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Pädiatrische Rheumatologie
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Verfasst von:
Helmut Wittkowski
Publiziert am: 13.02.2021

Weitere autoinflammatorische Syndrome bei Kindern und Jugendlichen

Neben den autoinflammatorischen Erkrankungen mit einer Dysregulation der IL-1-Prozessierung und der Interferon-Typ-I-Antwort treten weitere autoinflammatorische Syndrome bei Kindern und Jugendlichen auf. Diese können entsprechend ihrer Pathophysiologie und genetischen Grundlagen in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. Aktuell unterscheiden wir drei weitere Gruppen, darunter die Syndrome mit einer verstärkten NF-κB-vermittelten Aktivierung, mit einer Makrophagenaktivierung und die Erkrankungen ohne Zuordnung zu einem zentralen Pathomechanismus. Klinisch zeigt sich eine ausgeprägte Diversität von Erscheinungsformen mit teilweise typischen autoinflammatorischen Symptomen (systemische Entzündung, Fieber, muskuloskelettale Manifestationen), teilweise Hautspezifität (pustulöse Psoriasis), aber auch bei speziellen Erkrankungsbildern eine Immundefekt-Symptomatik.

Definition

Neben den bereits dargestellten autoinflammatorischen Erkrankungen mit einer Dysregulation der IL-1-Prozessierung und der Interferon-Typ-I-Antwort sollen in diesem Kapitel die monogenetischen Erkrankungen mit einer verstärkten NF-kB-vermittelten Aktivierung, mit Makrophagenaktivierung und die Erkrankungen ohne Zuordnung zu einem zentralen Pathomechanismus zusammengefasst dargestellt werden (Tab. 1) (Hashkes et al. 2019).
Tab. 1
Weitere autoinflammatorische Erkrankungen
Übergreifende Pathophysiologie
Spezifische Dysregulation
Erkrankung
Betroffenes Gen
NF-kB-vermittelte Erkrankungen
Intrinsische PRR-Aktivierung in Keratinozyten
CAMPS
CARD14
AMPS
AP1S3
Verlust von Gegenregulation in Keratinozyten
DITRA
IL36RN
Gestörte Ubiquitinierung
LUBAC-Defizienz/HOIL-1 Defizienz/HOIP-Defizienz
RBCK; RNF31
Intrinsische PRR-Dysregulation
RIPK-Defizienz
RIPK
Verlust von Gegenregulation
Otulipenia/ORAS
OTULIN
Verlust von Gegenregulation
TNFAIP3/A20 Haploinsuffizienz
TNFAIP3
Extrinsische PRR-Dysregulation
LACC1
LACC1
Intrinsische PRR-Aktivierung
NOD2
AID verursacht durch Makrophagen-Aktivierung
Intrinsische PRR-Aktivierung
NLRC4-MAS
NLRC4
Intrinsische PRR-Aktivierung
XIAP
XIAP
Defekte der Zytotoxizität
Familiäre HLH
verschiedene
AID ohne zentralen Pathomechanismus
Akkumulation von intrazellulärem Stress
PAPA
PSTPIP1
Enzymatischer Defekt
DADA2
ADA2
Enzymatischer Defekt (tRNA-Maturation)
SIFD
TRNT1
Verlust von Gegenregulation
Frühkindliche CED
IL10; IL10RA; IL10RB
Enzymatischer Defekt (PIP2-Hydrolyse)
PLAID
PLCG2
APLAID
PLCG2
Enzymatischer Defekt
Cherubismus
SH3BP2
Gestörte Aktin-De-Polymerisierung
PFIT
WDR1
AMPS: AP1S3-vermittelte Psoriasis; APLAID: PLCG2-assoziierte Autoinflammation, Antikörperdefizienz, Immundysregulation; CAMPS: CARD15-vermittelte Psoriasis; CED: chronisch entzündliche Darmerkrankung; DADA2: Defizienz der Adenosindeaminase 2; DITRA: Defizienz des IL-36-Rezeptorantagonisten; HLH: Hämophagozytische Lymphhistiozytose; LACC1: Laccase domain-containing 1; LUBAC: linear ubiquitin chain assembly complex; MAS: Makrophagen-Aktivierungssyndrom; ORAS: Otulin-vermitteltes autoinflammatorisches Syndrom; PAPA: Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosa, Akne; PFIT: Autoinflammatory periodic Fever, Immunodeficiency and Thrombocytopenia (PFIT); PRR: Pattern-Recognition Receptor; RIPK: Receptor-Interacting seronine/threonine Protein Kinase; SIFD: Sideroblastische Anämie, Immunodefizienz, Fieber, Entwicklungsverzögerung; XIAP: X-linked Inhibitor der Apoptose

NF-κB-vermittelte Erkrankungen

Unter dem Begriff der Relopathien werden autoinflammatorische Erkrankungen zusammengefasst, bei denen eine übermäßige Aktivierung des NF-κB im Vordergrund steht (Steiner et al. 2018). Dieser Transkriptionsfaktor ist bedeutsam für die Initiierung und Unterhaltung einer Entzündungsreaktion, in der proinflammatorische Moleküle induziert und anti-apoptotische Effekte vermittelt werden (Delhase et al. 1999; Li et al. 1999). Über die Aktivierung des TNF-Rezeptors, des IL-1-Rezeptors sowie unterschiedlicher Toll-like-Rezeptoren findet eine Signaltransduktion statt, die zu einer NF-κB-Aktivierung führt. Die Aktivierung von NF-κB ist durch posttranslationale Mechanismen, u. a. der Ubiquitinierung mehrerer regulatorischer Elemente, streng reguliert, sodass physiologischerweise eine Überstimulation der Zelle mit nachfolgender proinflammatorischer Reaktion verhindert wird (Kallinich et al. 2020).

Monogene Formen der pustulösen Psoriasis

Zu den Entitäten der als „monogene Psoriasis“ bezeichneten Hauterkrankungen mit verstärkter NF-κB-Aktivierung in den Keratinozyten werden bislang die Defizienz des IL-36-Rezeptorantagonisten (DITRA), die CARD14-vermittelte Psoriasis (CAMPS) und die AP1S3-vermittelte Psoriasis (AMPS) gezählt.
Während es bei CAMPS und AMPS zu einem vorwiegend auf die Haut lokalisierten Krankheitsgeschehen mit Ausbildung einer Plaque-Psoriasis oder einer pustulösen Psoriasis kommt, liegt bei der schwerer verlaufenden DITRA eine generalisierte pustulöse Psoriasis assoziiert mit dem Auftreten von Fieber sowie einer Leukozytose vor. Pathophysiologisch kommt es aufgrund von Loss-of-function-Mutationen zum Fehlen des Rezeptorantagonisten und damit zu einer vermehrten Signalübertragung über den IL-36-Rezeptor mit einer daraus folgenden Aktivierung des NF-κB-Signalwegs (Augey et al. 2006; Marrakchi et al. 2011).

Otulipenia/Otulin-vermitteltes autoinflammatorisches Syndrom

Das Deubiquitinase-Molekül OTULIN (Otulipenia/Otulin-vermitteltes autoinflammatorisches Syndrom [ORAS]) ist an der NF-κB-Gegenregulation beteiligt, die bei fehlender Funktion aufgrund von Mutationen zu einer vermehrten Aktivierung des NF-κB-Signalwegs führt (Damgaard et al. 2016; Zhou et al. 2016b) (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Typische Symptome dieser Erkrankung, wie z. B. die sterile Neutrophilie, das ausbleibende Wachstum, das rezidivierende Fieber, die Lipodystrohie, die Pannikulitis und die systemische Inflammation, lassen sich zumindest größtenteils durch die vermehrte Wirkung proinflammatorischer Zytokine erklären (Kallinich et al. 2020).

TNFAIP3 A20/-Haploinsuffizienz

Das Vorliegen von Mutationen mit Funktionsverlust in einem weiteren gegenregulatorischen Deubiquitinase-Molekül (A20 [TNFAIP3]) führt zu einer unkontrollierten NF-κB-Aktivierung mit vermehrter Expression proinflammatorischer Zytokine (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Die Patienten präsentieren sich in der Regel mit einer Symptomatik, die durch eine früh beginnende systemische Inflammation, bipolare Aphthen, Augenentzündungen, Exantheme sowie Arthralgien/Arthritiden charakterisiert ist und Behçet-ähnlich verläuft (Zhou et al. 2016a). Mutationen in diesem Gen wurden darüber hinaus mit dem Phänotyp eines autoimmun-lymphoproliferativen Syndroms (ALPS) assoziiert (Takagi et al. 2017).

Autoinflammation/Immundefizienz assoziiert mit Mutationen in LUBAC-Proteinen

Monogene Störungen des NF-κB-Signalwegs können nicht nur zu einer generellen Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen führen. Vielmehr liegen bei manchen Patienten gleichzeitig Zeichen eines Immundefekts sowie einer differenziellen Dysregulation von Zytokinen (Immundysregulation) vor, wie bei diesem Erkrankungsbild (Kallinich et al. 2020).
Mutationen im RBCK-Gen (Protein: HOIL-1L) (Boisson et al. 2012) bzw. RNF31-Gen (Protein: HOIP) (Boisson et al. 2015) führen zu einer ausbleibenden Formierung des linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Daraus folgt die fehlende Polyubiquitinierung weiterer Signal-vermittelnder Moleküle (u. a. der receptor-interacting seronine/threonine protein kinase 1 [RIPK]) und es kommt zelltypabhängig zu einer vermehrten bzw. verminderten NF-κB-Wirkung (Boisson et al. 2012; Boisson et al. 2015). Klinisch zeigt sich eine systemische Autoinflammation, die sich durch rezidivierende Fieberschübe und das Auftreten einer Hepatosplenomegalie äußert. Zusätzlich treten rekurrierende virale und bakterielle Infektionen, eine systemische Lymphangiektasie sowie Zeichen einer muskulären Amylopectinose (intrazelluläre Glykogeneinschlüsse) auf.

RIPK-Defizienz

Bei Patienten, die Mutationen im RIPK-Gen aufweisen, kommt es ebenfalls zu einem Krankheitsbild, welches durch Zeichen einer Immundefizienz und einer Immundysregulation geprägt ist (Cuchet-Lourenco et al. 2018) (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Diese Patienten präsentieren sich mit einer Lymphopenie, wiederkehrenden Infekten, einer Arthritis sowie einer früh beginnenden chronischen Darmentzündung.

Blau-Syndrom

Das seit den 1970er-Jahren beschriebene Blau-Syndrom, das früher auch als frühkindliche Sarkoidose bezeichnet wurde, ist die monogene Form granulomatöser Entzündung (Kap. „Sarkoidose bei Kindern und Jugendlichen“).
Es ist durch die Trias eines monomorphen papulösen Exanthems, einer ausgeprägten symmetrischen Polyarthritis und einer granulomatösen Uveitis geprägt (Rose et al. 2015). Schon seit längerem ist die Assoziation der Erkrankung zu autosomal-dominanten Mutationen im NOD2-Gen bekannt (Miceli-Richard et al. 2001). Das korrespondierende intrazellulär gelegene Protein erkennt bakterielle Bestandteile, was über Zwischenschritte zur Aktivierung des NF-κB-Signalwegs mit der Konsequenz einer vermehrten proinflammatorischen Reaktion führt (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Bei Vorliegen von Gain-of-function-Mutationen in NOD2 kommt es zu einer „Auto-Aktivierung“ des Moleküls, was dazu führt, dass die Entzündungsreaktion auch ohne das Vorliegen von bakteriellen Bestandteilen abläuft (Kallinich et al. 2020).

LACC1

Loss-of-function-Mutationen in Laccase domain-containing Protein 1 (LACC1), einem Enzym des Purin-Metabolismus, können genetische Arthritis-Formen induzieren. Nachdem in der initialen Veröffentlichung v. a. familiäre systemische Verlaufsformen ähnlich einer systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) berichtet wurden, zeigten sich in nachfolgenden Publikationen auch nicht systemische Verlaufsformen einer JIA (Wakil et al. 2015; Kallinich et al. 2016).

MAS-assoziierte Erkrankungen

Das im Rahmen einer sJIA und anderer rheumatologischer Erkrankungen auftretende Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist charakterisiert durch die Akkumulation von aktivierten Makrophagen und Lymphozyten in Knochenmark und Organen, welche zu Organdysfunktion, disseminierter Koagulopathie und somit einem Sepsis-ähnlichen klinischen Bild führen kann (Grom 2003). Typische Laborbefunde, die auf ein MAS hindeuten können, sind z. B. (relative) Zytopenien, ein stark erhöhtes Ferritin, eine Hypofibrinogenämie, ein stark erhöhter löslicher Interleukin-2-Rezeptor und/oder ein stark erhöhtes lösliches CD163 (Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“).
Das MAS weist klinisch viele phänomenologische Überlappungen zur familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (FLH), aber auch zu sekundären HLH-Formen durch infektiöse oder onkologische Trigger auf. Die schon länger bekannten fHLH-Formen werden je nach Nomenklatur, z. B. durch die internationale Vereinigung immunologischer Fachgesellschaften (IUIS), auch zu den primären Immundefekten gezählt. Auf die Mechanismen der familiären HLH (enthalten in der NIH-Klassifikation), denen im wesentlichen hereditäre Defekte der Zytotoxizität (NK-Zellen und CD8-T-Zellen) zugrunde liegen, soll hier nicht weiter eingegangen werden (Filipovich und Chandrakasan 2015) (Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“). Hier dargestellt werden aber hereditäre autoinflammatorische Erkrankungen, die mit einem MAS-ähnlichen Bild einhergehen. Mutationen im Inflammasom-Gen NLRC4 sowie in XIAP (kodiert für X-linked inhibitor of apoptosis) führen zu autoinflammatorischen Krankheitsbildern, die regelmäßig von Zeichen einer Makrophagenaktivierung begleitet werden.

NLRC4-assoziiertes MAS

Bei den bisher beschriebenen Patienten mit NLRC4-assoziierter Erkrankung lagen jeweils aktivierende heterozygote Mutationen im NLRC4-Gen vor, welche für eine Komponente des NLRC4-Inflammasoms kodieren (Canna et al. 2014). Die physiologische Rolle des NLRC4-Inflammasoms beinhaltet u. a. die Detektion von Flagellin, wie es z. B. von Salmonella spp. exprimiert wird (Duncan und Canna 2018). Im Gegensatz zu Patienten mit CAPS wird bei Patienten mit NLRC4-assoziiertem MAS neben einer IL-1β-Hypersekretion auch eine konstitutive Hypersekretion von IL-18 beobachtet, möglicherweise ausgehend von einer Beteiligung intestinaler Epithelzellen. Klinisch besteht v. a. eine Enterocolitis, begleitet von MAS-Schüben, mit typischen Manifestationen, inkl. Hepatopathie, Splenomegalie, Zytopenien, extremer Hyperferritinämie und Koagulopathie.
Während bei einigen Patienten vom erfolgreichen Einsatz einer IL-1-Blockade mit Anakinra berichtet wird, ist in Einzelfällen auch eine IL-18-Blockade mit Tadekinig, d. h. rekombinantem IL-18 binding protein, erfolgreich eingesetzt worden (Canna et al. 2014; Canna et al. 2017).

XIAP-Defizienz

Die XIAP-Defizienz ist eine pleiotrope Erkrankung, deren Phänotyp von X-chromosomaler rezessiver lymphoproliferativer Erkrankung, MAS, über eine chronisch entzündliche Darmerkrankung bis zu periodischem Fieber reicht. Berichtete funktionelle immunologische Defekte beinhalten ein defektes NOD2-„Signaling“, eine verminderte TNF-Sekretion, einen vermehrten „activation-induced cell death“ und eine stark vermehrte IL-18-Sekretion, wobei die genauen Pathomechanismen unklar bleiben (Latour und Aguilar 2015).

Weitere autoinflammatorische Erkrankungen

Während sich bei den meisten oben angeführten Erkrankungen ein zentraler Pathomechanismus oder zumindest eine immunologische Endstrecke zuordnen lässt, ist dies bei anderen autoinflammatorischen Erkrankungen nicht der Fall. Dies kann z. B. darauf beruhen, dass verschiedene immunologische Signalwege parallel dysreguliert sind oder dass der Mechanismus inkomplett verstanden ist.

PSTPIP1-assoziierte Erkrankungen (PAPA-Syndrom und Hyperzinkämie/Hypercalprotectinämie)

Das „Pyogene Arthritis, Pyoderma, Akne (PAPA)-Syndrom“ wird durch heterozygote Mutationen im PSTPIP1-Gen hervorgerufen und tritt mit einem relativ breiten phänotypischen Spektrum auf. In der frühen Kindheit bestehen oft rezidivierende pseudoseptische Arthritiden. In der Pubertät tritt häufig eine schwere zystische Akne und ggf. eine neutrophile Dermatose auf (Abb. 1). Häufige Varianten sind z. B. p.A230T und p.E250Q.
Pathophysiologisch bindet das mutierte PSTPIP1-Protein stärker an Pyrin als Wildtyp-PSTPIP1 und resultiert in einer verstärkten IL-1β-Sekretion (Shoham et al. 2003). Des Weiteren liegt eine vermehrte „neutrophil extracellular trap“ (NET)-Bildung und Hypercalprotectinämie vor (Holzinger et al. 2015; Mistry et al. 2018). Bei vielen Patienten zeigt sich eine klinische Besserung unter IL-1-Blockade, wobei variabel auch eine Verbesserung unter TNF-Blockade und anderen immunmodulatorischen Therapien, wie z. B. Tacrolimus, Dapson oder Minocyclin, berichtet wurde (Kallinich et al. 2020).
Das Spektrum der PSTPIP1-assoziierte Erkrankungen („PSTPIP1-associated inflammatory diseases; PAID“) beinhaltet neben dem PAPA-Syndrom auch die Erkrankung Hyperzinkämie/Hypercalprotectinämie (Hz/Hc). Ihr liegen Missense-Varianten im PSTPIP1-Gen zugrunde (p.E250K oder p.E257K), die mit einem spezifischen klinischen Phänotyp assoziiert sind, der sich deutlich vom klassischen PAPA-Syndrom unterscheidet. So weisen Patienten mit Hz/Hc in der Regel eine frühkindlich beginnende autoinflammatorische Erkrankung mit Gedeihstörung, Adenopathie, Hepatosplenomegalie, ausgeprägten Zytopenien und extremst erhöhtem Serum-Calprotectin-Spiegel auf. Basierend auf den zinkbindenden Eigenschaften von Calprotectin werden parallel stark erhöhte Zink-Spiegel beobachtet. Aufgrund der erhöhten Serumspiegel der phagozytären S100A8/S100A9-Proteine (Calprotektin), wurde die Bezeichnung „PSTPIP1-associated myeloid-related proteinemia inflammatory syndrome (PAMI)“ vorgeschlagen (Holzinger et al. 2015). Eine Arthritis kann vorkommen, ist aber in der Regel, im Gegensatz zur Arthritis bei PAPA, nicht eitrig (Hashkes et al. 2019). Eine spezifische Therapie ist nicht etabliert.

Defizienz der Adenosin-Desaminase 2

Die Defizienz der Adenosin-Desaminase 2 (DADA2) ist bedingt durch homozygote oder zusammengesetzt heterozygote Varianten im CECR1-Gen. Es existiert ein großes klinisches Spektrum dieser Erkrankung (Abb. 2). Zum einen treten entzündliche Manifestationen, wie z. B. rezidivierendes Fieber, Akut-Phase-Reaktion, Arthromyalgien, Livedo reticularis, Polyarteriitis nodosa und vaskulitische Manifestationen auf (Navon Elkan et al. 2014; Zhou et al. 2014). Besonders charakteristisch ist hierbei das Auftreten von lakunären Schlaganfällen im Kindesalter, d. h. Schlaganfälle, die durch einen Verschluss der kleinen penetrierenden Arterien im Bereich von Hirnstamm, Capsula interna oder Basalganglien bedingt sind (Abb. 2). Der Nachweis erfolgt über den Beleg einer verminderten ADA2-Enzymaktivität und/oder den Nachweis von pathogenen Varianten im CECR1-Gen. Therapeutisch hat sich eine TNF-Blockade als besonders erfolgsversprechend gezeigt (Ombrello et al. 2019).
Bei einer anderen Manifestation der Erkrankung tritt eine schwere Form einer isolierten Anämie auf, phänotypisch einer Diamond-Blackfan-Anämie ähnelnd. Bei dieser Manifestation ist letztlich eine Stammzelltransplantation zu erwägen. Es zeigt sich außerdem, dass bei ca. 25 % der Patienten mit DADA2 eine humorale Immundefizienz ähnlich wie beim variablen Immundefektsyndrom („common variable immunodeficiency; CVID“) mit Hypogammaglobulinämie und vermehrter Infektanfälligkeit vorliegt (Schepp et al. 2017; Meyts und Aksentijevich 2018).
Andere seltenere Manifestationen sind die ähnlich eines autoimmunen-lymphoproliferativen Syndroms (ALPS) mit ausgeprägter Adenopathie und Hepatosplenomegalie. Der Pathomechanismus der Erkrankung ist nicht vollständig geklärt (Kallinich et al. 2020). Es wird spekuliert, dass bei DADA2 eine vermehrte Polarisierung von Monozyten und Makrophagen hin zu einem entzündlichen Phänotyp stattfindet, möglicherweise vermittelt durch eine vermehrte NET-Bildung auf dem Boden erhöhter extrazellulärer Adenosinspiegel (Carmona-Rivera et al. 2019); auch eine vermehrte Typ-I-Interferon-Genexpression ist beobachtet worden (Meyts und Aksentijevich 2018) (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“).

Sideroblastische Anämie, Immundefizienz, Fieber, Entwicklungsverzögerung

Bei der sideroblastischen Anämie, Immundefizienz, Fieber, Entwicklungsverzögerung (SIFD) handelt es sich um ein autosomal-rezessives Syndrom mit pleiotropen Eigenschaften, das hämatologische, neurologische, immunologische, dermatologische und muskuloskelettale Auswirkungen haben kann. Loss-of-function-Mutationen in TRNT1 sind ursächlich und bewirken eine phänotypische Heterogenität der Erkrankung (Chakraborty et al. 2014). Weniger schwere hypomorphe Mutationen in TRNT1 verursachen eine Form der Retinitis pigmentosa. Typische Symptome des Vollbildes sind rekurrierende inflammatorische Episoden ab der frühen Säuglingszeit, gekennzeichnet durch kutane Inflammation, mukokutane Ulzerationen, gastrointestinale und gelenkassoziierte Beschwerden. Ausdruck der Immundefizienz ist eine B-Zell-Zytopenie, die mit einer Hypogammaglobulinämie einhergeht. Zusätzlich kommen hämatologische Auffälligkeiten wie eine sideroblastische Anämie, metabolische Auffälligkeiten und eine neurologische Beeinträchtigung hinzu, die sich durch eine psychomotorische Retardierung äußert (Frans et al. 2017).

Interleukin-10 oder Interleukin-10-Rezeptor-Defekt mit ”very early-onset“ chronisch entzündlicher Darmerkrankung

Bei Patienten mit schwerwiegender, komplizierter, früh beginnender Colitis im Sinne einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (very early-onset inflammatory bowel disease) sind Loss-of-function-Varianten entweder im IL-10-Gen oder in IL-10RA/B-Gen berichtet worden (Glocker et al. 2009; Glocker et al. 2010). Da es sich bei IL-10 um ein Zytokin mit essenziellen antiinflammatorischen Wirkungen handelt, ist der Wegfall der regulatorischen Effekte der mutmaßliche Auslöser für die beobachtete, schwer zu kontrollierende Darmentzündung. Hier steht meistens ein refraktärer Verlauf im Vordergrund. Erfolgsversprechend ist die Durchführung einer Stammzelltransplantation (Kallinich et al. 2020).

(Autoinflammation) PLCγ2-assoziierte Antikörperdefizienz und Immundysregulation

PLCγ2-assoziierte Antikörperdefizienz und Immundysregulation (PLAID) und Autoinflammation und PLAID (APLAID) werden durch hypermorphe heterozygote Varianten oder Deletionen im PLCG2-Gen verursacht, welches für Phospholipase-C-γ-2 kodiert. Erstmals in 2012 beschrieben beinhaltet PLAID die folgenden klinischen Zeichen (Ombrello et al. 2012):
  • Kälteinduzierte Urtikaria (durch Verdunstungskälte ausgelöst, im Gegensatz zu physikalischer Kälteurtikaria),
  • Hypogammaglobulinämie sowie IgA- und IgM-Erniedrigung wie bei CVID,
  • vermehrte Infektanfälligkeit,
  • Atopie und
  • granulomatöse Dermatitis.
Bereits im frühen Kindesalter treten Hautläsionen auf, besonders in entsprechend exponierten Hautarealen. Bei einem Teil der Patienten besteht klinisch ein CVID (Abb. 3). Später wurden in einer Familie spezifische Missense-Varianten in PLCG2 (p.S707Y) beschrieben, die mit blasenbildender Hauterkrankung und chronischer Darmentzündung verknüpft waren, jedoch nicht mit kälteinduzierter Urtikaria; dieses Krankheitsbild wurde als APLAID bezeichnet (Zhou et al. 2012). Letztendlich weisen sowohl Patienten mit PLAID als auch APLAID in der Regel eine relevante Autoinflammation auf, sodass die Differenzierung artifiziell erscheint. Der Pathomechanismus der Erkrankung ist mutmaßlich komplex und zugrunde liegt eine temperaturabhängige Dysregulation der Phospholipase C-γ-2, die einen wichtigen Effekt auf die Aktivierung verschiedener Immunzellen hat (Kallinich et al. 2020).

Cherubismus

Cherubismus ist ein am ehesten autosomal-dominant vererbtes Syndrom einer häufig frühkindlich auftretenden Gesichtsschwellung, die durch heterozygote SH3BP2-Mutationen verursacht wird (Ueki et al. 2001). Die Patienten entwickeln symmetrische Vergrößerungen des Ober- und Unterkiefers, bedingt durch osteoklastisches Gewebe, was zu variablen Ausprägungen mit Deformation des Gesichtsschädels und damit verbundenen Beschwerden führen kann. Die charakteristische namensgebende Schwellung bildet sich mit der Pubertät spontan zurück (Papadaki et al. 2012).

Periodisches Fieber, Immundefizienz und Thrombozytopenie

Ein zunächst im Mausmodell beschriebenes Erkrankungsbild verursacht durch Mutationen im Aktin regulierenden Gen WDR1 zeigte die Konsequenz einer Störung der Aktin-Polymerisierung, die zu systemischer Autoinflammation mit prädominanter IL-18-Pathophysiologie führt (Kim et al. 2015). Das analoge humane Erkrankungsbild Periodisches Fieber, Immundefizienz und Thrombozytopenie (PFIT) wurde 2017 erstbeschrieben, hierbei wurden ebenfalls eine gestörte Aktin-Dynamik speziell in Immunzellen und stark erhöhte IL-18-Serumspiegel nachgewiesen.
Klinisch zeichnen sich die Patienten durch eine sterile mukokutane Entzündung des Mundraums mit einer daraus resultierenden Mikrostomie aus. Dazu kommen eine Immundefizienz-Symptomatik mit häufigen und schweren Infektionen sowie eine moderate Thrombozytopenie (Standing et al. 2017).
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