Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Sören Gaterm

Nosokomiale Pneumonie: Kalkulierte und gezielte antimikrobielle Therapie

Das hier vorgestellte Konzept für die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie ist zweistufig angelegt. Die erste Stufe definiert einen allgemeinen Algorithmus entsprechend den zentralen Determinanten für die Therapieintensität (Mono- oder Kombinationstherapie); die zweite Stufe präzisiert diesen für die individuelle Situation entsprechend relevanter Einflussfaktoren auf die Auswahl bestimmter antimikrobieller Substanzen. Die Determinanten für eine Kombinationstherapie sind die schwere Sepsis bzw. der septische Schock, des Weiteren das Risiko für MRE und das Vorliegen einer invasiven Beatmung. Individuelle Faktoren, die für die Auswahl antimikrobieller Substanzen relevant sind, umfassen das lokale Erreger- und Resistenzspektrum, Ergebnisse einer Surveillance, eine mögliche Ausbruchssituation sowie ggf. Ergebnisse der Schnelldiagnostik. Weitere Erwägungen gelten der Dosis und Applikationsform, dem Bestehen möglicher Allergien und/oder Toxizitäten sowie auch übergeordneten ökologischen Perspektiven. Nach Vorliegen der diagnostischen Ergebnisse ist eine Deeskalation bzw. Fokussierung der antimikrobiellen Therapie anzustreben. Bei Vorliegen von Resistenzen ist zu unterscheiden zwischen häufigen unkomplizierten non-MRE-Erregern und komplizierten und/oder MRE-Erregern. Während die Therapie von MRSA keine wesentlichen Probleme darstellt, ist die von (multi)resistenten Enterobakterien, P. aeruginosa und Acinetobacter baumanii umso anspruchsvoller. Die reguläre Therapiedauer beträgt sieben Tage.

Allgemeines

Im Fall des Verdachts auf eine Pneumonie ist eine kalkulierte antimikrobielle Therapie immer indiziert. Andererseits muss eine antimikrobielle Therapie initial vielfach ohne Kenntnis des Erregers ausgewählt werden. Dieser Herausforderung muss in Form einer adäquaten kalkulierten Therapie begegnet werden.
Die Auswahl einer adäquaten antimikrobiellen Therapie ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. Eine initial inadäquate antimikrobielle Therapie ist demgegenüber, wie in zahlreichen Untersuchungen belegt, zumindest bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock prognostisch nachteilig. Dies gilt in diesen Fällen auch dann, wenn die initial inadäquate Therapie sekundär korrigiert wird; der prognostische Nachteil der zeitlichen Verzögerung bis zur adäquaten Therapie ist nicht vollständig zu kompensieren.
Wesentliche Störfaktoren in der Auswahl der korrekten Therapie sind:
  • unerwartete bzw. (multi)resistente Erreger;
  • zwei oder mehr Erreger; diese können selbst bei einer antimikrobiellen Kombinationstherapie immer noch zu einer inadäquaten Auswahl führen. Die Bedeutung dieser Konstellation ist jedoch eher gering. Mehrere Erreger wurden in einer Studie in 16 % der Fälle gefunden; die kalkulierte antimikrobielle Therapie war dennoch in den meisten Fällen adäquat (Ferrer et al. 2015).
Eine „one-combination-fits-all“-Option ist dennoch weder verfügbar noch indiziert. Denn die unbedachte standardisierte Gabe breiter Kombinationstherapien führt in jedem Fall unweigerlich zu einem Anstieg von unerwünschten Wirkungen, einschließlich der C.-difficile-Colitis, sowie zur Förderung resistenter Erreger.
Die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie sollte daher zweistufig angelegt sein. Die erste Stufe definiert einen allgemeinen Algorithmus entsprechend den zentralen Determinanten für die Therapieintensität; die zweite Stufe präzisiert diesen für die individuelle Situation entsprechend relevanter Einflussfaktoren auf die Auswahl bestimmter antimikrobieller Substanzen.
Grundsätzlich gelten die Empfehlungen zur Auswahl antimikrobieller Substanzen für spontan atmende wie für beatmete Patienten gleichermaßen, da wesentliche Differenzen im Erregerspektrum nicht gezeigt werden konnten (Esperatti et al. 2010).

Determinanten der antimikrobiellen Therapieintensität

Klassifikation

Hinsichtlich der antimikrobiellen Therapieintensität ist zu unterscheiden zwischen einer Mono- und einer Kombinationstherapie. Zusätzlich gilt es hinsichtlich der Monotherapie zu unterscheiden zwischen einer solchen mit limitiertem versus breitem antipseudomonalem Spektrum und hinsichtlich der Kombinationstherapie zwischen einer (antipseudomonalen) Zweifach- versus einer (zusätzlich anti-MRSA) Dreifachtherapie (Abb. 1).

Indikationen für Mono- bzw. Kombinationstherapie

Kombinationstherapie

Grundsätzlich weist eine Kombinationstherapie nur den einen Vorteil auf, das Spektrum der kalkulierten antimikrobiellen Therapie derart zu erweitern, dass die Wahrscheinlichkeit einer adäquaten Therapie erhöht wird, d. h. dass mindestens eine Substanz gegen den oder die ursächlichen Erreger wirksam ist. Dies konnte insbesondere für Pneumonien durch P. aeruginosa (Garnacho-Montero et al. 2007; Morata et al. 2012; Park et al. 2012) sowie für Patienten mit septischem Schock (Kumar et al. 2010) gezeigt werden. Es ist nicht nachgewiesen, dass der manchmal als Argument gebrachte Synergismus zwischen antimikrobiellen Substanzen in vivo tatsächlich eine Relevanz hat.
Merke
Kombinationstherapien bei Pneumonie werden einzig wegen der dadurch erzielten Erweiterung des antimikrobiellen Spektrums eingesetzt; andere Aspekte wie Synergismus zwischen den Substanzen oder Vermeidung von Resistenzentwicklung gegen einen Partner spielen keine oder eine nur untergeordnete Rolle.
Dies impliziert:
  • Die Kombinationstherapie wird umso nötiger, je höher das Risiko für MRE tatsächlich ist und umgekehrt; daher erklären sich manche Studien zur Pneumonie bzw. zur Sepsis, die keinen Vorteil einer Kombinationstherapie gefunden haben (Safdar et al. 2004; Aarts et al. 2008; Heyland et al. 2008; Brunkhorst et al. 2012).
  • Eine solche Kombinationstherapie ist nur sinnvoll, wenn der Kombinationspartner relevant zur Erweiterung des Spektrums beiträgt.
  • Entsprechend ist die Wahrscheinlichkeit einer Überlegenheit der Kombinationstherapie umso geringer, je breiter das Wirkspektrum der als Monotherapie eingesetzten Substanz ausfällt bzw. je weniger Resistenzen gegen die häufigsten Erreger vorkommen (Fink et al. 1994; Brunkhorst et al. 2012).
  • Ist der Erreger identifiziert, soll in jedem Fall auf eine Monotherapie mit der nach Resistogramm wirksamsten Substanz umgestellt werden.
Mögliche Ausnahmen beschränken sich auf folgende Situationen:
  • mehrere Erreger, die nicht mit einer Substanz gleichzeitig wirksam behandelt werden können;
  • Notwendigkeit einer Kombinationstherapie bei bestimmten MRE, die nicht mehr sensibel auf Standardsubstanzen sind.
Die klinische Kondition, in der die Sicherstellung einer adäquaten kalkulierten antimikrobiellen Therapie die höchste Relevanz hat, ist die schwere Sepsis bzw. der septische Schock. Daher ist bei dieser eine Kombinationstherapie immer indiziert.
Invasiv beatmete Patienten haben ein hohes Risiko eines Therapieversagens; daher ist bei diesen Patienten eine Kombinationstherapie indiziert, wenn sie zusätzlich Risikofaktoren für MRE aufweisen.
Das individuelle Patientenprofil entscheidet darüber, ob ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen von multiresistenten Erregern besteht. Hier sind chronische Komorbiditäten sowie Behandlungsfaktoren wie prolongierter Krankenhaus- bzw. Intensivstationssaufenthalt, prolongierte invasive Beatmung sowie eine vorbestehende und/oder prolongierte antimikrobielle Therapie (Art und Dauer) zu beachten.
In dieser Systematik wird die „early onset“ Pneumonie nicht als Determinante des Therapiealgorithmus berücksichtigt, sondern als ein Risikofaktor. Dies begründet sich aus der Erwägung, dass ansonsten zwei Gruppen „early onset“ gebildet werden müssen, die je nach dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren definiert werden müssen (Tab. 1).
Tab. 1
Risikofaktoren für das Vorliegen multiresistenter Erreger (MRE)
Risikofaktoren
Kommentar
Komorbidität
Schwere strukturelle Lungenerkrankung
Behandlungsassoziierte Faktoren
Prolongierte Hospitalisation
(„early“ vs. „late onset“ Pneumonie)
Cave: „early onset“ bedeutet: <5 Tage Hospitalisation und keine sonstigen Risikofaktoren; alles andere wird wie eine „late onset“ Pneumonie angesehen (Kap. Definitionen)
Prolongierte Behandlung auf der Intensivstation
Faktoren begründen sich aus dem täglich sich erhöhenden kumulativen Risiko, MRE zu erwerben
Prolongierte invasive Beatmung
Vorbestehende und/oder prolongierte antimikrobielle Therapie
Entweder zum Zeitpunkt der Diagnose Pneumonie oder auch früher (bis zu 3 Monate)
Die Art und Dauer einer solchen Therapie unterscheidet sich hinsichtlich des Risikos, MRE zu begünstigen
Wirksame Substanzen bzw. Substanzgruppen für eine kalkulierte Kombinationstherapie umfassen Piperacillin/Tazobactam, antipseudomonale Cephalosporine (Ceftazidim, Cefepim), antipseudomonale Fluorchinolone (Levofloxacin, Ciprofloxacin) sowie antipseudomonale Carbapeneme (Imipenem, Meropenem). Als Kombinationspartner kommen auch Aminoglykoside in Betracht (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin). Wird eine Kombinationstherapie gewählt, so eignen sich Kombinationen aus ß-Laktam und Fluorchinolonen oder aus ß-Laktam und Aminoglykosid.
Ein Vorteil in der Behandlung der nosokomialen Pneumonie einer der genannten Substanzen bzw. Kombinationen über eine andere ist nicht belegt. Eine Ausnahme sind antipseudomonale Carbapeneme; ihre Gabe ist nach Metanalysen mit einer geringeren Krankenhausletalität assoziiert. Ein regelhafter kalkulierter Einsatz von Carbapenemen führt jedoch mit Sicherheit zu Resistenzen gegen diese (Luyt et al. 2014). Daher sollten Carbapeneme nicht regelhaft in der initialen Kombinationstherapie eingesetzt werden.
Eine Dreifach-Kombinationstherapie (unter Einschluss einer MRSA-wirksamen Substanz) ist indiziert, wenn ein relevantes Risiko für MRSA als Erreger der Pneumonie besteht. Zur Definition des erhöhten Risikos in einer Behandlungseinheit werden in Leitlinien häufig MRSA-Prävalenzen in Prozent angegeben (z. B. ≥ 20 %), ohne jedoch Kolonisation und Infektion zu unterscheiden. Der Nachweis einer nasalen MRSA-Kolonisation scheint kein verlässlicher Prädiktor für eine Pneumonie durch MRSA zu sein.
Es scheint daher naheliegend, eine regelhafte kalkulierte Dreifach-Kombinationstherapie auf Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock zu beschränken, sofern das Risiko für MRSA in der jeweiligen Behandlungseinheit als relevant eingeschätzt wird. Diese Einschätzung wird mangels validierter Kriterien subjektiv geprägt bleiben müssen; Prozentangaben der Prävalenz als Entscheidungskriterium für eine Relevanz scheinen jedenfalls eine Objektivität zu insinuieren, die nicht gegeben ist.
Mögliche MRSA-wirksame Substanzen sind Vancomycin und Linezolid.
Für Ceftobiprol liegen nur begrenzte Daten vor; für eine Bewertung ihres klinischen Stellenwerts ist es daher noch zu früh. EUCAST listet Ceftobiprol aktuell bei P. aeruginosa als „insufficient evidence“; somit stehen noch keine Trennwerte der Wirksamkeit zur Verfügung. Es ist die zurzeit einzige Substanz mit potenziell antipseudomonaler Wirksamkeit, die auch gegen MRSA wirksam sein kann. Ihr Einsatz innerhalb einer Kombinationstherapie macht daher eine dritte MRSA-wirksame Substanz überflüssig. Dennoch sollte eine antipseudomonal wirksame Kombinationstherapie mit Ceftobiprol aufgrund seiner MRSA-Wirksamkeit als Dreifach-Kombination klassifiziert werden.
Die Bewertung von Vancomycin versus Linezolid ist kontrovers (Wunderink et al. 2008; Kalil et al. 2013, 2014). Theoretisch weist Linezolid Vorteile in der Gewebegängigkeit und geringeren Nephrotoxizität auf. Die Zephyr-Studie konnte jedoch keinen Überlebensvorteil belegen, sondern lediglich eine schnellere klinische Stabilisierung (Wunderink et al. 2012); dieser Vorteil wird allerdings in Frage gestellt durch einige schwerwiegende methodische Fehler (Lahey 2012). Wird Vancomycin adäquat eingesetzt, d. h. in korrekter Dosierung, Applikation, mit Talspiegel-Bestimmung und Vermeidung zusätzlich nephrotoxischer Substanzen, ebnen sich auch die Unterschiede in der Toxizität ein.
Eine Ausnahme stellen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz dar; bei diesen ist Linezolid zu bevorzugen.

Monotherapie

Zu unterscheiden ist eine Monotherapie mit limitiertem und mit erweitertem antipseudomonalen Spektrum.
Monotherapie mit limitiertem Spektrum
Eine Monotherapie mit limitiertem Spektrum ist bei Patienten indiziert, die hämodyamisch stabil sind und/oder keine Risikofaktoren für MRE aufweisen.
Mögliche Substanzen mit begrenztem Spektrum umfassen dabei: Aminopenicilline + ß-Laktamasehemmer, Cephalosporine II und (als Reservesubstanzen) Moxifloxacin und Ertrapenem. Moxifloxacin und Ertapenem sollten dabei als Monotherapie mit breitem Spektrum angesehen werden; sie sind jedoch nicht antipseudomonal wirksam.
Ein Vorteil in der Behandlung der nosokomialen Pneumonie einer der genannten Substanzen über eine andere ist nicht belegt. Eine Monotherapie mit limitiertem Spektrum sollte daher bevorzugt werden. Moxifloxacin bietet sich an, wenn Allergien oder Intoleranzen auf ß-Laktame bestehen. Die Gabe von Ertapenem sollte zur Schonung der Klasse der Carbapeneme zurückhaltend erfolgen.
Monotherapie mit erweitertem antipseudomonalen Spektrum
Andere Schweregradkriterien als schwere Sepsis und Schock spielen keine Rolle als Determinanten der Therapieintensität (Di Pasquale et al. 2014). Allerdings besteht nur für diese Konditionen der eindeutige Zusammenhang von inadäquater initialer antimikrobieller Therapie und prognostischem Nachteil mit erhöhter Letalität, die sich auch nach Korrektur nicht mehr vollständig ausgleichen lässt. Hämodynamisch stabile, nicht beatmete Patienten können daher auch bei bestehendem Risiko für MRE mit einer Monotherapie mit erweitertem antipseudomonalen Spektrum behandelt werden.

Einflussfaktoren auf die Auswahl der initialen kalkulierten antimikrobiellen Therapie

Lokales Erreger- und Resistenzspektrum, Surveillance, Ausbruchssituation, Schnelldiagnostik

Faktoren, die für die Auswahl der individuellen antimikrobiellen Therapie Berücksichtigung finden sollten, sind die folgenden:
  • Das allgemeine Erreger- und Resistenzspektrum von nosokomialen Pneumonien auf der Station bzw. Behandlungseinheit: Das Erreger- und Resistenzspektrum kann nicht nur von Krankenhaus zu Krankenhaus, sondern auch von Station zu Station in demselben Krankenhaus in Abhängigkeit von den zuletzt behandelten Patienten und ihren Erkrankungen sowie der verabreichten antimikrobiellen Therapie variieren (Rello et al. 1999). Demgegenüber sind entsprechende internationale, nationale oder regionale Daten nur von allgemeinem bzw. orientierendem Interesse. Es gilt hier also die Forderung der Orientierung an einer lokalen Erreger- und Resistenzstatistik mit Angabe der Resistenzraten der wichtigsten Erreger gegenüber den relevanten antimikrobiellen Substanzen (Beardsley et al. 2006). Darüber hinaus sollte die Statistik möglichst diagnosebezogen sein, in diesem Fall also Fälle mit nosokomialer Pneumonie differenzieren (Fridkin et al. 2001).
  • Ggf. Daten aus der Surveillance: Dabei gilt: Je näher die Abnahme der Surveillance-Kulturen aus dem Tracheobronchialsekret dem Tag der Diagnose einer Pneumonie liegt (d. h. kürzerer Abstand als 72 h), desto eher entsprechen die Isolate der Surveillance denen der Pneumoniediagnostik.
  • In diesem Zusammenhang sind auch Ausbruchssituationen zu nennen; in diesen sollte der Ausbruchserreger bis zur Kontrolle der Ausbruchssituation im Spektrum der gegebenen antimikrobiellen Therapie eingeschlossen sein.
  • Ergebnisse der Schnelldiagnostik (Gramfärbung, intrazelluläre Organismen, molekulare Diagnostik) (Kap. Diagnose der nosokomialen Pneumonie).

Dosis und Applikationsform

Grundsätzlich gilt es, eine Substanz in ausreichend hoher Dosis zu applizieren, sodass hohe therapeutische Indizes nach PK/PD erreicht werden (Kap. Grundlagen der antimikrobiellen Therapie – PK/PD).

Allergien und Toxizität

Selbstverständlich sind Allergien und Unverträglichkeiten bzw. potenzielle Toxizitäten zudem zu berücksichtigen. Beispiele sind: Penicillin-Allergie einerseits und hepatische Toxizitäten von Fluorchinolonen andererseits. Ein wesentliches Problem ist auch die Assoziation der antimikrobiellen Therapie mit Diarrhoen durch Clostridium difficile.

Übergeordnete ökologische Perspektiven

Für die Auswahl von Substanzen sind auch übergeordnete ökologische Perspektiven relevant. So haben gerade einige Substanzen mit breitem Spektrum wie Cephalosporine, Fluorchinolone und Carbapeneme ein hohes Potenzial, resistente Stämme zu selektieren; der Einsatz dieser Substanzen sollte sich auf diejenigen Fälle beschränken, in denen es keine andere gleich wirksame Option gibt.

Frühzeitiger umgehender Beginn der antimikrobiellen Therapie

Über das Ergebnis der antimikrobiellen Therapie entscheidet nicht nur die richtige Auswahl der antimikrobiellen Substanzen, sondern auch der frühzeitige umgehende Beginn der Therapie. Dies gilt in eindrucksvoller Weise für Patienten mit septischem Schock (Kumar et al. 2006).

Allgemeiner Therapiealgorithmus

Für den allgemeinen Therapiealgorithmus, der die Intensität der antimikrobiellen Therapie reflektiert, sind die Faktoren der hämodynamischen Situation, des Risikos für MRE und der Beatmung entscheidend (Abb. 2).
Entsprechend lassen sich vier Gruppen unterscheiden:
1.
die Gruppe mit hämodynamischer Stabilität und ohne erhöhtes Risiko für MRE, unabhängig von der Art der Beatmung;
 
2.
die Gruppe mit hämodynamischer Stabilität ohne invasive Beatmung mit erhöhtem Risiko für MRE;
 
3.
die Gruppe mit invasiver Beatmung und erhöhtem Risiko für MRE;
 
4.
die Gruppe mit schwerer Sepsis/septischem Schock.
 
Die Datenbasis für den hier vorgestellten Therapiealgorithmus ist schmal und beruht überwiegend auf einer Gewichtung von Risikosituationen. Dies gilt insbesondere für die Unterscheidung der Gruppen 2 und 3. Tatsächlich unterscheiden sich die beiden Gruppen nicht wesentlich hinsichtlich der Leitkeime, sondern in ihrem prognostischen Risiko: Die Pneumonie unter invasive Beatmung stellt ein höheres Risiko als eine unter Spontanatmung dar (Kollef et al. 2005).

Gruppe 1

Die Auswahl der initialen kalkulierten antimikrobiellen Therapie beruht im Wesentlichen auf den oben ausgeführten Erwägungen. Konfirmatorische klinische Studien gibt es nur wenige. Diese bestätigen jedoch, dass in dieser Gruppe antimikrobielle Substanzen mit begrenztem Wirkspektrum, die gegen die Haupterreger gerichtet sind, eine ausreichende Wirksamkeit haben.
Leitkeime dieser Gruppe sind: S. aureus (MSSA), Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und einige nicht-multiresistente Enterobakterien wie z. B. E. coli.
Für diese Gruppe kommt eine antimikrobielle Monotherapie mit limitiertem Spektrum, vorzugsweise mit Ampicillin/Sulbactam und Cefuroxim in Frage (Tab. 2).
Tab. 2
Initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie von Patienten mit Verdacht auf eine Pneumonie: mögliche antimikrobielle Substanzen. Hinsichtlich Dosierungen siehe Kap. Antimikrobielle Therapie: Wirkspektrum, Dosierung und Applikation antimikrobieller Substanzen
Substanzklasse
Substanz
Gruppe 1
Penicillin plus ß-Laktamase-Inhibitor
Ampicillin/Sulbactam
Amoxicillin/Clavulansäure
Cephalosporin II
Cefuroxim
Fluorochinolon IV
Moxifloxacin
Gruppen 2, 3 und 4
Penicillin plus ß-Laktamase-Inhibitor
Piperacillin/Tazobactam
Cephalosporin IV
Ceftazidim*
Cefepim
Carbapeneme
Imipenem/Cilastatin
Meropenem
Fluorchinolon II und III
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Aminoglykoside**
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
Gruppe 4
Glykopeptid
Vancomycin
Oxazolidinon
Linezolid
* Schwäche im grampositiven Bereich, ggf. Ampicillin hinzufügen
** nicht zur Monotherapie geeignet

Gruppe 2

In dieser Gruppe ist eine Monotherapie mit erweitertem antipseudomonalen Spektrum möglich.
Leitkeime dieser Gruppe sind: S. aureus (MSSA und MRSA), Enterobakerien (auch multiresistent), Nonfermenter (P. aerugionosa und [in Deutschland viel seltener als in anderen europäischen Ländern, USA und weltweit] Acinetobacter baumannii, häufig multiresistent).
Die Basissubstanzen sind Piperacillin-Tazobactam und Imipenem bzw. Meropenem. Initial sind Carbapeneme aus oben genannten Erwägungen heraus zu vermeiden. Die Cephalosporine Ceftazidim und Cefepim sollten aus ökologischen Gründen nicht als Basissubstanzen eingesetzt werden.

Gruppen 3 und 4

In diesen beiden Gruppen ist eine initiale antimikrobielle Kombinationstherapie erforderlich.
Die Leitkeime entsprechen denen der Gruppe 2.
Die Basissubstanzen entsprechen Gruppe 2. Ciprofloxacin, Levofloxacin, aber auch Aminoglykoside wie Gentamicin, Tobramycin oder Amikacin eignen sich als Kombinationspartner.
Ceftazidim und Ciprofloxacin sind ungenügend wirksam im grampositiven Spektrum (S. pneumoniae, S. aureus).
In der Gruppe 3 ist eine Zweifach-Kombinationstherapie wahrscheinlich ausreichend. Je nach Behandlungseinheit und in Einzelfällen kann jedoch auch in dieser Gruppe eine Dreifach-Kombinationstherapie mit MRSA im Spektrum erfolgen. In der Gruppe 4 mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock ist eine Dreifach-Kombinationstherapie immer indiziert, wenn das MRSA-Risiko als relevant eingeschätzt wird.
Eine Wirksamkeit gegen MRSA kann nur durch Hinzugabe einer weiteren MRSA-wirksamen Substanz erreicht werden (Dreifach-Kombinationstherapie). Hierfür kommen Vancomycin und Linezolid in Frage. Eine Ausnahme ist gegeben, wenn Ceftobiprol eingesetzt wird (Tab. 2).

Lokal definierte antimikrobielle Therapie auf dem Boden des allgemeinen Algorithmus

Allgemeines Erreger- und Resistenzspektrum von nosokomialen Pneumonien auf der Station bzw. Behandlungseinheit

Je nach Behandlungseinheit können bestimmte Optionen der kalkulierten antimikrobiellen Therapie aufgrund hoher, auch extremer Resistenzraten regelrecht „verbrannt“ sein. Während ein standardisierter Wechsel von Substanzgruppen in definierten Zeitabständen („cycling“ bzw. „rotation“) keine geeignete Strategie zur Prävention von Resistenzentwicklungen ist (van Loon et al. 2005), kann in Situationen hoher Resistenzraten einer bestimmten Substanz eine Vermeidung von bestimmten Substanzgruppen sinnvoll sein. Diese können sich dann in der Zwischenzeit „erholen“ (Pena et al. 2007; Pakyz et al. 2009; Miyawaki et al. 2012).
Es ist dabei auch damit zu rechnen, dass sich das Erreger- bzw. Resistenzspektrum ändert. So reflektiert beispielsweise ein hoher Anteil von Stenotrophomonas maltophilia einen hohen Gebrauch von Carbapenemen; dieser wird bei restriktivem Einsatz von Carbapenemen rückläufig sein. Ein hoher Gebrauch von Cephalosporinen geht mit einer Selektion von ESBL-bildenden E. coli und Klebsiella spp. einher; die Rate an ESBL kann sinken, wenn diese eine Zeitlang gemieden werden.

Surveillance und Ausbruchssituationen

In der Auswahl der spezifischen Substanzgruppe sollten Isolate und ihr Resistogramm aus der Surveillance Berücksichtigung finden, sofern diese nicht älter als 48–72 h vor der Pneumonie-Episode sind (Hayon et al. 2002; Michel et al. 2005; Luna et al. 2013), ggf. auch dann, wenn diese älter sind, aber wiederholt nachgewiesen wurden. In Ausbruchssituationen sollte der jeweilige Erreger des Ausbruchs sicher erfasst sein.

Gramfärbung und intrazelluläre Organismen (ICOs)

Sofern mit den Ergebnissen dieser Untersuchungen binnen 4 h nach Diagnosestellung gerechnet werden kann, dürfen diese noch als Faktoren der Auswahl der kalkulierten antimikrobiellen Therapie gelten. Dabei geht es darum, den wahrscheinlichen Erreger im Spektrum zu erfassen, nicht aber schon um eine gezielte Therapie (O’Horo et al. 2012).

Bewertung des klinischen Verlaufs

Im Falle eines klinischen Ansprechens nach 72 h antimikrobieller Therapie ohne Erregernachweis erfolgt eine Deeskalation einer etwaigen Kombinations- auf eine Monotherapie. Im Falle eines Therapieversagens erfolgt eine kalkulierte Umstellung der Therapie (Kap. Therapieversagen).
Im Falle eines Erregernachweises mit Resistogramm soll eine Bewertung der kalkulierten antimikrobiellen Therapie erfolgen (Rello et al. 2004). Folgende Konstellationen sind möglich:
  • Therapie ist adäquat: Möglichkeit der Deeskalation bzw. Fokussierung
  • Therapie ist inadäquat:
    • Umstellung auf eine wirksame Monotherapie
    • entsprechend Erregernachweis und Resistogramm adjustierte Kombinationstherapie bei schwerer Sepsis/septischem Schock bis zur klinischen Stabilisierung, anschließend Deeskalation bzw. Fokussierung
Eine Deeskalation ist definiert als eine Verschmälerung des antimikrobiellen Wirkspektrums. Demgegenüber ist unter einer Fokussierung konkreter eine gezielte antimikrobielle Therapie zu verstehen; diese kann je nach Erregernachweis sogar eine Eskalation, also eine Verbreiterung des Wirkspektrums implizieren.
Eine interessante Form der Deeskalation ergibt sich aus der Unsicherheit der Diagnose einer VAP. Patienten werden demnach in Hoch- und Niedrigrisiko-Patienten eingeteilt. Letztere erhalten eine Monotherapie über drei Tage. Besteht unverändert ein Niedrig-Risiko, wird die Therapie abgesetzt, ansonsten standardmäßig fortgesetzt (Singh et al. 2000) (Abb. 3). Dieses Schema trifft allerdings heute auf die Schwierigkeit einer viel häufigeren Prävalenz von MRE als zum Zeitpunkt seiner Formulierung.

Gezielte antimikrobielle Therapie

Die gezielte antimikrobielle Therapie geht aus Tab. 3 und 4 hervor. Demnach ist zu unterscheiden zwischen häufigen unkomplizierten non-MRE-Erregern und komplizierten und/oder MRE-Erregern.
Tab. 3
Gezielte antimikrobielle Therapie häufiger und unkomplizierter (non-MRE) Erreger der nosokomialen Therapie
Erreger
Standardtherapie
Alternativen
Staphylococcus aureus (MSSA)
Flucloxacillin
Cefazolin, Clindamycin
Amoxicillin/Clavulansäure oder
Ampicillin/Sulbactam
Cefuroxim, Ceftriaxon
Moxifloxacin
Streptococcus pneumoniae
Penicillin G
Cefuroxim, Ceftriaxon
Moxifloxacin
Ampicillin/Sulbactam Amoxicillin/Clavulansäure
Levofloxacin oder Ciprofloxacin
Ceftriaxon, Cefotaxim
Klebsiella pneumoniae
Ceftriaxon oder Cefotaxim
Levofloxacin, Ciprofloxacin
Piperacillin/Tazobactam
Ceftazidim
Meropenem
Ciprofloxacin
Tab. 4
Gezielte antimikrobielle Therapie komplizierter und/oder MRE-Erreger der nosokomialen Therapie
Erreger
Standardtherapie
Alternativen
Staphylococcus aureus (MRSA)
Vancomycin
Linezolid
Haemophilus influenzae
(BLNAR)
Ceftriaxon
Moxifloxacin
Escherichia coli
(ESBL)
Ertapenem, Imipenem oder Meropenem
Piperacillin/Tazobactam
Levofloxacin, Ciprofloxacin
Klebsiella pneumoniae (ESBL)
Ertapenem, Imipenem oder Meropenem
Levofloxacin, Ciprofloxacin
Enterobacter spp.
Levofloxacin oder Ciprofloxacin
Imipenem, Meropenem
Serratia marcescens
Ceftriaxon oder Ceftazidim
Imipenem, Meropenem
 
Mögliche Optionen
Alternativen
Escherichia coli,
Klesbiella pneumoniae,
Enterobacter spp.
(Carbapenem-Resistenz)
Colistin (systemisch und inhalativ)
Ggf. Ceftazidim/Avibactam
Pseudomonas aeruginosa
(Carbapenem-Resistenz)
Optionen abhängig von Resistenzmechanismus; zum Beispiel:
• Porindefekt: sensibel auf alles, was entsprechend getestet
• Porindefekt plus hochexprimierte AmpC: Cefepim
Carbapenemase: Colistin (systemisch und inhalativ)
Falls keine Carbapenemase:
Ceftolozan/Tazobactam
Acinetobacter baumannii
Ampicillin/Sulbactam
Sulbactam
Ciprofloxacin
Imipenem, Meropenem
Acinetobacter baumannii
(Carbapenem-Resistenz)
Colistin
(systemisch und inhalativ)
Tigecyclin
(nur hämodynamisch stabile Patienten)
Cotrimoxazol
Ticarcillin/Clavulansäure
Moxifloxacin
Tigecyclin
(nur hämodynamisch stabile Patienten)
Ggf. in Kombination
Besondere Herausforderungen ergeben sich naturgemäß in der Therapie der MRE. Während allerdings die Therapie von MRSA keine wesentlichen Probleme darstellt, ist die von (multi)resistenten Enterobakterien, P. aeruginosa und Acinetobacter baumanii umso anspruchsvoller.

ESBL-produzierende Enterobakterien

Mittel der Wahl sind Carbapeneme (Paterson et al. 2004).

Carbapenem-resistente Enterobakterien und Pseudomonas aeruginosa

Für diese Erreger kommen nur noch wenige Optionen in Betracht. Colistin ist die häufigste in dieser Indikation zum Einsatz kommende Substanz. Sie wird häufig in systemischer und inhalativer Kombination gegeben (Korbila et al. 2010; Tumbarello et al. 2013), bei hämodynamisch stabilen Patienten aber auch inhalativ alleine in hoher Dosis (Lu et al. 2012). Die Datenlage ist allerdings sehr schmal.
Je nach Resistogramm kann Fosfomycin noch eine Option darstellen. Mit Ceftazidim/Avibactam zeichnet sich eine weitere Option ab, auch für Carbapenemase-produzierende Klebsiella pneumoniae-Stämme (KPC). Eine mögliche Alternative insbesondere für P. aeruginosa ist Ceftolozan/Tazobactam (Liscio et al. 2015).

Acinetobacter baumannii

Diese sind grundsätzlich schwierig zu behandeln. Zu unterscheiden sind Carbapenem-sensible und -resistente Stämme. Carbapenem-sensible Stämme sind meist zusätzlich empfindlich auf Ampicillin/Sulbactam (mit Sulbactam als aktiver Substanz) (Wood et al. 2002), Ciprofloxacin und Colistin. Eine Therapie mit systemischem Colistin scheint der mit Imipenem gleichwertig zu sein (Garnacho-Montero et al. 2003).
Für Carbapenem-resistente Stämme kommen, falls sensibel getestet, Ampicillin/Sulbactam in Hochdosis (3 × 9 g/Tag) (Betrosian et al. 2007, 2008; Kalin et al. 2014) oder Sulbactam als Monotherapie (4 bis 6 × 2 g) sowie Colistin in Frage (ebenfalls systemisch und inhalativ kombiniert). Für die Kombination aus Colistin und Rifampicin wurden bessere klinische Ansprechraten und Eradikationen berichtet, nicht jedoch ein besseres Überleben (Aydemir et al. 2013; Durante-Mangoni et al. 2013). Bei hämodynamisch stabilen Patienten kann ein Versuch mit Colistin inhalativ (Lu et al. 2012) sowie Tigecyclin systemisch (Chuang et al. 2014) erfolgen; die Ergebnisse für Tigecyclin (in Standarddosis) scheinen schlechter als die mit systemischem Colistin auszufallen.

Therapiedauer

Die Standardtherapiedauer der Pneumonie unter Beatmung beträgt sieben Tage (Dimopoulos et al. 2013; Pugh et al. 2015). Eine prolongierte antimikrobielle Therapie mit ein und derselben antimikrobiellen Substanz bzw. Substanzgruppe prädisponiert für eine Entwicklung von MRE (Mentzelopoulos et al. 2007).
In einer wegweisenden Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Therapieansprechen acht Tage genauso wirksam waren wie 15 Tage (Chastre et al. 2003). Weitere Studien konnten dies in der Folge bestätigen (Hedrick et al. 2007; Fekih Hassen et al. 2009; Capellier et al. 2012). Offen blieb lediglich die optimale Therapiedauer von Pneumonien durch Nonfermenter. Hier zeigte sich bei einer Therapiedauer von sieben Tagen eine erhöhte Rezidivrate. Diese ist Folge der Schwierigkeit bzw. Unmöglichkeit, diese Erreger zu eliminieren. Die Folgerung aus diesem Befund ist allerdings umstritten. Auf der einen Seite können die Befürworter einer Therapiedauer über 15 Tage die geringere Rezidivrate ins Feld führen. Dafür nehmen diese allerdings einen erheblichen Selektionsdruck und eine zusätzliche Toxizität in Kauf; tatsächlich steigt die unter Therapie selektierte Resistenz von P. aeruginosa ab etwa dem fünften Tag der Therapie erheblich an. Daher erscheint es folgerichtig, die Therapiedauer bei sieben Tagen zu belassen und den Patienten täglich auf ein Rezidiv hin zu untersuchen. Für den Fall eines solchen Rezidivs sollte auf eine andere wirksame Substanzgruppe umgestellt werden, und zwar auch dann, wenn die letzte Therapie erfolgreich war.
Eine Folgestudie konnte überhaupt die erhöhte Rezidivrate nicht bestätigen (Hedrick et al. 2007).
Merke
Nach erfolgreicher antimikrobieller Therapie einer Pneumonie durch P. aeruginosa sollte engmaschig nach Rezidiven gefahndet werden. Dies vorausgesetzt, ist auch bei Pneumonien durch Nonfermenter eine Therapiedauer von sieben Tagen möglich und zu empfehlen.
Eine Alternative zu dieser regelhaften Festsetzung der Therapiedauer besteht in ihrer Steuerung durch serielle Bestimmungen des Procalcitonins (PCT). Der Nachweis einer Verkürzung der Therapiedauer gegenüber klinischer Einschätzung ohne nachteilige Effekte, in einer Studie gar mit einem Überlebensvorteil, wurde mehrfach geführt. Allerdings ist nicht belegt, dass eine PCT als Instrument der Therapiezeitverkürzung in nennenswertem Umfang eine Therapiedauer von weniger als sieben Tagen eröffnet (Stolz et al. 2009; Bouatma et al. 2010; Schütz et al. 2012a, b) (Kap. Biomarker).
Merke
Eine Therapiesteuerung der Therapiedauer der VAP durch Procalcitonin hat nur ein geringes Potenzial, eine Standardtherapiedauer von sieben Tagen zu unterbieten.
Eine Strategie der standardisierten Beendigung der antimikrobiellen Therapie ist einer nach klinischem Urteil um ca. zwei Tage überlegen (sechs vs. acht Tage) (Micek et al. 2004).

Elemente der adäquaten Therapie

Die wesentlichen Elemente der adäquaten Therapie erscheinen somit herausgearbeitet. Diese umfassen:
  • Diagnostik auf dem Boden quantitativer Kulturen;
  • initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie vor dem Hintergrund der internen Erreger- und Resistenzstatistik;
  • Deeskalation und Fokussierung entsprechend den Ergebnissen der Diagnostik;
  • Begrenzung der Therapiedauer.
In einer großen Untersuchung wurden in einer internen Leitlinie diese Elemente zusammengeführt und hinsichtlich der Therapieergebnisse analysiert. Es zeigte sich, dass die Qualität der antimikrobiellen Therapie gemessen an der Rate adäquater antimikrobieller Therapie und kürzerer Therapiedauer signifikant gesteigert werden konnte (Dellit et al. 2008).
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