Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Sören Gatermann

Ambulant erworbene Pneumonie: Prävention

Die Prävention der ambulant erworbenen Pneumonie umfasst die Impfung gegen Influenza sowie gegen Pneumokokken.
Die Wirksamkeit der Influenzaimpfung wird immer wieder in Frage gestellt. Tatsächlich kann nicht von der Wirksamkeit „der Impfung“ gesprochen werden, sondern nur von derjenigen eines bestimmten Impfstoffs in einer definierten Population zu einem bestimmten Zeitraum. Der Schutzeffekt ist Schutzeffekt abhängig vom verabreichten Impfstoff und der Güte des „Matchs“ von Impfstoff und zirkulierenden Virusvarianten (zirkulieren tatsächlich mehrheitlich die Stämme, die verimpft werden) sowie der Virusaktivität in der Studienperiode (saisonale versus epidemische Influenza).
Für die Influenzaimpfung gilt eine generelle Empfehlung für Personen ab dem 60. Lebensjahr sowie eine Indikationsimpfung für Personen mit bestimmten Komorbiditäten oder Immundefekten sowie Risikokonstellationen.
Die Pneumokokken-Impfung durch die konjugierte zunächst 7-valente Vakzine bei Kindern sowie aktuell die 13-valente Vakzine bei Kindern und Erwachsenen stellt eine eindrucksvolle Erfolgsgeschichte dar. Für die konjugierte Impfung konnten gegenüber der Polysaccharid-Impfung entscheidende Vorteile nachgewiesen werden, jüngst auch in der größten Studie der bisherigen Impfgeschichte (CAPITA) eine Reduktion der bakteriämischen und nichtbakteriämischen Pneumokokken-Pneumonien durch Vakzine-Serotypen.

Prävention der Influenza

Entwicklung

Impfstoffe werden mittels zwei verschiedener Methoden hergestellt: in bebrüteten Hühnereiern oder in permanenten Zelllinien. Sie entsprechen inaktivierten Ganzvirusimpfstoffen oder einem viralen Hämagglutinin-Oberflächenglykoprotein; letztere werden abhängig von der Intensität der Aufarbeitungsschritte Spaltimpfstoffe oder Untereinheitenimpfstoffe genannt. Dabei gilt die Grundregel: je intensiver die Viruspräparationen, desto weniger immunogen wirken diese, bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit. Um die Immunogenität von Impfstoffen zu steigern, können die Viruspräparationen adjuvantiert oder in virosomale Partikel (Liposomen mit virusähnlicher Struktur) integriert werden.
Insgesamt werden drei Typen von Impfstoffen unterschieden:
1.
der saisonale Impfstoff: Die Entwicklung saisonaler Impfstoffe muss dafür Sorge tragen, dass die im Rahmen des Antigendrifts entstehenden zirkulierenden Virusvarianten möglichst nahe durch den Impfstoff abgebildet werden. Dies gelingt jedes Jahr unterschiedlich gut. Es entstehen dabei tri- oder tetravalente Impfstoffe;
 
2.
der präpandemische Impfstoff,
 
3.
der pandemische Impfstoff.
 
Die beiden letztgenannten Impfstoffe enthalten monovalente Impfstoffe zum Schutz vor einer Virusvariante, die entweder bisher nur zoonotisch aufgetreten ist oder als Ergebnis eines Antigenshifts eine pandemische Ausbreitung erfahren kann. Zur Zeit (Februar 2015) sind präpandemische Impfstoffe gegen A/H5N1 zugelassen.
Unter den Impfstoffen werden des Weiteren folgende Produkte unterschieden:
1.
Inaktivierte Impfstoffe: Die aktuell verfügbaren saisonalen trivalenten Infuenzaimpfstoffe (engl.: „trivalent inactiviated vaccine“, TIV) enthalten Antigene der Subtypen A/H1N1, A/H3N2 und eines B-Stammes. Ein erster in Deutschland 2013 zugelassener tetravalenter Impfstoff enthält Antigene der beiden unterschiedlichen genetischen Linien des Influenzavirus B.
 
2.
Lebend-attenuierte Impfstoffe: Diese Impfstoffe (engl.: „live attenuated influenza vaccines, LAIV“) sind trivalent in der EU und den USA, tetravalent in den USA zugelassen.
 
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die verfügbaren Impfstoffeigenschaften der in Deutschland zugelassenen Influenzaimpfstoffe.
Tab. 1
Impfstoffeigenschaften von in Deutschland zugelassenen Influenza-Impfstoffen. Alle Impfstoffe werden Ei-basiert hergestellt, inaktivierte Impfstoffe (mono- und trivalent) zusätzlich auch zellbasiert. Inaktivierte mono- und trivalente Impfstoffe werden adjuvantiert, trivalente auch virosomal angeboten
 
Ganzvirusimpfstoff
Spalt-Impfstoff
Untereinheitenimpfstoff
Impfung gegen die saisonale Influenza
   
- inaktiviert trivalent
 
+
+
- inaktiviert tetravalent
 
+
 
- lebend-attenuiert trivalent
+
  
- lebend-attenuiert tetravalent
+
  
Impfung gegen die (prä)pandemische Influenza
   
- inaktiviert monovalent
+
+
+
- lebend-attenuiert monovalent
+
  

Immunologie

Die Immunogenität wird gemessen in Bezug auf die im Hämagglutinationshemmtest gemessenen Antikörper. Die Standarddosis beträgt 15 μg Hämagglutinantions (HA)-Antigen.
Die Adjuvantierung steigert die Immunantwort und erlaubt eine Reduktion des Antigengehalts um den Faktor 2 bis 4. Die Immunogenität von MF59- und virosomalen Impfstoffen scheint vergleichbar.
Lebend-attenuierte Impfstoffe, intranasal oder als Spray verabreicht, induzieren neben der zellulären und humoralen Immunantwort auch sekretorisches IgA, das am Eintrittsort der Influenzaviren wirksam werden kann.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit der Influenzaimpfung wird immer wieder in Frage gestellt. Tatsächlich kann nicht von der Wirksamkeit „der Impfung“ gesprochen werden, sondern nur von derjenigen eines bestimmten Impfstoffs in einer definierten Population zu einem bestimmten Zeitraum.
Die konventionellen TIV-Impfstoffe (ohne Adjuvantierung) weisen in den meisten Studien eine (begrenzte) Wirksamkeit bezüglich der Verhinderung laborbestätigter Influenzaerkrankungen bei gesunden Erwachsenen ≥ 65 Jahre und älteren Kindern auf. Zusätzlich wurde über eine Reduktion von Hospitalisierungen, Pneumonien, aber auch kardio- und zerbrovaskulären Ereignissen berichtet.
Insgesamt liegt bis heute keine Evidenz dafür vor, dass die Influenzaimpfung in der Lage ist, die Rate der ambulant erworbenen Pneumonien oder gar die Sterblichkeit an dieser bei Älteren mit Komorbidität, bei Älteren in Seniorenheimen, bei Personen mit COPD als Begleiterkrankungen oder irgendeiner anderen Grunderkrankung zu reduzieren. Dennoch erscheint eine Impfung im Zusammenhang mit der ambulant erworbenen Pneumonie sinnvoll, da auch nach CAPNETZ-Daten eine Influenzavirusinfektion mit bakterieller Superinfektion zu einer erhöhten Letalität führt.
Ob die Wirksamkeit der adjuvantierten TIV-Impfstoffe höher liegt, als es von der immunologischen Antwort her zu erwarten wäre, ist noch nicht belegt.
Die exakte Bezifferung des Schutzeffekts der Influenzaimpfung bleibt aus mehreren Gründen problematisch. Dies gilt im Hinblick auf
  • die eingeschlossenen Populationen (Altersgruppe, Immunstatus),
  • den verabreichten Impfstoff und die Güte des „Matchs“ von Impfstoff und zirkulierenden Virusvarianten (zirkulieren tatsächlich mehrheitlich die Stämme, die verimpft werden?),
  • die Virusaktivität in der Studienperiode (saisonale versus epidemische Influenza),
  • die Methodik der Studie (kontrollierte randomisierte Studien gelten als Goldstandard, Beobachtungsstudien sind in ihrem Wert umstritten).

Unerwünschte Wirkungen

Diese umfassen in erster Linie lokale Reaktionen an der Impfstelle (Rötung, Schmerz) sowie systemische Reaktionen mit Induktion einer fiebrigen Reaktion, die gelegentlich als „grippeähnlich“ charakterisiert wird. Die Rate an systemischen Reaktionen ist jährlich in etwa konstant und beträgt ca. 4 %. Diese Beschwerden klingen innerhalb von ein bis zwei Tagen folgenlos wieder ab und bedürfen nur selten therapeutischer Intervention, z. B. durch Paracetamol.
Im Rahmen des pandemischen Impfstoffs gegen A/H1N1 wurde in England und Skandinavien bei 4- bis 18-Jährigen, die einen mit ASO3 adjuventierten Impfstoff erhalten hatten, ein 17-facher Anstieg der Fälle mit Narkolepsie beobachtet. Dies konnte für den MF-59-adjuvantierten Pandemieimpfstoff bisher nicht gezeigt werden, bei allerdings geringer Anzahl an Personen, die einen entsprechenden Impfstoff erhalten hatten.
Merke
Die unerwünschte Wirkung der Narkolepsie wurde bisher nur bei ASO3-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff beobachtet, während für das MF-59-Adjuvans bisher keine entsprechenden Wirkungen beschrieben sind. Insofern bleibt diese unerwünschte Wirkung ein Sonderfall einer spezifischen Adjuvantierung und ist kein Argument gegen die Influenzaimpfung als solche.

Aktuelle Empfehlungen zur Influenzaimpfung

Für die Influenzaimpfung gilt eine generelle Empfehlung für Personen ab dem 60. Lebensjahr sowie eine Indikationsimpfung für Personen mit bestimmten Komorbidtäten oder Immundefekten sowie Risikokonstellationen.
Indikationen für eine Schutzimpfung gegen Influenza vom 2. bis 59. Lebensjahr nach STIKO
  • Alle Schwangeren ab 2. Trimenon, bei erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens ab 1. Trimenon
  • Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens, wie z. B.
    • chronische Krankheiten der Atmungsorgane (inklusive Asthma und COPD)
    • chronische Herz-Kreislauf-, Leber- und Nierenkrankheiten
    • Diabetes mellitus und andere Stoffwechselkrankheiten
    • chronische neurologische Krankheiten, z. B. Multiple Sklerose mit durch Infektionen getriggerten Schüben
    • Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz mit T- und/oder B-zellulärer Restfunktion bzw. Immunsuppression
  • Bewohner von Alters- oder Pflegeheimen
  • Personen mit erhöhter Gefährdung, z. B. medizinisches Personal,
  • Personen in Einrichtungen mit umfangreichem Publikumsverkehr
  • Personen, die als mögliche Infektionsquelle für von ihnen betreute ungeimpfte Risikopersonen fungieren können
  • Personen mit erhöhter Gefährdung durch direkten Kontakt zu Geflügel und Wildvögeln
Für Reisende ab 60 Jahren und die genannten Personengruppen, die nicht über einen aktuellen Impfschutz verfügen, ist die Impfung generell empfehlenswert, für andere Reisende ist eine Influenza-Impfung nach Risikoabwägung entsprechend Exposition und Impfstoffverfügbarkeit sinnvoll.
Wenn eine intensive Epidemie aufgrund von Erfahrungen in anderen Ländern droht oder nach deutlicher Antigendrift bzw. Antigenshift zu erwarten ist und der Impfstoff die neue Variante enthält.
Die Liste der aktuell zugelassenen saisonalen und präpandemischen Impfstoffe kann auf der entsprechenden Seite des Paul-Ehrlich-Instituts nachgesehen werden (http://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoff-impfstoffe-fuer-den-menschen/influenza-grippe/influenza-grippe-node.html).
Merke
Für die Impfung von Erwachsenen ist aktuell der TIV-Impfstoff Mittel der Wahl. Der zusätzliche Wert der adjuvantierten Impfstoffe ist noch nicht belegt. TIV-Impfstoffe mit höher dosiertem Antigen, das potentiell zu besserer Immunantwort führen könnte, stehen zur Zeit noch nicht zur Verfügung.
Kontraindikationen umfassen bei Ei-basierten Impfstoffen eine Hühnereiweißallergie. Für die Saison 2014/2015 gibt es einen hühnereiweißfreien Impfstoff, der in Zellkulturen hergestellt wird und für Allergiker geeignet ist.
Demgegenüber empfiehlt die STIKO aktuell für Kinder von zwei bis sechs Jahren, den LAIV-Impfstoff bevorzugt anzuwenden; möglich ist dieser bis zum 17. Lebensjahr. Kinder und Jugendliche, die an einer klinischen Immunschwäche oder an schwerem Asthma leiden oder eine Salicylat-Therapie erhalten, dürfen nicht mit dem Influenza-Lebendimpfstoff geimpft werden.
Cave
„Eine Impfung mit dem aktuellen saisonalen humanen Influenza-Impfstoff bietet keinen direkten Schutz vor Infektionen durch den Erreger der aviären Influenza, sie kann jedoch Doppelinfektionen mit den aktuell zirkulierenden Influenzaviren verhindern“ (STIKO). Damit ist die Grundlage für ein Gen-Reassortment unterbunden.
Hinweis
Die Impfung mit TIV-Impfstoffen erfolgt grundsätzlich intramuskulär, am besten in den M. deltoideus. Der saisonale trivalente inaktivierte Grippeimpfstoff (TIV) kann gemeinsam mit der Pneumokokkenimpfung verabreicht werden.

Prävention der Pneumokokken-Pneumonie

Pneumokokken-Polysaccharid-Impfung (PPV)

Entwicklung

Die Polysaccharid-Impfung (engl.: „polysaccaride vaccine, PPV“) wurde erstmals 1944 als 4-valente Impfung eingeführt und bis 1977 zur 14-valenten Impfung weiterentwickelt. Die 1983 eingeführte 23-valente Impfung war über mehr als zwanzig Jahre lang die Standardimpfung für Kinder und Erwachsene gleichermaßen.
Die 23-valente Impfung umfasste 90 % der Serotypen; eine Steigerung der Anzahl der eingeschlossenen Kapseltypen hätte eine nur verhältnismäßige geringe zusätzliche Abdeckung ergeben.

Immunologie

Die Immunantwort der PPV umfasst nach Kontakt mit den antigenen Kapselbestandteilen eine Stimulation der B-Zell-Lymphozyten mit nachfolgender Produktion von Antikörpern.
Diese immunologische Antwort weist eine Reihe von Schwächen auf:
  • Einige der kapsulären Polysaccharid-Serotypen sind schwache Antigene, entsprechend ist die Immunogenität vor allem bei Kindern und Älteren limitiert.
  • Die Antikörperantwort ist heterogen.
  • Antikörperspiegel und Schutzwirkung sinken über wenige Jahre.
  • Die Revakzination erbringt keine Booster-Antwort, sondern kann sogar eine sogenannte Hyporesponsivität (engl.: „hyporesponsiveness“) induzieren.
  • Eine Schleimhaut-Immunogenität ist nicht gegeben.
  • Durch fehlende Schleimhaut-Immunogenität ergibt sich keine Protektion gegenüber kolonisierenden Stämmen.
  • Es werden keine Memoryzellen induziert.
Folgende Beobachtungen können zur Erklärung der Hyporesponsivität beitragen: Mäuse zeigen lange Persistenz und Exkretion von intakten Polysaccharid-Antigenen aus Immunzellen bei Hochdosisgabe. Diese Antigene neutralisieren Antikörper gegen Polysaccharid-spezifische Antigene. In hohen Dosen führen Polysaccharide in vitro zur Bindung an B-Zellen und zur „downregulation“ über mehrere Generationen von B-Zellen.

Wirksamkeit

Seit Einführung des PPV-Impfstoffs sind Zweifel an seiner Wirksamkeit nicht verstummt. Auch mehrere (n = 12) Metanalysen haben kein eindeutiges Bild erbracht. Wurden nur randomisierte und Placebo-kontrollierte Studien eingeschlossen, war eine Wirksamkeit nicht oder nur marginal gegeben; der zusätzliche Einschluss von Beobachtungsstudien ergab ein günstigeres Bild. Auch hinsichtlich der Auswahl der relevanten Endpunkte bestand eine erhebliche Variabilität in den Studien.
Eine kritische Wertung aller verfügbaren Studien und Metaanalysen kann etwa zu folgenden Schlussfolgerungen kommen:
  • Die PPV hat eine Schutzwirkung gegenüber einer Pneumokken-Bakteriämie und somit meist schweren Verläufen der Pneumokokken-Pneumonie.
  • Der Schutz ist bei Kindern, im Alter und bei Immunsuppression wahrscheinlich nicht oder nur schwach gegeben.
  • Die PPV schützt (wenn überhaupt) nur marginal vor einer Pneumokokken-Pneumonie.
Die WHO hat daher im Jahre 2008 zusammenfassend folgende Stellungnahme zur PPV abgegeben:
  • Die Daten über die Wirksamkeit der PPV23 sind inkonsistent.
  • Die Evidenz für eine Wirksamkeit ist für Personen in hohem Alter, Hochrisikopersonen sowie bei HIV-Infektion limitiert, so dass in Gesundheitssystemen, die nur über knappe Mitteln verfügen, keine Grundlage für eine routinemäßige Verabreichung dieser Impfung gegeben ist.
  • Die mögliche Induktion einer „hyporesponsiveness“ nach wiederholter Impfung mit PSV sollte weitere Untersuchungen nach sich ziehen
  • Es besteht ein Bedarf an konjugierten Impfstoffen (oder anderen Vakzinen), die die Mehrzahl der relvanten Serotypen umfassen, die schwere Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen verursachen.
Diese Stellungnahme ist bereits unter dem Eindruck der spektakulären Erfolge der Pneumokokken-Konjugat-Vakzine bei Kindern entstanden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit des Polysaccharid-Impfstoffs ist sehr gut. Unerwünschte Wirkungen sind insgesamt selten.
Fieber und lokale Reaktionen (Berührungsempfindlichkeit bzw. Schmerzen, Rötung an der Einstichstelle) bzw. Beeinträchtigungen der Beweglichkeit des Arms sowie Allgemeinreaktionen sind möglich. Anaphylaktische Reaktionen sind sehr selten, jedoch möglich. Im Rahmen der Wiederholungsimpfung treten offenbar etwas häufiger unerwünschte Wirkungen auf.

Konjugat-Impfung (PCV)

Entwicklung

Die Pneumokokken-Konjugatimpfung (engl.: „pneumococcal conjugate vaccine, PCV“) stellt ohne Übertreibung einen großen medizinischen Fortschritt der letzten Jahrzehnte dar. Sie wurde zuerst 1996 in den USA als 7-valenter Impfstoff für Kinder eingeführt, in Deutschland ab 2006. Ein zusätzlicher 10-valenter Impfstoff für Kinder wurde entwickelt. Zuletzt wurde für Erwachsene ein 13-valenter Impfstoff eingeführt, der mittlerweile auch den 7-valenten Impfstoff für Kinder abgelöst hat. Die in diesen drei Impfstoffen enthaltenen Serotypen gehen aus Tab. 2 hervor.
Tab. 2
Vertretung der Kapsel-Serotypen im 7-, 10- und 13-valenten Impfstoff (kursiv: zusätzliche Serotypen)
PCV-7
4, 6B, 9 V, 14, 18C, 19 F, 23 F
PHiD-10
4, 6B, 9 V, 14, 18C, 19 F, 23 F, 1, 5, 7 F
PCV-13
4, 6B, 9 V, 14, 18C, 19 F, 23 F, 1, 5, 7 F, 3, 6A, 19A

Immunologie

Das Prinzip der Konjugatimpfung besteht in der Kopplung eines immunogenen Trägerproteins an das Polysaccharid-Antigen (je 2,2 μg pro Serotyp). Das CRM197-Trägerprotein ist ein immunogener, aber apathogener Teil des Diphtherietoxoids und an Aluminiumorthophosphat (0,125 mg) adsorbiert. Neben der bekannten Erkennung durch B-Zell-Lymphozyten mit der Folge einer Produktion von Antikörpern läuft nach Erkennung über eine antigenpräsentierende Zelle eine MHC-vermittelte Th2-Zellreaktion mit dem Ergebnis einer Stimulation von hochaviden Antikörpern und Memory-B-Zellen ab (Abb. 1).
Die wesentlichen Vorteile der PCV gegenüber der PPV liegen also in der besseren Immunogenität sowie der Vermittlung einer Schleimhautimmunität (Tab. 3).
Tab. 3
Vergleich der Immunreaktionen auf PPV und PCV
PPV
PCV
B-Zell-Antwort
B- und T-Zell-Antwort
Keine hochaviden Antikörper
Hochavide, opsonierende Antikörper
Keine mukosale Immunität
Mukosale Immunität (sIgA)
Keine Memory-Zellen
Memory-Zellen

Wirksamkeit

PCV-7 bei Kindern
Die Wirksamkeit des PCV-7-Impfstoffs bei Kindern konnte bereits wenige Jahre nach Einführung der Impfung in den USA belegt werden. Bei geimpften Kindern wurde eine konsistent drastische, über 90%ige Reduktion der Rate invasiver Pneumokokken-Bakteriämien durch Impfserotypen beobachtet. Diese Effekte waren in der Hochrisikogruppe ≤ 2 Jahre besonders eindrucksvoll. Es zeigte sich allerdings auch ein (zahlenmäßig weit geringeres) sogenanntes „replacement“, d. h. ein Ersatz von Infektionen mit Kapsel-Serotyoen, die in der 7-valenten Impfung nicht vertreten waren.
Ebenso eindrücklich waren Effekte auf Pneumokokken-Bakteriämieraten bei nicht geimpften Erwachsenen in der gleichen Region. Es konnte gezeigt werden, dass diese besonders bei Risikopersonen > 65 Jahre um ca. die Hälfte bis zwei Drittel gesenkt werden konnte. Unter den verbliebenen Bakteriämien konnte ebenfalls ein replacement beobachtet werden.
Schließlich wurde zusätzlich ein Rückgang der Penicillin- bzw. Makrolid-resistenten Pneumokokken-Stämme bei Kindern und nicht geimpften Erwachsenen beobachtet.
Diese Effekte an nicht geimpften Erwachsenen sind durch eine Herdenimmunität (engl.: „herd immunity“) zu erklären: die Reduktion der die Schleimhaut kolonisierenden Pneumokokken in einer Population durch Induktion einer Schleimhautimmunität verringert das Risiko der Übertragung und damit die Inzidenz der Pneumokokken-Infektionen bei Ungeimpften. Dadurch dass die Impfserotypen auch häufiger als andere gegen Penicillin resistent sind, führt ihre Reduktion zu einer Reduktion der Penicillinresistenz.
Alle diese Effekte konnten nach Einführung der PCV-7-Impfung in Deutschland 2006 ebenfalls bestätigt werden. Ein Rückgang der Impfserotypen konnte für alle PCV-Impfungen gezeigt werden, nicht jedoch für PPV.
Merke
Die PCV-7-Impfung bei Kindern ist eine große Erfolgsgeschichte. Es gelang eine Reduktion der Inzidenz invasiver (und noninvasiver) Pneumokokken-Infektionen durch 7 Serotypen bei Kindern um > 90 %, eine Reduktion der Inzidenz invasiver Pneumokokken-Infektionen bei Erwachsenen und eine Reduktion der Inzidenz der Penicillin-Resistenz von Pneumokokken bei Kindern und Erwachsenen. Ein verbleibendes Problem, das noch einer Antwort bedarf, ist das Replacement durch Serotypen, die nicht in der Impfung enthalten sind.
PCV-13 bei Erwachsenen
Immunantwort, gemessen an ELISA-Antikörpern bzw. opsonierenden Antikörpern (OPAs). In einer Reihe von Untersuchungen zeigte sich PCV-13 bezüglich der Immunantwort im Vergleich zu PPV für alle gemeinsam vorkommenden Serotypen als nicht unterlegen, bei vielen gemeinsamen Serotypen und Serotyp 6A sogar überlegen. Dieses Ergebnis konnte in allen untersuchten Altersklassen ab 50 Jahren bestätigt werden und war unabhängig von Komorbiditäten.
CAPITA-Studie Ein Meilenstein in der Geschichte der Pneumokokken-Impfung, wenn nicht der Impfung überhaupt, stellt die CAPITA-Studie dar. Hierbei handelt es sich um die größte und einzige populationsbasierte Impfstudie zur Pneumokokken-Pneumonie. Insgesamt wurden ca. 84.000 Personen eingeschlossen.
Das prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Design sowie die sauber definierte, impfnaive Prüf-Population mit einem hohen Impfschutz gegen Influenza (77,2 – 82,5 %) zeugt von der hohen Qualität des Studiendesigns.
Der primäre Studienendpunkt war eine Reduktion der ambulant erworbenen Pneumonien durch Vakzine-Serotypen (VS), sekundäre Endpunkte umfassten die Reduktion der nicht-bakteriämischen und bakteriämischen Vakzine-Serotypen (VS) Pneumonien. Alle Endpunkte wurden eindrucksvoll erreicht: die Reduktion der Pneumonien durch VS betrug 45,6 %, die der nichtbakteriämischen VS_Pneumonien 45 %, der bakteriämischen 75 %. Die Studie ergab somit ein eindrucksvolles „proof-of-concept“. Eine Reduktion der ambulant erworbenen Pneumonie durch Vakzin-Typen konnte demgegenüber für PSV nie konsistent gezeigt werden. Die Wirksamkeit bliebt über die Beobachtungsdauer von 4 Jahren erhalten. Die Verträglichkeit war exzellent.
Einige Limitationen der Studie sollten dennoch beachtet werden:
Placebo als Kontrollarm; somit besteht kein head to head Vergleich mit PSV
die Ausschlußkritierenschränken den Wirksamkeitsnachweis für folgende häufige bzw. wichtige Patientengruppen ein:
  • Residenz im Seniorenheim (nursing home acquired pneumonia)
  • Patienten mit soliden Tumoren unter Behandlung
  • Dialysepatienten, Pat. mit nephrotischem Syndrom
geringe Komobidität
  • nur 45216 (53,5 %) hatten überhaupt eine Komorbidität
  • nur 25,4 % hatten eine kardiale, 10,2 % eine pulmonale Komorbidität
  • nur 12,3 % waren aktive Raucher
sehr niedrige Inzidenz der Pneumokokken-Pneumonie
  • 357 / 84496 = 0,42 % aller Randomisierten
  • 155 / 42240 = 0,37 % der 42240 Patienten mit Impfung
die Impfung zeigte keine Effektivität auf all-cause Pneumonien (die Serotyp-spezifische
  • Pneumokokken-Inzidenz war offenbar zu gering)
abnehmende coverage der Impfserotypen über den Beobachtungszeitraum
  • 2008: 68.4 % von PCV-13 Serotypen
  • 2013: 42,3 % von PCV-13 Serotypen
sehr geringe Letalität / keine Reduktion der Letalität der Pneumokokken-Pneumonie/Sepsis
  • Durch Impfserotypen: n=4 (zwei in jeder Gruppe)
  • Durch alle Serotypen: n= 13 (6 vs 7)
  • Mögliche Gründe dafür sind:
  • Interventionsartefakt mit besserer Früherkennung, Ausschluß NHAP und wichtiger Komorbiditäten, sehr geringe Komorbidität, auffällig wenig Patienten in der Gruppe > 85 Jahre
limitierte Aktivität je nach Serogruppe
  • Wirksamkeit der PCV-13 Impfung nur belegt in Serogruppen 3, 7F,19A, Inzidenz der anderen Gruppen sehr niedrig und/oder kein Unterschied
differente Effektivität in den Altersgruppen
  • Signifikant unterschiedlich nur in den Jahren ≥65 -<75 Jahren
  • Trend bis 85 Jahre
  • Kein Unterschied ≥ 85 Jahre
Trotz dieser Limitationen können folgende Aussagen über die CAPITA-Studie getroffen werden:
  • Der Wirksamkeitsnachweis der PCV ist in einer großen, placebokontrollierten Studie eindeutig auch für Personen > 65 Jahre gegeben.
  • Er ist gegeben sowohl für nicht-bakterimäische als auch bakteriämische Pneumonien durch Vakzine-Serotypen (VS)
  • Eine methodisch vergleichbare Evaluation für PSV gibt es nicht.
  • Einen eindeutigen Wirksamkeitsnachweis von PSV für gibt es nicht.
  • Trotz fehlenden head to head Vergleichs ist die Evidenz für eine Wirksamkeit von PCV höher als für PSV.
Demgegenüber muss über die PPV23 folgendes festgestellt werden:
  • PSV reduziert gesichert IPD bei Erwachsenen unter 65 Jahre
  • Der Schutzeffekt in anderen Gruppen ist nicht belegt
  • Die Schutzwirkung ist zeitlich beschränkt auf 3–5 Jahre
  • Eine Revakzination verbietet sich aufgrund Hyporesponsivität; andererseits ist die Wiederimpfung mit PCV13 weniger effektiv

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit des Konjugatimpfstoffs ist sehr gut. Unerwünschte Wirkungen sind selten, treten jedoch in jüngerem Alter häufiger auf.
Fieber und lokale Reaktionen (Berührungsempfindlichkeit bzw. Schmerzen, Rötung an der Einstichstelle) bzw. Beeinträchtigungen der Beweglichkeit des Arms sowie Allgemeinreaktionen wie Erbrechen sind möglich. Anaphylaktische Reaktionen sind sehr selten, jedoch möglich.

Aktuelle Empfehlungen zur Pneumokokken-Impfung

Es besteht folgender Zulassungsstatus (Stand: Februar 2015):
  • 10-valenter Konjugatimpfstoff (PCV-10), Synflorix, zugelassen ab Alter 6 Wochen bis Alter 59 Monate
  • 13-valenter Konjugatimpfstoff (PCV-13, Prevenar 13), zugelassen ab Alter 6 Wochen, ohne obere Altersgrenze
  • 23-valenter Polysaccharidimpfstoff (PPSV-23, Pneumovax), zugelassen ab Alter 2 Jahre, ohne obere Altersgrenze

Impfungen bei Kindern

Die STIKO und das Robert-Koch-Institut (RKI) empfehlen als Impfschema vier Grundimmunisierungen in den Monaten 2, 3, 4 und zwischen den Monaten 11 und 14 mit einem Konjugatimpfstoff (PCV-10 oder PCV-13).
Des Weiteren gibt es Indikationsimpfungen für Kinder mit definierten Immundefekten bzw. Komorbiditäten.
Indikationen für eine Schutzimpfung gegen Pneumokokken vom 2. bis 59. Lebensjahr nach STIKO-Empfehlung
Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge einer Grundkrankheit:
1.
Angeborene oder erworbene Immundefekte bzw. Immunsuppression, wie z. B.:
  • T-Zell-Defizienz bzw. gestörte T-Zell-Funktion
  • B-Zell- oder Antikörperdefizienz (z. B. Hypogammaglobulinämie)
  • Defizienz oder Funktionsstörung von myeloischen Zellen (z. B. Neutropenie, chronische Granulomatose, Leukozytenadhäsionsdefekte, Signaltransduktionsdefekte)
  • Komplement- oder Properdindefizienz
  • funktioneller Hyposplenismus (z. B. bei Sichelzellanämie),
  • Splenektomie* oder anatomische Asplenie
  • neoplastische Krankheiten
  • nach Knochenmarktransplantation
  • immunsuppressive Therapie*(z. B. wegen Organtransplantation oder Autoimmunerkrankung)
 
2.
Anatomische und Fremdkörper-assoziierte Risiken für Pneumokokkenmeningitis, wie z. B.
  • chronische Erkrankungen des Herzens, der Atmungsorgane (z. B. Asthma, Lungenemphysem, COPD), der Leber oder der Niere
  • Stoffwechselkrankheiten, z. B. Diabetes mellitus
  • neurologische Krankheiten, z. B. Zerebralparesen oder Anfallsleiden
 
3.
Chronische Krankheiten, wie z. B.:
  • Liquorfistel
  • Cochlea-Implantat
 
* Impfung möglichst vor der Intervention
Gefährdete Kleinkinder (vom vollendeten 2. Lebensjahr bis zum vollendeten 5. Lebensjahr) erhalten eine Impfung mit Pneumokokken-Konjugatimpfstoff. Personen mit fortbestehender gesundheitlicher Gefährdung können ab vollendetem 2. Lebensjahr Polysaccharid-Impfstoff erhalten. Bei den – wie empfohlen – zuvor mit Konjugatimpfstoff geimpften Kindern beträgt der Mindestabstand zur nachfolgenden Impfung mit Polysaccharid-Impfstoff 2 Monate.
Bei folgenden Indikationen sind eine, ggf. auch mehrere Wiederholungsimpfungen im Abstand von 5 (Erwachsene) bzw. mindestens 3 Jahren (Kinder unter 10 Jahren) in Erwägung zu ziehen (Risiko-Nutzen-Abwägung beachten):
1.
angeborene oder erworbene Immundefekte mit T- und/oder B-zellulärer Restfunktion,
 
2.
chronische Nierenkrankheiten/nephrotisches Syndrom.
 

Impfungen bei Erwachsenen

Es gilt eine Indikationsimpfung für Personen bis zum 59. Lebensjahr, die bestimmte Immundefekte bzw. Komorbiditäten aufweisen (s. Übersicht oben). Ab dem 60. Lebensjahr gilt eine generelle Impfempfehlung.
Als Standardimpfung empfiehlt die STIKO den PPV-23-Impfstoff; als Indikationsimpfung kann ab dem Alter von 5 Jahren entweder PPV-23 oder ein Konjugatimpfstoff gegeben werden.
Merke
Zusammen mit vielen Experten erscheint uns angesichts der verfügbaren Daten sowohl die Standardimpfung von Erwachsenen ab 60 Jahren als auch die Indikationsimpfung mit PCV-13 als die überlegene Impfung. Die Notwendigkeit einer Nachimpfung ist noch nicht belegt. Im Falle einer Erstimpfung mit PCV-13 kann noch keine eindeutige Empfehlung für PPV-23 oder PCV-13 als Nachimpfung gegeben werden. Tatsächlich empfiehlt die ACIP bei Erwachsenen ab 65 Jahren eine PCV13-, gefolgt von einer PPV23-Impfung nach 6-12 Monaten.
Merke
Eine erhebliche Elimination der Pneumokokken-Infektionen, vor allem auch der Pneumonien, erscheint durch die Verfügbarkeit der Konjugatimpfung möglich. Die aktuellen Impfraten in Deutschland mit gerade einmal ca. 10 % werden dieses Ziel allerdings sicher verfehlen. Daher ist jede Anstrengung angezeigt, um für eine bessere Akzeptanz der Impfung bei Ärzten, Patienten und in der Gesamtbevölkerung zu werben.
Hinweis
Die Impfung erfolgt grundsätzlich intramuskulär, am besten in den M. deltoideus. PPV-23 bzw. PCV-13 können gemeinsam mit dem saisonalen trivalenten inaktivierten Grippeimpfstoff (TIV) verabreicht werden.
Kontraindikationen beschränken sich auf bekannte allergische Unverträglichkeitsreaktionen.

Ausblick

Einige Fragen im Zusammenhang mit der Pneumokokken-Impfung erscheinen noch ungeklärt. Zu diesen gehören:
1.
Zeitpunkt der Impfung: Das Risiko für eine Pneumokokken-Pneumonie steigt bei Erwachsenen bereits ab 50 Jahren. Es stellt sich daher die Frage, ob eine Standardimpfung nicht bereits ab 50 Lebensjahren erfolgen sollte.
 
2.
Indikation für eine Widerholungsimpfung: Die lange gültige Empfehlung einer Wiederholungsimpfung nach PPV erscheint nicht gut begründet, da eine Hyporesponsivität befürchtet werden muss. Ob eine solche nach PCV überhaupt erfolgen muss, ist noch unklar. Eine Boosterung durch PPV23 ist nach serologischen Daten jedenfalls möglich.
 
3.
Vorgehen bei vorbestehender PPV23 Impfung in einem Alter > 60 bzw. 65 Jahren: In einer Untersuchung aus Deutschland induzierte eine initiale Dosis von 7-valenter PCV höhere Antikörperspiegel als von 23-valenter PPV. Nach Erstimpfung mit PPV führte eine zweite mit PPV zur Hyporesponsivität. Eine Hyporesponsivität nach Erstimpfung mit PCV wurde für die Zweitimpfung mit PPV und PCV nicht gesehen. Demnach wäre idealerweise die Erstimpfung mit PCV durchzuführen, eine Zweitimpfung könnte mit PPV erfolgen, was hinsichtlich der höheren „coverage“ von PPV (Anzahl an enthaltenen Serotypen) vorteilhaft sein könnte. Ist eine PPV jedoch als Erstimpfung erfolgt, muss offenbar damit gerechnet werden, dass die volle Immunogenität des PCV-Impfstoffs in der Zweitimpfung nicht erreicht werden kann. Die ACIP empfiehlt dennoch aktuell die Impfung mit PCV13 in einem Abstand von mindestens einem Jahr.
 
4.
Bedeutung des Replacements: Das konsistent zu beobachtende Replacement wird möglicherweise eine zusätzliche Impfung unter EinschluÔ der neuen relevanten Serotypen sinnvoll machen. Es ist gut vorstellbar, dass in Zukunft in regelmäßigen Abständen Pneumokokken-Impfungen mit unterschiedlicher Serotyopen-Zusammensetzung entlang des beobachteten Replacements empfohlen werden.
Sollte es tatsðchlich gelingen, Pneumokokken-Pneumonien durch die Impfung in erheblichem Umfang zu reduzieren, hðtte dies auch Einfluss auf die Empfehlungen zur initialen antimikrobiellen Therapie von ambulant erworbenen Pneumonien.
 

Andere Präventionsmaßnahmen

Über die beiden genannten Impfungen hinaus ist keine weitere Präventionsmaßnahme allgemein akzeptiert. Angesichts der Tatsache einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines Pneumonie-Rezidivs sowie einer Übersterblichkeit nach einer durchgemachten ambulant erworbenen Pneumonie muss jedoch die Prävention versuchen, noch weiter auszugreifen.
Nach einer Episode einer ambulant erworbenen Pneumonie sollte eine umfassende Evaluation des Patienten erfolgen. Die in Tab. 4 aufgeführten Fragen sollten dabei leitend sein und entsprechende Konsequenzen nach sich ziehen. Ggf. ist auch eine Rehabilitationsbehandlung zu erwägen.
Tab. 4
Klinische Evaluation eines Patienten nach ambulant erworbener Pneumonie und weitere Konsequenzen
Risikofaktor
Konsequenz
Raucherstatus
Beratung, ggf. Raucherentwöhnungsprogramm
Alkoholkonsum
Beratung, ggf. Entzugsbehandlung
i.v.-Drogenkonsum
Beratung, ggf. Entzugsbehandlung
Liegt eine bekannte Grunderkrankung vor?
Check, ggf. fachärztliche Konsultation
Kardial?
Pulmomal?
Hepatisch?
Nephrologisch?
Diabetes?
Neoplasie?
Neurologisch?
Untergewicht bzw. Unterernährung ?
Andere?
Ist die bekannte Grunderkrankung hinreichend behandelt?
Check, ggf. fachärztliche Konsultation
Liegen bisher noch unbekannte Grunderkrankungen vor?
Check, ggf. fachärztliche Konsultation
Weitere Maßnahmen, wie die Erfassung einer möglichen persistierenden Inflammationsreaktion, sind bisher noch nicht evaluiert, sollten jedoch Gegenstand von Studien werden.

Weiterführende Literatur

Diese Metaanalyse findet – in der Reihe mit anderen Metanalysen – für die Influenzaimpfung eine nur begrenzte Wirksamkeit, die auch noch auf die jüngere Population < 65 Jahre begrenzt ist:
  • Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA (2012) Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 12:36–44
Studie, die die Schwierigkeiten in der Evaluation der Wirksamkeit der Influenzaimpfung zeigt. Das Ergebnis ist abhängig von der Influenzaaktivität (Vortest-Wahrscheinlichkeit) sowie dem „Match“ der Impfung, aber auch vom Alter und der Risikogruppe, hier unterschieden nach Residenz (Residenz zu Hause oder im Seniorenheim):
  • Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di Pietrantonj C, Demicheli V (2005) Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet 366:1165–1174
Studie, die keinen Effekt der Influnzaimpfung auf die Inzidenz der ambulant erworbenen Pneumonie bei älteren Personen ≥ 65 Jahre zeigt:
  • Jackson ML, Nelson JC, Weiss NS, Neuzil KM, Barlow W, Jackson LA (2008) Influenza vaccination and risk of community-acquired pneumonia in immunocompetent elderly people: a population-based, nested case-control study. Lancet 372:398–405
Randomisierte Studie, die bei Personen ≥ 65 Jahre für die Influenzaimpfung in Kombination mit PCV-23 eine Reduktion der Gesamt-Pneumonie- und Pneumokokken-Pneumonierate, Rate der invasiven Pneumokokkeninfektionen sowie der Letalität beschreibt:
  • Christenson B, Lundbergh P, Hedlund J, Ortqvist A (2001) Effects of a large-scale intervention with influenza and 23-valent pneumococcal vaccines in adults aged 65 years or older: a prospective study. Lancet 357:1008–1011
Umfassende Übersicht über den Polysaccarid Impfstoff:
  • Fedson DS, Musher DM (2004) Pneumococcal polysaccarid vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W (Hrsg.) Vaccines, 4. Aufl. Saunders, Philadelphia, S 529–588
Zwei neuere Arbeiten mit positiven Ergebnissen für PPV23, allerdings mit erheblichen methodischen Limitationen:
  • Maruyama T, Taguchi O, Niederman MS, Morser J, Kobayashi H, Kobayashi T, D’Alessandro-Gabazza C, Nakayama S, Nishikubo K, Noguchi T, Takei Y, Gabazza EC. Efficacy of 23-valent pneumococcal vaccine in preventing pneumonia and improving survival in nursing home residents: double blind, randomised and placebo controlled trial. BMJ. 2010; 340:c1004.
  • Ochoa-Gondar O, Vila-Corcoles A, Rodriguez-Blanco T, Gomez-Bertomeu F, Figuerola-Massana E, Raga-Luria X, Hospital-Guardiola I. Effectiveness of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine against community-acquired pneumonia in the general population aged ≥ 60 years: 3 years of follow-up in the CAPAMIS study. Clin Infect Dis. 2014; 58: 909–917
Drei Arbeiten, die den Effekt der PCV-7-Impfung bei Kindern in den USA belegen: a) die Reduktion der invasiven Pneumokokkeninfektionen, b) die Reduktion der Rate Penicillin-resistenter Stämme, c) die nachhaltige Abnahme der hospitaliserungspflichtigen Pneumonien, jeweils bei Kindern und Erwachsenen:
  • Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, Lynfield R, Reingold A, Cieslak PR, Pilishvili T, Jackson D, Facklam RR, Jorgensen JH, Schuchat A (2003) Active bacterial core surveillance of the Emerging Infections Program Network. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med 348:1737–1746
  • Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, Thomas AR, Harrison LH, Bennett NM, Farley MM, Facklam RR, Jorgensen JH, Besser J, Zell ER, Schuchat A, Whitney CG (2006) Active bacterial core surveillance of the Emerging Infections Program Network. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 354:1455–1463
  • Griffin MR, Zhu Y, Moore MR, Whitney CG, Grijalva CG (2013) U.S. hospitalizations for pneumonia after a decade of pneumococcal vaccination. N Engl J Med 369:155–163
Beschreibung des Replacements nach PCV-7-Impfung der Kinder bei Kindern und Erwachsenen:
  • Hicks LA, Harrison LH, Flannery B, Hadler JL, Schaffner W, Craig AS, Jackson D, Thomas A, Beall B, Lynfield R, Reingold A, Farley MM, Whitney CG (2007) Incidence of pneumococcal disease due to non-pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) serotypes in the United States during the era of widespread PCV7 vaccination, 1998-2004. J Infect Dis 196:1346–1354
Übersicht über Immunreaktionen nach Erst- und Zweitimpfung mit PSV bzw. PCV in verschiedenen Schemata und Altersklassen:
  • Paradiso PR (2012) Pneumococcal conjugate vaccine for adults: a new paradigm. Clin Infect Dis 55:259–264
Effekte der PCV-7-Impfung in Deutschland:
  • van der Linden M, Weiß S, Falkenhorst G, Siedler A, Imöhl M, von Kries R (2012) Four years of universal pneumococcal conjugate infant vaccination in Germany: impact on incidence of invasive pneumococcal disease and serotype distribution in children. Vaccine 30:5880–5885
Rationale und Design der CAPITA-Studie:
  • Hak E, Grobbee DE, Sanders EA, Verheij TJ, Bolkenbaas M, Huijts SM, Gruber WC, Tansey S, McDonough A, Thoma B, Patterson S, van Alphen AJ, Bonten MJ (2008) Rationale and design of CAPITA: a RCT of 13-valent conjugated pneumococcal vaccine efficacy among older adults. Neth J Med 66:378–383
CAPITA Studie. Für ein vollständiges Verständnis ist die Hinzuziehung des Supplement-teils erforderlich:
  • Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, Webber C, Patterson S, Gault S, van Werkhoven CH, van Deursen AM, Sanders EA, Verheij TJ, Patton M, McDonough A, Moradoghli-Haftvani A, Smith H, Mellelieu T, Pride MW, Crowther G, Schmoele-Thoma B, Scott DA, Jansen KU, Lobatto R, Oosterman B, Visser N, Caspers E, Smorenburg A, Emini EA, Gruber WC, Grobbee DE. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med. 2015; 372: 1114–1125
  • Pfizer Announces Positive Top-Line Results Of Landmark Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial In Adults (CAPITA) Evaluating Efficacy Of Prevenar 13. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_announces_positive_top_line_results_of_landmark_community_acquired_pneumonia_immunization_trial_in_adults_capita_evaluating_efficacy_of_prevenar_13