Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Oliver Cornely

Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen

Die Therapie der Pneumonie unter Immunsuppression kann antibakteriell, antimykobakteriell, antifungal, gegen Pneumocystis, antiviral und antiparasitär gerichtet sein. Alle entsprechend verfügbaren Substanzgruppen und Substanzen werden hinsichtlich Wirkspektrum, Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, unerwünschter Wirkungen, Wechselwirkungen, Kontraindikationen, Interaktionen, möglicher präventiver Maßnahmen gegen unerwünschte Wirkungen und Dosierungen dargestellt. Der Stellenwert einzelner Substanzen innerhalb der Therapieoptionen wird dargelegt.

Allgemeines

Im Folgenden sollen die wesentlichen Substanzen dargestellt werden, die in der Therapie von Pneumonien unter Immunsuppression zum Einsatz kommen. Hinsichtlich der antibakteriellen Therapie wird auf die beiden korrespondierenden Bände zur ambulant erworbenen und nosokomialen Pneumonie verwiesen (Ewig , 2017).

Antimykobakterielle Therapie

Da Tuberkulosen und nichttuberkulöse Mykobakteriosen (NTM) zwar als Pneumonien imponieren können, jedoch nicht eigentlich akute Pneumonien darstellen, andererseits die Therapie der Tuberkulose und der NTM sehr komplex ist und an anderer Stelle ausführlich dargestellt wurde (Ewig et al. 2016), erfolgt hier nur die Darstellung der Medikamente, die Standard für eine unkomplizierte Tuberkulose sind (sog. Erstrangs-Substanzen; Tab. 1).
Tab. 1
Übersicht über Substanzgruppen in der Behandlung der Tuberkulose nach WHO
Gruppe
Klasse
Substanzen
1
Orale Erstrangs-Substanzen
Isoniazid
Rifampicin
Ethambutol
Pyrazinamid
2
Injizierbare Substanzen
Amikacin
Capreomycin
Kanamycin
Streptomycin
3
Fluorchinolone
Moxifloxacin
Levofloxacin
4
Orale Zweitrangs-Substanzen
Ethionamid
Prothionamid
Cycloserin
Terizidon
PAS
5
Andere Substanzen
Clofezamin
Amoxicillin/Clavulansäure
Linezolid
Bedaquilin
Delamanid
Imipenem
Clarithromycin
Thioacethazone
Rifabutin
Hochdosis-INH (10–20 mg/kgKG)
Alle Optionen außerhalb der Klasse 1 (mit Ausnahme von Streptomycin in Klasse 2) sind lediglich im Falle von Unverträglichkeiten oder Resistenzen relevant. Die Klassifikation nach WHO entsprechend Tab. 1 dient vor allem der Orientierung im Falle einer MDR- bzw. XDR-Tuberkulose.

Isoniazid (INH)

Wirkmechanismus

Hemmung der Mycolsäuresynthese und Störung der Membranpermeabilität. Die Substanz ist bakterizid gegen intra- und extrazelluläre Keime, hoch wirksam gegen schnell wachsende Populationen, weniger gegen langsam wachsende.

Pharmakokinetik

Die Resorption und Gewebegängigkeit sind gut. Der Abbau erfolgt überwiegend in der Leber über eine Acetylierung und anschließende Hydrolysierung und Konjugation.

Wechselwirkungen

Eine Reihe wichtiger Interaktionen sind bekannt. Die INH-Spiegel werden erhöht durch Prednisolon. INH seinerseits erhöht den Serumspiegel von Cumarinen, Phenytoin, Carbamazepin sowie Diazepam und senkt den Serumspiegel von Azolen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig: Lebertoxizität, Akne
Selten: Polyneuropathie, Allergien (Fieber, Exanthem)
Raritäten: milde Blutzellschädigungen, Lupus-Reaktion, Arthralgien
INH interagiert mit Pyridoxin und kann somit einen entsprechenden Mangel mit der Folge der Neuropathie induzieren. Eine Prophylaxe der Neuropathie mit Vitamin B6 ist indiziert bei Alkoholismus, Mangelernährung, Krampfneigung, Schwangerschaft und perniziöser Anämie. Zur Prophylaxe der Neuropathie sind 10 mg/Tag ausreichend.
Zur Dosierung siehe Tab. 2.
Tab. 2
Dosierung der Erstrangs-Substanzen
Medikament
Dosierung/Tag*
Isoniazid (INH)
5 mg/kgKG, Maximaldosis 300 mg
Rifampicin (RMP)
10 mg/kgKG, Maximaldosis 600 mg
Faustregel: <50 kgKG 450 mg; ≥50 kgKG 600 mg
Pyrazinamid (PZA)
25 mg/kg, Maximaldosis 2500 mg
Faustregel: <50 kgKG 1,5 g; ≥50 kgKG 2,0 g
Ethambutol (EMB)
25 mg/kgKG, Maximaldosis 2000 mg
(in Empfehlungen der WHO und IUATLD: 15 mg/kgKG)
Streptomycin (SM)
15 mg/kgKG, Maximaldosis 1000 mg
Faustregel: <50 kgKG 0,75 g; ≥50 kgKG 1 g
*Alle Medikamente sollen in voller Dosis auf einmal (oder kurz hintereinander) genommen werden. Die Einnahme nach der Mahlzeit verbessert die Verträglichkeit und beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit nicht wesentlich.

Rifampicin (RMP)

Wirkmechanismus

RMP blockiert die Transkription und Synthese der mRNA. Die Substanz ist hoch wirksam gegen schnell und langsamer wachsende, nicht aber gegen ruhende Keime.

Pharmakokinetik

Die Resorption erfolgt rasch und vollständig. Die Gewebegängigkeit ist gut. Unverändertes und acetyliertes RMP wird über den Urin ausgeschieden. Es besteht eine enterohepatische Zirkulation, sodass hohe Konzentrationen in der Galle erreicht werden. RMP bewirkt initial rasch eine Autoinduktion der abbauenden Enzyme. Die Ausscheidung erfolgt ganz überwiegend biliär.

Wechselwirkungen

Durch die Enzyminduktion bestehen eine Fülle von Interaktionen. Die wichtigste Interaktion besteht mit oralen Antikonzeptiva, sodass diese nicht ausreichend wirksam sind. Des Weiteren senkt RMP den Spiegel von Glukokortikoiden, Cumarinen, Sulfonylharnstoffen, Diazepam, Digitoxin, Theophyllin, Ciclosporin, Azolen, Proteaseinhibitoren.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig: Lebertoxizität (meist gering). Es kommt immer zur Rotfärbung von Körpersekreten, dadurch ebenso zur Schädigung von Kontaktlinsen.
Selten: kutane unerwünschte Reaktionen, gastrointestinale Unverträglichkeit, milde Blutzellschädigungen
Raritäten: akutes Nierenversagen und hämolytische Anämie
Zur Dosierung siehe Tab. 2.

Pyrazinamid (PZA)

Wirkmechanismus

Der exakte Wirkmechanismus ist unbekannt. Gute Wirksamkeit bei sich vermehrenden Keimen, aber nur im sauren Milieu (Optimum pH 5,5). Gute Penetration in Makrophagen. Daher ist PZA in den ersten 2 Monaten der Therapie am effektivsten.

Pharmakokinetik

Resorption rasch und vollständig. Gute Gewebegängigkeit. Metaboliserung in der Leber. Ausscheidung renal.

Interaktionen

Die wichtigste Interaktion besteht in der Hemmung der tubulären renalen Harnsäureausscheidung mit der Folge der Hyperurikämie. Eine Therapie der Hyperurikämie (z. B. mit Urikosurikum Benzbromaron) ist selten und nur bei Beschwerden erforderlich.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig: gastrointestinale Unverträglichkeit, Hepatotoxizität (dosisabhängig, in empfohlener Dosierung 10–20 %; nicht vermehrt durch INH und RMP)
Selten: Arthralgien bei Hyperurikämie, milde Blutzellschädigungen
Zur Dosierung siehe Tab. 2.

Ethambutol (EMB)

Wirkmechanismus

Dieser ist unbekannt. Die Indikation von EMB liegt in der Resistenzverhütung. Wirksamkeit nur bei rasch proliferierenden Keimen.

Pharmakokinetik

Die Resorption ist gut. EMB wird überwiegend renal ausgeschieden und nur zum kleineren Teil hepatisch metabolisiert. Gute Gewebegängigkeit. Ausscheidung renal. Eine Anpassung der Dosis bei Niereninsuffizienz ist daher erforderlich.

Wechselwirkungen

Der Spiegel wird durch Antazida gesenkt.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste unerwünschte Wirkung besteht in einer Retrobulbär-Neuropathie mit Verlust der Rot-grün-Diskrimination und irreversiblen Sehschäden (Visusverschlechterung, Zentralskotom, Lichtempfindlichkeit).
Vorkommen: ca. 2,6 % bei 25 mg/kgKG und <1 % bei 15 mg/kgKG
In Einzelfällen: Polyneuropathie, allergische Reaktionen, milde Blutzellschädigungen

Kontraindikationen

Der Einsatz von EMB ist kontraindiziert bei Patienten, die Sehstörungen nicht wahrnehmen können (z. B. sehr junge oder komatöse Patienten).

Präventive Untersuchungen

Vorherige und wiederholte augenärztliche Untersuchung (z. B. einmal monatlich) sind erforderlich.
EMB-assoziierte Retrobulbär-Neuropathien können über Monate persistieren, sind jedoch in der Regel reversibel.
Zur Dosierung siehe Tab. 2.

Streptomycin (SM)

(aus praktischen Gründen noch hier aufgeführt, nach WHO keine Erstrangs-Substanz mehr)

Wirkmechanismus

Dieser besteht in der Hemmung der Proteinsynthese über Störung der Ribosomenfunktion. Hohe Aktivität gegen schnell wachsende, extrazellulär gelegene Keime.

Pharmakokinetik

Die Substanz wird oral nicht resorbiert und muss daher intravenös verabreicht werden. SM wird nicht metabolisiert und unverändert renal ausgeschieden. Eine Anpassung der Dosis bei Niereninsuffizienz ist erforderlich. Die Gewebegängigkeit ist schlecht, die Liquorgängigkeit bei Meningitis nur mäßig. Wirkung nur auf proliferierende Keime.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (Fieber, Exantheme, Eosinophilie). Am schwerwiegendsten sind Schädigungen des N VIII, bevorzugt der vestibulären Funktion. Das Risiko der Ototoxizität ist dosisabhängig: 2 g/Tag über 60–120 Tage: 75 %; 1 g/Tag über 120 Tage: 30 %.
Das Risiko von Hörstörungen steigt neben der Dosis mit Alter, Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung, vorbestehender Innenohrschädigung sowie Gabe anderer otoxtoxischer Medikamente. Die Ototoxizität ist meist reversibel.
Selten: Renale Funktionsstörungen, da keine Anreicherung in proximalen Nierentubuli, sondern diffus in allen Tubulusabschnitten; Hypersensitivitätsreaktionen, Hautexanthem.

Kontraindikationen

In der Schwangerschaft sowie bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) besteht eine absolute Kontraindikation.

Präventive Untersuchungen

Präventiv sind regelmäßige Audiogramm-Kontrolle, Vestibularisuntersuchungen sowie Kontrolle der Nierenfunktion und Serumspiegel indiziert.
Die Gesamtdosis sollte 60 g nicht überschreiten.
Zur Dosierung siehe Tab. 2.

Antifungale Therapie

Angriffspunkte der antifungalen Substanzen

Die aus Ergosterolen zusammengesetzte Zellmembran ist ein geeigneter Angriffspunkt, weil diese in Zellmembranen der Säugetierzellen nicht vorkommen.
Polyene binden direkt an Ergosterole der Zellmembran und bilden transmembranöse Kanäle aus. Über diese Kanäle entsteht eine erhöhte Membranpermeabilität, die zu einer Depolarisation der Membran und somit zum Zelltod führt.
Zusätzlich weisen Polyene eine Wirkung auf die oxidative Enzymfunktion der Pilzzellen auf und stimulieren IL-1 und TNF-α aus Phagozyten.
Azole inhibieren die Biosynthese der Ergosterole über die Hemmung der Zytochrom-P450-abhängigen 14α-Demethylase (CYP51A1), die Lanosterol zu Ergosterol umwandelt. Dadurch kommt es zu einer Membranbildung mit geringerer struktureller Integrität und veränderter Funktion, letztlich zu einem fungistatischen Effekt.
Einen ganz anderen Angriffspunkt hat 5-Flucytosin, das die Nukleinsäuresynthese hemmt. 5-Flucytosin gelangt über eine Cytosin-Deaminase in die Pilzzelle, wird dort über 5-Fluoruracil zu 5-Fluoruridin-Triphosphat umgewandelt und als solches in die RNA eingebaut, mit dem Ergebnis von Kettenabbrüchen. 5-Fluoruridin-Triphosphat hemmt zudem die DNA-Synthese über die Hemmung der Thymidylat-Synthetase.
Schließlich besteht der Angriffspunkt der Echinocandine in der nicht-kompetitiven Hemmung der ß-1,3-D-Glucansynthase der Pilz-Zellwand, somit in der Synthesehemmung von ß-1,3-Glucan. Dies führt zu einer Störung der Wandintegrität, morphologischen Deformierungen und letztlich zur osmotischen Zelllyse.
Die verschiedenen Angriffspunkte finden sich in Abb. 1 zusammengefasst.

Polyene

Allgemeines

Amphotericin B wurde 1960 eingeführt und ist somit die älteste antifungale Substanz zur Therapie schwerer bzw. opportunistischer Pilzinfektionen. Seine gute Wirksamkeit ist durch schwere unerwünschte Wirkungen belastet. Durch Einführung anderer Formulierungen (Ampho B Lipidkomplex (ABLC), Ampho B Kolloiddispersion (ABCD) und liposomales Amphotericin B) wurde die Verträglichkeit verbessert. Heute ist nur noch das liposomale Amphotericin B von Bedeutung.

Aktivitätsspektrum

Amphotericin B weist ein breites Wirkspektrum gegen Spross- und Schimmelpilze auf.
Eine verringerte Aktivität besteht gegen folgende Sprosspilze:
  • Candida lusitaniae (auch Resistenzbildung unter Therapie)
  • Candida guillermondii
  • Candida rugosa
Gegenüber Candida glabrata und Candida krusei besteht eine verglichen zu Candida albicans verringerte Aktivität.
Unter den Schimmelpilzen besteht eine verringerte Aktivität gegen:
  • Aspergillus terreus
  • Aspergillus flavus
  • Aspergillus nidulans
Fusarium, Pseudallescherichia, Scedosporium (Lomentospora), Alternaria und Cladosporium spp. weisen verglichen zu Aspergillus spp. eine verringerte Wirkung bzw. höhere MHKs auf.
Eine Zusammenfassung des Wirkspektrums findet sich in Tab. 3.
Tab. 3
Aktivitätsspektrum antifungaler Substanzen im Vergleich
 
Candida albicans
Candida non albicans
Aspergillus spp.
Cryptococcus neoformans
Mucor
Fusarium
Tropische Mykosen
Liposomales Amphotericin B
+
+
Schwächen:
Candida lusitaniae
Candida guillermondii
Candida rugosa
+
Schwächen:
Aspergillus flavus
Aspergillus nidulans
Resistenz:
Aspergillus terreus
+
+
+
+
5-Flucytosin
+
(nicht mehr indiziert)
+
(nicht mehr indiziert)
-
+
-
-
-
Fluconazol
+
+
Resistenz:
Candida glabrata
Candida krusei
Candida
guilliermondi
-
+
-
-
+
Voriconazol
+
+
+
+
-
+
+
Posaconazol
+
+
+
-
-
-
+
Isavuconazol
+
+
+
-
+
-
-
Caspofungin
+
+
Schwächen:
Candida parapsilosis
Candida guilliermondi
Candida lusitaniae
+
-
-
-
+

Pharmakokinetik

Es besteht ein extrem hohes Verteilungsvolumen von 2–4 l/kg, eine Anreicherung findet sich in Leber, Milz, Nieren und Herz. Ebenso besteht eine sehr hohe Proteinbindung (95 %). Die Halbwertszeit beträgt ca. 125 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces und den Urin.
Die Pharmakokinetik der liposomalen Präparation ist deutlich verändert. Liposomales Amphotericin B besteht aus sehr kleinen Liposomen (45–80 nm). Das Verteilungsvolumen ist geringer, die Gewebsanreicherung ist (mit Ausnahme des Fettgewebes) höher, vor allem auch im ZNS, die Halbwertszeit deutlich verlängert. Die Plasmakonzentrationen sind höher. Nur ca. 10 % werden über Faeces und Urin ausgeschieden.

Toxizität

Zu unterscheiden sind infusionsassoziierte, dosisassoziierte und weitere unerwünschte Wirkungen.
Infusionsassoziierte unerwünschte Wirkungen
Diese sind häufig und umfassen eine Hypotension, Fieber und Schüttelfrost, Dyspnoe, Hypoxie und Obstruktion. Sie treten vor allem an Anfang der Therapie auf.
Selten ist eine Anaphylaxie.
Dosisassoziierte unerwünschte Wirkungen
Im Mittelpunkt steht die renale Toxizität. Amphotericin B führt zu einem tubulären Kaliumverlust und einer distalen tubulären Azidose. Zudem kommt es zu Magnesiumverlusten. Eine direkte Nephrotoxizität entsteht über einen glomerulären Vasospasmus mit Ischämie und Verringerung der Durchblutung.
Im Zuge der Nephrotoxizität kann es zur Anämie kommen.
Merke
Wesentliche Risikofaktoren für renale unerwünschte Wirkungen sind die mittlere tägliche Dosis, die gleichzeitige Gabe anderer nephrotoxischer Substanzen sowie eine renale Vorschädigung.
Die Nephrotoxizität ist meist reversibel. Die Therapie kann auch bei Dialysepatienten in identischer Dosierung appliziert werden.
Weitere unerwünschte Wirkungen
Diese umfassen eine Thrombophlebitis, Übelkeit und Erbrechen, Muskelschmerzen.

Vorteile des liposomalen Amphotericin B

Die liposomale Präparation ist nicht per se wirksamer, weist jedoch eine deutlich geringere sowohl infusionsassoziierte als auch dosisassoziierte Toxizität auf und erlaubt daher auch deutlich höhere Dosierungen von 3–5 mg/kgKG.

Interaktionen

Ein echtes Interaktionspotenzial besteht nicht.
Zu beachten ist die Vermeidung der Verstärkung von unerwünschten Wirkungen (vor allem der Nephrotoxizität) bzw. ihren Folgen (z. B. Elektrolytstörungen).

Präventive Maßnahmen zur Verringerung der Toxizität

Infusionsassoziierte unerwünschte Wirkungen können präventiv durch Gabe von Steroiden vor Infusion behandelt werden.
Präventiv kann vor und nach Gabe von Amphotericin B die Nierendurchblutung durch isotone Kochsalz-Infusionen gesteigert werden. Zudem kann durch Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit auf 2–4 h vor allem bei Patienten mit renaler Vorschädigung ein präventiver Effekt erzielt werden.
Eine Zusammenfassung der präventiven Maßnahmen gibt Tab. 4.
Tab. 4
Präventive Maßnahmen zur Begrenzung der Amphotericin-B-Toxizität
Unerwünschte Wirkung
Präventive Maßnahme
Alle infusions- und dosisassoziierten Wirkungen
Langsame Infusion über 2–4 h
Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Hypoxie, Obstruktion
Steroide, z. B. 50 mg
Infusion von 250–500 ml 0,9 % NaCl eine Stunde vor und nach Gabe von Amphotericin B
Vermeidung weiterer potenziell nephrotoxischer Substanzen
Kalium- und Magnesiumverluste
Engmaschige Kontrollen
Substitution

Dosierung und Dosisanpassungen

Die Dosierung von Amphotericin B beträgt 1 mg/kgKG, die von liposomalem Amphotericin B beträgt (je nach Infektionsart und -schweregrad) 1–5(6) mg/kgKG. Zuweilen wird sogar noch höher dosiert.
Dosisanpassungen bei Nieren- und Leberinsuffizienz sind nicht erforderlich.

5-Flucytosin

Allgemeines

5-Flucytosin findet heute nur Anwendung im Rahmen der Kombinationstherapie der disseminierten Cryptococcose. Daher wird es hier nur sehr knapp beschrieben.

Aktivitätsspektrum

5-Flucytosin ist nur wirksam gegen Candida spp. und Cryptococcus neoformans (Tab. 3).

Pharmakokinetik

5-Flucytosin ist ein kleines wasserlösliches Molekül, das Verteilungsvolumen entspricht dem Körperwasser. Es penetriert in alle Organe einschließlich des ZNS. Die Halbwertszeit beträgt 3–4 Stunden. Eine Metabolisierung findet nicht statt. Die Ausscheidung erfolgt renal über die glomeruläre Filtration.

Toxizität

Diese umfasst vor allem die Myelosuppression sowie die gastrointestinale und hepatische Toxizität.

Dosis und Dosisanpassungen

Die reguläre Dosis beträgt 100 mg/kgKG, verteilt auf vier Dosierungen. Die Dosis muss der Nierenfunktion streng angepasst werden. Ab einer Clearance von 50–25 ml/min muss die Dosis auf zwei Gaben halbiert, von 25–10 ml/min auf eine Gabe geviertelt und <10 ml/min auf eine Gabe geachtelt werden.
Zur Reduktion der Toxizität ist ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) erfolgen. Spitzenspiegel sollten unter 75 μg/ml liegen. Ebenso sollte die gleichzeitige Gabe potenziell nieren- und knochenmarktoxischer Substanzen vermieden werden.

Azole

Allgemeines

Das erste systemisch wirksame Azol war das 1981 eingeführte Ketoconazol. Eine Reihe weiterer Azole wurden im Zehnjahrestakt eingeführt: 1990 Fluconazol (1992 Itraconazol), 2002 Voriconazol (2006 Posaconazol), zuletzt 2016 Isavuconazol. Nahezu jedes dieser Azole stellte eine bedeutsame Weiterentwicklung der Substanzgruppe dar. Neben Ketokonazol ist heute lediglich Itraconazol obsolet, alle anderen haben aktuell einen festen Stellenwert in der antifungalen Therapie (Tab. 4).

Aktivitätsspektrum

Fluconazol
Fluconazol ist wirksam gegen Candida spp. und Cryptococcus spp. Ausnahmen sind:
  • Candida glabrata (Wirkschwäche)
  • Candida guilliermondi (Wirkschwäche)
  • Candida krusei (natürlich resistent)
Itraconazol
Itraconazol weist ein ähnliches Spektrum wie Fluconazol auf, zudem eine Wirksamkeit gegen Aspergillus spp. Aufgrund der stark schwankenden Serumspiegel ist Itraconazol keine Option in der Therapie gegen Candida spp.
Voriconazol
Voriconazol ist wirksamer als Fluconazol gegen nahezu alle Candida spp., mit Ausnahme von Candida tropicalis. Ebenso ist es wirksam gegen Cryptococcus. Es besteht eine hohe Aktivität gegen Aspergillus fumigatus, flavus und terreus.
Eine nachlassende Aktivität gegen Aspergillus spp. wurde berichtet.
Posaconazol
Die Wirksamkeit gegen Candida spp. und Cryptococcus entspricht derjenigen von Voriconazol.
Gegenüber Aspergillus spp. ist es das aktivste Azol.
Isavuconazol
Isavuconazol ist bislang zugelassen zur Therapie der invasiven Aspergillose und Mukormykose.
Das Aktivitätsspektrum der Azole findet sich in Tab. 3 und 5 zusammengefasst.
Tab. 5
Wirkspektrum, Applikationsformen und Dosis der einzelnen Substanzen aus der Gruppe der Azole
 
Wirkspektrum
Applikationsformen
Dosis
Besonderheiten
Ketokonazol
Candida spp.
Obsolet
Fluconazol
Candida spp.*
Cryptococcus
Oral
Tablette
i.v.
1 × 400–800 mg
identisch
 
Itraconazol
Candida spp.
Aspergillus spp.
obsolet
Voriconazol
Candida spp.*
Aspergillus spp.
Fusarium spp.
Oral
Tablette
i.v.
Ladedosis:
2 × 400 mg
Erhaltung:
2 × 200 mg
Ladedosis:
2 × 6 mg/kgKG
Erhaltung:
2 × 4 mg/kgKG
Serumspiegel-Kontrollen erforderlich
Posaconazol
Candida spp.*
Aspergillus spp.
Fusarium spp.
Oral
Tablette
Suspension
i.v.
Ladedosis: 2 × 300 mg
Erhaltung:
1 × 300 mg
2 × 400 mg oder 4 × 200 mg
Ladedosis:
2 × 300 mg
Erhaltung:
1 × 300 mg
Cave: Die Dosierungen von Tablette und Suspension sind nicht identisch!
Isavuconazol
Candida spp.*
Aspergillus spp.
Mucorales
Oral
Hartkapsel
i.v.
Ladedosis:
3 × 200 mg über 2 Tage
Erhaltung:
1 × 200 mg
identisch
 
*mit Einschränkungen (siehe Text und Tab. 6)
Tab. 6
Dosis* und Dosisanpassungen von Echinocandinen
 
Caspofungin
Anidulafungin
Micafungin
Standarddosis
Ladedosis
70 mg
200 mg
Keine
Erhaltungsdosis
50 mg
100 mg
100 mg
Dosisanpassung
Keine Anpassung
Keine Anpassung
Keine Anpassung
Leberinsuffizienz
35 mg
Keine Anpassung
Keine Anpassung bei Child A, B
Kontraindiziert bei Child C
*Die Dosis wird immer intravenös appliziert.

Pharmakokinetik

Fluconazol
Fluconazol wird oral gut resorbiert und erreicht Serumspiegel wie nach intravenöser Applikation; das Verteilungsvolumen ist gering. Die Absorption ist unabhängig von Magenazidität oder Nahrungsaufnahme.
Es besteht nur eine geringe Eiweißbindung, die Gewebspenetration (einschließlich ZNS) ist gut. Serumspiegelkontrollen sind nicht erforderlich.
Fluconazol wird nur zu geringen Anteilen über CYP2C9, CYP2C19 und 3A4 metabolisiert, ansonsten zu fast 90 % renal ausgeschieden. Das Interaktionspotenzial ist begrenzt. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion erforderlich.
Itraconazol
Die orale Kapsel-Form wird schlecht bzw. variabel resorbiert und wurde daher durch eine Suspension ersetzt. Diese eröffnet eine raschere Absorption. Der Inhalt wird nüchtern am besten resorbiert.
Es besteht eine ausgeprägte Lipophilie und hohe Eiweißbindung. Die Gewebsanreicherung ist entsprechend hoch, die Serumspiegel sind niedrig. Das Verteilungsvolumen ist hoch. Es besteht eine nichtlineare Pharmakokinetik.
Itraconazol erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung, unter anderem über CYP3A4.
Voriconazol
Nach oraler Gabe wird Voriconazol rasch und vollständig resorbiert, unabhängig von der Magenazidität. Es besteht ebenfalls eine ausgeprägte Lipophilie. Etwa die Hälfte wird eiweißgebunden, die Gewebspenetration ist gut. Es besteht eine nichtlineare Pharmakokinetik.
Es erfährt ebenfalls eine ausgeprägte Metabolisierung über CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Die erstgenannten unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Dies begründet u. a. sehr unterschiedliche Serumspiegel.
Die intravenöse Darreichungsform enthält ß-Cyclodextrin als Lösungsmittel. Im Falle einer Niereninsuffizienz kommt es zur Kumulation; daher ist – im Gegensatz zur oralen Form – die Therapiedauer zu begrenzen.
Posaconazol
Posaconazol ist als Tablette und als Suspension, zuletzt auch intravenös verfügbar. Die Verwendung der Suspension ist wegen der besseren Bioverfügbarkeit der Tablette weitgehend verlassen.
Es besteht eine ausgeprägte Lipophilie. Die Eiweißbindung ist sehr hoch, das Verteilungsvolumen ebenfalls. Es besteht eine lineare Pharmakokinetik. Posaconazol wird nur zu geringen Teilen über CPY3A4 metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär, eine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Isavuconazol
Isavuconazol wird gut resorbiert, unabhängig von Magenazidität und Nahrungsaufnahme. Es weist ein sehr hohes Verteilungsvolumen auf. Es besteht eine lineare Pharmakokinetik.
Die Metabolisierung erfolgt vor allem über CYP3A4. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär, eine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Die Substanz ist nicht in Cyclodextrin gelöst; ob dies hinsichtlich der Nephrotoxizität Vorteile erbringt, ist noch nicht geklärt.

Toxizität

Insgesamt ist die Verträglichkeit der Azole gut. Alle Azole können unerwünschte Wirkungen gastrointestinal (Übelkeit und Erbrechen sowie Hepatotoxizität), dermatologisch (allergische Ausschläge) und psychiatrisch (Psychosen) zur Folge haben. Diese sind meist dosisabhängig. Die Hepatotoxizität ist meist auf eine Erhöhung der Transaminasen beschränkt, kann jedoch auch bis zum Leberversagen reichen. Daher sind Kontrollen der Transaminasen bzw. Leberfunktion unter Azol-Therapie indiziert.
Fluconazol ist das am besten verträgliche Azol. Bei prolongierter Einnahme sind Alopezien beschrieben. Ein Spezifikum von Voriconazol sind transiente und grundsätzlich benigne Sehstörungen in Form von Blitzen, Photophobie und Störungen des Farbsehens.

Interaktionspotenzial

Alle Azole sind Substrate des Zytochrom-Systems in Leber und Darm. Die Unterschiede der einzelnen Substanzen in der CYP-Affinität wurden bereits beschrieben. Durch die Hemmung des CYP-Systems kann es zu erheblichen Interaktionen mit der Folge einer Erhöhung der Serumspiegel anderer Substanzen kommen, die ebenfalls über das CYP-System metabolisiert werden. Umgekehrt kann es durch Induktion des CYP-Systems durch andere Substanzen zu Reduktionen des Azol-Spiegels kommen. Potente Induktoren des CYP-Systems sind Rifamycine (Rifampicin und Rifabutin), Phenytoin und Phenobarbital.
Unter den Azolen ist das CYP-abhängige Interaktionspotenzial am geringsten für Fluconazol, am höchsten für Itraconazol und Voriconazol.
Andere Interaktionen können durch Konkurrenz um Transporterproteine entstehen.
Die Interaktionspotenziale der einzelnen Substanzen müssen strikt beachtet werden (siehe entsprechende Fachinformationen). Für Voriconazol ist ein therapeutisches Drug Monitoring erforderlich.

Applikationsformen, Dosis und Dosisanpassungen

Diese finden sich in Tab. 5 zusammengefasst.

Echinocandine

Allgemeines

Die Einführung des ersten Echinocandins Caspofungin im Jahre 2002 stellt einen Meilenstein in der antifungalen Therapie dar. Der neue Angriffspunkt mit guter Wirksamkeit vor allem gegen Candida spp. sowie das geringe Toxizitäts- und Interaktionspotenzial erweitern die Möglichkeiten der antifungalen Therapie erheblich.
Aktuell stehen drei Echinocandine zur Verfügung: Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin.
Caspofungin ist zugelassen zur Behandlung von invasiven Candida-Infektionen, zur kalkulierten Behandlung bei Fieber in der Neutropenie mit unklarem Fokus sowie zur Salvagetherapie von Aspergillosen.
Anidulafungin ist nur zugelassen zur Behandlung von Candidämien bei erwachsenen, nicht-neutropenischen Patienten mit unmittelbar vorausgegangener Azol-Exposition (z. B. Fluconazol), jedoch nicht zur Behandlung von Infektionen durch Aspergillus.
Micafungin ist belastet durch eine im Tierversuch beobachtete Entwicklung von Lebertumoren und hat sich daher im klinischen Gebrauch weniger durchgesetzt.
Für Pneumonien durch Spross- und Schimmelpilze kommt daher nur Caspofungin in Frage.

Aktivitätsspektrum

Alle Echinocandine sind fungizid wirksam gegen Candida spp. sowie fungistatisch gegen Aspergillus spp. Die Unterschiede der einzelnen Substanzen in der Aktivität sind marginal.
Eine gute Wirksamkeit besteht gegen die Candida spp. albicans, glabrata, tropicalis, dubliniensis und krusei. Diese steht im Gegensatz zu Wirklücken bei den Azolen.
Eine geringere oder nicht immer zuverlässige Wirksamkeit besteht gegen folgende Candida spp.:
  • C. parapsilosis
  • C. guilliermondi
  • C. lusitaniae
  • C. auris
Eine gute Wirksamkeit besteht zudem gegen Aspergillus fumigatus, flavus und terreus.
Schließlich sind Echinocandine in vitro auch wirksam gegen Pneumocystis; eine entsprechende klinische Wirksamkeit wurde jedoch noch nicht belegt.
Zum Aktivitätsspektrum der Echinocandine siehe Tab. 3 und 6.

Pharmakokinetik

Auch pharmakokinetisch unterscheiden sich die Echinocandine nicht wesentlich.
Das Verteilungsvolumen ist klein (0,15–0,6 l/kgKG). Eine relevante ZNS-Penetration ist nicht gegeben. Es besteht eine hohe Eiweißbindung (ca. 85–99 %). Eine Metabolisierung über Zytochrom findet nicht statt. Caspofungin wird primär renal ausgeschieden (ca. 40 %), aber auch biliär (ca. 35 %). Anidulafungin wird nicht-enzymatisch abgebaut und zu weniger als 10 % biliär ausgeschieden, Micafungin zu ca. 70 %.

Toxizität

Die Toxizität ist sehr gering und umfasst lediglich allgemeine Wirkungen wie Fieber und Kopfschmerzen, Transaminasenerhöhung sowie andere gastrointestinale Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).
Micafungin ist bei hepatischer Komorbidität kontraindiziert. Es soll nur eingesetzt werden, wenn andere Antimykotika wie Azole oder andere Echinocandine nicht indiziert sind.

Interaktionen

Das Interaktionspotenzial von Echinocandinen ist sehr gering. Unter Rifampicin kann es zu erniedrigten Caspofungin-Spiegeln kommen. Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Sirolimus sollten ohnehin ein Monitoring erfahren.

Dosis und Dosisanpassungen

Diese finden sich in Tab. 6 zusammengefasst.

Resistenz gegen antifungale Substanzen

Allgemeines
Die Resistenztestung antifungaler Substanzen ist nicht in einem vergleichbaren Umfang etabliert wie die antibakterieller Substanzen. Insbesondere ist im Einzelnen abhängig von Pilzspezies und gewählter Methode der Resistenztestung noch unklar, wie in vitro Resistenzdaten mit klinischen Ergebnissen korrelieren. Dennoch lassen sich schon einige Aussagen über Resistenztestung und ihre Ergebnisse treffen.
Die natürliche Resistenz wurde bereits beschrieben. Im Folgenden geht es um erworbene Resistenzen.
Polyen-Resistenz
Bisher sind eine Änderung der Sterolzusammensetzung der Zellmembran durch seltenere Sterole und veränderte Stereochemie der Ergosterole mit der Folge einer verminderten Polyen-Bindung bekannt. Bei Candida spp. liegen Mutationen im ERG3-, ERG6- und ERG11-Gen zugrunde.
5-Flucytosin-Resistenz
Im Rahmen einer Monotherapie kommt es regelmäßig zu Resistenzen, am häufigsten in der Alteration des Target-Enzyms Uridin-Monophosphat-Pyrophophorylase, aber auch an den Enzymen Cytosin-Permease, Cytosin-Deaminase, sowie auch durch erhöhte Pyrimidin-Produktion.
Azol-Resistenz
Durch häufigen Einsatz ist es vor allem bei Fluconazol zu erheblichen Resistenzbildungen von Candida spp. gekommen; aber auch andere Azole sind betroffen. Die weite Verbreitung von Azolen in Agrarchemie und industrieller Fertigung scheinen ebenfalls ursächlich.
Eine Resistenz gegen Azole kann über quantitative oder qualitative Modifikationen von Target-Enzymen, verminderten Zugang zu diesen oder eine Kombination aus beiden Mechanismen entstehen. Qualitative Modifikationen beruhen auf Punktmutationen von ERG11, dem Gen, das die 14α-Demethylase kodiert. Auf demselben Gen kann eine Punktmutation eine quantitative Überexpression des Target-Enzyms zur Folge haben.
Die resultierende Resistenz betrifft die Vertreter der Azole unterschiedlich.
Ein zweiter Resistenzmechanismus liegt im Efflux der Azole durch Transporterproteine, die von den Genen MDR und CDR kodiert werden. Efflux durch MDR betrifft vor allem Fluconazol, durch CDR alle Azole.
Echinocandine
Bisher ist wenig über Resistenzbildungen in dieser Substanzklasse bekannt; dies ist auch der mangelnden Standardisierung der Resistenztestung geschuldet.
Ein bekannter Resistenzmechanismus liegt in der Mutation des FSK1-Gens, das eine Untereinheit der ß-1,3-D-Glucan-Synthase kodiert. Es wurden zunehmend Resistenzen von C. glabrata berichtet.

Therapie von Pneumocystis jirovecii

Sulfmethoxazol plus Trimethoprim (Cotrimoxazol)

Chemie

Sulfmethoxazol ist ein Sulfonamid, Trimethoprim ein Benzylpyrimidin.

Wirkungsmechanismus

Sulfonamide verdrängen p-Aminobenzoesäure kompetitiv aus dem Syntheseweg von Tetrahydrofolsäure, die ihrerseits für die Synthese von Purinnukleotiden und Thymidin erforderlich ist. Die menschlichen Zellen erhalten Folsäure über die Nahrung.
Trimethoprim hemmt zusätzlich die Dihydrofolatreduktase. Somit kommt eine synergistische Wirkung zustande.
Letztlich resultiert eine bakterizide Wirkung auf empfindliche Organismen durch Beeinträchtigung der DNA- und RNA-Synthese.

Pharmakokinetik

Sulfmethoxazol hat eine hohe Eiweißbindung mit 50–60 %, die Halbwertszeit beträgt 8–16 h. Die Bioverfügbarkeit beträgt über 90 %. Sulfmethoxazol wird in der Leber metabolisiert, die Metabolite werden renal ausgeschieden; 10–20 % erscheinen unverändert im Urin.
Trimethoprim wird zu 70 % renal ausgeschieden.

Interaktionen

Wirkungsverstärkung durch Verdrängung von der Proteinbindung durch Salicylate, Cumarine, Antiepileptika und Phenylbutazon, ebenso durch andere Folsäureantagonisten wie Methotrexat.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig sind gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Ebenso werden häufig kutane Allergisierungen und Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Stevens-Johnson- bzw. Lyell-Syndrom gesehen, vor allem bei HIV-Patienten. Zudem besteht eine Phototoxizität.
Für HIV-Patienten wurden Schemata zur Desensibilisierung publiziert (Cortese et al. 1996).
Die Hämatotoxizität betrifft vor allem Leukozyten und Thrombozyten. Selten sind Agranulozytosen und Anämien. Bei Glc-6-Dehydrogenase-Mangel kann es zu hämolytischen Anämien kommen.
Nephrotoxische Wirkungen sind bei ausreichender Hydratation ebenfalls selten.
Schließlich können Leberzellschädigungen sowie eine Cholestase vorkommen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeiten, Folsäuremangel, Glc-6-Dehydrogenase-Mangel.
Eine Gabe während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur bei vitaler Indikation erfolgen.

Dosierung

Intravenös therapeutisch:
100 mg/kgKG/Tag Sulfmethoxazol plus 20 mg/kgKG/Tag Trimethoprim
(entspricht in der Regel 4 × 4 Ampullen mit je 400/80 mg Wirkstoff)
Oral therapeutisch: 3 × 2 Tbl. mit jeweils 1600 mg Sulfmethoxazol und 320 mg Trimethoprim
Oral prophylaktisch: 1600 mg Sulfmethoxazol und 320 mg Trimethoprim dreimal pro Woche oder 400/80 mg einmal täglich
Übersichten über die Eigenschaften und den Gebrauch der Substanz finden sich bei Cockerill und Edson (1991) und Smilack (1999).

Pentamidin

Chemie

Es handelt sich um 4,4′-(Pentamethylendioxy)dibenzamidin. Eingesetzt wird es nicht mehr als Mesylat, sondern nur noch als Isethionat.

Wirkungsmechanismus

Eine Reihe von Mechanismen sind beschrieben, darunter eine Bindung an DNA, eine Hemmung der Dihydrofolreduktase, der Synthese von Nukleinsäuren und der RNA-Polymerase.

Pharmakokinetik

Die Substanz wird kaum absorbiert und muss daher parenteral verabreicht werden. Es besteht ein hohes Verteilungsvolumen (VD). Die Substanz wird nicht metabolisiert und reichert sich in Geweben an. Die Halbwertszeit beträgt ca. 30 h, die Substanz bleibt aber deutlich länger in Geweben nachweisbar. Die Ausscheidung erfolgt renal (Conte et al. 1987; Conte 1991).

Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe QT-verlängernder Arzneimittel ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscarnet ist das Risiko der Hypokalzämie, bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Amphotericin B das der Nephrotoxizität erhöht.

Unerwünschte Wirkungen

Bei intravenöser Gabe am häufigsten Nephrotoxizität, Pankreatitis, Störungen des Glukosestoffwechsels mit akuter Hypo- und Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, zudem Hypotonie, Leberenzymanstieg, Blutbildungsstörungen, Hautausschläge sowie eine verlängerte QT-Zeit. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist in Tab. 7 zusammengefasst (Salamone und Cunha 1988).
Tab. 7
Häufigkeit unerwünschter Wirkungen des Pentamidins bei systemischer intravenöser Gabe (verändert nach Salamone und Cunha 1988)
Unerwünschte Wirkung
Häufigkeit
Organtoxizität
 
Nephrotoxizität
25 %
Pankreatitis
<1 %
Hypotension
10 %
Glukosestoffwechsel
 
variabel, bis 40 %
Hyperglykämie
5 %
Elektrolyte
 
Hypokalcämie
2 %
Blutbildung
 
15 %
Thrombopenie
5 %
5 %
Lokale Wirkungen
 
Phlebitis
2 %
Überempfindlichkeit/Allergie
 
Hautausschlag
2 %
Bei inhalativer Gabe Geschmacksstörungen, Husten, akute Obstruktion. Systemische Wirkungen sind selten.

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit.

Dosierung

Intravenöse Gabe: 4 mg/kgKG/Tag
Inhalative Gabe: 300 mg Aerosol (über Respirgard II oder Ultraschallvernebler)/Monat
Bei einer leicht- bis mittelschwer eingeschränkten Nierenfunktion ist eine Verlängerung des Dosisintervalls zu erwägen. Bei einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Vorsichtsmaßnahmen

Besonders strenge Kontrollen im Verlauf bei Patienten mit zu hohem bzw. zu niedrigem Blutdruck, zu hohem bzw. zu niedrigem Blutzuckerspiegel, zu niedrigem Kalziumblutspiegel, Leuko- und Thrombozytopenie sowie mit Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber.
Die Infusionsdauer sollte ca. 1 h betragen.

Atovaquon

Die Therapie mit Atovaquon ist in der Wirksamkeit dem Cotrimoxazol unterlegen, jedoch bei leichten Verläufen ausreichend.

Chemie

Atovaquon ist ein Hydroxynaphtochinon-Derivat.

Wirkungsmechanismus

Atovaquon ist kein Folsäureantagonist, vielmehr wirkt es über die Hemmung der Nukleinsäure-ATP-Synthase sowie über die Inhibition mitochondrialer Elektronentransporte.

Pharmakokinetik

Die Substanz wird (zusammen mit einer Mahlzeit als Suspension eingenommen) gut resorbiert. Die Eiweißbindung beträgt 99 %, die Halbwertszeit 70 h, die Ausscheidung erfolgt über die Faeces.

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit.

Unerwünschte Wirkungen

Fieber, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Transaminasenerhöhung, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Benommenheit sowie Anämie und Neutropenie.

Dosierung

Orale Therapie mit 3 × 750 mg für die ersten drei Tage, Erhaltungsdosis von 2 × 750 mg für 18 Tage.
Übersichten über Eigenschaften und Einsatz der Substanz finden sich bei Artymowicz und James (1993), Spencer und Goa (1995) und Hughes (1995).

Dapson/Trimethoprim

Diese Kombination ist eine weitere Option für leichte Verläufe.

Chemie

Dapson ist ein Diaminodiphenylsulfon.

Wirkungsmechanismus

Dapson ist ein kompetitiver Antagonist der p-Aminobenzoesäure, greift also wie Sulfonamide in den Folsäurestoffwechsel ein.

Pharmakokinetik

Gute Resorption nach oraler Gabe. Lange Halbswertszeit von 24–48 h, hohe Gewebepenetration.

Interaktionen

Rifampicin erniedrigt den Dapsonspiegel.

Unerwünschte Wirkungen

Fieber, Hautausschlag, Übelkeit, Hämolyse, Methämoglobinämie. Pyrimethamin erhöht die Myelotoxizität.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeiten, Folsäuremangel, Glucose-6-Dehydrogenase-Mangel.
Eine Gabe während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur bei vitaler Indikation erfolgen.

Dosierung

Orale Therapie mit 100 mg/Tag oder 2 × 50 mg/Tag, zudem Trimethoprim 5 mg/kgKG/Tag.

Vorsichtsmaßnahmen

Vor Gabe Test auf Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, ggf. zusätzliche Gabe von Folsäure, regelmäßige laborchemische Kontrollen.
Eine Übersicht bietet Hughes (1998).

Trimethexat

Chemie

Trimethrexat weist eine ähnliche Struktur wie Methotrexat auf.

Wirkungsmechanismus

Trimethrexat ist wie Trimethoprim und Pyrimethamin ein Folatantagonist durch Inhibition der Hydroxyfolatreduktase.

Unerwünschte Wirkungen

Hautausschlag, Neutropenie, Thrombozytopenie, Transaminasenerhöhung, Nephrotoxizität.

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit.

Dosierung

45 mg/m2 KOF bzw. 60–90 mg intravenös. Immer zusätzliche Gabe von Folsäure (Leukovorin) erforderlich; Dosis 20 mg/m2 KOF bzw. 20–40 mg oral alle 6 h.

Vorsichtsmaßnahmen

Eine gleichzeitige Gabe von Fol- bzw. Folinsäure ist obligat.
Eine Übersicht geben Amsden et al. (1992) und Fulton et al. (1995).

Clindamycin/Primaquin

Chemie

Clindamycin ist ein Lincosamid. Primaquin ist ein Aminocholin-Derivat.

Wirkungsmechanismus

Clindamycin bindet an die 50S-Untereinheiten der Ribosomen und führt somit zur Störung der Proteinsynthese.
Der Wirkungsmechanismus von Primaquin ist nicht exakt bekannt.

Pharmakokinetik

Clindamycin: gute Resorption, gute Gewebegängigkeit, Halbwertszeit von 2–3 h. Elimination überwiegend biliär, zu ca. 25 % renal.
Primaquin wird oral gut resorbiert, ist jedoch schlecht gewebegängig. Die Halbwertszeit beträgt ca. 6 h. Es erfolgt eine ausgedehnte Metabolisierung. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt überwiegend renal.

Interaktionen

Clindamycin: Interaktion mit Muskelrelaxantien mit Verstärkung der neuromuskulären Blockade

Unerwünschte Wirkungen

Clindamycin: Diarrhoe, pseudomembranöse Colitis, Hämatotoxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen
Primaquin: Hautausschlag, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, hämolytische Anämie. Eine Methämoglobinämie tritt bei allen Patienten auf, ist aber meist asymptomatisch.

Kontraindikationen

Schwere Hepatopathien, Myasthenia gravis, Schwangerschaft und Stillzeit.

Dosierung

Oral oder intravenös Clindamycin 3–4 × 600 mg plus oral Primaquin 15–30 mg/Tag.

Vorsichtsmaßnahmen

Vor Gabe Test auf Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

Antivirale Therapie

Antivirale Substanzen gegen Influenza

Neuraminidasehemmer: Zanamivir und Oseltamivir

Chemie
Neuraminidasehemmer sind eine durch „drug design“ entwickelte Substanzgruppe.
Wirksamkeit
Die Substanzen wirken gegen Influenza A und B.
Wirkmechanismus
Influenzaviren bleiben beim Austreten aus der virusproduzierenden Zelle mit ihrem Hämagglutinin an der Sialinsäure der Zelloberfläche haften. Erst die virale Neuraminidase auf der Virushülle spaltet diese Verbindung, sodass das Virus austreten und neue Zellen infizieren kann.
Neuraminidase-Hemmstoffe blockieren die Freisetzung neuer Virionen aus infizierten Zellen und unterbrechen somit die Infektion.
Daraus ergibt sich aber auch, dass die frühzeitige Gabe möglichst innerhalb von 48–72 h nach Symptombeginn entscheidend für die Wirksamkeit ist. Bei immunsupprimierten Patienten ist die Zeit der Virusvermehrung deutlich verlängert, sodass bei diesen Patienten auch spätere Gaben wirksam sind (Moskona 2005).
Resistenzen
Resistenzen gegen Oseltamivir sind beschrieben. Prinzipiell reicht eine Punktmutation aus, um eine Resistenz zu bewirken. Eine Resistenz gegen Zanamivir bedarf hingegen mehrere Mutationen in der Neuraminidase (Li et al. 2015).
Pharmakokinetik
Zanamivir wird nur minimal resorbiert und daher inhalativ als Trockenpulver über einen Diskhaler®appliziert. 10–20 % der Dosis erreicht die unteren Atemwege. Es werden 1000-fach höhere Konzentrationen oberhalb der MHK50 der Neuraminidase erreicht. Der Inhibitionseffekt beginnt innerhalb von wenigen Sekunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt 2 %, sodass kaum systemische Wirkungen zu erwarten sind.
Oseltamivir ist ein Prodrug. Es wird nach oraler Einnahme zu mehr als 75 % resorbiert und nahezu vollständig durch hepatische Esterasen in den aktiven Metaboliten Oselatmivircarboxylat umgewandelt. Die Halbwertszeit beträgt 6–10 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal.
Unerwünschte Wirkungen
Beide Substanzen sind gut verträglich.
Zanamivir hat die mit einer Inhalation verbundenen Risiken: Husten und Bronchospasmus.
Oseltamivir verursacht in ca. 10 % Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.
Interaktionen
Interaktionen sind nicht bekannt.
Kontraindikationen
Keine.
Dosierungen
Zanamivir: 2 × 2 Inhalationen/Tag (entspricht 10 mg/Tag)
Oseltamivir: 2 × 75 mg/Tag oral (bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min): Halbierung der Dosis)
Therapiedauer jeweils 5 Tage
Sicherheitsmaßnahmen
Vor Inhalation von Zanamivir Inhalation eines kurzwirksamen Bronchodilatators.
Noch in Entwicklung befindliche Neuraminidasehemmer
Zwei Neuraminiasehemmer sind noch in der Entwicklung: Peramivir und Laninamivir.
Peramivir wird intravenös in einer Einmaldosis (600 mg) verabreicht. Es wird renal ausgeschieden, sodass bei Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion erforderlich ist. Unerwünschte Wirkungen gleichen denen des Oseltamivir, zudem kann es zu einer (reversiblen) Neutropenie kommen (Alame et al. 2016).
Lanamivir wird inhalativ in einer Einmaldosis gegeben.

Andere Wirkprinzipien

Aktuell sind neben der Neuraminidasehemmung vier Angriffspunkte von Substanzen gegen Influenza definiert (Li et al. 2015) (Abb. 2):
  • Hemmung der Virusadhärenz durch Silaidase-Fusionsprotein (DAS 181)
  • Hemmung der Freisetzung der viralen Gene in das Zytoplasma der Wirtszelle durch Blockierung des in der Hülle enthaltenen Ionenkanal-Proteins M2 durch sogenannte M2-Hemmer (Adamantane: Amantadin und Rimantadin). Eine Wirksamkeit ist meist nur gegen Influenza A gegeben. Diese seit langem bekannten Substanzen bilden rasch eine Resistenz aus. Neues Interesse an diesen könnte in der Anwendung als Kombinationstherapie erweckt werden.
  • Inhibition der viralen Polymerase. Die erste Substanz dieser Art ist Favipiravir.
  • Hemmung der Hämagglutinin-Bildung bzw. -Ausreifung: Die erste Substanz dieser Art ist Nitazoxanid.

Antivirale Substanzen gegen Herpesviren

Aciclovir

Chemie
Aciclovir ist ein Nukleosid-Analogon von 2′-Desoxyguanosin. Es unterscheidet sich vom Nukleosid durch die azyklische Seitenkette.
Wirksamkeit
Aciclovir ist primär wirksam gegen Herpes simplex, schwächer auch Herpes zoster in der infizierten Zelle. Es wirkt kaum gegen Zytomegalie und Epstein-Barr-Virus. Es besteht nur eine Wirksamkeit gegenüber proliferierenden Stämmen. Es wirkt daher nicht bei latenten Infektionen und reduziert auch nicht die Rezidivquote.
Wirkmechanismus
Aciclovir wird durch eine virale Thymidinkinase in Acycloguanosin-Monophosphat phosphoryliert und durch zelluläre Kinasen in zwei weiteren Phosphorylierungsschritten zum Triphosphat umgewandelt. Infizierte Zellen enthalten verglichen mit nichtinfizierten hohe Konzentrationen an Triphosphat-Formen.
Das Aciclovir-Triphosphat wird statt Desoxyguanintriphosphat an die virale DNA-Polymerase gebunden. Nach Abspaltung zweier Phosphatgruppen wird es als Monophosphat an eine DNA-Kette gehängt. Aufgrund des Fehlens der für die Kopplung des nächsten Nukleotids erforderlichen 3′-Hydroxylgruppe des Acicloguanosin-Triphosphats wird die DNA-Synthese abgebrochen.
Die virale DNA-Polymerase bleibt darüber hinaus funktionell inaktiviert (Abb. 3).
Die geringe Wirksamkeit gegenüber Zytomegalie und Epstein-Barr-Virus erklärt sich dadurch, dass diese nicht die gleiche virale Thymidinkinase produzieren.
Resistenzen
Resistenzen gegen Aciclovir sind selten, unter prolongierter Therapie aber möglich (Bacon et al. 2003). Der Resistenzmechanismus beruht auf Mutationen der Thymidinkinase und der Polymerase.
Resistente Stämme sind meist empfindlich gegen Foscarnet.
Pharmakokinetik
Aciclovir wird oral nur zu 20 % resorbiert. Die Halbwertszeit beträgt 3 h. Die Plasmaeiweißbindung ist mit 10–30 % moderat. Die Halbwertszeit beträgt ca. 3 h. Die Ausscheidung erfolgt nach intravenöser Gabe unverändert zu ca. 75 % renal, der Rest als Metabolit.
Unerwünschte Wirkungen
Die Verträglichkeit ist in der Regel sehr gut, da Aciclovir nur gering in die nichtinfizierten körpereigenen Zellen kommt, dort nur zu einem kleinen Teil aktiviert wird und die menschliche Polymerase weniger empfindlich ist.
Selten sind gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Die Nephrotoxizität entsteht zu einem wesentlichen Teil durch Auskristallisation in den Tubuli.
Im hohen Dosisbereich können unerwünschte ZNS-Wirkungen auftreten. Zudem sind Exantheme und Urtikaria möglich.
Aciclovir ist potenziell teratogen.
Interaktionen
Bei gleichzeitiger Gabe nephrotoxischer Substanzen steigt das Risiko für Nierenfunktionstörungen.
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit, Ausnahme vitale Indikationen.
Dosierung
Die Dosierung beträgt 10 mg/kgKG, bei leichteren Infektionen 5 mg/kgKG, jeweils dreimal täglich intravenös. Die Therapiedauer beträgt 10 Tage.
Eine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz ist erforderlich. Sie beträgt 3 × 5 mg/kgKG bis zu einer Clearance von 25 ml/min, 1 × 5 mg/kgKG bis 10 ml/min und 1 × 2,5 mg/kgKG bei <10 ml/min.
Bei oraler Gabe beträgt die Dosis bis zu 5 × 800 mg über 10 Tage.
Sicherheitsmaßnahmen
Die Nephrotoxizität kann durch langsame Infusion (Infusionen stets über 1 h) und Flüssigkeitszufuhr (z. B. auf jeweils 1 g Aciclovir 500 ml Infusionslösung/24 h) vermieden werden.

Valaciclovir

Es handelt sich um das Resorptionsester von Aciclovir. Es wird wirksam nach Spaltung von Acliclovir und Valin. Der Wirkmechanismus ist identisch mit Aciclovir.
Die Bioverfügbarkeit wird bis auf das Fünffache erhöht. Dadurch erweitert sich die Wirksamkeit auch auf Zytomegalie und Epstein-Barr-Virus (EBV).
Die Plasmakonzentrationen betragen dennoch immer noch nur 50 % derjenigen nach intravenöser Therapie.
Die Dosierung beträgt 3 × 1000 mg/Tag.
Bei Niereninsuffizienz sind entsprechende Dosisreduktionen vorzunehmen.

Ganciclovir

Chemie
Ganciclovir ist als 2′-Desoxyguanosin ein Nukleosid-Analogon. Es handelt sich um Dihydroxy-Propoxymethyl-Guanin (DHPG). Gegenüber Aciclovir besteht lediglich ein geringfügiger Unterschied in der azyklischen Seitenkette.
Wirksamkeit
Ganciclovir ist primär wirksam gegen Zytomegalie in der infizierten Zelle. Es wirkt auch gegen Epstein-Barr-Virus, eine schwache Wirksamkeit besteht gegen Herpes simplex und Varicella zoster.
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus ist im Prinzip identisch mit dem von Aciclovir (Abb. 3). Wesentliche Unterschiede bestehen jedoch darin, dass es auch in nichtinfizierten Zellen phosphoryliert wird, insbesondere in Knochenmarkzellen und zudem als Triphosphat auch die DNA-Polymerase des Menschen blockiert. Daraus erklärt sich die wesentlich höhere Toxizität, vor allem auf das Knochenmark.
Resistenzen
Resistenzen gegen Ganciclovir sind selten, unter prolongierter Therapie jedoch möglich. Sie entstehen durch Mutationen der viralen Phosphotransferase (UL97) mit reduzierter Phosphorylierung und/oder von DNA-Polymerase (UL54)-Genen (Limaye 2003).
Resistente Stämme sind zum Teil kreuzresistent gegen Foscarnet (wenn beide Mutationen vorliegen), zum Teil aber auch noch empfindlich (wenn nur die UL97-Mutation vorliegt).
Risikofaktoren für eine Resistenzentwicklung bei organtransplantierten Patienten umfassen eine prolongierte Therapie bei einem CMV-negativen Empfänger von seropositiven Spendern und intensiver Immunsuppression.
Pharmakokinetik
Ganciclovir wird oral nur marginal resorbiert und muss daher intravenös appliziert werden. Die Halbwertszeit beträgt 3–4 h. Die Plasmaeiweißbindung ist mit 1–2 % minimal. Die Ausscheidung erfolgt zu >90 % renal.
Unerwünschte Wirkungen
Ganz im Vordergrund steht eine reversible Neutropenie (bis 50 %). Darüber hinaus kann sich eine Thrombopenie (bis 25 %) und eine Anämie (bis 5 %) ausbilden. Die myelotoxische Wirkung ist dosisabhängig.
Gastrointestinale Wirkungen umfassen Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoen, zudem können Transaminasenerhöhungen entstehen. Selten entwickelt sich eine Pankreatitis. Wirkungen auf das ZNS können Psychosen, Denkstörungen und Zephalgien sein. Auch transiente Nierenfunktionsstörungen sind möglich.
Es besteht eine Kanzerogenität und Teratogenität.
Interaktionen
Ganciclovir kann die Hämatotoxizität von zytotoxischen und nephrotoxischen Substanzen erhöhen. Zudem besteht das Risiko von Krampfanfällen zusammen mit hochdosierten ß-Laktamen.
Kontraindikationen
Diese umfassen eine ausgeprägte Neutro- und Thrombopenie sowie Schwangerschaft und Stillzeit.
Dosierung
Die Dosierung beträgt 5 mg/kgKG zweimal täglich intravenös. Die Therapiedauer beträgt 14–21 Tage.
Die Dosierung der Erhaltungstherapie besteht in der Einmalgabe von 5 mg/kgKG täglich oder 6 mg/kgKG an 5 Tagen der Woche.
Eine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz ist erforderlich. Sie beträgt 2 × 2,5 mg/kgKG bis zu einer Clearance von 25 ml/min, 1 × 2,5 mg/kgKG bis 10 ml/min und 1,25 mg/kgKG bei <10 ml/min.
Die antiviralen Substanzen werden bei transplantierten Patienten häufig mit IgG-Immunglobulinen (0,5 mg/kgKG) kombiniert (Kap. „Pneumonie unter allogener Stammzelltransplantation“ und Kap. „Pneumonie nach solider Organtransplantation“).
Sicherheitsmaßnahmen
Aufgrund des kanzerogenen Potenzials Verdünnung der Stammlösung unter Vorsichtsmaßnahmen wie bei Zytostatika.
Eine langsame Infusionsgeschwindigkeit von ca. 1 h sowie eine ausreichende Hydratation sind erforderlich.
Blutbild, Leber- und Nierenwerte müssen engmaschig kontrolliert werden.

Valganciclovir

Es handelt sich um das Prodrug von Ganciclovir. Es wird wirksam nach Spaltung von Gancliclovir und Valin. Wirksamkeit und Wirkmechanismus sind identisch mit Ganciclovir. Hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen bestehen häufigere gastrointestinale Wirkungen.
Die Dosierung beträgt 2 × 900 mg über 3 Wochen, in der Erhaltungstherapie 1 × 900 mg. Bei Niereninsuffizienz sind entsprechende Dosisreduktionen vorzunehmen.

Foscarnet

Chemie
Foscarnet ist als Trinatrium-Phosphonoformat ein Analogon von Pyrophosphat.
Wirksamkeit
Foscarnet ist primär wirksam gegen Zytomegalie, Herpes simplex und Varizella zoster, aber auch Epstein-Barr-Virus.
Wirkmechanismus
Foscarnet hemmt durch Blockierung der Bindung von Pyrophosphat die virale DNA-Polymerase.
Resistenzen
Resistenzen gegen Foscarnet sind selten, unter protrahierter Therapie aber möglich.
Pharmakokinetik
Foscarnet wird oral nur marginal resorbiert und muss daher intravenös appliziert werden. Die Halbwertszeit beträgt 3 h. Die Plasmaeiweißbindung ist mit 15 % gering. Die Ausscheidung erfolgt bis zu 90 % renal.
Unerwünschte Wirkungen
Die wichtigste Toxizität von Foscarnet betrifft die Niere in ca. 30 %; sie kann auch Wochen nach Ende der Therapie auftreten. Sie ist meist reversibel. Elektrolytstörungen jeder Art können auftreten.
Die Myelotoxizität ist mäßig.
Andere Wirkungen sind selten und betreffen überwiegend die gastrointestinale Verträglichkeit. Zudem können Cephalgien und Krämpfe auftreten.
Interaktionen
Die Infusionslösung darf keine zweiwertigen Kationen enthalten und darf nicht mit anderen Mitteln gemischt werden. Die gleichzeitige Gabe anderer nephrotoxischer Mittel sollte vermieden werden.
Kontraindikationen
Diese umfassen eine schwergradige vorbestehende Niereninsuffizienz sowie Schwangerschaft und Stillzeit. Eine Mutagenität ist anzunehmen.
Dosierung
Die Applikation sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Die Dosierung beträgt 60 mg/kgKG dreimal täglich über 2 h, 90 mg/kgKG über 12 h oder 200 mg/kgKG über 24 h. Die Therapiedauer beträgt 14–21 Tage.
Die Dosierung der Erhaltungstherapie besteht in der Einmalgabe von 90 mg/kgKG täglich über 2 h oder 6 mg/kgKG an 5 Tagen der Woche.
Eine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz ist erforderlich.
Sicherheitsmaßnahmen
Die Verdünnung der Stammlösung erfolgt bis zur Konzentration von 12 mg/ml.
Eine Hydratation von 2,5 l/Tag ist erforderlich.
Vor Infusion kann zur Prophylaxe einer Hypokalzämie eine 10 % Kalzium-Ampulle in 500 ml 5 %iger Glucoselösung infundiert werden.
Blutbild und Nierenwerte müssen engmaschig kontrolliert werden.

Cidofovir

Chemie
Cidofovir ist ein Analogon des Desoxycytidin-Monophosphats.
Wirksamkeit
Die Substanz wirkt gegen Adenovirus und Zytomegalie, zudem teilweise gegen Aciclovir-resistente Herpes-simplex- und Varizella-zoster-Viren, Epstein-Barr-Viren und HH-6- und humanes Papilloma-Virus.
Wirkmechanismus
Das Monophosphat wird intrazellulär zum Diphosphat umgewandelt. Als solches entspricht es einem Analogon des physiologischen Nukleotids Desoxy-Cytidin-5′-Phosphat und hemmt die viralen DNA-Polymerasen.
Resistenzen
Resistenzen gegen Cidofovir sind selten, aber sekundär möglich. Da der virale Monophosphorylierungsschritt entfällt, bleiben HSV und VZV mit Resistenz durch Mutationen in der viralen Thymidinkinase (durch UL97-Mutation) gegenüber Cidofovir empfindlich.
Pharmakokinetik
Die Gabe von Cidofodir muss prinzipiell intravenös erfolgen.
Die systemische Halbwertszeit beträgt 2–3 h, die intrazelluläre Halbwertszeit ist mit bis zu 72 h deutlich länger. Die Plasmaeiweißbindung ist sehr gering. Die Substanz wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden.
Unerwünschte Wirkungen
Es besteht eine erhebliche Nephrotoxizität und Hämatotoxizität. Zudem kann es zur Uveitis kommen. Die Substanz ist mutagen, kanzerogen und teratogen.
Aufgrund einer möglichen Erniedrigung des Augeninnendrucks muss dieser unter Therapie regelmäßig gemessen werden.
Interaktionen
Interaktionen sind nicht bekannt.
Kontraindikationen
Vorbestehende relevante Nierenerkrankungen (Kreatinin ≥1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance <55 ml/min).
Eine sichere Kontrazeption im gebärfähigen Alter bis zu drei Monate nach Therapieende ist erforderlich. Kein Einsatz bei Schwangerschaft und Stillzeit.
Dosierungen
5 mg/kgKG wöchentlich intravenös, anschließend als Erhaltungstherapie alle zwei Wochen; alternativ 1 mg/kgKG zweimal pro Woche. Die Therapiedauer wird der klinischen Situation angepasst und kann Wochen bis Monate erfordern.
Sicherheitsmaßnahmen
Eine ausreichende Hydrierung (ca. 2–3 l) und Gabe von Probenecid sind nephroprotektiv. Eine mögliche Dosierung ist 2 g etwa drei Stunden vor der Cidofovir-Gabe und 1 g zwei und acht Stunden nach dieser, jeweils nach dem Essen zusammen mit einem Antiemetikum.
Die gleichzeitige Gabe potenziell nephrotoxischer Substanzen sollte vermieden werden.
Das medizinische Personal muss sich vor Inhalation und Hautkontakten schützen.

Brincidofovir

Das Molekül Brincidofovir ist gegenüber Cidofovir um ein Lipid verlängert, das innerhalb der Zelle abgespalten wird und zum aktiven Wirkstoff Cidofovir-Diphosphat verstoffwechselt wird.
Brincidofovir wird enteral resorbiert und kann oral verabreicht werden.

Andere antivirale Substanzen

Ribavirin

Chemie
Ribavirin ist ein Analogon des Nukleosids Guanosin.
Wirksamkeit
Das Wirkungsspektrum ist breit und umfasst sowohl DNA- als auch RNA-Viren. Eingesetzt wird es überwiegend bei RS-Virus-Pneumonien, aber auch bei Parainfluenza-Viren und humanem Metapneumovirus. Eine Wirksamkeit besteht auch gegen Adenoviren.
Wirkmechanismus
Nach intrazellulärer Aufnahme und Phosphorylierung hemmt Ribavirin das virale Enzym Inosin-Monophophat-Dehydrogenase, das wiederum zur Synthese von Guanosin-Triphosphat (GTP) benötigt wird. Dadurch wird der GTP-Pool verringert. Durch zusätzliche Verhinderung des Anhängens eines Guanosin-Moleküls an die virale mRNA (Verkappung) wird die Synthese viraler Proteine beeinträchtigt. Diskutiert wird zudem eine direkte hemmende Wirkung auf die viralen Polymerasen.
Schließlich besteht ein möglicher immunmodulatorischer Effekt durch Veschiebung der Immunreaktion in Richtung der Th1-Antwort.
Resistenzen
Resistenzen gegen Ribavirin sind selten, aber sekundär möglich.
Pharmakokinetik
Prinzipiell kann Ribavirin oral, intravenös oder inhalativ verabreicht werden.
Nach Inhalation kann es zu einer systemischen Resorption führen.
Die Ausscheidung erfolgt ganz überwiegend renal.
Unerwünschte Wirkungen
Eine hämolytische Anämie tritt mit zunehmender Therapiedauer häufiger auf. Zudem besteht eine Hämato-, Hepato- und ZNS-Toxizität.
Es besteht eine mutagene, karzinogene und teratogene Wirkung.
Interaktionen
Bei intravenöser Gabe Interaktionen mit antiretroviralen Substanzen möglich.
Kontraindikationen
Kardiale Komorbidität, Niereninsuffizienz, Hämoglobinopathien.
Schwangerschaft und Stillzeit. Eine sichere Kontrazeption im gebärfähigen Alter bis zu sechs Monate nach Therapieende ist erforderlich.
Dosierungen
Für die orale Gabe sind unterschiedliche Dosierungen möglich:
  • Ladedosis 10 mg/kgKG, gefolgt von 3 × 400 mg Tag 2,3 × 600 mg Tag 3–10
  • 1800 mg/Tag
  • <65 kgKG: 2 × 400 mg/Tag; 65–80 kgKG: 2 × 500 mg/Tag; >80 kgKG: 2 × 600 mg/Tag
  • <75 kgKG: 2 × 600 mg/Tag; ≥75 kgKG: 2 × 800 mg/Tag
  • 20 mg/kgKG/Tag; Steigerung alle 24–48 h auf 60 mg/kgKG/Tag, jeweils aufgeteilt auf 4 Dosen
Dosierung intravenös: 10–30 mg/kgKG/Tag
Dosierung inhalativ: 3–4 × 2 g, jeweils über 2 Stunden
Sicherheitsmaßnahmen
Bei systemischer Gabe engmaschige Kontrolle der Hämoglobin-Werte, Hämolyse-Parameter, Leber- und Nierenwerte.
Die inhalative Gabe muss in einem speziellen Inhalator unter einer Haube erfolgen.
Insbesondere Schwangere dürfen mit Ribavirin-Aerosolen nicht in Kontakt kommen.

Neue antivirale Substanzen in der Entwicklung

Maribavir (Drew et al. 2006; Dropulic und Cohen 2010; Marty et al. 2011; Marty und Boeckh2011), Letermovir (Kaul et al. 2011; Chemaly et al. 2013) und Brincedofovir (Marty et al. 2013) sind wirksam gegen CMV und wurden bisher überwiegend in der Prophylaxe der CMV-Erkrankung evaluiert (Kap. „Pneumonie unter allogener Stammzelltransplantation“).
Letermovir hat jüngst (Oktober 2016) den Endpunkt der Zulassungsstudie zur Prophylaxe der Zytomegalie-Erkrankung erreicht und wird absehbar in den Markt eingeführt. Es handelt sich um eine oral einzunehmende Substanz aus der Klasse der nicht-nukleosidischen CMV-Inhibitoren (3,4 Dihydrochinazoline). Die Wirkung erfolgt über die Blockierung der viralen Replikation über die Hemmung des viralen Terminase-Komplexes. Die Verträglichkeit scheint sehr gut zu sein. Besondere Vorteile liegen in der fehlenden Myelotoxizität, zudem besteht keine Kreuzresistenz zu anderen antiviralen Substanzen. Allerdings besteht keine Wirksamkeit gegen andere Herpesviren (Bowman et al. 2016).
Zusätzliche neue Substanzen in Erprobung sind Leflunomid (Avery et al. 2010) und Artesunate (Shapira et al. 2008; Wolf et al. 2011; Sellar et al. 2012)

Zusammenschau

Tab. 8 und 9 fassen die aktuell zugelassenen antiviralen therapeutischen Optionen bei Patienten mit viralen Pneumonien unter Immunsuppression zusammen.
Tab. 8
Wirkspektrum von Substanzen mit Wirksamkeit gegen humane Herpesviren, RSV und Adenoviren
Antivirale Substanz
HSV
VZV
CMV
RSV
Adenovirus
Aciclovir
+
+
-
-
-
Ganciclovir
(+)
(+)
+
-
-
Foscarnet
+
+
+
-
-
Cidofovir
+
+
+
-
+
Ribavirin
-
-
-
+
-
Tab. 9
Zusammenfassung der antiviralen therapeutischen Optionen bei viralen Pneumonien unter Immunsuppression
Erreger
Behandlung
Dosis
Dauer
Oseltamivir
Zanamivir
2 × 75 mg oral
2 × 2 Inhalationen/Tag entspricht 10 mg/Tag
Standard jeweils 5 Tage, ggf. bis zur Rückbildung der Symptomatik
Parainfluenza
Ribavirin
Siehe Text
Standard 10 Tage
HSV
Aciclovir
3 x 10 mg/kgKG
2–3 Wochen
VZV
Aciclovir
3 x 10 mg/kgKG
2–3 Wochen
CMV
Ganciclovir ± Immunglobuline
Initialtherapie:
2 × 5 mg/kgKG/Tag intravenös
Erhaltungstherapie 1 × 5 mg/kgKG/Tag
oder
6 mg/kgKG an 5 Tagen der Woche
14–21 Tage
2–3 Wochen
Foscarnet
Induktion:
60 mg/kgKG dreimal täglich über 2 h,
90 mg/kgKG über 12 h oder
200 mg/kgKG über 24 h
Erhaltung:
Einmalgabe von 90 mg/kgKG täglich über 2 h oder 6 mg/kgKG an 5 Tagen der Woche
Induktion 14–21 Tage
Erhaltung weitere 14–21 Tage
Cidofovir
Induktion:
5 mg/kgKG wöchentlich intravenös
Erhaltung:
5 mg/kgKG alle zwei Wochen; alternativ 1 mg/kgKG zweimal pro Woche
Angepasst an klinische Situation
RSV
Ribavirin
Siehe Text
Standard 10 Tage
Adenovirus
Cidofovir
Induktion:
5 mg/kgKG wöchentlich intravenös
Erhaltung:
5 mg/kgKG alle zwei Wochen; alternativ 1 mg/kgKG zweimal pro Woche
Angepasst an klinische Situation, Wochen bis Monate
Ribavirin
Siehe Text
Standard 10 Tage

Behandlung der Toxoplasmose

Sulfadiazin

Wirkmechanismus

Sulfadiazin wirkt als Sulfonamid durch Hemmung der Folsäuresynthese. Es wirkt zusammen mit Pyrimethamin synergistisch.

Pharmakokinetik

Sulfadiazin wird gut resorbiert. Es penetriert die Blut-Hirn-Schranke. Es wird zu Teilen hepatisch metabolisiert.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig sind gastrointestinale Unverträglichkeiten. Zudem besteht eine Knochenmarkstoxizität, die alle drei Zellreihen betreffen kann. Die Nephrotoxizität umfasst eine Kristallurie, Nephrolithiasis und interstitielle Nephritis. Kutane Allergien sind häufig.

Kontraindikationen

In der Schwangerschaft besteht im 1. Trimenon eine absolute Kontraindikation. Sulfadiazin kann in strenger Indikationsstellung zusammen mit Pyrimethamin und Folsäure im 2. und 3. Trimenon eingesetzt werden.

Pyrimethamin

Wirkmechanismus

Pyrimethamin hemmt ebenfalls die Folsäuresynthese.

Pharmakokinetik

Die Resorption ist gut, es besteht ein hepatischer Metabolismus.

Unerwünschte Wirkungen

Am häufigsten sind gastrointestinale Unverträglichkeiten, Hautausschläge und eine Knochenmarkstoxizität.

Sicherheitsmaßnahmen

Der Zusatz von Folsäure ist präventiv gegen die Knochenmarkstoxizität.

Weiterführende Literatur

Antimykobakterielle Therapie
Monographien, die eine ausführliche Darstellung der antibakteriellen Therapie enthalten:
Antifungale Therapie
Allgemein wird auf die Fachinformationen der jeweiligen Substanzen verwiesen. Darüber hinaus sind an dieser Stelle einige weiterführende Übersichten bzw. Arbeiten zu speziellen Aspekten der antifungalen Substanzen aufgeführt.
Liposomales Amphotericin B:
  • Stone NR, Bicanic T, Salim R, Hope W (2016) Liposomal amphotericin B (AmBisome(®)): a review of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical experience and future directions. Drugs 76:485–500
Andere Amphotericin-B-Formulierungen:
  • Hamill RJ (2013) Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs 73:919–934
Voriconazol:
  • Malani AN, Kerr LE, Kauffman CA (2015) Voriconazole: how to use this antifungal agent and what to expect. Semin Respir Crit Care Med 36:786–795
Voriconazol: Dosierung und therapeutic drug management (TDM)
  • Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O (2008) Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 46:201–211
  • Dolton MJ, Mikus G, Weiss J, Ray JE, McLachlan AJ (2014) Understanding variability with voriconazole using a population pharmacokinetic approach: implications for optimal dosing. J Antimicrob Chemother 69:1633–1641
  • Pascual A, Csajka C, Buclin T, Bolay S, Bille J, Calandra T, Marchetti O (2012) Challenging recommended oral and intravenous voriconazole doses for improved efficacy and safety: population pharmacokinetics-based analysis of adult patients with invasive fungal infections. Clin Infect Dis 55:381–390
Posaconazol:
  • Moore JN, Healy JR, Kraft WK (2015) Pharmacologic and clinical evaluation of posaconazole. Expert Rev Clin Pharmacol 8:321–334
  • Guarascio AJ, Slain D (2015) Review of the new delayed-release oral tablet and intravenous dosage forms of posaconazole. Pharmacotherapy 35:208–219
  • Posaconazole for the Treatment or Prophylaxis of Aspergillosis or Candidiasis (2016) A review of clinical effectiveness and guidelines [Internet]. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK368249/. Zugegriffen am 27.05.2016
Isavuconazol:
  • Miceli MH, Kauffman CA (2015) Isavuconazole: a new broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 61:1558–1565
  • Stock I (2016) Isavuconazol – ein neues Azol-Antimykotikum bei invasiven Pilzinfektionen. Arzneimitteltehrapie 34:478–481
Echinocandine: Übersicht
  • Aguilar-Zapata D, Petraitiene R, Petraitis V (2015) Echinocandins: the expanding antifungal armamentarium. Clin Infect Dis 61(Suppl 6):S604–S611
Echinocandine: Resistenz gegen Candida spp.
  • Shields RK, Nguyen MH, Clancy CJ (2015) Clinical perspectives on echinocandin resistance among Candida species. Curr Opin Infect Dis 28:514–522
Therapie von Pneumocystis jirovecii
Allgemein wird auf die Fachinformationen der jeweiligen Substanzen verwiesen. Darüber hinaus sind an dieser Stelle einige weiterführende Übersichten bzw. Arbeiten zu speziellen Aspekten der antifungalen Substanzen aufgeführt.
Cotrimoxazol:
  • Cortese LM, Soucy DM, Endy TP (1996) Trimethoprim/sulfamethoxazole desensitization. Ann Pharmacother 30:184–186
  • Cockerill FR, Edson RS (1991) Trimethoprim-sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc 66:1260–1269
  • Smilack JD (1999) Trimethoprim-sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc 74:730–734
Pentamidin in der Therapie der Pneumocystis Pneumonie
  • Salamone FR, Cunha BA (1988) Update on pentamidine for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Pharm 7:501–510
Pentamidin: Pharmakokinetik
  • Conte JE Jr, Upton RA, Lin ET (1987) Pentamidine pharmacokinetics in patients with AIDS with impaired renal function. J Infect Dis 156:885–890
  • Conte JE Jr (1991) Pharmacokinetics of intravenous pentamidine in patients with normal renal function or receiving hemodialysis. J Infect Dis 163:169–175
Atovaquon:
  • Artymowicz RJ, James VE (1993) Atovaquone: a new antipneumocystis agent. Clin Pharm 12:563–570
  • Spencer CM, Goa KL (1995) Atovaquone. A review of its pharmacological properties and therapeutic eficacy in opportunistic infections. Drugs 50:176–196
  • Hughes WT (1995) The role of atovaquone tablets in treating Pneumocystis carinii pneumonia. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 8:247–252
Dapson:
  • Hughes WT (1998) Use of dapsone in the prevention and treatment of Pneumocystis carinii pneumonia: a review. Clin Infect Dis 27:191–204
Trimethrexat:
  • Amsden GW, Kowalsky SF, Morse GD (1992) Trimetrexate for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. Ann Pharmacother 26:218–226
  • Fulton B, Wagstaff AJ, McTavish D (1995) Trimetrexate. A review of ist pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Drugs 49:563–576
Antivirale Therapie
Allgemein wird auf die Fachinformationen der jeweiligen Substanzen verwiesen. Darüber hinaus sind an dieser Stelle einige weiterführende Übersichten bzw. Arbeiten zu speziellen Aspekten der antifungalen Substanzen aufgeführt.
Therapie der Influenza mit Neuraminidase-Hemmern:
  • Moskona A (2005) Neuraminidase inhibitors for influenza. New Engl J Med 353:1363–1373
  • Li TC, Chan MC, Lee N (2015) Clinical implications of antiviral resistance in influenza. Viruses 7:4929–4944
  • Alame MM, Massaad E, Zaraket H (2016) Peramivir: a novel intravenous neuraminidase inhibitor for treatment of acute influenza infections. Front Microbiol 7:450
Resistenzen gegen antivirale Substanzen mit Wirksamkeit gegen humane Herpesviren:
  • Bacon TH, Levin MJ, Leary JL, Sarisky RT, Sutton D (2003) Herpes simplex virus resistance to acyclovir and penciclovir after two decades of antiviral therapy. Clin Microbiol Rev 16:114–128
  • Limaye AP (2002) Ganciclovir-resistant cytomegalovirus in organ transplant recipients. Clin Infect Dis 35:866–872
Neue antivirale Substanzen in Entwicklung: Marabivir, Letermovir, Brincedofir
  • Drew WL, Miner RC, Marousek GI, Chou S (2006) Maribavir sensitivity of cytomegalovirus isolates resistant to ganciclovir, cidofovir or foscarnet. J Clin Virol 37:124–127
  • Dropulic LK, Cohen JI (2010) Update on new antivirals under development for the treatment of double-stranded DNA virus infections. Clin Pharmacol Ther 88:610–619
  • Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA, Winston DJ, Chemaly RF, Strasfeld L, Young JA, Rodriguez T, Maertens J, Schmitt M, Einsele H, Ferrant A, Lipton JH, Villano SA, Chen H, Boeckh M, Maribavir 1263–300 Clinical Study Group (2011) Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem-cell transplants: a phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Infect Dis 11:284–292
  • Marty FM, Boeckh M (2011) Maribavir and human cytomegalovirus – what happened in the clinical trials and why might the drug have failed? Curr Opin Virol 1:555–562
  • Lischka P, Hewlett G, Wunberg T, Baumeister J, Paulsen D, Goldner T, Ruebsamen-Schaeff H, Zimmermann H (2010) In vitro and in vivo activities of the novel anticytomegalovirus compound AIC246. Antimicrob Agents Chemother 54:1290–1297
  • Price NB, Prichard MN (2011) Progress in the development of new therapies for herpesvirus infections. Curr Opin Virol 1:548–554
  • Kaul DR, Stoelben S, Cober E, Ojo T, Sandusky E, Lischka P, Zimmermann H, Rubsamen-Schaeff H (2011) First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound AIC246. Am J Transplant 11:1079–1084
  • Chemaly RF, Ullmann AJ, Stoelben S, Richard MP, Bornhäuser M, Groth C, Einsele H, Silverman M, Mullane KM, Brown J, Nowak H, Kölling K, Stobernack HP, Lischka P, Zimmermann H, Rübsamen-Schaeff H, Champlin RE, Ehninger G, AIC246 Study Team (2014) Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 370:1781–1789
  • Marty FM, Winston DJ, Rowley SD, Vance E, Papanicolaou GA, Mullane KM, Brundage TM, Robertson AT, Godkin S, Momméja-Marin H, Boeckh M, CMX001-201 Clinical Study Group (2013) CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 369:1227–1236
  • Bowman LJ, Melaragno JI, Brennan DC (2016) Letermovir for the management of cytomegalovirus infection. Expert Opin Investig Drugs 1–7
Weitere antivirale Substanzen: Leflunamid, Artesunate
  • Avery RK, Mossad SB, Poggio E, Lard M, Budev M, Bolwell B, Waldman WJ, Braun W, Mawhorter SD, Fatica R, Krishnamurthi V, Young JB, Shrestha R, Stephany B, Lurain N, Yen-Lieberman B (2010) Utility of leflunomide in the treatment of complex cytomegalovirus syndromes. Transplantation 90:419–426
  • Shapira MY, Resnick IB, Chou S, Neumann AU, Lurain NS, Stamminger T, Caplan O, Saleh N, Efferth T, Marschall M, Wolf DG (2008) Artesunate as a potent antiviral agent in a patient with late drug-resistant cytomegalovirus infection after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 46:1455–1457
  • Wolf DG, Shimoni A, Resnick IB, Stamminger T, Neumann AU, Chou S, Efferth T, Caplan O, Rose J, Nagler A, Marschall M (2011) Human cytomegalovirus kinetics following institution of artesunate after hematopoietic stem cell transplantation. Antiviral Res 90:183–186
  • Sellar RS, Ward KN, Thomson KJ, Peggs KS (2012) Evidence for clinical activity of artesunate in multidrug-resistant herpes simplex infection following HSCT. Bone Marrow Transplant 47:1482–1483