Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Stathis Philippou

Pneumonie unter Immunsuppression: Pathologie

Die Erreger von Pneumonien unter Immunsuppression weisen vielfach ein charakteristisches pathologisch-anatomisches Befundmuster auf. Die Kenntnis dieser Muster ist für eine zyto- bzw. histologische Diagnose trotz neuer molekulargenetischer Nachweismethoden unverändert von hoher Bedeutung, da eine Erregerdiagnose vor allem von Pilz- und Viruspneumonien nicht selten eines histologischen Nachweises bedarf. Darüber hinaus erlaubt die pathologisch-anatomische Untersuchung von Gewebsmaterialien Einblicke in pathogenetische Mechanismen bzw. Strukturen der inflammatorischen Immunantwort.

Wichtige Bakterien

Allgemeines

An dieser Stelle soll die Pathologie ausgewählter wichtiger bakterieller Erreger dargestellt werden. Sie können jeweils über Aspiration oropharyngealer Sekrete oder hämatogen entstehen. Sie sind charakterisiert durch eine Vielzahl von Pathogenitätsfaktoren mit der Folge besonders aggressiver Schädigung des Lungengewebes.
Darüber hinaus stellen Rhodococcus equi und Nocardia spp. seltene, aber wichtige bakterielle Erreger dar.

Staphylococcus aureus

Staphylokokken führen häufig zu einer nekrotisierenden Entzündung bzw. Abszessbildung. Auch eine Empyembildung ist häufig.
Die Staphylokokken liegen häufig in Clustern inmitten der entzündlichen mononukleären Infiltration.

Klebsiella spp.

Sowohl alveoläre als auch bronchopneumonische Muster sind möglich. Nekrotisierung bzw. Abszessbildung ist ebenfalls häufig.

Pseudomonas aeruginosa

Der dritte Erreger mit ausgeprägter Neigung zu Nekrotisierung und Abszessbildung ist P. aeruginosa. Häufig besteht auch eine Vaskulitis. Mittels der KOH-Färbung können die (zerstörten) Elastinfasern dargestellt werden.

Rhodococcus equi

Das Entzündungsbild ist granulomatös. In Zytoplasma der Makrophagen stellt sich PAS-positives Material dar, das Riesen-Phagolysosomen entspricht. Gelegentlich können im Zytoplasma auch kalzifizierte Einschlüsse erkennbar sein, sogenannte „Michaelis-Gutmann“-Körperchen.

Nocardia spp.

Das Entzündungsbild ist charakterisiert durch multiple kleinere und größere Nekrose-Areale bzw. Abszesse, die konfluieren können. Die Erreger können dargestellt werden, jedoch meist nicht durch HE-Färbung, sondern z. B. durch eine GMS-Färbung. Sie bilden Pseudohyphen, die rechtwinklig abzweigen.

Mykobakterien

Allgemeines

Mykobakterien als Erreger der Tuberkulose bzw. nicht-tuberkulöser Mykobakteriosen verursachen in der Regel auch bei Immunsupprimierten weniger eine akute Pneumonie als vielmehr subakute bis chronische pulmonale Infektionen. Sie stellen jedoch häufig eine wichtige Differentialdiagnose dar.
Ihre Diagnose erfolgt überwiegend mikrobiologisch, die Histologie kann jedoch zusätzlich hilfreich sein.

Histologie

Das Hauptmerkmal von Mykobakteriosen ist die granulomatöse Entzündung mit zentral verkäsenden Herden. Das Granulom ist charakterisiert durch die zentrale Nekrose, umgeben von einem inneren Wall aus Makrophagen, Lymphozyten und Langerhans-Riesenzellen und ggf. einem äußeren aus Bindegewebe. Die Erreger finden sich meist exzentrisch. Sie liegen intra- wie extrazellulär.
Bei schwergradiger Immunsuppression kann die Granulombildung beeinträchtigt und nicht mehr in typischer Weise erkennbar sein.
Der Nachweis von M. tuberculosis kann über eine PCR geführt werden.

Pilze

Allgemeines

Die im Rahmen der Immunsuppression relevanten Pilze bedürfen für eine sichere Diagnose überwiegend des histologischen Nachweises einer Pilzpneumonie bzw. des Erregers; lediglich Pneumocystis kann ausschließlich über den Erregernachweis diagnostiziert werden.
Diagnostisch ist dennoch weniger ein spezifisches histologisches Entzündungsbild als vielmehr der färberische Erregernachweis. Dieser sollte wann immer möglich mikrobiologisch bestätigt werden.

Candida

Allgemeines

Es handelt sich meist um eine hämatogen entstandene Pneumonie. Eine Entstehung über oropharyngeale Aspiration ist möglich, aber selten.

Zytologie

Candida zeigt sich meist als Pseudohyphe, kann aber auch als Hefezelle erscheinen. Die Pseudohyphen sind nicht septiert und 2–4 μm groß.

Histologie

Das Entzündungsbild ist mononukleär geprägt, Nekrosen sind häufig.

Cryptococcus

Typisch sind multiple noduläre Läsionen, im Ausnahmefall finden sich auch Konsolidierungen. Die Noduli entstehen nach entzündlicher Zerstörung des interstitiellen Gewebes.
Die muzinöse Kapsel der Erreger kann färberisch dargestellt werden.

Aspergillus

Allgemeines

Aspergillus weist eine Vielzahl von Präsentationen auf. In diesem Zusammenhang sind am wichtigsten die bronchopulmonale und angioinvasive pulmonale Aspergillus-Infektion.

Histologie

Die Aspergillus-Infektion kann von der bronchialen Oberfläche aus entstehen und das Lungengewebe invadieren. Eine Angioinvasion findet jedoch nicht bzw. kaum statt. Es gibt eine bronchiale und eine pneumonische Verlaufsform.
Die nekrotisierende bronchiale Aspergillose weist Pseudomembranen auf, die auf Berührung leicht bluten.
Im Gegensatz dazu breitet sich die Aspergillus-Infektion bei der angioinvasiven Form entlang des bronchovaskulären Bündels aus, mit entsprechender Neigung zu Vaskulitis, Hämorrhagie, Infarzierung von Lungengewebe und Neigung zur Kavitation. Auch die hämatogene Verbreitung erklärt sich aus dieser Form der Ausbreitung. Es bilden sich in diesem Rahmen zunächst Noduli, die ihrerseits einschmelzen können. Das entzündliche Bild ist mononukleär geprägt.
Das in der CT häufig anzutreffende Halo-Zeichen repräsentiert eine zentrale Entzündung bzw. Nekrose, um die herum eine Einblutung entstanden ist. Das Mondsichelzeichen entspricht einer Kavitation nach stattgehabter Immunreaktion.
Die Aspergillen können als homogene, uniforme septierte Hyphen (Größe: 3–6 μm) dargestellt werden. Charakteristisch ist ihre dichotome 45-Grad-Abzweigung (Abb. 1).

Mucor

Allgemeines

Die Mucor-Pneumonie weist viele Gemeinsamkeiten mit der Aspergillose auf, breitet sich jedoch grundsätzlich angioinvasiv aus.

Histologie

Das histologische Bild ist ebenfalls durch eine angioinvasiv bedingte Neigung zu Hämorrhagie, Infarzierung und Kavitation gekennzeichnet.
Die Hyphen sind jedoch im Gegensatz zu Aspergillus unregelmäßig geformt, größer (5–20 μm) und nicht oder kaum septiert. Sie zweigen in breiteren Winkel als 45 Grad bis rechtwinklig ab (Tab. 1).
Tab. 1
Kriterien für die zyto- bzw. histologische Unterscheidung zwischen Aspergillus- und Mucor-Pneumonien
 
Aspergillus spp.
Mucor spp.
Hyphenform
Homogen
Irregulär
Hyphengröße (μm)
3–6
5–20
Verzweigung (Grad)
45
>45 Grad, bis rechtwinklig
Septierung
+
-

Pneumocystis

Allgemeines

Die Pneumocystis-Pneumonie weist ein charakteristisches pathomorphologisches Bild auf. Die Diagnose wird aber erst durch den direkten färberischen Erregernachweis bzw. PCR gestellt.

Zytologie

In der broncho-alveolären Lavageflüssigkeit besteht eine Lymphozytose. In der Giemsa-Färbung erscheint ein eigentümlich schaumiges Material. Die Pneumocysten können in verschiedenen Färbungen direkt dargestellt werden (Giemsa, Grocott, Immunfluoreszenz).

Histologie

Wegweisend sind schaumige, eosinophile alveoläre Exsudate. Die Alveolarwände sind verdickt, es zeigt sich eine Alveolarzell-Hyperplasie. Die Erreger werden über oben angegebene Färbungen direkt dargestellt (Abb. 2, 3 und 4).
Zuweilen bilden sich Zysten aus, insbesondere auch nach Pentamidin-Inhalation. Diese entstehen über eine Hyperinflation kleiner, entzündlich alterierter Bronchien.
Bei schweren Verläufen zeigt sich das Bild einer diffusen Alveolarschädigung.

Viren

Allgemeines

Zyto- bzw. histologische Charakteristika der Virusinfektionen bzw. -pneumonien umfassen zytopathische Effekte sowie Einschlüsse. Diese weisen oft charakteristische Schädigungsmuster auf, die sogar eine Unterscheidung verschiedener Virusinfektionen erlauben (Tab. 2).
Tab. 2
Typische zyto- bzw. histologische Muster viraler Infektionen bzw. Pneumonien
 
Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Virus
RS-Virus
Adenovirus
Vergrößerte Zellen
+
+
-
-
Vergrößerte Kerne
+
+
+
+
Mehrkernigkeit
-
-
+
-
Intranukleäre Einschlüsse
+
+
-
+
Zytoplasmatische Einschlüsse
-
+
+
-
Neben Standardfärbungen und Immunhistochemie sind die in situ Hybridisierung sowie die PCR wertvolle diagnostische Methoden.

Herpesviren

Herpes-simplex-Virus und Varizella-Zoster-Virus

Allgemeines
Die pulmonale Herpes-Infektion betrifft die Atemwege und das Lungenparenchym gleichermaßen. Schwere Infektionen entwickeln ebenfalls einen diffusen Alveolarschaden (DAD).
Zytologie
Es finden sich mehrkernige Zellen mit Einschlüssen.
Histologie
Die infizierten Zellen sind vergrößert, mehrkernig und weisen in den Kernen ebenso wie bei Zytomegalie Cowdry-A-Einschlüsse auf. Möglich sind auch Cowdry-B-Einschlüsse; diese sind gekennzeichnet durch eher milchglasartig erscheinende Kerne, ggf. mit Chromatinklümpchen an der Peripherie.
Im Unterschied zur Zytomegalie weist das Zytoplasma keine Einschlüsse auf.
Nach Herpesvirus-Virämie sieht man miliare Foci pulmonaler Hämorrhagien mit alveolären Fibrinexsudaten.

Zytomegalievirus

Allgemeines
Das diagnostische Kennzeichen der Zytomegalievirus-Infektion bzw. -Pneumonie ist die (namensgebende) vergrößerte Zelle (auch „Eulenaugenzellen“ genannt). Die Vergrößerung betrifft sowohl den Kern als auch das Zytoplasma, zusätzlich zeigen sich intranukleäre und zytoplasmatische Einschlüsse. Diese Kennzeichnen sind bereits bei einer HE-Färbung gut erkennbar.
Betroffen sind vor allem Makrophagen und Endothelzellen, obwohl prinzipiell jede Zelle befallen sein kann. Der Schweregrad der Pneumonie reflektiert das Ausmaß des Zellbefalls.
Im Falle einer schweren Infektion findet sich die Zytomegalie inmitten eines diffusen Alveolarschadens (DAD), gekennzeichnet durch neutrophile Infiltrate, Nekrosen, Hämorrhagien und hyaline Membranen.
Bei transplantierten Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten haben, zeigen sich keine typischen zytopathischen Effekte; hier sind Virusantigene durch Immunhistochemie und/oder in situ Hybridisierung zu erkennen.
Zytologie
In den vergrößerten Zellen findet sich ein vergrößerter Kern mit einem Einschlusskörperchen, das von einem Halo umgeben ist (auch Cowdry A genannnte Einschlüsse).
Histologie
Die Einschlusskörperchen liegen vorzugsweise in alveolären Pneumozyten, Atemwegsepithel, Gefäßen, Makrophagen oder interstitiellen Zellen. Die zusätzlichen multiplen kleinen Einschlüsse im Zytoplasma sind für die Zytomegalievirus-Infektion charakteristisch (Abb. 5, 6, 7, 8 und 9).

Respiratorische Viren

Influenza- und Parainfluenza-Virus

Allgemeines
Zielstruktur dieser Infektionen ist das Atemwegsepithel. Es kann zu einer ausgedehnten Denudierung der Zilienschicht kommen.
Histologie
Zytopathische Effekte in Zellkernen im Sinne eines Milchglasaspekts sind deutlich, Einschlüsse werden nur selten gesehen. Parainfluenzavirus-Infektionen bilden meist mehrkernige Zellen bzw. Synzitien aus.
Das histologische Bild alleine ist jedoch nicht diagnostisch.
Komplizierend können ein diffuser Alveolarschaden (DAD) mit Bildung von hyalinen Membranen, Ödemen, Hämorrhagien und Thromben in den kleinen Blutgefäßen entstehen. Durch bakterielle Superinfektion kann eine schwere nekrotisierende Tracheobronchitis bzw. -pneumonie hinzutreten. Im Rückbildungsstadium sind interstitielle lymphozytäre Infiltrate sowie eine bronchiale epitheliale Metaplasie charakteristisch.

RS-Virus

Allgemeines
Das makropathologische Bild ist geprägt von Arealen mit schwerer Überblähung und solchen mit ausgedehnten Konsolidierungen. Die Atemwege erscheinen durch zähes Sekret verlegt.
Histologie
Die Atemwege zeigen eine epitheliale Hyperplasie, häufig auch Nekrosen des Epithels und Verlust der Zilien. Vor allem in den Alveolen finden sich typischerweise große mehrkernige Zellen bzw. Synzytien. Diese enthalten zytoplasmatische Einschlüsse, ggf. mit Halo. Intranukleäre Einschlüsse finden sich nicht. Insgesamt ist das Bild durch eine mononukleäre Entzündung und Ödembildung geprägt (Abb. 10 und 11).
Bei Immunsupprimierten zeigen sich autoptisch eine schwere nekrotisierende Bronchiolitis und interstitielle Pneumonie bis hin zum diffusen Alveolarschaden mit Riesenzellbildung.

Adenovirus

Allgemeines
Es findet sich das Bild einer nekrotisierenden Bronchopneumonie bzw. eines diffusen Alveolarschadens (DAD).
Zytologie
Die Epithelzellen erscheinen normal groß, weisen jedoch Kerne mit einem Milchglasaspekt auf. Es finden sich intranukleäre basophile Einschlüsse.
Histologie
Autoptisch finden sich eine nekrotisierende ulzeröse Bronchiolitis, ein mononukleäres Entzündungsbild, Hämorrhagien sowie ein diffuser Alveolarschaden.
Hauptbefund sind die intranukleären basophilen Einschlüsse in den Epithelzellen. In Abgrenzung zu vielen anderen Virusinfektionen erscheinen die Zellen normal groß, haben keine intrazellulären Einschlüsse, ebenfalls besteht keine Mehrkernigkeit. Diese Einschlüsse führen zu charakteristischen Vorwölbungen des Kernrandes, sodass die typischen „smudge cells“ („auslaufenden Zellen“) resultieren.
Der Beweis einer Adenovirusinfektion ist allerdings nur immunhistochemisch bzw. durch PCR zu führen.

Parasiten

Toxoplasma

Allgemeines

Toxoplasma gondii ist ein obligat intrazellulärer Erreger. Die Infektion beim Immunsupprimierten stellt häufig eine Reaktivierung infektiöser Bradyzoiten in Zysten dar.
Die Pneumonie ist charakterisiert durch eine chronische interstitielle Entzündung.

Histologie

Das Entzündungsbild ist durch ein mononukleäres Infliltrat charakterisiert. Der färberische Erregernachweis kann schwierig sein. Zuweilen finden sich Tachyzoiten in zytoplasmatischen Vakuolen von Alveolarzellen und Makrophagen. Sie können aber auch diffus im Interstitium oder innerhalb von Nekrose-Foki liegen.

Weiterführende Literatur

  • Cagle PT (Hrsg) (2008) Color atlas and text of pulmonary pathology, 2. Aufl. Wolters Kluwer/Lippincott Williams und Wilkins, S 405–470
  • Hasleton P, Flieder DB (Hrsg) (2013) Spencer’s pathology of the lung, 6. Aufl. Cambridge University Press, S 146–341