Weiterentwicklung in der Therapie rheumatischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 4 (IRAK-4) ist ein zentrales Protein des sogenannten „Myeloid differentiation primary response 88“-Signalwegs (MyD88-Signalwegs) (Suzuki et al. 2002). Aktivierung des IL-1-Rezeptors bzw. der Toll-like-Rezeptoren führt über MyD88 zu einer Rekrutierung der IRAK-Moleküle. Dies löst eine Hyperphosphorylierung des IRAK1 sowie eine Interaktion mit dem TNF-assoziierten Faktor 6 (TRAF-6) aus. Über Zwischenschritte führt dies zu einer Induktion der Transkriptionsfaktoren „nuclear factor-kappa of B cells“ (NF-κB) und „activator protein-1“ (AP-1) und einer konsekutiven Expression pro-inflammatorischer Zytokine (Abb. 1). Dieser Signaltransduktionsweg spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Zytokinsynthese. So führt eine Defizienz der IRAK4- bzw. der MyD88-Expression zu einem schweren Immundefekt mit einer Häufung an Infektionen mit Gram-positiven Bakterien (Picard et al. 2010).

In den letzten Jahren wurden mehrere Patente für oral einzusetzende IRAK4-Inhibitoren angemeldet (McElroy 2019). Erste Phase-I- und -II-Studien bei gesunden Kontrollen und Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), einer Hidradenitis suppurativa und Malignomen wurden durchgeführt (Wiese et al. 2020). Die umfangreichsten Daten liegen zurzeit für das Medikament PF-06650833 vor, welches in einer kontrollierten Studie bei 269 Patienten mit einer RA eingesetzt wurde. Eine erste Abstract-Veröffentlichung weist eine dosisabhängige Verbesserung der ACR-Antwort von 40 % bzw. 44 % auf, Infektionen waren die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse (Danto et al. 2019). Weitere Studienergebnisse sind abzuwarten, um die Effektivität und Sicherheit der IRAK4-Inhibitoren bei unterschiedlichen entzündlichen Erkrankungen beurteilen zu können.

Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) ist ein zentraler Regulator der inflammatorischen Reaktion und vermittelt seine Wirkung unter anderem über eine Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA). Über Zwischenschritte führt dies zu einer differenziellen Aktivierung bzw. Inhibierung von Transkriptionsfaktoren mit einem Überwiegen eines antiinflammatorisch wirksamen Zytokinmilieus. Die unterschiedlichen Isoformen der Phosphodiesterase 4 (PDE4 A, B, C, D) bauen cAMP ab, was zu reduzierten intrazellulären cAMP-Spiegeln führt. Dies ist mit einer vermehrten proinflammatorischen Reaktion verbunden, die von Leukozyten, Keratinozyten, Synoviozyten und dendritischen Zellen vermittelt wird (Schafer 2012; Keating 2017). Die pharmakologische Inhibition der PDE4-Funktion führt über einen Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration zu einer Veränderung der natürlichen und adaptiven Immunantwort (Abb. 2).

Als erster PDE4-Inhibitor wurde 2010 Roflumilast für die Therapie der schweren COPD und des schweren Asthmas zugelassen. 2014 kam mit Apremilast ein PDE4-Inhibitor zur Therapie der aktiven Psoariasis-Arthritis und der Plaque-Psoriasis des Erwachsenenalters auf den Markt. Darüber hinaus wurde Apremilast auch bei anderen inflammatorischen Erkrankungen, wie Alopezie, Vitiligo, Colitis ulcerosa, ankylosierende Spondylitis, rheumatoide Arthritis, Akne, Lichen planus, Uveitis und SLE, vorwiegend in Phase-II-Studien getestet (Li et al. 2018). Bei Patienten mit oralen Aphthen im Rahmen eines Morbus Behçet führte die Therapie mit Apremilast zu einer signifikanten Reduktion der Ulzerationen und ist inzwischen auch für diese Indikation zugelassen (Hatemi et al. 2015; Hatemi et al. 2019). 2016 wurde das topisch zu applizierende Crisaborol für die Therapie der atopischen Dermatitis ab dem 2. Lebensjahr zugelassen. Aufgrund der vielversprechenden Wirksamkeit befinden sich zahlreiche weitere selektive PDE4-Inhibitoren zur Therapie von entzündlichen Atemwegserkrankungen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, atopischer Dermatitis, Psoriasis, RA, SLE und entzündlichen ZNS-Erkrankungen in der (prä-)klinischen Entwicklung (Li et al. 2018).

Die gute Verträglichkeit von Apremilast gilt als ein wesentlicher Vorteil dieser Therapie. Regelmäßig treten oft leicht ausgeprägte und passagere gastrointestinale Nebenwirkungen mit Diarrhoen auf. Neben Infekten der oberen Atemwege und Spannungskopfschmerzen stellen Übelkeit und Erbrechen weitere Nebenwirkungen dar, die auch durch die zentrale Wirkung der PDE4-Inhibitoren erklärbar sind (Gattorno et al. 2019). Durch Weiterentwicklung der PDE4-Inhibitoren sollen in Zukunft Medikamente mit selektiver Isoform-spezifischer Inhibition entwickelt werden. Somit könnten möglicherweise u. a. zentralnervöse Nebenwirkungen vermindert und eine höhere Effektivität erzielt werden (Li et al. 2018).

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist wesentlich für die Entwicklung einer adäquaten Antikörperproduktion. Eine Defizienz dieses Protein führt zum Phänotyp der X-chromosomalen Agammaglobulinämie (Winkelstein et al. 2006). Physiologischerweise wird die BTK nach Anbindung eines Antigens an den B-Zell-Rezeptor über Zwischenschritte aktiviert. Dies führt zu einer Phosphorylierung der Phospholipase Cγ2 (PLCγ2) und der damit verbundenen Freisetzung von Inositol 1,4,5-Triphosphat (IP3) und Diacylglyzerol (DAG). In der Folge führt die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren zu einer vermehrten Gentranskription und Aktivierung der B-Zellen (Crofford et al. 2016) (Abb. 3). Die BTK ist auch bei der Aktivierung myeloider Zellen beteiligt, wobei die Pathomechanismen hier weniger gut definiert sind. Da Autoantikörper eine Rolle bei der Entstehung autoimmunologischer Prozesse spielen, stellt die zentral wirkende BTK eine therapeutische Zielstruktur dar.

Der konvalent bindende BTK-Inhibitor Ibrutinib ist für die Therapie des Mantelzelllymphoms und des Morbus Waldenström zugelassen; das ebenso irreversibel bindende Tirabrutinib ist in Japan für das refraktäre primäre ZNS-Lymphom lizensiert (Dhillon 2020). Es existieren keine Erfahrungen zum Einsatz dieser Substanzen bei autoimmunologischen Erkrankungen des Menschen. In der ANDES-Studie wurde bei 578 Patienten mit einer seropositiven rheumatoiden Arthritis das nichtkovalent bindende Fenebrutinib gegen Plazebo und Adalimumab getestet (Cohen et al. 2020). Die Effektivität unterschied sich nach 12 Wochen nicht zwischen den Behandlungsgruppen, allerdings traten einige Effekte bei Fenebrutinib etwas später auf. Die Therapie mit Fenebrutinib senkte die Spiegel des Rheumafaktors und von CCL4 ab, einem Marker der myeloiden Aktivierung des Fcy-Rezeptors. In einem präklinischen SLE-Modell verringerte das irreversibel bindende Ibrutinib die renale Erkrankung und senkte Autoantikörper-Spiegel teilweise (Hutcheson et al. 2012). Der BTK-Inhibitor GDC-0853 wurde in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit einem SLE eingesetzt; die Ergebnisse sind bisher allerdings noch nicht veröffentlicht.

Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3-Kinase, PI3K) sind ubiquität vorkommende Enzyme, die wesentlich Zellwachstum, -proliferation, -differenzierung, -adhäsion und -migration kontrollieren. Diese Lipidkinasen phosphorylieren die 3′-OH-Position des Inositolrings von membranständigen Phosphatidylinositiden (zusammengefasst in Okkenhaug und Vanhaesebroeck 2003).

Entsprechend dem phosphorylierten Substrat lassen sich 3 Klassen an PI3Ks unterscheiden. Insbesondere PI3Ks der Klasse 1 sind mit der Regulation immunologischer Vorgänge assoziiert. Die Enzyme dieser Gruppe phosphorylieren Phosphatidylinositol-(4,5)-Bisphosphat, sodass als Produkt Phosphatidylinositol-(3,4,5)-Triphosphat ensteht. Die regulatorischen Untereinheiten der PI3Ks (p85α, p55α, p50α, p85β und p77γ) werden durch Rezeptortyrosinkinasen reguliert. Diese Kinasen befinden sich in B-Zellen z. B. an den intrazellulären Domänen des CD19 und des „B-cell PI3K adaptor proteins“ (BCAP) und in T-Zellen an den Ketten des CD28 und des „T-cell receptor-interacting proteins“ (TRIM). Die regulatorischen Untereinheiten binden die katalytischen Einheiten p110α, p110β, p110δ und p110γ. Während die ersten beiden ubiquitär exprimiert werden, finden sich die letzten beiden insbesondere in Leukozyten. Die Präsenz von membranständigem Phosphatidylinositol-(3,4,5)-Triphosphat führt zur Rekrutierung und Aktivierung von Proteinen, die lipidbindende Pleckstrin-Homologien (HE) aufweisen. In Immunzellen führt dies zu einer Aktivierung multipler Signalwege (Liu et al. 2009). In einer Vielzahl präklinischer Modelle konnte gezeigt werden, dass multiple Funktionen der T- und B-Zellen, der Granulozyten, der Mastzellen und der dendritischen Zellen durch genetische Alterationen in Komponenten der PI3Ks gestört sind (Banham-Hall et al. 2012).

In murinen Arthritismodellen führt die pharmakologische Blockade von p110δ und p110γ bzw. das Fehlen der entsprechenden Genprodukte zu einer Abmilderung bzw. zu einem gänzlichen Ausbleiben klinischer Symptome (Camps et al. 2005; Toyama et al. 2010; Randis et al. 2008). Darüber hinaus verbesserte eine pharmakologische Blockade von p110γ die klinischen Parameter in präklinischen SLE-Modellen (Barber et al. 2005, 2006). Der p100γ-spezifische PI3K-Inhibitor Idelalisib ist für onkologische Therapie zugelassen, es existieren somit auch Daten zur Sicherheit (Sujobert et al. 2016). Es bleibt abzuwarten, ob klinische Entwicklungsprogramm für den Einsatz dieser Medikamente bei autoimmunologischen Erkrankungen aufgelegt werden.

Die Januskinasen (JAKs) sind Rezeptor-Tyrosinkinasen, die intrazelluläre Signalisierung durch den Transkriptionsfaktor STAT (signal transducer and activator of transcription) vermitteln. Der JAK-STAT-Signalweg ist die wichtigste Signalkaskade für eine breite Palette von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (O’Shea et al. 2013; Shuai und Liu 2003). Durch Bindung von Effektormolekülen (Zytokine, Interferon, Wachstumsfaktoren und andere) an ihre Rezeptoren werden JAKs aktiviert, und durch Phosphorylierung ihrer selbst und anderer Moleküle (einschließlich STATs) vermitteln sie die Signaltransduktion zum Zellkern (Abb. 4). Die JAK-Familie sowie das Therapieprinzip der JAK-Inhibition sind ausführlich in einem entsprechenden Unterkapitel zu medikamentösen Therapien dargestellt (Kap. „JAK-Inhibitoren in der pädiatrischen Rheumatologie“).

In den vergangenen 15 Jahren wurden mehr als 20 Medikamente entwickelt, die eine oder mehrere JAKs blockieren. JAK-Inhibitoren wurden bisher für rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis und Colitis ulcerosa auf den Markt gebracht. Tofacitinib blockiert bevorzugt JAK1 und JAK3. Baricitinib und Ruxolitinib sind weitere JAK-Inhibitoren, die ebenfalls in mehreren klinischen Studien untersucht werden. Vorzugsweise hemmt Baricitinib JAK1 und JAK2 (Feist und Burmester 2013; Taylor et al. 2017). Filgotinib und Upadacitinib sollen selektive JAK1-Hemmer sein. Ihr Einsatz kann theoretisch das Risiko von JAK2- und JAK3-assoziierten Nebenwirkungen reduzieren. Sowohl Filgotinib als auch Upadacitinib zeigten vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit RA (Genovese et al. 2019; Smolen et al. 2019).

Angesichts des breiten Spektrums von Effektormolekülen, die den JAK/STAT-Signalweg nutzen, ist er zunehmend ein attraktives therapeutisches Ziel für diverse immunvermittelte Erkrankungen jenseits der RA geworden. Es wurden isolierte Berichte über andere immunvermittelte Erkrankungen veröffentlicht, die mit JAK-Inhibitoren behandelt wurden. Dies betrifft rheumatische Erkrankungen wie Dermatomyositis und Vaskulitis (Hornig et al. 2018; Hornung et al. 2014; Rimar et al. 2016), aber auch Autoinflammationssyndrome inklusive das Makrophagenaktivierungssyndrom (Sin und Zangardi 2019; Verweyen et al. 2020). Klinische Studien der Phase I und II laufen derzeit für Erkrankungen wie SLE, systemische Sklerose und Dermatomyositis. Im pädiatrischen Bereich gibt es Studien zur polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), zur systemischen JIA (SJIA) sowie zu Interferonopathien und Uveitis. Gerade für Interferon-vermittelte Erkrankungen scheint die Inhibition des JAK/STAT-Signalweges eine vielversprechende Option darzustellen (Fremond et al. 2016; Liu et al. 2014; Sanchez et al. 2018; Volpi et al. 2019).

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von JAK-Inhibitoren stimmte allerdings bislang nicht immer mit den Wirkungen überein, die auf der Grundlage unseres Verständnisses der JAK/STAT-Wege und der Selektivität dieser Medikamente vorhergesagt wurden. Jüngere Arbeiten, die die Selektivität der Moleküle für die eine oder andere JAK auf zellulärer Ebene untersucht haben, zeigten eine relative Selektivität nur in ganz engen Konzentrationsbereichen, die in vivo nicht robust zu erreichen sind (McInnes et al. 2019). Folglich ist das relative Risiko zwischen den Wirkstoffen und innerhalb ihrer jeweiligen Dosisbereiche noch nicht ermittelt worden. Auf der anderen Seite ist das Potenzial der JAK-Inhibition für eine gezielte Immunmodulation bis heute unverstanden (Cordes et al. 2020). Auch müssen Infektionsrisiken, sowohl hinsichtlich akuter als auch reaktivierter Ausbreitungen, im Blick behalten werden, da speziell die antivirale Abwehrfunktion erheblich beeinträchtigt sein kann (Bechman et al. 2019; Stewart et al. 2014). Insbesondere eine Häufung von Herpes-zoster-Infektionen ist zu beobachten. Langfristige Studien werden von entscheidender Bedeutung sein, insbesondere angesichts der Vielzahl neuer und selektiverer JAK-Inhibitoren, die in den nächsten Jahren wahrscheinlich die Klinik erreichen. In der Behandlung der rheumatoiden Arthritis werden die JAK Inhibitoren gleichrangig mit Biologika gesehen. Die Position der JAK-Inhibitoren in den Behandlungsalgorithmen für andere entzündliche Arthritiden und immunvermittelte Krankheiten muss noch definiert werden.

Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die Pro-Caspase-1 über ASC (das Adaptormolekül Apoptose-associated Speck-like Protein containing a CAR domaine) rekrutiert und dann die Zytokinvorläufer pro-IL-1β und Pro-IL-18 in reife Zytokine spaltet. Bei Aktivierung fördert das Inflammasom auch eine entzündliche Form des Zelltodes (Pyroptose), die durch die N-terminale Domäne von Gasdermin D (GSDMD) reguliert wird, indem es Poren in der Plasmamembran bildet. Bisher sind mehrere Inflammasome beschrieben worden, darunter NLRP3, NLRP1, AIM2, Pyrin-Inflammasom und NLRC4. Unter diesen Inflammasomen ist das NLRP3-Inflammasom das am ausführlichsten untersuchte. Die Beteiligung des NLRP3-Inflammasoms an verschiedenen Krankheiten bietet neue Wege zur Entwicklung von Medikamenten, die auf das NLRP3-Inflammasom abzielen (Abb. 5).

Einige niedermolekulare Verbindungen haben in vitro entzündungshemmende Wirkungen auf die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms gezeigt, darunter MCC950 (Coll et al. 2015), β-Hydroxybutyrat (Youm et al. 2015), Bay 11-7082 (Juliana et al. 2010) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) (Ahn et al. 2014). Auch Typ-1-Interferon scheint die Inflammasomaktivität zu bremsen (Inoue et al. 2012). Die meisten dieser Inhibitoren sind jedoch relativ unspezifisch und haben eine geringe Wirksamkeit. MCC950 hemmt die ASC-Oligomerisierung und zeigte in Tiermodellen teilweise gute Effekte, allerdings widersprüchliche Ergebnisse in murinen Modellen Cryopyrin-Assoziierter Periodischer Syndrome (CAPS) (Vande Walle et al. 2019). CY-09 bindet direkt an das ATP-bindende Motiv der NACHT-Domäne und hemmt die ATPase-Aktivität, was zur Hemmung der NLRP3-Aktivierung führt. Die Behandlung mit CY-09 zeigte positive Effekte in CAPS-Mausmodellen (Jiang et al. 2017). Eine ähnliche Wirksamkeit wurde für Dapansutril berichtet (Marchetti et al. 2018).

Verschiedenen anderen Substanzen werden NLRP3-inhibierende Eigenschaften zugesprochen, z. B. dem Antiallergikum Tranilast oder pflanzlichen Toxinen wie Oridonin (He et al. 2018; Huang et al. 2018). Zum Einsatz von Tranilast bei CAPS läuft eine Phase-II-Studie in China (NCT03923140). Weitere Möglichkeiten könnten durch die Inhibition der Caspase-Aktivität entstehen (Audia et al. 2018; Bauer et al. 2007; Boost et al. 2007; Flores et al. 2018). Insgesamt sind spezifische Inflammasom- oder Caspase-Inhibitoren allerdings nur in präklinischer Forschung eingehend untersucht worden, klinische Studien stehen bislang aus.

Interferone (IFNs) wurden nach ihrer Fähigkeit benannt, die virale Replikation in Wirbeltierzellen zu hemmen (d. h. einzugreifen, engl. „to interfere“). IFN-abhängige Immunaktivierung ist eine zentrale Komponente der T-Zell-Aktivierung und (antiviralen) Abwehr. Andererseits spielen IFNs bei Immundysregulation und Inflammation eine große Rolle bei verschiedenen Krankheiten – von komplexen multifaktoriellen Autoimmunerkrankungen wie SLE über die Dermatomyositis bis hin zu monogenetischen Interferonopathien. Die o. g. JAK-STAT-Inhibition greift in die IFN-Antworten modulierend ein, allerdings nicht gezielt. Im Unterschied dazu erscheint es daher naheliegend, IFNs oder deren Rezeptoren direkt zu blockieren.

Es gibt drei verschiedene IFN-Familien:

Da Typ-1-INF an der Pathogenese des SLE beteiligt ist, wurde die Effektivität einer IFNAR-Blockade in dieser Indikation bereits geprüft. Durch die Antagonisierung von IFNAR verhindert Anifrolumab die Signalübertragung durch alle Interferon-Subtypen vom Typ 1. Obwohl die TULIP-1-Studie mit Anifrolumab ihren primären Endpunkt (SLE-Responder-Index) nicht erreichte, zeigte das Medikament in einigen vorab festgelegten sekundären Endpunkten Wirksamkeit, einschließlich des Ansprechens in Bezug auf BICLA (British Isles Lupus Assessment Group [BILAG]-based Composite Lupus Assessment). Nach einer sorgfältigen Analyse der TULIP-1-Daten (jedoch vor der Entblindung der TULIP-2-Studiendaten) wurde das primäre Endpunktmaß für TULIP-2 in einer Protokolländerung daher auf BICLA geändert (Morand et al. 2020). Es handelt sich ohne Frage um ein ungewöhnliches Vorgehen, allerdings macht das Ergebnis bezüglich der Wirksamkeit eine IFNAR-Blockade durchaus Hoffnung auch für andere Interferonopathien. Interessanterweise war das Outcome besser bei Patienten mit erhöhtem IFN-Score, was für eine gezielte Therapiesteuerung ggf. nutzbar wäre.

IFNα-kinoid (IFN-K) ist ein therapeutischer Impfstoff, der aus inaktiviertem IFN-α2b besteht, das an ein Trägerprotein gekoppelt ist. Bei der Verabreichung an menschliche IFN-α-transgene Mäuse induzierte IFN-K eine polyklonale Antikörperreaktion (Ab), die alle 13 menschlichen IFN-α-Subtypen neutralisierte, jedoch nicht IFN-β oder IFN-γ. In einer plazebokontrollierten Phase-I/II-Studie an 28 SLE-Patienten wurde eine signifikante Korrelation zwischen neutralisierenden Anti-IFNα-Antikörper-Titern und der Abnahme der IFN-Scores bestätigt. Diese Analysen zeigten auch einen hemmenden Effekt der IFN-α-Blockade auf die Expression von B-Zell-assoziierten Transkripten (Ducreux et al. 2016). In einer Phase-IIb-Studie mit 185 SLE-Patienten bestätigten sich neutralisierende Anti-IFN-α2b-Antikörper und reduzierte IFN-Gensignaturen, bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil. Obwohl der primäre klinische Endpunkt nicht erreicht wurde, wurden in der IFN-K-Gruppe relevante sekundäre Endpunkte erreicht, darunter eine niedrige Krankheitslast sowie eine Steroideinsparung (Houssiau et al. 2020).

Sifalimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen mehrere IFNα-Subtypen und hat sich in einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie der Phase IIb beim SLE als vielversprechend erwiesen. Während die Studie ihren primären Endpunkt in allen Dosierungsgruppen knapp verfehlte, war die höchste Dosis dem Plazebo statistisch überlegen. Auch hier gab es einen Trend zu einem größeren Effekt bei Patienten mit einer hohen IFN-Gensignatur. Herpes-Zoster-Infektionen waren in der Sifalimumab-Gruppe dosisabhängig erhöht (Khamashta et al. 2016). Rontalizumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IFNα, wurde beim SLE erprobt, erreichte aber nicht seinen primären Endpunkt. Interessanterweise wurde ein Trend zur Wirksamkeit bei IFN-niedrigen, aber nicht bei IFN-hohen Patienten festgestellt, und Rontalizumab war nicht mit vermehrten Virusinfektionen assoziiert (Kalunian et al. 2016). Diese Beobachtungen könnten auf einen relativ geringen spezifischen Effekt hindeuten. Unterschiede in der Blockade der IFNα-Subtypen zwischen Sifalimumab und Rontalizumab könnten möglicherweise auch ihre relative Wirksamkeit beeinflussen.

In der Zukunft werden zusätzliche interessante Ergebnisse mit einem spezifischen humanen monoklonalen IFNβ-Antikörper erwartet (PF-06823859), der sich in früher klinischer Erprobung bei systemischem Lupus erythematodes (SLE), Dermatomyositis und SAVI ([STING]-associated vasculopathy with onset in infancy) befindet.

Emapalumab (Handelsname Gamifant) ist ein Anti-IFNγ-Antikörper, der zur Zweitlinien-Behandlung der hämophagozytären Lymphohistiozytose (HLH) zugelassen ist. Zurzeit läuft eine Phase-III-Studie für Patienten mit hereditärer HLH bis zum Ende des 18. Lebensjahrs zur Erst- oder Zweitlinientherapie. Die Vorgängerstudie hatte im Wesentlichen Patienten mit Zweitlinientherapie eingeschlossen (Locatelli et al. 2020). Zusätzlich läuft eine einarmige offene Studie (NCT03311854) mit Patienten mit SJIA-assoziiertem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) mit einem unzureichenden Ansprechen auf hochdosierte Glukocorticoide. Einzelne vielversprechende Zwischenergebnisse wurden bereits auf Kongressen präsentiert, die finalen Auswertungen stehen aus.

Initial als IFN-y-induzierender Faktor (IGIF) beschrieben, ist IL-18 ein proinflammatorisches Zytokin der IL-1-Familie, das von verschiedenen Zelltypen, einschließlich Monozyten/Makrophagen, produziert wird. Die biologische Aktivität von IL-18 wird durch das IL-18-Bindungsprotein (IL-18BP) als natürlich vorkommenden Inhibitor kontrolliert. Bei SJIA, AOSD (adult’s onset still’s disease)und MAS sind die Konzentrationen von IL-18 und IFN-γ deutlich erhöht (Gohar et al. 2016; Put et al. 2015).

In einer ersten offenen Phase-II-Studie wurde untersucht, ob die Hemmung von IL-18 unter Verwendung des rekombinanten humanen IL-18-Bindungsproteins Tadekinig alfa eine therapeutische Option bei AOSD darstellt. Zehn Patienten erhielten 80 mg und 13 Patienten 160 mg Tadekinig alfa. Nach 3 Wochen erreichten 11 von 22 Patienten die vorab definierten Ansprechkriterien, ohne Unterschied in den Dosisgruppen (Gabay et al. 2018).

Insgesamt ist die Rolle der IL-18-Inhibition damit noch unklar, insbesondere sind die Daten zum Einsatz bei Kindern bislang auf Fallberichte beschränkt (Yasin et al. 2020). Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass IL-18 sowohl ein wichtiger Antreiber von IFN-γ ist, selbst aber zumindest partiell unter transkriptioneller Kontrolle durch Typ 1-IFN steht (Verweyen et al. 2020). Insofern könnte eine breitere Inhibition der Wirkungen von Typ-1- und Typ-2-IFN ein Ansatz sein, um die IL-18/IFN-γ-Achse zu durchbrechen. Diese ist offenbar an der Hyperinflammation beteiligt, die bei ganz unterschiedlichen rheumatischen Erkrankungen (SLE, SJIA) zu einem lebensbedrohlichen MAS führen kann, ggf. getriggert durch zusätzliche Virussignale. Mit JAK-Inhibitoren stehen hierfür Substanzen zur Verfügung (Abb. 6).

Insbesondere bei der Psoriasis wurde die Produktion von IL-23 und IL-12 durch gewebsständige dendritische Zellen beschrieben. Beide Zytokine beeinflussen die Entwicklung unterschiedlicher Effektorzellen wie z. B. CD8⁺-T-Zellen, NK-Zellen, NK-T-Zellen, γδ-T-Zellen und „innate lympoid cells“ (Benson et al. 2011). Für die Pathogenese chronisch entzündlicher Erkrankungen möglicherweise entscheidend ist jedoch der Einfluss auf die Differenzierung der CD4⁺-Zelle zur Th17-Zelle mit der Konsequenz einer vermehrte Sekretion von IL-17A und F, TNFα, IL-22, IL-26 und IFNγ (Langrish et al. 2005; Acosta-Rodriguez et al. 2007).

IL-12 und IL-23 binden jeweils an ihre korrespondierenden Rezeptorkomplexe, die auf der Oberfläche von NK-Zellen und T-Zellen exprimiert sind. Bemerkenswert ist, dass sowohl der Rezeptor für IL-12 wie auch der für IL-23 die IL-12Rβ1-Untereinheit beinhalten. Der monoklonale IgG1-Antikörper Ustekinumab bindet an die gemeinsame p40 Untereinheit von IL-12 and IL-23. Dies verhindert die Interaktion mit der IL-12Rβ1-Kette, sodass sowohl das IL-12- wie auch das IL-23-Signal unterbunden wird (Benson et al. 2011). Ustekinumab ist für die Therapie des Morbus Crohn, der Colitis ulcerosa und der Psoriasisarthritis des Erwachsenen sowie für die Plaque-Psoriasis ab 6 Jahren zugelassen.

Die monoklonalen IgG1-Antikörper Risankizumab (Banaszczyk 2019a), Guselkumab (Al-Salama und Scott 2018) und Tildrakizumab (Banaszczyk 2019b) binden an die p19-Untereinheit des IL-23 und verhindern so eine Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor. Diese 3 Substanzen sind für die Therapie der Plaque-Psoriasis des Erwachsenen und Guselkumab auch zur Behandlung der Psoriasisarthritis zugelassen. In einer Phase-II-Studie verbesserten sowohl Ustekinumab als auch Guselkumab nicht die klinischen Symptome einer RA (Smolen et al. 2017). Ustekinumab wurde darüber hinaus in 3 Studien bei verschiedenen Formen der axialen Spondylarthropathie eingesetzt. Hierbei wurden der primäre Endpunkt nicht erreicht bzw. wurden die Studien vorzeitig abgebrochen (Deodhar et al. 2019).

Interleukin 17A (IL-17A) ist eines der derzeit bekannten 6 Mitglieder der IL-17-Zytokin-Familie und ist an Immunantworten auf Infektionserreger und an der Pathogenese entzündlicher Autoimmunerkrankungen beteiligt. IL-17A reguliert zusammen mit anderen Th17-Zytokinen u. a. die Produktion mehrerer Chemokine, die an der Pathogenese zahlreicher entzündlicher Prozesse beteiligt sind. Secukinumab ist ein vollständig rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der IL-17A direkt hemmt. Es war der erste zugelassene IL-17-Inhibitor für die Behandlung von Patienten mit Spondylitis ankylosans, Plaque-Psoriasis und Psoriasisarthritis (Baeten et al. 2013). Ixekizumab ein weiterer IL-17A-Antikörper, ist ebenfalls für die Behandlung dieser 3 Krankheitsbilder zugelassen (Nash et al. 2017). Die klinische Wirksamkeit von Secukinumab und Ixekizumab bei Psoriasis wurde in mehreren randomisierten Studien und Registern nachgewiesen (Gordon et al. 2016; Langley et al. 2014).

Brodalumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an den humanen IL-17-Rezeptor A (IL-17RA) bindet und zu einer signifikant wirksamen therapeutischen Alternative bei Psoriasis und Psoriasisarthritis führen kann (Mease et al. 2014). Eine klinische Studie bei Psoriasis wurde zunächst nach mehreren Suizidfällen abgebrochen. Da der Zusammenhang zwischen IL-17RA-Hemmer und Suizidneigung nicht bestätigt werden konnte, wurde die klinische Entwicklung der Substanz wieder aufgenommen (Lebwohl et al. 2018). In klinischen Studien mit anderen IL-17-Inhibitoren, darunter Bimekizumab und Netakimab, wird deren therapeutisches Potenzial bei Spondylitis ankylosans untersucht (Torgutalp und Poddubnyy 2019).

Während überzeugende Studien zur Wirksamkeit von IL-17-Hemmern bei Psoriasis und Spondylarthropathien vorliegen, gibt es bei RA keine eindeutigen Ergebnisse. Die Heterogenität der Patienten, aber auch die Beteiligung von Mediatoren, die die IL-17-Funktion regulieren, können diese Ergebnisse erklären (Blanco et al. 2017; Tahir et al. 2017). Klinische Studien mit Anti-IL-17 (Ixekizumab und Secukinumab) bei Jugendlichen und Kindern zu Psoriasis und juveniler Arthritis laufen, die Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Bereits 1977 wurde beschrieben, dass „granulocyte macrophage colony stimulating factor“ (GM-CSF) einen entscheidenden hämatopoetischen Faktor für die Entwicklung und die Ausreifung der myeloiden Zellreihe darstellt (Burgess et al. 1977). Die Bindung des GM-CSF an die beiden Ketten des GM-CSF-Rezeptors führt zur Aktivierung der Signalwege der Januskinase 2 (JAK2) – „signal transducer and activator of transcription 5“ (STAT5) –, der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), der Mitogen-activated protein kinase (MAPK) und des NFκB (Wicks und Roberts 2016). Der Rezeptor wird von dendritischen Zellen, Monozyten, Makrophagen und Granulozyten exprimiert.

Die wesentliche Rolle des GM-CSF in der Gewebshomöostase wird am Krankheitsbild der pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) ersichtlich: In präklinischen Modellen ließ sich zeigen, dass die Defizienz des GM-CSF zu einem Fehlen alveolärer Makrophagen führt, was wiederum die Beseitigung des Surfactantproteins kritisch beeinflusst (Schneider et al. 2014). Beim Menschen wird dieses Krankheitsbild durch Mutationen im CSF2RA-Gen (kodiert für die α-Kette des GM-CSF-Rezeptors) oder Autoantikörper gegen GM-CSF ausgelöst (Suzuki et al. 2008; Piccoli et al. 2015) Weiterhin ist GM-CSF wesentlich für die Homöostase und Differenzierung dendritischer Zellen (Caux et al. 1996).

Im Rahmen einer Gewebsentzündung wird GM-CSF vorwiegend von Th17-Zellen und nachranging von weiteren Zellen synthetisiert, z. B. B- und Endothelzellen, und entfaltet seine Wirkung vorwiegend im lokalen Kompartiment (Fleetwood et al. 2007). Die Inflammation wird hier insbesondere durch die Differenzierung der Makrophagen zum inflammatorischen M1-Phänotyp unterhalten. Dies führt zu einer vermehrten Synthese proinflammatorischer Zytokine, z. B. TNF, IL-6, IL-12 und IL-23, und der Bildung reaktiver Sauerstoffradikale. Es gibt darüber hinaus Hinweise, dass im Rahmen der akuten Entzündung auf diesem Weg auch die Funktion der von Monozyten abstammenden dendritischen Zellen (MoDC) und von Granulozyten (u. a. Hochregulation des Adhäsionsmoleküls IntegrinαM [CD11b], verlängertes Überleben, TRAP-Formation) beeinflusst wird (Wicks und Roberts 2016). Umgekehrt fördern Makrophagen und MoDCs über Zytokine wie IL-23 die Differenzierung der Th17-Zellen (Sonderegger et al. 2008). Somit stellen GM-CSF-vermittelte Effekte zwischen T-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen eine Verbindung zwischen der angeborenen und adaptiven Immunität dar (Becher et al. 2016).

Das gegen GM-CSF gerichtete Mavrilimumab wurde im sogenannten EARTH-Programm bei Patienten mit einer RA getestet. In der EARTH EXPLORE-I-Studie erwies sich eine Applikation von 150 mg einmal pro Woche als effektivste Dosis (Burmester et al. 2017). Die parallel verlaufende Studie EARTH EXPLORER II beinhaltete einen vergleichenden Behandlungsarm, bei dem alternativ Golimumab eingesetzt wurde. In der Gruppe der Patienten, die zuvor unzureichend auf eine Therapie mit cDMARDs angesprochen hatten, war das Ansprechen von Mavrilimumab nummerisch geringer als das auf Golimumab (Weinblatt et al. 2018). Ein Grund für diese Differenz könnte darin liegen, dass Mavrilimumab in einer Dosis von 100 mg einmal pro Woche eingesetzt wurde. Auch während der anschließenden Langzeitbeobachtung wurde die Sicherheitslage als gut beurteilt, insbesondere wurde kein Fall einer PAP beobachtet (Burmester et al. 2018). Weitere Studien wären daher wünschenswert, um das therapeutische Potenzial von Mavrilimumab und seine optimale Position im Behandlungsalgorithmus entzündlicher Erkrankungen zu ermitteln.

Ein weiterer Anti-GM-CSF-Antikörper – Otilimab – wird gerade in zwei vergleichenden Studien gegen Tofacitinib getestet (NCT03970837 und NCT03980483). Es ist zu hoffen, dass die Ergebnisse dieser Studien den Stellenwert einer gegen GM-CSF gerichteten Therapie bei der Therapie der RA klären. Weitere Anti-GM-CSF-Antikörper, z. B. Gimsilumab, Namilumab und Lenzilumab, werden unter anderem auch bei der axialen Spondylarthritis, der entzündlichen Handosteoarthritis und der Riesenzellarteriitis getestet (Crotti et al. 2019).

Zurzeit befinden sich mehrere voll-humanisierte Anti-CD20-Antikörper in der Entwicklung. Untereinander unterscheiden sich diese in ihrer Kapazität, die Internalisierung des CD20/Antikörperkomplexes, die Komplement- und Antikörper-vermittelte Zytotoxizität und die Antikörper-abhängige Phagozytose zu vermitteln (Abb. 3). Ocrelizumab ist für die Therapie der Multiplen Sklerose zugelassen, Studien zum Einsatz bei SLE wurden dagegen in der Vergangenheit z. T. wegen einer erhöhten Infektionsrate vorzeitig beendet (Mysler et al. 2013). Obinutuzumab vermittelt eine stärkere Zytotoxizität als Rituximab (Reddy et al. 2017). Die Rekrutierung für eine Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit des Medikaments bei Lupus-Nephritis untersucht, ist abgeschlossen, die Daten liegen allerdings noch nicht publiziert vor (NCT02550652). Eine kleine Fallserie beschreibt den Einsatz des für hämatologische Indikationen zugelassenen Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab bei erwachsenen Patienten mit einer Lupus-Nephritis, die zuvor auf die Gabe von Rituximab reagiert hatten (Haarhaus et al. 2016). Zudem wird derzeit der Einsatz des Anti-CD19-Antikörpers Obexelimab bei moderaten-schweren Formen des SLE (NCT02725515) getestet.

Lösliches BLyS („B-lymphocyte stimulator“; auch bezeichnet als „B-cell activating factor belonging to the TNF family“ [BAFF]) und APRIL (a proliferation-inducing ligand) sind zentrale Mediatoren, die an Rezeptoren („B-cell maturation antigen“ [BCMA], „transmembrane activator and calcium-modulating ligand interactor“ [TACI] und BAFF-Rezeptor) auf der Oberfläche der B-Zelle binden (Abb. 3). Diese Interaktion steuert das Überleben von Gedächtnis-B-Zellen und ermöglicht dadurch die Differenzierung in Plasmazellen.

Das Fusionsmolekül Atacicept besteht aus dem TACI-Rezeptor und einer modifizierten Immunglobulinkette. Durch die duale Blockade von BLyS und APRIL weist Atacicept eine breitere Wirkung als Belimumab auf, da es die beiden entzündungsauslösenden Botenstoffe BAFF und APRIL bindet, die beide die Reifung und das Überleben von B-Zellen und Plasmazellen regulieren. Diese Wirkweise erklärt auch die bei SLE- bzw. RA-Patienten beobachtete deutliche Reduktion der Immunglobulinspiegel (Wallace et al. 2009; Pena-Rossi et al. 2009). Bei den beiden Studien zum Einsatz von Atacicept bei der RA (AUGUST I und AUGUST II) wurde der primäre Endpunkt trotz der ebenfalls beobachteten Effekte auf die Konzentration des Rheumafaktors nicht erreicht (van Vollenhoven et al. 2011; Genovese et al. 2011). Bei Patienten mit einem SLE zeigte eine Post-hoc-Analyse zwar eine signifikante Reduktion der Schübe bei Applikation hoher Dosen. Die Studie musste aber aufgrund von Sicherheitsbedenken abgebrochen werden (Isenberg et al. 2015). Das Medikament befindet sich weiterhin in der Entwicklung.

Langlebende Autoantikörper produzierende Plasmazellen tragen wesentlich zur Pathologie von Autoimmunerkrankungen bei und werden durch B-Zell-depletierende Therapien nicht in ihrer Funktion beeinflusst. Die Inhibition der Proteasomenfunktion führt zu einer Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im Bereich des endoplasmatischen Retikulums mit der Folge einer erhöhten Apoptoserate. Aufgrund der extrem hohen Antikörperproduktion sprechen Plasmazellen besonders sensitiv auf eine Proteasomeninhibition an. Der für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassene Proteasomeninhibitor Bortezomib bindet an das 26S-Proteasom und inhibiert dessen Chymotrypsin-ähnliche Aktivität (Abb. 3). Bei 12 therapierefraktären Patienten mit einem SLE führte die Gabe von Bortezomib zu einer deutlichen Besserung der klinischen und serologischen Parameter (Alexander et al. 2015, 2018). Allerdings wurde die Therapie bei 7 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen nicht fortgeführt.

Die Inhibition kostimulierender Signale stellt einen weiteren Therapieansatz dar (Abb. 3). Für das Medikament Abatacept liegen Daten und eine Zulassung im Kindesalter vor (Kap. „Zell-basierte Therapeutika in der pädiatrischen Rheumatologie“). ICOS (Inducible T-Cell Co-Stimulator) ist ein induzierbarer T-Zell-spezifisches kostimulatorisches Molekül, welches an von antigenpräsentierenden Zellen konstitutiv exprimiertem ICOS-L bindet. Diese Interaktion führt zur Aktivierung der T-Zellen und Differenzierung der B-Zelle (Hutloff et al. 1999). In einer Phase-II-Studie wurde die Sicherheit und Pharmakodynamik eines ICOS-L-blockierenden Antikörpers (AMG 557) bei Patienten mit einem SLE getestet (Sullivan et al. 2016).

Das von T-Zellen exprimierte CD40L bindet an CD40 auf B-Zellen. Diese Interaktion führt zu einer B-Zell-Differenzierung, einem Wechsel der Isotyp-Klassen sowie der Formierung von Keimzentren. In älteren Studien zum Einsatz von Anti-CD40L-Antikörpern wurde sowohl bei SLE als auch bei Morbus Crohn ein erhöhtes Thromboserisiko beobachtet (Boumpas et al. 2003). Es wurde vermutet, dass die konstante Region der Antikörper für die Formation von Immunkomplexen mit einer konsekutiven Thrombozytenaggregation verantwortlich ist. Um diese Komplikation zu umgehen, wurde ein Anti-CD40L-Fragment mit Polyethylenglycol konjugiert (Dapirolizumab pegol), welches sich zurzeit in der klinischen Testung befinden.

In den vergangenen 25 Jahren wurden große Anstrengungen unternommen, um primäre Immundefekte durch innovative Stammzelltherapien zu korrigieren. Das Prinzip beruht dabei auf einem Ersatz der ansonsten einzigen Option (einer allogenen Stammzelltransplantation) durch eine autologe Stammzelltherapie mit ex vivo genkorrigierten eigenen Zellen. Stammzellen stellen dabei das ideale Ziel für die Genkorrektur dar. Allerdings waren die ersten Versuche einer Gentherapie mit einer Insertionsmutagenese verbunden, die Leukämie verursachte, weil der virale Enhancer eine Transaktivierung von Onkogenen induzierte. Die Entfernung dieses Elements und die Verwendung spezifischer Promotoren führte stattdessen zu einer sichereren, aber immer noch wirksamen Gentherapie. Im Jahr 2016 erhielt das Medikament Strimvelis in Europa die Marktzulassung für ADA-SCID. Positive Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse wurden in klinischen Studien mit lentiviralen Vektoren erzielt.

Aufgrund des Erfolgs in den SCID-Studien und der verbesserten Sicherheit und Potenz der retroviralen Vektoren können theoretisch zahlreiche monogenetische Erkrankungen mit Ursprung im hämatopoetischen System für eine Gentherapie in Frage kommen. Ein Beispiel ist das Wiskott-Aldrich-Syndrom (Aiuti et al. 2013); familiäre HLH, Immundysregulation, IPEX-Syndrom und Leukozytenadhäsionsdefekte sind weitere potenzielle Ziele (Ghosh et al. 2018; Masiuk et al. 2019; Panchal et al. 2018). Theoretisch können so zahlreiche einzelne krankheitsverursachende Mutationen korrigiert werden. Tatsächlich jedoch erfordert die Korrektur einer Mutation die Einführung einer Vorlage für ein homologes Rekombinationsereignis, das in nicht zyklischen Zellen einschließlich der meisten humanen Stammzellen nicht auftritt.

Während Lentiviren das Risiko-Nutzen-Verhältnisses verbessert haben, bleibt es daher eine Herausforderung, die physiologische Expression in jeder transduzierten Zelle zu kontrollieren, wenn Gene zufällig integriert werden. Präzisere Strategien der Gentechnik, die auf einer gezielten Genomeditierung basieren, können diese Hürden überwinden, indem sie eine In-situ-Korrektur von mutierten Genen und die gezielte Integration von Transgen-Kassetten in sicheren genomischen Orten ermöglichen. Die als CRISPR-Cas9 bekannte Nuklease-Plattform kann hierfür eingesetzt werden. Bei der Genomeditierung spaltet die Cas9-Nuklease die DNA nach der Bindung einer spezifischen RNA an die DNA-Zielstelle. Das RNA-Molekül kann maßgeschneidert werden, um die Hybridisierung mit einer bestimmten DNA-Zielstelle zu optimieren und dadurch den Cas9-RNA-Komplex zur Stelle des gewünschten Bruchs zu lenken (Doudna und Charpentier 2014). Im Gegensatz zu anderen genomeditierenden Nuklease-Systemen wird die Steuerung der Cas9-RNA hin zu ihrer Zielstelle durch klassische Basenpaarung geregelt. Zahlreiche genetische Krankheiten des blutbildenden und Immunsystems könnten im Prinzip mithilfe dieser Plattform geheilt werden. Obwohl auch monogene Krankheiten anderer Organsysteme durch Genomeditierung genetisch repariert werden können, bleiben Herausforderungen bestehen, darunter die Isolierung, Expansion und Transplantation gewebespezifischer Stammzellen.

Eine theoretisch hochattraktive Option könnte darin bestehen, Immunzellen bewusst in ihren antiinflammatorischen Funktionen zu stärken, anstatt eine allgemeine Immunsuppression durchzuführen. Besondere Zellen mit regulatorischen Eigenschaften stehen im Fokus derartiger immunmodulatorischer Therapien. So wurde vor etwa 25 Jahren beschrieben, dass regulatorische T-Zellen (Tregs) zur Entwicklung von Immuntoleranz führen können. Tregs sind spezialisierte CD4⁺-Th-Zellen, die durch die Expression des IL-2-Rezeptors (CD25) und des Transkriptionsfaktors FoxP3 definiert sind. Man nimmt an, dass diese Zellen autoreaktive Immunantworten kontrollieren. Interessanterweise können Hitzeschockproteine (HSP) Tregs aktivieren. Die Mechanismen der Treg-Aktivierung durch mehrere HSP-Mitglieder wurden in In vitro-Studien und Tiermodellen untersucht. HSPs fungieren als intrazelluläre Chaperone, die an verschiedenen intrazellulären Prozessen beteiligt sind.

Die Gabe mehrerer HSP-Familienmitglieder, von HSP abgeleiteter Peptide oder veränderter Peptidliganden wurde im Zusammenhang mit der Arthritis-Therapie untersucht, sowohl in Tieren als auch in vitro mit Zellen von JIA- und RA-Patienten. Erste präklinische Versuche mit der nasalen Applikation von HSP60-Peptiden waren vielversprechend, und es gab sogar klinische Studien bei RA (Zonneveld-Huijssoon et al. 2011). In den letzten Jahren ist dieses Therapieprinzip allerdings nicht weiterverfolgt worden. Ein besonderes Problem besteht darin, dass der Treg-Phänotyp in vivo nicht stabil ist und somit unspezifische Aktivierungen möglich sind.

Auch im Bereich des angeborenen Immunsystems gibt es Zellen, die an der Toleranzentwicklung teilhaben können oder regulierende Funktionen übernehmen. Tolerogene dendritische Zellen (DCs) können immunsuppressive Zytokine produzieren und die Toleranz von T-Zellen fördern, indem sie T-Zell-Anergie, klonale Deletion oder Treg und Suppressor-T-Zell-Differenzierung induzieren. Im murinen Arthritismodell ist die Behandlung mit tolerogenen, durch Tacrolimus modifizierten DCs effektiv (Ren et al. 2014). Ähnliche Ergebnisse wurden durch die Verabreichung tolerogener DCs bestätigt, die durch GM-CSF- und IL-4-Stimulationen erzeugt wurden (Zhang et al. 2015b).

Interessanterweise sind GM-CSF-behandelte Monozyten ebenfalls als regulatorische oder immunsuppressive Zellen bekannt, mit guter Effektivität in präklinischen Modellen für Arthritis und Colitis bei systemischer Reinfusion der ex vivo generierten Zellen (Zhang et al. 2015a; Dabritz et al. 2015). Klinische Studien zu diesem Prinzip stehen noch aus. In einer Phase-I-Studie wurden tolerogene DCs durch pharmakologische Modulation von aus Monozyten gewonnenen DCs mit Dexamethason und Vitamin D3 zusammen mit einem TLR4-Agonisten erzeugt. Die tolerogenen DCs exprimieren hohe Konzentrationen von MHC-Klasse-II-Molekülen und mittlere Konzentrationen der kostimulierenden Moleküle CD80 und CD86 und produzieren hohe Konzentrationen von IL-10 und TGF-β. Die Patienten erhielten unter arthroskopischer Überwachung drei verschiedene Dosen tolerogener DCs durch intraartikuläre Injektion. Die Therapie war sicher, und die Synovitis verbesserte sich bei einigen Patienten (Bell et al. 2017).

Im Gegensatz zu diesen Ansätzen mit der Veränderung von Zellfunktionen durch spezifische Stimulationen besteht auch die Möglichkeit der Ex-vivo-Genomeditierung, bei der differenzierte Zellen (nicht Stammzellen) außerhalb des Körpers genetisch verändert und dann dem Patienten zurückgegeben werden. Dieses Prinzip wurde z. B. für die HIV-Behandlung getestet. Von Patienten gewonnene T-Zellen wurden editiert (um den HIV-Corezeptor CCR5 auszuschalten) und dann reinfundiert. Dieser Ansatz erwies sich als sicher und ging mit einer – wenn auch bescheidenen – Verringerung der Steigerungsrate der HIV-infizierten T-Zellen einher (Tebas et al. 2014). Darüber hinaus wurde das Genom editiert, um CAR-T-Zellen durch die gleichzeitige Veränderung der Gene TCRα und CD52 gegenüber Alemtuzumab resistent zu machen (Qasim et al. 2017). Diese CAR-T-Zellen werden bei der Behandlung von resistenter Leukämie getestet.

Weitere Strategien zur Genom-Editierung werden wahrscheinlich im nächsten Jahr in die klinische Erprobung gehen. Das Potenzial für rheumatische Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten oder Autoinflammationssyndrome ist offensichtlich, die Hürden in der Entwicklung spezifischer Therapien sind allerdings signifikant.