Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig

Pneumonie unter medikamentöser Immunsuppression

Pneumonien stellen eine wesentliche Komplikation immunsuppressiver Medikamente dar. Um eine frühzeitige Erkennung und Therapie einleiten zu können, ist die Kenntnis des Risikos einer immunsuppressiven Medikation erforderlich. Im Folgenden sollen daher die verfügbaren Immunsuppressiva im Hinblick auf ihre erwünschte Wirkung der Immunsuppression und die Implikationen für das Pneumonierisiko beschrieben werden. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der häufigen Therapie mit Steroiden.

Allgemeines

Die medikamentöse Immunsuppression gehört heute zu den etablierten Therapien bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Die Anzahl der eingesetzten Immunsuppressiva ist in diesem Zuge deutlich angestiegen, die Diversität der Wirkmechanismen und damit die Unterschiede in der Qualität der Immunsuppression sind erheblich.
Eine Immunsuppression erfolgt primär durch Reduktion der Lymphozytenzahl bzw. Hemmung der Lymphozytendifferenzierung. Ersteres geschieht durch zytotoxische, letzteres durch aktivierungshemmende Immunsuppressiva. Letztere treffen insbesondere Lymphozyten, die sich in einer Phase der immunologischen Aktivierung befinden. Schließlich eröffnen Antikörper die Suppression definierter Zellsubpopulationen bzw. die Blockierung bestimmter Rezeptoren.
Pneumonien stellen eine wesentliche Komplikation immunsuppressiver Medikamente dar. Um eine frühzeitige Erkennung und Therapie einleiten zu können, ist die Kenntnis des Risikos einer immunsuppressiven Medikation erforderlich.
Im Folgenden sollen daher die verfügbaren Immunsuppressiva im Hinblick auf ihre erwünschte Wirkung der Immunsuppression und die Implikationen für das Pneumonierisiko beschrieben werden. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der häufigen Therapie mit Steroiden.

Steroide

Einsatz

Steroide sind die am häufigsten zum Einsatz kommenden Immunsuppressiva. Sie werden allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva eingesetzt. Letztere dienen entweder als „Steroidsparer“, um durch Dosisreduktion die Vielzahl der anderen unerwünschten Wirkungen begrenzen zu können, oder als Verstärker der immunsuppressiven Wirkung (so etwa bei Autoimmunerkrankungen oder im Rahmen der Transplantation).
Die antiinflammatorische Potenz der Steroide ist unterschiedlich und muss bei der Einschätzung des immunsuppressiven Effekts berücksichtigt werden (Tab. 1).
Tab. 1
Antiinflammatorische Potenz der Steroide im Vergleich
Steroid
Relative anti-inflammatorische Potenz
Äquivalenzdosis
Typische Indikationen (außerhalb der Transplantation)
Hydrocortison (Cortisol)
1
20 mg
Septischer Schock
M. Addison
Prednison
4
5 mg
Obstruktive Atemwegserkrankungen
Autoimmunerkrankungen
Methylprednisolon
5
4 mg
Pulstherapie
Dexamethason
25
0,75 mg
Hirnödem/Hirntumore
Teil von Chemotherapie-Protokollen
Antiemese bei Chemotherapie

Wirkmechanismen

Steroide sind potente unselektive, aktivierungshemmende Immunsuppressiva.
Sie passieren als lipophile Substanzen leicht die Zellmembran und binden in der Zelle an zytosolische Glukokortikoid-Rezeptoren (cGCR), als solche gelangen sie in den Zellkern. Daraus resultieren (dosisabhängig) genomische und nichtgenomische Effekte. Letztere können in cGCR-vermittelte und unspezifische Effekte unterteilt werden. Ihre Wirkung tritt sehr viel schneller als die genomisch vermittelten Wirkungen ein (Buttgereit et al. 2013).
Die genomischen Effekte bestehen aus Induktion oder Hemmung von Regulatorproteinen. Steroide hemmen zwei zentrale Transkriptionsfaktoren: das Aktivator-Protein 1 (AP-1) und nuclear factor kappa B (NF-kB). Dadurch kommt es zu einer reduzierten Ausschüttung von Interleukin 1, 2, 3, 4 und 6, y-Interferon, TNF-alpha sowie GM-CSF und somit der reduzierten Aktivierung von T-Lymphozyten.
Die Funktion der B-Lymphozyten und damit die Bildung von Antikörpern wird in höherer Dosis ebenfalls beeinträchtigt, zum Teil durch die Reduktion der T-Helferzellfunktion. Der initiale Abfall der Lymphozytenzahlen im Blut ist Folge einer passageren Knochenmarkssequestrierung, aber auch der Lyse von unreifen T-Zellen.
Darüber hinaus wirken Steroide abhängig vom Differenzierungs- und Aktivierungszustand auf nahezu alle anderen Immunzellen.
Auf die Makrophagenfunktion wirken sie suppressiv, indem sie sowohl die Differenzierung von Makrophagen als auch ihre Produktion von Interleukin 1, Interleukin 6, TNF-alpha sowie Prostaglandinen und Leukotrienen hemmen.
Des Weiteren verhindern sie die Adhäsion von Neutrophilen an Endothelzellen, die Ausschüttung von lysosomalen Enzymen, den „respiratory burst“ sowie die Chemotaxis an den Ort der Entzündung.
Schließlich wirken Steroide auch hemmend auf die Reifung und Funktion von dendritischen (antigenpräsentierenden) Zellen (McEwen et al. 1997; Boumpas et al. 1993; Coutinho und Chapman 2011; Youssef et al. 2016).
Die immunsuppressiven Wirkungen der Steroide sind dosisabhängig. Die Mechanismen der nichtgenomischen Wirkungen sind noch nicht vollständig geklärt. Sie sind jedoch in der Akut-, Hochdosis- bzw. Pulstherapie von klinischer Bedeutung.
Die relative Potenz der Steroide, wie sie in Tab. 2 abgebildet ist, bezieht sich auf die genomischen Effekte. Die relative Potenz hinsichtlich der nichtgenomischen Effekte ist deutlich verschieden von diesen. So ist Methylprednisolon hinsichtlich der unspezifischen nichtgenomischen Effekte ca. dreifach potenter als Prednison. Dies erklärt den bevorzugten Einsatz von Methylprednisolon in der Akut- bzw. Pulstherapie.
Tab. 2
Charakteristika der Steroidwirkungen in Abhängigkeit von der Dosis
Steroiddosis (jeweils Prednison-Äquivalent)
Anwendung
Rezeptorsättigung und Effekte
Niedrige Dosis
(≤7,5 mg/Tag)
Erhaltungstherapie
<50 % Rezeptor-Sättigung
Effekte genomisch
Mittlere Dosis
(>7,5 bis ≤30 mg)
Mögliche Initialdosierungen bei chronischen (nicht schwergradigen) Erkrankungen
>50 %; <100 % Rezeptor-Sättigung
Effekte genomisch
Hohe Dosis
(>30 bis ≤100 mg)
Mögliche Initialdosierungen bei akuten oder schwergradigen chronischen Erkrankungen
100 % Rezeptorsättigung
Zusätzlich nichtgenomische Effekte
Pulstherapie
(≥250 mg/Tag)
Einsatz bei vital bedrohlichen akuten Erkrankungen
100 % Rezeptorsättigung
Genomische und nichtgenomische Effekte

Systemische Steroide

Risiko für schwere bakterielle Infektionen bzw. Pneumonien

Die umfangreichsten Daten liegen für rheumatologische Patienten vor. In kontrollierten Studien wurde kein erhöhtes Risiko für Infektionen unter Steroidtherapie gefunden (Dixon et al. 2011). Demgegenüber fanden alle Beobachtungsstudien konsistent ein erhöhtes Risiko (Youssef et al. 2016).
Dabei wurde eine Abhängigkeit speziell des Pneumonierisikos von der Dosis des Steroids gefunden: So betrug die Odds Ratio (OR) 2,3 bei einer Dosis von >10 mg Prednison pro Tag. Allerdings scheinen auch deutlich geringere Dosen zwischen 5 und 10 mg pro Tag ein vergleichbares Risiko aufzuweisen (OR 2,1), Dosen von ≤5 mg pro Tag immerhin noch eine Odds Ratio von 1,4 (Wolfe et al. 2006).
Diese Befunde konnten ähnlich für das Risiko schwerer bakterieller Infektionen (davon ca. die Hälfte Pneumonien) reproduziert werden; die HR betrug 1,3 für Prednison <5 mg pro Tag, 1,8 für 5–10 mg pro Tag und 2,95 für mehr als 10 mg pro Tag (Grijalva et al. 2011). Auch andere Autoren haben eine Dosisbeziehung gefunden (Widdifield et al. 2013).
In einer Metaanalyse fand sich entsprechend für Patienten ≥65 Jahren eine klare Abhängigkeit von Dosis und Risiko: 5 mg Prednison waren mit einem 30, 46 und 100 %-Risiko für schwere Infektionen nach 3, 6 bzw. 36 Monaten verbunden. Das Risiko einer 36-monatigen Therapie mit 5 mg pro Tag glich dabei dem Risiko einer einmonatigen Therapie mit 30 mg pro Tag (Dixon et al. 2012).
Steroide sind ein unabhängiger Risikofaktor für rezidivierende Pneumonien (Garcia-Vidal et al. 2009).

Risiko für definierte bakterielle Erreger

Patienten unter Steroidtherapie weisen ein erhöhtes Risiko für Legionellosen auf (Stout und Yu 1997; Schlossberg und Bonoan 1998). Dabei ist offenbar die Neigung zu Kavitationen erhöht.
Ebenso finden sich häufiger Pneumonien durch Nokardien und Rhodococcus equi sowie Salmonellosen (mit Pneumonie).

Risiko für Pneumonien durch opportunistische Erreger

Tuberkulose
Das erhöhte Risiko für eine Tuberkulose durch Steroide ist seit langem bekannt. Es hängt ab von der mittleren Tagesdosis, der kumulativen Dosis und einer stattgehabten Pulstherapie mit Steroiden (Kim et al. 1998). In einer heterogenen Kohorte wurde ein Risiko von OR 4,9 gefunden. Es betrug bei einer Dosis unter 15 mg Prednison pro Tag OR 2,8, bei einer Dosis ≥15 mg pro Tag OR 7,7 (Jick et al. 2006). Andere Autoren fanden in einer Kohorte mit rheumatoider Arthritis eine Steroidtherapie mit einem relativen Risiko von 2,4 für eine Tuberkulose assoziiert (Brassard et al. 2009).
Cave
Sowohl der Tuberkulin-Hauttest als auch EliSpot- und Quantiferon-Test sind unter Steroidtherapie häufiger falsch-negativ (Bartalesi et al. 2009); daher sollte der Tuberkulin- bzw. IGRA-Status vor Einleitung einer Steroidtherapie erhoben werden.
Pilze
Steroide stellen ein Risiko für Pilzpneumonien dar. Insbesondere pulmonale Aspergillosen werden unter Steroiden beobachtet (Lionakis und Kontoyiannis 2003; Agusti et al. 2003). Niedrige Dosen von 5–10 mg Prednison pro Tag über eine längere Zeit prädisponieren Patienten mit fortgeschrittener COPD für die chronisch-nekrotisierende Aspergillose bzw. eine invasive Aspergillose (Palmer et al. 1991; Meersseman et al. 2004; Bulpa et al. 2007).
Histopathologisch zeigen sich zwischen invasiven Aspergillosen durch Methylprednisolon und durch Neutropenien deutliche Unterschiede. Während erstere durch neutrophile und monozytäre Infiltrate, Nekrosen und intraalveoläre Hämorrhagien gekennzeichnet, andererseits nur wenige Hyphen und eine nur geringe Angioinvasion erkennbar sind, zeigen letztere nur geringe zelluläre Infiltrate und eine Vielzahl invadierender Hyphen (Berenguer et al. 1995).
Bei Patienten mit soliden Tumoren besteht auch ein erhöhtes Risiko für Zygomykosen (Kontoyiannis et al. 2000). Ursächlich mag über die Immunsuppression hinaus das Risiko zusätzlich erhöht sein durch die Steroid-induzierte Hyperglykämie.
Schließlich impliziert die Steroidtherapie auch ein erhöhtes Risiko für Kyrptokokkosen (Dromer et al. 1996a, b). Epidemiologische Daten aus Frankreich weisen für Steroide auf ein erhöhtes Risiko speziell für den Serotyp D hin (Dromer et al. 1996a, b). Kryptokokkosen wurden neben Patienten mit Transplantation auch bei solchen mit soliden Tumoren und Sarkoidose gefunden (Kontoyiannis et al. 2001).
Pneumocystis jirovecii
Steroide sind des Weiteren ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pneumocystis-Pneumonie. Nahezu 90 % der Pneumocystis-Pneumonien bei Patienten mit soliden Tumoren sind Steroid-assoziiert (Sepkowitz et al. 1992; Yale und Limper 1996). Hohe Dosen Dexamethason scheinen besonders für Pneumocystis zu prädisponieren. Weitere Risikokonstellationen sind Therapien mit Steroiden und Fludarabin (Anaissie et al. 1998).
In einer Untersuchung wurde ein Risiko bereits für eine Dosis von 16 mg pro Tag Prednison nach 8–12 Wochen gefunden (Yale und Limper 1996). Selbst intermittierende Dosen stellen offenbar noch ein Risiko dar (Calero-Bernal et al. 2016).
Auch Patienten mit Autoimmunerkrankungen tragen unter Steroidtherapie ein erhöhtes Risiko (Porges et al. 1992; Godeau et al. 1994). In einer Arbeit wurde das Risiko mit RR 19 bei Steroiddosierungen von ≥30 mg Prednison pro Tag beziffert (Chew et al. 2015).
Entsprechend finden sich pulmonale Kolonisationen mit Pneumocystis bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen unter Steroiden häufiger (Mekinian et al. 2011; Fritzsche et al. 2012). Im indizierten Sputum wurde bei Steroid-behandelten Patienten eine Kolonisation in 28,5 % versus 2,6 % bei gesunden Kontrollen gefunden (OR 15) (Fritzsche et al. 2012).
Die Pneumocystis-Pneumonie scheint bevorzugt während der Dosisreduktion aufzutreten, offenbar im Zuge des Nachlassens der antiinflammatorischen Wirkung der Steroide (Slivka et al. 1993).
Die kumulative Dosis scheint auch prognostisch relevant; so war eine Steroidbehandlung in einer Dosis von 30 mg Prednison über im Median 12 Wochen mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Yale und Limper 1996).
Der Mechanismus, über den die Ausbildung einer Pneumocystis-Pneumonie durch Steroide begünstigt wird, ist nicht eindeutig geklärt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Mehrzahl HIV-negativer Patienten bei Diagnosestellung niedrige CD4-Zellzahlen aufwiesen (<300/μl) (Mansharamani et al. 2000).
Viren
Die Suszeptibilität gegenüber Influenzaviren (und anderen respiratorischen Viren) ist unter Steroidtherapie erhöht. Steroide können zudem die Reaktivierung von Herpesviren begünstigen.

Schwellendosen für Infektionen bzw. Pneumonien

Steroide als körpereigenes Hormon wirken erst ab bestimmten Schwellendosen immunsuppressiv. In einer klassischen Übersichtsarbeit wurde das Risiko für Infektionen als erhöht gefunden ab einer Dosis von 10 mg Prednison pro Tag bzw. einer kumulativen Dosis von 700 mg. Mit steigender Dosis stiegen auch die Infektionsraten, ein Effekt, der allerdings auch in Studien mit Placebogruppe gefunden wurde, sodass sich für diese Raten offenbar auch der Schweregrad der Grunderkrankung mitverantwortlich zeigt (Stuck et al. 1989; erweitert in: Frey und Speck 1992).
Angesichts der Daten, die auch niedrigere Dosen als 10 mg als Risiko für Pneumonien berichten, scheint es zur Zeit nicht möglich, eine für alle Patienten gültige Schwellendosis anzugeben. Es können nur folgende Regeln abgeleitet werden:
  • sorgfältige Indikationsstellung; Abschätzung der mittleren Dosis und erforderlichen Therapiedauer, dabei Dosis so niedrig und Therapiedauer so kurz wie möglich
  • vor Einleitung einer systemischen Therapie mit einer vorgesehenen Dauer von mehr als 10–14 Tagen: Impfung gegen Pneumokokken, Erhebung des Tuberkulin- bzw. IGRA-Status
  • ggf. Chemoprophylaxe gegen M. tuberculosis bei Tuberkulin (bzw. IGRA-positiven Patienten) und bei Patienten mit Vaskulitiden Pneumocystis-Prophylaxe

Inhalative Steroide

Auch inhalative Steroide bei Patienten mit COPD wurden als Risikofaktor für Pneumonien (auch schwere Pneumonien mit Todesfolge) identifiziert. Dabei ist das Risiko am höchsten für Fluticason-proprionat (OR 2,0), intermediär für Beclomethason (OR 1,4) und am niedrigsten für Budesonid (OR 1,2). Eine Dosisabhängigkeit wurde ebenso gefunden wie ein positiver Zusammenhang zwischen aktueller Anwendung und Risiko (Suissa et al. 2013). Diese Zusammenhänge wurden mehrfach bestätigt (Kew und Seniukovich 2014; Lee et al. 2015; Suissa et al. 2015). Das Risiko für Fluticason-Furorat ist noch nicht eindeutig geklärt (Kew und Seniukovich 2014).
Es handelt sich jedoch sämtlich um ambulant erworbene oder nosokomiale Pneumonien des ansonsten Immunkompetenten; eine Häufung von Pneumonien durch opportunistische Erreger ist nicht bekannt. Allerdings sind kasuistisch auch invasive Aspergillosen nach Hochdosis-Fluticason beschrieben (Leav et al. 2000; Peter et al. 2002).
Ein erhöhtes Risiko für Pneumonien konnte nicht gefunden werden für Patienten mit Asthma (O’Byrne et al. 2011).
Inhalative Steroide sind zudem mit einem erhöhtem Risiko für nichttuberkulöse Mykobakteriosen assoziiert (Andréjak 2013), in höheren Dosierungen (Äquivalent zu >500 μg Fluticason pro Tag) sogar für Tuberkulosen (Shu et al. 2010).

Zytotoxische Immunsuppressiva

Substanzen und Einsatz

Unter „Steroidsparern“ werden im klinischen Sprachgebrauch im Wesentlichen die beiden zytotoxischen Substanzen Azathioprin und Methotrexat eingeschlossen. Diese werden überwiegend bei rheumatischen bzw. Autoimmunerkrankungen eingesetzt, aber auch z. B. bei Sarkoidose und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Die älteste immunsuppressiv eingesetzte Substanz nach Steroiden ist Cyclophosphamid. In Form des Fauci-Schemas bzw. seiner Abwandlungen kommt sie bis heute bei akuten Vaskulitiden zur Anwendung.
Ein weiteres zytotoxisches Immunsuppressivum ist Mycophenolatmofetil, das sowohl im Rahmen der Transplantation als auch bei rheumatischen bzw. Autoimmunerkrankungen sein Einsatzgebiet hat.

Azathioprin (Imurek®)

Azathioprin ist ein Antimetabolit. Es wird als Prodrug rasch in 6-Mercaptopurin umgewandelt und hemmt die Synthese von Purinnukleotiden. Die falschen Bausteine der DNA und RNA führen zu einer Hemmung der DNA-Synthese bzw. einer Nekrose der Zelle.
Dies führt zu einer Inhibition der Proliferation von T-Lymphozyten, nur in geringem Ausmaß von B-Lymphozyten.
In ca. 10 % der Fälle kommt es unter Azathioprin zu einer Leukopenie. Diese erhöht zusätzlich das Risiko für Infektionskomplikationen.
Das Risiko von Infektionen unter Azathioprin ist schwer abzuschätzen, da dieses meist in Kombination mit Steroiden eingesetzt wird. Insgesamt scheinen opportunistische Infektionen unter Azathioprin sehr selten aufzutreten.

Methotrexat (Lantarel®)

Methotrexat hemmt kompetitiv und reversibel das Enzym der Dyhydrofolatreduktase. Dadurch wird weniger Tetrahydrofolsäure gebildet, die für die Übertragung von Methylgruppen erforderlich ist. Durch die daraus folgende verminderte Bildung von Thymidin und Purinbasen wird die Synthese von DNA und RNA mit der Folge des Zelluntergangs gestört (Abb. 1). Es ist aber nicht geklärt, ob dieser Mechanismus, der der antineoplastischen Wirkung des Methotrexats zugrunde liegt, tatsächlich auch für die antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung führend ist (Cronstein 2005).
In jedem Fall führt Methotrexat zu einer Inhibition der T-Zell-Proliferation, der T-Zell-abhängigen Zytotoxizität und der Makrophagen-Rekrutierung (Cronstein 2005).
Die immunsuppressive Wirkung tritt erst ab Dosierungen von etwa ≥15 mg pro Woche ein. In geringeren Dosen überwiegt die antiinflammatorische Aktivität.
Die Kombinationstherapie von Steroiden und Methotrexat bei Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden ist ein Risikofaktor für eine Pneumocystis-Pneumonie (Ognibene et al. 1995). Des Weiteren wurden unter Niedrigdosierungen bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen (speziell auch der rheumatoiden Arthritis) disseminierte Herpes-zoster-Infektionen, Kryptokokkosen, Nokardiosen und M. avium-Pneumonien beschrieben (Flood et al. 1991; Wollner et al. 1991; LeMense und Sahn 1994).
Die Infektionsrate unter Steroid plus Methotrexat ist mit der von Steroid plus Azathioprin vergleichbar (Boerbooms et al. 1995).

Cyclophosphamid (Endoxan®)

Cyclophosphamid wirkt als Alkylans; durch kovalente Querverbindungen von DNA-Strängen werden Replikation und Transkription gehemmt. Die Wirkung trifft besonders auch Lymphozyten, und zwar sowohl die T- als auch die B-Lymphozyten. Es resultiert eine gleichzeitig zelluläre wie humorale Immunsuppression.
Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden, die eine Kombination von Steroiden und Cyclophosphamid erhalten, haben ein hohes Risiko für eine Pneumocystis-Pneumonie (Jarrousse et al. 1993; Ognibene et al. 1995; Kronbichler et al. 2015). Dabei scheint das Risiko für eine Pneumocystis-Pneumonie höher bei oraler Therapie verglichen mit der Pulstherapie zu sein (Gullevin et al. 1997).

Mycophenolatmefetil (Cellcept®)

Es handelt sich um ein Prodrug. Wie Azathioprin ist es ein Antimetabolit. Mycophenolsäure hemmt die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und damit ein Schlüsselenzym der de novo Synthese von Purinen. Es handelt sich um Purine, die besonders T-Lymphozyten synthetisieren müssen, während andere Zellen einen erheblichen Purinanteil wiederverwenden können. Im Ergebnis hemmt die Substanz die Proliferation von T- und B-Lymphozyten selektiv.
Das Indikationsgebiet besteht neben der Prävention der Transplantatabstoßung auch in der Rheumatherapie.

Selektiv wirksame Immunsuppressiva

Calcineurin-Inhibitoren

Die selektive Wirkung der Calcineurin-Inhibitoren auf die T-Zell-Aktivierung und Proliferation hat zu einer deutlich besseren Beherrschung der Abstoßungsreaktionen bei gleichzeitiger Reduktion des Infektionsrisikos geführt.

Ciclosporin (Sandimmun®)

Ciclosporin bindet an den cytosolischen Rezeptor Cyclophilin A. Der Komplex aus beiden bindet an das Calcineurin, eine Proteinphosphatase, sodass eine Hemmung der Signaltransduktion des Antigenrezeptors über die genregulierenden Proteine NF-AT (nuclear factor activating T-cell) und NFkB (nuclear factor kappa B) bewirkt wird. Im Ergebnis wird die Zytokinproduktion (u. a. Interleukin 2, TNFα, IFN-γ) bzw. die Lymphozytenvermehrung und -aktivierung verhindert.
Da NF-AT praktisch nur in T-Lymphozyten vorkommt, resultiert ein selektiver Angriffspunkt bzw. eine selektive Wirkung auf T-Lymphozyten.
Ciclosporin hemmt die Produktion von IL-1, 2, 6, 8, Interferon-alpha und TNF-alpha.

Tacrolimus (Prograf®)

Tacrolimus bindet an einen anderen cytosolischen Rezeptor („FK-binding-protein“), der Wirkmechanismus entspricht ansonsten dem des Ciclosporins.
Tacrolimus hemmt stärker die T1- als die T2-Helferzellen.

mTOR-Hemmer

Sirolimus (Rapamune®)

Sirolimus wirkt über eine Inhibition einer Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin). mTOR ist Teil der beiden Proteinkomplexe mTORC1 und mTORC2, die die Transkription und Translation diverser Proteine und damit die Proliferation vor allem von T-Lymphozyten bewirken.

Everolimus (Certican®)

Everolimus ist ein Derivat des Sirolimus (Rapamycin) und besitzt denselben Wirkungsmechanismus.

Antikörper

Monoklonale Antikörper zur Abstoßungstherapie

Muronomab-CD3 (Orthoklone OKT3®)

Muromonab-CD3 bindet an eine Untereinheit des CD3-Rezeptors. Der CD3-Rezeptor ist mit dem T-Zell-Rezeptor assoziiert und interagiert mit diesem bei der Signaltransduktion bzw. der Aktivierung der T-Lymphozyten. Die Bindung führt zu einer Blockierung der Funktion der T-Zellen und einer Induktion der Apoptose. Damit wird die Abstoßungsreaktion supprimiert. Die Hemmung ist reversibel, die Funktion der CD3-T-Zellen erholt sich binnen einer Woche.
Nachfolgesubstanzen mit identischem Wirkmechanismus sind Teplizumab und Visilizumab.

Basiliximab (Simulect®)

Dieser Antikörper ist spezifisch gegen einen Anteil des IL-2-Rezeptors (CD25) gerichtet. Somit wird die T-Zellaktivierung über IL-2 gehemmt. Die Lymphozyten werden dabei nicht zerstört.

Daclizumab (Zinbryta®)

Der Wirkmechanismus ist identisch. Zusätzlich zur Verhinderung von Abstoßungen ist das Mittel wirksam gegen akute Schübe der multiplen Sklerose.

Antikörper gegen Tumornekrosefaktor (TNF-alpha)

Zu dieser Gruppe gehören Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) als Antikörper gegen TNF-alpha sowie Etanercept (Enbrel®) als Antikörper gegen lösliche TNF-alpha-Rezeptoren.
Ein weiterer TNF-alpha-Blocker ist Certolizumab (Cimzia®), ein Fab-Fragment eines monoklonalen Antikörpers, der an Polyethylenglykol konjugiert wurde.
TNF-alpha- bzw. -Rezeptor-Antikörper sind fester Bestandteil in der Therapie rheumatischer Erkrankungen.
TNF-alpha ist vor allem für die Kontrolle intrazellulärer Mikroorganismen bedeutsam. Da TNF-alpha ein zentrales Element der antituberkulösen Granulombildung und Makrophagenaktivierung ist, erhöht seine selektive Blockierung besonders bei infizierten Personen das Risiko einer Tuberkulose deutlich (Keane et al. 2001; Ai et al. 2015). Je nach Prävalenz der latenten Tuberkulose ist das Risiko 2- bis 12-fach erhöht. Extrapulmonale Formen werden dabei häufiger angetroffen.
Daher ist eine vorherige Chemoprävention bei Personen mit nachgewiesener Infektion obligatorisch (Diel et al. 2009). Wird diese nicht durchgeführt, ist das Risiko für die Entwicklung einer Tuberkulose um das 7-fache erhöht (Gomez-Reino et al. 2007).
Das Risiko für Tuberkulose und andere Infektionen ist am höchsten bei Infliximab und Adalimumab, geringer bei Etanercept (Ai 2015).
Über die Tuberkulose hinaus besteht ein Risiko auch für andere Infektionen bzw. Pneumonien (Rychly und DiPiro 2005; Crum et al. 2005; Murdaca et al. 2015). So sind Pneumocystis- und Pilzpneumonie n beschrieben und müssen bei entsprechender Klinik in Betracht gezogen werden (Grubbs und Baddly 2014; Tsiodras et al. 2008). Zudem ist das Risiko für Legionellosen erhöht (Bodro et al. 2014).
Das Risiko für opportunistische Infektionen bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist etwa verdoppelt (Ford und Peyrin-Biroulet 2013).
Schwere Infektionen sind häufiger unter Infliximab und Adlimumab (Atzeni et al. 2012).

Rituximab (MabThera®)

Rituxumab ist ein CD-20-Antikörper. Die B-Zell-Depletion wird erreicht über drei Mechanismen (Fachinfo MabThera):
  • Apoptose,
  • komplementabhängige B-Zell-Lyse (CDC = complement-dependent cytotoxicity),
  • Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität über Makrophagen, Granulozyten und natürliche Killerzellen (ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).
Die Substanz findet Anwendung bei Tumor- sowie bei autoimmunen Erkrankungen.
Die Wirkung von Rituximab kann 6 bis 9 Monate nach der letzten Gabe persistieren. Auch nach scheinbar vollständiger quantitativer Wiederherstellung der B-Zellzahl kann eine funktionale Störung über ein Jahr und darüber hinaus persistieren. Zudem kann es nach ca. 100 Tagen zu einer zusätzlichen Neutropenie kommen.
Rituximab stellt ein Risiko für bakterielle Infektionen und Reaktivierungen von Herpesviren dar. Die Substanz ist zudem mit einem Risiko für Pneumocystis-Pneumonien assoziiert (Martin-Garrido et al. 2013).

Alemtuzumab (MabCampath®)

Alemtuzumab ist ein CD-52-Antikörper, der spezifisch an das Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche von B- und T-Lymphozyten bindet. Er führt zu einer ausgeprägten T-Zell-Depletion (T-, B-, NK-, zudem dendritische Zellen bzw. Monozyten).
Alemtuzumab findet Anwendung in der Therapie der CLL und der multiplen Sklerose.
Die Substanz geht mit einem erheblichen Risiko für opportunistische Infektionen einher, darunter besonders Reaktivierungen von Herpesviren und Pilzinfektionen einschließlich Aspergillosen. Eine Pneumocystis-Prophylaxe ist angezeigt (Martin et al. 2006; Peleg et al. 2007).
Auffällig ist die hohe Inzidenz von Zytomegalie-Erkrankungen auch 100 Tage nach nichtmyeloablativer Stammzell-Transplantation (Chakrabarti et al. 2002).

Antilymphozyten- bzw. Thymozytenglobulin (ATG)

Antithymozytenglobulin (ATG) besteht aus polyklonalen Antikörpern. ATG führt zur Depletion von T-Lymphozyten über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (engl. antibody dependent cell cytotoxicity, ADCC) oder die komplementabhängige Zytotoxizität (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC).
ATG wird aus dem Blut von Pferden oder Kaninchen nach Immunisierung gegen humane Thymozyten oder T-Lymphozyten gewonnen. Die Wirkung ist allerdings nicht nur selektiv, da Antigene der T-Lymphozyten auch auf anderen Immunzellen vorkommen.
Einsatzgebiete des ATG sind die Prävention der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Reaktion (GVHR) bei allogenen Transplantationen von Knochenmark und peripheren Blutstammzellen sowie die Prävention und Therapie der akuten Abstoßungsreaktion nach Transplantation von soliden Organen. Ein weiteres Indikationsgebiet ist die Therapie der schweren aplastischen Anämie.

Fusionsproteine

Belatacept (Nulojix®)
Betalacept ist ein Fusionsprotein. Es besteht aus der extrazellulären Bindedomäne des Oberflächenproteins CTLA-4 und einer modifizierten Fc-Domäne von humanem Immunglobulin G. Belatacept bindet CD80 und CD86 und verhindert dadurch die Interaktion mit CD28. Dadurch kommt es zur Inhibition der Stimulation von T-Lymphozyten.
Das Anwendungsgebiet besteht in der Prävention der Transplantatabstoßung.

Purinanaloga

Fludarabin (Arzerra®)

Fludarabin ist ein fluoriertes Nukleotid-Analogon.
Fludarabin wird im Körper zum Fludarabin-ATP phoshoryliert. Es inhibiert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotidreduktase und DNA-Polymerase. Zudem wird das Fludarabin-Nukleotid in die DNA eingebaut und führt damit zur Apoptose der Zelle.
Die Substanz wird nicht als Immunsuppressivum eingesetzt, vielmehr in der antineoplastischen Therapie. Sie hat jedoch ausgeprägte immunsuppressive Wirkungen auf T- und B-Lymphozyten.
Fludarabin geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen einher, insbesondere für Pneumocystis-Pneumonien (Byrd et al. 1995).

Cladribin (Litak®, Leustatin®)

Cladribin ist ist ein Analogon des Desoxyadenosins. Dieses wird als falscher Baustein in DNA bzw. RNA eingebaut. Über die Hemmung der Polymerasen resultiert eine Störung der Zellteilung und letztlich der Zelltod.
Cladribin wird ebenfalls antineoplastisch eingesetzt. Zudem ist es eine Substanz zur Therapie der Histiocytosis X. Es kann zu ausgeprägten Neutropenien führen.
Unter Cladribin werden überwiegend bakterielle Sinusitiden und Pneumonien beobachtet (Robak et al. 2000), opportunistische Erreger sind selten (Haberthür et al. 1994).

Pentostatin (Nipent®)

Es handelt sich um ein Analogon von Hypoxanthin. Es hemmt die im lymphatischen Gewebe vorliegende Adenosindesaminase, ein Enzym des Purinstoffwechsels. Dadurch wirkt es lymphozytotoxisch (insbesondere auf CD4-Lymphozyten). Neutropenien sind ebenfalls häufig.
Das Infektionsrisiko ist ähnlich den beiden vorgenannten Substanzen.

Weiterführende Literatur

Immunsuppressive Wirkungen der Steroide:
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