Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Stathis Philippou

Nosokomiale Pneumonie: Pathologie

Unter einer Pneumonie versteht man allgemein pathologisch-anatomisch die Entzündung überwiegend der Alveolen, des Interstitiums und/oder der zuführenden Bronchien durch pathogene Erreger. Die Definition der histopathologischen Muster der Pneumonie unter Beatmung hat vielfache Variationen erfahren. Aktuell gilt die Klassifikation nach Corley et al. als Referenz. Diese umfasst sowohl Stadien der Entwicklung der Pneumonie als auch Schweregrade. Die Abgrenzung zu einem diffusen Alveolarschaden (DAD) erscheint schwierig, da Pneumonien und ein ARDS (mit histologischem Korrelat eines DAD) häufig gleichzeitig vorliegen, andererseits eine klinische Diagnose beider Konditionen mit inhärenten, kaum überwindbaren Unsicherheiten behaftet ist. Eine Pneumonie, speziell eine Sepsis scheint jedoch die Entwicklung eines DAD zu begünstigen. Einschränkend muss beachtet werden, dass die wichtigsten Untersuchungen zum Verhältnis von Pneumonie und ARDS aus der Zeit stammen, als die lungenprotektive Beatmung noch nicht Standard war.

Allgemeines

Definition

Unter einer Pneumonie versteht man allgemein pathologisch-anatomisch die Entzündung überwiegend der Alveolen, des Interstitiums und/oder der zuführenden Bronchien durch pathogene Erreger. Im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie, bei denen das Erregerspektrum neben pyogenen bakteriellen Erregern auch Viren und atypische bakterielle Erreger umfasst, liegen der nosokomialen Pneumonie in der Regel hauptsächlich pyogene bakterielle Erreger zugrunde. Entsprechend ist das Entzündungsbild in der Regel geprägt von Akkumulationen von polymorphkernigen Leukozyten.

Infektions- bzw. Ausbreitungswege

Die nosokomiale Pneumonie entsteht in der Regel durch Aspiration kontaminierten oropharyngealen Sekrets. Selten sind exogene Erreger sowie eine hämatogene Streuung.
Die Ausbreitung folgt entsprechend über die großen Atemwege, vorbei am keineswegs dichten Tubuscuff bis hinab in die kleinen Atemwege. Die wesentlichen Stationen sind eine Bonchiolitis, eine fokale Bronchopneumonie sowie konfluierende Pneumonieherde bis hin zur Einschmelzung (Rouby et al. 1992).
Typischerweise breiten sich die pneumonischen Herde disseminiert und multifokal aus (Abb. 1). In einem Lungensegment finden sich gleichzeitig gesunde Areale und solche mit fortgeschrittener Entzündung.
Die pneumonischen Herde befinden sich, folgerichtig bei einer Aspirationsgenese, bevorzugt in den abhängigen Lungenabschnitten (posteriores Oberlappen- und Unterlappensegmente) (Marquette et al. 1996). Häufig sind jedoch auch andere Lungensegmente betroffen (Abb. 2).
Merke
Die Pathologie der nosokomialen Pneumonie nach Beatmung ist charakterisiert durch ein disseminiertes und multifokales Ausbreitungsmuster, wobei innerhalb eines Lungensegments verschiedene Stadien der Entwicklung und Ausbreitung der Pneumonie vorgefunden werden.

Formale Pathogenese

Das Erscheinungsbild einer Pneumonie ist abhängig von Art und Pathogenität des Erregers, dem Infektions- bzw. Ausbreitungsweg sowie der Immunantwort des Wirts.

Pneumonietypen

Bei der ambulant erworbenen Pneumonie werden die Lobärpneumonie, die Bronchopneumonie und die interstitielle Pneumonie unterschieden. Die nosokomiale Pneumonie ist demgegenüber überwiegend eine Bronchopneumonie. Fleckige Konsolidierungen sind möglich, jedoch besteht meist keine klassische Lobärpneumonie.

Komplikationen

Einschmelzung mit Abszessbildung sowie die Ausbildung eines Empyems sind die wesentlichen pulmonalen Komplikationen der Pneumonie.

Histologische Klassifikationen

Die wichtigsten Daten zur Pathologie bzw. Histologie der nosokomialen Pneumonie stammen aus experimentellen Studien am Pavian- bzw. Schweinemodell sowie aus post-mortem Studien zur Diagnostik nosokomialer Pneumonien. In diesen Studien werden verschiedene Klassifikationen der Pneumonie zugrunde gelegt.

Klassifikation nach Johanson

Diese Klassifikation (Johanson et al. 1988) stammt aus einer tierexperimentellen Studie an Pavianen, die 7–10 Tage invasiv beatmet waren. Diese unterscheidet:
a.
die leichtgradige Brocnhopneumonie: neutrophile Infiltrate polymorphkerniger Leukozyten um terminale Bronchioli und umgebende Alveoli;
 
b.
die moderate Bronchopneumonie: konfluierende Entzündungsherde zwischen benachbarten Lobuli; dazu häufig eitriges mukoides Material in Bronchiolen;
 
c.
die schwere Bronchopneumonie: konfluierende Entzündungsherde bis hin zu Abszedierungen sowohl makro- als auch mikroskopisch.
 

Klassifikation nach Rouby

Die Klassifikation nach Rouby (Rouby et al. 1992) wurde an Proben der gesamten Lunge von bis zum Todeszeitpunkt beatmeten Patienten entwickelt und reflektiert am besten die Infektions- und Ausbreitungswege der Pneumonie.
a.
Bronchiolitis: diese ist charakterisiert durch eine Proliferation polymorphkerniger Leukozyten im Lumen des Bronchiolus. Die Bronchiolenwand kann bereits schwergradig geschädigt sein; häufiger sind die Lumina durch eitrige Pfropfen verlegt;
 
b.
fokale Bronchopneumonie: die Entzündung breitet sich entlang der Bronchiolen auch entlang der angrenzenden Alveoli aus;
 
c.
konfluierende Bronchopneumonie: die bronchopneumonischen Herde überschreiten die Segment- bzw. Lappengrenzen;
 
d.
Einschmelzung/Abszedierung: Gewebsnekrosen führen zur fokalen oder ausgedehnten Abszessbildung.
 

Klassifikation nach Marquette

Die Klassifikation nach Marquette (Marquette et al. 1995) wurde in einer post-mortem Studie beatmeter Patienten zugrunde gelegt. Sie definiert eine Pneumonie als Konsolidierung auf dem Niveau des sekundären Lobulus, bedingt durch eine ausgedehnte Akkumulation von polymorphkernigen Leukozyten, Fibrinexsudaten und Zelldebris innerhalb der Alveolen. Die Zentrierung um die Bronchiolen geht hier nicht in die Definition ein.

Klassifikation nach Chastre

Ebenfalls an post-mortem Proben beatmeter Patienten entwickelt, unterscheidet dieser folgende Formen (Chastre et al. 1984):
a.
leichte Bronchopneumonie: Proliferation polymorphkerniger Leukozyten im Lumen des Bronchiolus und einigen angrenzenden Alveoli. Diese Veränderungen werden bei Patienten mit COPD und ARDS als nicht spezifisch für eine Pneumonie gewertet;
 
b.
moderate Bronchopneumonie: konfluierende Entzündungsherde und Eiterpfröpfe in den Bronchiolen;
 
c.
schwere Bronchopneumonie: konfluierende Entzündungsherde sowie Gewebsnekrosen.
 

Klassifikation nach Fabregas

Entsprechend an post-mortem Proben beatmeter Patienten wurde eine Klassifikation entwickelt, die die Entwicklung der Pneumonie in vier Stadien einteilt (Fabregas et al. 1996):
a.
frühe Phase (0–2 Tage): kapilläre Kongestion durch Akkumulation von polymorphkernigen Leukozyten;
 
b.
intermediäre Phase (3–4 Tage): Fibrin, Erythrozyten und polymorphkernige Leukozyten innerhalb der Alveoli;
 
c.
fortgeschrittene Phase (5–7 Tage): die meisten Alveoli sind mit polymorphkernigen Leukozyten ausgefüllt, Makrophagen enthalten phygozytierten Zelldetritus;
 
d.
Rückbildungsphase (>7 Tage): Elimination des inflammatorischen Exsudats durch Makrophagen.
 

Standardisierung der Pneumonie-Kriterien nach Corley

Diese Autoren (Corley et al. 1997) fanden in einer post-mortem Studie an 39 beatmeten Patienten eine begrenzte Reproduzierbarkeit der Befundungen von vier Pathologen. Zwar bestand eine relativ hohe Übereinkunft aller vier Befunder in 77 % sowie zwischen drei von vier Befundern in 95 % der Fälle. Gerade hinsichtlich des Vorliegens einer Pneumonie bestanden jedoch erhebliche Abweichungen; so wurde eine Pneumonie bei 38 %, 31 %, 23 % und 18 % der Fälle beschrieben.
Vor diesem Hintergrund entwickelten diese eine Klassifikation, die die Reproduzierbarkeit der histologischen Diagnose einer nosokomialen Pneumonie sichern soll. Ein entsprechender „Bildatlas“ zeigt die wesentlichen Befunde:
a.
frühes Stadium: Akkumulation von Leukozyten in kleinen Bronchien. Die Alveolen sind nicht betroffen;
 
b.
fortschreitendes Stadium: konfluierende Herde neutrophiler Entzündung in den kleinen Bronchien;
 
c.
manifeste Pneumonie: die Ausbreitung von Herden mit Leukozyten greift auf den Alveolarraum über und verursacht eine Obliteration alveolärer Septen;
 
d.
Abszessbildung: in den Zentren der Entzündung bilden sich Einschmelzungsherde. Klumpen von Bakterien können sichtbar werden;
 
e.
Rückbildungsphase: Makrophagen phagozytieren degenerierte polymorphkernige Leukozyten und anderen Zelldebris;
 
f.
mögliche Defektstadien: die alveoläre Entzündung ist ersetzt durch lockeres Bindegewebe im Sinne einer organisierenden Pneumonie.
 
Die Stadien nach Corley et al. finden sich beispielhaft in den Abb. 1 bis 3 beschrieben.

Diffuser Alveolarschaden (DAD)

Invasiv beatmete Patienten haben nicht nur ein Risiko für eine Pneumonie, sondern auch für die Entwicklung eines diffusen Alveolarschadens (engl.: „diffuse alveolar damage“, DAD).
Vielfach wird der DAD als histologisches Korrelat des klinisch definierten ARDS angesehen. Angesichts der Unsicherheiten, die den diagnostischen Kriterien des ARDS inhärent sind, sowie der Vielzahl der möglichen Ursachen für ein ARDS erscheint dies problematisch. Vielmehr ist es wohl umgekehrt, dass ein spezifisch definiertes ARDS das klinische Korrelat einer DAD sein könnte. Da ein DAD in der Regel nur post-mortem gesichert werden kann, bleibt es dabei, dass der Kliniker mit dem Syndrom des ARDS arbeiten muss, während der DAD mehr wissenschaftlich relevant ist.
In post-mortem Untersuchungen findet sich ein DAD sowohl als alleiniger Befund als auch zusammen mit einer Pneumonie. Dies erschwert die Beurteilung von post-mortem Histologien erheblich.

Histologie des DAD

Das histologische Bild eines DAD ist abhängig vom Stadium innerhalb der Sequenz von Ereignissen, die als Reaktion auf verschiedene Schädigungen des Alveolarepithels abläuft. Diese umfasst (el Ebiary et al. 1997):
a.
die exsudative Phase mit interstitiellem und alveolärem Ödem sowie alveolärer Hämorrhagie; es kommt zur Ausbildung eosinophiler hyaliner Membranen. Zeichen eines schweren Schadens sind zudem Kapillarnekrosen und die Zerstörung der kapillären Basalmembranen. Diese Phase dauert ca. 1 Woche (Abb. 4);
 
b.
die proliferative Phase: bereits nach 2–3 Tagen beginnt die Organisation der interstitiellen und alveolären Exsudate; es kommt zur Epithelzellregeneration (Typ-II-Zellen) sowie zur Proliferation von Fibroblasten und Myofibroblasten, die über die Brüche der bloß liegenden Basalmembran einwandern (Abb. 5);
 
c.
die fibrotische Phase drei bis vier Wochen nach Beginn; es kommt zu einer zunehmenden Kollagenablagerung in den Alveolen (Abb. 6).
 
Die Sequenz wird jedoch nicht unidirektional durchlaufen, sondern kann zu jeder Zeit stehen bleiben und sich umkehren. Ob es zu einem Remodelling mit Fibrosierung der Lunge kommt, hängt vom Ausmaß der Schädigung und von wiederholt erfolgenden Schädigungen ab.
Wesentliche Unterschiede zur Pneumonie bestehen darin, dass es bei der Pneumonie initial nicht zu einer Zerstörung von Teilen der Lungenarchitektur kommt und dass bei der DAD der regenerative Prozess fibrosierend verlaufen kann, während nach Pneumonie die Lungenstruktur im Rahmen der Phagozytose durch Makrophagen erhalten bleibt.

Beziehungen von DAD und Pneumonie

Frühere Studien haben eine Häufung von Pneumonien bei ARDS beschrieben (Andrews et al. 1984); neuere Studien konnten dies nicht bestätigen. Ebenso fanden sie keinen prognostischen Unterschied zwischen ARDS-Patienten mit und ohne Pneumonie (Sutherland et al. 1995).
Methodische Limitationen der Studien zum Verhältnis von DAD und ARDS bzw. Pneumonien liegendarin begründet, dass
  • das ARDS ein klinisches Syndrom mit ganz unterschiedlichen Ursachen und Verläufen darstellt, unter diesen am häufigsten Pneumonien;
  • der DAD hingegen eine klinisch in der Regel nicht verifizierbare histologische Diagnose darstellt;
  • andererseits ARDS und Pneumonie auch unter Einsatz quantitativer Kulturen bronchoskopisch gewonnener Sekrete klinisch nur schwer, zuweilen gar nicht differenzierbar sind.
Tierexperimentelle Untersuchungen haben wichtige Einsichten in die Beziehungen von ARDS und Pneumonie ergeben. In einem Pavianmodell ergab die Beatmung mit 80 % Sauerstoff eine leichte Pneumonitis, mit 100 % einen schweren DAD. Wurde mit 80 % Sauerstoff beatmet und eine Superinfektion mit P. aeruginosa erzeugt, ergab sich ein DAD, der von dem unter 100 % Beatmung nicht unterscheidbar war (Seidenfeld et al. 1995). Ähnlich kam es in einer anderen Untersuchung zu einem schweren Lungenschaden und systemischen Sepsis-Zeichen, wenn sich auf einen induzierten DAD eine VAP entwickelte (Campbell et al. 1984). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Infektion das Ausmaß und den Verlauf eines DAD schwerwiegend negativ beeinflusst. Gleichermaßen gilt dies für eine Sepsis. Diese negativen Effekte scheinen durch den zusätzlichen inflammatorischen Schaden begründet zu sein (Bauer et al. 2006).
Klinische Untersuchungen fanden eine hohe Koinzidenz von DAD und Pneumonie (Rouby et al. 1992; Fabregas et al. 1996). Dieser Befund erklärt sich mutmaßlich aus dem erhöhten Risiko für eine Pneumonie bei DAD. Ob umgekehrt eine Pneumonie eine DAD begünstigt, ist nicht eindeutig geklärt, zumal die Beatmungsmodalitäten selbst zu einer Lungenschädigung führen bzw. sowohl die Ausbildung eines DAD als auch von Pneumonien begünstigen können.
Cave
Die meisten hier dargelegten Daten stammen aus Zeiten vor der Einführung der protektiven Beatmung. In dieser Zeit entstanden viele Baro- und Volutraumata bei invasiv beatmeten Patienten.

Weiterführende Literatur

Grundlegende Arbeiten zur histopathologischen Klassifikation der Pneumonie unter Beatmung (VAP):
Rouby JJ, Martin De Lassale E, Poete P, Nicolas MH, Bodin L, Jarlier V, Le Charpentier Y, Grosset J, Viars P (1992) Nosocomial bronchopneumonia in the critically ill. Histologic and bacteriologic aspects. Am Rev Respir Dis 146:1059–1066
Marquette CH, Wallet F, Copin MC, Wermert D, Desmidt A, Ramon P, Courcol R, Tonnel AB (1996) Relationship between microbiologic and histologic features in bacterial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 154:1784–1787
Johanson WG Jr, Seidenfeld JJ, Gomez P, de los Santos R, Coalson JJ (1988) Bacteriologic diagnosis of nosocomial pneumonia following prolonged mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 137:259–264
Marquette CH, Copin MC, Wallet F, Neviere R, Saulnier F, Mathieu D, Durocher A, Ramon P, Tonnel AB (1995) Diagnostic tests for pneumonia in ventilated patients: prospective evaluation of diagnostic accuracy using histology as a diagnostic gold standard. Am J Respir Crit Care Med 151:1878–1888
Chastre J, Viau F, Brun P, Pierre J, Dauge MC, Bouchama A, Akesbi A, Gibert C (1984) Prospective evaluation of the protected specimen brush for the diagnosis of pulmonary infections in ventilated patients. Am Rev Respir Dis 130:924–929
Fàbregas N, Torres A, El-Ebiary M, Ramírez J, Hernández C, González J, de la Bellacasa JP, de Anta J, Rodriguez-Roisin R (1996) Histopathologic and microbiologic aspects of ventilator-associated pneumonia. Anesthesiology 84:760–771
Nachweis eingeschränkter Reproduzierbarkeit der Diagnose Pneumonie unter Beatmung an post-mortem Präparaten sowie Vorschlag von Referenzdefinitionen unter Einschluss exemplarischer Bilder:
Corley DE, Kirtland SH, Winterbauer RH, Hammar SP, Dail DH, Bauermeister DE, Bolen JW (1997) Reproducibility of the histologic diagnosis of pneumonia among a panel of four pathologists: analysis of a gold standard. Chest 112:458–465
Zwei Übersichten zur Beziehung von Pneumonie unter Beatmung und ARDS:
El Ebiary M, Fabregas N, Torres A (1997) Pneumonia and acute lung injury: new insights on histopathology. Sepsis 1:161–171
Bauer TT, Ewig S, Rodloff AC, Müller EE (2006) Acute respiratory distress syndrome and pneumonia: a comprehensive review of clinical data. Clin Infect Dis 43:748–756
Untersuchungen zur Beziehung von Pneumonie unter Beatmung und ARDS:
Andrews CP, Coalson JJ, Smith JD, Johanson WG Jr (1981) Diagnosis of nosocomial bacterial pneumonia in acute, diffuse lung injury. Chest 80:254–258
Sutherland KR, Steinberg KP, Maunder RJ, Milberg JA, Allen DL, Hudson LD (1995) Pulmonary infection during the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 152:550–556
Seidenfeld JJ, Pohl DF, Bell RC, Harris GD, Johanson WG Jr (1986) Incidence, site, and outcome of infections in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 134:12–16
Campbell GD, Coalson JJ, Johanson WG Jr (1984) The effect of bacterial superinfection on lung function after diffuse alveolar damage. Am Rev Respir Dis 129:974–978