Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Sören Gatermann

Nosokomiale Pneumonie: Grundlagen der antimikrobiellen Therapie

Aus den Beziehungen von Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) der antimikrobiellen Substanzen lassen sich Wirkcharakteristika sowie Dosierungsschemata herleiten. Von grundlegender Bedeutung ist die Unterscheidung der zeit- von der konzentrationsabhängigen Wirksamkeit. Zeitabhängige Substanzen sollten nach Applikation mit ihrem Wirkspiegel möglichst lange oberhalb der MHK eines Erregers liegen (Zeit/MHK). Konzentrationsabhängige Substanzen sollten demgegenüber eine möglichst hohe Spitzenkonzentration bzw. große Fläche unter der Kurve (AUC) erzielen (AUC24/MHK). Sowohl Wirksamkeit als auch Resistenzprävention werden erzielt, wenn die aus diesen Indizes ableitbaren Ziele erreicht werden („target achievement“). Die PK/PD-Modellierung lässt sich durch Monte Carlo-Simulationen unter Annahme variabler Einflussgrößen weiter für spezifische klinische Situationen bzw. Organinfektionen konkretisieren. Der PK/PD-Modellierung kommt besonders in der Entwicklung neuer antimikrobieller Substanzen sowie klinisch bei kritisch Kranken mit veränderter Pharmakokinetik zum Tragen. Eine bettseitige Herleitung individueller Dosierungen ist allerdings noch nicht möglich. Dennoch lassen sich bereits einige Besonderheiten der Dosierung bei diesen Patienten begründen (keine Dosisreduktion der ersten Dosis bei Niereninsuffizienz; Ladedosis und kontinuierliche Gabe bzw. verlängerte Infusionszeit bei hydrophilen Substanzen). Ein vollständiges „therapeutic drug monitoring“ (TDM) steht noch nicht zur Verfügung, wird aber voraussichtlich einen wichtigen Stellenwert in der Dosierung bekommen.

Allgemeines

Die Wirksamkeit einer antimikrobiellen Therapie hängt davon ab, ob es gelingt, eine antimikrobielle Substanz in einer Konzentration an den Ort der Infektion zu bekommen, die zu einer wirksamen Abtötung oder Wachstumshemmung eines Erregers führt und vom Körper hinreichend gut toleriert wird.
Das Verhältnis der Pharmakokinetik (was geschieht mit einer Substanz im Körper?) und Pharmakodynamik (was geschieht im Körper durch die Substanz?) wird als PK/PD-Verhältnis ausgedrückt. Durch PK/PD-Verhältnisse kann die Wirksamkeit einer antimikrobiellen Substanz in einer bestimmten Dosierung modelliert werden.

Zeitabhängige und konzentrationsabhängige Wirkcharakteristik antimikrobieller Substanzen

Aus den Beziehungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der antimikrobiellen Substanzen lassen sich Wirkcharakteristika sowie Dosierungsschemata herleiten (Rajman 2008; Ambrose et al. 2010).
Von grundlegender Bedeutung ist die Unterscheidung der zeit- von der konzentrationsabhängigen Wirksamkeit. Antimikrobielle Substanzen, die zeitabhängig wirksam sind, sollten möglichst lange, mindestens aber 50 % der Zeit mit ihrem Wirkspiegel oberhalb der MHK des zu behandelnden Bakteriums liegen (Zeit/MHK). Demgegenüber sollten konzentrationsabhängige Substanzen eine möglichst hohe initiale Serumkonzentration erzielen (Cmax/MHK). Ein intermediärer Typ vereint beide Wirkcharakteristika (AUC/MHK). Die AUC sollte hier 4- bis 5-mal oberhalb der MHK liegen, mit einer resultierenden AUC/MHK von 100–125.
Die wichtigsten PK/PD-Indizes umfassen (Definitionen nach Wiedemann 2003) (Abb. 1):
  • T > MHK: Kumulativer Prozentsatz der Zeit über 24 h, in der die Konzentration der antimikrobiellen Substanz während der pharmakokinetischen steady-state Bedingungen über der MHK des Erregers liegt
  • Cmax/MHK: Maximale Plasmakonzentration Cmax dividiert durch die MHK des Erregers
  • AUC/MHK bzw. AUC24/MHK: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 h dividiert durch die MHK des Erregers
Die Zuordnung der einzelnen antimikrobiellen Substanzklassen zur Wirkcharakteristik geht aus Tab. 1 hervor.
Tab. 1
Wirkcharakteristika einzelner antimikrobieller Substanzklassen
Zeitabhängig wirksame antimikrobielle Substanzen
(T > Max)
Konzentrationsabhängig wirksame antimikrobielle Substanzen
(Cmax/MHK)
Intermediärtypen
(AUC/MHK)
ß-Laktame
Makrolide
Clindamycin
Oxazolidinone
Aminoglykoside
Vancomycin
Fluorchinolone

Konsequenzen für die adäquate Dosierung antimikrobieller Substanzen zur Verhinderung eines Therapieversagens

Durch PK/PD-Modellierung lässt sich zeigen, dass eine antimikrobiell wirksame Substanz auch dann noch eine wirksame Substanz gegen einen Erreger mit einer erhöhten MHK sein kann, wenn eine hohe Dosis gewählt wird und an den Zielort gebracht werden kann. Somit kann in einem hohen Dosisbereich eine Wirksamkeit angenommen werden, wenn die MHK gegenüber dem definierten Schwellenwert der sicheren Wirksamkeit erhöht ist. Diese Aussage muss organspezifisch konkretisiert werden, da je nach Substanz mit einer unterschiedlichen Gewebspenetration zu rechnen ist.
Die Standarddosierungen in der Zulassung der in Frage stehenden antimikrobiellen Substanzen beruhen auf entsprechenden Zulassungsstudien. Sie können dennoch Unterdosierungen je nach Schweregrad der Erkrankung und spezifischer Organinfektion darstellen, die nur durch das PK/PD-Modell aufgedeckt bzw. korrigiert werden können.

Konsequenzen für die adäquate Dosierung antimikrobieller Substanzen zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung

Eine adäquate Dosierung geht nicht nur mit einer hohen Wirksamkeit einher, sondern trägt aufgrund einer zuverlässigen Erregerelimination auch zu einer Verhinderung einer Resistenzentwicklung bei. Eine subinhibitorisch wirksame antimikrobielle Therapie hingegen selektiert Klone innerhalb der Bakterienpopulation, die eine verringerte Empfindlichkeit mitbringen oder unter Therapie erwerben.
Im Rahmen einer Mehrschrittresistenz ist die Induktion einer Resistenz nicht unmittelbar mit einem Therapieversagen verbunden. Vielmehr kann es dazu kommen, dass schleichende Erhöhungen der MHK selektiert werden, die erst bei wiederholter Therapie mit derselben Substanz zu einem Therapieversagen führen. Dies wird typischerweise bei Fluorchinolonen gesehen.

Stärken und Limitationen der PK/PD-Modelle

PK/PD-Modelle reflektieren Wirkcharakteristika antimikrobieller Substanzen bzw. Substanzklassen, mit denen adäquate Dosierungen abgeschätzt werden können. Im besten Fall ergeben sich Grenzwerte, die einen Therapieerfolg mit hoher Wahrscheinlichkeit voraussagen. Die PK/PD-Modellierung ist auch Grundlage für die Entwicklung neuer antimikrobieller Substanzen (Ambrose et al. 2010).
Dennoch müssen die Limitationen der Modelle bzw. die aus ihnen resultierenden Grenzwerte stets bewusst bleiben. So handelt es sich bei der Pharmakokinetik einer antimikrobiellen Substanz nicht um eine starre Größe, sondern diese kann je nach Patient und Infektion stark variieren. Ebenso muss bedacht werden, dass die Konzentrationen der antimikrobiellen Substanzen im Plasma bestimmt werden, nicht aber am Infektionsort. Letztere Konzentrationen können sich aber je nach Penetration der Substanz deutlich unterscheiden. Auch ist die MHK stark abhängig von der Methodik ihrer Bestimmung.
Zusammenfassend muss somit festgestellt werden, dass kein Index allein einen Grenzwert für alle Substanzen bzw. Erreger ergibt, der regelmäßig einen Therapieerfolg garantiert.

Monte Carlo-Simulationen

Diese Limitationen können durch Monte Carlo-Simulationen zumindest begrenzt werden.
Unter Monte Carlo-Simulationen (MCS) werden Computer-basierte Plattformen verstanden, die es erlauben, die Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Ergebnisses bzw. genauer des Erzielens eines vorgegebenen pharmakologischen Ziels (engl.: „probability of target achievement“, PTA) unter Variationen der Dosis, der Dosisintervalle oder der kontinuierlichen Applikation zu bestimmen (Roberts et al. 2011).
Die durch MCS abgeleiteten Dosierungen können dann in klinischen Studien bei verschiedenen Patientenpopulationen und unterschiedlichen Infektionen validiert werden. Der wesentliche Vorteil der MCS besteht somit in der Möglichkeit der Reduktion der erforderlichen klinischen Studien durch Berechnung der wahrscheinlich adäquaten Dosierung in unterschiedlichen klinischen Situationen bzw. bei spezifischen Organinfektionen.
Folgende Voraussetzungen müssen gegeben sein, um eine MCS durchzuführen:
  • ein robustes PK-Modell einschließlich seiner Einflussfaktoren,
  • ein kovariates PK-Modell, das angibt, wie sich das PK-Modell unter verschiedenen modifizierten Einflussfaktoren verändert,
  • ein PD-Modell, das die Wirkcharakteristik der antimikrobiellen Substanz beschreibt (Wirkcharakteristika (Tab. 1) und MHKs).
Dies ergibt PK/PD-Modelle unter variablen PK- bzw. PD-Bedingungen.
Die klinische Brauchbarkeit der resultierenden MCS hängt ihrerseits von folgenden Faktoren ab:
  • Das PK-Modell muss eine hinreichend große Anzahl gemessener Patienten beinhalten, um tatsächlich die gesamte Werteverteilung zu erfassen.
  • Die Daten der PK-Modelle unterschiedlicher klinischer Situationen dürfen nicht vermengt werden, d. h. Daten von Patienten in stabilem Zustand und solche mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock müssen getrennt ausgewertet werden.
  • Das PK-Modell muss auf der bioverfügbaren Konzentration und nicht auf der Gesamtkonzentration beruhen; dieser Unterschied ist besonders für Substanzen mit hoher Eiweißbindung relevant.
  • Die MHKs, die in die PD- bzw. PK/PD-Modelle eingehen, müssen repräsentativ für die vor Ort behandelten Patienten sein.

Praktische Anwendbarkeit

Bislang ist es noch nicht möglich, die PK/PD-Modellierung individuell am Patientenbett zum Zwecke einer individuellen Dosisfindung anzuwenden. Einige bereits auf dem Markt befindlichen Programme zeigen jedoch das Potenzial dieses Ansatzes (z. B. BestDose v1.0; ID-ODS; MW Pharm; DoseMe; TCI Works; First-Dose; WinAUIC; CADDy Program v4e).

Determinanten der adäquaten Dosierung

Allgemeines

Die Determinanten für die optimale Dosierung einer antimikrobiellen Therapie umfassen das Verteilungsvolumen, aber auch die Proteinbindung, die Penetration sowie die Elimination (Abb. 2 und Tab. 2, siehe auch Kap. Antimikrobielle Therapie: Pharmakokinetik (PK)).
Tab. 2
Determinanten der optimalen Dosierung der antimikrobiellen Therapie
Parameter
Determinanten
Kommentar
Verteilungsvolumen
Hydrophilie/Lipophilie
Geringeres Verteilungsvolumen bei Hydrophilie:
ß-Laktame, Aminoglykoside, Glykopeptide
Hohes Verteilungsvolumen bei Lipophilie:
Makrolide, Chinolone
Proteinbindung
Protein
Hohe Eiweißbindung:
Flucloxacillin, Ceftriaxon, Ertapenem
Penetration
Hydrophilie/Lipophilie
Beste Penetration bei Lipophilie:
Makrolide, Chinolone
Elimination
Leber
Niere
Variable Eliminationsweise
Die in Fachinformationen empfohlenen Dosierungen entsprechen weitgehend denjenigen der Zulassungsstudien. Aktuell ist jedoch deutlich geworden, dass diese Dosierungen bei Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock in vielen Fällen nicht ausreichend sind. Die Begründung dafür ist, dass sich wichtige Determinanten der Pharmakokinetik im Rahmen einer schweren Sepsis bzw. eines septischen Schocks ändern (Tab. 3).
Tab. 3
Veränderungen der Pharmakokinetik und Konsequenzen für die Dosierung der antimikrobiellen Therapie in der Sepsis
Parameter
Kritische Determinanten
Veränderung bei Sepsis
Kommentar
Verteilungsvolumen
Hydrophilie
Verteilungsvolumen bis zu 200 % erhöht
Betrifft:
ß-Laktame, Aminoglykoside, Glykopeptide, Colistin
Proteinbindung
Proteinspiegel
Bei Albumin < 2,5 mg/dl:
höheres Verteilungsvolumen
höhere Clearance
Betrifft:
Flucloxacillin, Ertapenem, Ceftriaxon
Penetration
Gefäßfunktion
ELF der Lunge
Mikrovaskuläres Versagen
Betrifft:
ß-Laktame, Chinolone, Fosfomycin
Geringere ELF-Spiegel bei Hydrophilie
Elimination
Leber
Niere
Leberversagen
augmented renal clearance (ARC)
Schlechter eliminierbar sind Substanzen mit:
hohem Verteilungsvolumen, Lipophilie, hoher Eiweißbindung
ELF = epithelial lining fluid

Verteilungsvolumen

Das höhere Verteilungsvolumen bei schwerer Sepsis bzw. septischem Schock bedeutet für hydrophile Antibiotika (konzentriert in Blut und interstitiellem Wasser), dass es unter Standarddosierungen zu einer Unterdosierung kommt. Daher erscheinen Ladedosen bei ß-Laktamen, Aminoglykosiden, Glykopeptiden und Colistin erforderlich. Lipophile Antibiotika (konzentriert intrazellulär und im Fettgewebe) berühren das erhöhte Verteilungsvolumen dagegen weniger.

Proteinbindung

Substanzen mit hoher Proteinbindung liegen bei Hypalbuminämie vermehrt in freier Form vor; damit vergrößern sich das Verteilungsvolumen und die Ausscheidungsrate. Dies betrifft vor allem Flucloxacillin, Ceftriaxon und Ertapenem.

Gewebspenetration

Durch die Gefäßfehlfunktion kommt es zu einer verminderten Gewebspenetration, einschließlich der ELF in der Lunge, sodass ß-Laktame, Fluorchinolone und Fosfomycin weniger wirksam sind.

Akutes Nierenversagen, akut-auf-chronische Niereninsuffizienz

Lipophile Substanzen werden in der Regel überwiegend renal ausgeschieden. Im Rahmen eines akuten Nierenversagens bzw. einer akut-auf-chronischen Niereninsuffizienz besteht das Risiko der Kumulation.
Für die Nierenersatztherapie gilt grundsätzlich, dass Substanzen mit hohem Verteilungsvolumen, Lipophilie und hoher Eiweißbindung schlechter eliminierbar sind.

Augmented renal clearance

Veränderungen der Nierenfunktion umfassen jedoch nicht nur die bekannte Niereninsuffizienz mit Gefahr der Kumulation renal eliminierter Substanzen, sondern auch die sogenannte „augmented renal clearance“ (ARC), also eine Hyperclearance mit vermehrter Ausscheidung antimikrobieller Substanzen. Als Risikofaktoren für eine ARC (meist während der ersten Behandlungswoche) wurden identifiziert (Udy et al. 2013; Udy et al. 2014):
  • jüngeres Lebensalter (<50 Jahre),
  • männliches Geschlecht,
  • ZNS-Trauma,
  • schwere Sepsis,
  • geringerer APACHE-II- oder SOFA-Score.
Eine ARC (bei normalem Serum-Kreatinin) konnte je nach untersuchter Population in bis zu 50–80 % der Intensivpatienten nachgewiesen werden. Es konnte zudem gezeigt werden, dass eine ARC mit einem Therapieversagen assoziiert war; dieses Risiko war umso höher, je länger die ARC bestand (Claus et al. 2013; Hobbs et al. 2015).
Andererseits sind mehrere Fragen hinsichtlich der ARC offen:
  • Wie können Patienten mit ARC bettseitig identifiziert werden?
  • Welche ist die beste Methode, die ARC zu messen?
  • Wie hoch ist die Inzidenz in einer kritisch kranken Population ohne Trauma?
  • Wie verhält sich die ARC in Abhängigkeit zur Behandlungszeit und dem Behandlungsergebnis?

Leberinsuffizienz

Ein Leberversagen führt zu einer geringeren Metabolisierung der hepatisch bzw. biliär ausgeschiedenen Substanzen und über diesen Weg zur Kumulation.

Konsequenzen für die Dosierung bei Patienten mit Pneumonie und schwerer Sepsis bzw. septischem Schock

Die Sepsis stellt ein dynamisches Geschehen dar, das zu raschen Veränderungen der Pharmakokinetik führen kann. Dies erschwert zusätzlich die Wahl der adäquaten Dosierung.
Leider gibt es zurzeit noch keine verlässlichen Parameter, aus denen bettseitig eine individuelle Dosierung ableitbar wäre. Daher können aktuell nur folgende Grundsätze formuliert werden:
  • Grundsätzlich gelten Dosisreduktionen bei Niereninsuffizienz nicht für die erste Dosis. Diese sollte vielmehr in voller Höhe erfolgen, da es insbesondere bei schweren Infektionen auf die Erzielung eines raschen, hinreichend hohen Wirkspiegels ankommt.
  • Wasserlösliche Substanzen (aktuell ß-Laktamen, Glykopeptide, Colistin) bedürfen einer Ladedosis.
  • Bei kritisch Kranken sollte für bestimmte hydrophile Substanzen eine kontinuierliche Gabe bzw. prolongierte Infusionszeit bevorzugt werden (siehe Kap. Antimikrobielle Therapie: Wirkspektrum, Dosierung und Applikation antimikrobieller Substanzen).
Solange keine individuelle Dosierung begründet werden kann, sollte wo immer möglich ein „therapeutic drug monitoring“ (TDM) erfolgen, das eine individuelle Dosierung erlaubt. Ein solches steht zur Zeit mindestens für Vancomycin und (eingeschränkt) Colistin zur Verfügung.
Für die Zukunft zeichnet sich ab, dass eine computergestützte Dosierung anhand der individuellen Pharmakokinetik einen wichtigen Beitrag zur adäquaten Dosierung leisten wird.

Weiterführende Literatur

  • Bedeutung der PK/PD-Modellierung für die Dosisfindung antimikrobieller Substanzen:
  • Rajman I (2008) PK/PD modelling and simulations: utility in drug development. Drug Discov Today 13:341–346
  • Ambrose PG, Bhavnani SM, Ellis-Grosse EJ, Drusano GL (2010) Pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations in the design of hospital-acquired or ventilator-associated bacterial pneumonia studies: look before you leap! Clin Infect Dis 51(Suppl 1):103–110
  • Schöne knappe Zusammenfassung der Bedeutung pharmakologischer Indizes:
  • Wiedemann B, Fuhst C (2003) Pharmakologische Indizes in der Antibiotikatherapie. Chemother J 12:45–50
  • Wichtige Arbeiten zur klinischen Relevanz der „augmented renal clearance“ (AUC):
  • Hobbs AL, Shea KM, Roberts KM, Daley MJ (2015) Implications of augmented renal clearance on drug dosing in critically Ill patients: a focus on antibiotics. Pharmacotherapy 35:1063–1075
  • Udy AA, Roberts JA, Shorr AF, Boots RJ, Lipman J (2013) Augmented renal clearance in septic and traumatized patients with normal plasma creatinine concentrations: identifying at-risk patients. Crit Care 17:R35
  • Udy AA, Baptista JP, Lim NL, Joynt GM, Jarrett P, Wockner L, Boots RJ, Lipman J (2014) Augmented renal clearance in the ICU: results of a multicenter observational study of renal function in critically ill patients with normal plasma creatinine concentrations. Crit Care Med 42:520–527
  • Claus BO, Hoste EA, Colpaert K, Robays H, Decruyenaere J, De Waele JJ (2013) Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy. J Crit Care 28:695–700
  • Allgemeine Darstellung der Prinzipien des Monte Carlo-Simulation:
  • Roberts JA, Kirkpatrick CMJ, Lipman J (2011) Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically ill patients. J Antimicrob Chemother 66:227–231