Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Nosokomiale Pneumonie: Pathogenese und Pathophysiologie

Die nosokomiale Pneumonie ist in der Regel eine endogene Infektion. Grundlage für diese ist die aerodigestive Kolonisation mit nachfolgender Aspiration kontaminierten oropharyngealen Sekrets. Diese Vorgänge werden begünstigt durch eine schwere akute Erkrankung sowie einen liegenden Tubus. Dieser führt zu einem Bypass der unspezifischen Abwehrmechanismen der oberen Atemwege, begünstigt Aspirationen und geht mit einer Biofilmbildung als Erregerreservoir einher. Zusätzliche Risikofaktoren sind chronische Komorbiditäten sowie eine prolongierte antimikrobielle Therapie bzw. Hospitalisation. Die Körperlage (bzw. die Schwerkraft) stellt einen wichtigen Faktor innerhalb des Aspirationsgeschehens dar. Die halbsitzende Position scheint eine Kolonisation der unteren Atemwege eher zu begünstigen, die Körperlage 5 Grad unterhalb der Horizontalen demgegenüber eine Kolonisation weitgehend zu verhindern. Die relative Bedeutung der oropharygealen bzw. gastralen Kolonisation ist nicht geklärt; das gastrale Reservoir scheint zumindest nicht bei allen Patienten gleichermaßen relevant. Exogene Übertragungswege über Inhalation bzw. hämatogene Übertragungswege sind möglich, aber vergleichsweise selten.

Allgemeines

Eine Pneumonie entsteht durch Invasion von Pathogenen über die (beim gesunden Nichtraucher sterilen, bei Patienten mit Atemwegserkrankungen häufig und bei kritisch Kranken regelmäßig bakteriell kolonisierten) unteren Atemwege in die alveolären Kompartimente. Durch die immunologische Reaktion auf diese kommt es zur Inflammation, die der klinischen Symptomatik zugrundeliegt.
Die bisherigen Erkenntnisse zu Pathogenese und Pathophysiologie sind noch lückenhaft. Eine Reihe von etablierten Tiermodellen hat jedoch die Grundlage für das Verständnis wesentlicher Mechanismen der Entstehung der nosokomialen Pneumonie unter Beatmung geschaffen (Luna 2009).
Für die klinische Praxis ist vor allem die Vorstellung von der nosokomialen Pneumonie als endogene Infektion im Zuge der Aspiration relevant, gelten doch viele präventive Ansätze der Verhinderung der Aspiration. Trotz Hinweisen auf die zusätzliche Bedeutung von Funktionsstörungen von polymorphkernigen Granulozyten und genetischen Polymorphismen sowie einer zunehmend klareren Vorstellung von den Mechanismen im Rahmen der schwersten Komplikation, der schweren Sepsis bzw. des septischen Schocks (Angus und van der Poll 2013), haben diese Befunde bislang noch keinen Einzug in präventive oder therapeutische Konzepte gewonnen.

Kolonisation

Die Kolonisation der Atemwege und ihre Dynamik während der Behandlung (meist auf der Intensivstation) stellt die Grundlage für das resultierende Erregerspektrum nosokomialer Pneumonien dar (siehe Kap. Definitionen).

Oropharyngeale Kolonisation

Bei gesunden Nichtrauchern besteht die normale oropharyngeale Kolonisationsflora aus Streptococcus spp., apathogenen Neisserien, koagulasengativen Staphylokokken, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Corynebakterien und diversen Anaerobiern. Intermittierend können in ca. 20–30 % der Fälle zudem Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitis, Staphylococcus aureus (MSSA), Haemophilus influenzae und (selten) Enterobakterien vorkommen.
Bei kritisch kranken Patienten kommt es im Rahmen der Intensivtherapie zu einer rasch einsetzenden Veränderung der Kolonisation der oberen Atemwege (Nase, Rachen). Die normale Flora wird dabei durch eine Kolonisation mit typischen nosokomialen Erregern, neben MSSA bestehend vor allem aus gramnegativen Erregern, ersetzt.
Aber auch die sonst unterhalb des Niveaus des Larynx sterilen unteren Atemwege werden entsprechend kolonisiert. Dieser Prozess führt nach ca. 96 h dazu, dass die Mehrheit der Patienten die veränderte Kolonisation aufweist (Tab. 1) (Johanson et al. 1969).
Tab. 1
Kolonisation der oberen Atemwege gesunder Personen und von Patienten mit akuten, schweren Erkrankungen (überwiegend auf Intensivstation behandelt)
Regelmäßig nachweisbar
Intermittierend nachweisbar
Krankenhaus-Kolonisation*
Streptococcus spp.
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus (MSSA und MRSA)
Apathogene Neisserien
Neisseria meningitidis
Koagulasenegative Staphylokokken
Staphylococcus aureus (MSSA)
Nonfermenter (vor allem: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii)
Haemophilus parainfluenzae
 
Enterobakterien (selten)
 
Corynebakterien
  
Diverse Anaerobier (u. a. Peptostreptokokken, Bacteroides spp.)
  
*Erreger häufig zudem multiresistent
Risikofaktoren für eine solche Kolonisation umfassen einen hohen Krankheits-Schweregrad, vor allem eine schwere pulmonale Komorbidität, invasive Beatmung, prolongierte Hospitalisation sowie vorherige oder bestehende antimikrobielle Therapie. Der Kolonisation selbst liegen wahrscheinlich Veränderungen der Schleimhaut dergestalt zugrunde, dass vor allem gramnegative Bakterien adherieren können.

Gastrale Kolonisation

Gleichzeitig zur oryopharyngealen Kolonisation kommt es zu einer pathologischen Kolonisation des gastralen Kompartiments, die in noch nicht ganz geklärtem zeitlichen Verhältnis die Kolonisationsmuster des Oropharyngealtrakts beeinflusst. Eine Kolonisation des beim Gesunden ansonsten sterilen Magens wird dabei durch die Alkalisierung des Magensafts im Rahmen der Blutungsprophylaxe begünstigt. Zudem führt eine liegende Nahrungssonde zu einer Kolonisation des Magens mit Enterobakterien (Bonten et al. 1996). Nach einigen Studien kommen 20–40 % der Kolonisationserreger des Oropharynx aus dem Magenkompartiment.
Einige Studien stützen den Magen als Hauptreservoir für Kolonisationserreger (Torres et al. 1992; Garrouste-Oregas et al. 1997). Mit dieser Sicht ist sowohl eine primäre oropharyngeale Kolonisation mit kontaminierten Sekreten aus dem Magen als auch ein umgekehrter Weg vereinbar; in jedem Fall wäre der Magen ein wesentliches, ggf. auch bidirektionales Reservoir für Kolonisationserreger. Anderseits konnte die Kolonisation des Magens nicht in allen Studien in Zusammenhang mit der orophayngealen Kolonisation bzw. dem nachfolgenden Erregerspektrum bei Pneumonien gebracht werden (Bonten et al. 1995; Bonten et al. 1996). Möglicherweise muss je nach Population und Risiko unterschieden werden, welche Rolle der Kolonisation des gastralen Kompartiments zukommt.

Übertragungswege

Drei Übertragungswege sind möglich (Abb. 1):
  • nach Kolonisation des aerodigestiven Trakts endogen über eine Aspiration kontaminierten oropharyngealen Sekrets; dies ist mit Abstand der häufigste Übertragungsweg;
  • exogen über Inhalation kontaminierter Aerosole;
  • hämatogen.
Eine kontinuierliche lokale Ausbreitung eines benachbarten Infektionsfokus in die Lunge ist möglich, spielt aber praktisch keine Rolle.

Übertragung durch Aspiration

Allgemeines

Eine Reihe von anatomischen Gegebenheiten und Funktionen gewährleistet unter normalen Bedingungen, dass eine Aspiration nicht oder nur sehr begrenzt vorkommen kann, jedenfalls nicht zu einer Kolonisation der unteren Atemwege und zu einer Pneumonie führt. Dazu gehören der Glottisschluss zum Aspirationsschutz, der Hustenreflex, die mukoziliäre Schleimhaut mit Zilienaktivität und Schleimbildung (Wanner et al. 1996), das lokale IgA-System sowie das phagozytäre System (Makrophagen, Neutrophile).
Dennoch kommt es auch beim Gesunden nächtlich zu einer kontinuierlichen Mikroaspiration von oropharyngealem Sekret; diese Aspirationsneigung nimmt mit steigendem Alter zu.
Bei spontan atmenden Patienten erfolgt die Überwindung dieses Abwehrsystems meist durch das Zusammenwirken schlechter Allgemeinzustand durch akute und chronische Morbidität, Bettlägerigkeit, Bewusstseinstrübung sowie Schluckstörungen.
Bei invasiv beatmeten Patienten bedingt die Lage des Tubus, dass wesentliche Stationen der lokalen Abwehr bzw. Immunität überbrückt werden. Zudem kann es im Rahmen der Intubation zu Verletzungen der trachealen bzw. bronchialen Sachleimhautintegrität kommen.

Aspiration beim kritisch Kranken

Bedeutung des liegenden Tubus
Insbesondere der liegende Tubus stellt dabei einen zentralen Risikofaktor dar, da dieser für das Sekret eine ideale Schienung darstellt und zudem ein abgesondertes Reservoir zwischen Larynx und Cuff schafft, in dem sich kontaminiertes Sekret ansammeln und von dem aus Streuungen in die Peripherie erfolgen können. Ebenso stellt der Tubus eine ideale Grundlage für eine Biofilmbildung dar, die ihrerseits ein bleibendes Reservoir für Pathogene ist (Costerton et al. 1999; Høiby et al. 2015). Tracheobronchiale Absaugungen oder auch Bronchoskopien können ihrerseits größere Mengen von Sekret bzw. Biofilm in die Peripherie befördern.
Sinus und orale Plaquebildungen
Die Sinus sowie dentale Plaquebildungen können zusätzliche Kolonisationsherde darstellen (Scannapieco 1999).
Körperlage
Die Körperlage (bzw. die Schwerkraft) spielt bei Mikroaspirationen eine entscheidende Rolle. Offenbar ist die horizontale Körperlage die ungünstigste; diese fördert die Aspiration sowohl aus dem Oropharynx als auch aus dem Magen. Demgegenüber wurde lange die 45-Grad-Position (engl.: „semirecumbent position“) propagiert (Torres et al. 1992). Es hat sich jedoch herausgestellt, dass eine solche Positionierung weder allgemein durchführbar noch hinreichend präventiv ist. Neuere Daten zeigen vielmehr, dass die 45-Grad-Position zu einer Umkehr des mukosalen Flusses in die abhängigen Lungenabschnitte führt. Somit wäre zwar dem gastralen Aspirationsweg vorgebeugt, der oropharyngeale jedoch eher begünstigt. Demgegenüber zeigte sich tierexperimentell bei einer Körperlage unterhalb der Horizontalen (Trendelenburg-Lagerung 5 Grad unterhalb der Horizontalen) ein nahezu vollständiger Schutz vor Aspiration bzw. Kolonisation der unteren Atemwege (Li Bassi et al. 2008).
Makroaspiration
Größere Aspirationsmengen im Sinne einer „Makroaspiration“ sind möglich über die Aspiration von Mageninhalt oder kontaminierte Kondensate in Beatmungsschläuchen.

Inhalative Übertragung

In diesem Fall kommt es über Aerosole zu einer Übertragung und Ausbreitung von Pathogenen in die tiefen Atemwege bzw. das alveoläre Kompartiment. Ein solcher potenzieller Übertragungsweg besteht im Wesentlichen über die Beatmungsschläuche bzw. ihre Wasserfallen sowie die Applikation von Medikamenten über Vernebler.

Hämatogene Übertragung

Die hämatogene Ausbreitung ist sehr selten. Sie erfolgt in der Regel nur bei Vorliegen einer Streuquelle (z. B. Endokarditis).

Kontinuierliche Übertragung

Gemeint ist die kontinuierliche Ausbreitung eines benachbarten Infektionsfokus. Im Bereich der Lunge ist diese allenfalls über eine pleurale oder diaphragmale Durchwanderungsinfektion denkbar; eine solche bleibt jedoch eine Rarität.

Ausbreitung des Inokulums bzw. der Inflammation

Obwohl die Mehrzahl der Patienten eine veränderte oropharyngeale (und ggf. auch gastrale) Kolonisation erfährt, entwickelt nur eine Minderheit eine nosokomiale Pneumonie. Für die Ausbildung der Pneumonie sind somit weitere Faktoren erforderlich. Diese umfassen:
  • einen immunologisch (durch akute und chronische Morbidität) geschwächten Wirt, sodass die „erste Reihe“ der systemischen Immunabwehr (phagozytäre Elimination der invadierten Erreger) durchbrochen werden kann;
  • eine Inokulation mit Pathogenen in ausreichender Keimzahl und Pathogenität;
  • einen immunologisch soweit kompetenten Wirt, dass eine Inflammation entstehen kann. Mitunter kann diese überschießend ausfallen.
Histologische Untersuchungen zeigen, dass die Streuung und Verteilung von Erregern einem multifokalen Muster folgt (siehe Kap. Pathologie der nosokomialen Pneumonie). Demnach liegen Areale mit unterschiedlicher Keimlast eng beieinander (Abb. 2). Häufig liegt auch eine polymikrobielle Aussaat vor, offenbar werden jedoch häufiger bestimmte Erreger vorherrschend (Rouby et al. 1992).
Es wundert nicht, dass sich die Lokalisation der Inflammationsherde typischerweise bevorzugt in den abhängigen Lungenpartien findet (Abb. 3) (Rouby et al. 1992).
Die Inflammation erfolgt über eine Bronchitis/Bronchiolitis hin zu einer multifokalen Bronchopneumonie, die flächenhaft konfluieren kann. Im schlechtesten Fall kommt es, abhängig von der Immunantwort und der Pathogenität des Erregers, zu einer Abszessbildung (Marquette et al. 1996). Diese verschiedenen Stadien der Inflammation bestehen nebeneinander; sie reflektieren offenbar nicht nur unterschiedliche Ergebnisse der Immunabwehr, sondern auch Stadien der Inokulation bzw. Inflammation.

Pathophysiologie der Inflammation

Die Inflammation führt einerseits zu lokalen Ventilations-/Perfusionsverteiligungsstörungen mit der Folge einer manifesten respiratorischen Insuffizienz. Das Ausmaß hängt von der Ausbreitung der Inflammation sowie der vorbestehenden Reserven des Patienten im Rahmen seiner akuten oder chronischen Morbidität ab. Zum anderen kann es im Rahmen einer systemisch wirksamen Inflammationsreaktion im Sinne einer schweren Sepsis bzw. eines septischen Schocks kommen (Angus und van der Poll 2013). Es ist anzunehmen, wiewohl im einzelnen bei der nosokomialen Pneumonie wenig untersucht, dass die Inflammationsreaktion auch direkt kardiovaskuläre Komplikationen verursachen kann (wie es für Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie gezeigt wurde).

Weiterführende Literatur

Bislang beste Übersicht über die Mechanismen der schweren Sepsis bzw. des septischen Schocks:
Angus DC, van der Poll T (2013) Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 369:840–851
Lesenswerte Übersicht über Tiermodelle der VAP von Johanson bis Marquette:
Luna CM, Sibila O, Agusti C, Torres A (2009) Animal models of ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J 33:182–188
Klassische Beschreibung der oropharyngealen Kolonisation kritisch kranker Patienten durch Enterobakterien:
Johanson WG, Pierce AK, Sanford JP (1969) Changing pharyngeal bacterial flora of hospitalized patients. Emergence of gram-negative bacilli. N Engl J Med 281:1137–4011
Nasogastrale Sonden als Risikofaktor für eine oropharyngeale Kolonisation:
Bonten MJ, Gaillard CA, van der Hulst R, de Leeuw PW, van der Geest S, Stobberingh EE, Soeters PB (1996) Intermittent enteral feeding: the influence on respiratory and digestive tract colonization in mechanically ventilated intensive-care-unit patients. Am J Respir Crit Care Med 154:394–399
Beinhaltet prägnante Darstellung der Pathogenese der nosokomialen Pneumonie:
Kollef MH (1999) The prevention of ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 340:627–634
Grundlegende Arbeiten zur Bedeutung des gastralen Reservoirs im Geschehen der orophayngealen Kolonisation:
Garrouste-Orgeas M, Chevret S, Arlet G, Marie O, Rouveau M, Popoff N, Schlemmer B (1997) Oropharyngeal or gastric colonization and nosocomial pneumonia in adult intensive care unit patients. A prospective study based on genomic DNA analysis. Am J Respir Crit Care Med 156:1647–1655
Torres A, Serra-Batlles J, Ros E, Piera C, Puig de la Bellacasa J, Cobos A, Lomeña F, Rodríguez-Roisin R (1992) Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: the effect of body position. Ann Intern Med 116:540–543
Zwei Arbeiten, deren Befunde dem gastralen Reservoir nur eine marginale Rolle im Geschehen der orophayngealen Kolonisation zumessen:
Bonten MJ, Gaillard CA, van der Geest S, van Tiel FH, Beysens AJ, Smeets HG, Stobberingh EE (1995) The role of intragastric acidity and stress ulcus prophylaxis on colonization and infection in mechanically ventilated ICU patients. A stratified, randomized, double-blind study of sucralfate versus antacids. Am J Respir Crit Care Med 152:1825–1834
Bonten MJ, Bergmans DC, Ambergen AW, de Leeuw PW, van der Geest S, Stobberingh EE, Gaillard CA (1996) Risk factors for pneumonia, and colonization of respiratory tract and stomach in mechanically ventilated ICU patients. Am J Respir Crit Care Med 154:1339–1346
Unverändert lesenswerte Übersicht zum System der mukoziliären Clearance:
Wanner A, Salathé M, O’Riordan TG (1996) Mucociliary clearance in the airways. Am J Respir Crit Care Med 154:1868–1902
Bedeutung der Biofilme für Infektionen und neue Leitlinie zur Behandlung von Biofilm-assoziierten Infektionen:
Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP (1999) Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science.284:1318–1322
Høiby N, Bjarnsholt T, Moser C, Bassi GL, Coenye T, Donelli G, Hall-Stoodley L, Holá V, Imbert C, Kirketerp-Møller K, Lebeaux D, Oliver A, Ullmann AJ, Williams C; ESCMID Study Group for Biofilms and Consulting External Expert Werner Zimmerli (2015) ESCMID guideline for the diagnosis and treatment of biofilm infections 2014. Clin Microbiol Infect 21(Suppl 1):S1–25
Obwohl in dieser Arbeit Befunde zusammengetragen worden sind, die für eine Bedeutung der dentalen Plaques in der Entstehung der Pneumonie sprechen, bleibt diese aktuell ungeklärt:
Scannapieco FA (1999) Role of oral bacteria in respiratory infection. J Periodontol 70:793–802
Begründung des Paradigmenwechsels hinsichtlich der Einschätzung der Bedeutung der Körperlage für die Entwicklung von Kolonisation bzw. Pneumonie:
Li Bassi G, Zanella A, Cressoni M, Stylianou M, Kolobow T (2008) Following tracheal intubation, mucus flow is reversed in the semirecumbent position: possible role in the pathogenesis of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 36:518–525
Klassische Arbeiten, die die Beziehung von bakteriologischen und histologischen Befunden untersuchen und so wesentlich zum endogenen Aspirationsmodell beitragen:
Rouby JJ, Martin De Lassale E, Poete P, Nicolas MH, Bodin L, Jarlier V, Le Charpentier Y, Grosset J, Viars P (1992) Nosocomial bronchopneumonia in the critically ill. Histologic and bacteriologic aspects. Am Rev Respir Dis 146:1059–1066
Marquette CH, Wallet F, Copin MC, Wermert D, Desmidt A, Ramon P, Courcol R, Tonnel AB (1996) Relationship between microbiologic and histologic features in bacterial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 154:1784–1787