Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Ambulant erworbene Pneumonie: Therapieversagen

Das Therapieversagen bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie ist ein äußerst komplexes differentialdiagnostisches Problem, das nur durch eine klare Systematik angemessen behandelt werden kann. Nur so kann vermieden werden, dass einerseits eine überflüssige Diagnostik bzw. Therapieeskalation erfolgt und andererseits wichtige Ursachen des Therapieversagens verkannt werden und es dadurch zu potentiell vital bedrohlichen Komplikationen kommt.
Im ersten Schritt muss die Diagnose „Therapieversagen“ sowie die Zuordnung der Pneumonie zur Gruppe der „ambulant erworbenen“ überprüft werden, zudem sind alle vorliegenden Daten zur antimikrobiellen Therapie und Mikrobiologie zu werten.
Liegt ein Therapieversagen vor, ist zu unterscheiden zwischen einem Nichtansprechen auf die initiale Therapie (verzögert abheilende oder progrediente Pneumonie) und einem Nichtansprechen auf die initial erfolgreiche kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie (sekundär progrediente Pneumonie). Diese Formen des Therapieversagens implizieren aufgrund ihrer sehr unterschiedlichen möglichen Ursachen auch unterschiedliche diagnostische und therapeutische Maßnahmen.

Allgemeines

Das Therapieversagen bei Patienten mit einer ambulant erworbenen Pneumonie stellt ein komplexes und häufig wenig verstandenes klinisches Problem dar. Das Spektrum möglicher inadäquater Vorgehensweisen umfasst eine ausgedehnte und wenig gezielte Diagnostik auf der einen sowie eine antimikrobielle Polypragmasie und Übertherapie unter Verzicht auf eine genaue diagnostische Evaluation auf der anderen Seite. Daraus resultieren häufig unnötige Belastungen und Risiken für den Patienten, in jedem Fall aber vermeidbare hohe Kosten.
Erst auf dem Boden einer Systematik der Ursachen des Therapieversagens ergeben sich angemessene Maßgaben für das konkrete differentialdiagnostische Vorgehen.

Definitionen

In der klinischen Evaluation des Ansprechens auf die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie sind zwei Formen des Therapieversagens zu unterscheiden:
1.
das Nichtansprechen auf die kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie im Sinne einer fehlenden Besserung der respiratorischen und kardiozirkulatorischen Parameter (Atemfrequenz, Herzfrequenz, Blutdruck) sowie einer anhaltenden Entfieberung. Der mittlere Zeitraum, der für dieses Ansprechen benötigt wird, beträgt – abhängig von den zugrundegelegten Definitionskriterien – drei bis sieben Tage. Eine radiologische Progression der Infiltrate weist nur bei gleichzeitig persistierender oder progredienter klinischer Symptomatik auf ein Therapieversagen hin.
 
Cave
Eine alleinige Zunahme der Infiltrate ohne klinische Verschlechterung ist besonders häufig bei bakteriämischen Pneumokokken-Pneumonien und bei der Legionellen-Pneumonie und reflektiert kein Therapieversagen!
2.
das Ausbleiben einer vollständigen Rückbildung der klinischen Symptomatik und der pulmonalen Verschattung. Diese ist abhängig von Lebensalter, Komorbidität, Schweregrad der Pneumonie und ursächlichem Erreger und dauert zwischen zwei und 12 (bis 16) Wochen. Das prämorbide Niveau des Wohlbefindens und der Leistungsfähigkeit wird allerdings in der Mehrzahl der Fälle nicht vor Ablauf von mindestens 30 Tagen erreicht. Nach schweren Verlaufsformen kann eine vollständige restitutio ad integrum auch ausbleiben; in einer Untersuchung bestand diese nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 669 Tagen nur in 52 % der Fälle.
 
Nach Fein und Feinsilver lassen sich folgende Formen des Therapieversagens unterscheiden:
  • die langsam abheilende Pneumonie („slowly resolving pneumonia“): verzögerte klinische und/oder radiologische Rückbildung der Pneumonie gemessen am Allgemeinzustand des Patienten und dem Schweregrad der Pneumonie,
  • die nicht abheilende Pneumonie („nonresolving pneumonia“): Persistenz der pulmonalen Verschattung ohne klinische Verschlechterung über vier bis acht Wochen hinaus,
  • die progressive Pneumonie („progressive pneumonia“): primäre oder sekundäre Progredienz der klinischen Symptomatik sowie meist auch der pulmonalen Verschattung bis hin zur schweren Verlaufsform (mit akuter respiratorischer Insuffizienz und/oder schwerer Sepsis oder septischem Schock).
Bei dieser Einteilung handelt es sich jedoch um eine post-hoc-Einteilung, die aus klinischer Sicht nur begrenzt brauchbar ist. Klinisch ist einzig entscheidend, ob es sich um eine klinisch und/oder radiologisch persistierende oder progrediente Pneumonie handelt. Die persistierende Pneumonie umfasst dann sowohl ein Nichtansprechen auf die Initialtherapie als auch die langsam oder nicht abheilende Verlaufsform, während die progrediente Pneumonie in der Regel aus einem Nichtansprechen auf die Initialtherapie resultiert.
Weitere Sonderformen des Therapieversagens stellen das sekundäre Therapieversagen nach initialem Ansprechen sowie die rezidivierende Pneumonie dar (mindestens zwei voneinander getrennte Episoden binnen eines Jahres). Die letztere stellt im strengen Sinne kein Therapieversagen mehr im Sinne obiger Definition dar, da es zunächst zu einer vollständigen Abheilung der Pneumonie kommt (siehe Kap. Die rezidivierende Pneumonie).
Eine Synopsis der hier vorgestellten Definitionen und ihrer Bezüge untereinander geht aus Tab. 1 hervor. Unterschieden werden muss demnach ein primäres und sekundäres Therapieversagen, das unter drei Bezugspunkten weiter differenziert werden kann: der Deskription des Therapieversagens, der klinischen Präsentation sowie der Endpunkte der Evaluation des Therapieversagens. Alle drei Bezugspunkte haben in ihrem jeweiligen Kontext einen operativen Sinn, so dass auf keine dieser Definitionen verzichtet werden kann.
Tab. 1
Synopsis der Definitionen des Therapieversagens der ambulant erworbenen Pneumonie
Deskriptiver Typus des Therapieversagens
Klinische Präsentation des Therapieversagens
Endpunkte der Evaluation des Therapieversagens
Primäres Therapieversagen
Verzögert abheilende Pneumonie („slowly resolving pneumonia“)
Persistierende Pneumonie
Initiales Nichtansprechen auf die kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie
Nicht abheilende Pneumonie („non-resolving pneumonia“)
Verzögerte oder fehlende Abheilung der Pneumonie (entsprechend Wirtsfaktoren, Schweregrad der Pneumonie sowie Erregern)
Progrediente Pneumonie („progressive pneumonia“)
Primär progrediente Pneumonie
Initiales Nichtansprechen auf die kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie
Sekundäres Therapieversagen
Nicht anhaltend abheilende Pneumonie
Sekundär progrediente Pneumonie
Nichtansprechen auf die initial erfolgreiche kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie

Häufigkeit

Aufgrund der Schwierigkeiten in der Stellung einer exakten Diagnose der Pneumonie im ambulanten Bereich liegen nur wenige Zahlen darüber vor, wie oft eine initial ambulant erfolgte Therapie scheitert und eine Hospitalisation erforderlich wird. Die verfügbaren Zahlen ergeben eine Versagerrate von ca. 5 %. Im stationären Bereich ist mit einem Therapieversagen in ca. 10 bis 20 % der Fälle zu rechnen. Dieser Anteil dürfte bei schweren Verläufen um den Faktor 2 bis 3 höher ausfallen.

Prognose

Hospitalisierte Patienten mit Therapieversagen nach primär ambulanter Therapie haben verglichen mit Patienten mit unkomplizierten leichtgradigen und vollständig ambulant behandelbarer AEP eine erhöhte Letalität (4 % versus < 1 %).
Die Letalität der schweren Verläufe der AEP liegt bei 20 bis 35 %; dabei bleibt jedoch unklar, wieviele Patienten tatsächlich ein primäres Therapieversagen aufweisen.
Besonders ungünstige prognostische Implikationen kann ein Therapieversagen aufgrund einer falschen Zuordnung der Pneumonie als ambulant erworbene haben. So besteht z. B. ein klarer Zusammenhang zwischen einer erhöhten Letalität einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und einer verzögerten Diagnosestellung. Analoges gilt für die Verkennung von Lungenmanifestationen im Rahmen von Autoimmunerkrankungen.

Ökonomische Implikationen

Das Therapieversagen ist einer der wesentlichen Kostentreiber in der Behandlung von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie. Die Kosten für die Behandlung der AEP steigen mit dem Schweregrad der Pneumonie an. Dies erklärt sich aus der zunehmenden Hospitalisationsrate und -dauer. Innerhalb dieses Kostenrahmens machen die Kosten für die initiale antimikrobielle Therapie nur einen minderen Anteil aus. Im Falle eines Therapieversagens steigen die Kosten für Diagnostik und Therapie überproportional an. Aus ökonomischer Sicht stellt daher die Minimierung der Rate an Therapieversagern durch eine optimale Behandlung eine wichtige Forderung dar.

Ursachen

Die möglichen Ursachen für ein Therapieversagen sind außerordentlich vielfältig. Sie lassen sich in sechs große Gruppen einteilen (Tab. 2). Über diese Gruppen hinaus gibt es noch das Therapieversagen im Sinne eines perakuten letalen Verlaufs im therapierefraktären septischen Schock. In diesen Fällen besteht eine überschießende inflammatorische Antwort, die durch eine antimikrobielle Therapie nicht mehr unterbrochen werden kann. Da diese Form des Therapieversagens nicht zur differentialdiagnostischen Abklärung kommt, wird sie in unserer Einteilung nicht berücksichtigt.
Tab. 2
Systematik möglicher Ursachen des Therapieversagens bei ambulant erworbener Pneumonie
Therapieversager durch inadäquate kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie
- Nichteinhalten von Therapie-Richtlinien
- Falsche Gruppenzuordnung innerhalb der Pneumonie-Gruppen
Erreger-assoziierte Therapieversager
- Persistierende Erreger
- Primär resistente Erreger
- „Atypische“ Erreger
Therapieversager durch Komplikationen der AEP
- Empyem
- Metastatische Streuung
- Nosokomiale Superinfektion
Therapieversager durch Sonderformen der AEP
- Retentionspneumonie
- Seltene Erreger
Verzögerte Abheilung durch Wirtsfaktoren, Schweregrad der Pneumonie sowie Erreger-Faktoren
 
Pseudo-Therapieversager durch nichtinfektiöse Lungenerkrankungen
- Interstitielle Lungenerkrankungen
- Lungenbeteiligung bei Autoimmunerkrankungen
- Tumore
- Lungenstauung bei Herzinsuffizienz
- Thromboembolien und Lungeninfarkte
- Medikamenten-assoziierte Alveolitis
Die exakte Häufigkeitsverteilung dieser Ursachen entsprechend den aufgeführten Typen des Therapieversagens ist unbekannt.

Therapieversager durch inadäquate kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie

Nichteinhalten von Therapie-Richtlinien

Die antimikrobielle Therapie kann inadäquat sein bei
  • falscher Selektion entsprechend Schweregrad, ggf. auch Alter und Komorbidität,
  • falscher Selektion des Applikationsweges (z. B. orale Therapie bei schwerer Lungenstauung bzw. Diarrhoe),
  • zu niedriger Dosierung der antimikrobiellen Substanzen.

Falsche Gruppenzuordnung innerhalb der Pneumonie-Gruppen

Die Bedeutung der Kenntnis der Pneumonie-Triade wurde im Kap. Definitionen dargelegt. Eine wichtige Ursache des Therapieversagens ist die falsche Gruppenzuordnung eines Patienten mit Pneumonie als ambulant erworbene Pneumonie, da sich durch diese falsche Gruppenzuordnung auch ein inadäquates Behandlungskonzept ergibt. Typische Beispiele sind die Pseudomonas-aeruginosa-Pneumonie eines seit > 48 h hospitalisierten Patienten (nosokomiale Pneumonie) sowie die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie eines Patienten mit vorher unbekanntem HIV-Serostatus (Pneumonie unter schwerer Immunsuppression).

Erreger-assoziierte Therapieversager

Persistierende Erreger

Persistierende Erreger aus dem regulären Erregerspektrum der ambulant erworbenen Pneumonie sind selten und kommen meist im Zusammenhang mit Abszessen oder Empyemen vor.

Primär resistente Pneumonieerreger

In Deutschland ist die Resistenzlage von Erregern der ambulant erworbenen Pneumonie, wie im Kap. Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie dargelegt, sehr günstig. Mit Resistenzen, die ein Therapieversagen begründen, ist somit am ehesten bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie durch Enterobakterien oder Pseudomonas aeruginosa zu rechnen.

„Atypische“ Erreger

Grundsätzlich können Therapieregime ohne Wirksamkeit gegen „atypische“ Erreger Ursache eines Therapieversagens sein.

Therapieversager durch Komplikationen der AEP

Diese Komplikationen sind dadurch gekennzeichnet, dass durch diese die Wirksamkeit der antimikrobiellen Therapie beeinträchtigt wird. Die Komplikationen umfassen:
1.
Parapneumonisches Empyem: Häufigste Erreger sind: Streptococcus pneumoniae, andere Streptococcus spp. (A-Streptokokken, Streptococcus milleri u. a.), Staphylococcus aureus sowie Anaerobier, seltener Enterobakterien und Pseudomonas spp..
 
2.
Parapneumonische oder septische Abszessbildung: Häufigste Erreger sind: Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. (besonders A-Streptokokken, Streptococcus milleri, anaerobe Streptokokken), Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp.
 
3.
Extrapulmonale metastatische Verbreitung (mit z. B. Meningitis oder Endokarditis)
 
4.
Nosokomiale Superinfektionen: Mit nosokomialen Superinfektionen muss vor allem bei beatmeten Patienten gerechnet werden. Treten diese früh auf (bis zu vier Tage nach stationärer Aufnahme), kommen überwiegend Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae sowie Enterobakterien in Betracht, bei spätem Auftreten (ab dem 5. Tag nach stationärer Aufnahme) mehr potentiell multiresistente Keime (MRSA, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia).
 
Eine Kolonisation des Respirationstrakts während der antimikrobiellen Therapie ist mit bis zu 40 % häufig. Die Inzidenz der nosokomialen Pneumonie ist demgegenüber gering.

Therapieversager durch Sonderformen der AEP

Aspirationspneumonie

Aspirationspneumonien werden oft unterteilt in schleichend-rezidivierende Aspirationen und akute Aspirationen von Mageninhalt. Die erstgenannten fallen oft nicht als solche auf, kommen jedoch gehäuft vor bei älteren Patienten sowie Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen, die zu einer Bettlägerigkeit mit oder ohne Bewusstseinstrübung führen oder den Schluckreflex beeinträchtigen. Die Aspiration von Mageninhalt (Mendelson-Syndrom) ist dagegen eher selten.
In beiden Fällen ist ein Erregernachweis oft erschwert, meist liegt jedoch eine polymikrobielle Ätiologie unter Einschluss einer gemischt aerob/anaeroben Flora vor. Bei außerhalb des Krankenhauses erfolgten Aspirationen liegen vorwiegend Grampositive Erreger vor, bei multimorbiden Patienten mit vielfachen Krankenhausaufenthalten und antimikrobiellen Therapien in der Vorgeschichte finden sich demgegenüber meist Gramnegative Erreger.

Retentionspneumonie

Die häufigste Ursache einer Retentionspneumonie ist ein zentrales Lungenkarzinom. Mammakarzinome, Hypernephrome und gastrointestinale Tumore gehen gehäuft mit der Entwicklung endobronchial wachsender Metastasen einher und sind somit nach dem Lungenkarzinom führende Ursachen der Retentionspneumonie.
Eine häufiger gesehene Ursache der Retention sind eine ausgeprägte Kardiomegalie sowie Pleuraergüsse, die zu einer funktionellen Stenosierung der Unterlappensegmentostien führen. Fremdkörperaspirationen sind bei Erwachsenen selten. Gelegentlich kommen Torquierungsstenosen bei chronisch-deformierender Bronchitis vor.

Seltene Pneumonieerreger

Diese Erreger sind nicht nur durch ihre Seltenheit gekennzeichnet, sondern regelhaft durch ihre Resistenz gegenüber der ansonsten auf das erwartete Erregerspektrum abgestimmten adäquaten antimikrobiellen Therapie. Diese können sein:
  • Mycobacterium tuberculosis (Risikofaktoren: Alter, Mangelernährung, Alkoholismus, intravenöser Drogenabusus, Gastrektomie, Herkunft aus Hochendemiegebieten, Exposition auf an Tuberkulose Erkrankte),
  • nichttuberkulöse Mykobakterien (z. B. Mycobacterium avium intracellulare) (Risikofaktor: strukturelle Lungenerkrankung),
  • Actinomyces spp. (Risikofaktor: desolater Zahnstatus),
  • Nocardia spp.,
  • Aspergillus spp. (Risikofaktor: COPD, Steroide),
  • „tropische“ Mykosen (z. B. Histoplasmose) (Risikofaktor: Herkunft, Reisen in entsprechende Gebiete).

Verzögerte Abheilung durch Wirtsfaktoren, Schweregrad der Pneumonie sowie Erreger-Faktoren

Verzögerte Abheilungen werden bevorzugt im höheren Lebensalter gesehen. Ursache dafür ist weniger die (häufig nur diskrete) altersbedingte Immuninsuffizienz per se, sondern vielmehr die höhere Prävalenz von Erkrankungen, die die Wirtsabwehr beeinträchtigen.
Zu diesen gehören chronische Herz-, Lungen- und Nierenerkrankungen ebenso wie Diabetes mellitus, Mangelernährung, neurologische Erkrankungen sowie Tumore. Wichtige zusätzliche, vom Alter unabhängige Wirtsfaktoren sind inhalatives Zigarettenrauchen und Alkoholismus.
Wesentliche Faktoren, die die Rückbildungszeit verlängern, sind dabei das Alter und multilobäre pulmonale Verschattungen. Ebenso besteht eine klare Abhängigkeit vom Erreger (siehe Kap. Radiologische Bildgebung). Allgemein gilt die Regel, dass bakteriämische Verlaufsformen deutlich länger zur Rückbildung benötigen als nicht-bakteriämische.

Pseudo-Therapieversager durch nichtinfektiöse Lungenerkrankungen, die initial wie eine Pneumonie imponieren

Diese sogeannten „mimics“ können sich initial wie eine ambulant erworbene Pneumonie manifestieren. Zu diesen gehören vor allem interstitielle Lungenerkrankungen wie die kryptogen organisierende Pneumonie (COP; wobei die COP durch Infektionserreger ausgelöst sein kann), die exogen-allergische Alveolitis, die Histiocytosis X, die eosinophile Pneumonie sowie Lungenbeteiligungen im Rahmen von Autoimmunerkrankungen (SLE, rheumatoide Arthritis, M. Wegener u. a.). Des Weiteren sind maligne Erkrankungen, vor allem das bronchiolo-alveoläre Karzinom, die Lymphangiosis carcinomatosa sowie maligne Lymphome, in Betracht zu ziehen. Darüber hinaus können eine Lungenstauung bzw. -überwässerung sowie einen Lungeninfarkt nach Lungenembolie vorliegen. Selten sind Alveolitiden durch Medikamente (z. B. Amiodaron).
Klinische Hinweise auf eine nichtinfektiöse Ursache umfassen: schleichende Verläufe, Husten ohne Auswurf, normale oder nur gering erhöhte Leukozytenzahl, Eosinophilie, extrapulmonale Manifestationen (z. B. renal) sowie diffuse Verschattungen ohne Nachweis eines Pneumobronchogramms. Eine Übersicht über typische Befundkonstellationen, die Hinweise für das Vorliegen nichtinfektiöser Lungenerkrankungen geben, ist in Tab. 3 aufgeführt.
Tab. 3
Differentialdiagnostische Hinweise auf das Vorliegen einer nichtinfektiösen Lungenerkrankung (aufgeführt sind nur sehr typische, keineswegs alle möglichen Manifestationsformen)
Erkrankung
Klinik
Labor
Röntgen-Thorax
CT des Thorax
Sonstiges
COP
Fieber, Husten, Krankheitsgefühl
Inflammationsparameter erhöht (z. B. CRP)
Periphere fleckförmige Verschattungen
Periphere fleckförmige Verschattungen, alveoläre und/oder Milchglas Verschattungen, umgekehrtes Halo-Zeichen
„Buntes“ Zellbild in der BALF
Zusammenhang zu Exposition
Inflammationsparameter erhöht (z. B. CRP)
„Milchglas“-Verschattungen, intralobuläre Verdichtungen, Fibrosierungen
Zellreiche BALF, Lymphozytose, CD4/CD8 erniedrigt
Chronische eosinophile Pneumonie
Unspezifisch
Eosinophilie
Alveoläre Verschattungen
Alveoläre Verschattungen
Eosinophilie in der BALF
Lungenbeteiligung bei Autoimmun-erkrankung
Hämoptysen
Nachweis von Autoantikörpern (ANA, ENA, c- und p-ANCA)
u. a. Fibrosierungen, M. Wegener: Kavitationen
Differenzierung der Fibrosierungen
Pulmo-renale Syndrome
Unspezifischggf. HämoptysenHämoptoe
Atelektasen, Lymphknotenvergrößerungen, Kavitationen
Tumornachweis, Atelektasen, Lymphknotenvergrößerungen, Kavitationen
Tumorzellen in der BALF
Adenokarzinom mit lepidischem Wachstumsmuster, früher „Broncho-alveoläres Karzinom“
Reichlich Sekret
Alveoläre flächige Verschattungen
Alveoläre flächige Verschattungen
Tumorzellen in BALF
Extrapulmonale Manifestationen
Noduli, Kavitationen
Noduli, Kavitationen, Lymphknotenvergrößerungen
Lymphomzellen in BALF
Lungenstauung
Tachykardie, Tachyarrhythmie, Dyspnoe, Ödeme
Zeichen der Umverteilung, Pleuraergüsse
Reduzierte Pumpfunktion im Echokardiogramm
Lungenembolie und -infarkt
Perakuter Beginn, Hämoptysen
LDH erhöht
Keilförmige periphere Infiltrate
Embolienachweis
Embolienachweis im Echokardiogramm
Medikamenten-assoziierte Alveolitis
Zusammenhang zu Exposition
Bei Amiodaron: Einschlusskörperchen

Ausbeute diagnostischer Techniken zur Abklärung des Therapieversagens

Die Datenlage zur Ausbeute diverser diagnostischer Techniken in der Abklärung des Therapieversagens ist spärlich. Generell gilt jedoch, dass diese in starkem Ausmaße abhängig ist von der bestehenden Vor-Test-Wahrscheinlichkeit bestimmter Ursachen des Therapieversagens. In diesem Sinne kann Folgendes festgestellt werden:

Nichtansprechen auf die initiale Therapie

Infektiöse Ursachen sind häufig. Daher ist die Suche nach persistierenden, primär resistenten, seltenen und nosokomialen Erregern erfolgversprechend. Die Ausbeute der bronchoalveolären Lavage (BAL) ist nicht ausreichend untersucht.
Unter den nichtinfektiösen Ursachen sind die Linksherzinsuffizienz und Lungenembolien führend, so dass Echokardiographie und das Angio-CT des Thorax nicht selten wichtige diagnostische Hinweise ergeben.

Verzögert oder nicht abheilende Pneumonie

Hier sind persistierende, primär resistente und nosokomiale Erreger selten, häufiger werden seltene Erreger angetroffen. Die Infektionsdiagnostik sollte daher speziell auf Mykobakterien, Pilze sowie andere seltene Erreger (Aktinomyzeten, Nocardien) abgezielt sein. Häufig sind hier jedoch auch nichtinfektiöse Ursachen anzutreffen, so dass eine CT des Thorax zusammen mit einer Bronchoskopie mit BAL und transbronchialer Biospie diagnostisch wegweisend sind.
In diesem Zusammenhang hat eine Studie von Feinsilver et al. zur Ausbeute der Bronchoskopie bis heute exemplarischen Charakter. Unter 35 Patienten mit persistierender Pneumonie, die bronchoskopisch abgeklärt wurden, fanden diese Autoren in der Hälfte der Fälle eine spezifische Ursache, während in der anderen Hälfte lediglich eine verzögert abheilende Pneumonie bei ungeklärtem Erreger vorlag. Unter den spezifischen Ursachen waren knapp die Hälfte infektiöser Art (darunter wiederrum ausschließlich seltene Erreger), die andere Hälfte wies maligne Erkrankungen bzw. interstitielle und autoimmune Lungenerkrankungen auf. Die Ausbeute war besonders hoch bei jungen Rauchern mit multilobären pulmonalen Verschattungen, besonders niedrig bei älteren Patienten mit COPD und/oder fokalen Verschattungen.

Nichtansprechen auf die initial erfolgreiche kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie (sekundär progrediente Pneumonie)

Die häufigsten Ursachen umfassen die Entwicklung eines komplizierten Ergusses bzw. Pleuraempyems sowie einer nosokomialen Superinfektion bzw. einer nicht-pneumonischen nosokomialen Komplikation. Selten kann auch eine Mischinfektion zugrundeliegen, bei der einer der zugrundeliegenden Erreger erfolgreich behandelt worden ist, der andere jedoch persistiert.
Diagnostisch wegweisend sind daher häufig eine Thorax-Sonographie, Pleuraerguss-Punktion sowie die Suche nach persistierenden, primär resistenten, seltenen und nosokomialen Erregern.

Rezidivierende Pneumonien

Hier wird auf das Kap. Die rezidivierende Pneumonie verwiesen.

Differentialdiagnostisches Vorgehen

Als erster Schritt ist die Korrektheit der Gruppenzuordnung der Pneumonieepisode in die Gruppe der ambulant erworbenen zu überprüfen. Sollte diese nicht zutreffen, muss das weitere Vorgehen den Erfordernissen der korrekten Diagnose entsprechen. Auch die Frage, ob tatsächlich ein Therapieversagen in einer der definierten Formen vorliegt, muss kritisch geprüft werden. Die Schwierigkeit in der Beurteilung dieser Frage liegt in der Wahl des adäquaten Evaluationszeitpunkts, der von den Faktoren Alter, Komorbidität, Schweregrad der Pneumonie und Erreger abhängig ist und daher in weiten Grenzen schwankt. Orientierend kann jedoch die Regel Geltung beanspruchen, dass der Erfolg der Initialtherapie nach drei bis fünf Tagen und die Entwicklung der Infiltrate nach vier bis sechs Wochen evaluiert werden sollte.
Liegt innerhalb dieses Zeitfensters ein Therapieversagen vor, muss die Korrektheit der kalkulierten initialen antimikrobiellen Therapie überprüft werden. Dies schließt die Beurteilung des Alters, der Komorbidität sowie des Schweregrades der Pneumonie ein, darüber hinaus muss auf besondere individuelle Risikofaktoren geachtet werden. Gegebenenfalls muss auch die Interpretation etwaiger mikrobiologischer Befunde bzw. der aus diesen gezogenen therapeutischen Konsequenzen überprüft werden.
Erst wenn ein Therapieversagen einer Pneumonie trotz korrekter antimikrobieller Therapie vorliegt, muss eine weitere differentialdiagnostische Abklärung erfolgen.

Nichtansprechen auf die initiale Therapie (verzögert abheilende oder progrediente Pneumonie)

Hier ist eine umfassende Reevaluation des Patienten indiziert. Die mikrobiologische Diagnostik sollte Sputum bzw. Tracheobronchialsekret, Blutkulturen sowie die Antigen-Testung einschließen. Bei Pleuraergüssen, die in der Ausdehnung über Winkelergüsse hinausgehen, muss eine Pleuraergusspunktion erfolgen. Zusätzlich zur mikrobiologischen Evaluation sollten kardiale Ursachen sowie Lungenembolien ausgeschlossen werden (Echokardiographie, Angio-CT des Thorax). Ggf. muss auch eine Bronchoskopie mit BAL durchgeführt werden.

Verzögert oder nicht abheilende Pneumonie

Diese Verläufe bergen ein geringes Risiko einer Verschlechterung. Außerdem ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass ein typischer Erreger der Pneumonie noch identifiziert werden kann. In einigen Fällen kann daher der weitere Verlauf beobachtet werden. Dies gilt besonders für solche Fälle, die zumindest eine Rückbildungstendenz der Infiltrate erkennen lassen bzw. bei denen ein Tumor sehr unwahrscheinlich ist (Nichtraucher). Auch die Möglichkeit eines „drug fevers“ muss in Betracht gezogen werden.
Andernfalls sollte eine elektive Untersuchung erfolgen, die speziell auf die Identifikation von seltenen Erregern oder von nicht-infektiösen Ursachen gezielt ist. Hierzu ist die Bronchoskopie mit BAL und transbronchialer Biopsie am besten geeignet. Ggf. können vorher Voraufnahmen des Röntgen-Thorax zur Beurteilung hinzugezogen werden. Eine vorausgehende CT des Thorax kann bereits wichtige differentialdiagnostische Hinweise geben. Nur in einer Minderheit der Fälle bleibt die Ursache auch nach dieser Diagnostik noch unklar; bei diesen Patienten ist eine VATS-Lungenbiopsie in Betracht zu ziehen. Alternativ kann ein Therapieversuch mit Steroiden erfolgen; dieser ist besonders erfolgreich beim Vorliegen einer COP.

Nichtansprechen auf die initial erfolgreiche kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie (sekundär progrediente Pneumonie)

Zunächst sollte auf Pleuraergüsse geachtet und diese ggf. punktiert und die Ergussflüssigkeit untersucht werden. Andernfalls ist eine umfassende Reevaluation unter Einsatz der genannten diagnostischen Techniken erforderlich.

Therapiestrategien vor endgültiger Klärung der Ursache des Therapieversagens

Grundsätzlich können sich diese Strategien nicht auf kontrollierte Studien stützen. Das hier vorgeschlagene Vorgehen beruht daher auf klinischer Erfahrung.
Im Falle einer inkorrekten kalkulierten oder gezielten antimikrobiellen Therapie kann diese ohne weitere Diagnostik korrigiert und das Ansprechen auf eine adäquate Therapie abgewartet werden.
Patienten mit Nichtansprechen auf die initiale Therapie sollten nach erfolgter Diagnostik noch am selben Tage eine kalkulierte antimikrobielle Therapie erhalten. Die Auswahl der Substanzen orientiert sich an der Vorbehandlung und am Schweregrad. Substanzklassen, von denen eine Substanz in der Vorbehandlung gescheitert sind, kommen für die zweite Linie der Therapie nicht in Frage.
Bei Aspirationspneumonien ist ein spezifischer Erregernachweis häufig schwierig. Daher ist eine antimikrobielle Therapie angezeigt, die auf die aerob/anaerobe Mischflora abgezielt ist. Als Substanzen kommen z. B. Aminopenicilline plus ß-Laktamasehemmer, Acylureidopenicilline plus ß-Laktamasehemmer, Clindamycin und Carbapeneme in Frage.
Patienten mit verzögert oder nicht abheilender Pneumonie bedürfen in der Regel bis zur endgültigen Diagnosestellung keiner kalkulierten antimikrobiellen Therapie.

Weiterführende Literatur

Wichtigste Arbeit zum Therapieversagen mit Herausarbeitung der Zeitkorridore, die für ein Therapieansprechen in Abhängigkeit vom Schweregrad der Pneumonie zu veranschlagen sind sowie der Kriterien, die ein Therapieansprechen bzw. – versagen anzeigen:
  • Halm EA, Fine MJ, Marrie TJ, Coley CM, Kapoor WN, Obrosky DS, Singer DE (1998) Time to clinical stability in patients hospitalized with community-acquired pneumonia: implications for practice guidelines. JAMA 279:1452–1457
Diese Untersuchung erweitert die Befunde der Studie von Halm et al. und identifiziert eine Reihe von Risikofaktoren für ein Therapieversagen:
  • Menéndez R, Torres A Rodríguez de Castro F, Zalacaín R, Aspa J, Martín Villasclaras JJ, Borderías L, Benítez Moya JM, Ruiz-Manzano J, Blanquer J, Pérez D, Puzo C, Sánchez-Gascón F, Gallardo J, Alvarez CJ, Molinos L; Neumofail Group (2004) Reaching stability in community-acquired pneumonia: the effects of the severity of disease, treatment, and the characteristics of patients. Clin Infect Dis 39:1783–1790
Eine der größten Arbeiten zum Thema Therapieversagen:
  • Arancibia F, Ewig S, Martinez JM, Ruiz M, Bauer T, Mensa J, Torres A (2000) Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications. Am J Respir Crit Care Med 162:154–160
Analyse der Ursachen und Prädiktoren des Therapieversagens bei schwerer ambulant erworbener Pneumonie:
  • Ioanas M, Ferrer M, Cavalcanti M, Ferrer R, Ewig S, Filella X, de la Bellacasa JP, Torres A (2004) Causes and predictors of nonresponse to treatment of intensive care unit-acquired pneumonia. Crit Care Med 32:938–945
Untersuchung über Biomarker als Prädiktoren des Therapieversagens. CRP, PCT, aber auch IL-6 zeigen sich prädiktiv:
  • Menéndez R, Cavalcanti M, Reyes S, Mensa J, Martinez R, Marcos MA, Filella X, Niederman M, Torres A (2008) Markers of treatment failure in hospitalised community acquired pneumonia. Thorax 63:447–452
Zwei Untersuchungen zum diagnostischen Wert der Brocnhoskopie bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie und Therapieversagen:
  • Feinsilver SH, Fein AM, Niederman MS, Schultz DE, Faegenburg DH (1990) Utility of fiberoptic bronchoscopy in nonresolving pneumonia. Chest 98:1322–1326
  • Ortqvist A, Kalin M, Lejdeborn L, Lundberg B (1990) Diagnostic fiberoptic bronchoscopy and protected brush culture in patients with community-acquired pneumonia. Chest 97:576–582
Das Therapieversagen ist prognostisch relevant und geht mit einer erhöhten Krankenhaus-Letalität einher:
  • Menéndez R, Torres A, Zalacaín R, Aspa J, Martín Villasclaras JJ, Borderías L, Benítez Moya JM, Ruiz-Manzano J Rodríguez de Castro F, Blanquer J, Pérez D, Puzo C, Sánchez Gascón F, Gallardo J, Alvarez C, Molinos L; Neumofail Group (2004) Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax 59:960–965
Das Therapieversagen ist der größte Kostentreiber der Behandlung von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie:
  • Ott SR, Hauptmeier BM, Ernen C, Lepper PM, Nüesch E, Pletz MW, Hecht J, Welte T, Bauer TT (2012) Treatment failure in pneumonia: impact of antibiotic treatment and cost analysis. Eur Respir J 39:611–618
Aktuelle Übersicht zum Thema Therapieversagen: