Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Nosokomiale Pneumonie: Ventilator-assoziierte Tracheobronchitis (VAT)

Die Ventilator-assoziierte Tracheobronchitis (VAT) ist als Entität noch nicht allgemeinverbindlich definiert. Die Trennung von tracheobronchialer Kolonisation auf der einen und Pneumonie auf der anderen Seite ist schwierig. Mit ersterer teilt die VAT die Entwicklung eines purulenten Sputums, häufig in hoher Keimzahl, mit letzterer die klinische Symptomatik einer tiefen Atemwegsinfektion. Der Unterschied von VAT und VAP hängt letztlich nur an der Bewertung der Röntgen-Thoraxaufnahme. Nach vorläufigen Daten ist die VAT mit ca. 10 % häufig, etwa ein Drittel geht in eine VAP über. Die VAT ist mit einer längeren Beatmungszeit sowie Verweildauer auf der ICU verbunden. Die Prognose kommt derjenigen der VAP nahe. Das Erregerspektrum umfasst überwiegend gramnegative Erreger, vor allem Nonfermenter, und MRSA. Eine antimikrobielle Behandlung der VAT kann auf dem Boden aktueller Daten nicht empfohlen werden, obwohl gut begründete Einzelfallentscheidungen vertretbar erscheinen. In diesen Fällen bietet sich eine inhalative antimikrobielle Therapie an. Es bleibt jedoch vor allem die Forderung, immer den Versuch zu machen, VAT und VAP strikt zu trennen und nur Patienten mit VAP regelhaft einer antimikrobiellen Therapie zuzuführen.

Hintergrund

Während die kumulative Inzidenz der VAP mit jedem Beatmungstag zunimmt, steigt die Inzidenz der VAP pro Beatmungstag bis Tag 6 und nimmt anschließend mit jedem weiteren Tag wieder ab. Bereits früh im Verlauf der Beatmung kommt es bei vielen Patienten offenbar zu einer (begrenzten) Toleranz gegenüber einer tracheobronchialen bakteriellen Kolonisation; denn während die Trennwerte von 104 bis 106 KBE/ml respiratorischen Sekrets zumindest mit der Ausbildung einer VAP korrelieren, weisen nicht wenige Patienten im Laufe einer prolongierten Beatmung eine Keimlast mit deutlich höheren Keimzahlen auf, ohne eine VAP zu entwickeln (Baram et al. 2005).
Ähnliche Befunde kommen aus Untersuchungen zur Kolonisation von Patienten mit fortgeschrittener COPD; hier werden im stabilen Zustand, ohne Exazerbation und ohne Pneumonie, Keimzahlen von 107 bzw. 108 erreicht (Sethi et al. 2007).
Es scheint, als sei die Ausbildung tracheobronchialer Kolonisationen auch mit hohen Keimzahlen Ausdruck dafür, dass die initial zur Beatmung führende akute Erkrankung kompensiert ist bzw. Patienten mit besonders schweren Verläufen bereits verstorben sind.
Dennoch entwickeln sich auch bei Patienten unter prolongierter Beatmung Pneumonien. Es scheint eine Kolonisations-/Infektionssequenz mit Verlust der teilweisen Toleranz und Ausbildung einer Symptomatik einer Infektion der unteren Atemwege zu geben, die fließende Übergänge von der Tracheobronchitis zur Pneumonie aufweist (Abb. 1). Es liegt nahe, vor diesem Hintergrund eine präventive Intervention mittels antimikrobieller Therapie zu erwägen (Abb. 2).
Um eine solche zu etablieren, müssen folgende Fragen geklärt werden:
  • Welche Evidenz gibt es für eine Reduktion der VAP durch eine präventive Therapie der VAT?
  • Hat die VAT selbst Krankheitswert und, wenn ja, welche Endpunkte lassen sich definieren, an denen der therapeutische Effekt einer präventiven Therapie gemessen werden kann?

Definitionen

Die einfachste Beschreibung der Ventilator-assoziierten Tracheobronchitis besagt, dass eine VAT einen intermediären Zustand zwischen tracheobronchialer bakterieller Kolonisation und VAP darstellt. Dabei ist die VAT keine harmlose Kolonisation, sondern bedeutet einen Zustand der inflammatorischen Aktivierung der Atemwege durch Kolonisationserreger, bevorzugt P. aeruginosa, die zu einer erhöhten Sekretproduktion und im Ergebnis zu einem prolongierten Weaning führt (Nseir et al. 2009).
Eine operative Definition der VAT in Abgrenzung zur VAP wurde von D. Craven vorgeschlagen (Tab. 1). Diese Definition grenzt die VAP von der VAT durch zwei Kriterien ab: das Fehlen einer signifikanten Keimzahl in der BALF sowie eines neu aufgetretenen Infiltrats in der Röntgen-Thoraxaufnahme.
Tab. 1
Operative Definition der VAT in Abgrenzung zur VAP nach Craven et al. 2009
Kriterium
VAT
VAP
Fieber > 38 °C
+
+
Leukozytose > 12.000/μl oder Leukopenie < 4.000/μl
+
+
Purulentes Sputum
+
+
Positive quantitative Kultur im TBAS (≥ 105 bis 106 KBE/ml)
+
+
Positive quantitative Kultur in der BALF
(≥ 104 KBE/ml)
-
+
Neues Infiltrat in der Röntgen-Thoraxaufnahme
-
+
Das erste Kriterium ist jedoch unbrauchbar, da die VAP keineswegs als einzige der beiden Konditionen mit Keimzahlen oberhalb des Trennwertes in der BALF einhergeht. Das letztere ist aus dargestellten Gründen (Kap. Radiologische Bildgebung) mit vielen Unsicherheiten behaftet. Zudem fehlt in diesem Definitionsversuch eine Abgrenzung zur asymptomatischen tracheobronchialen Kolonisation.
Ein anderer Vorschlag stammt von Nseir et al. (2009) (Tab. 2). Eine alleinige Kolonisation bestünde demnach bei Nachweis eines Erregers, unabhängig von Purulenz des Sekrets und von der Keimlast. Die VAT unterscheidet sich von der Kolonisation durch die obligat bestehende Purulenz des Sekrets bzw. hohe Keimlast; das einzige kategorische Kriterium bleibt jedoch Fieber. Andererseits unterscheidet sich die VAT von der VAP nur durch das Fehlen eines Infiltrats in der Röntgen-Thoraxaufnahme, unabhängig von den Leukozytenzahlen. Die Keimzahlen können bei VAP niedriger als bei VAT sein, sogar unterhalb des definierten Trennwertes für eine Pneumonie liegen.
Tab. 2
Operative Definition der VAT in Abgrenzung zur tracheobronchialen Kolonisation und VAP (nach Nseir et al. 2009)
Kriterium
Kolonisation
VAT
VAP
Fieber > 38 °C
-
+
+
Leukozytose > 12.000/μl oder Leukopenie < 4.000/μl
-
(+)
+
Purulentes Sputum
(+)
+
+
Positive quantitative Kultur des Tracheobronchialaspirats (≥ 106 KBE/ml)
−/+
+
(+)
Neues Infiltrat in der Röntgen-Thoraxaufnahme
-
-
+
Auch diese Definition ist nicht hinreichend trennscharf. Eine VAT mit Purulenz des Sekrets nur als solche zu definieren, wenn Keimzahlen oberhalb eines Trennwertes bestehen, erscheint fragwürdig. Fieber als einziges distinktes Kriterium zwischen Kolonisation und VAT unterliegt denselben Einschränkungen wie als Kriterium für eine Verdachtsdiagnose der VAP (Kap. Diagnose der nosokomialen Pneumonie). Die Unsicherheiten des radiologischen Kriteriums gelten auch hier und lassen die Unterscheidung von VAT und VAP als wenig valide erscheinen.
Merke
Es bedarf in Zukunft einer Definition der VAT, die eine bessere Abgrenzung von der tracheobronchialen Kolonisation einerseits und von der Pneumonie andererseits eröffnet. Bis dahin muss eine der beiden vorgeschlagenen Definitionen Anwendung finden.

Inzidenz

Ca. 20 % der invasiv beatmeten Patienten erfahren eine tracheobronchiale Kolonisation mit hoher Keimlast, davon bilden die Hälfte eine Tracheobronchitis aus (Craven et al. 2013; Martin-Loeches et al. 2015). Dabei ist die Inzidenz der VAT verglichen zur VAP bei chirurgischen und internistischen Patienten etwa gleich hoch, während die VAP bei chirurgischen Patienten häufiger ist (Dallas et al. 2011).
Bis zu einem Drittel der Patienten mit VAT entwickelt im Verlauf eine VAP (Craven et al. 2013).

Morbidität

Lässt man die genannten Definitionen zunächst gelten, muss als nächstes gefragt werden, welche Morbidität eine VAT mit sich bringt.
In ersten Untersuchungen durch die Arbeitsgruppe von Nseir konnte gezeigt werden, dass die VAT bei internistischen und chirurgischen Patienten gleichermaßen mit einer erheblich längeren Beatmungszeit sowie Verweildauer auf der ICU einherging. Ein Unterschied in der Letalität ergab sich für internistische, nicht jedoch für chirurgische Patienten (Nseir et al. 2002).
In späteren Fall-Kontrollstudien, die stratifiziert hinsichtlich des Vorliegens einer COPD waren, konnte der Unterschied hinsichtlich der Beatmungs- bzw. Verweildauer bestätigt werden, ein Unterschied in der Letalität ergab sich nicht (Nseir et al. 2004, 2005).
Dessen ungeachtet sprechen die Daten großer Untersuchungen dafür, dass die VAT mit längeren Beatmungszeiten sowie Verweildauern auf der ICU assoziiert ist und eine Prognose aufweist, die derjenigen der VAP nahe kommt (Craven et al. 2013; Martin-Loeches et al. 2015).

Erregerspektrum

Das Erregerspektrum ist überwiegend gramnegativ (75 %). Unter den Erregern führend sind P. aeruginosa und Acinetobacter baumannii mit 27 % bzw. 18 %. Die übrigen entsprechen Enterobakterien (28 %) und Stenotrophomonas maltophilia (3 %). Unter den grampositiven Erregern spielt eigentlich nur MRSA noch eine größere Rolle mit 14 % (Palmer 2008; Nseir 2002, 2008).

Effekt einer antimikrobiellen Therapie

Pilotstudien

Erste vorläufige Daten aus randomisierten Studien an sehr kleinen Patientenzahlen vermitteln einen Einblick in das Potenzial einer antimikrobiellen Therapie der VAT.
Die systemische antimikrobielle Therapie einer VAT war mit einer Reduktion der Inzidenz der VAP (13 vs. 47 %) sowie der Letalität (18 vs. 47 %) ohne vermehrte Inzidenz von MRE assoziiert (Nseir et al. 2008).
Die inhalative antimikrobielle Therapie (häufig kombiniert mit systemischer Therapie) zeigte lediglich eine Verminderung der Inzidenz der VAP (36 vs. 79 %), jedoch keinen Effekt auf die Letalität. MRE unter Therapie entwickelten sich nicht (Palmer et al. 2008).
Einen Effekt der antimikrobiellen Therapie der VAT auf die Reduktion der VAP konnte eine weitere kleine Studie nicht zeigen (Dallas et al. 2011).

Größere Studien

Die erste größere randomisierte Studie unter Einschluss von n = 122 Patienten erbrachte einen Vorteil für die antimikrobielle Therapie der VAT. Ausgeschlossen waren Patienten mit Tracheostomie sowie einer vorhergehenden Episode einer VAP. Insgesamt 14 % der Patienten entwickelten eine VAP. Eine adäquate antimikrobielle Therapie der VAT war der einzige unabhängige Prädiktor einer reduzierten Inzidenz der VAP; die Reduktion betrug 88 %. Die NNT zur Prävention einer VAP war 5, zur Prävention einer VAP durch P. aeruginosa jedoch mit 34 deutlich höher. Es zeigten sich aber keine signifikanten Effekte auf Beatmungs- bzw. Liegedauern sowie Letalität (Nseir et al. 2014).
Eine weitere große multizentrische randomisierte Studie, in die n = 2.960 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte eine Inzidenz der VAT von 11 %; insgesamt 12 % der Patienten mit VAT entwickelten eine VAP. Patienten mit VAT hatten eine deutlich längere Liegedauer als Patienten ohne pulmonale Infektion, aber eine gleich lange wie Patienten mit VAP. Eine adäquate antimikrobielle Therapie war mit einer geringeren Progression der VAT hin zur VAP assoziiert (8 vs. 29 %) (Martin-Loeches 2015).

Kritische Bewertung

Vorläufiger Stand der Daten

Eine Metanalyse aus dem Jahr 2010 ergibt folgende vier Resultate (Agrafiotis et al. 2010):
  • Die Häufigkeit der VAT beträgt ca. 11 %.
  • VAT führt weder zu höheren Beatmungs- bzw. Liegedauern noch geht diese mit einer Exzess-Letalität einher.
  • Die präventive antimikrobielle Therapie der VAT führt zu einer Reduktion der VAP-Rate.
  • Diese präventive Therapie führt jedoch nicht zu einer Reduktion der Letalität.
Neuere Daten sprechen dafür, dass zumindest die Liegedauern bei Patienten mit VAT erhöht sind (Martin-Loeches et al. 2015); im Übrigen scheinen sich die anderen Aussagen zu bestätigen.

Offene Fragen

Obgleich einige Arbeitsgruppen die präventive antimikrobielle Therapie der VAT sehr nachdrücklich befürworten, sind nahezu alle wichtigen Fragen zur VAT ungeklärt. Dies betrifft sowohl die diagnostischen Kriterien, die exakte Charakteristik der Populationen, die eine VAT entwickeln, die VAT-assoziierte Morbidität sowie die Auswahl angemessener Endpunkte zur Evaluation einer präventiven Therapie.
Die diagnostischen Kriterien erscheinen nicht trennscharf; in der Konsequenz ergeben sich weite Überlappungen von Kolonisation über VAT hin zu VAP, die klinische Untersuchungen erschwert. Tatsächlich erscheint es sinnvoll, die CT des Thorax als Referenz zur Bewertung der Diagnose einzubeziehen. Nur diese erlaubt eine bessere Trennung von VAT und VAP.
Eine Trennung von VAT und Kolonisation ist deutlich schwerer zutreffen. Die entscheidende Frage ist hier, ob die VAT lediglich als vermehrte und eitrige Sekretbildung definiert werden sollte, ob Trennwerte der Keimlast einbezogen werden oder eine VAT nur angenommen wird, wenn weitere klinische Symptome wie Fieber, Leukozytose oder erhöhte Inflammationsparameter hinzugezogen werden.
Aktuell ist somit noch unklar, von welchen Patienten überhaupt gesprochen wird, wenn von einer VAT die Rede ist. Diese Unklarheit reicht aber noch tiefer. Offen ist weiterhin die Frage, ob eine VAT bis zu sieben Tagen nach Intubation dieselbe Kondition darstellt wie eine, die später als eine Woche auftritt. Während die „frühe“ VAT noch in der Hochrisikophase für die Entwicklung einer VAP auftritt, findet die „späte“ VAT bei einem in der Regel bereits stabilisierten Patienten statt. Zwischen diesen beiden Gruppen bestehen wahrscheinlich erhebliche Unterschiede hinsichtlich des Risikos für eine VAP, aber auch der klinischen Implikationen der VAT wie Beatmungs- und Liegedauer sowie Letalität. Schließlich sollten Patienten mit fortgeschrittener COPD, die sehr häufig eine tracheobronchiale Kolonisation mitbringen, sicherlich getrennt betrachtet werden. Eine weitere wichtige, mutmaßlich besondere Patientengruppe sind tracheotomierte Patienten im prolongierten Weaning.
Die VAT-assoziierte Morbidität ist ebenfalls noch ungenügend beschrieben. Die Befunde zur VAT-assoziierten Morbidität sind inhomogen. Die Letalität ist wahrscheinlich nicht erhöht und somit auch nicht durch Intervention zu senken. Relevant sind neben Beatmungs- und Liegedauer auch und vor allem die Weaningdauer innerhalb eines Weaningprotokolls (Marelich et al. 2000).
Schließlich sind die Daten zur präventiven Therapie noch sehr gering sowie von geringer bis maximal mittelgradiger Qualität. Auf dieser Basis lassen sich schwerlich Empfehlungen zu einer regulären präventiven antimikrobiellen Therapie aussprechen. Besonderes Augenmerk verdient die Untersuchung der längerfristigen Effekte systemischer Therapien auf die MRE-Rate.
Insgesamt drängt sich der Eindruck auf, dass das uneinheitlich definierte Konzept der VAT eine weitere Stufe der Verwirrung stiftet, indem es die – tatsächlich bei invasiv beatmeten Patienten mitunter schwer zu bestimmende – strikte Trennung von Kolonisation und Infektion unterläuft. Es besteht somit die Gefahr, dass die Grundlage für eine Indikationsstellung für eine antimikrobielle Therapie ins Ungefähre erweitert wird. Dies würde aber unweigerlich zu einem vermehrten Verbrauch von antimikrobiellen Substanzen mit breitem Spektrum und somit zu einer Zunahme des Selektionsdrucks führen.
Tatsächlich zeigen Daten von verschiedensten Intensivstationen, dass mittlerweile bei Intensivmedizinern eine große Heterogenität im diagnostischen und therapeutischen Umgang mit der VAT besteht (Rodriguez et al. 2014).
Cave
Eine eindeutige Indikation für eine antimikrobielle Therapie ist nach aktueller Datenlage nur für Patienten mit VAP gegeben. Patienten mit VAT, wie immer definiert, sollten im Regelfall nach aktueller Datenlage keine antimikrobielle Therapie erhalten.

Ausblick

Während eine reguläre präventive Therapie aktuell somit nicht begründet werden kann, ist dennoch vorstellbar, dass einzelne Patienten Kandidaten für eine solche Therapie sein können. Dies könnten Patienten mit einer Kombination aus folgenden Kriterien sein:
  • schwere akute Erkrankung bzw. schwere Komorbidität, vor allem (aber nicht nur) fortgeschrittene COPD,
  • hohe Sekretlast,
  • Nachweis von pathogenen Erregern in hoher Keimzahl (ohne Zugrundelegung eines strikten Trennwerts),
  • Nachweis einer relevanten systemischen inflammatorischen Aktivität (Fieber ohne andere Ursache; oder CRP oder PCT),
  • schwer beurteilbare Röntgen-Thorax-Liegendaufnahme, CT nicht möglich,
  • ggf. Patient im prolongierten Weaning mit Sekretlast als wesentlicher Ursache für nicht gelingende Entwöhnung.
Wird eine Entscheidung zur antimikrobiellen Therapie getroffen, spricht für eine inhalative antimikrobielle Therapie neben der Einbringung hoher tracheobronchialer Dosen auch das mutmaßlich geringere Risiko einer raschen Entwicklung von MRE im Rahmen der Therapie (Palmer et al. 2008).
Der Entschluss zu einer präventiven Therapie sollte immer von einer sorgfältigen Evaluation des Therapieergebnisses begleitet sein, und die Therapie sollte sieben Tage in der Regel nicht überschreiten.

Weiterführende Literatur

Tracheobronchiale Kolonisation mit hoher Keimzahl bei Patienten mit prolongierter Beatmung und/oder COPD:
Baram D, Hulse G, Palmer LB (2005) Stable patients receiving prolonged mechanical ventilation have a high alveolar burden of bacteria. Chest 127:1353–1357
Sethi S, Sethi R, Eschberger K, Lobbins P, Cai X, Grant BJ, Murphy TF (2007) Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 176:356–361
Definitionen der VAT:
Craven DE, Chroneou A, Zias N, Hjalmarson KI (2009) Ventilator-associated tracheobronchitis: the impact of targeted antibiotic therapy on patient outcomes. Chest 135:521–528
Nseir S, Ader F, Marquette C-H (2009) Nosocomial tracheobronchitis. Curr Opin Infect Dis 22:148–153
Aktuell größte und wichtigste Studie zur VAT:
Martin-Loeches I, Povoa P, Rodríguez A, Curcio D, Suarez D, Mira JP, Cordero ML, Lepecq R, Girault C, Candeias C, Seguin P, Paulino C, Messika J, Castro AG, Valles J, Coelho L, Rabello L, Lisboa T, Collins D, Torres A, Salluh J, Nseir S, TAVeM study (2015) Incidence and prognosis of ventilator-associated tracheobronchitis (TAVeM): a multicentre, prospective, observational study. Lancet Respir Med 3:859–868
Inzidenz und Implikationen der VAT auf wichtige Endpunkte der Behandlung:
Craven DE, Lei Y, Ruthazer R, Sarwar A, Hudcova J (2013) Incidence and outcomes of ventilator-associated tracheobronchitis and pneumonia. Am J Med 126:542–549
Nseir S, Di Pompeo C, Pronnier P, Beague S, Onimus T, Saulnier F, Grandbastien B, Mathieu D, Delvallez-Roussel M, Durocher A (2002) Nosocomial tracheobronchitis in mechanically ventilated patients: incidence, aetiology and outcome. Eur Respir J 20:1483–1489
Nseir S, Di Pompeo C, Soubrier S, Delour P, Onimus T, Saulnier F, Durocher A (2004) Outcomes of ventilated COPD patients with nosocomial tracheobronchitis: a case–control study. Infection 32:210–216
Nseir S, Di Pompeo C, Soubrier S, Lenci H, Delour P, Onimus T, Saulnier F, Mathieu D, Durocher A (2005) Effect of ventilator-associated tracheobronchitis on outcome in patients without chronic respiratory failure: a case–control study. Crit Care 9:R238–245
Wichtige Arbeiten zur antimikrobiellen Therapie der VAT:
Palmer LB, Smaldone GC, Chen JJ, Baram D, Duan T, Monteforte M, Varela M, Tempone AK, O’Riordan T, Daroowalla F, Richman P (2008) Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit. Crit Care Med 36:2008–2013
Nseir S, Favory R, Jozefowicz E, Decamps F, Dewavrin F, Brunin G, Di Pompeo C, Mathieu D, Durocher A (2008) Antimicrobial treatment for ventilator-associated tracheobronchitis: a randomized, controlled, multicenter study. Crit Care 12:R62
Dallas J, Skrupky L, Abebe N, Boyle WA, Kollef MH (2011) Ventilator-associated tracheobronchitis in a mixed surgical and medical ICU population. Chest 139:513–518
Nseir S, Martin-Loeches I, Makris D, Jaillette E, Karvouniaris M, Valles J, Zakynthinos E, Artigas A (2014) Impact of appropriate antimicrobial treatment on transition from ventilator-associated tracheobronchitis to ventilator-associated pneumonia. Crit Care 18:R129
Metaanalyse der Daten bis 2009, im Wesentlichen weiterhin aktuell:
Agrafiotis M, Siempos II, Falagas ME (2010) Frequency, prevention, outcome and treatment of ventilator-associated tracheobronchitis: systematic review and meta-analysis. Respir Med 104:325–336
VAT, VAP und ihr Einfluß auf das Weaning-Ergebnis:
Marelich GP, Murin S, Battistella F, Inciardi J, Vierra T, Roby M (2000) Protocol weaning of mechanical ventilation in medical and surgical patients by respiratory care practitioners and nurses: effect on weaning time and incidence of ventilator-associated pneumonia. Chest 118:459–467
Übersicht über aktuellen Umgang mit VAT auf Intensivstationen:
Rodríguez A, Póvoa P, Nseir S, Salluh J, Curcio D, Martín-Loeches I (2014) Incidence and diagnosis of ventilator-associated tracheobronchitis (VAT) in the intensive care unit: an international online survey. Crit Care 18:R32