Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Ambulant erworbene Pneumonie: Geschichte

Pneumonien gehören zu den häufigsten und bedrohlichsten Erkrankungen, mit denen es die Menschheit von jeher zu tun gehabt hat. Erste Beschreibungen der Erkrankung sind etwa zweieinhalbtausend Jahre alt.
Bis in das vorige Jahrhundert gab es keine gesichert wirksame Therapie; nahezu jede denkbare Therapieform wurde bis dahin angewendet. Nach Entdeckung der Pneumokokken als Erreger der Pneumonie wurde zunächst die Serumtherapie entwickelt, in Deutschland war zu dieser Zeit noch Chinin eine bevorzugte Therapie. Erst die Entdeckung der Sulfonamide durch G. Domagk und vor allem des Penicillins durch P. Fleming sowie die Entwicklung der Anwendungsreife durch Florey und Chain in den 30er- und 40er-Jahren des vorigen Jahrhunderts haben eine wirksame Therapie der Pneumonie begründet.
Nach den Pneumokokken wurden nach und nach weitere bakterielle und virale Erreger der Pneumonie identifiziert, zuletzt Legionella und Chlamydophila spp.
Die Pneumonieforschung in Deutschland hat durch das Kompetenznetzwerk CAPNETZ und das Qualitätssicherungsprogramm für stationär behandelte Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie einen enormen Aufschwung genommen, so dass gute Aussichten bestehen, die zwischenzeitliche Unterschätzung dieser Erkrankung zu überwinden und sich der Herausforderung Pneumonie neu zu stellen.

Infektionen und Pneumonien als Bedrohung menschlicher Existenz

Das Problem der Pneumonien hat die Menschheit von Anbeginn an begleitet. Älteste Hinweise auf Pneumonien stammen von ägyptischen Mumien um 1250 bis 1000 v.Chr. Alle historischen Beschreibungen der Pneumonie zeugen davon, dass die Bedrohlichkeit der Erkrankung wohl erkannt wurde. Bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts stellte die Pneumonie einen der wesentlichen „Killer“ der Menschheit dar.

Klassische Beschreibungen der Pneumonie

Hippokrates (460 bis 370 vor Chr.) hat die Klinik der Pneumonie und eine Reihe therapeutischer Anweisungen beschrieben. Dieser wie andere nach ihm haben den siebten Tag als den Tag im Verlauf angesehen, an dem besonders viele Todesfälle zu verzeichnen waren. Galen von Pergamon (120 bis 210 n.Chr.) unterschied bereits die Pneumonie von der Pleuritis und empfahl die Therapie, die bis ins 19. Jahrhundert verbreitet war: Aderlässe und Einläufe. Auch Celsus (25 bis 50 n.Chr.) favorisierte Aderlässe, zudem eine leichte Diät, Lichtexposition und häufig frische Luft. Maimonides (1135 bis 1204 n.Chr.) beschreibt die klinische Symptomatik der Pneumonie wie folgt: „Die grundlegenden Symptome der Pneumonie, die nie ausbleiben, sind die folgenden: akutes Fieber, seitlicher Brustschmerz, rasche kurze Atemzüge, unregelmäßiger Puls und Husten.“
Die Grundlagen für ein wissenschaftlich begründetes Verständnis der Pneumonie wurden vom 16. bis 18. Jahrhundert durch pathologisch-anatomische Studien gelegt. In dieser Zeit wurde die Hepatisation der Lungen von Giovanni Battista Morgagni (1682 bis 1771) beschrieben. Die Grundlagen der klinischen Untersuchung von Patienten mit Pneumonie wurden gelegt durch Leopold Auenbruggers (1722 bis 1809) Beschreibung der Perkussion im Jahre 1761, durch die konsolidierte Lungenabschnitte detektiert werden konnten. Ein weiterer Meilenstein bestand in der Entwicklung der Auskultation durch Rene Theophile-Hyacinthe Laennec (1781 bis 1826) im Jahre 1819. Von ihm stammt die Beschreibung der feuchten Rasselgeräusche, des Bronchialatmens und des Stimmfremitus.
Eine der berühmtesten Darstellungen der Pneumonie hat Sir William Osler verfasst, eine kanadische Arztlegende. In seinem 1892 erstmals erschienenen Lehrbuch beschreibt er eindrücklich den typischen Verlauf einer Pneumonie. Die einzige große Graphik in diesem Werk gibt den Verlauf von Temperatur, Puls und Atemfrequenz bei Pneumonien wieder und verweist auf die „Crisis“ am 6. Tag, an dem sich der Ausgang entscheiden sollte: Kam es zu einer plötzlichen Entfieberung, war der Patient gerettet, ansonsten war die Prognose infaust (Abb. 1). Die Pneumonie wurde hier bereits als Infektionserkrankung klassifiziert, mit „Diplococcus pneumoniae“ als einzigem, stets zugrundeliegenden Erreger („invariably present“). Osler führt bereits Armut sowie einige Komorbiditäten als wesentliche Risikofaktoren sowie die Altersabhängigkeit der Letalität auf. Tatsächlich wurde zu dieser Zeit eine Letalität von ca. 20 % beschrieben, bis zu 40 % im Rahmen von Epidemien. Osler gibt eine Letalität ca. 4 % für Patienten unter 20 Jahren und 65 % für solche über 60 Jahren an. Berühmt geworden ist Oslers Rede von der Pneumonie als „Captain of the men of death“, die die Tuberkulose als führende Todesursache abgelöst hatte.
Eine der beeindruckendsten literarischen Schilderungen der Pneumonie findet sich in Thomas Manns „Buddenbrooks“, in der die Konsulin Buddenbrook an einer solchen erkrankt und verstirbt. Die Stadien der Entwicklung und Ausbreitung der Pneumonie sind ebenso detailliert dargestellt wie die zunehmende Symptomatik und schließlich die Agonie. Diese Schilderung vermittelt eine Vorstellung von der Schrecknis eines natürlichen Verlaufs einer schweren Pneumonie um das Jahr 1875, zu einer Zeit, in der immer noch keine wirksame Therapie der Pneumonie verfügbar war.
Noch in einer US-amerikanischen Publikation von 1928 bis 1935 lag selbst zu dieser Zeit die Krankenhaus-Letalität von Patienten über 70 Jahren mit bakteriämischer Pneumokokken-Pneumonie noch bei nahe 100 % (Abb. 2)!

Die Entdeckung wichtiger Pneumonie-Erreger

Erstmals 1875 wurden von Edwin Klebs Bakterien („Schistomyzeten“) in den Atemwegen von an Pneumonie verstorbenen Patienten identifiziert. Carl Friedländer und Albert Fränkel leisteten Pionierarbeit in der Erkennung der Bedeutung von Streptococcus pneumoniae und Klebsiella pneumoniae als Erreger. Friedländer war dabei derjenige, der die 1884 durch Christian Gram eingeführte Gram-Färbung für die Pneumonieforschung fruchtbar machte.

Die Entdeckung von Streptococcus pneumoniae

Die Erstisolierung des Erregers gelang zeitgleich Sternberg in den USA und Pasteur in Frankreich. Friedländer erkannte 1882 als erster, dass es sich um den wichtigsten Erreger der Pneumonie handelte; damals wurde dieser noch „Diplococcus pneumoniae“ genannt. Sternberg wiederum ordnete den Diplococcus den Streptokokken zu.

Klebsiella pneumoniae

Bereits 1883 wurde eine Pneumonie durch gram-negative Bakterien durch Friedländer beschrieben (zunächst auch entsprechend Friedländer-Pneumonie genannt). Dieser nannte sie verwirrenderweise zunächst ebenfalls Diplokokken. Später wurde der Erreger nach Edwin Klebs als Klebsiella bezeichnet.

Die „Grippe“

Im Rahmen der sogenannten „Russischen Grippe“ 1889 bis 1892 setzte eine intensive Suche nach dem offensichtlich hoch kontagiösen Erreger ein. Richard Pfeifer, ein Assistent Robert Kochs, entdeckte dabei 1892 ein sehr kleines, durch Hämophilie charakterisiertes Bakterium. Dieses „Influenza“ – bzw. „Pfeifer-Bazillus“ (später Hämophilus influenzae) wurde von ihm und vielen anderen als Erreger der Influenza angesehen. Erst 1934 wurde das Influenzavirus durch Andrewes und Smith im Rahmen von Versuchen mit Frettchen identifiziert. Tatsächlich waren die großen Mengen an Haemophilus influenzae in einer Vielzahl autoptischer Lungenpräparate der Opfer der „Russischen“ und „Spanischen“ Grippe (1918 bis 1919) vielmehr Ausdruck der bakteriellen Superinfektion. Die Züchtung des Influenzavirus in Hühnerembryonen gelang erstmals F. Burnet im Jahre 1940. Die Bedeutung der Oberflächenproteine wurde erst später erkannt, zunächst das Hämagglutinin durch Hirst 1941, später die Neuraminidase durch Gottschalk 1958.

Die weitere Entwicklung: „atypische“ Pneumonien

Mycoplasma pneumoniae

Hobart Reimann beschrieb 1938 eine „atypische“ Pneumonie, die durch eine ausgeprägte Symptomatik und eine längere Rekonvaleszenz auf der einen, aber fehlende Zeichen einer Lobär-Pneumonie auf der anderen Seite gekennzeichnet war. Zunächst wurde aufgrund des fehlenden Ansprechens auf Penicillin ein Virus als Erreger vermutet. Durch die Arbeitsgruppe von Monroe Eaton konnte 1944 ein übertragbarer Erreger identifiziert werden, der zunächst „Eaton’s agent“ genannt wurde. Erst später konnte Mycoplasma pneumoniae als zugrundeliegender Erreger zweifelsfrei gesichert werden.

Coxiella burnetii

Q-Fieber (Q nach „query“, in Frage stehend) wurde als epidemisches Krankheitsbild erstmals 1937 durch E. Derrick beschrieben. In diesem Jahr wurde der Erreger des Q-Fiebers durch F. Burnet auch erstmals mikroskopisch dargestellt und 1938 durch Herald Cox als „nine mile agent“ kultiviert. Coxiella burnetii wurde erst viel später der Name des Erregers.

Legionärskrankheit

Im Juli 1976 fand ein Treffen US-amerikanischer Veteranen in Philadelphia statt, bei dem es zu einem Ausbruch einer Pneumonie-Epidemie mit einer sehr hohen Sterblichkeit mit 182 Todesfällen kam. Eine aerogene Übertragung wurde beobachtet, jedoch keine von Mensch zu Mensch (Erstbeschreibung durch Fraser et al., 1977). Ein Jahr später, 1977, wurden Erreger durch McDade et al. identifiziert, die entsprechend als „Legionellen“, also Erreger der Legionärskrankheit, genannt wurden.

Chlamydia psitacci und Chlamydia pneumoniae

Die Erstbeschreibung der Papageienkrankheit erfolgte bereits 1879 durch A. Ritter. Der Name „Psittakose“ geht auf das griechische Wort „psittakos“ für „Pagagei“ zurück. Heute ist die Bezeichnung „Ornithose“ angemessener, da bei weitem nicht nur Papageien Überträger des Erregers sind. Dieser wurde bereits 1930 als Chlamydia psitacci gesichert.
In seroepidemiologischen Studien konnte durch die Arbeitsgruppe von J. Grayston 1984 gezeigt werden, dass bei Patienten mit Pneumonien im Rahmen von Epidemien durch Chlamydien, die keinen Kontakt mit Vögeln gehabt hatten, ein anderer Chlamydienstamm als Chlamydia psitacci zugrunde lag. Dieser zunächst nach den Anfangsbuchstaben zweier Indexpatienten TWAR genannter Erreger trat als Chlamydia pneumoniae, später Chlamydophila pneumoniae als der bislang letzte Erreger in die Gruppe der sogenannten „atypischen“ Erreger ein.

Die Therapie der Pneumonie: Vor-Pencillin-Ära

Es gibt wohl kaum eine Behandlungsform, die im vorantibiotischen Zeitalter nicht Anwendung gefunden hätte, jedoch waren diese häufig aus heutiger Sicht eher schädlich als nützlich. Die potentielle Schädlichkeit war offenbar nicht wenigen Klinikern bewusst, gab es doch stets deutlich vernehmbare Stimmen, die dem therapeutischen Aktivismus Skepsis entgegenbrachten.
Die erste wissenschaftlich begründete Therapie war die Serumtherapie. Erste Ansätze stammen aus dem Jahre 1913, in dem die ersten vier Serotypen der Pneumokokken durch Dochez und Gillespie beschrieben wurden. Eine Vielzahl von Seren wurden entwickelt, darunter „Klemperer’s convalescent serum“, „Hühnerserum“, „Huntoon’s antibody solution“ und Pferdeserum. Nachteile waren die limitierte Verfügbarkeit von „passenden“ Seren sowie die hohe Immunogenität der Seren mit der Folge entsprechender allergischer bzw. anaphylaktischer Reaktionen.
Die Serumtherapie fand vor allem in den USA Verbreitung. In Deutschland herrschte demgegenüber Skepsis gegenüber Ergebnissen und Kosteneffektivität dieser Therapie. Hier wurde Solvochin-Kalzium bevorzugt, ein Chinin-Präparat, dem eine pneumococcozide Wirkung zugeschrieben wurde. Die Wirkung sollte vor allem in den ersten zwei Tagen der Pneumoniebehandlung bestehen, bis hin zur Verhinderung der Entwicklung von Infiltraten. Eine Reduktion der Letalität um 50 % wurde beschrieben.

Die Entdeckung der Sulfonamide

Die erste zweifelsfrei antimikrobiell wirksame Substanz war das Prontosil, 1935 beschrieben durch G. Domagk. Klinisch kam dieses erstmals 1937 zum Einsatz. Kurz darauf wurde das Sulfapyridin entwickelt. Tatsächlich rettete dieses Winston Churchill, der 1943 eine Pneumonie entwickelt hatte, das Leben und erfuhr auch auf diese Weise große Publizität.
Im Jahre 1938 erschien die erste und einzige randomisierte Studie von Patienten mit Pneumonie, in der ein Arm ein Sulfonamid und der andere keine antimikrobielle Therapie erhielt. Die Letalität in der unbehandelten Gruppe betrug 27 %, in der mit Sulfonamiden behandelten 8 %. Diese Studie belegte somit eindeutig, dass ein Antibiotikum wie das Sulfonamid wirksam war und eine erhebliche Reduktion der Letalität bewirken konnte. Sie erinnert aber auch daran (was damals selbstverständlich bekannt war, heute jedoch leicht in Vergessenheit gerät), dass viele Patienten Pneumonien auch ohne antimikrobielle Therapie überleben können, d. h. dass insbesondere bei leichteren Verlaufsformen die Reduktion der Letalität eine geringere Rolle spielt als vielfach angenommen.

Die Etablierung des Penicillins

Die Entwicklung der Sulfonamide wurde jedoch überlagert durch das Aufkommen bzw. die Erfolge des Penicillins. Wiewohl bereits 1928 durch Paul Fleming entdeckt, glaubte dieser zunächst nicht an das therapeutische Potential des Penicillins. Erst unter Florey und Chain in Oxford wurde Penicillin als geeignete antimikrobielle Substanz für die Klinik wahrgenommen und zur Anwendungsreife geführt.
In der klassischen Publikation von Austrian und Gold zur bakteriämischen Pneumokokken-Pneumonie 1964 wurde die Wirksamkeit der Serumtherapie gegenüber dem natürlichen Verlauf, aber auch die deutliche Überlegenheit des Penicillins (für die Patienten, die die ersten 5 Tage überlebten) durch Vergleich mit historischen Populationen aus den Jahren 1952 bis 1962 belegt (Abb. 3). Weitere historische Arbeiten anderer Autoren mit Vergleichen von Populationen aus den Jahren 1929 bis 1941 und 1938 bis 1950 mit nichtbakteriämischer und bakteriämischer Pneumokokken-Pneumonie zeigten eine Wirkdifferenz von antimikrobieller Therapie mit diversen antimikrobiellen Substanzen gegenüber keiner antimikrobiellen Therapie von ca. 20 bis 25 %.

Neueste Entwicklungen

Mit der Verfügbarkeit des Penicillins bzw. weiterer antimikrobieller Substanzen sowie der Verbesserung der sozialen Lebensverhältnisse und der Ernährung verlor die Pneumonie ab Mitte des 20. Jahrhunderts viel von ihrem Schrecken. Nosokomiale Pneumonien und Pneumonien unter Immunsuppression traten in den Vordergrund der Aufmerksamkeit.
In der bereits erwähnten Publikation von Austrian und Gold zur Pneumokokken-Pneumonie in den „Annals of Internal Medicine“ wurde der beeindruckende therapeutische Fortschritt (und seine Grenzen) seit Einführung des Penicillins im Vergleich zur Serumtherapie umfassend dokumentiert (Abb. 3). Danach geriet die ambulant erworbene Pneumonie etwa ab Mitte der 60er-Jahre des letzten Jahrhunderts an den Rand der wissenschaftlichen Aufmerksamkeit.
Eine Studie von John MacFarlane und Mitarbeitern 1982 in der Zeitschrift „Lancet“ dokumentiert die Wiederbelebung des Interesses, jedoch eher aus epidemiologischem und mikrobiologisch-diagnostischem Blickwinkel. Ein Meilenstein in der neueren Forschung war die multizentrische Arbeit unter der Leitung der British Thoracic Society (BTS), die 1987 publiziert wurde. Ihre Einsichten flossen im selben Jahr in eine erste „Empfehlung zur Behandlung von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie“ ein. In der Folgezeit ist wieder eine intensive Beschäftigung mit der ambulant erworbenen Pneumonie zu verzeichnen. Leitlinien zu dieser Erkrankung werden mehr oder weniger regelmäßig von einer Vielzahl wissenschaftlicher Fachgesellschaften publiziert bzw. aktualisiert.
Das BMBF-geförderte multizentrische Kompetenznetzwerk „CAPNETZ“ hat in seiner sehr erfolgreichen Arbeit für Deutschland eine sehr gute Datengrundlage geschaffen und zu vielen neuen Einsichten hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie beigetragen. Die Datengrundlage wurde zusätzlich erweitert durch die Etablierung der ambulant erworbenen Pneumonie als Teil des nationalen Qualitätssicherungsprogramms. Die Ergebnisse dieser beiden Projekte tragen mit dazu bei, dass Forschungsergebnisse aus Deutschland heute das Bild und die Behandlung dieser Erkrankung maßgeblich mitbestimmen.
Dennoch bleibt dieses Krankheitsbild weiterhin von Praxis und Wissenschaft unterschätzt und weitgehend außerhalb des öffentlichen Interesses. Die notorische Unterschätzung der Pneumonie etwa verglichen mit dem Herzinfarkt hat heute zu der Situation geführt, dass einerseits die Hospital-Letalität der ambulant erworbenen Pneumonie etwa doppelt bis dreifach so hoch liegt wie die des Herzinfarkts, andererseits keine dem Herzinfarkt annähernd vergleichbare Wahrnehmung der schweren Pneumonie als Notfall etabliert ist.
Alle heute bekannten Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie wurden im Zeitraum etwa zwischen dem letzten Jahrzehnt des 19. Jahrhunderts und Mitte bis Ende des 20. Jahrhunderts identifiziert. Es ist keineswegs sicher, dass in Zukunft nicht noch weitere Erreger identifiziert werden, wenngleich viel dafür spricht, dass die meisten der in Studien ätiologisch ungeklärten Erreger nicht identifizierten Pneumokokken entsprechen.
Viruspandemien (mit Pneumonien als wesentlicher Komplikation) sind zu einer noch weitgehend virtuellen Dauerbedrohung geworden, die stets tödliche Realität werden kann. Die Influenzaepidemie 1918 hat gezeigt, welche dramatische Folgen eine Influenzavirusinfektion haben kann, die auf immunologisch naive Populationen trifft. Die H1N1-Influenzaepidemie 2009/2010 hat zwar nicht annähernd die Opfer gefordert, die in manchen Szenarien prognostiziert worden sind; dennoch ist bereits deutlich geworden, wie schnell die Ressourcen der medizinischen Versorgung an ihre Grenzen stoßen könnten. Daher sind Wachsamkeit gegenüber neuen Virusvarianten und die strukturelle Vorbereitung auf mögliche Szenarien weiterhin angezeigt.

Ausblick

Die heilsamen Potentiale der antimikrobiellen Therapie scheinen im Grundsatz ausgeschöpft und nicht weiter steigerbar. Wesentliche Fortschritte in der Behandlung der Pneumonie scheinen heute vor allem auf zwei Gebieten möglich.
Zum einen lässt eine der vergleichsweise hohen Letalität angemessenen Aufstellung der Versorgungsstrukturen und Implementierung des verfügbaren Wissens erwarten, dass die Hospital-Letalität relevant gesenkt werden kann. Hierzu gehört die Anerkenntnis der schweren ambulant erworbenen Pneumonie als Notfall außerhalb und innerhalb des Krankenhauses, die entsprechende Strukturierung der Notfallversorgung entlang des Vorbilds akuter kardiovaskulärer Erkrankungen, die Etablierung von Standards entlang von Leitlinien sowie eine hohe Prozess- und Ergebnisqualität der Behandlung.
Zum anderen scheinen genetische Studien zur Suszeptibilität und Immunantwort der Individuen die Grundlage dafür abgeben zu können, um Therapien zu entwickeln, die dort noch greifen, wo die antimikrobielle Therapie an ihre Grenzen kommt. Von diesen Therapien könnten besonders die seltenen, jedoch besonders tragischen Fälle junger Patienten mit fulminant verlaufender ambulant erworbener Pneumonie profitieren, die trotz zeitgerechter und adäquater Therapie einen bislang mitunter therapierefraktären septischen Schock entwickeln.

Weiterführende Literatur

Klassisches, gut lesbares Lehrbuch der Medizingeschichte, einschließlich der Entwicklung von Antibiotika:
  • Schott W (1995) Meilensteine der Medizin. Harenberg
Erstbeschreibung der Technik der Perkussion:
  • Inventum novum ex percussione thoracis humani ut signo abstrusos interni pectoris morbos detegendi (Neue Erfindung mittels Anschlagens an den menschlichen Brustkorb, als ein Zeichen, um verborgene Brust-Krankheiten zu entdecken) (2013) Nachdruck: Nabu Press
Erstbeschreibung der Technik der Auskultation:
  • Laënnec RTH (1819) De l’auscultation médiate ou Traité du Diagnostic des Maladies des Poumon et du Coeur, 1. Aufl. Brosson & Chaudé, Paris
Klassisches Lehrbuch der Medizin, enthält grundlegendes Kapitel zur Klinik der Pneumonie:
  • Osler W (1892) The principles and practice of medicine, 7. Aufl. D. Appleton, New York/London
Stand der Serumtherapie im Jahre 1930:
  • Finland M (1930) The serum treatment of lobar pneumonia. N Engl J Med 202:1244–1247
Beispiel für deutsche Sicht der Therapie der Pneumonien in der Vor-Penicillin-Ära:
  • Kalk H (1939) Frobenius. Einige Erfahrungen über Klinik und Therapie der Lungenentzündungen. Dtsch Med Wschr 65:321–325
Beeindruckende Letalität der Pneumokokken-Infektion, insbesondere mit steigendem Alter und bei Bakteriämie, in der Vor-Penicillin-Ära:
  • Tilghman CR, Finland M (1937) Clinical significance of bacteremia in pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 59:602–619
Einzige Vergleichsstudie von Patienten mit Pneumonien, die mit und ohne Antibiotika behandelt werden, allerdings nicht heutigen methodischen Maßstäben entsprechend:
  • Evans GM, Gaisford WF (1938) Treatment of pneumonia with 2-(aminobenzenesulphonamido) pyridine. Lancet 2:14–19
Stand der Penicillintherapie im Jahre 1945:
  • Meads M, Harris WH, Finland M (1945) Treatment of pneumococcal pneumonia with penicillin. N Engl J Med 232:747–755
Klassische Studie zur bakteriämischen Pneumokoken-Pneumonie. Spontanverlauf, Serumtherapie und Pencillintherapie im Vergleich
  • Austrian R, Gold J (1964) Pneumococcal bacteremia with special reference to bacteremic pneumococcal pneumonia. Ann Intern Med 60:759–776
Zusammenfassung der Therapieversuche vor Anwendung der antimikrobiellen Therapie:
  • Dowling HF (1972) Frustration and foundation: management of pneumonia before antibiotics. JAMA 220:1341–1345
Aktuelle Übersicht über den Einfluss der antimikrobiellen Therapie auf das Überleben bzw. die Letalität der Pneumonie:
  • Singer M, Nambiar S, Valappil T, Higgins K, Gitterman S (2008) Historical and regulatory perspectives on the treatment effect of antibacterial drugs for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 47(Suppl. 3):S 216–S224
Klassische Arbeit zur Ätiologie der ambulant erworbenen Pneumonie hospitalisierter Patienten aus Nottingham, Vorbild für alle nachfolgenden entsprechenden klinischen Arbeiten:
  • Macfarlane JT, Finch RG, Ward MJ, Macrae AD (1982) Hospital study of adult community acquired pneumonia. Lancet 2:255–258