Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Nosokomiale Pneumonie: Pharmakokinetik antimikrobieller Substanzen

Wichtige pharmakokinetische Eigenschaften von antimikrobiellen Substanzen für die Therapie der nosokomialen Pneumonie umfassen das Verteilungsvolumen, die Eiweißbindung, die Halbwertszeit, die Gewebspenetration sowie die Ausscheidungsweise. In diesem Kapitel erfolgt die Beschreibung dieser Eigenschaften nach Substanzklassen sowie Besonderheiten einzelner Substanzen innerhalb der Klasse. Die wichtigsten Gruppeneigenschaften der Substanzklassen werden beschrieben und Besonderheiten einzelner Substanzen innerhalb der Gruppe hervorgehoben. Bei der Interpretation pharmakokinetischer Daten muss besonders darauf geachtet werden, ob die Daten von gesunden Freiwilligen oder von kritisch Kranken stammen. Letztere weisen häufig eine viel höhere Variabilität auf.

Allgemeines

Eine Beschreibung der wichtigsten Kenndaten der Pharmakokinetik findet sich in der Übersicht am Ende dieses Kapitels.
Bei der Interpretation pharmakokinetischer Kenndaten antimikrobieller Substanzen muss immer beachtet werden, ob es sich um Daten gesunder Freiwilliger oder um Daten von kritisch Kranken handelt. Die in den Fachinformationen genannten Daten stammen meist aus Bestimmungen bei gesunden Freiwilligen.
Große Zurückhaltung ist geboten bei Schlüssen aus solchen Kenndaten in Bezug auf therapeutische Wirksamkeit bzw. Überlegenheit gegenüber anderen Substanzen.

ß-Laktame

Allgemeine Merkmale

Das Verteilungsvolumen ist klein und entspricht etwa dem Extrazellulärraum. Biologische Membranen werden nur wenig oder gar nicht permeiert. Ansonsten ist die Gewebspenetration gut. Die antibakterielle Aktivität ist am höchsten im leicht sauren Milieu.
ß-Laktame weisen eine sehr große therapeutische Breite auf. Die meisten ß-Laktame haben kurze Eliminations-Halbwertszeiten und werden überwiegend renal ausgeschieden.

Besonderheiten der Substanzen im Vergleich

Penicilline
Penicillin G weist, sofern es wirksam ist, häufig sehr niedrige MHKs auf, sodass auch Erreger in schwerer zugänglichen Kompartimenten noch erreicht werden können. Es hat außerdem die größte therapeutische Breite der ß-Laktam-Antibiotika, was ebenfalls die Therapie in Fällen möglich macht, die sonst nicht zugänglich wären. Es wird oral nicht resorbiert und muss wegen seiner relativ kurzen Halbwertszeit häufig (bis zu viermal) dosiert werden. Es kann auch kontinuierlich gegeben werden.
Cephalosporine
Ceftriaxon nimmt unter den ß-Laktamen bzw. Cephalosporinen eine Sonderstellung ein, als es durch eine Eiweißbindung von ca. 90 % eine hohe Eliminationshalbwertszeit von ca. 8 h aufweist und zu ca. 40 % biliär eliminiert wird. Demgegenüber werden Cefuroxim, Ceftazidim und Cefepim ebenso wie Ceftobiprol und Ceftolozan nahezu ausschließlich renal eliminiert.
Carbapeneme
Imipenem führt nur in Kombination mit Cilastatin zu der erforderlichen Verweildauer im Plasma, indem es das Enzym Dehydropeptidase I hemmt, das ansonsten das Imipenem inaktivieren würde. Aus diesem Grunde kann eine Steigerung der Standarddosis im Gegensatz zu Meropenem nur in engen Grenzen erfolgen.
Monobactame
Die Halbwertszeit beträgt ca. 2 h. Es besteht eine Eiweißbindung von ca. 50 %. Die Gewebspenetration ist gut. Die Ausscheidung erfolgt ganz überwiegend renal.

Fluorchinolone

Die wichtigste Eigenschaft der Fluorchinolone besteht in ihrem hohen Verteilungsvolumen.
Ciprofloxacin und Levofloxacin werden überwiegend renal, Moxifloxacin wird hepatisch ausgeschieden. Daher ist bei den beiden Erstgenannten bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erforderlich.

Aminoglykoside

Die Halbwertszeit beträgt ca. 2 h. Es besteht keine oder eine nur geringe Eiweißbindung. Die Ausscheidung erfolgt ganz überwiegend renal. Es besteht nur eine mäßige Gewebspenetration.
Gentamicin wird in der Niere gespeichert mit der Folge einer Ausscheidung kleiner Mengen bis Wochen nach Applikation.

Lincosamine

Clindamycin
Die Gewebspenetration ist gut. Die Halbwertszeit beträgt ca. 2–3 h. Es besteht eine hohe Eiweißbindung. Clindamycin wird zu ca. einem Drittel renal ausgeschieden. Aufgrund erheblicher Metabolisierung sind bei Leberinsuffizienz die Halbwertzeit verlängert bzw. die Serumspiegel deutlich erhöht.

Glykopeptide

Vancomycin wird oral nicht resorbiert. Die Gewebspenetration (gemessen in der ELF) beträgt ca. 25–50 % des Serumspiegels (Harigaya et al. 2009; Lodise et al. 2011). Die Halbwertszeit beträgt ca. 6 h, die Eiweißbindung ca. 50 %. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, bei Niereninsuffizienz entsteht eine ausgeprägte Kumulation.
Im Rahmen des Marketings neuer konkurrierender Substanzen wird Vancomycin als Standardsubstanz häufig eine sehr schlechte Gewebspenetration nachgesagt. Der Bezug auf Bestimmungen von Konzentrationen in der ELF scheint grundsätzlich problematisch (Kiem und Schentag 2014). Die Konzentrationen in der ELF scheinen jedenfalls hinreichend für eine erfolgreiche Therapie von Staphylokokken zu sein (Harigaya et al. 2009; Lodise et al. 2011).
Teicoplanin hat eine hohe Eiweißbindung von ca. 90 %. Die Gewebspenetration ist besser als diejenige von Vancomycin. Es wird zu ca. 50 % renal ausgeschieden. Es besteht eine erhebliche Kumulationsneigung.

Oxazolidinone

Diese weisen eine hohe Gewebegängigkeit auf.
Linezolid hat eine Halbwertszeit von ca. 7–8 h. Ca. ein Drittel der Dosis wird unverändert renal ausgeschieden. Es besteht keine Kumulation bei Niereninsuffizienz.
Die Halbwertszeit von Tedizolid beträgt ca. 12 h. Es wird hauptsachlich als nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat über die Exkremente ausgeschieden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Leber.

Andere

Fosfomycin
Es besteht keine Eiweißbindung, die Gewebegängigkeit ist gut. Die Halbwertzeit beträgt 2 h. Fosfomycin wird kaum metabolisiert, vielmehr nahezu unverändert renal ausgeschieden. Es besteht eine starke Natriumbelastung der Präparation (0,33 g Natrium pro 1 g).
Colistin
Nach Infusion erfolgt die Umwandlung von ca. 1/3 der Dosis des Colistin-Methat-Sodium (CMS) in aktives Colistin. Die Spiegel liegen in der Nähe der MHKs empfindlicher Erreger (1–4 μg/ml). CMS wird fast vollständig renal eliminiert, Colistin extrarenal.
Cotrimoxazol
Die Halbwertszeit beträgt ca. 12 h, die Eiweißbindung ca. 50–75 %. Die Gewebspenetration ist gut, auch pulmonal. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, zu einem kleineren Teil über die Galle.
Tigecyclin
Die Substanz weist ein hohes Verteilungsvolumen auf. Die Gewebspenetration ist gut. Allerdings werden nur niedrige Serumspiegel erreicht, sodass ein Einsatz bei bakteriämischen Infektionen kontraindiziert ist. Die Halbwertszeit ist sehr lang mit über 20 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär.
Wichtige Kenndaten der Pharmakokinetik antimikrobieller Substanzen
(Die Kenndaten in Bezug auf PK/PD-Beziehungen werden Kap. Grundlagen der antimikrobiellen Therapie dargestellt.)
Verteilungsvolumen (Vd):
Hypothetische Größe: Volumen, in dem sich ein Medikament befinden müsste, um eine gemessene Konzentration im Blutplasma zu erklären
Vd = Gesamtmenge des verabreichten Medikaments/Plasmakonzentration des entsprechenden Medikaments (l/kg)
Wichtige Determinante des Verteilungsvolumens ist die Hydro- bzw. Lipophilie. Bei Hydrophilie besteht ein hohes Verteilungsvolumen, bei Lipophilie ein niedrigeres.
Plasmahalbwertszeit (t ½):
Zeitspanne nach intravenöser Gabe eines Medikaments zwischen der höchsten Konzentration eines Medikaments im Blutplasma bis zum Abfall auf die Hälfte (durch Verstoffwechslung und/oder Ausscheidung).
Plasmaproteinbindung (PPB):
Reversible Bindung eines Medikaments an Proteine im Plasma.
Ein gebundenes Medikament ist pharmakologisch inaktiv. Die Bindungskapazität kann allerdings durch Erhöhung der Dosis abgesättigt werden, sodass das Medikament wirksam werden kann.
Relevanz:
  • Die PPB beeinflusst die Halbwertszeit eines Medikaments. Gebunden kann das Medikament weder verstoffwechselt noch ausgeschieden werden.
  • Die PPB kann wichtige Wechselwirkungen ermöglichen durch wechselseitige Verdrängung von der Plasmaproteinbindung.
Gewebspenetration :
Konzentrationen am Ort der Infektion.
Weder Plasmakonzentrationen (schon gar nicht an Gesunden erhobene Messungen) noch das Verteilungsvolumen erlauben eine Aussage über die Wirkkonzentration am Ort der Infektion.
Zentrale Determinante der Gewebspenetration ist erneut die Hydro- bzw. Lipophilie:
  • Eine hydrophile Substanz erreicht höhere Konzentrationen in Körperflüssigkeiten und im Interstititium.
  • Eine lipophile Substanz erreicht höhere Konzentrationen in Körperzellen.
Mögliche Methoden der Bestimmung der Gewebspenetration sind: Konzentrationen in Gewebshomogenaten, in der „epithelial lining fluid“ (ELF) in der BALF sowie die (pulmonale) Mikrodialyse (Rodvold et al. 2011; Lagler und Zeitlinger 2014).
Daten von kritisch kranken Patienten zeigen oft eine erhebliche Variation der Gewebspenetration; beispielhaft können Daten zu Meropenem angesehen werden (Lodise et al. 2011).
Ausscheidung :
Diese erfolgt hauptsächlich entweder über die Niere oder über die Leber.
Wesentliche Determinante ist die Hydro- bzw. Lipophilie:
  • Hydrophile Medikamente werden überwiegend renal ausgeschieden.
  • Lipophile Medikamente werden überwiegend hepatisch abgebaut. Nach Durchgang durch die Leber (first pass effect) werden sie über die Galle enteral ausgeschieden.

Weiterführende Literatur

  • Bezüglich der wichtigsten pharmakokinetischen Kenndaten wird auf die Fachinformationen der jeweiligen Substanzen verwiesen.
  • Hohe Variabilität der Gewebspenetration von Meropenem:
  • Lodise TP, Sorgel F, Melnick D, Mason B, Kinzig M, Drusano GL (2011) Penetration of meropenem into epithelial lining fluid of patients with ventilator-associated pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 55:1606–1610
  • Übersichten zur Problematik der Gewebspenetration antimikrobieller Substanzen. Schließt die kritische Diskussion der Methodik ihrer Messung ein:
  • Rodvold KA, George JM, Yoo L (2011) Penetration of anti-infective agents into pulmonary epithelial lining fluid: focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 50:637–664
  • Lagler H, Zeitlinger M (2014) Gewebepenetration von Antibiotika. Med Klin Intensivmed Notfmed 109:175–181
  • Arbeiten zur Gewebspenetration des Vancomycins:
  • Harigaya Y, Bulitta JB, Forrest A, Sakoulas G, Lesse AJ, Mylotte JM, Tsuji BT (2009) Pharmacodynamics of vancomycin at simulated epithelial lining fluid concentrations against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): implications for dosing in MRSA pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 53:3894–3901
  • Lodise TP, Drusano GL, Butterfield JM, Scoville J, Gotfried M, Rodvold KA (2011) Penetration of vancomycin into epithelial lining fluid in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 55:5507–5511
  • Kiem S, Schentag JJ (2014) Interpretation of Epithelial Lining Fluid Concentrations of antibiotics against methicillin resistant Staphylococcus aureus. Infect Chemother 46:219–225