Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Ambulant erworbene Pneumonie: Antimikrobielle Substanzen (Toxizität, Interaktionen, Kontraindikationen)

Die Optionen der antimikrobiellen Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie sind beschränkt auf wenige Substanzklassen; zu diesen gehören ß-Laktame (Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme) einschließlich Kombinationen mit ß-Laktamasehemmern, Makrolide, Tetracycline (Doxyccylin), Fluorchinolone, Lincosamide (Clindamycin) und Neuraminidasehemmer (Oseltamivir).
Alle Substanzklassen zeichnen sich durch eine insgesamt gute Verträglichkeit ab; dennoch bestehen potentielle Toxizitäten sowie einige Interaktionen und (überwiegend relative) Kontraindikationen, die beachtet werden müssen. Ihre Kenntnis ist von Bedeutung sowohl für die Beratung des Patienten als auch für die Früherkennung von Toxizitäten.

Allgemeines

Aufgeführt werden hier die wichtigsten unerwünschten Wirkungen, Interaktionen und Kontraindikationen der bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie am häufigsten eingesetzten antimikrobiellen Substanzen. Zusätzliche, sehr seltene unerwünschte Wirkungen sind nur berücksichtigt, wenn diese eine hohe klinische Relevanz haben.
Insgesamt sind alle aufgeführten Substanzklassen gut verträglich. Dennoch besteht ein Potential an Toxizität, das bei der Therapieplanung und Beratung des Patienten Berücksichtigung finden muss.

ß-Laktame

ß-Laktame haben allgemein eine große therapeutische Breite. Es besteht eine lange Erfahrung mit dieser Substanzklasse. Relevante Substanzen sind:
  • Penicilline: Penicillin G, Amoxicillin, Ampicillin, Piperacillin bzw. Piperacillin-Tazobactam
  • Cephalosporine: Cefuroxim, Ceftriaxon, Ceftazidim
  • Carbapeneme: Imipenem/Cilastatin, Meropenem, Ertapenem

Toxizität

Allergie
Die häufigste unerwünschte Wirkung betrifft die Sensibilisierung. Sie ist bei Penicillinen am häufigsten (ca. 1 % der Fälle). Penicillin wirkt dabei als Hapten (unvollständiges Antigen); erst die Bildung von Hapten-Protein-Komplexen ruft eine immunologische Reaktion hervor.
Als häufigste (Major-) Haptene wirken: Penicilloylsäure, Penicillinsäure; seltener (Minor-Haptene): Benzylpenicilloat, Benzylpenilloat.
Dabei sind folgende Reaktionen zu unterscheiden:
  • Typ-I-Reaktion (IgE-vermittelt): eine vital bedrohliche Sofortreaktion binnen einer Stunde im Sinne einer Anaphylaxie. Diese wird in ca. 0,05 % der Fälle beobachtet.
  • Typ-II-Reaktion (IgG-, IgM-vermittelt): Zytotoxische Reaktionen können sich manifestieren als Hämolyse, Neutro- und Thrombozytopenie, interstitielle Nephritis.
  • Typ-III-Reaktion (lösliche Immunkomplexe): Serumkrankheit
  • Typ-V-Reaktion: idiopathische Reaktionen. Zu diesen gehört auch das Ampicillin-Exanthem.
  • Sehr selten kann ein Stevens-Johnson- oder ein Lyell-Syndrom auftreten.
Die Penicillinallergie betrifft alle Penicilline. In ca. 5 % der Fälle besteht eine Kreuzallergie gegen Cephalosporine, noch seltener gegen Carbapeneme. Sie ist sehr selten bei nicht-IgE-vermittelten allergischen Reaktionen.
Allergien müssen unterschieden werden von Pseudoallergien. In bis zur Hälfte der Fälle besteht bei anamnestischer Angabe einer Penicillinallergie lediglich eine Pseudoallergie.
Unter der Therapie mit Aminopenicillinen kommt es in bis zu 20 % der Fälle nach sechs bis zehn Tagen zu einem pseudoallergischen morbilliformen Exanthem (bei Vorliegen einer Infektiösen Mononukleose in der Mehrzahl der Fälle).
Manche Autoren haben gefordert, Penicillinallergien allergologisch zu überprüfen, um zu vermeiden, dass zu viele Patienten trotz gegebener Indikation fälschlich kein Penicillin bekommen. Eine solche Testung erscheint jedoch nur außerhalb einer akuten Infektion realistisch durchführbar.
Neurotoxizität
Ein neurotoxisches Potential bis hin zur Auslösung von Krampfanfällen besteht bei Gabe von > 30 Mega Penicillin G/Tag, insbesondere bei vorbestehender Epilepsie, Meningitis und Urämie.
Hämostasestörungen
Hier sind Thrombozytenfunktionsstörungen zu nennen. Diese treten bevorzugt bei Patienten mit einer Gerinnungsstörung auf.
Besonderheiten der Cephalosporine
Allergische Neutropenie, die nach Absetzen in der Regel rasch reversibel ist.
Besonderheiten der Carbapeneme
Hämatotoxizität und Lebertoxizität, zudem Nierenfunktionsstörungen, jeweils selten.

Interaktionen

Penicilline: Diese betreffen in erster Linie das Gerinnungssystem im Sinne einer Verminderung der Wirksamkeit von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshermmern.

Kontraindikationen

Allergie

ß-Laktamasehemmer

Substanzen: Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam (in Kombination)

Toxizität

ß-Laktamasehemmer (insbesondere Clavulansäure) können unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Oberbauchbeschwerden) verursachen. Auch ein cholestatischer Ikterus und Leberfunktionsstörungen bis hin zum Leberversagen mit Notwendigkeit der Transplantation kommen vor, in Einzelfällen sind letale Ausgänge berichtet worden.
Die Lebertoxizität betrifft vor allem die Calvulansäure, weniger Sulbactam und Tazobactam.
Cave
Leberfunktionsstörungen beschränken sich nicht auf die Zeit der Therapie, sondern können auch Tage bis Wochen nach Therapie auftreten.

Interaktionen

Gehäuft Exantheme bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol.

Kontraindikationen

1.
Schwangerschaft (keine ausreichenden Erfahrungen)
 
2.
Vorbestehende Hepatopathien (relativ)
 

Makrolide

Relevante Substanzen: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin

Toxizität

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
Erythromycin ist prokinetisch wirksam und führt häufig zu Oberbauchbeschwerden, Übelkeit und Diarrhoen. Unter Erythromycin-Estolat kann sich eine cholestatische Hepatitis ausbilden. Die Lebertoxizität ist bei anderen Makroliden deutlich geringer.
Thrombophlebitis
Die intravenöse Gabe von Erythromycin wird schlecht toleriert und führt nicht selten zur Thrombophlebitis. Wichtig ist daher die Sicherstellung einer ausreichenden Verdünnung der Infusionslösung.
Ototoxizität
Makrolide können in hoher Dosierung, insbesondere bei älteren Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz zu Hörstörungen bis hin zur Taubheit führen. Dies ist besonders bei beatmeten Patienten zu bedenken, da in tiefer Sedierung frühe Störungen nicht erkannt werden.
Kardiotoxizität
Über eine QT-Zeit-Verlängerung können lebensbedrohliche Rhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien bzw. Torsade-de-pointes-Tachykardien) hervorgerufen werden.

Interaktionen

Durch Bindung an Cytochrom-P450 kann Erythromycin die Clearance anderer hepatisch metabolisierter Medikamente behindern. Dies gilt u. a. für Theophyllin, Carbamazepin, Cyclosporin, Cumarine und Terfenadin. Nur Azithromycin scheint diesbezüglich unbedenklich zu sein. Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrhythmika geboten. Keine gleichzeitige Gabe mit Anthistaminika (Terfinadin und Astemizol).

Kontraindikationen

1.
Schwangerschaft (keine Bedenken gegen Erythromycin, Erythromycin-Estolat dagegen kontraindiziert; unzureichende Daten für Clarithromycin und Azithromycin)
 
2.
Stillzeit
 
3.
Allergie
 
4.
Bei Lebererkrankungen: Erythroycin-Estolat (absolut), Clarithromycin und Azithromycin (relativ)
 

Tetracycline

Substanzen: Doxycyclin

Toxizität

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoen möglich. Zudem Hepatitis und Pankreatitis, jeweils selten.
Phototoxizität
Diese mögliche unerwünschte Wirkung muss jedem Patienten mitgeteilt werden, der ambulant mit diesen Substanzen behandelt wird.
Neurotoxizität
Diese ist selten. Auftreten können Cephalgien, Photophobie, Ataxie.
Katabole Effekte
Katabole Effekte können sich äußern als Blutbildveränderungen, Harnstoff-Erhöhung, Kreatininanstieg, Proteinurie u. a.

Interaktionen

Zu vermeiden ist die gleichzeitige Gabe von Antacida, Laxantien und eisenhaltigen Präparaten.
Wirkungsverstärkung möglich bei gleichzeitiger Digoxin- und Sulfonylharnstoffgabe sowie (durch Verminderung der Prothrombinaktivität) Antikoagulatien, zudem von Cyclosporin A.
Folgende Präparate können bei Tetracyclineinnahme in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt sein: Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, jedwede orale Kontrazeption.

Kontraindikationen

1.
Schwangerschaft
 
2.
Kinder < 9 Jahre (beides aufgrund von Knochen- und Zahnschäden)
 
3.
Allergie
 
4.
Myasthenia gravis (wegen des Magnesiumgehalts von intravenösen Präparationen)
 

Fluorchinolone

Substanzen: Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin

Toxizität

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
Diese können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Diarrhoen.
Lebertoxizität
Die Lebertoxizität von Moxifloxacin hat zu einer Zulassungsbeschränkung der EMEA geführt. Diese ist jedoch erwiesenermaßen sehr gering, jedenfalls mindestens vergleichbar als die von Clavulansäure und Makroliden. Mittlerweile gilt diese Zulassungsbeschränkung auch für Levofloxacin. Tatsächlich dürfte es sich bei der (beschränkten) Lebertoxizität um einen Gruppeneffekt der Chinolone handeln.
Neurotoxizität
Häufiger sind Unruhe, Schlafstörungen, Benommenheit, Schwindel. Schwere neurotoxische Störungen kommen vor, besonders bei älteren Patienten und Patienten mit hirnorganischer Grunderkrankung sowie psychischen Alterationen bis hin zu Psychose und Krämpfen. Das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr kann beeinträchtigt sein. Schließlich wurden vorübergehende Sehstörungen berichtet.
Phototoxizität
Diese besteht bei allen Substanzen, allerdings in sehr unterschiedlichem Ausmaße. Diese mögliche unerwünschte Wirkung muss jedem Patienten mitgeteilt werden, der ambulant mit diesen Substanzen behandelt wird.
Kardiotoxizität
Über eine QT-Zeit-Verlängerung können lebensbedrohliche Rhythmusstörungen hervorgerufen werden (ventrikuläre Arrhythmie bzw. Tachykardien und Torsade-de-pointes-Tachykardien).
Chondrotoxizität und Tendopathien
Grundsätzlich besteht ein gewisses chondropathisches Potential, das jedoch bei den im Rahmen von Atemwegsinfektionen eingesetzten Substanzen sehr gering ist. Tendopathien im Sinne einer Tendinitis bzw. Achillessehnenruptur sind vor allem bei älteren Patienten und unter gleichzeitiger Therapie mit Steroiden möglich. Diese unerwünschte Wirkung ist vor allem bei Sportlern relevant.
Seltene unerwünschte Wirkungen
Diese betreffen Hörverlust, Blutbildungsstörungen sowie allergische Reaktionen.

Interaktionen

1.
Mineralische Antacida
 
2.
Verzögerung der hepatischen Elimination von Theophyllin (durch Ciprofloxacin)
 
3.
Glibenclamid (Hypoglykämien)
 

Kontraindikationen

1.
Schwangerschaft und Stillzeit (Chondropathie)
 
2.
Kinder und Jugendliche bis 16 Jahre (Chondropathie); nach neueren Daten zumindest für Ciprofloxacin relativiert
 
3.
Manifeste ZNS-Komorbidität (z. B. Anfallsleiden)
 
4.
Allergie
 

Lincosamide

Sub s tanzen: Clindamycin

Toxizität

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
Durch Störung der physiologischen anaeroben Darmflora mit Selektion des resistenten Erregers Clostridium difficile kann eine schwere pseudomembranöse Enterokolitis in Folge des Clostridium-difficile-Enterotoxins auftreten. Das Potential für diese Toxizität gilt prinzipiell für alle antimikrobiellen Substanzen, wird aber Clindamycin im Besonderen zugeschrieben.
Unabhängig davon kann es zu leichten Anstiegen des Bilirubins und der Transaminasen kommen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Morbilliformes Exanthem und drug fever kommen vor.
Hämatologische unerwünschte Wirkungen
Leukopenie, Thrombopenie

Interaktionen

Interaktionen sind möglich mit Muskelrelaxantien.

Kontraindikationen

1.
Allergie
 
2.
Schwangerschaft und Stillzeit
 

Oseltamivir

Toxizität

Übelkeit und Erbrechen

Interaktionen

Keine

Kontraindikationen

Keine. In der Schwangerschaft und Stillzeit keine ausreichende Erfahrung.

Weiterführende Literatur

Grundsätzlich sind für alle Substanzen die Fachinformationen online abrufbar und sicher die exakteste Quelle, um sich über unerwünschte Wirkungen zu informieren.
Deutschsprachiges Standardwerk zur antimikrobiellen Therapie:
  • Stille W, Hans Reinhard Brodt, Groll AH, Just-Nübling G (2012) Antibiotika-Therapie. Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung, 12. Aufl. Schattauer Verlag
Übersicht über die Möglichkeiten der allergologischen Überprüfung der Angabe einer Penicillinallergie:
  • Trcka J, Schäd SG, Pfeuffer P, Raith P, Bröcker EB, Trautmann A (2004) Penicillintherapie trotz Penicillinallergie? Plädoyer für eine allergologische Diagnostik bei Verdacht auf Penicillinallergie. Dtsch Ärzteblatt, 43:A2888–1892
Umfassende Auswertung klinischer Daten hinsichtlich der Verträglichkeit von Moxifloxacin. Diese Daten ergeben nur eine sehr limitierte Lebertoxizität:
  • Tulkens PM, Arvis P, Kruesmann F (2012) Moxifloxacin safety: an analysis of 14 years of clinical data. Drugs R D, 12:71–100