die gesamte Uvea, sondern primär ein umschriebener Anteil betroffen. Die Entzündungen der Iris werden als Iritis und die des Ziliarkörpers als Zyklitis bezeichnet; oft sind sie gemeinsam betroffen (Iridozyklitis). Entzündungen im vorderen Segment des Auges werden als Uveitis anterior bezeichnet. Entzündungen der Choroidea werden Choroiditis genannt, Entzündungen der Netzhaut Retinitis; wegen ihrer engen anatomischen und funktionellen Verbindung sind oft beide betroffen. Entsprechend dem Schwerpunkt der Entzündung werden diese dann als Chorioretinitis oder Retinochoroiditis bezeichnet. Zudem werden Entzündungen des Glaskörpers (Vitritis, Uveitis intermedia), der Gefäße (retinale Vaskulitis), des Sehnervs (Neuritis nervi optici) oder der Papille (Papillitis) beobachtet.
Eine Uveitis kann entweder isoliert als Autoimmunreaktion am Auge oder im Rahmen von verschiedenen infektiösen oder nichtinfektiösen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen auftreten. Im Kindesalter müssen als assoziierte systemische Grunderkrankungen insbesondere die juvenile idiopathische Arthritis (JIA), die juvenile ankylosierende Spondylitis, die Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankungen und der Morbus Behçet genannt werden. Die Uveitis im Kindesalter ist eine schwere Augenerkrankung, die trotz aller Fortschritte in Diagnostik und Therapie zu bleibender Visusminderung führen kann, insbesondere wenn sie zu spät erkannt oder unzureichend therapiert wird. Vor Einleitung einer Therapie müssen sog. maligne (z. B. Retinoblastom, leukämische Infiltrate) und nichtmaligne (z. B. Blutungen) Uveitis-Maskierungssyndrome ausgeschlossen werden, die das Bild einer Uveitis imitieren.
Uveitis ist der Überbegriff für eine Vielzahl von unterschiedlichen Entzündungsformen der Uvea. Diagnose und Therapie setzen eine exakte Klassifikation voraus.
Häufigkeit
Die Uveitis ist bei Kindern seltener als im Erwachsenenalter und nimmt etwa 5 % aller Uveitiden ein. Die Inzidenz der Uveitis im Kindesalter betrug in früheren Studien 4,3–4,9/100.000, und die Prävalenz lag bei 27,9/100.000 Einwohnern (Tugal-Tutkun et al. 1996; Paivonsalo-Hietanen et al. 2000; Kotaniemi et al. 1999). Die kumulative Inzidenz der Uveitis bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) betrug in einer Metaanalyse von Publikationen im Zeitraum von 1980–2004 8,3 % (95 % Konfidenzintervall [CI]: 7,5–9,1 %) (Carvounis et al. 2006). In der Kerndokumentation wurden 2002 bei 13 % und 2013 bei 11,6 % der JIA-Patienten in Deutschland eine Augenbeteiligung gefunden (Tappeiner et al. 2015a).
Etwa 80 % der JIA-Patienten mit Uveitis haben eine Oligoarthritis, was darauf beruht, dass die Gruppe derjenigen mit Oligoarthritis die größte Gruppe unter den JIA-Patienten ist. Das Risiko, eine Uveitis zu entwickeln, ist in der Oligoarthritis-Gruppe und in der Gruppe mit RF-negativer Polyarthritis am höchsten. Etwa 75–85 % der Patienten mit Oligoarthritis und Uveitis sind positiv für antinukleäre Antikörper (ANA). Die JIA-Uveitis ist bei Mädchen wesentlich häufiger als bei Jungen und bei früher Arthritismanifestation besonders häufig (Heiligenhaus et al. 2007b; Tappeiner et al. 2018). Im Rahmen einer seropositiven Arthritis oder eines Still-Syndroms ist eine Uveitis sehr selten. In Tab. 1 werden die Häufigkeiten von Uveitis bei Patienten mit JIA dargestellt.
Tab. 1
Kumulative Uveitis-Inzidenz in den verschiedenen JIA-Subgruppen. (Heiligenhaus et al. 2020)
Erkrankung
Inzidenz
RF-negative Polyarthritis
7,4 %
RF-positive Polyarthritis
2,8 %
Systemische Arthritis
2,9 %
Oligoarthritis, extended
19,2 %
Oligoarthritis, persistierend
14,1 %
Psoriasisarthritis
6,6 %
Enthesitis-assoziierte Arthritis
7,1 %
Sonstige Arthritis
7,5 %
Alle JIA-Patienten
10,6 %
Eine Uveitis ist besonders häufig bei Oligoarthritis, Mädchen, frühem Manifestationsalter der Arthritis und Nachweis von antinukleären Antikörpern.
Klassifikation
Entsprechend den Empfehlungen der International Uveitis Study Group (IUSG) gilt die anatomische Klassifikation der Uveitis als Grundlage für die weitere Diagnostik (Jabs et al. 2005). Zudem sind Dauer der Erkrankung, Symptomatik und Erkrankungsverlauf bedeutsam (Tab. 2).
Tab. 2
Uveitisklassifikation nach der SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature)
Diagnose
Beschreibung
Anteriore Uveitis
Iritis (Vorderkammerentzündung) und Iridozyklitis (überwiegende Vorderkammerentzündung und begleitende Entzündung im vorderen Glaskörper) oder anteriore Zyklitis
Intermediäre Uveitis
Vorrangig Glaskörperentzündung, Schwerpunkt pars plana, ohne Beteiligung der Choroidea, ggf. mit geringem bis mäßigem Vorderkammerzellbefund oder begleitender retinaler Vaskulitis
Posteriore Uveitis
Chorioretinitis, Retinochoroiditis, Retinitis und Neuroretinitis
Panuveitis
Entzündung der gesamten Uvea. Kombination aus schwerer Iritis und Chorioretinitis
Asymptomatisch: ohne die typischen Beschwerden, äußerliches weißes Auge
Verlauf
Akut: Schübe mit abruptem Beginn und limitierter Dauer
Rezidivierend: wiederholte Schübe mit entzündungsfreien therapiefreien Intervallen von ≥3 Monaten
Chronisch: persistierende Uveitis mit Schüben <3 Monaten nach Therapieunterbrechung
Ätiologie
Bei Fehlen einer assoziierten infektiösen oder entzündlich-rheumatischen Erkrankung wird die Uveitis als „idiopathisch“ bezeichnet. Eine große und heterogene Gruppe von entzündlich-rheumatischen Grunderkrankungen kann im Kindesalter mit einer Uveitis verknüpft sein. Die typischen anatomischen Uveitisformen und klinischen Verläufe werden in Tab. 3 dargestellt. Heutzutage sind bei 5–10 % der Kinder mit Uveitis infektiöse Auslöser nachweisbar.
Tab. 3
Entzündlich-rheumatische Erkrankungen mit Uveitis. Typische Symptomatik, Verlauf und anatomische Uveitisformen
Erkrankung
Symptomatik
RF-negative Polyarthritis
Asymptomatisch, chronisch oder rezidivierend, anteriore Uveitis
RF-positive Polyarthritis
Kein typischer Verlauf
Systemische Arthritis
Kein typischer Verlauf
Oligoarthritis
Asymptomatisch, chronisch oder rezidivierend, anteriore Uveitis
Asymptomatisch oder symptomatisch, akut oder rezidivierend
Bei den verschiedenen anatomischen Uveitisformen müssen differenzialdiagnostisch sehr unterschiedliche Infektionserkrankungen berücksichtigt werden (Tab. 4). Im Gegensatz zur herpetischen anterioren Uveitis und der Toxoplasmose-Retinochorioiditis sind die anderen infektiösen Ursachen im Kindesalter sehr selten.
Tab. 4
Typische Infektionen bei den unterschiedlichen anatomischen Uveitisformen
Zur zielgerichteten Diagnostik und Therapie sollte eine anatomische Klassifikation der Uveitis erfolgen. Nach ätiologischen Aspekten müssen infektiöse, entzündlich-rheumatische und idiopathische Uveitisformen differenziert werden.
Pathogenese und Immunpathologie
Die Pathogenese der Uveitis bei JIA-Patienten ist weitgehend unbekannt. Die mit JIA assoziierte anteriore Uveitis ist eine nicht granulomatöse Entzündung. Das zelluläre Infiltrat besteht insbesondere aus Plasmazellen und plasmozytischen Lymphozyten. Die fokalen Zellaggregate weisen vorrangig CD20-positive B-Zellen auf, vorrangig polyklonale IgG-κ-B-Zellen, wenige IgM-B-Zellen sowie IgM-Plasmazellen (Parikh et al. 2008; Kalinina Ayuso et al. 2015). ANA-Positivität ist ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten von JIA und Uveitis, ihre ätiopathogenetische Bedeutung ist aber bislang immer noch nicht geklärt (Haasnoot et al. 2019).
Die Uveitis weist ein deutliche Mädchenwendigkeit auf. Der frühe Uveitisbeginn lässt eine Abhängigkeit von Reifungsprozessen des angeborenen und erworbenen Immunsystems, vom Hormonstatus und von exogenen Pathogenen (ggf. Einfluss des Mikrobioms) vermuten. In den betroffenen Augengeweben wurden gebundene Autoantigene nachgewiesen (Walscheid et al. 2014; Busch et al. 2019). Das lange Überleben von B-Zellen in B-Zell-Nischen könnte zur typischen Chronifizierung dieser Uveitis beitragen (Wildschütz et al. 2019). ANA-Positivität, Oligoarthritis, erhöhte BSG (Haasnoot et al. 2015; Tappeiner et al. 2018), moderate und erhöhte Arthritis-Aktivität (cJADAS-Score), hohe S100A12-Serumwerte (Tappeiner et al. 2018), Vitamin-D-Mangel (Sengler et al. 2018) und Serin in Position 11 in HLA-DRβ1 (Haasnoot et al. 2018) sind weitere bekannte Risikofaktoren für eine Uveitis.
Klinische Symptome
Die Uveitis wird bei den meisten JIA-Kindern zwischen dem 5. und 7. Lebensjahr festgestellt. Bei bis zu 10 % manifestiert sich die Uveitis vor der Arthritis, bei 50 % wird die Uveitis gleichzeitig mit oder in den ersten 6 Monaten nach Diagnose der Arthritis festgestellt, bei 20 % zwischen den Monaten 6 und 12 nach Arthritisbeginn, bei 90 % innerhalb der ersten 4 Jahre nach der Arthritis und extrem selten nach über 7 Jahren der Arthritis (Kotaniemi et al. 2001; Heiligenhaus et al. 2007b).
Zu den Symptomen der akuten HLA-B27-positiven anterioren Uveitis zählen Rötung der Augen, Tränenfluss, Lichtscheu, Schmerz und schlechtes Sehen. Im Gegensatz dazu geht eine anteriore Uveitis mit schleichendem Beginn des Uveitisschubs, wie es bei den meisten Patienten mit JIA-assoziierter anteriorer Uveitis der Fall ist, normalerweise ohne äußerlich erkennbare Augenveränderungen und Symptome einher. Gelegentlich fallen die Kinder erst durch sehr schlechtes Sehen auf.
Die Uveitis verläuft bei Kindern typischerweise mit einem äußerlich unauffälligen Auge, ein typisches Beispiel hierfür ist die JIA-assoziierte Uveitis anterior. Obschon sich die Uveitis bei Kindern mit JIA häufig mit oder kurz nach der Arthritis manifestiert, kann sie schon vor oder auch noch viele Jahre nach der Arthritis auftreten. Alle Patienten mit Uveitis müssen regelmäßig vom Augenarzt untersucht werden.
Diagnose
Augenärztliche Untersuchungen
Die vorrangigen Ziele der augenärztlichen Untersuchungen sind der Nachweis der Uveitis, die Bestimmung der Entzündungsaktivität und der Nachweis ihrer Komplikationen. Die Visusbestimmung dient der Einschätzung der Minderung der Sehfähigkeit. Typischerweise ist das betroffene Auge äußerlich unauffällig und die Uveitis kann nur mit der Spaltlampe festgestellt werden. Der Schweregrad der Entzündung wird anhand der Zellzahl in der Vorderkammer und im Glaskörper bestimmt. Ein hoher Tyndall-Effekt (Proteingehalt) in der Vorderkammer korreliert mit dem Risiko für entzündungsbedingte Komplikationen im Auge. Typische Komplikationen können nur mit der Spaltlampe nachgewiesen werden, wie beispielsweise Synechien, Bandkeratopathie, Katarakt und Glaskörpertrübungen. Die Kontrollen sollten regelmäßig auch mit erweiterter Pupille durchgeführt werden, um Synechien oder Fundusveränderungen besser nachweisen zu können.
Die Ophthalmoskopie dient dem Nachweis der Mitbeteiligung der hinteren Augenabschnitte. Besonderes Augenmerk gilt den Veränderungen von Papille, Makula und Gefäßen. Mit der Tonometrie werden erhöhte Augeninnendruckwerte festgestellt, die zum Glaukom führen können oder erniedrigte Druckwerte, die bei einem besonders stark entzündeten Ziliarkörper auftreten und Vorboten einer Phthisis bulbi sein können.
Die optische Kohärenztomografie (OCT) ermöglicht durch die Darstellung von optischen Schnittbildern im Bereich der Makula und des Sehnervs die Diagnose und Verlaufsbeurteilung eines Makulaödems und eines Glaukoms mit verminderter Nervenfaserschichtdicke. Mit der Fluoreszeinangiografie lassen sich Makulaödeme oder Gefäßleckagen nachweisen. Bei Trübungen der brechenden Medien mit fehlendem Funduseinblick lassen sich mit einer Ultraschalluntersuchung entzündliche Infiltrationen und Blutungen im Glaskörper, Netzhautablösungen oder intraokulare Raumforderungen darstellen. Wegen der möglichen Visusminderung aufgrund der visuellen Deprivation bei Trübungen der optischen Medien (insbesondere Katarakt und Glaskörpertrübungen) sollte eine orthoptische Mitbetreuung (Sehschule) erfolgen. Bei Erstuntersuchung oder auch im weiteren Verlauf können Inspektionen in Maskennarkose sinnvoll sein, wenn bei Kleinkindern mit schlechter Mitarbeit eine sichere Beurteilung der Augen nicht möglich ist.
Augenkomplikationen bei Uveitis
Bei einem chronischen Uveitisverlauf können sich in der Lidspalte Bandkeratopathien entwickeln (Abb. 2), die bis ins Zentrum fortschreiten können. Häufig kommt es auch zur Ausbildung von hinteren Synechien, die ein Risiko für eine nachfolgende Kataraktbildung sind. Ihr Nachweis wird durch Verabreichen von Mydriatika erleichtert (Abb. 3). Gelegentlich bildet sich eine Rubeosis iridis oder verbleiben nach schwerer Fibrinreaktion auf der Linsenvorderfläche fibrinöse Membranen, die das Sehvermögen beeinträchtigen können.
Abb. 2
Bandkeratopathie bei JIA-Patienten mit anteriorer Uveitis
Abb. 3
Posteriore Synechien bei JIA-Patienten mit anteriorer Uveitis; Diagnosestellung oft erst in diagnostischer Mydriasis
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Die häufigste sehbeeinträchtigende Komplikation ist die Katarakt infolge der chronischen Entzündung oder Corticosteroidtherapie. Die Trübung liegt typischerweise in der hinteren Linsenkapsel. Durch die sehr ungünstige Lage in der optischen Achse verschlechtert sich der Visus oft schon früh.
Bei schweren Entzündungsschüben können sich sehmindernde Glaskörpertrübungen entwickeln. Zu den schwerwiegenden Komplikationen der Netzhautmitte zählen Makulaödem (Abb. 4) und -atrophie (de Boer et al. 2015) sowie auch epiretinale Membranen der Netzhautmitte. Durch entzündliche Gefäßverschlüsse können sich bei schwerer Uveitis Neovaskularisationen im Bereich der Netzhaut bilden, die Glaskörperblutungen oder Netzhautablösungen verursachen können. Typisch ist auch eine Entzündung im Bereich der Papille (Papillitis).
Abb. 4
Makulaödem bei JIA-Patienten mit chronischer anteriorer Uveitis. Optische Kohärenztomografie (OCT). Linkes Bild: Schnittebene. Rechtes Bild: zystoides Ödem der Makula
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Eine schwere Komplikation der Uveitis im Kindesalter ist weiterhin das Glaukom, meist bedingt durch einen zu hohen Augeninnendruck (Abb. 5) (Heinz et al. 2008). Das Risiko hierfür steigt bei hohem Proteingehalt in der Augenvorderkammer sowie nach Erreichen von Reizfreiheit (Tappeiner et al. 2011; Heinz et al. 2012). Andererseits kann es im Rahmen einer Zyklitis zum Erliegen (vorübergehend oder irreversibel) der Kammerwasserproduktion und zu einem gesteigerten uveoskleralen Shunt kommen; die Folge ist eine okulare Hypotonie (Endstadium Atrophie/Phthisis des Bulbus) (Böhm et al. 2017).
Abb. 5
Glaukompapille mit vermehrter Exkavation durch Sehnervenfaserverlust bei JIA-Patienten mit chronischer anteriorer Uveitis. Eventuell muss zur Diagnosestellung eine Inspektion in Maskennarkose erfolgen
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Schließlich muss noch eine Reihe möglicher medikamentenbedingter unerwünschter Wirkungen am Auge bedacht werden. Eine langfristige und hochdosierte lokale und/oder systemische Anwendung von Corticosteroiden kann zur Steigerung des Augeninnendrucks und zur Kataraktentwicklung führen. Auch die mit topischen Corticosteroiden behandelten Kinder müssen hinsichtlich der möglichen systemischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (z. B. Cushing-Syndrom) überwacht werden. Dieses Risiko steigt bei einer beidseitigen und hochdosierten Gabe (z. B. stündlich) von hochpotenten Corticosteroiden (z. B. Prednisolon 1 %), insbesondere bei Kleinkindern (<4 Lebensjahren) (siehe AWMF Leitlinie Register Nr. 045/012 2018).
Uveitis-Screening
Die augenärztlichen Screening-Untersuchungen haben zum Ziel, die Uveitis möglichst früh und vor Ausbildung von Komplikationen zu erkennen. Bei Erstdiagnose der JIA soll innerhalb von 2 Wochen eine Vorstellung beim Augenarzt erfolgen (Heiligenhaus et al. 2019). Bei Arthritisgruppen mit typischerweise asymptomatischer Uveitis und hoher Komplikationsrate werden besonders kurze Intervalle empfohlen. Die Uveitis-Screening-Intervalle bei JIA-Patienten orientieren sich unter anderem an der Uveitissymptomatik und -inzidenz in den verschiedenen Arthritissubgruppen, dem Vorhandensein von ANA, dem Alter bei Arthritisbeginn und der Arthritisdauer (Tab. 5) (Heiligenhaus et al. 2007b; Saurenmann et al. 2010). Aktuelle Daten weisen auf einen asymptomatischen Uveitisverlauf auch bei einem Teil der EAA-assoziierten Uveitispatienten hin (Walscheid et al. 2020), sodass auch hier engere Screening-Intervalle sinnvoll sein können. Die Kontrollintervalle bei bereits manifester Uveitis müssen sich an der Uveitisaktivität, dem individuellen Uveitisverlauf und den Komplikationen orientieren.
Tab. 5
Empfohlene ophthalmologische Screening-Intervalle bei Kindern mit JIA
Wegen des asymptomatischen Verlaufs bleibt oft unklar, wie lange die Uveitis bereits bestanden hat. Bei einer JIA-assoziierten Uveitis können innerhalb von wenigen Tagen sekundäre Komplikationen entstehen, wie z. B. Fibrinmembranen, posteriore Synechien, Glaskörperinfiltrationen und eine okulare Hypo- oder Hypertonie. Innerhalb von wenigen Monaten können sich Bandkeratopathien, Katarakte oder Makulaödeme entwickeln.
Bei schwerem und chronischem Verlauf der Uveitis kann eine regelmäßige Kontrolle der Augen auch durch die Eltern sinnvoll sein. Dabei sollten die Eltern ihre Kinder nach Uveitisbeschwerden fragen. Das Sehvermögen kann grob orientierend für jedes Auge getrennt mithilfe von Spielsachen überprüft werden. Mit der Taschenlampe können nach dem Einträufeln kurzwirksamer Mydriatika (Tropicamid) neue Synechien mithilfe einer Taschenlampe früh erkannt werden. Die Selbstuntersuchungen ersetzen den wichtigen Besuch beim Augenarzt nicht, bieten aber eine gewisse zusätzliche Sicherheit zum frühzeitigen Erkennen eines Uveitisschubs mit Sehverschlechterung oder neuen Synechien.
Diagnostik zum Nachweis von Infektionen oder nichtinfektiösen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
Die Diagnostik erfolgt gemeinsam durch Augenarzt und Kinderarzt. Dem Kinderarzt sollten die Klassifikation und die Komplikationen der Uveitis sowie die aufgrund des klinischen Bildes und des bisherigen Ansprechens auf eine Therapie vermutete Ätiologie der Uveitis mitgeteilt werden. Bei jedem Patienten sollte eine minimale Basisdiagnostik erfolgen, die unter Berücksichtigung der Anamnese und der vermuteten Ätiologie modifiziert werden muss (Tab. 6).
Tab. 6
Empfohlener Umfang der Basisdiagnostik bei den unterschiedlichen anatomischen Uveitisformen, entsprechend der individuellen Anamnese eventuell weitere Diagnostik sinnvoll
Die Uveitis verläuft häufig asymptomatisch. Das betroffene Auge ist äußerlich in der Regel unauffällig, insbesondere bei der JIA-assoziierten Uveitis. Die augenärztlichen Untersuchungen haben den frühestmöglichen Nachweis von Uveitis und Sekundärkomplikationen zum Ziel. Zusätzliche Taschenlampentests durch die Eltern sind sinnvoll, ersetzen aber die augenärztlichen Kontrollen nicht. Die Screening-Intervalle bei JIA-Kindern orientieren sich an der Arthritisgruppe, Manifestationsalter und ANA-Positivität (Tab. 5). Die Entzündungen von Gelenken und Augen verlaufen oft dissoziiert.
Therapie
Ziel der Behandlung ist das Vermeiden von visuslimitierenden Komplikationen und ein Visuserhalt. Bei einer anterioren Uveitis ist eine reizfreie Vorderkammer (Zellfreiheit) absolutes Ziel, um Komplikationen abzuwenden. Der Augenarzt stellt die Indikation zur Therapie, überwacht den Therapieerfolg und steuert die lokale Therapie. Der Kinderarzt bzw. Kinderrheumatologe führt die eventuell erforderliche systemische medikamentöse Behandlung und das Monitoring der Therapie durch.
Eine kausale Therapie ist nur bei den infektiösen Uveitiden möglich. Bei verschiedenen dieser Erkrankungen ist eine Kombination aus einer antimikrobiellen und antientzündlichen Therapie erforderlich. Bei idiopathischer Uveitis und bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kann nur eine symptomatische Therapie erfolgen (Rabinovich 2011). Da sich die JIA-assoziierte und ANA-positive idiopathische Uveitis nicht unterscheiden hinsichtlich demografischer Parameter, klinischem Erscheinungsbild der Uveitis, Auftreten von Komplikationen und Therapieansprechen, sollten die beiden Gruppen gleich behandelt werden (Angeles Han et al. 2019b; Heiligenhaus et al. 2020).
Antientzündliche Therapie
Anteriore Uveitis (idiopathisch und bei JIA)
Bei der Planung der Therapie muss der individuelle Verlauf der Uveitis und der Arthritis in die interdisziplinäre Therapieentscheidung eingebracht werden (Heiligenhaus et al. 2019) (Abb. 6). Zu den Therapiezielen zählen der Erhalt des Sehvermögens, die Behandlung der Schübe und der uveitisbedingten Komplikationen. Zudem gilt es, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden. In die Überlegungen zur entzündungshemmenden Medikation muss einfließen, ob prognostische Faktoren für eine drohende Visusminderung vorliegen oder nicht. Als prognostisch relevant zeigten sich in den vorliegenden Studien ein schlechter Visus, hohe Entzündungsaktivität, das Vorliegen von Komplikationen bei Erstvorstellung und ein chronischer Entzündungsreiz (selbst mit niedriger Zellzahl in der Vorderkammer) über einen langen Zeitraum.
Abb. 6
a-d Antientzündliche Stufentherapie der JIA-assoziierter anterioren Uveitis
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Mit der Behandlung soll eine Zellfreiheit (Vorderkammerzellgrad <0,5+ nach SUN-Kriterien; Jabs et al. 2005) erzielt werden. Da ein hoher Tyndall-Effekt eine Störung der Blut-Kammerwasser-Barriere signalisiert und mit der Entwicklung verschiedener entzündungsbedingter sehgefährdender Augenkomplikationen (z. B. Makulaödem, Synechien, Hypotonie) korreliert, sollte er in die Therapieentscheidung eingehen (Tappeiner et al. 2011; Böhm et al. 2017).
Eine aktive Uveitis muss behandelt werden. Primär erfolgt eine Lokalbehandlung mit hochpotenten Corticosteroiden (vorrangig mit Prednisolonacetat oder Dexamethason Augentropfen), welche gut in die Vorderkammer penetrieren. Anfangs sollte die Tropftherapie ein- bis zweistündlich erfolgen sowie die Gaben einer Augensalbe zur Nacht. Eine solche hochfrequente Gabe erzielt in der Vorderkammer hohe Wirkspiegel. Die Augentropfengabe wird entsprechend der Entzündung innerhalb von 6 Wochen reduziert und, wenn erforderlich, in einer niedrigen Erhaltungsdosis fortgesetzt. Dabei soll die Erhaltungsdosis von 2 Tropfen täglich nicht überschritten werden, um das Risiko typischer steroidbedingter Komplikationen wie Katarakt oder Augeninnendrucksteigerung zu vermeiden (Thorne et al. 2010; Kothari et al. 2015). Bei steroidinduzierter okularer Hypertension kann ggf. eine weniger potente Zubereitung vorteilhaft sein (z. B. Loteprednol, Fluorometholon). Nichtsteroidale Antiphlogistika haben sowohl bei topischer als auch systemischer Gabe eine schlechtere Wirksamkeit als Corticosteroidtropfen und sollten daher allenfalls als unterstützende Medikamente verwendet werden.
Wenn die betroffenen Augen unter maximal 2-mal täglicher topischer Corticosteroidgabe nach 12 Wochen (bei schweren Verläufen auch eher) nicht reizfrei sind oder wenn Uveitiskomplikationen neu auftreten, sollen die antientzündliche Therapie intensiviert und DMARDs verwendet werden. Damit können Corticosteroide eingespart und die Prognose hinsichtlich Visuserhalt und Komplikationsrate nachweislich verbessert werden. Eine zeitliche befristete systemische Corticosteroidgabe bis zum erwarteten Eintritt der DMARDs-Wirkung ist sinnvoll, wenn prognostische Faktoren für eine rasche weitere uveitisbedingte Visusminderung bestehen, wie z. B. Hypotonie, hoher Tyndall-Effekt, massiver Vorderkammer-Reizzustand, dichte Glaskörpertrübungen oder Makulaödem.
Grundvoraussetzung für die Verwendung von DMARDs ist, dass eine Verbesserung oder ein Erhalt des Sehvermögens noch möglich sind. Zudem sollte eine interdisziplinäre Patientenversorgung durch einen mit der JIA-assoziierten Uveitis und ihrer Behandlung erfahrenen Augenarzt und Kinder- und Jugendrheumatologen gewährleistet sein.
Obwohl Methotrexat das DMARD der ersten Wahl bei dieser Uveitisform darstellt, ist die Ansprechrate mit etwa 60–70 % bei der JIA-assoziierten Uveitis im Vergleich zu den anderen Uveitisformen vergleichsweise niedrig (Foeldvari und Wierk 2005; Heiligenhaus et al. 2007b; Beukelman et al. 2012).
Bei ausbleibender Reizfreiheit (spätestens nach 4 Monaten oder beim Auftreten von neuen Augenkomplikationen oder von unerwünschten Arzneimittelwirkungen) sollte zusätzlich nach aktueller Datenlage ein monoklonaler Anti-TNFα-Antikörper verwendet werden. Aufgrund der guten Ansprechrate, Verträglichkeit und der vorliegenden Zulassungssituation (Ramanan et al. 2017) ist Adalimumab in diesem Therapieschritt der Uveitis derzeit der bevorzugte TNF-α-Inhibitor. Mit Adalimumab können Corticosteroide eingespart und Makulaödeme zur Rückbildung gebracht werden (Diaz-Llopis et al. 2012; Simonini et al. 2013).
Bei Therapieversagen oder Wirkungsverlust von Adalimumab oder mangelnder Compliance sollte ein Wechsel zu Golimumab (Miserocchi et al. 2014; Cordero-Coma et al. 2014) oder Infliximab (Saurenmann et al. 2006b; Foeldvari et al. 2007; Simonini et al. 2011; Simonini et al. 2013) erwogen werden. Etanercept ist demgegenüber weniger wirksam (Tynjälä et al. 2007; Simonini et al. 2014) und es wurden gelegentlich unter der Therapie erste oder erneute schwere Uveitisschübe beobachtet (Saurenmann et al. 2006a; Tynjälä et al. 2007; Kakkassery et al. 2010). Bei Therapieversagen oder Wirkungsverlust von TNF-α-Inhibitoren werden andere Biologika erfolgreich verwendet, insbesondere Tocilizumab (Calvo-Rio et al. 2016; Tappeiner et al. 2016b), Abatacept (Zulian et al. 2010; Kenawy et al. 2011; Tappeiner et al. 2015a) und Rituximab (Heiligenhaus et al. 2011; Miserocchi et al. 2016), kasuistisch auch Januskinase-Inhibitoren (Bauermann et al. 2019; Miserocchi et al. 2020). Certolizumab kann auch ein weitere Therapieoption sein (Tosi et al. 2019).
Cyclosporin A (Gerloni et al. 2001; Tappeiner et al. 2009) und Azathioprin (Goebel et al. 2011) werden aktuell nur noch bei Therapieversagen bzw. Unverträglichkeit der anderen DMARDs verwendet.
Eine frühzeitige DMARDs-Therapie kann den Langzeitverlauf verbessern und die Uveitisinzidenz sogar reduzieren (Tappeiner et al. 2015b, 2016a). Oftmals persistiert die Uveitis aber selbst unter DMARDs-Anwendung bis ins Erwachsenenalter (Kotaniemi et al. 2005; Vidqvist et al. 2013), sodass eine Langzeittherapie oft unvermeidbar ist. Nach aktuellem Stand der Diskussion sollte vor einer Therapie-Deeskalation ein reizfreies Intervall von mindestens 2 Jahren bestehen (Kalinina Ayuso et al. 2011; Heiligenhaus et al. 2019). Es wurde vorgeschlagen, die Corticosteroid-Augentropfen zuerst abzusetzen (Angeles Han et al. 2019a). Ein früher Therapiebeginn mit DMARDs und das Erreichen einer Remission innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Therapiebeginn gelten als Prädiktoren für ein erfolgreiches Absetzen der DMARDs (Saboo et al. 2013; Simonini et al. 2017). Leider reaktiviert die Uveitis nach dem Therapiestopp häufig (Kalinina Ayuso et al. 2011; Shakoor et al. 2014; Lerman et al. 2015; Simonini et al. 2017; Horton et al. 2019), sodass die regelmäßigen augenärztlichen Kontrollen fortgesetzt werden sollten.
Parabulbäre oder intravitreale Injektionen von Corticosteroiden sind nur bei besonders schwerem Verlauf unter DMARDs in ausgewählten Einzelfällen mit drohender Visusminderung durch z. B. Hypotonie, dichte Glaskörperinfiltration oder Makulaödem angezeigt.
Zusätzliche Therapie
In der aktiv entzündlichen Phase der JIA-assoziierten Uveitis sollte die Pupille weitgestellt werden, um Synechien zu verhindern bzw. bestehende zu lösen. Dazu sollten Mydriatika, wie beispielsweise Atropin, Scopolamin, Cyclopentolat, Neosynephrin oder Tropicamid verwendet werden. Zur Prophylaxe von Synechien kann auch Tropicamid zur Nacht angewendet werden. Für die Therapie von Augendruckerhöhungen bei Uveitis werden insbesondere Carboanhydrasehemmer, lokale β-Blocker und α2-Agonisten eingesetzt.
Chirurgische Therapie
Zur Beseitigung dichter Bandkeratopathien werden Hornhautabrasionen mit einem Chelatbildner (EDTA) oder phototherapeutische Keratektomien (PTK) verwendet.
Viele Patienten mit einer Katarakt können mit einer Kataraktextraktion und Implantation einer Intraokularlinse (IOL) visuell gut rehabilitiert werden, wenn eine anhaltende Reizfreiheit gewährleistet werden kann. Bei Kindern mit chronisch aktiver anteriorer Uveitis, insbesondere wenn JIA-assoziiert, wurde lange Zeit eine Lentektomie mit anteriorer Vitrektomie unter Verzicht auf eine Implantation einer IOL favorisiert (Kanski 1992; Foster und Barrett 1993). Aktuelle Publikationen weisen aber darauf hin, dass die Visusergebnisse mit Implantation einer IOL verbessert werden können, wenn eine stabile Reizfreiheit unter strikter DMARD-Therapie gewährleistet werden kann. Die IOL-Implantation ist auch weiterhin kontraindiziert, wenn keine Reizfreiheit erzielt werden kann, der Uveitisverlauf unsicher ist, bei Rubeosis iridis oder persistierender Hypotonie (Kotaniemi und Penttila 2006; Grajewski et al. 2012).
Zur operativen Behandlung des sekundären Offenwinkelglaukoms werden filtrierende und nichtfiltrierende Operationen mit adjuvanter Anwendung von Zytostatika (MMC oder 5-FU) oder Drainageimplantate (nach Baerveldt oder Ahmed) empfohlen. Die Zyklophotokoagulation ist bei JIA-assoziierter Uveitis oft nur passager wirksam und steigert die Entzündung und das Risiko der damit verbundenen sehgefährdenden Komplikationen (Heinz et al. 2006).
Pars-plana-Vitrektomien sind bei der JIA-assoziierten Uveitis sehr selten erforderlich. Zu den Indikationen zählen insbesondere die Beseitigung dichter Glaskörpertrübungen oder Blutungen, traktive Netzhautablösungen, Makulapucker oder persistierende okulare Hypotonien.
Es sollte immer zuerst eine lokale antientzündliche Therapie erwogen werden (Abb. 6). Bei unzureichender Wirksamkeit der lokalen Therapie, bei hoher Corticosteroid-Erhaltungsdosis oder systemischen Corticosteroid-Nebenwirkungen kann eine Therapie mit DMARDs indiziert sein. Die systemische antientzündliche Therapie sollte immer gemeinsam von Augenarzt und Kinder- und Jugendrheumatologen durchgeführt werden.
Prognose
Die Visusprognose ist bei Kindern mit JIA-assoziierter Uveitis schlechter als bei denen ohne Grunderkrankung und auch im Vergleich zur Uveitis im Erwachsenenalter (Vitale et al. 2013). Patienten mit JIA-assoziierter Uveitis müssen im Vergleich zu den anderen Uveitispatienten häufiger mit DMARDs oder wegen der visusgefährdenden Komplikationen schließlich auch operativ behandelt werden. Dies reflektiert den schwereren Erkrankungsverlauf bei vielen dieser Patienten. Die Visusprognose ist bei früh manifestierender Uveitis in der Regel besonders schlecht. Die Prognose ist bei den Kindern schlechter, deren Uveitis vor oder gleichzeitig mit der Arthritis diagnostiziert wird. Von besonderer Bedeutung für die Langzeitprognose sind der Schweregrad der Uveitis und die bei Erstdiagnose nachgewiesenen Komplikationen und der Visus (Wolf et al. 1987; Kanski 1988, 1990; Tugal-Tutkun et al. 1996; Edelsten et al. 2002; Edelsten et al. 2003; Heiligenhaus et al. 2007; Kalinina Avuso et al. 2010). Die Assoziation von männlichem Geschlecht, früher Uveitismanifestation, kurzem Intervall zwischen Arthritis und Uveitismanifestation und schlechterer Visusprognose wurde in verschiedenen Studien belegt (Chia et al. 2003; Kalinina Avuso et al. 2010; Zannin et al. 2012). Der prognostische Wert von ANA auf den Visusverlauf ist unklar.
Risikofaktoren für die Entwicklung neuer Komplikationen nach dem Krankheitsbeginn sind:
Vorbestehende Komplikationen, z. B. posteriore Synechien, persistierender Flare, Makulaödem, okulare Hypotonie, Glaukom,
persistierende Aktivität,
fehlende anhaltende Reizfreiheit
unzureichende antientzündliche Therapie.
Der asymptomatische Verlauf der Uveitis ist maßgeblich für die schlechte Visusprognose verantwortlich. Daher ist ein adäquates Screening von Kindern mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen besonders wichtig. Die Visusprognose ist bei symptomatischem Uveitisverlauf meist besser, da eine frühzeitige Behandlung erfolgt.
Das Komplikationsspektrum unterscheidet sich deutlich zwischen den verschiedenen anatomischen Uveitisformen. Bei Patienten mit anteriorer Uveitis werden gehäuft Bandkeratopathien (bis 70 %), Synechien (bis 75 %), Glaukome (bis 37 %), Katarakte (bis 80 %), okulare Hypotonie (bis 19 %) und ein chronisches zystoides Makulaödem (bis 20 %) beobachtet (Wolf et al. 1987; Tugal-Tutkun et al. 1996; Dana et al. 1997; Tappeiner et al. 2015b). Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestehen schon bei etwa einem Drittel der Patienten visuslimitierende Komplikationen Die Komplikationsrate nimmt mit einem längeren Krankheitsverlauf oft zu (Heiligenhaus et al. 2007). Ein schlechter Visus beruht nicht selten auf Katarakt, Glaukom und makulären Läsionen.
Die Visusprognose ist aktuell besser als vor einigen Jahrzehnten. Nach aktuellen Schätzungen entwickeln etwa 30 % der Patienten eine Visusminderung, aber nur 1 % erblindet. Dies beruht wahrscheinlich auf einem besseren Screening, dem früheren Therapiebeginn und der häufigeren Verwendung von DMARDs.
Entscheidend für die Prognose sind eine frühe Diagnosestellung und eine adäquate Therapie, insbesondere mit DMARDs. Ein Drittel der Patienten hat bereits bei Diagnosestellung visusmindernde Komplikationen. Die Visusprognose ist bei asymptomatischem Verlauf meist schlechter.
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