Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Sören Gatermann

Ambulant erworbene Pneumonie: Antimikrobielle Therapie

Für das Verständnis der antimikrobiellen Therapie von ambulant erworbenen Pneumonien ist die Kenntnis der Pharmokokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) der eingesetzten antimikrobiellen Substanzen (ß-Laktame, Makrolide, Tetracycline, Flourchionolone) wichtig. Grundlegend ist dabei die Unterscheidung von zeitabhängiger und konzentrationsabhängiger Wirkcharakteristik antimikrobieller Substanzen.
Das Verhältnis der Pharmakokinetik (was geschieht mit einer Substanz im Körper?) und Pharmakodynamik (was geschieht im Körper durch die Substanz?) wird als PK/PD-Verhältnis ausgedrückt. Durch PK/PD-Verhältnisse kann die Wirksamkeit einer antimikrobiellen Substanz in einer bestimmten Dosierung modelliert werden. Hierdurch ergeben sich direkte Konsequenzen für die Dosierung.
Resistenzen gegen die relevanten Substanzklassen sind das Ergebnis einer Reihe unterschiedlicher Resistenzmechanismen. Allgemeine bakterielle antimikrobielle Resistenzmechanismen umfassen dabei die Modifikation oder Protektion des Angriffspunktes, die enzymatische Inaktivierung der antimikrobiellen Substanz, die Beeinträchtigung der Permeabilität, die Expression von Effluxpumpen und die Umgehung eines Stoffwechselweges.
Die Sicherung der antimikrobiellen Wirkung durch korrekte Dosierung stellt gleichzeitig auch die beste Methode dar, die Ausbreitung von Resistenzen zu verhindern.

Wirkmechanismen von antimikrobiellen Substanzen (Pharmakodynamik, PD)

Die antibakteriellen Wirkmechanismen von antibakteriellen Substanzen umfassen grundsätzlich folgende Ansatzpunkte (Tab. 1):
  • Hemmung der Zellwandsynthese
  • Hemmung der Proteinsynthese
  • Hemmung der DNA- oder RNA-Synthese
  • Störung der DNA-Topologie
  • Schädigung der Membranintegrität
Tab. 1
Wirk- und Resistenzmechanismen antimikrobieller Substanzen
Substanz
Wirkmechanismen
Resistenzmechanismen
ß-Laktame
Hemmung der Zellwandsynthese (Peptidoglykan) durch Blockierung der bakteriellen Transpeptidase (PBP)
1. Beeinträchtigung der Penetration
2. Modifikation des Angriffspunktes (PBP)
3. ß-Laktamase-Bildung
4. Efflux
Makrolide, Lincosamide, Streptogramine (MLSB)
Hemmung der Proteinsynthese durch Hemmung der Peptidyltransferase an der 50S-Untereinheit der Risbosomen
1. Modifikation des Angriffspunktes durch Änderung der Konformation der 50S-Untereinheit der Ribosomen (MLSB-Phänotyp)
2. Efflux (M oder MS-Phänotyp)
Tetracycline
Hemmung der Proteinsynthese durch Blockierung der Bindung von Aminoacyl-tRNA an der 50S Untereinheit der Ribosomen
1. Efflux
2. Modifikation des Angriffspunktes durch ribosomale Protektion vor Blockierung
Fluorchinolone
Hemmung der bakteriellen Topoisomerasen II (DNA-Gyrasen) und IV
1. Modifikation des Angriffspunktes durch veränderte Sequenzen der Topoisomerasen
2. Efflux
3. Beeinträchtigung der Penetration

ß-Laktame

Die bakterielle Zellwand ist zusammengesetzt aus Polysacchariden, die über Peptide miteinander verknüpft sind. Die Zellwandsynthese erfolgt über folgende Schritte:
  • Produktion eines Disacharids aus N-Acetyl-Glucosamin und N-Acetyl-Muraminsäure, das an der Muraminsäure mit einem Pentapeptid verknüpft ist, im Zytoplasma
  • Bindung des Komplexes an einen Lipidcarrier
  • Ausschleusung und Einbindung in die Peptidoglykan-Wand
  • Die Zellwand gibt dem Bakterium eine hohe osmotische Resistenz.
  • Die Einbindung dieser Elemente in die Peptidoglykan-Wand wird durch eine Familie von Enzymen, sogenannte Peptidoglykansynthetasen, ermöglicht. Unterscheiden kann man dabei
  • Transglykosidasen (diese verbinden die Disacharide miteinander und mit dem wachsenden Peptidoglycanstrang) und
  • Transpeptidasen (diese verbinden die Pentapetide miteinander).
Eine Carboxypeptidase schließt die Zellwandsynthese durch Abspaltung eines D-Alanins ab.
ß-Laktame sind strukturelle Analoga der terminalen D-Alanin-D-Alanin der Pentapeptide. ß-Laktame inhibieren die Transpeptidierung durch kovalente Bindung an das aktive Zentrum der Transpeptidase, die somit inaktiviert wird. Wegen dieser Bindung von ß-Laktamen an die zellwandaufbauenden Enzyme werden diese auch – nicht ganz korrekt – als Penicillin-bindende Proteine (PBP) bezeichnet.
Die Transglykosidierung wird nicht durch ß-Laktame beeinflusst. Die stattfindende Inhibition der Carboxypeptidase hat keinen antimikrobiellen Effekt.
Die Wirkungsunterschiede zwischen den einzelnen ß-Laktamen beruhen auf Unterschieden in der Penetration der äußeren Membran gramnegativer Bakterien, in der Affinität zu verschiedenen PBPs sowie in der ß-Laktamase-Festigkeit.
Aufgrund dieser Mechanismen sind z. B. folgende Bakterien natürlich resistent:
  • Bakterien mit fehlender Zellwand (z. B. Mykoplasmen)
  • Bakterien im Ruhestadium (ohne Zellwandsynthese)
  • L-Formen (= zellwandlose)
  • Enterokokken und Listerien gegen Cephalosporine und manche E. faecium gegen Ampicillin
  • Klebsiella spp. und Enterobacter spp. gegen Ampicillin
  • viele gramnegative Bakterien gegen Penicillin
Eine Besonderheit stellen intrazelluläre Bakterien (z. B. Legionellen und Chlamydien) dar, weil ß-Laktame nicht in eukaryote Zellen penetrieren und somit selbst in vitro empfindliche intrazelluläre Bakterien damit in ihrer Nische nicht erreicht werden können.

ß-Laktamase-Inhibitoren

Obwohl sie streng genommen keine zellwandwirksamen Antibiotika sind, sollen diese Substanzen hier genannt werden, weil sie den ß-Laktamen Wirksamkeit zurück geben können. Ein häufiger Resistenzmechanismus gegen ß-Laktame ist die Bildung von Enzymen, die diese Antibiotika zerstören, sogenannte ß-Laktamasen (s. unten). Inhibiert man diese Enzyme, gewinnt man die Wirkung der ß-Laktame zurück.
Die derzeit verfügbaren ß-Laktamase-Inhibitoren sind nun selbst ß-Laktame, die auch von den ß-Laktamasen gespalten werden, aber kovalent gebunden in deren aktivem Zentrum verbleiben, so dass die ß-Laktamasen irreversibel inaktiviert werden.
ß-Laktamase-Inhibitoren haben keine nennenswerte eigene antibiotische Aktivität und müssen deshalb immer in Kombination mit einem wirksamen ß-Laktam gegeben werden.

Makrolide und Lincosamide (Clindamycin)

Diese Substanzen hemmen die Proteinsynthese. An der 50-S-Untereinheit der Ribosomen binden zwei RNA-Moleküle: die Peptidyl-tRNA (das wachsende Peptid, Donorseite) und die Aminoacyl-tRNA (die neue Aminosäure, Akzeptorseite). Die Polypeptid-Elongation über die beiden RNA-Moleküle wird durch die Peptidyl-Transferase vermittelt. Nach dem Peptidyltransfer muss das elongierte Peptid an die Peptidyl-Seite transloziert werden. Beide Schritte werden durch Substanzen der MLSB-Gruppe (Makrolide, Lincosamide, Streptogramin-B) durch Bindung an eine Tasche der rRNA gehemmt.

Tetracycline

Tetracycline führen über eine Blockierung der Bindung der Aminoacyl-tRNA an der Akzeptor-Seite der Ribosomen zu einer reversiblen Hemmung der Proteinsynthese.

Fluorchinolone

Der Angriffspunkt der Fluorchinolone sind die bakteriellen Topoisomerasen. Diese Enzyme sind für die regelrechte Struktur und Funktion der bakteriellen DNA essentiell. Zur Zeit sind vier Topoisomerasen bekannt.
Die Topoisomerase II (DNA Gryase) hat die Aufgabe, das DNA-Molekül zu Schleifen zu falten und spiralig zu verdrillen („supercoiling“). Dies ist erforderlich, um das lange DNA-Molekül soweit zu verkleinern, dass es in der Zelle Platz findet. Die Topoisomerase II besteht aus einem Tetramer aus zwei A- und B-Untereinheiten. Damit die DNA abgelesen werden kann, muss sie entspiralisiert werden. Dieser Schritt wird durch Schneiden der DNA, Durchziehen des darunter liegenden Stranges und Wiederverknüpfung erreicht. Die GyrA bewirkt das Aufschneiden und Verknüpfen der DNA, während die GyrB die Verdrillung ermöglicht. Diese Untereinheiten werden durch die gyrA und gyrB Gene kodiert.
Die Topoisomerase IV bewirkt daneben auch die Trennung von zwei DNA-Molekülen nach der Replikation („Decatenierung“). Sie besteht ebenfalls aus einem Tetramer (ParC und ParE, kodiert durch parC- und parE-Gene, bzw. GlrA und GlrB bei grampositiven Bakterien).
Eine Hemmung des Ligaseanteils der genannten Enzyme (das ist der Anteil, der die Wiederverknüpfung ermöglicht) bewirkt letztlich, dass die Bakterien ihre eigene DNA zerschneiden.
Hinweis
Diese Mechanismen sind sehr anschaulich in einem Kurzfilm hinterlegt. http://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU
Die Hemmung der beiden Enzyme ist bei grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen unterschiedlich ausgeprägt, steht jedoch auch in Abhängigkeit von der einzelnen Substanz.

Pharmakokinetik (PK)

Im Folgenden werden nur die wichtigsten Gruppeneigenschaften der Substanzklassen beschrieben und Besonderheiten einzelner Substanzen innerhalb der Gruppe hervorgehoben.

ß-Laktame

Allgemeine Merkmale

ß-Laktam-Antibiotika sind ganz überwiegend nicht magensäurestabil und nur unzureichend resorbierbar. Ausnahmen sind Amoxicillin bzw. Sultamicillin. Einige orale ß-Laktame (z. B. Sultamicillin, Cefuroxim-Axetil) werden über eine Veresterung (Pro-Drug) besser resorbierbar; nach Spaltung durch Esterasen sind sie systemisch verfügbar.
Cave
Die Plasmaspiegel bei oralen Cephalosporinen bleiben jedoch unbefriedigend; entweder, indem sie – im Vergleich zu Amoxicillin bzw. Sultamicillin – nur mäßige Spiegel erreichen oder indem sie selten ausreichend lange oberhalb der MHK des Erregers bleiben. Daher werden orale Cephalosporine nicht empfohlen.
Das Verteilungsvolumen ist klein und entspricht etwa dem Extrazellulärraum. Biologische Membranen werden nur wenig oder gar nicht permeiert. Die antibakterielle Aktivität ist am höchsten im leicht sauren Milieu.
ß-Laktame weisen eine sehr große therapeutische Breite auf. Die meisten ß-Laktame haben kurze Eliminations-Halbwertszeiten und werden überwiegend renal ausgeschieden.

Substanzen im Vergleich

Penicilline
Penicillin G weist, sofern es wirksam ist, häufig sehr niedrige MHKs auf, so dass auch Erreger in schwerer zugänglichen Kompartimenten noch erreicht werden können. Es hat außerdem die größte therapeutische Breite der ß-Laktam-Antibiotika, was ebenfalls die Therapie in Fällen möglich macht, die sonst nicht zugänglich wären. Es wird oral nicht resorbiert und muss wegen seiner relativ kurzen Halbwertszeit häufig (bis zu 6-mal) dosiert werden.
Cephalosporine
Ceftriaxon nimmt unter den ß-Laktamen bzw. Cephalosporinen eine Sonderstellung ein, da es durch eine Eiweißbindung von ca. 90 % eine hohe Eliminationshalbwertszeit von ca. 8 h aufweist und zu ca. 40 % biliär eliminiert wird.
Carbapeneme
Imipenem führt nur in Kombination mit Cilastatin zu der erforderlichen Verweildauer im Plasma, indem es das Enzym Dehydropeptidase I hemmt, das ansonsten das Imipenem inaktivieren würde. Aus diesem Grunde kann eine Steigerung der Standarddosis im Gegensatz zu Meropenem nur in engen Grenzen erfolgen.

Makrolide

Allgemeine Merkmale

Makrolide haben ein hohes Verteilungsvolumen, die Konzentrationen im Gewebe sind durchweg höher als im Plasma. Es besteht eine ausgeprägte Anreicherung intrazellulär, vor allem auch in Phagozyten.
Makrolide werden überwiegend hepatisch metabolisiert und biliär eliminiert.

Substanzen im Vergleich

Clarithromycin ist aufgrund der tendenziell besseren Resorption bzw. geringeren Toxizität gegenüber Erythromycin sowohl oral als auch intravenös das Makrolid der Wahl.
Azithromycin weist sehr niedrige Plasmakonzentrationen auf (ca. 0,4 mg/L nach 250 mg), dafür die höchste Anreicherung in Phagozyten. Die Eliminationshalbwertszeit ist mit 20–40 h extrem lang.

Tetracycline

Als Substanz ist im Wesentlichen nur noch Doxycyclin in Gebrauch. Die Resorptionsrate ist mit > 90 % sehr hoch, allerdings auch störanfällig. Aufgrund der hohen Lipophilie ist die Anreicherung intrazellulär hoch. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär, so dass bei Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich ist.

Fluorchinolone

Allgemeine Merkmale

Die wichtigste Eigenschaft der Fluorchinolone besteht in ihrem hohen Verteilungsvolumen. Dieses belegt die sehr gute Gewebegängigkeit und die intrazelluläre Anreicherung. Fluorchinolone sind somit sehr gut geeignet zur Therapie intrazellulär gelegener Erreger (z. B. sogenannte „ atypische bakterielle Erreger“).
Des Weiteren werden die in Frage kommenden Substanzen sämtlich gut bis sehr gut oral resorbiert (Ciprofloxacin ca. 70 %, Levofloxacin und Moxifloxacin ca. 90–95 %), sofern keine Störfaktoren vorliegen.

Substanzen im Vergleich

Ciprofloxacin und Levofloxacin werden überwiegend renal, Moxifloxacin hepatisch ausgeschieden. Daher ist bei den beiden Erstgenannten bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erforderlich.

Grundlagen der antimikrobiellen Therapie – PK/PD

Die Wirksamkeit einer antimikrobiellen Therapie hängt davon ab, ob es gelingt, eine antimikrobielle Substanz in einer Konzentration an den Ort der Infektion zu bekommen, die zu einer wirksamen Abtötung oder Wachstumshemmung eines Erregers führt und vom Körper hinreichend gut toleriert wird.
Das Verhältnis der Pharmakokinetik (was geschieht mit einer Substanz im Körper?) und Pharmakodynamik (was geschieht im Körper durch die Substanz?) wird als PK/PD-Verhältnis ausgedrückt. Durch PK/PD-Verhältnisse kann die Wirksamkeit einer antimikrobiellen Substanz in einer bestimmten Dosierung modelliert werden.

Zeitabhängige und konzentrationsabhängige Wirkcharakteristik antimikrobieller Substanzen

Aus den Beziehungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der antimikrobiellen Substanzen lassen sich Wirkcharakteristika sowie Dosierungsschemata herleiten. Dabei ist zu beachten, dass eine Sicherung einer Wirkung durch korrekte Dosierung auch die beste Methode darstellt, die Ausbreitung von Resistenzen zu verhindern.
Von grundlegender Bedeutung ist die Unterscheidung der zeit- von der konzentrationsabhängigen Wirksamkeit. Antimikrobielle Substanzen, die zeitabhängig wirksam sind, sollten möglichst lange, mindestens aber 50 % der Zeit mit ihrem Wirkspiegel oberhalb der MHK des zu behandelnden Bakteriums liegen (Zeit > MHK). Demgegenüber sollten konzentrationsabhängige Substanzen eine möglichst hohe initiale Serumkonzentration erzielen (Cmax/MHK). Ein intermediärer Typ vereint beide Wirkcharakteristika (AUC/MHK).
Definitionen nach Wiedemann
Die wichtigsten PK/PD-Indizes umfassen (Abb. 1):
  • %T > MHK: Kumulativer Prozentsatz der Zeit über 24 h, in der die Konzentration der antimikrobiellen Substanz während der pharmakokinetischen Steady-State-Bedingungen über der MHK des Erregers liegt
  • Cmax/MHK: Maximale Plasmakonzentration Cmax dividiert durch die MHK des Erregers
  • AUC/MHK bzw. AUC24/MHK: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 h dividiert durch die MHK des Erregers
Die Zuordnung der einzelnen antimikrobiellen Substanzklassen zur Wirkcharakteristik geht aus Tab. 2 hervor.
Tab. 2
Wirkcharakteristika einzelner antimikrobieller Substanzklassen
Zeitabhängig wirksame antimikrobielle Substanzen
(%T > Max)
Konzentrationsabhängig wirksame antimikrobielle Substanzen
(Cmax/MHK)
Intermediärtypen
(AUC/MHK)
ß-Laktame
Aminoglykoside
Fluorchinolone
Makrolide
Fluorchinolone
 
Tetracycline
  
Lincosamine (Clindamycin)
  

Konsequenzen für die adäquate Dosierung antimikrobieller Substanzen zur Verhinderung eines Therapieversagens

Durch PK/PD-Modellierung lässt sich zeigen, dass Penicillin auch dann noch eine wirksame Substanz gegen Streptococcus pneumoniae mit einer erhöhten MHK ist, wenn eine hohe Dosis gewählt wird und an den Zielort gebracht werden kann. In einem hohen Dosisbereich bleibt Penicillin auch dann noch wirksam, wenn die MHK zwischen 1 und 2 mg/L liegt. Dies gilt für Pneumonien; bei Meningitis kann aufgrund der geringeren Penetration der ZNS-Schranke die Wirksamkeit bereits kritisch vermindert sein.
Die Standarddosierungen der in Frage stehenden antimikrobiellen Substanzen beruhen auf entsprechenden Zulassungsstudien. Sie können dennoch Unterdosierungen darstellen, die durch das PK/PD-Modell aufgedeckt bzw. korrigiert werden können.
Fehler in der Dosierung antimikrobieller Substanzen bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie geschehen häufiger in zwei Patientengruppen:
1.
Patienten mit leichtgradiger, ambulant behandelbarer Pneumonie: Hier werden häufig, obwohl in der deutschen Leitlinie ausdrücklich anders empfohlen, orale Cephalosporine eingesetzt. In den zugelassenen Dosierungen bzw. Dosierungsintervallen wird jedoch von keiner Substanz dieser Gruppe der erforderliche Wirkspiegel 50 % der Zeit oberhalb der MHK erreicht. Tatsächlich gehen orale Cephalosporine häufiger mit einem Therapieversagen einher. Orale Cephalosporine sollten daher grundsätzlich vermieden werden.
 
Cave
Orale Cephalosporine sind keine adäquate Therapie bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie!
2.
Patienten mit schwergradiger, intensivtherapiepflichtiger Pneumonie: Nach neuesten Daten können Standard-Dosierungen in diesen Fällen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik im Organismus unter Schock eine eindeutige Unterdosierung zur Folge haben. Trotz „richtiger“ Therapieauswahl kann es dadurch zum Therapieversagen bis hin zu einem letalen Ausgang kommen.
 
Aktuell können noch keine allgemeinverbindlichen Richtlinien in dieser Situation gegeben werden. Allerdings spricht schon jetzt viel dafür, dass die Zeit > MHK deutlich über den oben genannten 50 % liegen muss. Dies kann erreicht werden, indem man in diesen Fällen bei ß-Laktamen eine Ladedosis appliziert und bei bestimmten ß-Laktamen als Substanzen eine kontinuierliche Infusion (statt einer intermitterenden) gibt. Dies gilt auch und gerade im Falle einer Niereninsuffizienz.
Es zeichnet sich ab, dass in Zukunft die adäquate Dosierung individuell gefunden werden muss; dabei kommt der Messung der Serumspiegel der antimikrobiellen Substanzen eine führende Bedeutung zu.

Konsequenzen für die adäquate Dosierung antimikrobieller Substanzen zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung

Wie erwähnt, geht eine adäquate Dosierung nicht nur mit einem gewünschten positiven Therapieeffekt einher, sondern trägt auch zu einer Verhinderung einer Resistenzentwicklung bei. Eine nicht vollständig wirksame antimikrobielle Therapie selektiert solche Gruppen innerhalb der Bakterienpopulation, die eine verringerte Empfindlichkeit haben. Bei wiederholter Therapie mit der gleichen Substanz(gruppe) muss dann die Dosis (noch) höher sein, um wirksam zu bleiben. So können Mehrschrittmutationen selektiert werden.
Nicht immer ist die Induktion einer Resistenz jedoch schon unmittelbar mit einem Therapieversagen verbunden. Vielmehr kann es dazu kommen, dass schleichende Erhöhungen der MHK selektiert werden, die erst bei wiederholter Therapie mit derselben Substanz zu einem Therapieversagen führen. Zudem können sich verminderte Empfindlichkeiten in Populationen durchsetzen, ohne dass diese sogleich erkannt werden.
Ein gutes Beispiel ist die Therapie einer ambulant erworbenen Pneumonie mit Ciprofloxacin. Im Rahmen dieser Therapie mit einer Substanz, die eine vergleichsweise hohe MHK gegenüber Streptococcus pneumoniae aufweist, kann es im Rahmen einer Zweischrittmutation schnell zu einer Resistenzentwicklung kommen, die dann auch alle anderen Chinolone (z. B. Moxifloxacin) betrifft. Hier zeigt sich der zugleich individuell wie epidemiologisch negative Effekt der Therapie mit einem Chinolon, das bereits eine hohe Ausgangs-MHK aufweist.
Cave
Ciprofloxacin als initiale kalkulierte Monotherapie ist bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie kontraindiziert!

Stärken und Limitationen der PK/PD-Modelle

PK/PD-Modelle reflektieren Wirkcharakteristika antimikrobieller Substanzen bzw. Substanzklassen, mit denen adäquate Dosierungen abgeschätzt werden können. Im besten Fall ergeben sich Grenzwerte, die einen Therapieerfolg mit hoher Wahrscheinlichkeit voraussagen.
Dennoch müssen die Limitationen der Modelle bzw. die aus ihnen resultierenden Grenzwerte stets bewusst bleiben. So handelt es sich bei der Pharmakokinetik einer antimikrobiellen Substanz nicht um eine starre Größe, sondern diese kann je nach Patient und Infektion stark variieren. Ebenso muss bedacht werden, dass die Konzentrationen der antimikrobiellen Substanzen im Plasma bestimmt werden, nicht aber am Infektionsort. Letztere Konzentrationen können sich aber je nach Penetration der Substanz deutlich unterscheiden. Auch kann die MHK stark abhängig von der Methodik ihrer Bestimmung sein.
Zusammenfassend muss somit festgestellt werden, dass kein Index einen Grenzwert für alle Substanzen bzw. Erreger ergibt, der regelmäßig einen Therapieerfolg garantiert. Vielmehr müssen solche Indizes bzw. Grenzwerte in klinischen Studien bei verschiedenen Patientenpopulationen und unterschiedlichen Infektionen validiert werden.

Dosierungsempfehlungen für antimikrobielle Substanzen

Tabelle 3 gibt eine Übersicht über Dosierungs- und Applikationsempfehlungen von antimikrobiellen Substanzen bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie.
Tab. 3
Dosierungsempfehlungen von antimikrobiellen Substanzen bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie
Arzneimittel
Standarddosierung oral
Standarddosierung i.v.
Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz (exakte Dosisangaben siehe Tab. 4)
Art der Anwendung
Dauer der Applikation
Haltbarkeit bei Raumtemperatur
Penicilline
Penicillin G
4 × 5 Mega
ja
i.v.
kont. Infusion
30 min
4 × 5 Mega über jeweils 4 h
6 h
Ampicillin
3 × 1 g
3 × 1 g
ja
i.v.
30 min
6 h
(Allergisierungspotential steigt mit Dauer der Infusion)
Amoxicillin/Clavulansäure
oder
Ampicillin/Sulbactam
3 × 2,2 g
2 × 750 mg
3 × 2,2 g
3 × 3 g
ja
ja
i.v.
30 min
1 h
(Allergisierungspotential steigt mit Dauer der Infusion)
Piperacillin
oder
Piperacillin/Tazobactam
3 × 4 g
3 × 4,5 g
ja
i.v.
kont. Infusion
30 min
Piperacillin:
2 g Ladungsdosis über 30 min
8 g/24 h
Piperacillin/Tazobactam:
3 x 4 h
24 h
Cephalosporine
Cefuroxim
3 × 1,5 g
ja
i.v.
30 min
24 h
Ceftriaxon
2 × 1 g
nein
i.v.
30 min
6 h
Ceftazidim
3 × 2 g
ja
i.v.
kont. Infusion
30 min
1 g Ladungsdosis (30 min)
2 × 2 g über jeweils 12 h
18 h
Carbapeneme
Imipenem/Cilastatin
3 × 1 g
ja
i.v.
30 min pro 500 mg
4 h
Meropenem
3 × 1 g
ja
i.v.
kont. Infusion
30 min
2 g Ladungsdosis,
3–4 g/24 h
8 h (in Aqua)
2 h (in Glc. 5 %)
Fluorchinolone
Ciprofloxacin
2 × 500 bis 750 mg
3 × 400 g
ja
i.v.
60 min
24 h
Levofloxacin
1 × 500 mg
1 bis 2 × 500 mg
ja
i.v.
60 min pro 500 mg
3 h
Moxifloxacin
1 × 400 mg
1 × 400 mg
nein
i.v.
60 min
24 h
Makrolide
Clarithromycin
2 × 500 mg
2 × 500 mg
ja
i.v.
60 min
6 h
Tetracycline
Doxycyclin
2 × 100 mg initial, dann 1 × 100 mg
1 bis 2 × 100 mg
nein
Andere
Vancomycin
15 mg/kg
Adaptation nach Talspiegel (15–25)
ja
i.v.
kont. Infusion über 24 h
60 min (bei > 1 g: Verlängerung Infusionszeit auf 2 h)
Cave: „red man syndrome“ bei kürzerer Infusionszeit
Sofort verwenden
Clindamycin
3 × 600 mg
3 × 600 mg
nein
i.v.
30 min
24 h
Linezolid
2 × 600 mg
2 × 600 mg
nein
i.v.
  
i.v. = i.v. Kurzinfusion
Bei i.v. Kurzinfusion: cave Restvolumen im Schlauch, kann ca. 20 mL betragen; für Verabreichung auch des Restvolumens sorgen
Tab. 4
Dosierungen einiger wichtiger antimikrobieller Substanzen bei Niereninsuffizienz
Substanz
GFR (ml/min)
Hämo- bzw. Peritonealdialyse
CVVD/CVVDH/CCVVDHF
Penicillin G
45: 3 x 5 Mega
10: 2 x 5 Mega
3 x 5 Mega
3 x 5 Mega
Ampicillin/Sulbactam
30: Dosierungsintervall 12 h
15: Dosierungsintervall 24 h
1 x 3 g nach Dialyse
2 x 3 g
Piperacillin/Tazobactam
20: 2 x 4,5 g
2 x 4,5
2 x 4,5
Meropenem
25: 2 x 1–2 g
10: 2 x 1 g
<10: 1 x 0,5 g
  
Clarithromycin
30: 2 x 250 mg
1 x 1 g nach Dialyse
3 x 1 g
Ciprofloxaacin oral
Ciprofloxacin i.v.
30: 1 x 500 mg
30: 1 x 400 mg
1 x 500 mg
1 x 400 mg
1 x 500 mg
1 x 400 mg
Vancomycin
50: 50 % der Initialdosis
30: 30 % der Initialdosis
10: 10 % der Initialdosis
Immer Adaptation nach Talspiegel
1 x 1 g, je nach Membran ein- bis dreimal pro Woche nach Dialyse
1 x 1 g, Adaptation nach Talspiegel
Cave
Viele antimikrobielle Substanzen müssen bei Niereninsuffizienz in der Dosis reduziert werden. Dies gilt jedoch nicht für die erste Dosis! Diese sollte vielmehr in voller Höhe erfolgen, da es insbesondere bei schweren Infektionen auf die Erzielung eines raschen, hinreichend hohen Wirkspiegels ankommt.
Zur kontinuierlichen Gabe antimikrobieller Substanzen
Grundsätzlich kann eine solche bei ß-Laktamen erwogen werden (Vergrößerung der %T > MHK), allerdings nur bei ß-Laktamen mit ausreichender Stabilität bei Außentemperatur. Nicht geeignet sind Ampicillin, Amoxicillin/Clavulansäure und Ampicillin/Sulbactam aufgrund des Risikos der Allergisierung sowie Ceftriaxon und Imipenem/Cilastatin aufgrund einer ungenügenden Stabilität.
Ein möglicher Vorteil ergibt sich jedoch nur für Patienten mit schwerer Pneumonie, vor allem, wenn eine schwere Sepsis bzw. ein septischer Schock vorliegt.
Aktuell liegen für folgende Substanzen belastbare Daten vor:
  • Piperacillin bzw. Piperacillin/Tazobactam
  • Ceftazidim
  • Meropenem
Die Dosierungen in dieser Applikationsform sind noch nicht vereinheitlicht. Eine Zulassung dieser Applikationsformen besteht für keine dieser Substanzen.
Die Empfehlungen der Hersteller zur Art der Lösungsmittel und Konzentrationen der Antibiotika-Lösungen sind strikt einzuhalten. Abweichungen können eine erheblich eingeschränkte Stabilität bewirken.
Bei kontinuierlicher Gabe von β-Laktam-Antibiotika ist hierfür ein eigener Zugang oder ein eigenes Lumen erforderlich, da zahlreiche Inkompatibilitätsreaktionen mit anderen Arzneimitteln auftreten.

Resistenzmechanismen

Unter den bakteriellen Resistenzen werden die natürliche und die erworbene Resistenz unterschieden.
Unter einer natürlichen Resistenz werden Lücken im Wirkspektrum von antimikrobiellen Substanzen verstanden, die ganze Bakteriengruppen (Spezies, Genus, Familie, Ordnung) betreffen, ohne dass es für ihre Entwicklung einer Mutation oder der Aufnahme zusätzlicher DNA bedarf. So sind beispielsweise gramnegative Bakterien natürlich (d. h. immer) resistent gegen Vancomycin (weil dies nicht durch die äußere Membran penetriert), grampositive Bakterien resistent gegen Colistin (weil grampositive keine äußere Membran, den Wirkort des Colistin, besitzen) und das Genus Klebsiella immer resistent gegen Ampicillin (weil alle Klebsiellen eine chromosomal kodierte Penicillinase besitzen).
Bei der erworbenen Resistenz werden zwei Formen unterschieden:
  • Die Mutations-bedingte Resistenz: Diese entstehen durch Punktmutationen (typisch: Chinolone, Rifampicin) oder Rearrangements von DNA (Inversionen, Duplikationen, Deletionen), die zu geringerer Affinität des Antibiotikums zum Substrat oder zu unterschiedlicher Expression schon vorhandener Resistenzgene führen. Klassisch werden dabei bei Therapiebeginn vorexistente, antibiotikaresistente Mutanten durch die Therapie selektiert.
  • Die Plasmid- oder Transposon-bedingte Resistenz: Hierbei werden über unterschiedliche Mechanismen zusätzliche DNA-Abschnitte in die Bakterienzelle eingebracht. Wenn diese zusätzliche DNA für Proteine kodiert, die die Resistenz gegen Antibiotika erhöhen, wird der Empfänger weniger anfällig für diese Medikamente.
Die zusätzliche DNA kann über vier mögliche Mechanismen in die Zelle gelangen:
  • Transformation (Aufnahme freier DNA)
  • Transduktion (DNA-Transfer durch Bakteriophagen)
  • Konjugation (Plasmide über Paarungsbrücke)
  • Konjugative Transposition (Transposone; Transfer nichthomologer Gene durch eigene, recA-unabhängige Rekombinationsenzyme, sogenannte „Transposasen“)
Häufig treten Resistenzgene innerhalb sogenannter Integrons in Clustern auf. Dies ist auf die Bereitstellung einer Insertionsstelle für Resistenzgene aus fremder DNA in diesen Integrons zurückzuführen. Durch Integrons eingefangene Gene werden als „Genkassetten“ bezeichnet.
Im Prinzip stellt zusätzliche DNA einen Nachteil für das Bakterium dar, denn diese muss während der Replikation energieintensiv synthetisiert werden. Auch die Synthese der kodierten Proteine verursacht metabolische Kosten, so dass Gene, deren Expression in Abwesenheit des Antibiotikums reprimiert ist, einen Vorteil darstellen.
Allgemeine bakterielle antimikrobielle Resistenzmechanismen umfassen:
1.
die Modifikation oder Protektion des Angriffspunktes,
 
2.
die enzymatische Inaktivierung der antimikrobiellen Substanz,
 
3.
die Beeinträchtigung der Permeabilität,
 
4.
die Expression von Effluxpumpen,
 
5.
die Umgehung eines Stoffwechselweges.
 
Die Tab. 1 fasst Wirk- und Resistenzmechanismen im Überblick zusammen. Möglichkeiten der erworbenen Resistenz werden im Folgenden entlang dieser Mechanismen beschrieben.

ß-Laktame

Modifikation der PBP
Streptococcus pneumoniae hat fünf hochmolekulare (1A, 1B, 2A, 2X, 2B) und ein niedermolekulares PBP (3). PBP 2X und 2B sind für die Zellwandsynthese essentiell. Penicillin-empfindliche Stämme haben sehr gleichförmige PBP-Gene, Penicillin-resistente Stämme hingegen eine hohe PBP-Gen-Variabilität. Diese Variabilität erklärt sich aus Geninsertion durch homologe Rekombination von Genfragmenten resistenter Bakterien (überwiegend andere Streptococcus spp.). Sie bewirkt eine niedrigere Affinität der PBP zu ß-Laktamen und dadurch eine verringerte Empfindlichkeit.
Staphylococcus aureus kann eine Methicillin-Resistenz über die Synthese Pencillin-resistenter Transpeptidasen (PBP 2a) erwerben. Diese wird genetisch kodiert durch mecA bzw. mecC, einer zusätzlichen DNA. „Das PBP 2a“ (Penicillin-bindendes Protein) ersetzt weitgehend die PBPs 1, 2, 3, die ansonsten für die Zellwandsynthese essentiell sind.
Enzymatische Zerstörung der antimikrobiellen Substanz (ß-Laktamasen)
ß-Laktamasen hydrolysieren wie PBP den ß-Laktamring; bei ß-Laktamasen wird das Spaltprodukt jedoch freigesetzt, so dass das Enzym weitere Moleküle spalten kann. Im Gegensatz dazu verbleibt bei den PBP das gespaltene ß-Laktam kovalent an das aktive Zentrum des Enzyms gebunden und inaktiviert es irreversibel.
ß-Laktamasen werden durch chromosomale Gene oder durch Plasmide bzw. Transposons kodiert und können wie folgt klassifiziert werden (Tab. 5):
  • Ambler-Klassifikation (häufige bzw. wichtige ß-Laktamasen): Dabei werden Serin-ß-Laktamasen in die Gruppen A, C, D eingeteilt und Metalloenzyme in Gruppe B
  • Bush-Klassifikation: Diese teilt die ß-Laktamasen entsprechend dem Substratprofil und der Inhibition durch Clavulansäure in vier Gruppen ein:
    • 1 = Cephalosporinase (durch Clavulansäure nicht hemmbar) (Ambler C)
    • 2 a-f = Penicillinase oder Cephalosporinase (z.T. durch Clavulansðure hemmbar; Ambler A oder D)
    • 3 = Carbapenemase (durch Clavulansäure nicht hemmbar) (Ambler B)
    • 4 Penicillinas (durch Clavulansäure nicht hemmbar)
Tab. 5
Einteilung der ß-Laktamasen
Klasse
Enzymgruppe
Vertreter
Resistenzen gegen
Inhibition durch Clavulansäure/Tazobactam
A
Serin-Betalaktamasen
   
  
Penicillinasen
 
ja
   
Staphylokokken-ß-Laktamasen
TEM 1
SHV
Penicillin
Ampicillin
Piperacillin
 
  
ESBL
  
ja
   
CTX-M
SHV
TEM
Ampicillin
Piperacillin
Cefotaxim
Ceftazidim
 
B
Metallo-ß-Laktamasen
  
nein
  
NDM
IMP
VIM
L1-ß-Laktamase von S. maltophilia
Penicilline
Cephalosporine
Carbapeneme
 
C
AmpC-ß-Laktamasen („Cephalosporinasen“)
  
nein
  
chromosomale ß-Laktamasen von
Enterobacter und Citrobacter freundii
CMY
Cephalosporine
Penicilline
Aztreonam
 
D
Serin-Betalaktamasen
  
nein
  
klassische OXA-ß-Laktamasen
OXA-1
OXA-10
Carbapenemasen
OXA-23
OXA-48
Penicilline
Penicilline
Cephalosporine
Penicilline
Carbapeneme
 
Grampositive Bakterien entlassen ihre ß-Laktamasen nach außen ins umgebende Milieu; gramnegative Bakterien konzentrieren ihre ß-Laktamasen im periplasmatischen Raum. Entsprechend bestimmen bei grampositiven Erregern die Eigenschaften der ß-Laktamase und die gebildete Menge die Empfindlichkeit gegenüber ß-Laktamen; bei gramnegativen Erregern ist die Empfindlichkeit demgegenüber auch abhängig von anderen Faktoren, wie z. B. der Penetration des Antibiotikums durch die äußere Membran. Daher kommen häufiger mäßig empfindliche Stämme vor, die durch hohe Dosierungen der antimikrobiellen Substanz wirksam therapiert werden können.
Streptococcus pneumoniae synthetisiert keine ß-Laktamasen. Unter den grampositiven Mikroorganismen bildet besonders Staphylococcus aureus Resistenzen durch ß-Laktamasen aus (80–90 % der Stämme sind ß-Laktamase-Produzenten). Diese werden im Wesentlichen durch Plasmide kodiert. ß-Laktamase-produzierende Stämme, die Oxacillin- (Methicillin-) sensibel sind, bleiben empfindlich auf alle penicillinasefesten Penicilline, ß-Laktam-ß-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen sowie Cephalosporine mit Wirkung gegen Staphylococcus aureus.
Bei Enterobakterien muss man zwischen Spezies unterscheiden, die typischerweise in ihrer Wildform keine ß-Laktamase produzieren, wie E. coli oder Proteus mirabilis, und solchen, die typischerweise dieses Enzym bilden, wie Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder z. B. Enterobacter spp. Die erworbenen ß-Laktamasen von E. coli und P. mirabilis sind typischerweise plasmidkodierte Penicillinasen (Ambler A), die durch ß-Laktamase-Inhibitoren gehemmt werden. Auch bleiben solche Stämme empfindlich gegen Cefalosporine der 3. Generation (und gegen hohe Dosen der 2. Generation).
Die Gruppe der Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella und Providencia weisen eine induzierbare chromosomal kodierte ß-Laktamase auf (AmpC, Ambler Klasse C). Im Wildtyp wird die ß-Laktamase durch bestimmte ß-Laktame induziert; während der Replikation gibt es regelmäßig allerdings Mutationen, die zu einer stabil dereprimierten ß-Laktamase-Produktion führen. Diese Stämme sind unempfindlich gegen Penicilline, Cephalosporine und Aztreonam; da die AmpC-ß-Laktamase nicht durch ß-Laktamase-Inhibitoren gehemmt wird, wirken die derzeit verfügbaren Kombinationspräparate auch nicht. Einzig verbleibende Option bei ß-Laktamen sind Carbapeneme (und das in Deutschland nicht verfügbare Temocillin). Neben dieser speziestypischen Eigenschaft können erworbene ß-Laktamasen zusätzlich vorliegen.
ß-Laktamasen tragen auch wesentlich zur Resistenz anaerober Bakterien gegenüber ß-Laktamen bei. ß-Laktamasen von Clostridien und Fusobakterien sind stets Penicillinasen, von Bacterioides fragilis wesentlich Cephalosporinasen, zuweilen auch Carbapenemasen.
Sogenannte extended spectrum ß-Laktamasen (ESBL) sind klassisch Mutationen von TEM-1-, TEM-2- und SHV-1-Enzymen, die unter dem Selektionsdruck der Drittgenerations-Cephalosporine selektiert wurden. Die derzeit am weitesten verbreitete Enzymgruppe, die CTX-M-ESBL, stammt jedoch aus Kluyvera spp., einem natürlich in der Umwelt vorkommenden, üblicherweise apathogenen Enterobakterium. ESBL hydrolysieren neben Penicillinen Cephalosporine III und Monobactame. Die ESBL-Gene ihrerseits verbreiten sich meist auf Plasmiden. Die Bedeutung von ESBL liegt in der Einschränkung der Therapie auf wenige ß-Laktame, wesentlich die Carbapeneme. Inwieweit die Kombination Piperacillin/Tazobactam noch wirksam sein kann, wird derzeit diskutiert.
Merke
Der Kliniker sollte bei Nachweis einer Resistenz gegen Cefotaxim oder Ceftazidim bei E. coli oder Klebsiellen an eine ESBL denken.
Die genaue Differenzierung verschiedener ESBL kann durch eine ESBL-Multiplex-PCR geschehen. Diese ist in der Lage, die relevanten Resistenzgene (blaTEM, blaSHV, blaCTX-M) zu amplifizieren und zu differenzieren. Therapeutisch ist diese Differenzierung nicht relevant, epidemiologisch kann sie es sein.
Beeinträchtigung der Penetration
Die Passage von antimikrobiellen Substanzen durch die äußere Bakterienmembran wird durch Porine erleichtert. Die Diffusion dieser Substanzen wird dabei sowohl durch die Anzahl und Größe der Porine als auch durch ihre eigenen physikochemischen Eigenschaften bestimmt. Günstige Eigenschaften der antimikrobiellen Substanzen sind dabei eine geringe Molekülgröße sowie eine hohe Hydrophilie, wie sie etwa bei Imipenem zu finden sind.
Mutationen mit der Folge des Verlustes spezifischer Porine können dabei zu einer ß-Laktam-Resistenz führen. Beispiel ist das Porin OprD, dessen Verlust bei P. aeruginosa zu einer Resistenz gegen Imipenem führt.
Efflux
Effluxmechanismen spielen eine zusätzliche Rolle in der Resistenz von P. aeruginosa gegenüber ß-Laktamen.

Makrolide

Modifikation des Angriffspunktes
Diese geschieht durch eine Konformationsänderung als Ergebnis einer Methylierung eines Adenin-Rests und wird durch erm-Gene vermittelt, die ihrerseits durch Plasmide übertragen werden. Der entstehende Phänotyp wird MLSB genannt, weil er eine Resistenz auch gegen Lincosamide (Clindamycin) und Streptogramin-B-Antibiotika verursacht.
Es gibt daneben bei einigen Spezies (z. B. Mykoplasmen) auch Mutationen der die rRNA kodierenden Gene, die zu einer Veränderung des Angriffspunktes der Makroliden führen.
Die Expression der Methylase kann konstitutiv oder durch Makrolide induzierbar sein. Bei Streptococcus pneumoniae wird das erm-Gen typischerweise konstitutitiv exprimiert, so dass Erythromycin und Clindamycin gleichermaßen resistent getestet werden. Bei Staphylococcus aureus kann Clindamycin noch sensibel erscheinen, die Wahrscheinlichkeit einer Mutation zu konstitutiver Expression ist jedoch hoch, so dass Clindamycin trotz In-vitro-Empfindlichkeit bei nachgewiesener Makrolid-Resistenz nicht eingesetzt werden sollte.
Efflux
Der Efflux erfolgt über eine ATP-abhängige Pumpe, die unterschiedlich kodiert wird. Bei Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes wird der Efflux über die Gene mefE und mefA kodiert. Die Resistenz ist auf Makrolide beschränkt (M Phänotyp). Bei Staphylococcus aureus wird er über msrA- und msrB-Gene kodiert. Diese Resistenz betrifft Makrolide und Streptogramine (MS Phänotyp). Sofern eine Makrolidresistenz durch Efflux bedingt ist, kann Clindamycin weiterhin eingesetzt werden.
Die relativen Häufigkeiten der beiden Resistenzmechanismen (erm oder mef/msrA) variieren regional erheblich; für Deutschland ist aber bei S. aureus die Makrolidresistenz ganz überwiegend (>90 %) durch ermA oder ermC verursacht, so dass bei nachgewiesener Makrolidresistenz Clindamycin bei dieser Spezies nicht ohne Bestimmung des Resistenzmechanismus angewendet werden darf.

Tetracycline

Efflux
Die erworbene Resistenz ist Plasmid-vermittelt. Diese kodieren für aktive Effluxpumpen. Bei gramnegativen Mikroorganismen wird zusätzlich die Penetration durch die äußere Membran beeinträchtigt.
Modifikation bzw. Schutz des Angriffspunktes
Manche resistenten Mikroorganismen sind in der Lage, ein Protein zu produzieren, das das Ribosom vor der Inhibition durch Tetracycline schützt. Dieses Protein wird kodiert durch tetM, O, P, Q, S. Dieser Mechanismus ist der einzige, der bei Streptococcus pneumoniae vorkommt.

Fluorchinolone

Modifikation des Angriffspunktes
Mutationen in gyrA oder gyrB führen durch geringfügige Änderungen der Aminosäuren-Sequenz der Topoisomerase II zu verringerter Bindung der Antibiotika und somit zur Resistenzentwicklung. Aber auch alleinige oder zusätzliche Mutationen der parC-Gene tragen zur Resistenz bei. Dies ist der häufigste und effektivste Resistenzmechanismus gegen Fluorochinolone.
Efflux und reduzierte Membrandurchlässigkeit
Bei grampositiven Erregern führt die Hochregulation der Effluxpumpen zu einer Reduktion der intrazellulären Fluorchinolon-Konzentration. Die gesteigerte Expression dieser Effluxpumpen wird z. B. bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus über die chromosomalen norA- und pmrA-Gene kodiert.
Bei gramnegativen Erregern führen sowohl die Hochregulation der Effluxpumpen als auch eine Reduktion der Diffusion durch bakterielle Membrankanäle zur Resistenzentwicklung.
Target-Protektion
Die Bildung eines Proteins (QnrA/B), das die Bindungsstelle der Chinolone blockiert, trägt zur Resistenz bei.
Inaktivierung des Antibiotikums
Ein Enzym, das ursprünglich nur Aminoglycoside inaktivierte (AAC6'-Ib), kann auch einige Chinolone, darunter Ciprofloxacin, teilweise inaktivieren (AAC6'-Ib-cr).
Die beiden letztgenannten Mechanismen verursachen allein keine klinisch relevante Resistenz, ihnen wird aber eine Funktion für die schrittweise Resistenzentstehung bei Chinolonen beigemessen.
Die Tab. 6 fasst für die wichtigsten Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie die Resistenzmechanismen zusammen.
Tab. 6
Resistenzmechanismen von Erregern der ambulant erworbenen Pneumonie
Erreger
Antimikrobielle Substanzklasse
Häufiger Resistenzmechanismus
Alternative Antibiotika
Streptococcus pneumoniae
ß-Laktame
Alterationen der Penicillin-bindenden Proteine (PBP)
Cephalosporine
Makrolide
Effluxpumpe (mefA)
Ribosomale Methylierung (erm B)
ß-Laktame, Clindamycin
ß-Laktame
Fluorchinolone
Mutation der Topoisomerasen (par C, gyr A/B)
Effluxpumpe
ß-Laktame, Makrolide
Mycoplasma pneumoniae
Makrolide
Punktmutation in Domäne V des 23S rRNA-Gens
Doxycyclin
Haemophilus influenzae
ß-Laktam
BLNAR (ß-Laktamase non- producers Ampicillin resistent)
ß-Laktamase (BRO-1, 2)
Mutationen der PBP
ß-Laktam/ß-Laktamase-Inhibitor, Cephalosporin
Cephalosporine III
Staphylococcus aureus
Oxacillin
ß-Laktamase
Mec A/C
ß-Laktam/ß-Laktamase-Inhibitor
Cephalosporin
Vancomycin, Linezolid
ß-Laktame
Fluorchinolone
ß-Laktamase
ESBL
Mutation der Topoisomerasen (parC, par A/B)
ß-Laktam/Inhibitor-Kombinationen
Carbapeneme

Weiterführende Literatur

Sehr informative Übersicht über Grundregeln der antimikrobiellen Therapie:
  • Leekha S, Terrell CL, Edson RS (2011) General principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc 86:156–167
Eine ausführliche und genaue Darstellung der Wirkmechanismen von Antibiotika:
  • Walsh C (2003) Validated targets and major antibiotic classes. Section II. In: Walsh C (Hrsg) Antibiotics – actions, origins, resistance. ASM Press, Washington, DC, S 11–79
Eine kurze Zusammenstellung der Resistenzmechanismen klinisch wichtiger Bakterien:
  • Giedraitienė A, Vitkauskienė A, Naginienė R, Pavilonis A (2011) Antibiotic resistance mechanisms of clinically important bacteria. Medicine (Kaunas) 47:137–461
Kurze Übersicht über die Resistenzmechanismen von Pseudomonas aeruginosa:
  • Lambert PA (2002) Mechanisms of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. J R Soc Med 95(Suppl 41):22–26
Schafft Ordnung im Salat der PK/PD-Indizes in einer sehr einfachen Sprache, gleichzeitig gute Darstellung der Limitationen des PK/PD-Modells:
  • Wiedemann B, Barger A, Fuhst C (2003) Pharmakologische Indizes in der Antibiotika-Therapie. Chemother J 12:45–50
Zwei Arbeiten über die Methodik der PD/PK zur Entwicklung und Anwendung von antimikrobiellen Substanzen:
  • Sanchez-Navarro A, Sanchez Recio MM (1999) Basis of anti-infective therapy. Pharmacokinetic-pharmacodynamic criteria and methodology for dual dosage individualization. Clin Pharmacokinet 37:289–304
  • Drusano GL (2007) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. Clin Infect Dis 45(Suppl 1):S 89–95
Drei Arbeiten, die den Wert des PK/PD-Modells vor allem bei kritisch Kranken mit schweren Infektionen explizieren:
  • Lodise TP, Drusano GL (2011) Pharmacokinetics and pharmacodynamics: optimal antimicrobial therapy in the intensive care unit. Crit Care Clin 27:1–18
  • Martinez MN, Papich MG, Drusano GL (2012) Dosing regimen matters: the importance of early intervention and rapid attainment of the pharmacokinetic/pharmacodynamic target. Antimicrob Agents Chemother 56:2795–2805
  • Beck S, Wicha SG, Kloft C, Kees MG: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Antibiotikatherapie. Anästhesist 201.
Fokus auf einer individualisierten Dosierung bei schweren Infektionen. Zum Teil noch nicht ohne weiteres in der Praxis implementierbar, schafft die Übersicht jedoch Problembewußtsein und zeigt an, an welchen Lösungen des Problems zur Zeit gearbeitet wird:
  • Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, Vinks AA, Felton TW, Hope WW, Farkas A, Neely MN, Schentag JJ, Drusano G, Frey OR, Theuretzbacher U, Kuti JL, International Society of Anti-Infective Pharmacology and the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study Group of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2014) Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis 14:498–509