Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Tim Niehues, Gerd Horneff, Catharina Schütz und Prasad Thomas Oommen

Zytokin-Inhibitoren in der pädiatrischen Rheumatologie

Zytokine sind die Botenstoffe, die das Ausmaß einer entzündlichen Reaktion auf pathogene Keime und einer Autoimmunreaktion regulieren; sie können pro- oder antiinflammatorisch wirken. In den letzten 20 Jahren sind zahlreiche Medikamente zugelassen worden, die die Wirkung von Zytokinen modulieren und damit antientzündlich wirksam sind. In dem folgenden Kapitel werden Antagonisten von TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17 sowie IL-12 und IL-23 in ihrer Wirkungsweise und praktischen Anwendung vorgestellt. Biologika sind Substanzen, die von genetisch veränderten Organismen in einem biologischen Prozess – im Unterschied zu einem chemischen Prozess – hergestellt werden. Dazu gehören gegen Zytokine gerichtete monoklonale Antikörper (MAK) und Fusionsproteine (FP).

TNF-Antagonisten

TNF-Antagonisten werden zurzeit in vier verschiedenen Formen eingesetzt: Rekombinante Fusionsproteine (FP), humanisierte oder chimäre monoklonale Antikörper (MAK) und an Polyethylenglykol (PEG) konjugierte Fab-Fragmente eines Antikörpers.
Bei Etanercept werden zwei rekombinante Fusionsproteine humaner TNF-Rezeptoren an ein humanes Fc-Fragment des Immunglobulin G1 (IgG1) gebunden.
Certolizumab pegol ist ein Fab-Fragment eines rekombinanten humanisierten MAK, der an PEG konjugiert wurde.
Adalimumab und Golimumab sind humanisierte MAK gegen TNF-α, Infliximab ist eine Chimäre aus einem humanen IgG1 und den variablen Regionen eines Maus-Anti-Mensch-TNF-α-Antikörpers (AK). Adalimumab ist ein humaner rekombinanter IgG1-AK, der komplett gentechnologisch aus geklonten Hamsterovarialzellen hergestellt wird.

Wirkmechanismus

TNF-α ist eines der wesentlichen proinflammatorischen Zytokine, das von aktivierten Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten sezerniert wird. In der Synovialflüssigkeit (SF) von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis finden sich etwas erhöhte Konzentrationen von TNF-α neben anderen proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen wie IL6, IL18, CCL5 und CXCL10 und IL17A produzierende Zellen, die stärker als TNF-α in der SF exprimiert bzw. expandiert sind (de Jager et al. 2007; Nistala et al. 2008). Transgene Mäuse, die humanes TNF-α überexprimieren, entwickeln eine Arthritis. Tierversuche haben gezeigt, dass die Antagonisierung von TNF-α in diesen Mäusen eine erfolgreiche therapeutische Strategie darstellen kann.
Als Folge der TNF-Blockade werden andere proinflammatorische Zytokine wie z. B. IL-1β, IL-6 und IL8 herabreguliert, ebenso die Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin und die Matrix-Metalloproteinasen (MMP1, MMP3). Im Unterschied zu Etanercept binden Infliximab, Golimumab und Adalimumab nicht nur an lösliches TNF-α, sondern in vitro auch an den membrangebundenen TNF-α und töten Zellen ab, die den TNF-α-Rezeptor auf ihrer Oberfläche tragen, z. B. Makrophagen. Der Beitrag der Depletion TNF-α-Rezeptor-tragender Zellen zu Wirksamkeit oder Nebenwirkungen durch die Anti-TNF-Antikörper ist nicht geklärt.

Pharmakokinetik

Etanercept wird subkutan 1- oder 2-mal pro Woche verabreicht. Nach subkutaner Gabe wird Etanercept langsam absorbiert, und die Serumkonzentration erreicht einen Gipfel nach 50 h. Die Halbwertzeit liegt bei ca. 4 Tagen.
Für Infliximab gibt es erhebliche individuelle Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik, die sich um den Faktor 100 zwischen einzelnen Individuen unterscheiden kann. Die Halbwertzeit beträgt ca. 10–30 Tage und kann durch humane antichimäre AK (HACAs) deutlich verkürzt werden, womit die Wirkung entsprechend nachlässt. Der Einfluss der Glykosylierung auf die Pharmakokinetik ist bisher unzureichend untersucht, zudem trägt die Glykosylierung möglicherweise wesentlich zu einer verkürzten Halbwertzeit bei.
Adalimumab wird nach subkutaner Gabe langsam absorbiert mit einem Spitzenspiegel nach ca. 5 Tagen. Auch hier besteht eine erhebliche individuelle Variabilität. Nach subkutaner Injektion erreicht Golimumab nach 2–5 Tagen die maximale Serumkonzentration, die Halbwertzeit beträgt 12 Tage, für Certolizumab beträgt die Halbwertzeit 14 Tage.

Wirksamkeitsstudien

Mit den TNF-blockierenden Substanzen steht seit vielen Jahren eine Alternative zur Verfügung, wenn NSAR, DMARDs (insbesondere MTX bei JIA) und intraartikuläre Steroidinjektionen nicht wirken. TNF-α-Inhibitoren sind bei der JIA erst nach Versagen von MTX zugelassen. In der klinischen Praxis kennt jeder Kinder- und Jugendrheumatologe die Patienten, die gut auf TNF-blockierende Substanzen angesprochen haben. Allerdings wurden mit zwei Ausnahmen (hier wurden die klinischen Endpunkte nicht erreicht) alle klinischen Studien im sogenannten Withdrawal-Design durchgeführt, d. h., Patienten bekommen zuerst das Studienmedikament, danach erst wird randomisiert: Placebo oder Weiterführung des Studienmedikaments (s. auch Kap. „Studiendesign/Protokolle und Therapiesteuerung in der pädiatrischen Rheumatologie“). Dieses Design ist wenig geeignet zur Beurteilung der Wirksamkeit, wird aber von den Herstellern bevorzugt gewählt (Lehman 2008; Niehues und Ozgur 2019). Bei Kindern und Jugendlichen ist eine Überlegenheit der TNF-blockierenden Substanzen gegenüber DMARDS (z. B. MTX) in Head-to-head-Studien bisher nicht gezeigt. Daher sind sie gemäß Leitlinien bei der JIA nicht erste Wahl (Dueckers et al. 2012; Oommen 2020). Bei der Psoriasis-Arthritis und den Spondylarthropathien zeigen sich unter Behandlung mit Etanercept bei Erwachsenen gute Erfolge (Song et al. 2011). Registerdaten und klinische Studien zeigen bei der Enthesitis-assoziierten JIA zum Teil eine Wirksamkeit für TNF-Inhibitoren (Otten et al. 2011a; Burgos-Vargas et al. 2015; Horneff et al. 2012, 2015).
Etanercept
In einer Studie mit dem Withdrawal-Design über 3 Monate an 69 Kindern im Alter von 4–17 Jahren mit einer zuvor therapierefraktären polyartikulären Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis ist Etanercept effektiv (74 % der Kinder zeigen eine Verbesserung von >30 % in Bezug auf die Krankheitsaktivität) (Lovell et al. 2000). In einer anderen Studie mit hochwertigem und adäquatem Design wurden 2 Gruppen mit einer schwer verlaufenden JIA während des ersten Erkrankungsjahr mit hochdosierten Kombinationstherapien behandelt:
  • Studienarm 1: Methotrexat 0,5 mg/kg/Woche (maximal 40 mg), Prednisolon 0,5 mg/kg/Tag ausschleichend über 17 Wochen, und Etanercept 0,8 mg/kg/Woche versus
  • Studienarm 2: Methotrexat 0,5 mg/kg/Woche (maximal 40 mg) plus Placebos für Prednison bzw. Etanercept.
Der klinische Endpunkt (Verbesserung der Arthritis anhand JIA ACR30 Score) wurde hier nicht erreicht, trotz zusätzlicher Prednison-Gaben in Studienarm 1 (Wallace et al. 2012).
Eine Auswertung von Registerdaten zeigt, dass Etanercept bei etwa einem Drittel der Patienten ein sehr gutes, bei etwa einem Drittel ein mittleres und bei einem Drittel ein schlechtes Ansprechen aufweist (Otten et al. 2011b).
Bei einigen Kindern wurde unter Etanercept eine Verschlechterung oder sogar ein Auftreten einer Uveitis beobachtet. Daher wird in der Leitlinie Etanercept nicht zur Behandlung der Uveitis empfohlen (Heiligenhaus et al. 2019). In einer sehr kleinen Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Etanercept und Placebo in Bezug auf die Reduktion der Zellen in der vorderen Augenkammer oder Reduktion der topischen oder systemischen antiinflammatorischen Medikamente (Smith et al. 2005). Bei Vaskulitiden sind Etanercept und Infliximab mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt worden; bei der schwereren, therapierefraktären chronischen Plaque Psoriasis scheint Etanercept wirksam zu sein (zumindest über den Zeitraum von 12 Wochen (Paller et al. 2008)).
Infliximab
Die erste Evidenz für die Effektivität von Infliximab bei der Behandlung von Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis stammt aus einer doppelblind randomisierten kontrollierten Studie im Jahr 1994 (Elliott et al. 1994). In einer unzureichend randomisierten Studie mit Bias zugunsten des Infliximab bei einer Subgruppe der JIA (frühe seronegative Polyarthritis) zeigt die Kombination aus Infliximab und Methotrexat (MTX) eine Überlegenheit im Vergleich zu MTX allein bzw. einer Kombination aus MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin (Tynjälä et al. 2011). Dagegen wurden die klinischen Endpunkte einer Studie mit hochwertigem Design (Infliximab + MTX versus MTX alleine) nicht erreicht (Ruperto et al. 2007). Eine Vielzahl an Studien hat den Effekt von Infliximab bei Morbus Crohn untersucht; in einer kontrollierten randomisierten Studie ist die Wirksamkeit zur Remissionsinduktion zwar bei Erwachsenen belegt, bei Kindern und Jugendlichen mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung gibt es viele Beobachtungsstudien, hochwertige Studien zur Wirksamkeit fehlen aber (Niehues und Ozgur 2019).
Adalimumab
Dieser TNF-Inhibitor ist bei der polyartikulären JIA anscheinend wirksam, allerdings ist dies nur im Withdrawal-Design gezeigt worden (Lovell et al. 2008). Bei randomisierten Studien zur juvenilen Spondylarthropathie bzw. zur Enthesitis-assoziierten Arthritis von sehr kurzer Dauer (12 Wochen) wurden die Endpunkte nicht erreicht (Horneff et al. 2012), bei der EAA-Studie dagegen schon (Burgos-Vargas et al. 2015). Eine bessere Evidenzlage findet sich für Adalimumab in Kombination mit MTX bei der therapierefraktären JIA-assoziierten Uveitis (Ramanan et al. 2017). Es scheint auch Infliximab überlegen zu sein (Simonini et al. 2011). Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wird es auch bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, allerdings fehlen hochwertige Studien (Niehues und Ozgur 2019).
Golimumab
Es liegt nur eine Studie vor bei therapieresistenter polyartikulärer JIA. Eine Wirksamkeit konnte mit dem Withdrawal-Design nicht gezeigt werden (Brunner et al. 2018).
Certolizumab
Es liegen keine veröffentlichten Daten zu klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.

Unerwünschte Wirkungen

TNF-Antagonisten werden meist gut vertragen. In einem herstellergesponserten Register lag die Rate an unerwünschten Wirkungen bei ca. 6–7 % (Swart et al. 2018). Fallberichte und kleinere Fallserien deuten auf ein breites Spektrum an Nebenwirkungen der TNF-Antagonisten hin (Niehues 2018). Typische und häufige Nebenwirkungen sind Lokalreaktionen, z. B. eine leichte Rötung und Reizung an der Injektionsstelle, die einige Tage andauern kann. Anaphylaktische Reaktionen sind selten.
Allgemein häufen sich bei Erwachsenen unter Therapie mit TNF-Antagonisten Infektionen, wie Hepatitis-B- und -C-Reaktivierung und opportunistische Infektionen bei Einsatz mehrerer Immunsuppressiva, atypische Mykobakteriosen, Aspergillose, Histoplasmose, Kokzidiomykose, Listeriose, Pneumocystis-jirovecii- und Kryptokokkeninfektionen (Niehues 2018). Zudem können schwere bakterielle Infektionen und Virusinfektionen auftreten. Opportunistische Infektionen kommen bei JIA-Patienten nur sehr selten vor. Da bei rheumatischen Erkrankungen ohnehin eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht, ist es oft schwierig zu klären, ob diese Infektionen direkt im Zusammenhang mit einem der verabreichten Medikamente stehen.
Eine besondere Assoziation besteht mit der Reaktivierung von Tuberkulose. Dieses betrifft mehr den chimären und den humanisierten MAK als den löslichen TNF-Rezeptor Etanercept. Die Tuberkulose bei Kindern und Jugendlichen tritt meist innerhalb der ersten 7–20 Monate nach Behandlungsbeginn mit TNF-Antagonisten auf (Noguera-Julian et al. 2019). Dabei sind dann extrapulmonale und disseminierte Verläufe häufig.
Auf weitere unerwünschte Wirkungen ist zu achten: psychiatrische und neurologische Veränderungen, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP), Psoriasis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Dermatomyositis, Polymyositis, Uveitis-Schub, zum Teil nekrotisierende kutane Vaskulitis und ggf. starke Gewichtszunahme. Demyelinisierende Erkrankungen und Reaktivierungen von multipler Sklerose sind beschrieben. Die Behandlung mit TNF-Antagonisten ist mit dem Auftreten von antinukleären AK assoziiert. Bei Behandlung mit Infliximab und Methotrexat traten bei ca. 60 % der Patienten antinukleäre AK auf, während bei Methotrexat-Behandlung allein nur bei 26 % der Patienten antinukleäre AK beobachtet wurden. Infliximab ist bei der rheumatoiden Arthritis im Erwachsenenalter nur zusammen mit MTX zur Therapie zugelassen. Bei Behandlung mit Etanercept traten bei 4 % der Patienten AK gegen doppelsträngige DNA auf. Ein medikamenteninduzierter systemischer Lupus erythematodes tritt selten auf.
Bei TNF-Antagonisten ist das Auftreten von Neoplasien wie Lymphomen, Melanomen und anderem Hautkrebs wiederholt beschrieben (Niehues 2018). Der kausale Zusammenhang zwischen diesen Medikamenten und Neoplasien wird kontrovers diskutiert. Es ist zu bedenken, dass bei Patienten mit schwerer Autoimmunerkrankung auch ohne TNF-Antagonisten ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Neoplasien besteht. Die Kombination von TNF-α-Inhibitoren und Immunsuppressiva begünstigt Lymphome (Übersicht in Niehues 2018). Charakteristisch für Lymphome bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung ist das γδ-T-Zell-Lymphom, das Leber und Milz befällt und eine extrem schlechte Prognose hat (Parakkal et al. 2011).
Kontraindikationen für die Behandlung mit TNF- Antagonisten sind Schwangerschaft oder Stillperiode sowie das Vorliegen oder Auftreten ernster Infektionen oder bösartiger Erkrankungen. Als weitere unerwünschte Wirkungen sind bei Etanercept und Infliximab Einzelfälle von aplastischer Anämie aufgetreten, zum Teil mit tödlichem Ausgang (Boyman et al. 2014; Kuruvilla et al. 2003).
Praktisches Vorgehen
  • Eltern ausführlich über die Erfahrungen mit TNF-Antagonisten im Kindes- und Jugendalter aufklären. Auf der Web-Seite der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) sind entsprechende Informationsbögen abrufbar. Rasches Aufsuchen eines Kinderarztes bei Verdacht auf Infektion. In den Gebrauch subkutaner Injektionen einführen.
  • Vor Einsatz der TNF-Antagonisten Indikation (seronegative Polyarthritis etc.) überprüfen, d. h. klären, ob Medikamente wie MTX mit nachgewiesener Wirkung bei der Erkrankung im Kindesalter bereits ausreichend dosiert und genügend lange eingesetzt worden sind.
  • Vor Einsatz Augenkonsil, latente Infektionen insbesondere Tuberkulose ausschließen und auf neurologische und Blutbildveränderungen achten.
  • Unter Therapie auf die Einhaltung der augenärztlichen Termine achten, regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenwerte sowie der antinukleären Antikörper.
  • Meldung im Therapieregister der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR).
  • Bei fehlendem Ansprechen ggf. Dosiserhöhung erwägen.

Interleukin-1-Inhibitoren

Interleukin-1 (IL-1) ist ein monomeres Zytokin, bestehend aus 153–159 Aminosäuren, und insbesondere IL1β wirkt proinflammatorisch. Aufgrund seiner vielen Effekte unterliegt die Produktion und Sekretion von IL1β einer komplexen Kontrolle durch Proteinkomplexe (sog. Inflammasome) und Enzyme (Caspase-1). Bei verschiedensten entzündlichen Prozessen, so der Sepsis, aber auch bei autoimmun vermittelten Entzündungen, wird IL-1β vorwiegend von Makrophagen, Endothelzellen und Fibroblasten produziert. IL-1β besitzt pleiotrope Eigenschaften (s. Übersicht: Wirkungsspektrum), spielt eine zentrale Rolle für den Entzündungsprozess und ist das entscheidende Pyrogen.
Wirkungsspektrum von IL-1
  • Aktivierung von vaskulären Endothelzellen
  • Vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen
  • Gesteigerte Migration immunkompetenter Zellen (insbesondere Leukozyten) in die entzündliche Läsion
  • Aktivierung von B- und T-Zellen, Freisetzung von Granulozyten aus dem Knochenmark
  • Induktion weiterer Zytokine wie IL-6 und TNF
  • Lokale Gewebszerstörung (z. B. Knorpel) durch Freisetzung degradierender Enzyme
  • Vermehrte Synthese von Akut-Phase-Proteinen in der Leber (z. B. IL-6)
  • Fieber (Effekt auf den Hypothalamus)
  • Gesteigerter Protein- und Energiemetabolismus
  • Myalgie, Cephalgie
  • In hohen Dosen Schock
Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis besteht eine Korrelation zwischen der Menge von IL-1 in der Synovialflüssigkeit und der Aktivität der Erkrankung. IL-1, IL-6 und TNF zeigen synergistische Wirkungsprofile. Besonders bei der Unterform der JIA mit systemischem Beginn (Fieber) spielt IL-1β eine zentrale Rolle.
IL-1 bindet an die Rezeptoren IL-1RI und IL-1RII (CD121a, CD121b), die Rezeptorbindung ist Voraussetzung für die pleiotropen Effekte. Nach Rezeptorbindung formt IL-1 ein Heterodimer mit IL-1-accessory-protein und induziert transmembranös eine Signalkaskade, die intrazelluläre Effekte auslöst. Um bei einer Entzündung vor überschießenden IL-1-Effekten geschützt zu sein, induziert die IL-1-Synthese selbst die Bildung von IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1RA), welches mit IL-1β um die Bindung an IL-1RI konkurriert. Die Bindung von IL-1RA an IL-1RI löst keine proinflammatorischen Wirkungen aus, da die Rekrutierung des akzessorischen Proteins von IL-1 unterbleibt.
Die Antagonisierung von IL-1 wird therapeutisch ausgenutzt, um entzündliche Reaktionen zu inhibieren, die für den Körper schädlich sind.

Interleukin-1-Blockade

Die bisher im klinischen Alltag eingesetzte Blockade von Interleukin-1 (IL-1) erfolgt über die Verabreichung des rekombinanten humanen IL-1RA (Anakinra). Anakinra ist nicht glykolisiert wie der natürliche IL-1RA, es besteht aus 154 Aminosäuren und bindet mit der gleichen Avidität an IL-1R wie der natürliche IL-1RA und wie IL-1β. Die Serumhalbwertzeit wird mit 4–6 h angegeben.
Der Einsatz des löslichen IL-1RI ist ebenfalls eine Möglichkeit der IL-1-Blockade (Rilonacept). Indem die Fc-Re-gion von IgG1 mit zwei signaltransduzierenden, extrazellulären Domänen des IL-1-Rezeptor-Komplexes verbunden wird, entsteht ein Fusionsprotein mit starker Avidität zu IL-1 und einer Halbwertzeit von deutlich >100 h. Dadurch ergibt sich der Vorteil der deutlich verlängerten Injektionsintervalle (etwa einmal/Woche).
Canakinumab ist ein humanisierter MAK gegen IL-1β, der inzwischen für die Behandlung des autoinflammatorischen Syndroms CAPS zugelassen ist. Canakinumab ist im Vergleich zu Anakinra weniger ZNS-gängig und wird in Intervallen von 3–10 Wochen gegeben.

Wirksamkeitsstudien

Für IL-1RA (Anakinra) in Kombination mit MTX haben im Erwachsenenalter mehrere kontrollierte Studien eine gewisse Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis nachgewiesen; es ist wirksam in Bezug auf schmerzhafte und geschwollene Gelenke, zeigt aber keinen Nutzen hinsichtlich Schmerz, Morgensteifigkeit, struktureller Veränderungen (IQWIG Abschlussbericht 2012).
Bei der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis zeigen Fallserien sowie eine kontrollierte Studie mit nur 12 Patienten und einer sehr kurzen Beobachtungsdauer von 4 Wochen ein relativ gutes Ansprechen auf Anakinra (Quartier et al. 2011; Nigrovic et al. 2011). Colchizin-resistentes Familiäres Mittelmeerfieber lässt sich erfolgreich mit Anakinra behandeln (Ben-Zvi et al. 2017).
Canakinumab ist wirksam bei der Behandlung der JIA mit systemischem Beginn (Ruperto et al. 2012). Die Daten sind limitiert durch eine sehr kurze Beobachtungsdauer (4 Wochen) und den fehlenden Vergleich mit Steroiden.
Canakinumab ist zudem bei Autoinflammationssyndromen wie Familiäres Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom und Tumornekrose-assoziierten periodischen Syndrom (TRAPS) wirksam (de Benedetti 2012). Insbesondere bei Kindern mit Cryopyrin-assoziiertem Syndrom (CAPS) und dessen schweren Formen Muckle Wells/CINCA wurden unter Canakinumab dramatische Effekte in Bezug auf Verhinderung von Taub- und Blindheit beobachtet (Sibley et al. 2012; Iida et al. 2019). Bei Erwachsenen wird Canakinumab bei Gicht, adultem Morbus Still, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz (einzelne Studien) eingesetzt.

Unerwünschte Wirkungen

Nach Injektion von Anakinra können lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, zumeist handelt es sich um ein Erythem ohne nennenswerte Beschwerden. Es ist nicht erforderlich, das Medikament wegen dieser meist moderaten unerwünschten Wirkung abzusetzen. Seitens der Hämatopoese ist die Neutropenie herauszustellen, sie ist meist mild. Bei IL-1-Antagonisten tritt selten ein ausgeprägte Neutropenie auf. Infektionen sind gefürchtet, ernste Infektionen wie Sepsis, Pneumonie, Osteomyelitis und septische Arthritis traten häufiger auf, zum Teil mit tödlichem Ausgang (Niehues 2018). Als Folge der Immundysregulation durch Blockade des IL-1 können folgende Erkrankungen auftreten: Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Nephritis, Dermatitis, Enzephalitis, Psoriasis, Vitiligo (Übersicht in Niehues 2018).
Die Therapie mit IL-1-Antagonisten im Kindesalter hat für die seltenen angeborenen Autoinflammationssyndrome bei schweren Verläufen (insbesondere CINCA) eine Verbesserung der Prognose gebracht. IL-1-Antagonisten wurde auch bei der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis als mögliche therapeutische Intervention genutzt, der direkte Vergleich mit den ebenso hochwirksamen Steroiden fehlt.

Interleukin-6-Antagonisten

Interleukin-6 ist ein pleiotropes Zytokin mit proinflammatorischen Effekten auf B-Zellen, T-Zellen, hämatopoietische Stammzellen, aber auch Hepatozyten und Osteoklasten. Es wird von Lymphozyten, Monozyten, Fibroblasten, Synoviozyten und Endothelzellen, produziert. Die Bedeutung von IL-6 in der Pathogenese der Arthritis zeigt sich durch die erhebliche Heraufregulation seiner Produktion sowohl in Blutzellen wie auch im synovialen Gewebe. Wichtige Biomarker für Entzündung, das C-reaktive Protein und das saure Serumamyloid und Fibrinogen werden unter Einfluss von IL-6 gebildet. Die IL-6-Serumkonzentration korreliert zur Krankheitsaktivität und sinkt bei effektiver Therapie.
IL-6 ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Kindern und Jugendlichen mit JIA und systemischem Beginn mit Erkrankungsaktivität und Ausmaß der Gelenkbeteiligung korreliert (De Benedetti und Martini 1998). Transgene Mäuse, die humanes IL-6 überexprimieren, zeigen ein vermindertes Wachstum ähnlich Kindern und Jugendlichen mit JIA und systemischem Beginn. Zahlreiche klinische und labormedizinische Charakteristika, z. B. der systemischen JIA/Morbus Still, lassen sich dem Einfluss von IL-6 direkt zuordnen: Akute-Phase-Reaktion, Leukozytose, Thrombozytose, Hypergammaglobulinämie, Hepatosplenomegalie, Osteoporose, Wachstumsstörung. IL-6 wird bei Patienten mit systemischer JIA (Morbus Still) differentiell und von IL-1β und TNF unabhängig reguliert.
Das CRP gehört zu den primitiven Abwehrstrategien, wahrscheinlich durch seine Affinität zur Bakterienbindung. Das Fehlen des CRP könnte auch eine vermehrte Infektionsanfälligkeit mit sich bringen. Die effektive Blockade von IL-6 führt zu einer vollständigen Unterdrückung der CRP- Produktion, welches dann bei Eintritt von Erregern keine Hinweise mehr auf eine Infektion geben kann.

Wirkmechanismus

IL-6 bindet an den löslichen oder membranständigen IL-6-Rezeptor (IL-6R), der selbst keine signaltransduzierenden intrazellulären Domänen aufweist. Der Komplex aus IL-6/IL-6R bindet an gp130, wodurch ein Heterotrimer entsteht, das die Signaltransduktion über das Janus-Kinasen-STAT3-System vermittelt. Auch löslicher IL-6R kann IL-6 binden und mit membranständigen gp130 interagieren. Durch die Bindung monoklonaler Antikörper an den IL-6-Rezeptor (Tocilizumab) wird die Interaktion mit gp130 verhindert und so die Il-6-Wirkung neutralisiert.

Pharmakokinetik

Bislang erlangten zwei Inhibitoren von IL-6 Marktreife: Tocilizumab und Sarilumab. Tocilizumab, ein humanisierter Anti-IL-6-Antikörper, wird entweder als intravenöse Infusion oder subkutan mit einer Fertigspritze appliziert. Die Plasmahalbwertzeit bei i.v.-Gabe beträgt zwischen 136 h und 158 h. Bei der systemischen JIA ist die Dosis höher als bei der polyartikulären JIA und Infusionen erfolgen häufiger.
Sarilumab, ein humaner Anti-IL-6-Antikörper, wird ausschließlich subkutan appliziert. Studien im Kindesalter sind bislang nicht verfügbar.

Wirksamkeitsstudie

Erste therapeutische Erfahrungen mit der Hemmung der Il-6-Wirkung durch Antikörper gegen das Zytokin selbst stammen aus der Pionierzeit der Biologikatherapie. 5 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit einem murinen Anti-IL-6-Antikörper über 10 Tage behandelt. Während des Behandlungszeitraums trat eine vorübergehende klinische Verbesserung und eine Minderung des CRP ein (Wendling et al. 1993). Weitere Versuche mit Antikörpern gegen das Zytokin selbst erfolgten nach Einführung humanisierter Antikörper.
Eine erste Zulassung für Tocilizumab, einen Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, erfolgte zunächst in Japan zur Behandlung der Castleman-Krankheit (Nishimoto et al. 2005). Weitere Zulassungen folgten für die systemische JIA (Morbus Still) und die polyartikuläre JIA, für die rheumatoide Arthritis des Erwachsenen (Choy et al. 2002), für die Behandlung der Riesenzellarteriitis der Erwachsenen in der Europäischen Union (EU) und den Vereinigten Staaten (USA) zugelassen (Stone et al. 2017), der Takayasu-Arteriitis (TAK) in Japan (Nakaoka et al. 2018) und die Behandlung des schweren chimären Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-induzierten Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den USA (Le et al. 2018). Weitere Studien untersuchen die Wirksamkeit von Tocilizumab bei anderen akuten und chronischen Entzündungskrankheiten, einschließlich Diabetes und systemischem Lupus erythematodes. Dabei scheint die Beeinflussung der IL-6-Signalachse bei verschiedenen Krankheiten, wie z. B. bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), weniger Auswirkungen zu haben (Ito et al. 2004).

Tocilizumab bei der sJIA

Nach einer ersten, durch den Hersteller gesponsorten Dosisfindungsstudie erfolgte eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit dem Withdrawal-Design bei sJIA-Patienten in Japan (Yokota et al. 2005, 2008). Nach den American College of Rheumatology Pediatric (ACR Pedi) erreichten 91 %, 86 % bzw. 68 % der Patienten unter der Behandlung mit Tocilizumab ein Ansprechen von 30 %, 50 % bzw. 70 %. Der Placebo-Effekt (der in anderen Studien bis zu 30 % der Wirkung ausmacht) ist von den oben genannten Tocilizumab-Ansprechraten abzuziehen. In Studien mit Withdrawal-Design ist das Ausmaß des Placebo-Effektes nicht abschätzbar, weil zu Studienbeginn alle Probanden mit dem Verum (hier Tocilizumab) beginnen, bevor abgesetzt wird.
Einige Jahre später wurde eine globale, durch den Hersteller gesponsorte placebokontrollierte Studie (TENDER) über 12 Wochen durchgeführt. Diese umfasste 120 Patienten mit aktiver sJIA im Alter von 2–17 Jahren, die unzureichend auf Glucocorticoide und entzündungshemmende Medikamente ansprachen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip alle 2 Wochen mit 8 oder 12 mg/kg Placebo oder Tocilizumab behandelt. Nach 12 Wochen wurde der primäre Endpunkt (Fehlen von Fieber und mindestens PediACR 30 % Verbesserung) bei signifikant mehr Patienten in der Tocilizumab-Gruppe als in der Placebo-Gruppe erreicht (85 % gegenüber 24 %, p <0,001) (de Benedetti et al. 2012). In Woche 52 der Open-Label-Extension hatten 48 % der Patienten keine aktive Gelenke, 80 % bzw. 59 % erreichten die ACR70/90-Kriterien. Tocilizumab ist wirksam bei der Behandlung der systemischen JIA. Die Wirksamkeit erstreckt sich auf die Gelenkentzündung und auf die extraartikulären Manifestationen, der direkte Vergleich mit der konventionellen Steroidtherapie fehlt allerdings.
Tocilizumab wurde in der i.v.-Applikation auch bei sJIA-Patienten im Alter <2 Jahren untersucht. In dieser Studie wurden 11 Patienten alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 12 Wochen offen mit Tocilizumab 12 mg/kg i.v. behandeIt (Mallalieu et al. 2019). Der primäre Endpunkt war die Pharmakokinetik im Vergleich zu Patienten >2 Jahre, sekundäre Endpunkte waren Sicherheit und Wirksamkeit. Die Tocilizumab-Exposition war bei Patienten <2 Jahren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. 4 von 11 Patienten wurden wegen Infusionsreaktion, Thrombozytopenie und Urtikaria an Tag 15 ausgeschlossen. Die Sicherheit war vergleichbar mit Ausnahme der schweren Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Reduktion der Krankheitsaktivität war mit der der Kontrollgruppe vergleichbar. Somit ist Tocilizumab 12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen bei sJIA-Patienten <2 Jahre einsetzbar, allerdings mit einer höheren Inzidenz von schweren Überempfindlichkeitsereignissen. Trotz der geringen Datenlage von nur 7 Patienten, die den Endpunkt nach 12 Wochen erreichten, führte dies zur Zulassungserweiterung nun ab einem Alter von 1 Jahr.

Tocilizumab bei der polyartikulären JIA

Bei der polyartikulären JIA erfolgte eine Doppelblindstudie an 188 Patienten mit Tocilizumab versus Placebo durchgeführt (Withdrawal-Design, s. oben), bei dem in der Doppelblindphase nur Patienten eingeschlossen wurden, die auf Tocilizumab in der Wash-in-Phase ansprechen (CHERISH Studie). Zum Studienende hatten von den kontinuierlich mit Tocilizumab behandelten Patienten 64,6 % einen JIA-ACR70 und 45,1 % einen JIA-ACR90. Patienten mit einer Begleittherapie mit MTX zeigten ein besseres, Patienten mit einer Vorbehandlung mit Biologika zeigten ein etwas schlechteres Ansprechen als Biologika-naive Patienten (Brunner et al. 2014).

Tocilizumab bei der Riesenzellarteriitis und der Takayasu-Arteriitis

Die Takayasu-Arteriitis (TAK), eine Großgefäßvaskulitis, betrifft vorwiegend Mädchen und junge Frauen. In einer in Japan durchgeführten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden Patientinnen mit TAK mit einem Krankheitsschub mit einer Glucocorticoid-Therapie und anschließend randomisiert 1:1 mit wöchentlichem Tocilizumab (162 mg subkutan) oder Placebo behandelt (Nakaoka et al. 2018). Die orale Steroidtherapie wurde hierunter reduziert. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Rezidiv, die sich unter Tocilizumab im Vergleich zu Placebo signifikant verlängerte. In Japan erfolgte 2017 die Zulassung von Tocilizumab für die Behandlung der TAK.

Unerwünschte Wirkungen

Nach Registerdaten besteht ein vergleichbares Sicherheitsprofil bei Tocilizumab gegenüber TNF-Inhibitoren (Horneff et al. 2016, 2017). Bei i.v.-Applikation sind Infusionsreaktionen zu beachten. Schwere bakterielle Infektionen und opportunistische Infektionen sind beschrieben. In der TENDER- Studie wurden 6 Todesfälle erfasst, 3 unter Tocilizumab-Behandlungen (Pneumothorax, Streptokokken-Sepsis, Autounfall). 3 weitere starben zum Teil bis zu einem Jahr, nachdem sie die Studie beendet hatten (Pulmonaler Hypertonus: 2 Kinder, Makrophagenaktivierungssyndrom: 1 Kind). Neben einer höheren Infektionsrate insbesondere bei höherer Dosierung bzw. kürzere Applikationsintervallen der sJIA zählen zum Nebenwirkungsprofil Laborveränderungen wie die Erhöhung der Lipide, der Transaminasen und eine Neutropenie. Dies kann möglicherweise IL-6-unabhängig über Zytokine wie G-CSF und auch GM-CSF kompensiert werden.
Ob eine Neutropenie mit einem erhöhten Infektionsrisiko bei Patienten mit systemischer sJIA und polyartikulärer JIA assoziiert ist, wurde anhand Daten aus 2 Phase-3-Studien (TENDER und CHERISH) mit intravenösem TCZ wurden post-hoc analysiert. In beiden Studien wurde keine Assoziation schwerer oder nicht schwerer Infektionen mit Neutropenie-Perioden beobachtet (Pardeo et al. 2019).
Weitere unerwünschte Wirkungen als Folge der Tocilizumab-induzierten Immundysregulation sind Herzinsuffizienz, gastrointestinale Blutung, Divertikulitis und Darmperforation.
Sarilumab
Sarilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, spezifisch gegen lösliche oder membrangebundene IL-6-Rezeptoren und hemmt so die IL-6-vermittelte Signalübertragung durch diese Rezeptoren. Sarilumab wird subkutan appliziert. In zwei Doppelblindstudien war Sarilumab bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis wirksam (Genovese et al. 2015; Fleischmann et al. 2017). Sarilumab erzielte eine schnelle und nachhaltige Verbesserung der Krankheitsaktivität, verbesserte die körperliche Funktion und hemmte die radiografische Progression mit einem überschaubaren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil (Genovese et al. 2015). In einer Doppelblindstudie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (MONARCH) erwies sich Sarilumab überlegen gegenüber Adalimumab in Bezug auf den primären Endpunkt der Verbesserung des 28-Gelenke Disease-Activity-Scores gegenüber dem Ausgangswert vom DAS28 (–3,28 vs. –2,20 Punkte; p < 0,0001) (Burmester et al. 2017). Mit Sarilumab behandelte Patienten erreichten signifikant häufiger eine klinische Remission bzw. eine geringe Krankheitsaktivität. Unerwünschte Ereignisse waren mit Sarilumab bzw. Adalimumab vergleichbar häufig. Aufgrund dieser Ergebnisse wird der Abschluss derzeit noch rekrutierender Studien sowohl bei der polyartikulären JIA als auch bei der systemischen JIA (Still-Syndrom) interessiert erwartet.
Praktisches Vorgehen
  • Bei der polyartikulären JIA ist die therapeutische Effektivität der Il-6 Hemmung mit Tocilizumab der mit TNF-Inhibitoren vergleichbar. Bei der systemischen JIA ist von einer überlegenen Effektivität von Tocilizumab gegenüber den TNF-Hemmern auszugehen.
  • Tocilizumab ist für die Behandlung der SJIA ab einem Alter von 1 Jahr und für die polyartikuläre JIA ab 2 Jahren zugelassen.
  • Der subkutanen Applikation von Tocilizumab ist aufgrund des fehlenden Risikos für Infusionsreaktionen der Vorzug zu geben. Bei schweren Verläufen einer systemischen JIA und insbesondere bei älteren Kindern kann die i.v. Applikation vorteilhaft sein.
  • Bei der therapierefraktären Takayasu-Arteriitis bestehen ebenfalls Evidenzen für eine Wirksamkeit.
  • Sarilumab ist bei Kindern aktuell nur off label bzw. in Studien einsetzbar.

Neuere Biologika

IL-17-Inhibitor

Die von TH-17-Zellen gebildeten IL-17-Zytokine IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL17E/IL-25, IL-17F binden an korrespondierenden IL-17-Rezeptoren (IL-17RA/IL-17-RB usw.) und sind für die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-8 und GM-CSF verantwortlich, welche direkten Einfluss auf lokale Inflammation haben. Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis wird IL-17A für Knochenerosionen, Zerstörung von Knorpel und Neoangionese verantwortlich gemacht (Robert und Miossec 2019), bei der JIA findet sich eine Anreicherung von Th17-Zellen in der Gelenkflüssigkeit und vermehrt IL-17A (Nistala et al. 2008; Rosser et al. 2019).
Klinische Erfahrungen für die therapeutische IL-17A-Blockade bestehen v. a. beim Einsatz bei Erwachsenen mit (Plaque)-Psoriasis und der axialen Spondylarthritis. IL-17 ist in betroffenen Hautarealen, in synovialem Gewebe von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im subchondralen Knochenmark der Facettengelenke von Patienten mit ankylosierender Spondylitis signifikant erhöht.
Derzeit stehen drei Substanzen kommerziell zur Verfügung, die den IL-17-Signalweg, zum Teil an unterschiedlichen Stellen, mit unterschiedlicher Affinität, blockieren:
  • Secukinumab, ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv an Interleukin-17A bindet,
  • Ixekizumab, ein humanisierter monokolonaler IgG4-Antikörper, der mit hoher Affinität an Interleukin-17A bindet,
  • Brodalumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, der hochselektiv an den IL-17-Rezeptor bindet.
Secukinumab und Ixekizumab sind in Europa zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, mit aktiver Psoriasis-Arthritis, Patienten mit ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), sowie Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondylarthritis (nr-axSpA), die unzureichend auf Standardtherapien angesprochen haben. Brodalumab ist seit 2017 lediglich für die Behandlung der mittelschweren und schweren Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen und hat derzeit keine rheumatologischen Zulassungen.
Die zur rheumatologischen Zulassung führende Studie für Secukinumab konnte bei 397 Patienten im Zuge einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie einen signifikant höheren ACR20 zu Woche 24 für die 300 mg Dosis im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigen. Hauptnebenwirkungen umfassten Candida-Infektionen, da Interleukin 17 für die mukokutane Abwehr gegen diesen Erreger eine wichtige Rolle spielt. Todesfälle wurden nicht berichtet (McInnes et al. 2015).
In Hinblick auf die JIA-Subtypen juvenile Psoriasis-Arthritis und Enthesitis-assoziierte Arthritis liegt eine derzeit noch laufende multizentrische Effizienz- und Safety-Studie der Firma Novartis vor, die voraussichtlich Ende 2020 abgeschlossen wird (ClinicalTrials.gov: NCT03031782). Anekdotisch, aber erfolgreich, war der Einsatz von Secukinumab bei einem 4-jährigen Jungen mit IL-36-Rezepter-Defizienz (DITRA) und ausgeprägtem generalisiertem pustulärem Exanthem und Fieber (Kostner et al. 2018).
Ixekizumab hat im Frühjahr 2020 eine FDA-Zulassung für mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis für Kinder und Jugendliche von 6–17 Jahren erhalten. Die zugrunde liegende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie konnte für Ixekizumab im Vergleich zu Placebo sowohl für die primären Endpunkte PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75 und sPGA (static Physician’s Global Assessment Score) als auch für die sekundären Endpunkte, die Verbesserung von Juckreiz und globale Hautverbesserung umfassten, signifikante Besserungen aufweisen. In Hinblick auf Sicherheit wurden keine Todesfälle gemeldet; allerdings hat die Studie eine kurze Beobachtungsdauer (12 Wochen) und es wurden schwere Nebenwirkungen wie Infektionen, Zytopenien, hepatische Nebenwirkungen sowie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen berichtet (Paller et al. 2020).
Zur erfolgreichen Anwendung von Ixekizumab bei aktiver adulter Psoriasis-Arthritis liegen verschiedene Phase-III-Studien vor, die eine Zulassungserweiterung von vormals rein dermatologischen Indikationen hin zu rheumatologischen Indikationen für Erwachsene zur Folge hatten. Es konnte sowohl für 2- als auch für ein 4-Wochen-Intervall eine Überlegenheit zu Placebo und bei TNF-Inhibitor-refraktären Patienten gezeigt werden (Mease et al. 2017; Nash et al. 2017).
Brodalumab konnte in einer Phase-III-Studie mit 661 Patienten einen PASI 75 von 83 % (210 mg Dosierung) im Vergleich zu 3 % in der Placebo-Gruppe zeigen. In Hinblick auf Sicherheit werden in der Verum-Gruppe zwischen 2 und 8 % schwere Nebenwirkungen berichtet. Grundsätzlich werden für den IL-17-Signalweg blockierende Substanzen neben Candida- und bakteriellen Infektionen und insbesondere unter Brodalumab Depressionen, Suizidneigung, Exazerbation bei Morbus Crohn und Malignome berichtet, zudem vermehrt Schlaganfälle und Myokardinfarkte (Dinarello und Joosten 2016). Für die Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen liegen Daten aus einer Phase-2-Studie vor, die bei 168 Patienten Brodalumab in zwei Dosierungen mit Placebo verglich. Hier zeigte sich zu Woche 12 eine ACR20-Response bei 37 % im Gegensatz zu 18 % in der Placebo-Gruppe. Neben Infekten der oberen Atemwege traten Diarrhoe, Kopfschmerzen und insgesamt 3 Todesfälle in der Verum-Gruppe auf.
Für Brodalumab liegen keine Zulassungen für Kinder und Jugendliche vor.

IL12-/IL-23-Inhibitor: Ustekinumab

Das adaptive oder erworbene Immunsystem löst Entzündung unter anderem. über den gemeinsamen Signalweg aus, der von den Interleukinen 12 und 23 (IL-12/IL-23) vermittelt wird. IL-23 triggert die Entstehung sogenannter Th17-Zellen aus naiven Helferzellen, unterstützt von inflammatorischen Botenstoffen wie IL-17 und IL-22. Hingegen fördert IL-12 die Th1-Antwort mit Produktion von Zytokinen wie γ-Interferon und Tumornekrosefaktor (Aggeletopoulou et al. 2018). Ustekinumab hemmt diesen inflammatorischen Signalweg.
Ustekinumab (CNTO 1275) ist als Zweitlinientherapie für folgende Indikationen zugelassen: Psoriasis-Arthritis, Plaque-Psoriasis (ab dem 6. Lebensjahr), Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (nur für Erwachsene).
Bei Ustekinumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen IgG1 Antikörper, der sich gegen die p40- Untereinheit von IL-12 and IL-23 richtet. Dadurch wird die Bindung an den IL-12-Rezeptor (IL12Rβ1) auf NK, T und antigenpräsentierenden Zellen verhindert. Ustekinumab hemmt außer IL-12 und IL-23 auch die IL-12-vermittelte Entzündung (STAT4, STAT3 Phosphorylierung, IL17A und F sowie IL22-Produktion) (Benson et al. 2011).
Ustekinumab kann intravenös oder subkutan verabreicht werden. Meist erfolgt die erste Gabe intravenös, dann subkutan entweder 45 mg (oder 90 mg), bei Kindern gewichtsadaptiert. Die Spritzabstände unterscheiden sich je nach Indikation: 8–12 Wochen (Morbus Crohn bzw. Psoriasis). Die maximale Serum-Konzentration wird nach 13,5 Tagen (7 Tagen) erreicht. Bis ein Therapieeffekt eintritt, können 3–6 Monate vergehen.
Zwei pädiatrische Wirksamkeits-Studien, davon eine placebokontrollierte existieren zur Plaque-Psoriasis: in einer herstellergesponserten Studie hatten ca. 70 % der Kinder in der Verum-Gruppe nach 12 Wochen noch „minimale Symptome“ verglichen mit 5 % in der Placebo-Gruppe (Landells et al. 2015). Zur Psoriasis-Arthritis gibt es aktuell nur Daten zu Erwachsenen, die zeigen, dass etwa doppelt so viele Betroffene auf Ustekinumab (Zweitlinientherapie) ansprachen als auf Placebo (Ritchlin et al. 2014).

Unerwünschte Wirkungen

Mögliche unerwünschte Wirkungen sind Rötung an der Injektionsstelle oder allergische Reaktionen. Häufig wird von Kopfschmerzen und Nasopharyngitis (1 von 20 Therapierten), seltener von Rücken- und Muskelschmerzen sowie Müdigkeit berichtet. Bei insgesamt 5884 Ustekinumab-behandelten Patienten aus 12 Studien traten unerwünschte Wirkungen nicht häufiger auf als bei der jeweiligen Placebo-Gruppe (Gosh et al. 2019). Aufgrund der zentralen Rolle von IL-12 für die Immunität gegenüber Mykobakterien und Salmonellen ist es nicht überraschend, dass es zur Reaktivierung von Infektionen (TBC) und zu eine Infekthäufung kommt (Sandborn et al. 2018; Molinelli et al. 2016). Des Weiteren liegen Einzelberichte Hautkrebs und Leukenzephalopathie vor (Ehmann et al. 2012; Young und Czarnecki 2012; Gratton et al. 2011).
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