Zellbasierte Therapeutika in der pädiatrischen Rheumatologie

CD20 ist ein transmembranäres Protein, welches auf allen B-Zellen mit der Ausnahme von Pro-B-Zellen und Plasmazellen, also den sehr frühen und sehr späten Entwicklungsstadien. CD20 hat die Funktion eines Calciumkanals und ist bedeutsam für die Differenzierung, Proliferation und die Aktivierung von B-Zellen. RTX bindet an CD20 und löst dabei eine Zell-, Komplement- und Antikörper-vermittelte Zytotoxizität aus, die zu einer ausgeprägten B-Zell Depletion führt. Nach einer Therapie mit RTX sind CD20 positive B-Zellen langanhaltend, bis hin zu Monaten, nicht nachweisbar (Wise und Stohl 2020). Damit ist die adaptive Immunantwort, die eine enge Interaktion von T- und B-Zellen im sogenannten Keimzentrum lymphatischer Organe erfordert, nachhaltig beeinträchtigt. Autoimmunreaktionen wie aber auch Immunreaktionen werden gestört; es resultiert eine iatrogene Immundefizienz. Bereits generierte und langlebige Plasmazellen bleiben intakt, neue können jedoch nicht mehr heranreifen. Zunächst sind Immunglobulinspiegel nicht betroffen, sie können aber im Lauf von Monaten zum Teil sehr stark absinken. Letzteres ist bei Kindern häufiger der Fall.

Das erste zugelassene Protokoll zur Verabreichung von RTX bei B-Zell-Lymphomen im Erwachsenenalter war die 4-malige in wöchentlichen Abständen durchgeführte Gabe von 375 mg/m² KOF. Die Halbwertzeit von RTX beträgt etwa 3 Wochen. RTX wird nach i. v.-Gabe rasch systemisch aufgenommen und verteilt, RTX bindet zunächst an CD20 von gesunden und malignen B-Zellen im Blut, Knochenmark und lymphatischen Gewebe, um sich dann zögernd über das vaskuläre Endothel im extrazellulären Raum in den Organen zu verteilen (Golay et al. 2013). Das Verteilungsvolumen wird mit 9,6 l angegeben. Eine Balance zwischen den Plasma- und den Organspiegeln von RTX stellt sich nach einigen Tagen ein. Serumtalspiegel von >25μg/ml sind bei onkologischen Patienten wirksam und daher anzustreben. In einer Erhaltungstherapie sollte RTX ca. alle 2 Monate verabfolgt werden, um diesen Talspiegel zu halten. Der Übertritt von RTX über die Blut-Hirn-Schranke gelingt kaum, da das Molekül hierfür zu groß ist. RTX bindet mit seinem humanen Fc-Anteil an Fc-Rezeptoren auf verschiedenen Immunzellen, dadurch wird die Elimination sowie die intrazelluläre Degradierung verzögert bzw. verhindert. CD20 wird nach Bindung an einen Antikörper, anders als z. B. CD19, nur langsam internalisiert, sodass auch auf diesem Weg der Katabolismus von RTX verzögert wird. Nach mehreren Dosen RTX kommt es zur Ausbildung eines Steady state, bei dem die Talspiegel im wirksamen Bereich verbleiben und die Elimination nach Beendigung der Therapie Wochen dauern kann, da diese dann nicht mehr so sehr von den unspezifischen, sondern den spezifischen (Bindung an CD20 bzw. an Fc-Rezeptoren) Eliminationswegen abhängig ist. Bei Patienten mit einem Lymphom ist ein Zusammenhang mit den erreichten RTX-Serumspiegeln und dem Ansprechen auf die Therapie beobachtet worden. Das Geschlecht des Patienten scheint eine Rolle bei der Pharmakokinetik zu spielen: die Serumspiegel bei Frauen sind körpergewichtsunabhängig höher als bei Männern.

RTX ist im Erwachsenenalter zugelassen für die Therapie von B-Non-Hodgkin-Lymphomen, chronisch lymphatischer Leukämie, rheumatoider Arthritis und Granulomatose mit Polyangiitis (GmP) und Pemphigus vulgaris. Der Off-label-Einsatz umfasst zahlreiche weitere Erkrankungen wie z. B. multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, refraktäre autoimmunhämolytische Anämie und thrombotisch thrombozytopenische Purpura. Außerhalb der Zulassung sind auch viele Kinder bereits behandelt worden.

Sowohl bei der rheumatoiden Arthritis wie auch bei der Granulomatose mit Polyangiitis, einer potenziell lebensbedrohlichen Vaskulitis, wurde in mehreren Studien eine Wirksamkeit bei Erwachsenen nachgewiesen. Beispielhaft seien hier die GmP- bzw. ANCA-assoziierten Vaskulitiden angeführt: In einer randomisierten, kontrollierten multizentrischen Doppelblindstudie wurde der Einsatz von RTX mit einer 4-maligen, wöchentlichen Gabe von 375 mg/m² KOF mit dem Einsatz von Cyclophosphamid zur Remissionsinduktion verglichen. 192 Patienten wurden eingeschlossen, 64 % der mit RTX behandelten Patienten versus 53 % der mit Cyclophosphamid behandelten Patienten zeigten nach 6 Monaten eine komplette Remission (Specks et al. 2013). In der Erhaltungstherapie zeigte sich dann, dass RTX der Gabe von Azathioprin als bisheriger Standardtherapie überlegen ist (Guillevin et al. 2014). Nach zahlreichen Fallstudien zum Einsatz von RTX beim SLE konnten zwei kontrollierte Studien (EXPLORER, LUNAR) in den primären Endpunkten keinen Unterschied zu Plazebo (=Standard Care) erzielen. Demgegenüber zeigten sich in Untergruppen von Patienten zum Teil günstigere Ergebnisse für RTX. Die Komedikation von Cyclophosphamid in EXPLORER und von Mycophenolatmofetil in LUNAR hat möglicherweise die Wirkung von RTX im Vergleich zur Standardbehandlung nicht deutlich werden lassen. Eine wichtige Beobachtung aus den Fallstudien ist, dass gerade bei therapierefraktärem Verlauf des SLE mit schwerer renaler Manifestation RTX wirksam ist. Für das Kindesalter wurde kürzlich eine Metastudie vorgelegt, die 12 Fallserien mit insgesamt 272 Patienten berücksichtigt (Mahmoud et al. 2017). Hierbei zeigte sich eine befriedigende Evidenz für die Verbesserung renaler, neuropsychiatrischer und hämatologischer Symptome mit einer Reduktion der Aktivität des SLE unter RTX. Photosensitivität und mukokutane Symptome waren nicht verbessert.

Da die B-Zelle als herausragend für die Pathophysiologie des SLE betrachtet wird, wird inzwischen die Komedikation von RTX und Belimumab (s. unten) in Studien getestet.

Kürzlich erschien eine kleine, nicht randomisierte Beobachtungsstudie bei Erwachsenen, in der sich beobachteten ließ, dass nach Versagen von RTX dann die Gabe von Belimumab weniger effektiv war als die Gabe eines komplett humanisierten monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers (Ocrelizumab) (Hassan et al. 2020).

Infusionsreaktionen sind die häufigste unerwünschte Wirkung unter RTX-Gabe, in kontrollierten Studien traten diese bei der Mehrzahl der Patienten auf. Diese reichen von geringfügigen allergischen Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock und treten zumeist 30–120 min nach der Infusion auf. Symptome hierfür sind Fieber, Schüttelfrost, Urtikaria, arterielle Hypotension, Atemnot und Schock.

Ernsthafte bakterielle, fungale und virale Infektionen unter RTX sind berichtet worden, Reaktivierungen von z. B. CMV, Herpes Zoster oder sehr selten mit dem John-Cunningham-Virus (JC-Virus) sind möglich. Lebendimpfungen sind unter einer RTX-Behandlung kontraindiziert. Eine Pneumocystis jirocevii-Pneumonie (PjP) Prophylaxe unter der Therapie mit RTX wird empfohlen. Weitere hämatologische UEW wie z. B. Lymphopenie, gastrointestinale, wie z. B. Diarrhoe, und neuropsychiatrische, wie z. B. Zephalgien, sind bekannt.

Eine persistierende Hypogammaglobulinämie ist im Kindesalter häufiger berichtet als im Erwachsenenalter (Khojah et al. 2019).

BAFF oder BLyS gehört zur Familie der TNF-Rezeptoren und liegt sowohl als Membranprotein wie auch als lösliche Form vor. BAFF reguliert das Überleben und die Reifung von B-Zellen, indem es die die B-Zelldifferenzierung und den Ig-Klassenwechsel befördert. Damit greift BAFF zentral in die humorale Immunantwort wie auch in die B-Zellabhängige T-Zellaktivierung ein. Die Überexpression von BAFF fördert die maligne Transformation von B-Zellen und die Entstehung von Autoimmunität. BEL bindet an die lösliche Form von BAFF und verhindert damit die Bindung von BAFF an seine drei Liganden (Wise und Stohl 2020). Naive und transiente B-Zellen werden dadurch bereits reduziert, die Funktion von Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen wird indirekt beeinträchtigt. Die gezielte Geninaktivierung von BAFF in der Maus verhindert das Entstehen eines SLE, die pharmakologische Inhibition von BAFF verbessert die Symptome von Tieren, die an einem SLE erkrankt sind. Im Menschen sind die Serumspiegel von BAFF beim SLE erhöht und die Höhe korreliert mit der Aktivität der Erkrankung.

BEL ist unmittelbar nach i. v.-Infusion in höchster Menge nachweisbar, um dann ständig abzufallen (Zhang et al. 2020). Die Substanz ist mehr als 2 Monate nach der Infusion noch nachweisbar. Die Halbwertzeit beträgt 14,6 Tage, das Verteilungsvolumen 86 ml/kg. Die Pharmakokinetik entspricht anderen IgG1 monoklonalen Antikörpern, wobei die Elimination von BEL nicht durch die Bindung an das Zielmolekül BAFF spezifisch beeinflusst wird. Pharmakodynamisch ist bedeutsam, dass es zu einem Abfall naiver B-Zellen auf etwa die Hälfte nach 2 Monaten kommt.

2011 wurden die ersten randomisierten Studien zur Wirksamkeit von BEL bei Erwachsenen mit SLE publiziert. In den Studien BLISS-52 und BLISS-76 wurden jeweils über 800 Patienten eingeschlossen, allerdings waren Patienten mit schwerem ZNS-Befall bzw. schwerer aktiver renaler Beteiligung ausgeschlossen. In Ergänzung der Standardmedikation erhielten die Patienten BEL oder Plazebo. Im Ergebnis zeigte sich bei diesen und folgenden Studien eine Überlegenheit von BEL versus Plazebo bezüglich der Krankheitsaktivität, des Auftretens von Rezidiven und des Einsparens von Glucocorticoiden. Eine Studie mit subkutan verabreichtem BEL (BLISS-SC) kommt zu ähnlichen Ergebnissen. Registerstudien scheinen diese positiven Ergebnisse zu bestätigen, wobei sich zeigt, dass insbesondere Patienten mit einer hohen Aktivität des SLE, Anti-dsDNA-Antikörpern und einer Polyarthritis von der Therapie mit BEL profitieren (zusammengefasst in (Wise und Stohl 2020)). Eine Studie, die spezifisch die Lupusnephritis adressiert, wird derzeit durchgeführt. Es darf nicht unerwähnt bleiben, dass immerhin 40 % der Patienten nicht auf BEL ansprechen und damit die intensive Suche nach weiteren Therapeutika notwendig ist. Inzwischen wird auch die Kombination von Rituximab als depletierender CD20-Antikörper in Kombination mit BEL in einer Studie untersucht.

Besonders wichtig ist, dass jetzt auch eine multizentrische, randomisierte und plazebokontrollierte Studie mit pädiatrischen Patienten abgeschlossen wurde (Brunner et al. 2020a). Patienten mit einem SLE (n = 96) erhielten BEL 10 mg/kg i. v. oder Plazebo zusätzlich zur Standardversorgung. Auch in dieser Studie konnte sich BEL gegenüber Plazebo behaupten und reduzierte die Krankheitsaktivität sowie die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs und verbesserte die elterliche Einschätzung. Wie bei den erwachsenen Patienten sprechen auch bei Weitem nicht alle pädiatrischen Patienten auf BEL an.

Insgesamt kann die Wirksamkeit von BEL beim SLE als evidenzbasiert und moderat bezeichnet werden. Aufgrund der derzeitigen Studienlage wird in der Fachinformation BEL empfohlen für den schweren Verlauf des SLE, der konventionell schlecht beeinflussbar ist. Allerdings wird in der Fachinformation zusätzlich darauf hingewiesen, dass für schwere Verläufe der ZNS- oder der renalen Beteiligung Erfahrungen nicht vorliegen und dementsprechend der Einsatz hier nicht empfohlen ist. Diese Empfehlungen gehen leider am Bedarf vieler Patienten vorbei, die gerade z. B. wegen einer schweren Lupusnephritis einer effektiven Therapie bedürfen.

Grundsätzlich sind bei BEL wie auch bei anderen monoklonalen Antikörpern Infusionsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock möglich. Ebenso sind Infektionen möglich sowie Depressionen und gastrointestinale Symptome. Auch über die schwere unerwünschte Wirkung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie wurde berichtet. In der pädiatrischen Studie waren die unerwünschten Wirkungen zwischen dem Verum- und dem Plazeboarm nicht unterschiedlich.

Da T-Zellen bei der Einleitung und Unterhaltung einer chronischen synovialen Entzündungsreaktion eine zentrale Rolle einnehmen (Kap. „T-Lymphozyten in der pädiatrischen Rheumatologie“), erscheint es sinnvoll deren Funktion therapeutisch zu beeinflussen, um eine Kontrolle der Inflammation zu erzielen. Naive T-Zellen erkennen mithilfe ihres spezifischen T-Zellrezeptors-Antigen/MHC-Komplexe, welche von antigenpräsentierenden Zellen (APC) exprimiert werden. Allerdings ist diese Interaktion nicht ausreichend für eine komplette Aktivierung der T-Zellen, es werden vielmehr weitere sogenannte kostimulatorische Signale benötigt. Ein wesentliches Signal stellt hierbei die Interaktion des von T-Zellen konstitutiv exprimierten CD28 mit den Molekülen CD80 und CD86 auf der Oberfläche der APCs dar. Die Interaktion ist für eine IL-2-Produktion und T-Zellproliferation essenziell. Eine T-Zellaktivierung führt darüber hinaus zu einer induzierten Expression des Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA4), welches mit einer hohen Affinität an CD28 bindet und damit die Bindungen an CD80/86 verdrängt. Dieser Mechanismus kontrolliert somit die eingeleitete Immunreaktion. Die Gabe eines löslichen CTLA4-Moleküls, welches durch Fusion an den konstanten Anteil eines Immunglobulins stabilisiert wurde, stellt somit eine Möglichkeit dar, die Aktivierung der T-Zelle zu regulieren.

Bei intravenöser 4-wöchentlicher Applikation von 10 mg/kg Abatacept liegt die Halbwertzeit des Medikaments bei 14 Tagen. Nach der 4. Gabe wird ein Steady-state-Status erreicht, die Konzentration unmittelbar vor der Gabe liegt hierbei bei 20μg/ml (Ma et al. 2009). Bei der ersten Wirksamkeitsstudie von Abatacept bei Vorliegen einer JIA wurde das Medikament entsprechend alle 28 Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg intravenös appliziert (Ruperto et al. 2008). Eine vergleichende Studie bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte, dass die Wirksamkeit einer wöchentlichen subkutanen Applikation von 125 mg Abatacept mit der 4-wöchentlichen intravenösen Gabe vergleichbar ist (Genovese et al. 2011). In einer offenen Studie bei Patienten mit einer JIA konnte gezeigt werden, dass durch eine gewichtsadaptierte subkutane Abatacept-Applikation (10–25 kg: 50 mg/Woche, 25–50 kg: 87,5 mg, ≥ 50 kg: 125 mg/Woche) nach Erreichen des Steady-state-Status Talspiegel von ca. 40μg/ml erreicht werden. Zuvor waren angestrebte Talspiegel >10μg/ml definiert worden, da diese Werte mit der annähernd maximalen Effektivität der Therapie korrelierten (Brunner et al. 2018).

In der ersten Studie zur Wirksamkeit einer intravenösen Abatacept-Therapie wurden Patienten mit unterschiedlichen Formen einer JIA eingeschlossen, bei denen eine zuvor durchgeführte DMARD-Therapie nicht ausreichend wirksam war. Während der initialen 4 Monate dauernden offenen Phase, während der alle Patienten Abatacept erhielten, sprachen 47 von 170 nicht ausreichend auf die Medikation an. Nach der Randomisierung kam es in der Plazebogruppe bei 53 % und in der Verumgruppe bei 20 % zu einem Schub der Erkrankung (Ruperto et al. 2008). Bereits in dieser Arbeit wurde beschrieben, dass eine weitere Verbesserung auch nach den ersten 4 Monaten zu verzeichnen ist und damit auch mit einem späten Wirkeintritt zu rechnen ist. In der Langzeitbeobachtungsphase dieser Studie zeigte sich kein Wirkverlust des Medikaments über die Zeit (Ruperto et al. 2010; Lovell et al. 2015).

Der Einsatz einer gewichtsadaptierten subkutanen Abatacept-Applikation erfolgte im Rahmen einer offenen, einarmigen Studie, welche das primäre Ziel verfolgte, die Pharmakokinetik zu analysieren (Brunner et al. 2018). Interessanterweise wurden in diese Studie insbesondere kleine Kinder (<6 Jahre) mit einer kurzen Krankheitsdauer (Median 0,5 Jahre) eingeschlossen. Eine Studie bei erwachsenen Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis zeigte eine vergleichbare Wirkung von Abatacept und Adalimumab (Schiff et al. 2008; Weinblatt et al. 2013).

Es existieren Fallberichte und retrospektive Kohortenstudien zum Einsatz von intravenösem Abatacept bei therapierefraktärer Uveitis, wobei die Wirksamkeit nicht konsistent beschrieben ist (Zulian et al. 2010; Tappeiner et al. 2015). Bei einer Defizienz des Lipopolysaccharids (LPS)-responsive and beige-like anchor Protein (LRBA) ist die CTLA4-Expression alteriert. Bei Patienten mit diesem Krankheitsbild kann der Einsatz von Abatacept die Symptomatik teilweise verbessern (Kiykim et al. 2019; Tesch et al. 2020).

In der randomisierten Studie zur Wirksamkeit des Abatacepts bei der JIA wurden keine Unterschiede der Inzidenz unerwünschter Ereignisse beobachtet (37 unter Abatacept, 34 unter Plazebo) (Ruperto et al. 2008). Bei einem Patienten, der bei Einschluss bereits eine Anämie aufwies, wurde an Tag 89 eine Leukämie diagnostiziert. In der 7-Jahres-Langzeitbeobachtung therapierter Patienten (n = 69) wurde ein Rückgang der Inzidenz unerwünschter Ereignisse beobachtet (Lovell et al. 2015). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse lag bei 209/100 Patientenjahre, die der schweren unerwünschten Ereignisse bei 5,6/100 Patientenjahre. Außer dem Auftreten einer Arthritis wurde kein schweres unerwünschtes Ereignis mehr als einmal beschrieben. Während der Langzeitbeobachtung wurde kein Auftreten eines Malignoms beobachtet. Neun Patienten mit nachgewiesenen Anti-CTLA4-Antikörpern beendeten die Therapie, 3 davon wegen Unwirksamkeit. Bei insgesamt 29 Kindern, die über mindestens 2 Monate mit subkutanen Gaben von Abatacept teilweise in Kombination mit Methotrexat und Steroiden therapiert wurden, kam es im Verlauf nicht zu einem Abfall der Antikörper-Spiegel gegen Tetanus und Diphtherie (Brunner et al. 2020b).

Bei Erwachsenen wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und eine Nasopharyngitis als häufigste Nebenwirkung beschrieben, allerdings war die Prävalenz dieser Nebenwirkung nicht signifikant häufiger als in den Plazeboarmen. In dieser Altersgruppe wurden auch umfangreiche Daten zur Immunogenität des Abatacepts erhoben: von knapp 4000 erwachsenen Patienten, die intravenös mit Abatacept therapiert wurden, entwickelten 4,8 % Anti-Abatacept-Antikörper; 22 von 48 Proben wiesen Antikörper mit signifikanter neutralisierender Aktivität auf. Eine Korrelation von Anti-Abatacept-Antikörpern mit einem Wirkverlust des Medikaments ließ sich in dieser Untersuchung nicht ermitteln. In einer weiteren Studie ließen sich bei 1,1 % der Pateinten nach einer 6-monatigen subkutanen Therapie Anti-Abatacept-Antikörper nachweisen.