Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Pneumonie unter humoralen und primären Immundefekten

Sowohl humorale als auch T-Zell-Immundefekte können angeboren oder erworben sein. Sie werden häufig im Kindesalter durch rezidivierende Infektionen manifest, können aber auch erst im Erwachsenenalter entsprechend symptomatisch werden. Primäre T-Zell-Defekte werden bereits in frühem Lebensalter symptomatisch. Humorale Immundefekte gehen im typischen Fall mit verminderten Immunglobulin-Spiegeln einher. Die B-Zellzahl ist häufig normal. Es gibt jedoch keine strenge Verbindung von Immunglobulin-Spiegeln und Infektionsneigung. Klinisch weisen humorale Immundefekte einige Konstanten auf. Dazu gehören unter anderem rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege, eine Anfälligkeit besonders durch kapselbildende Erreger, mukosale Defektzustände der Atemwege mit Kolonisation durch S. aureus und P. aeruginosa sowie Bronchiektasen. Für den Fall gleichzeitig vorliegender T-Zell-Defekte können Pneumonien durch opportunistische Erreger, z. B. Mykobakterien, Pneumocystis jirovecii oder Zytomegalie, auftreten. Die Immunglobulin-Substitutionstherapie (IST) ist indiziert bei Patienten, die keine ausreichenden funktionellen Antikörper-Reaktionen aufbauen können. Relevant ist somit nicht ein definierter niedriger Antikörperspiegel und entsprechend nicht das Erzielen definierter Mindestspiegel durch Substitution, sondern eine Prävention von Infektionen.

Allgemeines

Sowohl humorale als auch T-Zell-Immundefekte können angeboren oder erworben sein. Sie werden häufig im Kindesalter durch rezidivierende Infektionen manifest, können aber auch erst im Erwachsenenalter entsprechend symptomatisch werden.
Primäre T-Zell-Defekte werden bereits in frühem Lebensalter symptomatisch und pädiatrisch behandelt. Sie werden daher im Rahmen dieses Buches nicht näher besprochen.

Humorale Immundefekte

Allgemeines

Humorale Immundefekte gehen im typischen Fall mit verminderten Immunglobulin-Spiegeln einher. Die B-Zellzahl ist häufig normal. Es gibt jedoch keine strenge Verbindung von Immunglobulin-Spiegeln und Infektionsneigung; es können sowohl niedrige Spiegel mit Infektionsfreiheit als auch normale Spiegel mit ausgeprägter Infektionsneigung einhergehen. Bei einigen humoralen Immundefekten besteht gleichzeitig ein T-Zell-Defekt (Schroeder und Szymanska-Mrocek 2013).
Eine eindeutige Zuordnung zu einem definierten humoralen Immundefekt ist häufig nur durch genetische Analysen möglich. Für die entsprechende Diagnostik bzw. Typenbestimmung wird auf einschlägige Lehrbücher verwiesen (Schroeder und Szymanska-Mrocek 2013; Roifman und Grunebaum 2013).
Die Systematik der humoralen Immundefekte geht aus Tab. 1 hervor.
Tab. 1
Systematik der humoralen Immundefekte
Primäre humorale Immundefekte
IgA-Mangel
Selektive IgG-Subklassen-Defekte
X-gebundene Agammaglobulinämie
Autosomale Agammaglobulinämie
Antikörpermangel bei normalen Ig-Spiegeln
Erworbene humorale Immundefekte
Patienten nach erfolgreicher Lymphomtherapie
Exsudative Enteropathien mit Proteinverlust
Klinisch weisen humorale Immundefekte einige Konstanten auf. Dazu gehören:
  • rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis),
  • rezidivierende Infektionen der unteren Atemwege (Bronchitis) und Pneumonien,
  • Anfälligkeit besonders durch bekapselte Erreger (kapselbildende H. influenzae und S. pneumoniae),
  • in manchen Fällen zusätzliche Anfälligkeit für respiratorische Viren,
  • mukosale Defektzustände der Atemwege mit Kolonisation durch S. aureus und P. aeruginosa,
  • anatomische Defektzustände der Atemwege (Bronchiektasen),
  • Kolonisation des Darms durch Giardia lambia und entsprechende rezidivierende Diarrhoen bzw. Malabsorptionssyndrome.
Für den Fall gleichzeitig vorliegender T-Zell-Defekte können Pneumonien durch opportunistische Erreger, z. B. Mykobakterien, Pneumocystis jirovecii oder Zytomegalie, auftreten.
Die Immunsuppression bei rein humoralen Immundefekten ist somit überwiegend gekennzeichnet durch eine vermehrte Anfälligkeit für bestimmte ambulant erworbene Erreger. Erst im Falle eines zusätzlichen T-Zell-Defekts kann eine „schwere Immunsuppression“ im Sinne der in dieser Monographie zugrundegelegten Definition (als Risiko für opportunistische Erreger) vorliegen.
Darüber hinaus gehen viele humorale Immundefekte mit einer Neigung zu allergischen Diathesen, Autoimmunerkrankungen und Tumorerkrankungen einher.

Primäre humorale Immundefekte

IgA-Mangel

Dies ist der häufigste primäre Immundefekt in Europa, Amerika und Australien. Er kommt in 1 von 600 Personen vor. Die IgA-Spiegel liegen meist nephelometrisch gemessen unterhalb einer messbaren Konzentration (< 7 mg/dl). Von einem partialen IgA-Mangel spricht man bei IgA-Spiegeln unterhalb von zwei Standardabweichungen von der Norm.
Eine Immundefekt-Erkrankung setzt weitere Defekte voraus, so etwa einen IgG2- oder IgG4-Mangel, weitere IgG-Defizienzen oder eine funktionelle Störung der T-Zell-Funktion.
Die Immundefizienz kann sich klinisch durch rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege bzw. Pneumonien mit bekapselten Erregern (S. pneumoniae, H. Influenzae) äußern. Die Korrelation von Immunglobulinspiegeln und Infektionsneigung ist dabei nicht absolut.
Manche Patienten weisen erhöhte IgE-Spiegel bzw. eine atopische Diathese auf.
Patienten mit IgA-Mangel haben zudem ein erhöhtes Risiko für autoimmune und maligne Erkrankungen. Zudem weisen sie ein hohes Risiko für Transfusionsreaktionen auf.
Eine Substitution mit Immunglobulinen ist bei selektivem IgA-Mangel nicht angezeigt.

CVID (Common variable immunodeficiency)

Die CVID ist mit 1 von 25.000 Personen die häufigste klinisch manifeste und behandlungsbedürftige Immundefizienz. Diese wird meist erst ab der dritten Lebensdekade manifest.
Kennzeichen sind ein IgA-Mangel, zudem ein IgG-Mangel bzw. IgG-Subklassenmangel (in der Reihenfolge IgG4 > IgG2 > IgG1 > IgG3. Darüber hinaus kann ein IgM- und IgE-Mangel vorliegen). Schließlich weisen einige Patienten einen T-Zell-Funktionsdefekt auf.
Die Immunglobulinspiegel können andererseits aber auch normal sein.
Die B-Zellzahl ist häufig normal, die T-Zellzahl (CD4 und CD8) jedoch erniedrigt.
Klinisch besteht ein identisches Bild zum IgA-Mangel. Im Rahmen rezidivierender Infektionen kann es zur Schädigung der bronchialen Mukosa kommen, zudem zu Bronchiektasien. In diesen Fällen werden auch S. aureus und P. aeruginosa als Erreger gefunden.
Je nach Ausmaß des zellulären Immundefekts können auch Mykobakterien, Pilze bzw. Pneumocystis-Pneumonie als Erreger von Pneumonien auftauchen. Zudem werden nichtverkäsende Granulome auch ohne Erreger gehäuft gefunden.
Präventiv ist eine Substitution des IgG-Antikörpermangels angezeigt. Bei Patienten mit intakter Mukosa treten unter Substitution Infektionen nur noch sporadisch auf. Liegen hingegen Mukosaschäden bw. Bronchiektasien vor, ist die Protektion nur partiell.

Selektive IgG-Subklassen-Defekte

Quantitative IgG-Subklassen-Defekte sind nur klinisch relevant, wenn ihnen auch funktionelle Defekte zugrunde liegen.
Der Nachweis eines funktionellen IgG1- und IgG3-Mangels erfolgt bei klinisch durch rezidivierende Atemwegsinfektionen symptomatischen Patienten über die Messung protektiver Titer gegen Tetanus-Toxin und Diphterie-Toxine nach entsprechender Impfung, eines IgG2-Mangels über Anti-Pneumokokken-Titer nach Polysaccharid-Impfung.

Agammaglobulinämien

X-gebundene Agammaglobulinämie (Typ Bruton)
Es besteht eine Hemmung der B-Zellreifung, entsprechend ein Ausfall der B-Zellen und eine Pan-Hypogammaglobulinämie. Die T-Zell-Immunität ist meist intakt.
Obwohl der Immundefekt häufig sechs Monate nach Geburt durch Infektionen der oberen und unteren Atemwege symptomatisch wird, wird er gelegentlich auch erst im Erwachsenenalter diagnostiziert.
Eine Antikörper-Substitutionstherapie ist in der Regel suffizient. Allerdings verbleibt eine Neigung zu Schleimhautinfekten der oberen und unteren Atemwege und zu Virusinfektionen.
Autosomale Agammaglobulinämie
Die Klinik unterscheidet sich nicht. Die Diagnose ergibt sich aus Mutationsanalysen. Die Therapie folgt denselben Prinzipien.

Hyper-IgM-Syndrom

Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch erhöhte IgM- und ausgeprägt erniedrigte IgG-, IgA- und IgE-Spiegel bei normaler B-Lymphozytenzahl. Es handelt sich um eine Blockierung der B-Lymphozyten in ihrer Fähigkeit, von IgM auf andere Isotypen zu switchen.
Die IgM-Erhöhung reflektiert eine polyklonale Synthese als Antwort auf eine Infektion. Insgesamt sind sechs Typen des Hyper-IgM-Syndroms bekannt.
Viele Patienten haben jedoch normale IgM-Spiegel; IgG-Spiegel sind immer, IgA- und IgE-Spiegel in ca. 90 % erniedrigt.
Das Syndrom kann X-gebunden oder auch autosomal rezessiv oder dominant vererbt werden.
Die größere Subgruppe mit Defekten in der CD40-CD154-Achse hat eine hohe Suszeptbilität für klassische opportunistische Infektionen. Es besteht eine Neigung zur Neutropenie.
Führt die Antikörper-Substitutionstherapie nicht zum Erfolg, ist ggf. eine Knochenmarkstransplantation indiziert.

Antikörpermangel bei normalen Immunglobulin-Spiegeln

Diese kommt selten vor. Eine solche Erkrankung sollte nur bei auffälliger klinischer Symptomatik überprüft werden.

Erworbene humorale Immundefekte

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz der Hypogammaglobulinämie steigt mit dem Stadium und der Krankheitsdauer. Sie betrifft bis zu 85 % der Patienten. Sie betrifft drei Reihen (IgG, A, M) und geht mit einem hohen Risiko für Infektionen durch bekapselte Erreger einher (Hamblin 2008).
Der Immundefekt umfasst eine Down-Regulation der T-Zell-Funktion, eine aberrante Zytokin-Produktion sowie Komplement-Defekte. Je nach antineoplastischer Therapie resultiert eine zusätzliche Immunsuppression.
In älteren Studien konnte gezeigt werden, dass eine Immunglobulinsubstitution das Risiko für Infektionen zu vermindern vermag. Ein Einfluss auf die Letalität, Lebensqualität sowie eine Kosten-Nutzen-Effektivität konnte nicht gezeigt werden (Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988; Griffiths et al. 1989). Die Therapieschemata haben sich jedoch seit der Publikation dieser Studien stark verändert.
Für die Indikationsstellung zur Substitutionstherapie wurde daher jüngst ein Kriterienkatalog vorgeschlagen, der neben der Infektionshäufigkeit und -schwere auch die Immunantwort auf den Pneumokokken-Impfstoff enthält (Dhalla et al. 2014).

Multiples Myelom

Patienten mit multiplem Myelom weisen ebenfalls häufig eine Hypogammaglobulinämie auf, zudem eine Neigung zur Neutropenie. Die Häufigkeit ist assoziiert mit dem Fortschreiten der Erkrankung und beträgt ca. 45–85 %.
Die Immunglobulin-Substitutionstherapie wurde in einer multizentrischen, randomisiert-doppelblinden Studie an Patienten mit dokumentierten bakteriellen Infektionen und niedrigen Antikörperantworten auf die Pneumokokkenvakzine überprüft. Im Vergleich zu Placebo hatten behandelte Patienten signifikant weniger Episoden einer Sepsis bzw. Pneumonie, weniger schwere Infektionen und eine geringere Gesamt-Infektionsrate (Chapel et al. 1994). Ähnliche Ergebnisse wurden in kleineren offenen und Cross-Over-Studien erzielt.

Humorale Immundefekte nach erfolgreicher Lymphomtherapie

Eine Subgruppe von Patienten weisen nach erfolgreicher Lymphomtherapie einen humoralen Immundefekt auf, der einer CVID ähnelt.
Obwohl keine Studien zur Immunglobulin-Substitutionstherapie vorliegen, scheint bei symptomatischen Patienten eine solche erfolgreich zu sein (Seppänen 2014).

Exsudative Enteropathien

Exsudative Enteropathien mit Proteinverlust führen zu einem erworbenen humoralen Immundefekt. Da die Fähigkeit zur Bildung von Antikörpern unbeeinträchtigt bleibt, ist zunächst die Behandlung der Enteropathie angezeigt.

Primäre T-Zell-Defekte

Primäre T-Zell-Defekte sind angeboren. Da T-Zellen zentrale Elemente in der Immunregulation darstellen, gehen sie häufig mit einer Dysfunktion auch der B- und NK-Zellen einher; führend ist in dieser Gruppe aber der T-Zell-Defekt (Roifman und Grunebaum 2013).
Zwei wesentliche Formen können unterschieden werden:
  • Severe combined immunodeficiency syndrome (SCID): Es handelt sich um einen ausgeprägten T-Zell-Defekt (TD) mit sehr niedrigen Lymphozytenzahlen (CD3-Zellzahl < 500/μl) und rezidivierenden respiratorischen und gastrointestinalen Infektionen.
  • T-Zell-Defekt mit autologen T-Zellen (TDA): Hier besteht ein Restbestand an autologen Lymphozyten (CD3-Zellzahl ≥ 500/μl) und eine ähnliche, jedoch weniger schwere Klinik.
Eine dritte Form umfasst definierte genetische Multisystem-Syndrome, die unter anderem eine SCID bzw. TDA einschließen können.
Den Infektionen können sowohl ambulant erworbene als auch opportunistische Erreger zugrunde liegen. Typischerweise treten diese bereits im frühen Lebensalter auf.
Ein regelmäßiger Befund besteht in der geringen Ausbildung bzw. im Fehlen des lymphatischen Systems bzw. des Thymus. Komplikativ können sich Autoimmunerkrankungen, granulomatöse Erkrankungen oder Tumorerkrankungen entwickeln.
Die (häufig kurative) Therapie besteht in einer autologen Stammzelltransplantation.

Immunglobulin-Substitutionstherapie

Prinzipien und praktische Durchführung

Die hier geschilderten Prinzipien und die praktische Durchführung folgt den Empfehlungen in der aktuell gültigen AWMF-Leitlinie (AWMF 2012), zudem der Übersicht von Ballow (2013).

Prinzipien

Die Immunglobulin-Substitutionstherapie (IST) ist indiziert bei Patienten, die keine ausreichenden funktionellen Antikörper-Reaktionen aufbauen können. Relevant ist somit nicht ein definierter niedriger Antikörperspiegel und entsprechend nicht das Erzielen definierter Mindestspiegel durch Substitution, sondern eine Prävention von Infektionen.
Entsprechende Defekte kommen bei folgenden Patienten vor:
Zudem ist eine IST bei Patienten mit dokumentierten rezidivierenden Infektionen und einer ungenügenden bzw. fehlenden Antikörperantwort auf Vakzine unabhängig vom Antikörperspiegel indiziert.
Solche Zustände können sich finden bei:
  • kombinierten IgG/IgA-Defekten,
  • IgG2- und IgG4-Subklassenmangel,
  • normalen Imunglobulinspiegeln.
Nicht indiziert ist eine IST bei Patienten mit:
  • selektivem IgA-Mangel,
  • selektivem IgG4-Subklassenmangel.

Durchführung

Die IST enthält Immunglobin G. Bei den verschiedenen Präparationen bestehen keine Unterschiede hinsichtlich der Effektivität, sondern nur hinsichtlich der Route der Gabe (intravenös oder subkutan). Eine intramuskuläre Gabe ist obsolet. Vor- und Nachteile finden sich in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Vor- und Nachteile verschiedener Routen der Applikation einer IST
 
Intravenöse Gabe
Subkutane Gabe
Vorteile
Schnelle Plasmaspiegel
Gabe alle 3–4 Wochen
Leichterer Zugang
Konstantere Spiegel (keine Talspiegel)
Weniger systemische unerwünschte Wirkungen
Größere Flexibilität
Nachteile
Intravenöser Zugang erforderlich
Infusionsgaben zeitaufwändig (3–5 h)
Abhängigkeit von Ambulanz/Klinik
Häufiger systemische unerwünschte Wirkungen
Lokale Hautreaktionen
Erfordernis einer Pumpe
Die Startdosis der intravenösen Gabe beträgt 400–600 mg/kgKG alle vier Wochen. Ein Talspiegel von > 500 mg/dl bzw. 300 mg/dl oberhalb des Ausgangswertes sollte angestrebt werden, es können jedoch höhere Spiegel > 800 mg/dl erforderlich werden. Ebenso können kürzere Applikationsintervalle (2–3 Wochen) notwendig sein.
Es bleibt aber dabei, dass die Reduktion der Infektionen das primäre Therapieziel ist, nicht die Höhe der Immunglobulinspiegel. Daher hat jeder Patient seine individuelle optimale Dosis bzw. seinen individuellen optimalen Talspiegel.
Nieren- und Leberfunktion müssen alle 3 bis 6 Monate kontrolliert werden.
Eine subkutane Gabe sollte bei Patienten mit häufigen unerwünschten Wirkungen sowie Bedürfnis nach höherer Flexibilität erwogen werden. Hier beträgt die Startdosis 100–150 mg/kgKG pro Woche. Adäquate Infusionsstellen sind Bauch und lateraler Oberschenkel, dabei müssen die Infusionsstellen pro 15–35 ml/h gewechselt werden.
Insgesamt ist die IST eine sichere Therapie, dennoch sind eine Fülle von unerwünschten Wirkungen bekannt. Sie beziehen sich auf infusionsassoziierte Wirkungen, Nieren-, ZNS-Toxizität thromboembolische Ereignisse und eine Anaphylaxie gegen IgA durch IgE-Antikörper. Erstere können durch eine Prämedikation mit Antiphlogistika gut beherrscht werden.
Eine Liste der in Deutschland zugelassenen Immunglobulinpräparate findet sich in der Leitlinie (AWMF 2012).

Impfungen

Die STIKO empfiehlt eine jährliche Influenza-Impfung mit einer aktuellen, von der WHO empfohlenen Antigenkombination (kein attenuierter Lebendimpfstoff) sowie eine Pneumokokken-Impfung in Form einer sequentiellen Impfung mit dem PCV13-Konjugatimpfstoff gefolgt vom PSV23-Polysaccharidimpfstoff nach 6 bis 12 Monaten.

Weiterführende Literatur

  • Schroeder HW, Szymanska-Mrocek E (2013) Primary antibody deficiencies. In: Rich R Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (Hrsg) Clinical immunology. Principles and practice, 4. Aufl. Elsevier Saunders, S 421–436
  • Roifman CM, Grunebaum E (2013) Primary T-cell immundeficiencies. In: Rich R, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (Hrsg) Clinical immunology. Principles and practice, 4. Aufl. Elsevier Saunders, S 437–453
  • Hamblin AD, Hamblin TJ (2008) The immunodeficiency of chronic lymphocytic leukaemia. Br Med Bull 87:49–62
  • Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia: Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia (1988) A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 319:902–907
  • Griffiths H, Brennan V, Lea J, Bunch C, Lee M, Chapel H (1989) Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73:366–368
  • Dhalla F, Lucas M, Schuh A, Bhole M, Jain R, Patel SY, Misbah S, Chapel H (2014) Antibody deficiency secondary to chronic lymphocytic leukemia: should patients be treated with prophylactic replacement immunoglobulin? J Clin Immunol 34:277–282
  • Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, Pamphilon DH, Prentice AG (1994) Randomised trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. The UK Group for Immunoglobulin Replacement Therapy in Multiple Myeloma. Lancet 343:1059–1063
  • Seppänen M (2014) Immunoglobulin G treatment of secondary immunodeficiencies in the era of novel therapies. Clin Exp Immunol 178(Suppl 1):10–13
  • Ballow MC (2013) Immuneglobulin therapy: replacement and immunomodulation. In: Rich R, Fleisher TA, Shearer WT, Schroeder HW, Frew AJ, Weyand CM (Hrsg) Clinical immunology. Principles and practice, 4. Aufl. Elsevier Saunders, S 1041–1045