Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Gerd Horneff

Zytokine in der pädiatrischen Rheumatologie

Zytokine, „Zellbeweger“, sind lösliche Proteine oder Glykoproteine, Botenstoffe, die Signale zwischen Zellen vermitteln. Zu ihnen zählen Interferone, Interleukine, Tumor-Nekrose-Faktoren, Wachstumsfaktoren und Chemokine. Sie regulieren das Überleben der Zellen, Zellwachstum, Differenzierung und Aktivierung, Chemokine die Zellanlockung, die Chemotaxis. Daneben haben Zytokine systemische Effekte, wie Fieber, und einen vielfältigen Einfluss auf Gewebe. Zytokine regulieren die Immunantwort und sind sowohl an der erworbenen als auch der unspezifischen, angeborenen Immunität beteiligt. Den proinflammatorischen stehen antiinflammatorische Zytokine gegenüber. Ihre Wirkung vermitteln Zytokine durch Bindung an Zytokinrezeptoren, multimolekulare Komplexe, deren intrazelluläre Signalweiterleitung beispielsweise über Januskinasen oder Nuclear-factor-κB erfolgt. Die Bedeutung der Zytokine hat die Entwicklung von Anti-Zytokin- oder Anti-Rezeptor-Antikörpern und löslichen Rezeptoren beflügelt und die Behandlung unzähliger Erkrankungen revolutioniert. Auch die Hemmung der Signaltransduktion z. B. mit den Januskinase-Inhibitoren stellt ein erfolgreiches Therapieprinzip bei entzündlichen Erkrankungen dar

Grundlagen

Nomenklatur

Zytokine, „Zellbeweger“, sind eine zahlenmäßig stetig anwachsende Gruppe von löslichen Proteinen oder Glykoproteinen, die als chemische Botenstoffe Signale zwischen Zellen vermitteln. Einige Zytokine sind Monomere (z. B. Interleukin-1, IL-1), andere Homodimere (z. B. IL-8), Homotrimere (z. B. Tumornekrosefaktor-α, TNF-α), andere Heteromere (IL-12 oder Lymphotoxin-α). Ihre Größe liegt zwischen 5 und 50 kDa. Sie haben eine Bedeutung für
  • das Überleben der Zellen,
  • das Zellwachstum (z. B. IL-2, IL-3),
  • die Zelldifferenzierung (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, G-CSF),
  • die Zellaktivierung (Interferon-γ, IFN-γ),
  • die Zellanlockung/Chemotaxis (z. B. IL-8) und
  • funktionelle Einflüsse auf Gewebezellen.
Daneben sind Zytokine auch an der Regulation der Immunantwort beteiligt. Als Beispiele seien der Transforming growth factor β (TGF-β) genannt und die zum Teil antagonisierende Wirkung von IL-4 und IFN-γ auf z. B. die Regulation der IgE-Synthese. Meist überlappen sich Funktionen einzelner Zytokine. Diese Redundanz erklärt sich wahrscheinlich phylogenetisch und verhindert einen Ausfall wichtiger immunologischer Funktionen bei Defizienz eines Zytokins.
Zahlreiche Zytokine sind pleotroph und vermitteln mehrere Funktionen. Die Verschachtelung von Zytokinen (wobei ein Zytokin die Produktion weiterer Zytokine stimuliert – eine Zytokinkaskade) ist in der Lage, eine Potenzierung der gestarteten Reaktion zu bewirken.
Zytokine werden zum Teil aus funktionellen, zum Teil aus historischen Gründen eingeteilt in:
  • Interleukine (IL-1 bis IL-40),
  • Interferone (α, β und γ),
  • koloniestimulierende Faktoren (z. B. Granulocyte-Colony-stimulating-factor (G-CSF), Granulocyte-Monocyte-Colony-stimulating-factor [GM-CSF]),
  • Chemokine = chemotaktische Faktoren (z,B. CXCL 8 für neutrophile Granulozyten, CXCL 13 für B-Zellen, CXCL 12 für T-Zellen),
  • Tumornekrosefaktor (TNF-α, TNF-β).
Eine Gemeinsamkeit ist, dass sie nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip ihre Wirkung spezifisch durch Bindung und Interaktion mit einem zellständigen Rezeptor vermitteln. Die Zytokinrezeptoren sind in ihrer Funktion signaltransduzierende multimolekulare Komplexe. Diese Rezeptoren sind ebenfalls Glykoproteine, die meist genau ein Zytokin und nur in besonderen Fällen mehrere Zytokine binden. Als Beispiel seien hier die TNF-Rezeptoren 1 und 2 angeführt, die TNF-α und Lymphotoxin-α (deshalb auch TNF-β genannt) binden und die deshalb ähnliche Wirkungen vermitteln. Ein anderes Beispiel ist der Interleukin-1-Rezeptor, der durch Bindung von IL-1α und IL-1β aktiviert wird. Durch den Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten (IL-1RA) wird er zwar gebunden, eine aktivierende Wirkung bleibt aber aus. Der IL-1RA besitzt somit alle Eigenschaften eines Zytokins, wobei seine blockierende Wirkung zur Immunregulation beiträgt. Die Einteilung der Zytokine nach der sie produzierenden Zelllinie in Lymphokine und Monokine hat sich nicht durchgesetzt.

Zytokine als Signalproteine in der Immunantwort und der Entzündung

Zytokine sind für die Entwicklung und Funktion des Immunsystems von zentraler Bedeutung. Es sind viele Zytokine beschrieben worden, und einige davon sind als zentrale Akteure bei der Immunantwort und bei Krankheiten des Menschen anerkannt. Tatsächlich haben sich mehrere Antizytokin-Antikörper als wirksame Therapeutika erwiesen, insbesondere bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten. Zytokine sind kleine sezernierte Proteine, die normalerweise bei der Aktivierung von Zellen des Immunsystems, einschließlich Lymphozyten und myeloischen Zellen, gebildet werden. Im Unterschied zu Hormonen entfalten nicht alle Zytokine ihre Wirkung durch eine Sezernierung in den Blutstrom. IL-6 wäre aber ein Beispiel hierfür; dieses Zytokin kann bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen in hoher Menge in Plasma oder Serum nachgewiesen werden und entfaltet neben der Wirkung auf Zellen des Immunsystems (als B-Zell-stimulierender Faktor steigert es die Immunglobulinsekretion) auch eine Wirkung auf Zellen anderer Organe. So wirkt IL-6 auf Hepatozyten, die vermehrt Akute-Phase-Proteine wie C-reaktives Protein oder Fibrinogen sezernieren. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse wird durch IL-6 supprimiert. Dies ist ein Grund dafür, dass Kinder und Jugendliche mit chronisch entzündlichen Erkrankungen beispielsweise häufig auch einen Wachstumsarrest zeigen.
Die Regulation der Zytokinproduktion und der Zytokinwirkung, vermittelt über Rezeptoren, kann auf verschiedenen Ebenen erfolgen:
  • genomisch,
  • über die transkriptionsfaktorvermittelte Genexpression, die zur mRNA-Produktion führt,
  • durch die mehr oder weniger ausgeprägte Stabilität der mRNA bzw. deren Degradierung,
  • über die Produktion von noch inaktiven Vorstufen der Zytokine, sogenannte Precursoren,
  • über die Regulation von Enzymen, die diese Precursoren in aktive Enzyme umwandeln, und
  • über die Freisetzung der Zytokine.
  • Eine weitere Regulation erfolgt auf der Ebene der Zytokinrezeptoren: Lösliche Rezeptoren, durch Shedding von der Membran gelöst, können Zytokine binden, Zytokinantagonisten binden kompetitiv an Rezeptoren.
Zahlreiche Zytokine setzen ihre Wirkung unmittelbar im Umfeld der Zellen frei, die sie produzieren (Mikroenvironment). Beispiele hierfür sind die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-α, aber auch chemotaktische Faktoren, wie z. B. IL-8. Dieser Einfluss auf die unmittelbar benachbarten Zellen wird parakrin genannt, eine Autostimulation der Zelle wird autokrin genannt. Ein Beispiel hierfür ist IL-2, ein Wachstumsfaktor für Lymphozyten, der auch die Expression von IL-2-Rezeptoren steigert und hierüber eine Stimulation und Proliferation der IL-2-sezernierenden Zelle selbst anregt. Die Stimulation von benachbarten Zellen über membranständige Zytokine, quasi via Zell-zu-Zell-Kontakt, wird juxtakrine Signalübertragung genannt. Beispiele hierfür sind ebenfalls IL-1 und TNF-α.

Zytokinrezeptoren

Zytokinrezeptoren sind membrangebundene Glykoproteine, die in der Regel hochspezifisch ihre Zytokinliganden binden und direkt oder mittels signalübertragender Proteine ihre Aktivität entfalten. Die Rezeptordichte ist variabel, die Bindungsaffinität meist sehr hoch und liegt mit einer Dissoziationskonstanten von 10−9 bis 10−12 im Bereich der Bindung von Antikörpern. In der Regel bestehen Zytokinrezeptoren aus extrazellulären Domänen, transmembranösen Domänen und intrazellulären, signalübertragenden Domänen. Einige Rezeptoren, z. B. der IL-6-Rezeptor (IL-6R) selbst, hat keine signalübertragende intrazytoplasmatische Domäne. Die Bindung von IL-6 an den IL-6R führt zur Assoziation mit gp130, einem membranständigen Glykoprotein, das die Signalübertragung vermittelt.
Bei einer großen Zahl von Zytokinen erfolgt die Signalübertragung durch Bindung an den Zytokinrezeptor (Abb. 1). Bei einigen Zytokinen besteht dieser aus Homo-, Heterodimeren, Tri- oder sogar Tetrameren. Dabei können einzelne Ketten für mehrere Zytokinrezeptoren gemeinsam genutzt werden. Am meisten gilt dies für die „common-γ-chain“ der Rezeptoren der Zytokine IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21. Ein Ausfall dieser Kette führt zum X-chromosomal vererbten schweren kombinierten Immundefekt. Die weitere Signaltransduktion erfolgt über die Januskinase 1–3 (JAK1-3) oder Tyrosinkinasen. Diese wiederum aktivieren verschiedene „signal transducer and activator of transcription“ (STAT1-5), die die Gentranskription vermitteln. Die Hemmung der Januskinase stellt ein erfolgreiches Therapieprinzip bei der Therapie verschiedener entzündlicher Erkrankungen dar, v. a. der rheumatoiden Arthritis. Die JAK-Hemmer wirken dabei teilweise selektiv auf einzelne JAK und hemmen so die Signaltransduktion unterschiedlicher Zytokine.
Zytokinrezeptoren und Beispiele
  • Immunglobulinsuperfamilie: IL-1 (Interleukin-1), M-CSF (Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor), IL-18
  • Interferon-Rezeptorfamilie: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10
  • Rezeptoren für Wachstumsfaktoren: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, GM-CSF (Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor), G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor), EPO (Erythropoetin)
  • Tumornekrosefaktor-Rezeptoren: TNF-α, Lymphotoxin-α, FAS
  • Chemokinrezeptoren: IL-8, RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), MIP-1 und -2 (macrophage inflammatory protein-1, -2)

Zytokine und die natürliche, unspezifische Immunität

Im Gegensatz zur erworbenen Immunität ist die unspezifische Immunität angeboren. Sie dient der ersten Abwehr von eindringenden Krankheitserregern. Die Art der gebildeten Zytokine aber reguliert auch Eigenschaften der spezifischen Immunantwort (Abschn. 3). Zahlreiche lösliche Mediatoren vermitteln die angeborene unspezifische Immunität. Zu ihnen zählt z. B. auch das C-reaktive Protein, das von Hepatozyten unter Stimulation von IL-6 sezerniert wird und bakterielle Polysaccharide bindet. Es führt zudem zur Komplementaktivierung und zur Stimulation der Phagozytose. Weitere durch Zytokine induzierte Akute-Phase-Reaktanten sind die Komplementfaktoren C3, C4, C9, Faktor B, C1-Esterase-Inhibitoren und Mannose-binding-Protein, dem durch Bindung von bakteriellen Polysacchariden eine direkte Bedeutung in der Abwehr zukommt, die Protease-Inhibitoren α1-Antitrypsin, α1-Chymotrypsin und „tissue inhibitors of metalloproteinases“ (TIMP) sowie die Antioxidanzien Haptoglobin und Hämopexin. Das lipopolysaccharid-(LPS-)bindende Protein (LBP) bindet bakterielles LPS an CD14 und andere Serumproteine und führt auch zur Aktivierung von Makrophagen, die CD14 auf ihrer Membran exprimieren. Auch Interferon-γ stimuliert Makrophagen und erhöht somit die Phagozytose und intrazelluläre Abtötung von Bakterien.
Insbesondere die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α haben eine besondere Bedeutung für die Aktivierung des natürlichen Immunsystems. Sie bilden gleichzeitig die Brücke zur spezifischen Immunität (Abb. 2).
Das unspezifische Immunsystem, welches nicht in der Lage ist, zwischen „Selbst“ und „Nichtselbst“ zu unterscheiden, ist bei zahlreichen chronisch entzündlichen Erkrankungen aktiviert, so auch bei der rheumatoiden Arthritis. Die prolongierte Aktivierung ist wahrscheinlich verantwortlich für die Mehrzahl der Beschwerden und Zerstörungen der Gewebe. Die akute Aktivierung des unspezifischen Immunsystems, so z. B. durch bakterielle Endotoxine mit der konsekutiven massiven Ausschüttung von TNF, IL-1 und anderen proinflammatorischen Zytokinen, führt zu Gefäßkollaps, Blutdruckabfall, Schock und verläuft nicht selten letal.
Auswirkungen der prolongierten Einwirkung der proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α auf verschiedene Organe sind bekannt. Fieber, Bewusstseinsstörungen, Anstieg von Katecholaminen, Corticosteroidausschüttung, Verminderung der Sekretion von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), erhöhte Vasopressinsekretion, erhöhte Glukagonsekretion und Insulinresistenz sowie Drosselung des Appetits sind Beispiele für neuroendokrine Störungen. Aktivierung und Freisetzung von neutrophilen Granulozyten, Verlängerung der Lebenszeit durch Hemmung der Apoptose von Granulozyten, Induktion von Apoptose in Lymphozyten, Thrombozytose und Entzündungsanämie zeigen die Beeinflussung des hämatopoetischen Systems. Metabolische Auswirkungen sind die Induktion einer Katabolie mit Proteolyse und Abbau von Muskelgewebe sowie Hypoalbuminämie, vermehrter Aminosäureanfall und Glukoneogenese, Lipolyse im Fettgewebe und schließlich die Entwicklung einer Kachexie, der TNF-α initial auch den Namen „Kachektin“ verdankt hatte. Für IL-1 sind zudem aktivierende Wirkungen auf Osteoklasten und supprimierende Einflüsse auf Osteoblasten bekannt, wodurch in Summe ein Knochenabbau bis hin zur Entwicklung einer Osteoporose resultiert.

Zytokine und die erworbene, spezifische Immunität

Während die natürliche unspezifische Immunität ein starres System darstellt, ist die erworbene spezifische Immunität fein gesteuert und in der Lage, sehr flexibel auf eine Aktivierung zu reagieren. Zahlreiche Zytokine sind an der Aktivierung der spezifischen Immunität und an der Feinregulierung beteiligt. Das spezifische Immunsystem reagiert differenziert auf unterschiedliche Pathogene. Die Immunantwort gegen eindringende Bakterien, z. B. Pneumokokken, unterscheidet sich von der Abwehr gegen Mykobakterien, virale Infektionen, Pilze oder Parasiten. Das spezifische Immunsystem wird getragen
  • von der zellulären spezifischen Immunität, repräsentiert durch CD4-positive T-Helferzellen und CD8-positive zytotoxische T-Zellen, die spezifische T-Zell-Rezeptoren exprimieren, sowie
  • von der spezifischen humoralen Immunität, repräsentiert durch B-Zellen mit zu den Immunglobulinen analogen B-Zell-Rezeptoren sowie den Immunglobulin sezernierenden Plasmazellen.
Naive T-Zellen, geprägt während ihrer Reifung im Thymus, sind langlebige, in einem Arreststadium befindliche Zellen, die nach spezifischer Stimulation aktiviert werden und zu Effektorzellen ausdifferenzieren. Für Aktivierung und Proliferation von T-Zellen ist vorwiegend das Zytokin IL-2 von Bedeutung. Die Differenzierung von T-Helferzellen in zwei hauptsächliche Effektorzellgruppen, den T-Helfer-1-Zellen (Th1-Zellen) und T-Helfer-2-Zellen (Th2-Zellen), wird dabei beeinflusst vom Profil der bei der Aktivierung der naiven T-Zelle vorhandenen Zytokine (Abb. 3). Dies ist entscheidend dafür, ob eine Immunantwort von einer Makrophagenaktivierung und einer zellulär vermittelten Immunantwort (Th1) oder von einer humoralen Immunantwort (Th2) dominiert wird. Th1-Effektorzellen haben ihre Bedeutung in der akuten Abwehr, in der Induktion einer zellulären Immunantwort gegen Viren und Pilze sowie in der Verstärkung der intrazellulären Abtötung von Bakterien. Th2-Effektorzellen haben ihre Bedeutung in der Induktion einer humoralen Immunität, also in der T-Zell-Hilfe für die Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen.
Werden T-Zellen in Gegenwart von IFN-γ und IL-12 stimuliert, so differenzieren sie zu Th1-Effektorzellen. Die Generierung von Th2-Effektorzellen wird dagegen durch IFN-γ inhibiert. Die Produktion von IFN-γ wird v. a. durch die strukturell verwandten Zytokine IL-1 und IL-18 und durch TNF-α stimuliert, sämtlich auch von durch Monozyten/Makrophagen und dendritische Zellen produzierte Zytokine, wodurch sich die notwendige Verbindung zwischen unspezifischer angeborener und spezifischer erworbener Immunität schließt.
Werden naive T-Zellen dagegen in Abwesenheit von IFN-γ, aber unter Einfluss der Zytokine IL-4, IL-6 und IL-10 stimuliert, so entwickeln sich Th2-Effektorzellen, während die Entwicklung von Th1-Effektorzellen durch IL-4 und IL-10 gehemmt wird. Das Zytokin IL-6 (früher B-cell stimulatory factor genannt) nimmt auch eine Rolle bei der Induktion der humoralen Immunantwort ein.
Das Zytokinnetzwerk mit den in Opposition stehenden Zytokingruppen IFN-γ, IL-1, IL-12, IL-18 und auf der anderen Seite IL-4, IL6 und IL-10 mit gegenseitiger Inhibierung ermöglicht somit eine Balance mit Ausschlag mal in die eine, mal in die andere Richtung, je nach Erfordernis. Eine Steuerung erfolgt möglicherweise durch sogenannte regulatorische T-Zellen (Treg), die durch die Sekretion von TGF-β, aber auch von IL-10 gekennzeichnet sind. Die gestörte Balance wird bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen (Th1-Prädominanz bei der rheumatoiden Arthritis, Th2-Prädominanz beim systemischen Lupus erythematodes [SLE]) sowie bei den Allergien und den atopischen Erkrankungen, Asthma, atopischer Dermatitis oder Rhinokonjunktivitis als pathogenetisch relevant betrachtet.
Die Entdeckung von Interleukin-17-produzierenden Th17-Zellen als potente proinflammatorische T-Zellen erweitert das Verständnis pathophysiologischer Vorgänge, und hilft eine ganze Reihe experimentelle Befunde zu erklären, die nicht in das oben genannte dichotome Th1-Th2-Muster passen. Th17-Zellen sind in Tiermodellen experimenteller Autoimmunerkrankungen potenter als z. B. Th1-Zellen. Th17-Zellen sind offenbar v. a. bei der Initiierung der Erkrankung wie bei der frühen rheumatoiden Arthritis von Bedeutung (Raza et al. 2005). So produzieren Zellen von RA-Patienten in vitro IL-17 und das Molekül lässt sich in der Synovialflüssigkeit nachweisen. Dies scheint auch bei der juvenilen idiopathischen Arthritis nicht anders zu sein (Agarwal et al. 2008). Hypothetisch unterhält das Übergewicht von Th17-Zellen gegenüber den regulatorischen T-Zellen (Treg) die chronische Entzündung, in der Remission wird dieses Gleichgewicht wiederhergestellt.

Interleukine

Die Bezeichnung „Interleukin“ suggeriert eine Bedeutung der so benannten Moleküle für die Kommunikation zwischen Leukozyten, doch darf dies nicht so eng interpretiert werden. Zahlreiche Zytokine haben pleiotrope Wirkungen auch auf andere Zellen oder Organsysteme. Dies ist für IL-1 und IL-6 bereits beispielhaft dargestellt worden. Der „B-cell stimulatory factor“ erhielt deshalb zu Recht den Namen Interleukin-6, da seine Funktion weit über die der B-Zell-Stimulation hinausgeht. In gleicher Weise wurde der IFN-γ induzierende Faktor zuletzt IL-18 genannt. Daneben wurden zahlreiche weitere Zytokine nicht als Interleukin bezeichnet, sondern behielten ihre deskriptiven Namen. Chemokine, die auch für die Chemotaxis von Bedeutung sind, stellen eine Gruppe von Zytokinen dar, wobei ein Chemokin, IL-8, mit Bedeutung als chemotaktischer Faktor für Granulozyten und wichtiges proinflammatorisches Zytokin in die Gruppe der Interleukine eingereiht wurde. Nachfolgend sollen einige Interleukine beschreiben werden. Auf IL-3, einen wesentlichen hämatopoetischen Wachstumsfaktor, auf IL-5, ein Th2-Zytokin mit Bedeutung für die Stimulation von eosinophilen Granulozyten, sowie auf IL-11, IL-13 und IL-14 wird dabei nicht weiter eingegangen.

Interleukin-1 und sein Rezeptorantagonist

Interleukin-1α (IL-1α) und Interleukin-1β (IL-1β) sind proinflammatorische Zytokine, die von Monozyten/Makrophagen, Endothelzellen, Fibroblasten und dendritischen Zellen gebildet werden. Das Gen für IL-1β liegt auf dem Chromosomenabschnitt 2q14 mit 810 Basenpaaren. Die stimulatorischen Eigenschaften auf T-Zellen wurden früh erkannt. IL-1 induziert die Expression zahlreicher proinflammatorischer Gene, so auch der Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2), die für die rheumatische Entzündung von wesentlicher Bedeutung ist. Es steigert die Expression von „intercellular adhesion molecule 1“ (ICAM-1) und anderen Adhäsionsproteinen und verstärkt so die interzelluläre Adhäsion und Aktivierung. Interleukin-1 nimmt eine bedeutsame Rolle bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis ein. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen eine erhöhte IL-1-Produktion auf. Dies stimuliert Chondrozyten zur Produktion und Sekretion von Proteasen, welche anschließend die um sie herum liegende eigene Knorpelmatrix zerstören. Auch werden Osteoklasten zum Abbau von Knochensubstanz stimuliert, sodass IL-1 insgesamt für das erosive Potenzial der Entzündung bei der rheumatoiden Arthritis steht.
Daneben weist es aber auch systemische Eigenschaften auf. Die Injektion von rekombinantem IL-1 führt zu Fieber, arterieller Hypotension und schweren grippeähnlichen Symptomen mit Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen und Appetitverlust (Smith et al. 1993). IL-1 kann demnach für zahlreiche Symptome der Inflammation verantwortlich gemacht werden, zu denen sogar Osteoporose durch Beeinflussung der Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten zu zählen ist.
Aufgrund struktureller Gemeinsamkeiten und der Bindung an den IL-1-Rezeptor werden IL-1α, IL-1β und der IL-1-Rezeptor-Antagonist zur IL-1-Genfamilie zusammengefasst. Weitere strukturell ähnliche Moleküle werden ebenso zur IL-1-Genfamilie gezählt und haben teils agonistische, teils antagonistische Effekte auf den IL-1/IL-1-Rezeptor-Aktivierungsweg. Der natürliche IL-1-Rezeptor-Antagonist stellt eine bislang einmalige Regulationsweise der Modulation der Zellaktivierung dar (Abb. 4). IL-1β, nicht aber IL-1α, lässt sich bei zahlreichen Erkrankungen im peripheren Blut nachweisen und korreliert mit der Krankheitsaktivität. Nahezu alle mikrobiellen Erreger, bakterielle Exo- und Endotoxine, virale Hämagglutinine, Lektine und auch endogene Faktoren, Leukotriene, Komplementspaltprodukte, Immunkomplexe, Faktoren der Gerinnungskaskade und die Zytokine TNF-α, IFN-γ und GM-CSF induzieren die Produktion von IL-1.
Nach Translation der IL-1β-RNA wird das 31 kDa große pro-IL-1β durch das Interleukin-1-converting enzyme (ICE oder Caspase-1 genannt) in 17 kDa große aktive Zytokine gespalten und von der Zelle freigesetzt (Black et al. 1988). Die Aktivierung von ICE stellt eine weitere Möglichkeit zur Regulation der Produktion dieses proinflammatorischen Zytokins dar (Abb. 5). Doch auch pro-IL-1β, freigesetzt bei Zellschädigung oder Zelltod, kann nach Spaltung durch andere extrazelluläre Proteasen seine Wirkung entfalten. Dies könnte im entzündlichen Gelenk von Bedeutung sein, wo sich zahlreiche Proteinasen finden, so Matrixmetalloproteinase-2, -3 und -9, die IL-1β aus pro-IL-1β spalten können.
Der Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1RA) wurde im Urin fiebernder Patienten entdeckt und konnte aus stimulierten Monozyten in vitro gewonnen und analysiert, sequenziert und kloniert werden. IL1-RA wird daneben von neutrophilen Granulozyten und anderen Zellen gebildet. Der rekombinante IL1-RA ist ein 17 kD großes nichtglykosyliertes Protein und heute das erste körpereigene Biopharmakon, das als Anakinra zur Behandlung am Menschen zur Verfügung steht. Aminosäuresequenz und Struktur ähneln sehr dem IL-1β. IL1-RA bindet kompetitiv am IL-1-Rezeptor, ohne eine Aktivierung auszulösen. IL-1β hat zwei Bindungsstellen; IL-1RA verfügt ebenso über diese Bindungsstellen, darüber hinaus besteht aber eine weitere Bindungsstelle mit einer festeren Bindung zum Rezeptor. Das Fehlen einer zweiten Bindungsstelle auf dieser Seite wird für die mangelhafte Involvierung des IL-1-Rezeptor-akzessorischen Proteins (IL1RAcP) verantwortlich gemacht (Evans et al. 1995; Vigers et al. 1994). Die Dimerisierung von IL-1Rezeptor-I (IL-1RI) und IL1RAcP ist notwendig, um ein aktivierendes Signal zu erzeugen (Abb. 4).
Neben IL-1RI und IL-1RAcP wurde eine weitere Kette, der IL-1-Rezeptor-II (IL-1RII) beschrieben, dem eine signalübertragende intrazelluläre Domäne fehlt. Der Typ-I-Rezeptor findet sich auf zahlreichen Zellen und dient der Signalübertragung. Nach Bindung von IL-1β erfolgt die Signalübertragung über eine Aktivierung der Proteinkinase C, zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und durch andere Second Messenger und führt schließlich zur Translokation von genregulatorischen Faktoren, NFκB und AP-1 in den Zellkern, wo sie die Transkription von weiteren Genen regulieren. Der bezüglich einer Signalübertragung stumme Typ-II-Rezeptor kann auf myeloischen Zellen und B-Zellen nachgewiesen werden, wo er IL-1β bindet, ohne dass dies zu einer biologischen Aktivierung führt (Colotta et al. 1994). Die extrazellulären Domänen von IL-1RI und IL-1RII können abgespalten werden und als lösliche Rezeptoren in die Zirkulation gelangen. Dort wirken sie durch Bindung von IL-1α und IL-1β antagonisierend.
Die oben erwähnte Induktion von Fieber, Somnolenz, Gliederschmerzen und weiteren grippeähnlichen Symptomen durch Exposition mit IL-1β weisen auf dessen zentrale Bedeutung für die Entzündung hin. Auch für die rheumatoide Arthritis konnte dies gezeigt werden. Dies wird durch den Nachweis von IL-1β in der synovialen Entzündung und durch proinflammatorische Potenz z. B. durch die Induktion von Prostaglandin E (PGE2), Metalloproteinasen, Kollagenasen, Chemokinen und weiteren Zytokinen und nicht zuletzt durch die antiinflammatorischen Effekte der Blockade der IL-1-Wirkung durch IL-1RA verdeutlicht (Arend et al. 1990). Serumspiegel für IL-1β korrelieren mit der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis. Darüber hinaus reguliert IL-1β auch den Knochenstoffwechsel. Es supprimiert die Osteoblasten- und stimuliert die Osteoklastenaktivität und die Sekretion von Metalloproteinase durch Chondrozyten und führt so zu einem Überwiegen der Knochenresorption mit der Folge einer Osteoporose. Makrophagen im Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis exprimieren konstitutiv IL-1β, welches in der synovialen Flüssigkeit in hoher Menge gefunden wird. Die intraartikuläre Infusion von IL-1β führt im Tiermodell zu einer Arthritis, die der rheumatoiden Arthritis ähnelt, mit leukozytärer Infiltration, synovialer Hyperplasie, Pannusbildung und kartilaginären Erosionen (Feige et al. 1989).
Die Antagonisierung der Wirkung von IL-1β durch den IL-1RA (Anakinra) konnte sowohl im Tiermodell als auch in klinischen Studien gezeigt werden und führte zur Zulassung von Anakinra zur Behandlung der schweren therapierefraktären rheumatoiden Arthritis.
Die Bedeutung von IL-1β und ICE für die Induktion der Entzündung hat auch für vorwiegend pädiatrische Erkrankungsbilder eine wichtige Bedeutung. Die Antagonisierung von IL-1β mit Anakinra oder dem monoklonalen Antikörper Canakinumab erwies sich beim Morbus Still (systemische juvenile idiopathische Arthritis) und bei den hereditären periodischen Fiebersyndromen, insbesondere bei den durch CIAS-1-Mutation verursachten Erkrankungen Muckle-Wells-Syndrom, familiäre Kälteurtikaria und NOMID (neonatal onset multisystemic inflammatory disease), aber auch beim familiären Mittelmeerfieber, dem Hyper-IgD-Syndrom und beim TNF-Rezeptor-assoziiertem periodischem Syndrom (TRAPS) als erfolgreich.

Interleukin-2

Wie IL-1β ist auch Interleukin-2 (IL-2) ein 17 kDa großes Zytokin, das T-Zellen aktiviert und stimuliert. Im Gegensatz zu IL-1 wird IL-2 von T-Zellen selbst produziert und wirkt autokrin und parakrin. IL-2, hauptsächlich produziert von aktivierten CD4-positiven T-Helferzellen, ist ein Wachstums- und Aktivierungsfaktor für alle Lymphozyten, T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen (natürliche Killerzellen). Darüber hinaus aktiviert es auch Monozyten zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, wie z. B. TNF-α. Der IL-2-Rezeptor (IL-2R) wird auf verschiedenen Zellen exprimiert, die somit alle Effektorzellen der IL-2-Aktivierung sind: T-, B-, NK-Zellen, Monozyten und neutrophile Granulozyten. Er besteht aus 3 Ketten,
  • einer α-Kette (CD25),
  • einer β-Kette, die für die Signaltransduktion von Bedeutung ist, und
  • der Common-γ-Kette, die der IL-2R mit weiteren Rezeptoren für wesentliche Wachstumsfaktoren – IL-7, IL-9 und IL-15 – teilt.
Die α-Kette besitzt nur einen kurzen intrazytoplasmatischen Anteil und ist nicht an der Signaltransduktion beteiligt, die über Januskinasen (JAK-1 und JAK-3) sowie STAT (signal transducer and activator of transcription) abläuft (Abb. 1). Sie kann von der Membran abgetrennt werden und findet sich dann im Plasma zirkulierend als sehr unspezifischer Marker einer Aktivierung des Immunsystems. Sie wird aber in Abhängigkeit vom Aktivierungsstatus der Zelle exprimiert, während β- und γ-Ketten konstitutionell exprimiert werden. Erst die de novo synthetisierte α-Kette bildet mit den beiden anderen Ketten einen hochaffinen Rezeptor für IL-2.
Die Produktion von IL-2 durch T-Zellen wird sowohl nach Stimulation mit ihrem Antigenpeptid über den spezifischen T-Zell-Rezeptor initiiert als auch nach mitogener Stimulation (z. B. mit Phytohämagglutinin) oder bei Kalziuminflux ausgelöst (z. B. mit PMA [4-Phorbol-12-myristate-13-acetate]). Die Expression von IL-2 wird auf genomischer Ebene von verschiedenen Faktoren reguliert, zu denen Nuclear factor of activated T-cells 1 (NF-AT-1) zählt, dessen Translokation in den Nukleus durch Medikamente wie Ciclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus gehemmt werden kann. Bei Stimulation der T-Zellen wird auch die Dichte der IL-2R auf der Zellmembran heraufreguliert.
IL-2 bindet an den IL-2R und führt so zum autokrinen Enhancement der Stimulation der T-Zellen, die zur Proliferation der entsprechend stimulierten T-Zellen zu T-Zellklonen führt. Auch die Produktion weiterer Zytokine durch T-Zellen wird erhöht (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, IFN-γ). So werden die Hämatopoese und die Immunantwort rasch gesteigert. Die Induktion der INF-γ-Produktion führt dabei zur Stimulation von Makrophagen und dendritischen Zellen und hier zu einer Verstärkung der Expression von HLA-Molekülen und vermehrter Sekretion von IL-1 und TNF-α. Die Rekrutierung von NK-Zellen und die Aktivierung zu Lymphokine-activated killer cells (LAK-cells) durch IL-2 führten zu vielfachem Einsatz von IL-2 in der Tumortherapie. B-Zellen werden von IL-2 zu Wachstum angeregt. Die Synthese von Immunglobulinen wird zudem stimuliert.
Die Bedeutung von IL-2 bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen ist an der zentralen Rolle von T-Zellen für das spezifische Immunsystem erkennbar. T-Zellen finden sich auch im Synovialgewebe und in der synovialen Flüssigkeit, und IL-2 ließ sich dort ebenfalls nachweisen. Hierdurch wurden Ansätze zur Behandlung in klinischen Studien stimuliert, die eine IL-2-Blockade als Prinzip verwenden. Die Antagonisierung der IL-2-Wirkung mit einem Fusionsprotein aus IL-2 und Diphtherietoxin (DAB486-IL-2) oder auch die Blockade des IL-2R mit monoklonalen Antikörpern gegen CD25 (chimärer Antikörper Basiliximab und humaner Antikörper Daclizumab) erwies sich bei einigen Autoimmunerkrankungen (Psoriasis, Arthritis) als effektiv.
Therapeutisch findet rekombinant hergestelltes IL-2 Anwendung in der Onkologie zur Stimulation tumorantigenspezifischer T-Zellen und NK-Zellen.

Interleukin-3

Interleukin-3 (IL-3) wurde auch als „multiple colony-stimulating factor“ bezeichnet, weil es die Proliferation und Differenzierung pluripotenter hämatopoetischer Stammzellen des Knochenmarks stimuliert, also früher ansetzt als z. B. GM-CSF und G-CSF, welche die Proliferation von Monozyten/Granulozyten bzw. speziell der Granulozyten fördern. IL-3 wird von aktivierten T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und Stromazellen produziert. Über die Förderung der Proliferation hinaus hat es in der rheumatischen Entzündung offenbar keine weitere Bedeutung.

Interleukin-4

Interleukin-4 (IL-4) ist ein 18–20 kDa großes, v. a. von T-Helferzellen produziertes Zytokin, das hauptsächlich für die Induktion der humoralen Immunantwort als „B cell growth factor“ (ursprüngliche Bezeichnung) von Bedeutung ist. IL-4, IL-5 und IL-13 gehören zu den Typ-2-Zytokinen. IL-4 kann entweder an den Typ-1- oder Typ-2-Rezeptor binden. Der Typ-1-Rezeptor setzt sich aus der IL4-Rα und der common-γ-chain zusammen, der Typ-2-Rezeptor aus IL4-Rα und IL-13Rα1 und hieran bindet auch IL-13. IL-13 bindet ausschließlich an den Typ-2-Rezeptor.
Nach Bindung an den Interleukin-4-Rezeptor wird das Signal über den JAK/STAT-Signaltransduktionsweg weitergeleitet (Abb. 1). Der Immunglobulinklassenwechsel zu IgG1 und IgE wird durch IL-4 induziert. IL-4 spielt eine zentrale Rolle für das Th1/Th2-Paradigma:
  • Vereinfacht werden in Gegenwart von IL-4 naive T-Zellen zu Th2-Effektorzellen reifen, die wiederum v. a. IL-4 sezernieren. Die IFN-γ-Produktion wird supprimiert.
  • In Gegenwart von IFN-γ werden v. a. Th1-Effektorzellen gebildet, und die Produktion von IL-4 wird supprimiert.
IL-4 wirkt somit als ein antiinflammatorisches Zytokin, das die Produktion der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, TNF-α und IFN-γ auf der Transkriptionsebene unterdrückt. Dagegen induziert IL-4 die Produktion des antiinflammatorischen IL-1RA und vervielfältigt so dessen antiinflammatorischen Eigenschaften.
Der IL-4-Rezeptor besteht aus zwei Ketten, einer für den IL-4R spezifischen α-Kette und der Common-γ-Kette. Die Signalübertragung erfolgt wie beim IL-2R über Januskinasen (JAK-1, JAK-3 und STAT). IL-4R finden sich auf B-Zellen, T-Zellen, Mastzellen, reifen und unreifen Granulozyten sowie Endothelzellen.
T-Zellen im Synovialgewebe zeigen meist einen Th1-Phänotyp. Während T-Zellen von Gesunden sich in vitro mit IL-4 zu einem Th2-Phänotyp stimulieren lassen, scheint dies bei T-Zellen von Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis gestört zu sein. Die immunsuppressive Wirkung von Dexamethason bei der rheumatoiden Arthritis scheint auch von einer Hochregulation der antiinflammatorischen Zytokine IL-10 und von Veränderungen der Interferon-γ und IL-4-Produktion begleitet (Verhoef et al. 1999). Im Tiermodell lässt sich die Entwicklung einer Arthritis durch Injektionen von IL-4 verhindern. Zur Blockade von IL-4 mit dem monoklonalen Antikörper Dupilumab existieren klinische Studien bei den atopischen Erkrankungen Asthma und atopischer Dermatitis (Seegräber et al. 2018; Pelaia et al. 2017).

Interleukin-5

Interleukin-5 (IL-5) hat seine Bedeutung als Differenzierungs- und Wachstumsfaktor von eosinophilen Granulozyten. Die Signaltransduktion erfolgt über den JAK-STAT-Signalweg (Abb. 1). Insbesondere beim allergischen Asthma hat IL-5 eine große Bedeutung. Die Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab, Reslizumab oder Benralizumab wurden in Studien untersucht, Mepolizumab bekam bereits die Zulassung bei Asthma. Die Behandlung führt zu einer Verringerung der absoluten Eosinophilenzahl mit gleichzeitiger klinischer Verbesserung bei schwerem eosinophilem Asthma. Mepolizumab wurde auch bei der Eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Vaskulitis) erfolgreich geprüft (Wechsler et al. 2017).

Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) ist ein pleiotrophes Zytokin, das von zahlreichen Zellen, Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen produziert wird und Effektorzellen in ebenso zahlreichen Zellen findet (ZNS, Leber, Osteoklasten, Fibroblasten) (Tab. 1). Dies wird durch die verschiedenen ursprünglichen Bezeichnungen, „B-cell stimulatory factor“, „hepatocyte stimulatory factor“ und Interferon-β2 verdeutlicht (Kishimoto et al. 1995). Stimuliert wird die IL-6-Synthese durch bakterielle Endotoxine und proinflammatorische Zytokine. Das IL-6-Gen befindet sich auf Chromosom 7, das Genprodukt wird posttranslationell modifiziert und hat ein Molekulargewicht zwischen 21 und 28 kDa. Es gehört zu einer Familie von Zytokinen, zu denen auch Interleukin-11 (IL-11), „Leukemia inhibitory factor“, Oncostatin MN, Ciliary neurotrophic factor und Cardiotrophin-1 zählen, die das gleiche Signaltransduktionssystem benutzen.
Tab. 1
Effekte von IL-6
Spezifische, erworbene Immunität
Angeborene Immunität
Neuroendokrine Wirkungen
Immunglobulinproduktion
Induktion von Akute-Phase-Reaktanten (z. B. CRP)
Stimulation der Hyothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse
Proliferation von B-Zellen, Plasmozytomzellen
 
Suppression der GH-Ausschüttung (Hypothalamus/Hypophyse)
Proliferation von hämatopoetischen Progenitorzellen
 
Suppression der Produktion von Insulin-like-growth-Faktoren (z. B. IGF-1 = Somatomedin C)
Proliferation und Differenzierung von zytotoxischen T-Zellen
  
Die vielfältigen Effekte von IL-6 sind in Tab. 1 dargestellt. Zusammenfassend lassen sich diese in Funktionen innerhalb des angeborenen unspezifischen Immunsystems und solche im erworbenen spezifischen Immunsystem einteilen. Die direkten inflammatorischen Wirkungen sind gering. So stimuliert IL-6 im Gegensatz zu TNF-α und IL-1β die Cyclooxygenase 2, die NO-Produktion und die Freisetzung von Metalloproteinasen nur geringfügig. Durch die Suppression der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β sowie von Chemokinen erhält IL-6 sogar antiinflammatorische Eigenschaften. Dieser Effekt ist wohl eher regulativ, da sowohl IL-1β als auch TNF-α die IL-6-Synthese stark initiieren.
Eine weitere Besonderheit besteht in der Tatsache, dass IL-6 im Plasma stabil ist und in hohen Konzentrationen nachgewiesen werden kann, also eher ein endokrines als ein parakrines Zytokin darstellt. Die Präsenz von hohen IL-6-Konzentrationen scheint vom Organismus toleriert zu werden: So ist die Applikation von IL-6 nicht von den toxischen Effekten begleitet, die bei Exposition mit IL-1β oder TNF-α entstehen. Fieber, Nausea, grippeähnliche Symptome und Malaise sind dennoch zu beobachten. Die Produktion von Akute-Phase-Reaktanten in der Leber, Thrombozytose, Leukozytose und Anämie, eine transiente Hyperglykämie, eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse mit erhöhten Cortisol- und Growth-Hormone-(GH-)Spiegeln und Suppression der Sekretion von Testosteron und Thyreoida-stimulierendem Hormon TSH wurden beobachtet (Spath-Schwalbe et al. 1994).
IL-6 verbreitet seine Wirkung durch Bindung an den IL-6-Rezeptor (IL-6R), der selbst keine signaltransduzierenden intrazellulären Domänen aufweist und auch als α-Kette bezeichnet wird. Durch Bindung von IL-6 entsteht ein IL-6/IL-6R-Komplex. Dieser tritt in Kontakt zu gp130 (auch als β-Kette bezeichnet), wodurch ein Heterotrimer entsteht, das die Signaltransduktion über Januskinasen durchführt (Abb. 1). Auch löslicher IL-6R kann IL-6 binden und mit membranständigen gp130 interagieren. In gleicher Weise agieren die anderen Mitglieder der IL-6-Familie, so z. B. IL-11. Die proinflammatorischen und antiinflammatorischen Effekte sind Folge der Aktivierung von Signal transducers and activators of transcription (STAT), insbesondere STAT-1 und STAT-3, sowie von Januskinasen in Lymphozyten (Simon 2005).
Bei der rheumatoiden Arthritis wird IL-6 nicht nur für systemische Symptome verantwortlich gemacht, für Hypergammaglobulinämie, Thrombozytose, Autoantikörperproduktion und für die Produktion von Akute-Phase-Reaktanten, wie z. B. das CRP, sondern es wird auch eine direkte Beteiligung an der Destruktion durch Aktivierung von Osteoklasten vermutet. So korreliert der CRP-Serumspiegel über die Zeit mit der Schwere der Gelenkdestruktion bei der rheumatoiden Arthritis. Auch zeigen IL-6-Knock-out-Mäuse im Arthritismodell eine abgeschwächte Gelenkzerstörung.
Antikörper gegen IL-6 sind lediglich in offenen klinischen Studien eingesetzt worden, die klinische Effektivität von Antikörpern gegen den IL-6R (Tocilizumab, Sarilumab) konnte dagegen in kontrollierten Doppelblindstudien bei der rheumatoiden Arthritis und der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis nachgewiesen werden (Choy et al. 2002; De Benedetti et al. 2012). Von besonderem Interesse in der Kinderrheumatologie ist zudem ihr Einsatz beim Morbus Still (systemische Form der juvenilen idiopathischen Arthritis) und bei der Riesenzellarteriitis.

Interleukin-7

Interleukin-7 (IL-7) ist ein 25 kDa großes, nahezu ubiquitär in Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen, Keratinozyten, Endothelzellen, Epithelzellen, im Hirngewebe, Fibroblasten und Hepatozyten vorkommendes Zytokin. Es wird auch von Stromazellen des Knochenmarks, der Lymphknoten und der Milz gebildet. Während die Wirkung zahlreicher Zytokine von anderen übernommen werden kann, wodurch eine Redundanz im Immunsystem gegen Versagen abgesichert ist, ist die Defizienz von IL-7 fatal und führt zu einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID) mit schwerer Lymphozytopenie, sowohl beim Menschen als auch bei der Maus. IL-7 wird deshalb auch als ein Wachstumsfaktor für Lymphozyten angesehen. Es entfaltet seine Wirkung durch Bindung an den IL-7-Rezeptor, der ein Heterodimer aus dem Interleukin-7-Rezeptor-α (CD127) und der common-γ-chain (IL-2RG), gemeinsam mit den Rezeptoren für IL-2, IL-9 und IL-15 (Abb. 1). Nur die IL-7R-α-Kette bindet IL-7-spezifisch. Sowohl bei der B-Zell- als auch bei der T-Zell-Genese hat IL-7 eine Bedeutung. Die Sekretion von IL-7 im synovialen Gewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint gesteigert. IL-7 hemmt die Apoptose von Immunglobulin sezernierenden B-Zellen und steigert die Immunglobulinsekretion. Bei Lymphomen und Leukämien scheint IL-7 eine Bedeutung zu haben.

Interleukin-8

Interleukin-8 (IL-8) wird auch CXCL8 (CXC-Motiv-Chemokin Ligand 8) genannt und ist somit ein Chemokin, das für die Migration von neutrophilen Granulozyten Bedeutung hat. Es wird von zahlreichen Zellen gebildet: Endothelzellen, Monozyten, Epithelzellen und Fibroblasten. An Granulozyten fördert es die Chemotaxis, die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Aktivierung mit Freisetzung von Sauerstoffradikalen und Granula. Auch in der Angiogenese kommt IL-8 eine Bedeutung zu.

Interleukin-9

Interleukin-9 (IL-9) wird von T-Zellen, NK-Zellen und Mastzellen sezerniert und hat Bedeutung für die Hämatopoese. CD4+-T-Helferzellen, die IL-9 produzieren, werden auch Th9-Zellen genannt. Die Wirkung wird über einen spezifischen Rezeptor (wiederum mit der common-γ-chain; IL-2RG) vermittelt. Seine Bedeutung bei der rheumatischen Entzündung ist geringer als bei der von Asthma und Colitis ulcerosa.

Interleukin-10

Interleukin-10 (IL-10), ein Homodimer aus zwei 18–20 kDa großen Ketten, ist ein antiinflammatorisches Zytokin, dass in T-Zellen und Makrophagen die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen hemmt. So wird die Sekretion von IL-1β, nicht aber die Produktion von IL-1RA gehemmt. Die Produktion von TNF-α wird ebenso vermindert, während die Freisetzung von löslichen TNF-Rezeptoren steigt und über diese Effekte die antiinflammatorische Potenz vervielfältigt wird.
IL-10 wird von Th2-Effektorzellen sezerniert und hemmt die Produktion zahlreicher Th1-Zytokine auf Genexpressionsebene, zu denen IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF und TNF-α zu zählen sind, möglicherweise über eine Hemmung der Translokation von zytoplasmatischem NFκB in den Zellkern. Der IL-10-Rezeptor findet sich auf T-, B-, NK-Zellen, Makrophagen, Mastzellen und hämatopoetischen Zellen. In Makrophagen vermindert IL-10 die Produktion von IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8 und IL-12, GM-CSF, G-CSF und M-CSF, von Chemokinen, NO sowie von Proteasen, Gelatinase und Kollagenase (Moore et al. 1993).
IL-10-defiziente Knock-out-Mäuse entwickeln spontan eine chronisch entzündliche Darmerkrankung. Eine Behandlung mit Antikörpern gegen die proinflammatorischen Zytokine IFN-γ und TNF-α verhindert das Auftreten der Erkrankung (Moore et al. 1993). Dieser Ansatz zeigt, wie entscheidend das Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen ist. Auch beim Menschen sind Mutationen im IL-10-Gen oder den Genen der Rezeptoren IL10RA, IL10RB bei früh auftretender chronisch entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn) beschrieben worden (Zhu et al. 2017).
In Tiermodellen der Arthritis mitigiert die Applikation von IL-10 die Ausprägung der Entzündung, während die Neutralisierung von IL-10 durch monoklonale Antikörper die zelluläre Infiltration steigert. IL-10 ist somit ein interessanter Kandidat für den Einsatz als antiinflammatorisches Zytokin am Menschen. Es hat bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bereits klinisch Bedeutung erlangt.

Interleukin-11

Interleukin-11 (IL-11) zählt zu den antiinflammatorischen Zytokinen. Es kommt im Knochenmark vor, wo es die Megakaryozytenbildung stimuliert. IL-11 wurde auch in entzündeten Gelenken nachgewiesen; seine Rolle in der Pathogenese der Arthritis ist jedoch nicht klar. Die IL-11-Spiegel waren in der Synovialflüssigkeit bei der rheumatoiden Arthritis höher als bei der Arthrose. IL-11 ist in der Synovialis in Fibroblasten, Makrophagen und Endothelzellen nachweisbar. Der IL-11-Rezeptor-α wird bei der rheumatoiden Arthritis ausschließlich in Fibroblasten und Endothelzellen exprimiert. Bindet IL-11 an IL-11Rα, provozierte dies eine starke Fibroblasteninfiltration in das Gelenk, bei Blockade von IL-11 werden Endothelzelltransmigration und somit Angiogenese reduziert (Elshabrawy et al. 2018).

Interleukin-12

Interleukin-12 (IL-12) ist ein Heterodimer aus je einer 40 und 35 kDa großen Kette, wird von Monozyten und Makrophagen aufgrund einer Exposition mit Bakterien, Viren oder Parasiten produziert und sezerniert und stimuliert wie IL-1 T-Zellen zur Sekretion weiterer Zytokine vom Th1-Typ, insbesondere IFN-γ. Dieses erfordert jedoch die Anwesenheit von IL-18, sodass die Heraufregulierung des IL-18-Rezeptors und die Aktivierung von ICE aus proICE wahrscheinlich die Wirkmechanismen darstellen. In T-Zellen und NK-Zellen führt IL-12 zur Ausreifung von zytotoxischen Effektorzellen. Die 40-kDa-Kette kann isoliert in großen Mengen sezerniert werden und inhibiert dann die Bindung des kompletten Zytokins an seinen Rezeptor. Der IL-12-Rezeptor zählt zu den Hämotopoetinrezeptoren und wird auf T- und NK-Zellen, nicht aber auf Makrophagen exprimiert. In Tiermodellen für Arthritiden wird die Gelenkentzündung durch Applikation von IL-12 verstärkt bzw. beschleunigt, durch Neutralisierung von IL-12 dagegen mitigiert (Joosten et al. 1997). Eine bereits bestehende Arthritis wird durch Antikörper gegen IL-12 nicht verstärkt. IL-12-defiziente Mäuse entwickeln auch keine Autoimmunopathie, obwohl ihnen Th1-Effektorzellen nahezu fehlen.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis fanden sich häufiger erhöhte IL-12-Serumspiegel als bei Kontrollen. Patienten mit hohen IL-12-Spiegeln zeigten zudem eine erhöhte klinische Krankheitsaktivität und erhöhte CRP-Spiegel. Die Applikation von IL-12 führte bei einem Patienten zur Exazerbation einer rheumatoiden Arthritis (Peeva et al. 2000).

Interleukin-13

Interleukin-13 (IL-13) zählt wie IL-4 und IL-5 zu den Typ-2-Zytokinen. Mit IL-4 teilt es sich die α-Kette. Seine Wirkung wird deshalb, wie die von IL-4, durch den therapeutisch einsetzbaren Antikörper Dupilumab blockiert. Es hat eine Bedeutung bei der Atopie, weniger bei der rheumatischen Entzündung.

Interleukin-14

Interleukin-14 (IL-14) oder hochmolekularer B-Zell-Wachstumsfaktor wird von aktivierten T- und B-Zellen und follikulären dendritischen Zellen sezerniert. IL-14 fördert Wachstum und Überleben von B-Zellen sowie die Produktion von Antikörpern. Die mögliche Rolle von IL-14 bei der rheumatischen Entzündung ist nicht untersucht worden (Leca et al. 2008).

Interleukin-15

Interleukin-15 (IL-15) stimuliert T-Zellen. Seine Rolle in der Pathogenese der rheumatischen Entzündung ist wenig untersucht. Erhöhte Konzentrationen von IL-15 wurden bei der rheumatoiden Arthritis beschrieben, insbesondere bei schweren Krankheitsverlauf. IL-15 fördert die TNF-α- und IL-17-Produktion, die Aktivierung von T-Lymphozyten und die Stimulation der Osteoklastogenese. Die Neutralisierung dieses Zytokins verminderte die Arthritis in Tiermodellen. Erhöhte Serumkonzentrationen von IL-15 wurden auch bei präklinischer RA dokumentiert. IL-15 könnte in frühen Phasen der Entzündung als „gate-keeper“ die Entwicklung eines schweren Krankheitsverlaufs vorhersagen (Kurowska et al. 2020).

Interleukin-16

Ein Rezeptor für Interleukin-16 (IL-16) ist das CD4-Antigen. Es findet sich in hoher Dichte auf T-Helferzellen, aber auch auf Monozyten/Makrophagen und Eosinophilen. IL-16 wirkt als ein Chemokin für diese Zellen. Seine Freisetzung aus Fibroblasten wird durch Histamin aus Mastzellen, Serotonin aus Blutplättchen und auch durch IL-1β stimuliert. IL-16 wird als pro-IL-16 von CD8+-T-Zellen gebildet und anschließend gespalten. Monomeres IL-16 hat ein Molekulargewichtgewicht von 14 kDa und bildet biologisch aktive Homotetramere. IL16 bindet an CD4 und löst eine Aktivierung der T-Zelle durch die CD4-assoziierte Tyrosinkinase p56lck aus, wodurch ein Kalziuminflux und eine Translokation der Proteinkinase C mit anschließender Proliferation der T-Helferzelle ausgelöst wird.
Bei der rheumatoiden Arthritis ist die Expression von IL-16 im synovialen Gewebe und in der synovialen Flüssigkeit deutlich gesteigert und erklärt möglicherweise die Ansammlung von CD4-positiven T-Zellen mit erhöhter CD4/CD8-Ratio (Mathy et al. 2000). Es wird dort v. a. von synovialen Fibroblasten, aber auch von Mastzellen produziert. Die direkte Wirkung von IL-16 ist aber eher eine antiinflammatorische Wirkung auf CD4+-T-Helferzellen. Auf Makrophagen wirkt es dagegen proinflammatorisch und stimuliert die Produktion von IL-1 und IL-15.

Interleukin-17

Interleukin-17 (IL-17) ist ein proinflammatorisches Zytokin, das sich in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis in erhöhter Konzentration findet. Es hat zunehmend auch Bedeutung bei der Psoriasis, der Psoriasis-Arthritis und der Spondylarthritis. IL-17 steht für eine Zytokinfamilie bestehend aus IL-17A–F mit variabler Sequenzhomologie. IL-17 wird ausschließlich von T-Lymphozyten, den sogenannten Th17-Zellen sezerniert. IL-17 bindet an seinen Rezeptor (IL-17R) auf verschiedenen Zellreihen: myeloischen Zellen, B- und T-Lymphozyten, aber auch Epithel-, Endothelzellen, Chondrozyten und Fibroblasten. Als proinflammatorische Zytokin induziert IL-17 wiederum G-CSF, IL-1, IL-6 und IL-8. Auch die Destruktion durch die Aktivierung von Metalloproteinasen und anderen Enzymen wird durch IL-17 gefördert.
Die Hemmung von IL-17 ist therapeutisch wertvoll v. a. bei der Psoriasis, der Psoriasis-Arthritis und der Spondylarthritis; zahlreiche Antikörper gegen IL-17, wie Secukinumab und Ixekizumab (gegen IL-17A gerichtet) und wie Brodalumab (gegen den IL-17-Rezeptor gerichtet) sind zugelassen.

Interleukin-18

Interleukin-18 (IL-18) ist ein dem IL-1 verwandtes Zytokin. Wie pro-IL-1 wird pro-IL-18 von ICE gespalten und so aktiviert. In Gegenwart von IL-2 und IL-12 steigert es die Produktion von IFN-γ in T-Zellen nach Bindung an den IL-18-Rezeptor. Somit ist es ein in Richtung Th1-Zytokinprofil wirkendes proinflammatorisches Zytokin. Viele der Eigenschaften von IL-18 ähneln denen von IL-1. Die direkte Induktion von PGE2 oder der COX-2-Genexpression kann mit IL-18 im Gegensatz zu IL-1 nicht herbeigeführt werden, wohl aber eine gesteigerte NO-Produktion und TNF-α-Sekretion. Wie auch beim IL-1-Rezeptor ist die Interaktion des IL-18-Rezeptors mit IL-1RcP zur Induktion des Signals wichtig. IL-18 induziert TNF-α und Fas-Ligand (FasL) und erhöht die Zytotoxizität von NK-Zellen.
In IL-18-defizienten Mäusen ist die IFN-γ-Sekretion gestört. Beim Menschen führt eine Störung im IL-18/IL-18-Rezeptor ebenfalls zu verminderter IFN-Produktion mit einem Immundefekt, der durch eine Empfänglichkeit gegenüber intrazellulären Pathogenen wie z. B. atypischen Mykobakterien charakterisiert ist. Im synovialen Gewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde eine Steigerung der Expression von IL-18-mRNA, des Proteins IL-18 sowie der Genexpression des IL-18-Rezeptors beobachtet. Auch bei der Encephalomyelitis disseminata wurde eine gesteigerte IL-18- und IFN-γ-Expression in Demyelinisierungsherden nachgewiesen. In Mausmodellen der Arthritis steigert die Gabe von IL-18 die Bildung von Erosionen, die Neutralisierung von IL-18 mit Antikörpern vermindert die Aktivität der Arthritis. All diese Beobachtungen weisen auf die Bedeutung von IL-18 für die Entzündung bei der rheumatoiden Arthritis hin.
Der natürliche Antagonist für IL-18, das IL-18-binding Protein (IL-18BP) weist keine Homologie zum IL-18-Rezeptor auf, bindet IL-18 und antagonisiert in vitro die Induktion von IFN-γ durch IL-18.
IL-18 ist insbesondere in der Pathogenese des Morbus Still (systemische juvenile idiopathische Arthritis) und beim Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) bedeutsam. Beim Morbus Still bei Kindern und bei Erwachsenen erwies es sich als hilfreicher diagnostischer Biomarker (Yasin et al. 2020; Kudela et al. 2019).
Therapeutisch wurde Tadekinig alfa, ein rekombinantes IL-18-Bindungsprotein (IL-18BP) beim adulten Morbus Still in einer Phase-II-Studie sowie bei Kindern zur Therapie der systemischen JIA mit rezidivierendem Makrophagenaktivierungssyndrom erfolgreich eingesetzt (Gabay et al. 2018).

Interleukin-23

Interleukin-23 (IL-23) ist ein Mitglied der IL-12-Familie, besteht aus p19- und p40-Untereinheiten. Die P40-Untereinheit haben IL-23 und IL-12 gemeinsam. Ebenso besteht der IL-23-Rezeptor aus einer spezifischen α-Kette und der IL12Rβ-Kette. Die Signalübertragung des IL-23-Rezeptors erfolgt in erster Linie mit der Aktivierung von JAK-STAT, Tyrosinkinase 2 und NFκB. IL-23 aktiviert Th17-Zellen und stimuliert die Produktion von IL-17, was auf die Bedeutung von IL-23/IL-17-Achse bei der Gelenkentzündung und -zerstörung hinweist. IL-23-spezifische monoklonale Antikörper binden die p19-Untereinheit, darunter Risankizumab, Tildrakizumab und Guselkumab, während Ustekinumab die p40-Untereinheit bindet und somit Il-12 und IL-23 blockiert. In klinischen Studien erwiesen sich IL-12-/IL-23-Antikörper bei der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis als sehr effektiv, weniger bei der Spondylarthritis. Es gibt nur sehr begrenzte klinische Studien über den Einsatz von IL-23-Modulatoren bei der rheumatoiden Arthritis (Yuan et al. 2019).
In den letzten Jahren sind weitere Zytokine beschrieben worden. Zu den zuletzt entdeckten Zytokinen gehören IL-30 bis IL-40. Einige werden aufgrund von Homologien zu einer Zytokin-Superfamilie zusammengefasst, darunter Mitglieder der IL-1-Superfamilie (IL-33, IL-36, IL-37 und IL-38) und der IL-12-Familie (IL-30, IL-35 und IL-39). Die übrigen (IL-31, IL-32, IL-34 und IL-40) werden von Genen kodiert, die zu keiner Zytokin-Superfamilie gehören.

Die Tumornekrosefaktor-Familie und ihre Rezeptoren

Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) wird von zahlreichen Zellen wie B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, Eosinophilen, Mastzellen, Neutrophilen, Fibroblasten, Astrozyten, Gliazellen, Keratinozyten, Osteoblasten und glatten Muskelzellen produziert und gehört zu einer großen Familie von membranständigen und löslichen Proteinen. Weitere Mitglieder sind beispielsweise Lymphotoxin-α (TNF-β), CD40-Ligand, Fas-Ligand, Nervenwachstumsfaktor (NGF, nerve growth factor), RANK-Ligand (receptor activator of NFκB ligand), TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand), BAFF (B-cell activating factor belonging to the TNF family). Sie sind funktionell an der Proliferation und der Apoptose von Zellen beteiligt.
TNF-α, ein Homotrimer, ist ein proinflammatorisches Zytokin, das im Unterschied zu anderen Mitgliedern der Familie hauptsächlich sezerniert wird, aber durch die Fähigkeit zur juxtrakrinen Stimulation (membranständiges TNF-α stimuliert Nachbarzelle) die Gemeinsamkeit bewahrt.
Den Namen erhielt TNF-α früh aufgrund der Beobachtung, dass Tumoren von Patienten, denen bakterielle Präparationen appliziert wurden, nekrotische Areale aufwiesen. Weitere klinische Effekte sind aus der Applikation von LPS bekannt: Fieber, Malaise, Blutdruckabfall bis hin zum Schock. Eine sich klinisch entwickelnde Kachexie führte historisch zur Benennung dieses Proteins als Kachektin. TNF-α wird als pro-TNF-α (26-kDa-Protein) synthetisiert und vom TNF-α-converting enzyme (TACE) zu einem 17 kDa großen, 157 Aminosäuren enthaltenden Protein gespalten, das sezerniert wird und zu einem Trimer mit 3 Rezeptorbindungsstellen polymerisiert. Auch membranständiges einkettiges TNF ist biologisch aktiv (juxtrakrine Aktivität).
TNF-α ist sowohl bei der Aktivierung der angeborenen unspezifischen Immunität als auch der erworbenen spezifischen Immunität von Bedeutung. Makrophagen produzieren TNF-α bei Exposition mit Bakterien, Viren, Parasiten, Tumorzellen, Komplement, zahlreichen Zytokinen (v. a. IFN-γ, M-CSF und auch TNF-α selbst), Ischämie, Trauma oder Bestrahlung. Werden T-Zellen antigenabhängig über ihren T-Zell-Rezeptor stimuliert oder B-Zellen über membranständige Immunglobuline, so sezernieren diese TNF-α. Die TNF-α-Genexpression zählt zu den frühen Reaktionen. Innerhalb von 15–30 min kommt es zur mRNA-Synthese und zur Proteinsynthese, gefolgt von einer raschen Degradierung der mRNA (Caput et al. 1986). Eine solch schnelle Kinetik ist aufgrund der zum Teil deletären Wirkungen des Zytokins notwendig. An dieser schnellen Herunterregulation beteiligt ist auch die durch TNF-α induzierte gesteigerte Cortisolsekretion, die die TNF-α-Genexpression im Sinne eines negativen Feedbacks vermindert.
Die zahlreichen biologischen Effekte von TNF-α sind in Tab. 2 aufgeführt. Neben der namensgebenden Induktion des Zelltodes (richtiger als Nekrose wäre Apoptose!) sind immunologische und nichtimmunologische Funktionen zu unterscheiden. Immunologisch ist TNF-α ein ausgesprochen proinflammatorisches Zytokin. Es induziert wiederum die Produktion weiterer proinflammatorischer, aber auch antiinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-1RA, IFN-γ, TGF-β, leukocytosis inducing factor [LIF], migration inhibiting factor [MIF]). Es steigert die Sekretion von Hormonen (Cortisol, Adrenalin, Noradrenalin, Glukagon, Insulin) sowie von Akute-Phase-Proteinen, Leukotrienen und freien Sauerstoffradikalen. Die gesteigerte Produktion von IL-12 und IL-18 und die hierdurch induzierte IFN-γ-Produktion macht TNF-α zu einem Induktor der Th1-Immunreaktion. Über eine gesteigerte Proliferation und Aktivierung von T-Zellen und eine gesteigerte IFN-γ-Produktion folgt eine weitere Aktivierung von Makrophagen mit konsekutiver TNF-α-Sekretion. Dieser Kreis verdeutlicht die über TNF-α gesteuerte Entzündungsreaktion.
Tab. 2
Einflüsse von TNF-α
Zielzelle/-system
Mechanismus
Monozyten/Makrophagen
Aktivierung Induktion der Zytokinproduktion (IL-1β etc.), Chemotaxis und Transmigration
Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, Induktion von Apoptose in reifen T-Zellen
Neutrophile Granulozyten
Anstieg der Phagozytoseleistung, Anstieg der Superoxidproduktion, Anstieg der Adhärenz zu Matrixproteinen
Endothelzellen
Angiogenese, erhöhte Permeabilität, Induktion von Adhäsionsmolekülen (Selektine, intercellular adhesion molecule [ICAM], vascular cell adhesion molecule [VCAM]), antifibrinolytisch, prokoagulatorisch, Induktion der NO-Synthese, Induktion von Zytokinen (IL-1, IL-3, G-CSF, GM-CSF), Produktion von Prostazyklinen
Fibroblasten
Proliferation Zytokinproduktion (IL-1, IL-6, LIF), Produktion von Metalloproteinasen, Hemmung der Kollagensynthese
Fettzellen
Freisetzung freier Fettsäuren, Hemmung der Lipoproteinlipase
Neuroendokrines System
Fieber, Anorexie, Hemmung der Hypophysenfunktion (TSH, FSH, GH), gesteigerte Hypophysenfunktion (ACTH, Prolaktin)
Herz-Kreislauf-System
Schock, Capillary-leak-Syndrom
Metabolismus
Gesteigerter Fettkatabolismus, gesteigerter Proteinkatabolismus, Insulinresistenz
Die biologischen Effekte von TNF-α werden über die Bindung an zwei verschiedene Rezeptoren, TNF-Rezeptor I (p55-TNF-RI) und TNF-Rezeptor II (p75-TNF-RII) vermittelt (Abb. 6). Beide sind transmembranöse Glykoproteine, die auf nahezu allen Zellen vorkommen. TNF-RI wird dabei konstitutionell exprimiert, TNF-RII ist induzierbar. Beide Rezeptoren können von Metalloproteinasen proteolytisch abgespalten werden und sind dann als lösliche Rezeptoren durch Neutralisierung von TNF-α an der Regulation beteiligt. Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen lassen sich erhöhte Serumspiegel löslicher TNF-Rezeptoren nachweisen, was die Hypothese des Versuchs einer autologen Gegenregulation unterstützt (TNF-α induziert Metalloproteinasen, diese spalten membranständige TNF-Rezeptoren und vermindern so die Stimulierbarkeit der Targetzellen, lösliche Rezeptoren neutralisieren zudem überschüssiges TNF-α).
In der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis kommt TNF-α eine zentrale Bedeutung zu. Im synovialen Gewebe und in der synovialen Flüssigkeit wurde es schon frühzeitig beschrieben und wird dort v. a. von Makrophagen produziert. Gemeinsam mit IL-1β ist es für zahlreiche Entzündungsreaktionen verantwortlich. Es stimuliert die Proliferation von Synoviozyten, die aus einer einschichtigen eine vielschichtige synoviale Deckzellschicht bilden, es stimuliert die Produktion von Metalloproteinasen und Kollagenasen. Auch die Expression von TNF-Rezeptoren ist im Synovium heraufreguliert. In Arthritismodellen wird die Aktivität der Arthritis durch exogenes TNF-α gesteigert, während eine Neutralisierung von TNF die Arthritis mindert. Transgene Mäuse mit konstitutiver Überexpression von TNF-α entwickeln spontan Arthritiden, während Mäuse, denen der p55-TNF-RI fehlt, im Kollagen-Arthritismodell nur eine mitigierte Arthritis entwickeln.
Diese Beobachtungen werden durch den Erfolg der Therapie mit TNF-Antagonisten (TNF-RII-Fc-IgG-Fusionsprotein = Etanercept, monoklonale Anti-TNF-Antikörper Infliximab, Adalimumab und Golimumab) oder PEGylierte Anti-TNF-Fab-Fragmente (Certolizumab) bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis und von zahlreichen anderen entzündlichen Erkrankungen unterstrichen.

Interferone

Typ-I-Interferone

Interferon-α (IFN-α) und Interferon-β (IFN-β) und weitere zählen zu den Typ-I-Interferonen und haben ihre Bedeutung bei viralen Infektionen und Autoimmunerkrankungen. Sie werden von Leukozyten und Fibroblasten gebildet und haben zum Teil auch immunsupprimierende Eigenschaften. Pathogenetische Bedeutung hat IFN-α insbesondere bei Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, aber auch bei der Dermatomyositis. Auch bei einer Gruppe von autoinflammatorischen Erkrankungen, CANDLE, SAVI, SPENC-DI, Aicardi-Gutière-Syndrome ist IFN-α von zentraler Bedeutung und namensgebend: Interferonopathien.
Die Zellsignalisierung durch alle Typ-I-IFNs, einschließlich IFN-α, IFN-β, IFN-ɛ, IFN-κ und IFN-ω, wird durch den Typ-I-IFN-α/β/ω-Rezeptor (IFNAR) vermittelt, was zu einer IFN-stimulierten Gentranskription führt, auch bekannt als die IFN-Gensignatur. Die Produktion von IFN-α wird hauptsächlich durch die Signalisierung über Toll-like-Rezeptoren (TLR) stimuliert. Verschiedene TLR reagieren dabei auf unterschiedliche „Danger-Signale“. TLR7 beispielsweise erkennt einzelsträngige RNA, z. B. viraler Genese. Dies führt zur Aktivierung des Interferon-Regulationsfaktors (IRF) 5 und IRF7 und der Produktion von IFN-α. Die Exposition dendritischer Zellen mit IFN-α polarisiert CD4+-T-Zellen in Richtung proinflammatorische IFN-γ-produzierende T-Zellen, statt in Richtung IL-4-produzierende T-Zellen, was Autoimmunität oder Immun-Dysregulation fördern, B-Zellen aktivieren und die Autoantikörperproduktion antreiben kann (Niewold et al. 2010).
Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass IFN-α mit der Krankheitsaktivität beim SLE korreliert, aber Resultate von Studien bei SLE mit Anti-IFN-α-Antikörpern waren uneinheitlich. Rontalizumab erreichte nicht die sekundären Endpunkte, wohl aber Sifalimumab. Beide Moleküle sind nur für IFN-α spezifisch, sodass andere Typ-I-IFN nicht gehemmt werden und den IFN-R binden können.
Anifrolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den IFN-R bindet und damit die Signalübertragung durch alle Typ-I-IFN verhindert. Anifrolumab erwies sich beim SLE als effektiv, insbesondere bei Patienten mit einer hohen Typ-1-Interferon-Gensignatur (Furie et al. 2017).

Typ-II-Interferone

Interferon-γ, ein Typ-II-Interferon, wird durch immunologische Stimuli von Th1-Effektorzellen gebildet und hat wesentliche immunregulatorische Eigenschaften. Seine Produktion wird durch IL-1, IL-12 und IL-18 reguliert. IFN-γ ist ein 20–25 kDa großes Glykoprotein, das als Homodimer vorliegt und Zielzellen durch gleichzeitige Bindung an 2 IFN-γ-Rezeptoren stimuliert. Der IFN-Rezeptor besteht aus 2 Ketten: einer konstitutionell vorhandenen IFN-γ bindenden α-Kette und einer β-Kette, die für die Signaltransduktion von Bedeutung ist. Die Signaltransduktion wird über JAK-1 und -2 vermittelt. In Monozyten und Makrophagen wird durch IFN-γ die Expression von HLA-Antigenen, aber auch von Fc-Rezeptoren, der NO-Synthetase, die Produktion von Zytokinen und Chemokinen hochreguliert. Im Th1/Th2-Paradigma wirkt es antagonistisch zu IL-4 und IL-10, indem es die Produktion dieser Zytokine hemmt und in Makrophagen die Produktion von IL-1 stimuliert. In seiner Gegenwart reifen naive T-Zellen v. a. zu proinflammatorischen Th1-Effektorzellen, während die Reifung zu Th2-Effektorzellen inhibiert wird.
Bei Patienten mit hämophagozytärer Lymphohistiozytose korrelieren erhöhte IFN-γ-Spiegel mit der Aktivität der Erkrankung. Emapalumab, ein humaner monoklonaler Anti-Interferon-γ-Antikörper, bindet freies und rezeptorgebundenes IFN-γ und neutralisiert seine biologische Aktivität. Nach einer klinischen Studie wurde Emapalumab bei primärer hämophagozytärer Lymphohistiozytose zugelassen und zeigte auch beim JIA-assoziierten Makrophagenaktivierungssyndrom eine Wirksamkeit, die Anlass zu Hoffnung gibt (Locatelli et al. 2020).

Chemokine

Chemokine sind eine große Gruppe von bislang 40 verschiedenen „chemoattractant proteins“ mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht von 6–14 kDa (Ward und Westwick 1998). Ihre hauptsächliche Bedeutung liegt wahrscheinlich in der Chemotaxis (Baggiolini 1998). Bei der HIV-Infektion haben Chemokine und ihre Rezeptoren eine wichtige Rolle. In der Nosologie ist die Präsenz von zwei nebeneinander gelegenen Cysteinen (CC-Familie) bzw. zwei getrennten Cysteinen (CXC-Familie) bedeutsam. Chemokine wirken über spezifische Rezeptoren. Die Signalübertragung erfolgt über sogenannte G-Proteine. IL-8 ist das am besten untersuchte Chemokin. Es wirkt stark chemotaktisch auf neutrophile Granulozyten und führt gleichzeitig zu deren Aktivierung mit vermehrter Degranulation und Freisetzung von Myeloperoxidase, Elastase, Glukuronidase, zu gesteigerter Adhärenz an Endothelzellen und Matrixproteinen. Auf Lymphozyten und Basophile wirkt IL-8 nur schwach chemotaktisch.
In der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis scheinen aus der CC-Familie v. a. MCP-1 (CCL2), MIP-1α (CCL3), MIP-1β (CCL4) und RANTES (CCL5) von Bedeutung zu sein und aus der CXC-Familie IL-8 (CXCL8), das Epithelien-Neutrophilen-aktivierende Protein (ENA-78, CXCL5), das „growth-related gene product α“ (GROα, CXCL1) und das „connective tissue activating peptid III“ (CTAP-III, CXCL7) (Szekanecz et al. 1998). Diese Proteine konnten in synovialen Geweben mit erhöhter Expression nachgewiesen werden. RANTES und MIP-1α sind wahrscheinlich verantwortlich für die Akkumulierung von Th1-Zellen im entzündlichen Gewebe. IL-8, produziert von aktivierten Makrophagen und Fibroblasten, ist chemotaktisch für neutrophile Granulozyten, führt aber auch selbst zur Proliferation von synovialen Deckzellen. Die Applikation von Anti-TNF-Antikörpern (Infliximab) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis vermindert die IL-8 und MIP-1α-Konzentration im Synovium und die Plasmaspiegel verschiedener Chemokine (Taylor et al. 2000). Chemokine sind über ihre chemotaktischen Eigenschaften hinaus auch als Angiogenesefaktoren beschrieben, ein Effekt, der bei der Entzündung ebenfalls von Bedeutung zu sein scheint.
Die Expression von Chemokinen kann durch Glucocorticoide gehemmt werden, nicht jedoch durch nichtsteroidale Antirheumatika. Im Tiermodell kann die Blockade einzelner Chemokine oder ihrer Rezeptoren die Entzündung zwar mildern, aber nicht verhindern.

Zytokine in der Immunpathogenese der rheumatischen Arthritis

Für die Erkennung von Autoantigenen und für die Induktion von Autoimmunerkrankungen sind T-Zellen und B-Zellen von großer Bedeutung. Dies trifft in weiten Teilen auch für die rheumatoide Arthritis zu. Nach Erkennung des Antigenpeptids, präsentiert von HLA-Klasse-II-exprimierenden antigenpräsentierenden Zellen, werden CD4-positive T-Helferzellen aktiviert und zeigen einen steilen Anstieg in der Produktion von Zytokinen, insbesondere von IL-2, das Wachstum und Aktivierung der T-Zelle induziert, und Zytokinrezeptoren (Abb. 7). Die produzierten proinflammatorischen Zytokine sind dann aber bereits nichtspezifisch wirksam. Die Proliferation autoreaktiver T-Zellen in der ständigen Gegenwart von Autoantigenen scheint die fortlaufende, nichtremittierende Entzündungsreaktion zu erklären. Auf welchem Wege CD4+-T-Zellen ihre Toleranz gegenüber Autoantigenen bei der rheumatoiden Arthritis verlieren, ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Als Hypothesen seien hier molekulare Mimikry, peripherer Toleranzverlust und die aberrante Expression von HLA-Klasse-II-Antigenen genannt. Die Bedeutung verschiedener Proteine als Autoantigene wurde bereits beschrieben, dies gilt für Kollagene, Hitzeschockproteine, und auch citrullinierte Proteine. Die Eliminierung von CD4+-T-Zellen hat dabei im Tiermodell eine profunde Auswirkung auf die induzierte Autoimmunreaktion. Bei der rheumatoiden Arthritis hat die alleinige Eliminierung von CD4+-T-Zellen (z. B. durch Therapie mit Anti-CD4-Antikörpern) keine konsistente Wirkung. Die Produktion von Zytokinen durch Zellen der unspezifischen Immunität (Monozyten/Makrophagen, Fibroblasten) wäre hierfür eine Erklärung. Im Synovium werden v. a. Th1-Effektorzellen, weniger Th2-Effektorzellen gefunden (Kotake et al. 1997). Diese produzieren nach Aktivierung der T-Zellen z. B. IFN-γ, das Monozyten und Makrophagen wiederum zur gesteigerten Sekretion von IL-1, IL-12 und IL-18, aber auch TNF-α stimuliert. IL-1 und TNF-α sind schließlich Induktoren von zahlreichen Entzündungsreaktionen (Abb. 8).
Bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis konnte gezeigt werden, dass T-Zellen aus dem Synovium häufiger einen Th1-Effektortyp zeigen als T-Zellen aus dem peripheren Blut desselben Patienten (Morita et al. 1998). Dagegen finden sich Th2-Zytokine, IL-4 und IL-10 im Synovium in verminderter Menge, sodass wichtige antiinflammatorische Mediatoren fehlen, die eine einmal angelaufene Entzündungsreaktion terminieren könnten. T-Zellen aus der synovialen Flüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigen etwa 4-mal häufiger einen Th1- als einen Th2-Effektortyp (Yin et al. 1999). Das Th1/Th2-Verhältnis von 1,2 bei reaktiver Arthritis ist dagegen nahezu ausgeglichen, als Hinweis darauf, dass hier ausreichend antiinflammatorische Zytokine vorliegen, um die Entzündungsreaktion zu kontrollieren. Auch die relativ neu entdeckten Th17-Zellen, charakterisiert durch die Produktion von Interleukin-17, gelten als proinflammatorisch, induzieren weitere proinflammatorsiche Zytokine (IL-1, IL-6) und das auf neutrophile Granulozyten chemotaktisch wirksame IL-8. Zudem werden destruierende Enzyme, Metalloproteinasen, aktiviert.
Die Verdickung der synovialen Membran, charakterisiert auch durch die Proliferation von synovialen Deckzellen, und die Pannusbildung mit proliferierenden Fibroblasten sind wichtige Merkmale der rheumatoiden Arthritis, führen sie doch zur Gelenkdestruktion und tragen somit zur dauerhaften Krankheitslast bei (Abb. 7, Abb. 8).

Antizytokintherapie

Eine Therapie, die sich gegen die Produktion und Aktivierung von einzelnen Zytokinen richtet, ist stets unspezifisch und nicht kausal, sondern symptomatisch ausgerichtet. Dies wird auch dadurch verdeutlicht, dass sich die Entzündungsreaktionen bei Unterbrechung einer zuvor erfolgreichen Antizytokintherapie in der Regel wiedereinstellen. In der synovialen Flüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis finden sich sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Mediatoren. Zu den Erstgenannten gehören IL-1, TNF, IL-6, IL-8, Il-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-γ, zu den antiinflammatorischen Mediatoren gehören IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 und IL-1RA (Tab. 3).
Tab. 3
Effekte von Zytokinen
Zytokin
Wirkung
Proinflammatorische Zytokine
TNF-α
IL-1 ↑, IL-6 ↑, COX-2 ↑, PGE2 ↑, NO ↑, Apoptose ↑, Proteinasen ↑
IL-1
TN-α ↑, IL-6 ↑, Chemokine ↑, COX-2 ↑, PGE2 ↑, NO ↑, Adhäsion ↑, Apoptose ↑, Proteinasen ↑, Osteoklastenaktivität ↑, Osteoblastenaktivität ↓, Angiogenese ↑
IL-2
T-Zell-Proliferation ↑, TNF-α ↑, IFN-γ ↑
IL-8
Chemokin für Neutrophile ↑, Angiogenese ↑
IL-12
IL-1 ↑, IL-18 ↑, TNF-α ↑, IFNγ ↑, NK-Aktivität ↑
IL-15
TNF-α ↑, Chemokine ↑, T-Zell-Proliferation ↑
IL-17
Chemokine ←, Osteoklastenaktivität ←, PGE2 ←, NO ←
IL-18
IFN-γ ←, IL-1 ←, TNF-α ←, Adhäsionsmoleküle
Antiinflammatorische Zytokine
IL-4
IL-1 ↓, IL-1RA ←, TNF-α ↓, Ig-Produktion ←
IL-10
IL-1 ↓, TNF-α ↓, Chemokine ↓, HLA-Klasse-II-Expression ↓, Adhäsionsmoleküle ↓, PGE2 ↓, NO ↓, Proteasen ↓, Ig-Produktion ←
IL-11
IL-1 ↓, IL-12 ↓, TNFα ↓, IFN-γ ↓
IL-13
IL-1 ↓, IL-1RA ←, TNF-α ↓, PGE2 ↓, NO ↓
Sowohl pro- als auch antiinflammatorische Mediatoren
IL-6
IL-1 ↓, IL-1RA ←, TNF-α ↓, löslicher TNF-RI ←, Akute-Phase-Reaktion ←, Ig-Produktion ←, Fibroblastenproliferation ←
IFN-γ
HLA-Klasse-II-Expression ←, Adhäsion ←, TNF-α ←, IL-1 ↓, IL-1-Rezeptor-Expression ←, PGE2 ↓, Proteasen ↓
TGF-β
Kollagensynthese ↑, IL-1 ↓, IL-2 ↓, TNF-α ↓
Lösliche Rezeptoren, TNF-RI, TNF-RII, IL-1R und das IL-18BP, binden und neutralisieren ihr Zytokin und wirken so antiinflammatorisch. In der Inflammation findet sich eine Störung dieses Gleichgewichts mit Überwiegen der proinflammatorischen Mediatoren (Abb. 9). In verschiedenen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die Höhe der Konzentration der antiinflammatorischen Mediatoren negativ mit der Ausprägung der Schwere der Destruktionen korreliert. In der Regel führt die Applikation antiinflammatorischer Mediatoren oder die Neutralisierung proinflammatorischer Mediatoren zur Minderung der Entzündung. Auch Kombinationen verschiedener Mediatoren wurden angewandt, wie z. B. IL-4 und IL-10.
Die Neutralisierung von TNF-α vermindert ebenso die Produktion weiterer proinflammatorischer Zytokine, wie z. B. IL-1β, IL-6 und IL-8. Aufgrund dieser zentralen Rolle ist der profunde Effekt einer TNF-α-Antagonisierung gut erklärt.
Klinische Bedeutung haben TNF-α-Inhibitoren bei der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis, der juvenilen Polyarthritis (Lovell et al. 2000), bei der Uveitis und bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Die Neutralisierung von IL-6 über die Blockade des IL-6-Rezeptors hat klinische Bedeutung bei der rheumatoiden Arthritis und der juvenilen Polyarthritis sowie bei Morbus Still (systemische juvenile idiopathische Arthritis), den Spondylarthritiden und darüber hinaus bei der Riesenzellarteriitis. Die direkte Blockade von IL-6 wurde schon frühzeitig versucht, hatte aber bei der rheumatoiden Arthritis keinen Erfolg (Wendling et al. 1993). Interleukin-1-Inhibitoren werden erfolgreich beim Morbus Still und den genetischen Inflammasomopathien (Fiebersyndromen) eingesetzt. Initial wurde die IL-1-Inhibition auch bei der Rheumatoiden Arthritis versucht (und dafür zum Teil zugelassen), diese Behandlung hat sich aber nicht durchgesetzt (Bresnihan et al. 1998; Jiang et al. 2000). IL-17- und IL-12/23-Hemmer sind dagegen besonders wertvoll bei der der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis, teilweise auch bei den Spondylarthritiden und bei Colitis ulcerosa. Antikörper gegen Interferone bzw. deren Rezeptoren werden dagegen bei SLE bzw. Histiozytosen verwendet. Technisch ermöglicht die Herstellung von monoklonalen Antikörpern gegen eine Vielzahl von Zytokinen zukünftige Interventionen auf zahlreichen Ebenen.
Zytokine und Zytokinrezeptoren sind somit von maßgeblicher Bedeutung in der Pathogenese autoimmuner Entzündung, so auch der rheumatoiden Arthritis. Analogieschlüsse zur juvenilen idiopathischen Arthritis sind vermutlich erlaubt, wenngleich hierzu deutlich weniger Daten vorliegen. In der „modernen“ Rheumatherapie wird die Rolle der Zytokine deutlich, lassen sich doch durch Blockade der Zytokin-/Rezeptorinteraktion mit Zytokin-Antagonisten aus der Gruppe der Biologika beeindruckende klinische Verbesserungen zum Wohl der Patienten erzielen, auch dann, wenn diese zuvor nicht mit konventionellen Therapieverfahren zu behandeln waren. Doch auch die Effekte „konventioneller“ lang etablierter Pharmaka sind vielfach durch eine Beeinflussung des Zytokinnetzwerks erklärbar.
Literatur
Agarwal A, Misra RT, Agarwal A (2008) Interleukin 17 levels are increased in juvenile idiopathic arthritis synovial fluid and induce synovial fibroblasts to produce proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases. J Rheumatol 35(3):515–519PubMedPubMedCentral
Arend WP, Michel BA, Bloch DA et al (1990) The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 33(8):1129–1134PubMedCrossRefPubMedCentral
Baggiolini M (1998) Chemokines and leukocyte traffic. Nature 392(6676):565–568PubMedCrossRefPubMedCentral
Black RA, Kronheim SR, Cantrell M et al (1988) Generation of biologically active interleukin-1 beta by proteolytic cleavage of the inactive precursor. J Biol Chem 263(19):9437–9442PubMedCrossRefPubMedCentral
Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M et al (1998) Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 41:2196–2204PubMedCrossRefPubMedCentral
Caput D, Beutler B, Hartog K, Thayer R, Brown-Shimer S, Cerami A (1986) Identification of a common nucleotide sequence in the 3′-untranslated region of mRNA molecules specifying inflammatory mediators. Proc Natl Acad Sci USA 83(6):1670–1674PubMedCrossRefPubMedCentral
Choy EH, Isenberg DA, Garrood T et al (2002) Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis Rheum 46:3143–3150PubMedCrossRefPubMedCentral
Colotta F, Dower SK, Sims JE, Mantovani A (1994) The type II »decoy« receptor: a novel regulatory pathway for interleukin 1. Immunol Today 15(12):562–566PubMedCrossRefPubMedCentral
De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, Cuttica R, Ravelli A, Schneider R, Woo P, Wouters C, Xavier R, Zemel L, Baildam E, Burgos-Vargas R, Dolezalova P, Garay SM, Merino R, Joos R, Grom A, Wulffraat N, Zuber Z, Zulian F, Lovell D, Martini A, PRINTO, PRCSG (2012) Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 367(25):2385–2395PubMedCrossRefPubMedCentral
Elshabrawy HA, Volin MV, Essani AB, Chen Z, McInnes IB, Van Raemdonck K, Palasiewicz K, Arami S, Gonzalez M, Ashour HM, Kim SJ, Zhou G, Fox DA, Shahrara S (2018) IL-11 facilitates a novel connection between RA joint fibroblasts and endothelial cells. Angiogenesis 21(2):215–228PubMedPubMedCentralCrossRef
Evans RJ, Bray J, Childs JD et al (1995) Mapping receptor binding sites in interleukin (IL)-1 receptor antagonist and IL-1 beta by site-directed mutagenesis. Identification of a single site in IL-1ra and two sites in IL-1 beta. J Biol Chem 270(19):11477–11483PubMedCrossRefPubMedCentral
Feige U, Karbowski A, Rordorf-Adam C, Pataki A (1989) Arthritis induced by continuous infusion of hr-interleukin-1 alpha into the rabbit knee-joint. Int J Tissue React 11(5):225–238PubMedPubMedCentral
Furie R, Khamashta M, Merrill JT, Werth VP, Kalunian K, Brohawn P, Illei GG, Drappa J, Wang L, Yoo S, CD1013 Study Investigators (2017) Anifrolumab, an anti-interferon-α receptor monoclonal antibody, in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol 69(2):376–386PubMedPubMedCentralCrossRef
Gabay C, Fautrel B, Rech J et al (2018) Open-label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adult-onset still’s disease. Ann Rheum Dis 77:840–847PubMedPubMedCentral
Jiang Y, Genant HK, Watt I, Cobby M, Bresnihan B, Aitchison R, McCabe D (2000) A multicenter, double-blind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthritis Rheum 43:1001–1009PubMedCrossRefPubMedCentral
Joosten LA, Lubberts E, Helsen MM, van den Berg WB (1997) Dual role of IL-12 in early and late stages of murine collagen type II arthritis. J Immunol 159(8):4094–40102PubMedPubMedCentral
Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T (1995) Interleukin-6 family of cytokines and gp130. Blood 86(4):1243–1254PubMedCrossRefPubMedCentral
Kotake S, Schumacher HR Jr, Yarboro CH et al (1997) In vivo gene expression of type 1 and type 2 cytokines in synovial tissues from patients in early stages of rheumatoid, reactive, and undifferentiated arthritis. Proc Assoc Am Phys 109(3):286–301PubMed
Kudela H, Drynda S, Lux A, Horneff G, Kekow J (2019) Comparative study of Interleukin-18 (IL-18) serum levels in adult onset still’s disease (AOSD) and systemic onset juvenile idiopathic arthritis (sJIA) and its use as a biomarker for diagnosis and evaluation of disease activity. BMC Rheumatol 3:4PubMedPubMedCentralCrossRef
Kurowska W, Przygodzka M, Jakubaszek M, Kwiatkowska B, Maslinski W (2020) Interleukin-15 as a biomarker candidate of rheumatoid arthritis development. J Clin Med 9(5):E1555PubMedCrossRefPubMedCentral
Leca N, Laftavi M, Shen L, Matteson K, Ambrus J Jr, Pankewycz O (2008) Regulation of human interleukin 14 transcription in vitro and in vivo after renal transplantation. Transplantation 86(2):336–341PubMedCrossRefPubMedCentral
Locatelli F, Jordan MB, Allen C, Cesaro S, Rizzari C, Rao A, Degar B, Garrington TP, Sevilla J, Putti MC, Fagioli F, Ahlmann M, Dapena Diaz JL, Henry M, De Benedetti F, Grom A, Lapeyre G, Jacqmin P, Ballabio M, de Min C (2020) Emapalumab in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. N Engl J Med 382(19):1811–1822PubMedCrossRefPubMedCentral
Lork M, Verhelst K, Beyaert R (2017) CYLD, A20 and OTULIN deubiquitinases in NF-κB signaling and cell death: so similar, yet so different. Cell Death Different 24:1172–1183CrossRef
Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A et al (2000) Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 342:763–769PubMedCrossRefPubMedCentral
Mathy NL, Bannert N, Norley SG, Kurth R (2000) Cutting edge: CD4 is not required for the functional activity of IL-16. J Immunol 164(9):4429–4432PubMedCrossRefPubMedCentral
Moore KW, O’Garra A, de Waal Malefyt R, Vieira P, Mosmann TR (1993) Interleukin-10. Annu Rev Immunol 11:165–190PubMedCrossRefPubMedCentral
Morita Y, Yamamura M, Kawashima M, Harada S, Tsuji K, Shibuya K, Maruyama K, Makino H (1998) Flow cytometric single-cell analysis of cytokine production by CD4+ T cells in synovial tissue and peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 41(9):1669–1676PubMedCrossRefPubMedCentral
Niewold TB, Clark DN, Salloum R, Poole BD (2010) Interferon alpha in systemic lupus erythematosus. J Biomed Biotechnol 2010:948364PubMedPubMedCentralCrossRef
O’Shea JJ, Gadina M (2019) Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol 15:74–75PubMedCrossRefPubMedCentral
Peeva E, Fishman AD, Goddard G, Wadler S, Barland P (2000) Rheumatoid arthritis exacerbation caused by exogenous interleukin-12. Arthritis Rheum 43(2):461–463PubMedCrossRefPubMedCentral
Pelaia C, Vatrella A, Gallelli L, Terracciano R, Navalesi P, Maselli R, Pelaia G (2017) Dupilumab for the treatment of asthma. Expert Opin Biol Ther 17(12):1565–1572PubMedCrossRefPubMedCentral
Raza K, Falciani F, Curnow SJ, Ross EJ, Lee CY, Akbar AN, Lord JM, Gordon C, Buckley CD, Salmon M (2005) Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthritis Res Ther 7(4):R784–R795PubMedPubMedCentralCrossRef
Seegräber M, Srour J, Walter A, Knop M, Wollenberg A (2018) Dupilumab for treatment of atopic dermatitis. Expert Rev Clin Pharmacol 11(5):467–474. https://​doi.​org/​10.​1080/​17512433.​2018.​1449642CrossRefPubMedPubMedCentral
Simon AJ (2005) Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6. J Immunol 175:3463–3468CrossRef
Smith JW, Longo DL, Alvord WG et al (1993) The effects of treatment with interleukin-1 alpha on platelet recovery after high-dose carboplatin. N Engl J Med 328(11):756–761PubMedCrossRefPubMedCentral
Spath-Schwalbe E, Born J, Schrezenmeier H et al (1994) Interleukin-6 stimulates the hypothalamus-pituitary-adrenocortical axis in man. J Clin Endocrinol Metab 79(4):1212–1214PubMedPubMedCentral
Szekanecz Z, Strieter RM, Kunkel SL, Koch AE (1998) Chemokines in rheumatoid arthritis. Springer Semin Immunopathol 20(1–2):115–132. ReviewPubMedCrossRefPubMedCentral
Taylor PC, Peters AM, Paleolog E et al (2000) Reduction of chemokine levels and leukocyte traffic to joints by tumor necrosis factor alpha blockade in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 43(1):38–47PubMedCrossRefPubMedCentral
Verhoef CM, van Roon JA, Vianen ME, Lafeber FP, Bijlsma JW (1999) The immune suppressive effect of dexamethasone in rheumatoid arthritis is accompanied by upregulation of interleukin 10 and by differential changes in interferon gamma and interleukin 4 production. Ann Rheum Dis 58(1):49–54PubMedPubMedCentralCrossRef
Vigers GP, Caffes P, Evans RJ, Thompson RC, Eisenberg SP, Brandhuber BJ (1994) X-ray structure of interleukin-1 receptor antagonist at 2.0-A resolution. J Biol Chem 269(17):12874–12879PubMedCrossRefPubMedCentral
Ward SG, Westwick J (1998) Chemokines: understanding their role in T-lymphocyte biology. Biochem J 333(Pt 3):457–470PubMedPubMedCentralCrossRef
Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, Khoury P, Klion A, Langford CA, Merkel PA, Moosig F, Specks U, Cid MC, Luqmani R, Brown J, Mallett S, Philipson R, Yancey SW, Steinfeld J, Weller PF, Gleich GJ, EGPA Mepolizumab Study Team (2017) Mepolizumab or Placebo for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. N Engl J Med 376(20):1921–1932PubMedPubMedCentralCrossRef
Wendling D, Racadot E, Wijdenes J (1993) Treatment of severe rheumatoid arthritis by anti-interleukin 6 monoclonal antibody. J Rheumatol 20:259–262PubMedPubMedCentral
Yasin S, Solomon K, Canna SW, Girard-Guyonvarc’h C, Gabay C, Schiffrin E, Sleight A, Grom AA, Schulert GS (2020) IL-18 as therapeutic target in a patient with resistant systemic juvenile idiopathic arthritis and recurrent macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford) 59(2):442–445. https://​doi.​org/​10.​1093/​rheumatology/​kez284.​2019. pii: kez284CrossRef
Yin Z, Siegert S, Neure L et al (1999) The elevated ratio of interferon gamma-/interleukin-4-positive T cells found in synovial fluid and synovial membrane of rheumatoid arthritis patients can be changed by interleukin-4 but not by interleukin-10 or transforming growth factor beta. Rheumatology (Oxford) 38(11):1058–1067CrossRef
Yuan N, Yu G, Liu D, Wang X, Zhao L (2019) An emerging role of interleukin-23 in rheumatoid arthritis. Immunopharmacol Immunotoxicol 41(2):185–119PubMedCrossRefPubMedCentral
Zhu L, Shi T, Zhong C, Wang Y, Chang M, Liu X (2017) IL-10 and IL-10 receptor mutations in very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterol Res 10(2):65CrossRef