Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Pneumonie nach solider Organtransplantation

Das Risiko für eine Infektion bzw. Pneumonie nach solider Organtransplantation wird bestimmt durch die Exposition auf potenzielle Erreger und alle Faktoren, die die Suszeptibilität des Wirts für Erreger erhöhen. Letztere umfassen nicht nur Art, Intensität und Dauer der Immunsuppression, sondern eine ganze Reihe weiterer Wirtsfaktoren. Die Zeittafel für das Risiko für bestimmte Erreger bildet die Grundlage für präventive Strategien. Zu diesen gehören Prophylaxen und präemptive Therapien. Eine modifizierte Zeittafel, die die Effekte präventiver Strategien berücksichtigt, ist weiterhin als Orientierung für die Folge der Infektionsrisiken hilfreich. Jede solide Organtransplantation stellt eine spezifische Risikosituation dar, die eine auf diese abgestimmte Behandlungsstrategie begründet. Unter den Erregern ist vor allem die Zytomegalie mit einer hohen Morbidität und Letalität belastet, zudem auch Pilzinfektionen. Pneumocystis Pneumonien sind unter Prophylaxe selten.

Allgemeines

Die medikamentöse Immunsuppression ist unabdingbar für den Erfolg der Organtransplantation. Sie erhöht jedoch die Suszeptibilität für Infektionen. Speziell pulmonale Infektionen stellen dabei weiterhin die führende Ursache der Morbidität und Letalität von Patienten mit solider Organtransplantation dar.
Letztlich wird das Risiko für eine Infektion bestimmt durch die Exposition auf potenzielle Erreger und alle Faktoren, die die Suszeptibilität des Wirts für Erreger erhöhen. Letztere umfassen nicht nur Art, Intensität und Dauer der Immunsuppression, sondern eine ganze Reihe weiterer Wirtsfaktoren (Kap. Definitionen und Typen der Immunsuppression).

Immunsuppression und Infektionsrisiko: Zeittafel des Infektionsrisikos

Rubin et al. haben erstmals 1981 eine Zeittafel für das Verhältnis von Immunsuppression und Infektionsrisiko für Patienten mit Nierentransplantation erstellt (Rubin et al. 1981). Demnach lassen sich drei Phasen nach Transplantation unterscheiden (Abb. 1):
  • die postoperative Phase (Monat 1)
  • die intermediäre Phase (Monate 2–6)
  • die post-Transplant-Phase (nach Monat 6)
In der ersten postoperativen Phase kommen zwei Typen von Infektionen vor. Der erste (seltene) Typ umfasst Erreger, die über das Transplantat auf den Wirt oder vom Wirt auf das Transplantat übertragen werden, häufig über Bakteriämien oder Fungämien. Der zweite Typ beinhaltet nosokomiale Infektionen, wie sie postoperativ üblicherweise vorkommen können (Pneumonie, Harnwegs-, Wund- und Katheterinfektionen, Dorschner et al. 2014). Opportunistische Infektionen kommen in dieser Phase in der Regel nicht vor.
Diese treten regelhaft in der zweiten (intermediären) Phase in den Vordergrund. Grund dafür sind die nunmehr zunehmenden Effekte der medikamentösen Immunsuppression zusammen mit dem Effekt immunmodulierender Virusinfektionen (Fishman und Rubin 1998).
In der dritten Phase lassen sich drei Verläufe unterscheiden: Die Mehrzahl der Patienten weist eine gute bis befriedigende Transplantatfunktion auf und benötigt nur noch eine mäßige medikamentöse Immunsuppression. Das Infektionsrisiko gleicht sich der Normalpopulation an. Opportunistische Infektionen treten nur bei ungewöhnlich hoher Exposition auf potenzielle Erreger auf. Ein Teil der Patienten erfährt eine chronische bzw. wiederholte Abstoßung und bedarf intensiver Immunsuppression, die ihrerseits chronische Virusinfektionen begünstigt. Ein weiterer Teil schließlich weist chronische Infektionen durch Viren auf und entwickelt Organschäden (z. B. Chorioretinitis) oder Tumore (z. B. hepatozelluläres Karzinom) (Fishman und Rubin 1998).
Diese klassische Zeittafel ließ lange Zeit sehr gute Prädiktionen der wahrscheinlichen Erreger zu (Torres et al. 2000a). Heute ist diese in dieser Form nicht mehr aufrechtzuerhalten, da multiple Prophylaxen und präemptive Therapien das Risiko und damit die Häufigkeit bestimmter Erreger in den jeweiligen Phasen deutlich modifiziert haben. Zudem erhöhen virale Infektionen und Medikamente zur Reduktion der T-Zellfunktion deutlich das Risiko für opportunistische Erreger. Schließlich sind durch Fortschritte in der Intensivmedizin und supportiven Therapie auch verlängerte Beatmungszeiten > 21 Tage möglich geworden (Fuehner et al. 2016; Hadem et al. 2016).
Dennoch bleibt die Zeittafel die Grundlage für präventive Strategien. Zudem ist eine modifizierte Zeittafel, die die Effekte präventiver Strategien berücksichtigt, weiterhin als Orientierung für die Folge der Infektionsrisiken hilfreich (Duncan und Wilkes 2005).

Antimikrobielle Strategien

Neben der antimikrobiellen Therapie etablierter Infektionen sind drei weitere elementare Strategien etabliert worden: Impfungen, die Prophylaxe und die präemptive Therapie.

Impfungen

Die STIKO empfiehlt eine jährliche Influenza-Impfung mit einer aktuellen, von der WHO empfohlenen Antigenkombination (kein attenuierter Lebendimpfstoff) sowie eine Pneumokokken-Impfung in Form einer sequentiellen Impfung mit dem PCV13-Konjugatimpfstoff, gefolgt vom PSV23-Polysaccharidimpfstoff nach 6–12 Monaten (STIKO 2016).

Prophylaxe

Im Rahmen einer Prophylaxe werden alle Patienten einer antimikrobiellen Therapie unterzogen. Dies geschieht auf der Grundlage eines bei allen Patienten gleichermaßen als erhöht angenommenen Infektionsrisikos für einen häufigen und/oder besonders relevanten Erreger.
Die häufigste Prophylaxe besteht in der Pneumocystis-Prophylaxe durch Gabe von Cotrimoxazol. Die Inzidenz der Pneumocystis-Pneumonie kann durch die Prophylaxe von ca. 10–15 % auf ein Minimum reduziert werden. Das Risiko für Nokardiosen und Toxoplasmosen sowie für bakterielle Infektionen (Pneumonien und Harnwegsinfektionen) wird ebenfalls deutlich reduziert.
Etabliert sind des Weiteren Prophylaxen gegen CMV, Herpes Zoster sowie Candidosen und Aspergillosen.
Für eine CMV-Prophylaxe mit Ganciclovir (oder Valganciclovir) konnte in einer Metaanalyse von Studien mit organtransplantieren Patienten (Empfänger negativ, Spender positiv oder Empfänger positiv) eine signifikante und erhebliche Risikoreduktion gezeigt werden (RR 0,37, 95 % CI 0,23 bis 0,60). Eine verlängerte Gabe der Prophylaxe führte verglichen mit einer dreimontigen Prophylaxe zu einer weiteren Risikoreduktion (RR 0,20, 95 % CI 0,12 bis 0,35). Auch die Letalität zeigte sich deutlich reduziert (RR 0,26, 95 % CI 0,08 bis 0,78). Diese Effekte waren bei allen Organtransplantationen gleichermaßen nachweisbar (Hodson et al. 2013).

Präemptive Therapie

Eine präemptive Therapie erhalten eine Subgruppe von Patienten, die durch ein gegebenes epidemiologisches oder gemessenes Risiko besonders gefährdet sind, sich eine bestimmte Infektion zuzuziehen.
Ein typisches epidemiologisches Risiko besteht z. B. im Rahmen einer Antilymphozyten-Gabe bei Patienten mit CMV-Seropositivität. Die Aktivität des Zytomegalievirus kann durch Viruslast oder Antigenämie bestimmt werden; entsprechend kann eine präemptive Behandlung erfolgen.
Durch diese Strategie erfolgt eine Fokussierung auf identifizierte Hochrisiko-Patienten. Dadurch kann allen anderen Patienten die potenzielle Toxizität einer Prophylaxe erspart bleiben.

Pneumonien bei solider Organtransplantation

Die Häufigkeit von Pneumonien kann heute aufgrund der Diversität der Populationen, der Vielfalt der präventiven Interventionen und der verbesserten Strategien der Immunsuppression nicht mehr allgemein angegeben werden und liegt unterhalb derjenigen Rate, die in früheren Arbeiten angegeben wird. Sie bleiben dennoch eine häufige Komplikation, scheinen jedoch wesentlich besser beherrschbar.
Pneumonien durch Zytomegalie, Pneumocystis und Toxoplasma werden aufgrund der präventiven Strategien seltener manifest.

Wichtige Erreger nach solider Organtransplantation

Pyogene bakterielle Erreger

Bakterielle Erreger der ambulanten und nosokomialen Pneumonie sind aktuell die mit Abstand häufigsten Erreger (Bonatti et al. 2009; Gianella et al. 2014).
In der ersten Phase werden alle bakteriellen Erreger der nosokomialen Pneumonie vorgefunden. Die Häufigkeitsverteilung entspricht hier derjenigen des lokalen Settings. Besonderheiten ergeben sich bei Patienten mit CF und vorbestehender Kolonisation mit Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia und Alcaligenes xylosoxidans sowie mit Bronchiektasen und Pseudomonas aeruginosa.
Bakterielle Pneumonien treten auch lange nach der Transplantationsphase von sechs Monaten auf (Gianella et al. 2014).

Tuberkulose

Die Inzidenz der Tuberkulose ist gering, jedoch um ein Vielfaches höher als in der Allgemeinbevölkerung (512 versus 18,5 pro pro 100.000 in einer Arbeit aus Spanien). Am relativ höchsten scheint sie bei Lungentransplantation zu sein (2072 pro 100.000). In der spanischen Arbeit traten 95 % während des ersten Jahres Post-Transplant auf. 76 % betrafen die Lunge. Die Letalität war mit 19 % hoch (Torre-Cisneros et al. 2009).
Die klinische Präsentation der Tuberkulose bei organtransplantierten Patienten unter Immunsuppression entspricht häufiger der Primärinfektion (Verschattungen in den Unterlappen, intrathorakale Lymphknotenvergrößerungen, Pleuraergüsse) und geht häufiger mit extrapulmonalen Verlaufsformen einher (Singh und Paterson 1998).

Pilze

Während mukosale Candida-Infektionen häufig sind, finden sich nur selten Pneumonien durch Candida spp. Viel bedeutsamer sind Pneumonien durch Aspergillus spp. und Mucorales, die auch bei normalen Neutrophilenzahlen auftreten können. Sie stellen weiterhin die größte Herausforderung in Diagnostik, Therapie und Prävention dar. Insbesondere bei einem invasiven bzw. generalisierten Verlauf ist die Letalität hoch.

Pneumocystis

Unter einer Prophylaxe mit Cotrimoxazol sind Pneumocystis-Pneumonien äußerst selten geworden. Wenn diese auftreten, dann meist im ersten Jahr Post-Transplant (Perez-Ordoño et al. 2014; Iriart et al. 2015). Als Risikofaktoren für Pneumocystis-Pneumonien wurden das Alter (OR 3,7), eine CMV-Infektion (OR 5,2) und eine (niedrige) Lymphozytenzahl (OR 3,9) identifiziert (Iriart et al. 2015). Diese Daten legen nahe, die Prophylaxe über das erste Jahr hinaus mindestens ein weiteres Jahr fortzuführen (Gordon et al. 1999).

Viren

Respiratorische Viren
Über die gesamte Post-Transplantationszeit hinweg stellen (meist ambulant erworbene) respiratorische Viren (Influenzaviren, Parainfluenza-, RS-, Adenoviren, zudem Rhino-, Corona- und das humane Metapneumovirus) wichtige Erreger dar.
Herpesviren
Zytomegalie (CMV)
CMV gehört zu den schwierigsten und bedrohlichsten Erregern der Transplantation. Eine CMV-Infektion führt zu direkten Organschäden und über indirekte Effekte zu einer zusätzlichen Immunsuppression, zu einer Begünstigung der Organabstoßung und der EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung.
Die latente CMV-Infektion wird belegt durch die Seropositivität. Eine Aktivierung der CMV-Infektion kann durch medikamentöse Immunsuppression, aber auch durch andere proinflammatorische Reaktionen erfolgen. Während die Antilymphozyten-Therapie die Virusaktivierung befördert, begünstigt die Gabe von Steroiden in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zudem die Ausbreitung des Virus.
Die Klinik der aktivierten CMV-Infektion ist vielgestaltig. Neben grippeähnlichen Symptomen sind bevorzugte Zielorgane die Lunge, Niere, Leber, Herz, Pankreas, Kolon und Retina.
Aktivierte CMV-Infektionen werden durch Antigenämie und/oder quantatitive PCR diagnostiziert. Eine Organinfektion wird bewiesen durch färberischen Nachweis des Virus in Zytologien oder Gewebsbiopsien des befallenen Organs (Tamm et al. 2001).
Die Begünstigung der Organabstoßung führt zu einer Inflammation, die zusammen mit der Anti-Lymphozyten-Therapie ihrerseits die CMV-Replikation fördert. Die CMV-Aktivierung hat zudem Teil an verschiedenen Formen der chronischen Abstoßung (Vanishing-bile-duct-Syndrom, akzelerierte Koronarsklerose bzw. Bronchiolitis obliterans).
Die aktuellen Optionen in Prophylaxe und Therapie der Zytomegalie gehen aus Tab. 1 hervor.
Tab. 1
Antivirale Medikamente für die Prophylaxe und Therapie der Zytomegalie bei Patienten mit solider Organtransplantation
Substanz
Applikation
Dosis Prophylaxe
Dosis Therapie
Wichtigste Toxizität
Ganciclovir
Intravenös
1 × 5 mg/kgKG
2 × 5 mg/kgKG
Leukopenie
Ganciclovir
Oral
3 × 1 g
Leukopenie
Valganciclovir
Oral
1 × 900 mg
2 × 900 mg
Leukopenie
Foscarnet
Intravenös
Nicht empfohlen
3 × 60 mg/kgKG
oder
2 × 90 mg/kgKG
Nephrotoxizität
Cidofodir
Intravenös
Nicht empfohlen
2 Wochen:
1×/Woche 5 mg/kgKG
dann vierzehntägig
Nephrotoxizität
Epstein Barr-Virus (EBV)
Die medikamentöse Immunsuppression begünstigt die Reaktivierung einer EBV-Infektion mit einem Mononukleose-ähnlichen Krankheitsbild.
Eine intensive Immunsuppression sowie ein EBV-Mismatch (d. h. Empfänger EBV-negativ, Spender positiv) mit Primärinfektion sind Risikofaktoren für ein lymphoproliferatives Syndrom (Post transplant lymphoproliferative disease, PTLD), das von einer benignen B-Zell-Proliferation bis zu einer intraktablen malignen Lymphomerkrankung reichen kann.
EBV verursacht nur sehr selten Pneumonien; ein Lungenbefall bei Lymphomen ist jedoch differentialdiagnostisch relevant.

Toxoplasma gondii

Eine Toxoplasmose nach solider Organtransplantation ist sehr selten, jedoch ist die pulmonale Toxoplasmose eine häufige Manifestation. Eine negativer Serostatus ist der Hauptrisikofaktor; meist handelt es sich entsprechend um Primärinfektionen. Die Erkrankung manifestiert sich im zweiten Drittel nach Transplantation (Fernandez-Sabé et al. 2012).

Diagnostik

Relevanz

In der Behandlung von Pneumonien erscheint eine kausale Therapie auf dem Boden einer umfassenden Erregerdiagnostik von hoher Bedeutung, einerseits um den Erreger so früh wie möglich zu eliminieren (und damit die proinflammatorische Reaktion zu limitieren), andererseits um die Toxizität der erforderlichen antimikrobiellen Therapie zu limitieren. Polymikrobielle Pneumonien sind jedoch nicht selten. Sie sind vor allem bei untypischen CT-Konstellationen zu vermuten.

Bildgebung

Bildgebend erfolgt zunächst eine konventionelle Röntgen-Thoraxaufnahme. Patienten mit mutmaßlichen Pneumonien und einseitigen Verschattungen können zunächst kalkuliert antibakteriell behandelt warden. Eine Indikation zur CT und primären bronchoskopischen Diagnostik ist bei beidseitigen Verschattungen gegeben, da in diesen Fällen opportunistische Erreger deutlich wahrscheinlicher sind (Abb. 2).

Procalcitonin

Procalcitonin ist hilfreich in der Differenzierung von Infektion und Abstoßung (Eberhard et al. 2012; Hammer et al. 1998; Hammer et al. 2000; Kuse et al. 2000; Jung et al. 2008) sowie bakterieller und nicht-bakterieller Infektion (Hammer et al. 1999; Sammons und Doligalski 2014). Dies gilt auch für kritisch Kranke auf der Intensivstation (Bele et al. 2011).

Bronchoskopie

Die bronchoskopische Diagnostik hat sich fest etabliert (Kupeli et al. 2011; Eyüboğlu et al. 2013). Die BALF eröffnet eine umfassende Untersuchung auf alle relevanten Erreger (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Bronchoskopische Diagnostik und Pneumonie unter Immunsuppression: Mikro biologische Diagnostik). Zudem kann je nach Indikation eine endo- oder transbronchiale Biopsie zur Histologie gewonnen werden. Aber auch die Inspektion des Bronchialbaums eröffnet mitunter (vor allem bei Patienten mit Lungentransplantation) wichtige diagnostische Hinweise.

Besonderheiten bei spezifischen Organtransplantationen

Nierentransplantation

Allgemeines

Die Nierentransplantation stellt weltweit die häufigste solide Organtransplantation dar.
In Deutschland erfolgte ausweislich des Qualitätsreports des Jahres 2015 im Jahre 2014 bei insgesamt n = 2156, 2015 n = 2211 Patienten eine Nierentransplantation. Die Letalität im Krankenhaus betrug 0,9 bzw. 0,8 %, das 3-Jahres-Überleben jeweils 88 % (Qualitätsreport 2015).
Nach der Collaborative Transplant Study (Ergebnisse aus 400 Transplantationszentren in 45 Ländern) beträgt das 5-Jahres-Überleben in den Jahren 2000–2015 79,3 % (gegenüber 66,9 % in den Jahren 1985–1999) (http://www.ctstransplant.org).

Besonderheiten aufgrund des transplantierten Organsystems

Kandidaten für eine Nierentransplantation warten durchschnittlich fünf bis sechs Jahre an der Dialyse auf ein Spenderorgan. Im Falle eines Transplantatversagens kann das Organ entfernt, die Immunsuppression abgebrochen und die Dialyse wiederaufgenommen werden. Lebensspenden sind möglich.

Infektionen nach Nierentransplantation

Eine klassische Beschreibung der Infektionskomplikationen nach Nierentransplantation stammt von Rubin (1993).
Die wichtigsten Pneumonie-Erreger sind unverändert Bakterien (pyogene Erreger, selten Nokardien), Viren (respiratorische Viren und Herpesviren) und Pilze (überwiegend Aspergillus spp. und Pneumocystis). Weiterhin stehen Bakterien an erster Stelle der Infektionserreger; im Unterschied zum Stand Anfang der 1990er-Jahre lassen jedoch Prophylaxen und präemptive Therapien die Bedeutung der Herpesviren in den Hintergrund treten, während Pilze eine zunehmende Rolle spielen. Die meisten Pneumonien ereignen sich nach den sechs Monaten Post-Transplant. Knapp die Hälfte sind nosokomial (Dizdar et al. 2014; Anastasopoulos et al. 2015).
Auch die schweren Komplikationen treten heute nach sechs Monaten Post-Transplant auf. Respiratorisches Versagen und/oder septischer Schock sind die wesentlichen Ursachen. Diesen liegen in erster Linie bakterielle Pneumonien oder extrapulmonale Infektionen wie Transplantat-Pyelonephritis und Blutstrominfektionen zugrunde. Unter den opportunistischen Infektionen steht (trotz Prophylaxe) Pneumocystis jirovecii an erster Stelle. Die häufigsten Immunsuppressions-assoziierten Komplikationen umfassen eine Neutropenie (mit entsprechenden Infektionsrisiken), eine Sirolimus-assoziierte Alveolitis und ein Enzephalopathie-Syndrom (Canet et al. 2016).

Pneumocystis-Ausbrüche

Pneumocystis-Pneumonien bleiben bei nierentransplantierten Patienten eine führende Komplikation. Sie treten vor allem nach den empfohlenen, unterschiedlich langen Prophylaxe-Perioden auf (Goto und Oka 2011; Brakemeier et al. 2016).
Cluster von Pneumocystis-Ausbrüchen durch identische Genotypen sind in vielen (auch deutschen und schweizerischen) Transplantationszentren bekannt geworden (de Boer et al. 2011; Sassi et al. 2012; Chapman et al. 2013). Die Evidenz für Übertragungen von Patient zu Patient durch Tröpfchen begründet mittlerweile zumindest bei immunsupprimierten Patienten entsprechende präventive Hygiene-Maßnahmen, bei Ausbrüchen auch Genotypenbestimmungen (de Boer et al. 2011; Chapman et al. 2013; Yiannakis und Boswell 2016).
In der Hygienestrategie ist zu berücksichtigen, dass die Prophylaxe gegen trophische Formen effektiv ist, weniger aber gegen Zysten, somit nicht sicher zu einer Elimination kolonisierender Pneumocysten führt, demnach also auch erfolgreich behandelte Patienten weiterhin Überträger sein können (Goto 2015).

Toxoplasma gondii

Infektionen bzw. Pneumonien durch Toxoplasma gondii sind sehr selten. Die Übertragung durch das transplantierte Organ spielt dabei neben einer Reaktivierung eine wichtige Rolle (Renoult et al. 1997).

Bronchoskopische Diagnostik

Die bronchoskopische Diagnostik bei nierentransplantierten Patienten mit Pneumonie erzielt eine hohe Ausbeute. Die erzielten Ergebnisse führen auch häufig zu einer Modifikation der antimikrobiellen Therapie (Sternberg et al. 1993). Diese Ergebnisse konnten auch knapp eine Dekade später bestätigt werden (Reichenberger et al. 2001). Insbesondere bei schweren Pneumonien kommt einer zügigen Diagnose über die BAL eine prognostische Bedeutung zu (Salieri et al. 2002).

Prävention

Impfungen
Diese folgt den oben angeführten STIKO-Empfehlungen.
Prophylaxen
Pilze
Ihre Indikation ist nur unzureichend definiert.
Risikofaktoren für eine invasive Aspergillose sind erst kürzlich untersucht worden. Unter den in der Transplantationsphase schon zugänglichen Daten waren eine vorbestehende COPD und eine verzögerte Transplantat-Funktion prädiktiv. Drei Monate vor einer invasiven Aspergillose waren eine Blutstrominfektion sowie eine akute Abstoßung (letztlich also die akute intensivierte Immunsuppression) unabhängige Prädiktoren.
Somit stellen Patienten mit diesen Risikofaktoren primär Kandidaten für eine antifungale Prophylaxe dar (Lopez-Medrano et al. 2016).
Pneumocystis
Die Dauer der Prophylaxe über die ersten 3–12 Monate hinaus sollte risikoadaptiert erfolgen.
Viren
Die Inzidenz der CMV-Erkrankung in unterschiedlichen Konstellationen und ihre Reduktion durch die Prophylaxe gehen aus Tab. 2 hervor.
Tab. 2
Risiko der CMV-Erkrankung in unterschiedlichen Risikokonstellationen in Abhängigkeit von einer CMV-Prophylaxe bei Patienten mit Lebertransplantation (verändert nach Hernandez et al. 2015). Ähnliche Raten bestehen bei anderen Organtransplantationen
Risikokonstellation
CMV-Prophylaxe
 
Nein
Ja
CMV S+/E-
45–65 %
10–30 %
CMV S+/E+
20 %
3 %
CMV S-/E+
8 %
4 %
CMV S-/E-
1–2 %
0 %
Gesamt
2030 %
5 %
S = Spender, E = Empfänger
Prophylaxe und präemptive Theapie sind gleichermaßen effektiv (Requião-Moura et al. 2015).
Die Steuerung der präemptiven Therapie erfolgt über die wöchentliche Bestimmung der Antigenämie oder quantitative PCR-Bestimmungen über die Dauer der ersten drei Monate, später in Abhängigkeit vom Ausmaß der erforderlichen Immunsuppression.

Lebertransplantation

Allgemeines

Aspekte zum Stand der Lebertransplantation in Klinik und Forschung finden sich bei Neuhaus et al. (Neuhaus und Pfitzmann 2005). Eine Übersicht zur Lebertransplantation bei hepatozellulärem Karzinom liefern Mancuso et al. (Mancuso und Perricone 2014).
In Deutschland erfolgte ausweislich des Qualitätsreports des Jahres 2015 im Jahre 2014 bei insgesamt n = 872, 2015 n = 823 Patienten eine Lebertransplantation. Die Letalität im Krankenhaus betrug jeweils 12 %, das 3-Jahres-Überleben 70 bzw. 71 % (Qualitätsreport 2015).
Nach der Collaborative Transplant Study (Ergebnisse aus 400 Transplantationszentren in 45 Ländern) betrug das 5-Jahres-Überleben in den Jahren 2000–2015 66,9 % (gegenüber 59,1 % in den Jahren 1985–1999) (http://www.ctstransplant.org).

Besonderheiten aufgrund des transplantierten Organsystems

Transplantiert werden können gesunde Lebern von Verstorbenen oder Teile der Leber eines Lebendspenders.
Eine Besonderheit besteht darin, dass die Indikationen zur Lebertransplantation mit dem HCC eine maligne Erkrankung einschließen.

Infektionen: Häufigkeit und Differentialdiagnose

Die häufigsten Infektionen nach Lebertransplantation sind intraabdominelle Infektionen, Pneumonien folgen an zweiter Stelle. Zudem sind pulmonale Verschattungen etwa gleich häufig infektiöser und nicht-infektiöser Ätiologie (Singh et al. 1999; Hong et al. 2006; Bozbass et al. 2008; Feltracco et al. 2013). Die Morbidität und Letalität von Pneumonien bleiben dessen ungeachtet hoch (Hong et al. 2006; Xia et al. 2006; Bozbass et al. 2008).
Eine Untersuchung berichtet eine höhere Infektionsrate (Pneumonien und Blutstrominfektionen) nach Transplantation von Lebendspendern (Saner et al. 2008).
Gemäß der Zeittafel des Risikos für Infektionen entsprechen die meisten Infektionen der ersten Phase Post-Transplant postoperativen intraabdominellen Komplikationen und ICU-assoziierten Infektionen (Pneumonien, Katheterinfektionen etc.) (Feltracco et al. 2013). Die Rate der Ventilator-assoziierten Pneumonien und ihrer Letalität nach Lebertransplantation scheint dabei nicht höher zu sein als bei nichttransplantierten Patienten, sondern mit dem Schweregrad nach SAPS zusammenzuhängen (Pellegrino et al. 2008).
Unter den soliden Organtransplantationen geht die Lebertransplantation mit der höchsten Rate an bakteriellen Erregern einher. Eine ganze Reihe von Risikofaktoren für bakterielle Infektionen wurden definiert, darunter Alter, Dauer der Hospitalisation vor Transplantation, CMV-Infektion, Dauer der Operationsprozedur, Retransplantation, Transfusionsvolumen, präoperativer MELD- bzw. Child-Pugh-Score, bilioenterische Anastomosen, technische Komplikationen, Nierenersatztherapie sowie Hyperglykämie.

Erreger der Pneumonie

Allgemeines
Seit Einführung der Prophylaxe gegen CMV, Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumocystis sind Pneumonien durch diese Erreger entsprechend selten geworden; demgegenüber hat die Bedeutung von Pilzinfektionen, speziell der Aspergillose, zugenommen (Singh et al. 1996).
Tuberkulose
In einem systematischen Review wurde ein 18-fach erhöhtes Risiko sowie eine 4-fach erhöhte Letalität der Tuberkulose beschrieben (Holty et al. 2009). Die Inzidenz bleibt jedoch abhängig von der Prävalenz der Tuberkulose in der Allgemein- bzw. Herkunftsbevölkerung sowie von der Effektivität der präventiven Therapien vor Transplantation.
Risikofaktoren sind eine durchgemachte Tuberkulose, eine Organabstoßung bzw. Anti-CD3- bzw. Lymphozytenglobulintherapie sowie eine kürzliche Cytomegalie- bzw. Pneumocystis- oder Nokardien-Erkrankung bzw. Pneumonie (Yehia und Blumberg 2010).
Die Behandlung der Tuberkulose bei lebertransplantierten Patienten ist besonders problematisch aufgrund der potenziellen Lebertoxizität der antituberkulotischen Therapie sowie des Interaktionspotentials von Rifampicin (Aguado et al. 1997; Yehia und Blumberg 2010)
Pilze
Die häufigste Pilzinfektion ist die invasive Candidiasis. Diese kann sekundär die Lunge betreffen; Candida ist jedoch selten primärer Erreger einer Pneumonie.
Der häufigste Erreger der Pilz-Pneumonie ist Aspergillus spp. Aspergillosen treten bei lebertransplantierten Patienten am häufigsten in der ersten Post-Transplantphase auf.
Die Diagnosestellung der Aspergillose war noch in den 1990er-Jahren sehr spät; entsprechend lag die Letalität bei über 90 %.
Als Risikofaktoren konnten eine durchgemachte CMV-Erkrankung, schlechte Transplantatfunktion und Nierenversagen bzw. Nierenersatztherapie ausgemacht werden (Singh et al. 1997; Fortún et al. 2002). Ein zusätzlicher Risikofaktor besteht in der Retransplantation.
Die Prognose konnte seitdem zunächst durch frühere Diagnostik verbessert werden; die Rate der disseminierten Verlaufsformen konnte reduziert, die Letalität auf 60 % gesenkt werden (Singh et al. 2003; Barchiesi et al. 2015). Eine vergleichbare Letalität wurde bei früh (binnen 30 Tagen nach Erst-Transplant) Retransplantierten gefunden (Singh et al. 2006). Über die frühere Diagnose hinaus tragen auch Verbesserungen der Operationsprozeduren und Immunsuppressionsstrategien zu einem Rückgang der Aspergillose bei. Die frühzeitige Gabe von Voriconazol konnte ebenfalls als prädiktiv für ein besseres Überleben gesichert werden (Barchiesi et al. 2015).
Pneumocystis
Entsprechend den Ausbrüchen bei nierentransplantierten Patienten liegen nun auch Daten für Ausbrüche von Pneumocystis-Pneumonien durch Übertragung von Person zu Person bei lebertransplantierten Patienten über Tröpfchen vor und legen entsprechende präventive Hygienemabnahmen nahe (Desoubeaux et al. 2016).
Viren
Das Risiko für eine CMV-Erkrankung (unter anderem Pneumonie) lag in einer Untersuchung in der Konstellation Spender positiv/Empfänger negativ bei 85 %, Spender positiv oder negativ/Empfänger positiv bei 33 %, und beide negativ bei 4 % (Singh et al. 2005). Ähnliche Raten wurden in anderen Arbeiten beschrieben (Hernandez et al. 2015).
Sehr seltene Erreger der Pneumonie sind Adenoviren (MacGrath et al. 1998) und Humanes-Herpesvirus-6 (Lautenschlager et al. 1998; Abdel Massih und Razonable 2009).

Bronchoskopische Diagnostik

Zur bronchoskopischen Diagnostik speziell bei lebertransplantierten Patienten liegen nur ältere Daten vor (Allen et al. 1989; Torres et al. 2000b). Es ist jedoch anzunehmen, dass die Ausbeute ähnlich derjenigen bei anderen Organtransplantationen liegt.

Prävention

Impfungen
Diese folgt den oben angeführten STIKO-Empfehlungen.
Prophylaxen
Perioperative Prophylaxe
Eine Prophylaxe mit Wirksamkeit gegen Keime der Hautflora, Enterobakterien, Enterokokken und Anaerobier wird empfohlen. Diese sollte jedoch nicht über 48 h hinaus gegeben werden.
Tuberkulose
Patienten mit nachgewiesener Infektion mit M. tuberculosis sollen eine antituberkulöse Prophylaxe erhalten. Mittel der Wahl ist Isoniazid über 9 Monate (Fábrega et al. 2012). Die lange Dauer führt in der Praxis nicht selten zu Schwierigkeiten (Jafri et al. 2011). Gegebenenfalls. ist Rifampicin für 4 Monate eine Alternative. Eine relevante Lebertoxizität bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ist bei diesen Schemata nicht zu erwarten.
Pilze
Kandidaten für eine gezielte Pilzprophylaxe sind solche mit prolongierter oder komplizierter Operation, hohem Transfusionsvolumen und Nierenversagen mit Nierenersatztherapie.
Echinocandine haben gegenüber Fluconazol die Vorteile der Wirksamkeit auch gegen Azol-resistente Candida-Stämme, einer guten Verträglichkeit und fehlender Interaktionen mit Calineurin-Inhibitoren. Offenbar sind auch die Reduktionsraten invasiver Pilzinfektionen höher (75 % für Fluconazol, 90 % für Echinocnadine) (Playford et al. 2006).
Die Pilzprophylaxe führt zu einer Reduktion invasiver Pilzinfektionen; eine Reduktion der Letalität konnte jedoch nicht gezeigt werden.
Pneumocystis
Auch bei lebertransplantierten Patienten sprechen die Daten für eine Verlängerung der Prophylaxe auf mindestens ein Jahr, vor allem bei intensiver immunsupprimierten Patienten (Choi et al. 2013; Kostakis et al. 2014). Eine Alternative zu Cotrimoxazol stellt die einmal wöchentliche Gabe von Sulfadiazin/Pyrimethamin dar (Torre-Cisneros et al. 1999). Des Weiteren kann bei Unverträglichkeit Pentamidin per Inhalation gegeben werden (Saukkonen et al. 1996).
Viren
Die Inzidenz der CMV-Erkrankung in unterschiedlichen Konstellationen und ihre Reduktion durch die Prophylaxe gehen aus Tab. 2 hervor.
Eine präemptive Therapie gegen CMV ist verglichen zu einer Prophylaxe in allen Risikokonstellationen mit Ausnahme der Höchstrisikokonstellation (Spender positiv, Empfänger negativ) gleichwertig wirksam (Bruminhent und Razonable 2014). Daher wird eine Prophylaxe regelhaft nur bei Höchstrisiko empfohlen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass durch eine Prophylaxe, die auf 3–6 Monate beschränkt bleibt, lediglich der Zeitpunkt der CMV-Erkrankung verschoben wird. Daher erscheinen Hybrid-Lösungen (Prophylaxe für die ersten 3–6 Monate, anschließend präemptive Therapie) naheliegend.
Die Steuerung der präemptiven Therapie erfolgt über die wöchentliche Bestimmung der Antigenämie oder quantitative PCR-Bestimmungen über die Dauer der ersten drei Monate, später in Abhängigkeit vom Ausmaß der erforderlichen Immunsuppression.

Transplantationstypische Komplikationen

Diese umfassen das postoperative ventilatorische Versagen, beidseitige Pleuraergüsse und eine (rechtsseitige) Zwerchfelldysfunktion bis hin zur Phrenikusparese.

Herztransplantation

Allgemeines

Einen Überblick über den aktuellen Stand der Praxis und Forschung geben Davis und Hunt (2014) sowie Andrew und Macdonald (2015).
In Deutschland erfolgte ausweislich des Qualitätsreports des Jahres 2015 im Jahre 2014 bei insgesamt n = 289, 2015 n = 276 Patienten eine Herztransplantation. Die Letalität im Krankenhaus betrug 15,6 bzw. 16,7 %, das 3-Jahres-Überleben 75 bzw. 70 % (Qualitätsreport 2015).
Nach der Collaborative Transplant Study (Ergebnisse aus 400 Transplantationszentren in 45 Ländern) beträgt das 5-Jahres-Überleben in den Jahren 2000–2015 72,3 % (gegenüber 66,6 % in den Jahren 1985–1999) (http://www.ctstransplant.org).

Besonderheiten aufgrund des transplantierten Organsystems

Nach einer Transplantation werden zur Überprüfung des erforderlichen Grads der medikamentösen Immunsuppression wöchentlich Herzmuskelbiopsien entnommen. Eine chronische Abstoßung führt zu einer sogenannten „Transplantat-Vaskulopathie“. Durch die Denervierung des transplantierten Herzens kann kein Angina-pectoris-Schmerz mehr wahrgenommen werden; daher sind jährliche Herzkatheteruntersuchungen zur Überprüfung des Status der Herzkranzgefäße erforderlich.

Erreger der Pneumonie

Ca. 15–30 % der Patienten mit Herztransplantation erfahren Pneumonien (Cisneros et al. 1998; Montoya et al. 2001; Atasever et al. 2006; Gómez-Moreno et al. 2006). Die Mehrzahl ereignet sich in den ersten drei Monaten Post-Transplant. Über die Hälfte der Pneumonien machen bakterielle Erreger aus, dabei handelt es sich in der frühen Phase überwiegend um typische nosokomiale Erreger (Mattner et al. 2007), später um ambulant erworbene Erreger.
Durch die Einführung der Prophylaxen gegen Zytomegalie und Pneumocystis sind diese Erreger selten geworden (Haddad 2010). Sie können jedoch auch spät im Verlauf Post-Transplant noch auftreten (Cardenal et al. 2001). Tuberkulosen sind in Niedriginzidenzländern selten (Körner et al. 1997; Chou et al. 2008).
Pilze stellen demgegenüber heute das Hauptproblem dar (Grossi et al. 2000; Muñoz 2014; Küpeli et al. 2015; Rabin et al. 2015).
Eine besondere Vulnerabilität besteht gegenüber Infektionen durch Toxoplasma gondii. Wird ein Organ von seropositiven Spendern auf seronegative Empfänger transplantiert, kommt es häufiger zu einer Toxoplasmose-Pneumonie, aber auch zu generalisierten Infektionen bzw. Myokarditiden (Gallino et al. 1996).

Bronchoskopische Diagnostik

Die Ausbeute der Bronchoskopie ist grundsätzlich hoch, jedoch beschränkt durch die häufig vorbestehende antimikrobielle Therapie sowie den Rückgang von CMV und Pneumocystis im Rahmen der Prophylaxen (Lehto et al. 2004). Ein Nachweis von Aspergillus spp. in respiratorischen Sekreten erscheint hochgradig prädiktiv für eine invasive Aspergillose (Muñoz et al. 2003).

Prävention

Impfungen
Diese folgt den oben angeführten STIKO-Empfehlungen.
Prophylaxen
Perioperative Prophylaxe
Eine Prophylaxe wird empfohlen. Diese sollte jedoch nicht über 48 h hinaus gegeben werden.
Tuberkulose
Diese muss orientiert am Einzelfall erfolgen.
Pilze
Herztransplantierte Patienten profitieren von einer antifungalen Prophylaxe. Die Datenlage zu speziellen Risikofaktoren und zur Prophylaxe ist jedoch noch schmal (Tissot et al. 2014; Uribe et al. 2014).
Pneumocystis
Cotrimoxazol ist als Prophlyaxe etabliert (Olsen et al. 1993; Muñoz et al. 1997). Patienten, die die Substanz nicht vertragen, können alternativ inhaliertes Pentamidin erhalten (Alintas et al. 2011; Diken et al. 2016).
Viren
Die bevorzugte Strategie zur Prävention von CMV scheint die Prophylaxe zu sein. Der Stellenwert der Prophylaxe gegenüber der präventiven Therapie ist nicht geklärt (Potena 2016).

Transplantationstypische Komplikationen

Diese umfassen die (meist rechtsseitige) Phrenikusläsion mit entsprechender Zwerchfellparese und Zwerchfellhernien (bei präopertiv bestehenden Assist-Systemen).

Lungentransplantation

Allgemeines

Die Indikationen, Voraussetzungen und Techniken der Lungentransplantation bzw. Herz-Lungen-Transplantation sind komplex. Der aktuelle Stand findet sich zusammengefasst bei Yeung und Keshavjee (2014). Weiterhin beträgt das 5-Jahres-Überleben ca. 50–60 %. Wesentliche Ursachen für die hohe Letalität sind neben Infektionen (darunter besonders Pneumonien) die chronische Abstoßung.
In Deutschland erfolgte ausweislich des Qualitätsreports des Jahres 2015 im Jahre 2014 bei insgesamt n = 353, 2015 n = 301 Patienten eine Lungen- bzw. Herz-Lungen-Transplantation. Die Letalität im Krankenhaus betrug 10 bzw. 13 %, das 3-Jahres-Überleben 72 bzw. 66 % (Qualitätsreport 2015).
Nach der Collaborative Transplant Study (Ergebnisse aus 400 Transplantationszentren in 45 Ländern) beträgt das 5-Jahres-Überleben in den Jahren 2000–2015 55,5 % (gegenüber 42,6 % in den Jahren 1985–1999) (http://www.ctstransplant.org).
Die Medizinische Hochschule Hannover stellt mit ca. 140 Lungentransplantationen pro Jahr das größte europäische Lungentransplantationszentrum dar. Die Überlebensraten der Patienten nach Lungentransplantation betragen dort 87 % nach einem Jahr und fast 50 % nach 10 Jahren.

Besonderheiten aufgrund des transplantierten Organsystems

Die Lungentransplantation macht eine Denervierung des Transplantats und somit der Hustenreflexe erforderlich. Zudem geht diese mit einer ischämischen Schädigung der bronchialen Mukosa mit nachfolgender Beeinträchtigung der mukoziliären Clearance einher. Die bronchialen Anastomosen stellen besonders vulnerable „Sollbruchstellen“ dar. Sie können zu einer bronchialen Stenosierung führen. Die Lymphdrainage ist eingeschränkt.
Das Transplantat Lunge ist naturgemäß das einzige seiner Art, das im Falle einer Pneumonie zugleich ersetztes Funktionsorgan als auch Schauplatz der Infektion ist. Dies lässt Pneumonien bei Patienten mit Lungentransplantation besonders kritisch erscheinen.
Schließlich gehört die Lungentransplantation zu den Einorgan-Transplantationen, die im Falle einer Abstoßung nicht in eine Organersatztherapie zurückgeführt werden können.
Die organspezifische Manifestation der chronischen Abstoßung besteht im Syndrom der restriktiven Bronchiolitis obliterans (BOS).
Diese Zusammenhänge erklären die hohe Morbiditätslast und Letalität von Pneumonien bei Patienten mit Lungentransplantationen.

Erreger

Pyogene bakterielle Erreger
Diese tritt bei 30–40 % der Patienten auf, meist innerhalb der ersten 4–8 Wochen Post-Transplant. Früh auftretende Pneumonien innerhalb von zwei Wochen sind häufig mit bakteriellen Kolonisationen des Tracheobronchialbaums des Transplantats assoziiert und einer gezielten postoperativen antibakteriellen Prophylaxe zugänglich (Speich und van der Bij 2001).
Die häufigsten Erreger sind S. aureus und P. aeruginosa, gefolgt von Enterobakterien (Aquilar-Guisado et al. 2007). Patienten mit multiresistenten Erregern (andere als Burkholderia cepacia complex) haben eine mäßig schlechtere Prognose (Hadjiliadis et al. 2007).
Ein besonderes Problem stellt Burkholderia cepacia complex bei Patienten dar, die wegen einer zystischen Fibrose transplantiert werden. Diese können in Makrophagen und pulmonalen Epithelzellen überleben und sind multiresistent. Die Bedeutung dieser Erreger für das Überleben ist strittig; während einige Zentren keine erhöhte Letalität bei kolonisierten Patienten berichten, werten andere eine solche Kolonisation als Ausschlusskriterium für eine Transplantation (de Soyza et al. 2010). Einige Daten deuten darauf hin, dass sich die Exzess-Letalität auf den Genomovar III (B. cenocepacia) beschränkt (Aris et al. 2001; Boussaud et al. 2008). Neueste Daten aus Kanada zeigen zwar eine etwas schlechtere Prognose für kolonisierte Patienten an, jedoch auch durchaus akzeptable Überlebensraten (Stephenson et al. 2015).
Nokardien
Nokardiosen sind mit 3–4 % relativ selten, weisen aber eine hohe Letalität bis 50 % auf (Husain et al. 2002; Khan et al. 2008; Poonyagariyagorn et al. 2008). Durchbruchsinfektionen trotz Prophylaxe mit Cotrimoxazol sind nicht selten; ob diese überhaupt hinreichend wirksam ist, bleibt fraglich (Khan et al. 2008; Poonyagariyagorn et al. 2008). Sie treten häufig sehr spät nach Transplantation auf (Husain et al. 2002; Khan et al. 2008).
Es handelt sich überwiegend um die Stämme N. nova., N. farcinica, N. asteroides und N. brasilensis (Peleg et al. 2007).
Die Nokardiose ist in ca. 80–90 % auf die Lungen beschränkt, kann aber auch disseminiert verlaufen (Husain et al. 2002; Peleg et al. 2007).
Risikofaktoren sind Hochdosis-Steroide, eine Zytomegalie-Erkrankung sowie hohe Dosen Calcineurin-Inhibitoren (Peleg et al. 2007).
Die Diagnosestellung ist häufig verzögert trotz Einschlusses von Nokardien in die reguläre Erregerdiagnostik (Poonyagariyagorn et al. 2008).
Mykobakterien
Tuberkulosen sind sehr selten, lediglich mit bis zu 10 % häufiger in endemischen Ländern (Malouf und Glanville 1999). Sie treten meist innerhalb der zweiten Phase Post-Transplant auf. In nicht-endemischen Ländern sind nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) mit bis zu 2 % etwas häufiger. Diese werden meist nach Ablauf eines Jahres Post-Transplant gefunden. Meist handelt es sich um M. avium complex (Knoll et al. 2012). Bei transplantierten Patienten mit zystischer Fibrose und vorheriger Isolation von NTM führt hauptsächlich M. abscessus zu behandlungsbedürftigen Infektionen (Chalermskulrat et al. 2006).
Pilze
Aspergillus spp. gehören zu den größten Herausforderungen bei Patienten nach Lungentransplantation. Sie werden in bis zu 30 % in Sekreten der tiefen Atemwege gefunden.
Folgende Formen werden unterschieden:
  • die Tracheobronchitis
  • bronchiale Anastomoseninfektionen
  • invasive Aspergillosen
  • disseminierte Aspergillosen
Aspergillosen treten am häufigsten in der zweiten Phase Post-Transplant auf.
Risikofaktoren für Pilz-Pneumonien umfassen neben Alter und Umweltexpositionen einen komplizierten postoperativen Verlauf, frühe Kolonisation der Atemwege mit Aspergillus spp., häufige bakterielle Infektionen, CMV-Infektionen, Bronchiolitis obliterans und Nierenversagen.
Aspergillosen nach Ein-Lungen-Transplantation gehen meist von der nativen Lunge aus. Sie haben eine schlechtere Prognose als Doppel-Lungen-Transplantationen. Aspergillosen können einer Abstoßung vorausgehen (Singh und Hussain 2003; Solé et al. 2005).
Das Risiko von Anastomosen-Infektionen durch Pilze (meist Aspergillus spp., aber auch Candida spp.) ist bei Patienten mit doppelseitiger und rechtsseitiger Lungentransplantation sowie bei Patienten mit zystischer Fibrose erhöht (Hadjiliadis et al. 2000). Es scheint, dass das Risiko durch spezielle Operations- bzw. Nahttechniken minimiert werden kann (Weder et al. 2009).
Die Letalität von bronchialen Aspergillosen ist hoch und beträgt bis zu 25 %, ist jedoch geringer als die von invasiven Verlaufsformen (bis 80 %).
Viren
Ohne antivirale Prophylaxe erfahren bis zu 60 % der Patienten eine CMV-Pneumonie, meistens innerhalb der ersten drei Monate. Das Risiko beträgt 90 % in der Konstellation Empfänger negativ/Spender positiv, 25–35 % bei Empfänger-Positivität; lediglich das Risiko einer Neuinfektion besteht bei Empfänger und Spender negativer Konstellation (Trulock 1997). Im Rahmen der Prophylaxe sind die Raten bei CMV-Infizierten deutlich geringer. Sie steigen in Abhängigkeit von der Intensität der Immunsuppression und treten dann auch häufiger in späteren Stadien Post-Transplant auf.
Respiratorische Viren (d. h. Influenza, Parainfluenza, RS-, Adenoviren, aber auch Rhino-, Coronaviren und humanes Metapneumovirus) spielen in Abhängigkeit von der Exposition eine zunehmende Rolle. Lediglich Adenoviren können als Erreger im Latenzstadium auch endogen reaktiviert und/oder durch das Spenderorgan übertragen sein. Der Nachweis von respiratorischen Viren in respiratorischen Sekreten ist mit einer akuten Abstoßung bzw. Bronchiolitis obliterans assoziiert (Kumar et al. 2010).

Bronchiolitis obliterans

Das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS) stellt das Korrelat der chronischen Abstoßung dar und ist histologisch gekennzeichnet durch eine Verdickung der Intima und Fibrose der kleinen Atemwege. Die Diagnose wird histologisch durch transbronchiale oder VATS-Biopsie gestellt (Meyer et al. 2014).
Die Häufigkeit beträgt 35–65 %, die mediane Zeit bis zur Ausbildung beträgt 16–20 Monate.
Die exakte Rolle von Infektionen im Zusammenhang mit der Ausbildung einer Bronchiolitis obliterans ist nicht geklärt. Viele Daten sprechen jedoch dafür, dass diese mit einem BOS assoziiert sind. Dies konnte für Pseudomonas, Virusinfektionen und Pilze wahrscheinlich gemacht werden.

Radiologische Diagnostik

Eine subtile radiologische Diagnostik, überwiegend durch CT, ist unabdingbar für die Differentialdiagnose pulmonaler Komplikationen bei Patienten nach Lungentransplantation. Dabei ist besonders die Abgrenzung nichtinfektiöser Differentialdiagnosen wichtig. Die Befundmuster infektiöser Konditionen entsprechen den allgemeinen Mustern unter Immunsuppression (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Radiologie). Aspergillosen zeigen bei lungentransplantierten Patienten weniger typische Muster.
Eine Übersicht findet sich bei Ng et al. (2009).

Bronchoskopische Diagnostik

Die Bronchoskopie kann zur Diagnostik und Surveillance Einsatz finden.
Diagnostisch liefert die Bronchoskopie bereits makroskopisch wichtige Informationen hinsichtlich des Tracheobronchialsystems sowie der Anastomose. Darüber hinaus erlaubt die BAL eine umfassende Untersuchung auf pathogene Erreger. Die endo- bzw. transbronchiale Biopsie eröffnet zusätzliche histologische Informationen über mögliche Erreger und das Vorliegen einer Bronchiolitis obliterans (Chhajed et al. 2004).
Die diagnostische Ausbeute ist hoch. In einer Serie wurde eine akute Abstoßung histologisch durch transbronchiale Biopsie in 26 % bei der ersten und 34 % bei Folge-Bronchoskopien diagnostiziert, eine Zytomegalie-Pneumonie in 4 bzw. 11 %. Am häufigsten wurden in der BALF bakterielle Erreger gefunden (Chan et al. 1996). In einer anderen Serie betrug die Gesamtausbeute 61 % für diagnostische und 15 % für Surveillance-Bronchoskopien; insgesamt lag in 50 bzw. 12 % eine infektiöse Ätiologie vor. Die höchste Ausbeute konnte in der zweiten Phase Post-Transplant erzielt werden. Obwohl die Inzidenz der Pneumocystis-Pneumonie unter Prophylaxe nur 5 % betrug, waren davon zwei Drittel Durchbruchs-Pneumonien, sodass der Bronchoskopie weiterhin ihre Bedeutung für die Diagnosestellung einer Pneumocystis-Pneumonie zukommt (Lehto et al. 2005).
Galaktomannan in der BALF hat einen hohen negativen Prädiktionswert. Unter Pilzprophylaxe sinkt jedoch die prädiktive Potenz der Galaktomannan-Bestimmung (Husain et al. 2007)
Nicht alle haben jedoch einen Wert der Surveillance-Bronchoskopie für die Infektionsdiagnostik gefunden (Valentine et al. 2009).

Prävention

Impfungen
Diese folgt den oben angeführten STIKO-Empfehlungen.
Prophylaxen
Antibakterielle Prophylaxe
Bei Spenderorganen mit Kolonisation durch definierte Erreger sollte eine postoperative Prophylaxe mit Wirksamkeit gegen die isolierten Erreger verabreicht werden (Speich et al. 2001).
Pilze
Weltweit ist die Praxis der Pilz-Prophylaxe (ganz überwiegend: Aspergillus-Prophylaxe) sehr variabel (Husain et al. 2006a). Es besteht kein Konsens hinsichtlich Indikation, Substanzauswahl, Applikationsform und Dauer der Prophylaxe (Patel et al. 2016).
Inhalatives Amphotericin B ist wirksam, jedoch zeigen sich zunehmend Pilze mit reduzierter Empfindlichkeit (Peghin et al. 2016). Hinsichtlich Anwendung und Preis bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Präparationen (Sanmartín et al. 2009).
Eine Prophylaxe mit Voriconazol über 3 Monate (bzw. 6 Monate bei Hochrisikopatienten) konnte im Vergleich zu Itraconazol und inhalativem Amphotericin B bzw. Kombinationen beider eine deutliche Überlegenheit gegenüber diesen Substanzen zeigen (1,5 versus 23 % invasive Aspergillosen ein Jahr Post-Transplant). Allerdings zeigte sich eine relevante Lebertoxizität, 14 versus 8 % mussten die Prophylaxe abbrechen (Husain et al. 2006b).
Die Daten zu Posaconazol sind noch spärlich, weisen aber auf eine gute Wirksamkeit hin (Robinson et al. 2016).
Insgesamt weist die inhalative Strategie den Vorteil der geringsten Toxizität auf. Jedoch schützt sie nicht vor extrapulmonalen bzw. disseminierten Aspergillosen. Azole eignen sich andererseits aufgrund ihrer Toxizität nur bedingt zur prolongierten Prophylaxe.
Pneumocystis
Diese erfolgt vorzugsweise durch Cotrimoxazol. Sie weist zudem eine Wirksamkeit gegen Toxoplasma gondii, einige Nokardien, Listerien sowie Erreger ambulant erworbener Pneumonien bzw. Harnwegsinfektionen auf.
Zytomegalie
Die Prophylaxe wurde in vielen Zentren mindestens drei Monate bzw. 100 Tage fortgesetzt. Neuere Daten sprechen aber dafür, die Prophylaxe deutlich länger fortzusetzen oder mindestens ein fortgesetztes CMV-Monitoring zu praktizieren (Zamora et al. 2004; Valentine et al. 2008; Chmiel et al. 2008).
Präemptive Therapien
Pilze
Daten zur präemptiven Therapie von Pilzen (überwiegend Aspergillus spp.) sind begrenzt. Therapiebeginn ist hier der kulturelle Nachweis eines Pilzerregers in respiratorischen Sekreten. In kleineren Serien stellte sich Voriconazol als wirksam heraus (Neoh et al. 2013).
Zytomegalie
Für die präemptive Therapie konnte in einer Metaanalyse eine deutliche Risikoreduktion gezeigt werden (RR 0,29, 95 % CI 0,11 bis 0,80), nicht jedoch eine Reduktion der Letalität. Ein Unterschied zwischen Prophylaxe und präemptiver Therapie hinsichtlich einer Risikoreduktion der CMV-Erkrankung fand sich bei allerdings erheblicher Heterogenität zwischen den Studien nicht (RR 1,00, 95 % CI 0,36 bis 2,74) (Owers et al. 2013).
Insgesamt ist die Datenlage hinsichtlich der präemptiven Therapie deutlich schwächer, vor allem fehlen ausreichende head-to-head Vergleichsdaten.

Transplantationstypische Komplikationen

Diese umfassen ein mildes postoperatives Lungenödem, Anastomosenionsuffizienz, Anastomosenstenose, Hyperinflation der nativen Lunge und Phrenikuslähmung.

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