Pneumonie
Autoren
Santiago Ewig und Oliver Cornely

Pneumonie unter Neutropenie

Die Neutropenie stellt eine besondere Risikosituation für Pneumonien dar. Bei Fieber unter Neutropenie unterscheiden sind Niedrig- und Hochrisikopatienten, für die unterschiedliche kalkulierte Behandlungskonzepte definiert sind. Pneumonien unter Neutropenie liegen meist bakterielle Erreger und Pilze (vor allem, aber keineswegs ausschließlich Aspergillus spp.) zugrunde. Der adäquate und rechtzeitige Einsatz einer antifungalen Therapie ist prognostisch entscheidend. Diagnostisch steht die Bronchoskopie mit BAL im Vordergrund, ggf. kommen auch bioptische Verfahren zum Einsatz. Vor dem Hintergrund der bestehenden Neutropenie gelten auch besondere Regeln für die Evaluation des Therapieansprechens und die Therapiedauer. Neutropenische Patienten unterliegen besonderen Hygiene- und Präventionsmaßnahmen.

Definitionen

Neutropenie

Eine Neutropenie im Sinne des hier behandelten Risikos liegt vor, wenn die Neutrophilenzahl < 500/μl oder < 1000/μl mit zu erwartendem Abfall auf < 500/μl beträgt. Ein solcher Abfall ist bei Patienten nach Chemotherapie solider und hämato-onkologischer Tumore regelmäßig zu erwarten.
Die Neutropenie bei Patienten mit autologer Stammzelltransplantation weist nur wenige Besonderheiten auf; wo dies der Fall ist, wird in diesem Kapitel gesondert darauf hingewiesen. Allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation jedoch stellen besondere Risikosituationen dar und werden daher in einem eigenen Kapitel behandelt (Kap. Pneumonie unter allogener Stammzelltransplantation).

Risikogruppen bei Fieber unter Neutropenie

Im Rahmen der Behandlung des Fiebers bei Neutropenie (mit zunächst unklarem Infektionsfokus) werden Patienten mit niedrigem und hohem Risiko unterschieden.
Diese Einteilung geht zurück auf Unterschiede in der Rate und Art der Infektionskomplikationen in Abhängigkeit von der Neutropeniedauer (≤ oder > 7 Tage) sowie dem Nachweis, dass definierte Patienten mit Niedrigrisiko ambulant und oral behandelt werden können (Kern et al. 1999).
Über die Neutropeniedauer hinaus sind weitere individuelle Risikofaktoren für das Infektionsrisiko bedeutsam. Dazu gehören: hohes Alter, schlechte Funktionalität, relevante Komorbidität, alle Patienten mit Lungenverschattungen, Mukositis, gastrointestinalen Symptomen (Diarrhoe), eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sowie solche mit Symptomen einer schweren Sepsis. Ebenso sind alle Patienten nach Induktions-Chemotherapie als Hochrisikopatienten anzusehen.
Das Risiko kann anhand dieser Kriterien oder des MASCC-Scores eingeschätzt werden (Tab. 1). Der MASCC-Score sollte dabei nicht unabhängig von der erwarteten Neutropeniedauer bewertet werden (Freifeld et al. 2011).
Tab. 1
MASCC-Score zur Einschätzung des Infektionsrisikos bei Neutropenie. Ein Score ≥ 21 definiert ein Niedrigrisiko
Parameter
Punktzahl
Neutropenie-assoziierte Morbidität
Keine/geringe Symptome
5
Blutdruck systolisch > 90 mmHg
5
Keine COPD
4
Keine vorhergehende Episode mit Behandlung einer Pilzinfektion
4
Keine Dehydratation (keine erforderliche Volumentherapie)
3
Neutropenie-assoziierte Morbidität
Moderate Symptome
3
Ambulanter Patient
3
Alter < 60 Jahre
2
Merke
Die Mehrzahl der Standard-Chemotherapien bei Patienten mit soliden Tumoren zieht nur eine kurzzeitige Neutropenie nach sich. Patienten mit soliden Tumoren gehören daher überwiegend in die Niedrigrisikogruppe.
Bei Niedrigrisikopatienten mit Fieber und Neutropenie erfolgt zunächst eine Röntgen-Thoraxaufnahme. Erst bei persistierendem Fieber > 48–72 h nach Beginn einer kalkulierten antimikrobiellen Therapie ist eine CT des Thorax indiziert. Bei Hochrisikopatienten ist primär eine CT des Thorax indiziert (siehe unten).

Neutropenie und Fieber mit zunächst unklarem Infektionsfokus

Klinische Besonderheiten

Eine wichtige Besonderheit von Infektionen bei Patienten mit Neutropenie besteht darin, dass aufgrund der defizitären Neutrophilenzahl und -funktion keine adäquate Immunantwort auf Erreger aufgebaut werden kann, mithin die Symptomatik entsprechend weniger ausgeprägt bzw. charakteristisch ausfällt. Somit begründet sich die Notwendigkeit einer sorgfältigen klinischen Untersuchung unter Beachtung auch gering ausgeprägter bzw. unspezifischer Zeichen einer Infektion.

Initiale antimikrobielle Therapie

Alle Patienten mit Fieber und Neutropenie bzw. Zeichen einer Infektion und Neutropenie (auch ohne Fieber) müssen aufgrund des hohen Letalitätsrisikos umgehend eine kalkulierte antimikrobielle Therapie erhalten.

Niedrigrisikogruppe

Patienten in dieser Gruppe sind für eine initiale orale antimikrobielle Therapie geeignet, sofern keine Fluorchinolon-Gabe in den letzten 7 Tagen erfolgt ist und eine Compliance des Patienten zu erwarten ist. Diese kann ambulant erfolgen, wenn der Patient nach entsprechender Aufklärung in Bezug auf sein Risiko verständig und sozial gut eingebunden bzw. erreichbar ist. Sind diese Kriterien nicht gegeben, ist eine intravenöse Gabe im Krankenhaus erforderlich.
Die orale Therapie erfolgt vorzugsweise mit Amoxicillin/Clavulansäure plus Ciprofloxacin. Alternativen sind Moxifloxacin (Kern et al. 2013), Levofloxacin oder Clindamycin plus Ciprofloxacin.
Die intravenöse Therapie besteht traditionell aus einem ß-Laktam, vorzugsweise Piperacillin/Tazobactam ggf. in Kombination mit einem Aminoglykosid bestehen. Eine Kombinationstherapie impliziert eine Deeskalationsstrategie. Ob eine Kombinationstherapie gewählt wird, hängt vom klinischen Risiko des Patienten sowie Risikofaktoren für multiresistente Erreger ab.
Nach 72 h muss eine Reevaluation erfolgen.
Über die Therapiedauer besteht aktuell kein Konsens. In der IDSA-Leitlinie wird eine Beendigung der antimikrobiellen Therapie nach Anstieg der Neutrophilen auf > 500/μl empfohlen (Freifeld et al. 2011). Demgegenüber empfiehlt die europäische Leitlinie die Beendigung nach 72 h unabhängig von der Erholung des Knochenmarks und der erwarteten Neutropeniedauer, sofern die Patienten hämodynamisch stabil und zwei Tage fieberfrei waren (Averbuch et al. 2013). Ausnahmen bilden Erreger, bei denen eine definierte Therapiedauer unterschritten würde (z. B. 14 Tage bei invasiven S. aureus und Candida spp.-Infektionen).

Hochrisikogruppe

Bei diesen Patienten ist immer eine intravenöse kalkulierte antimikrobielle Therapie indiziert. Hochrisikopatienten qualifizieren sich in erster Linie für eine Kombinations- und damit eine Deeskalationsstrategie.
Auch nach den IDSA-Leitlinien kann nach Gabe einer adäquaten Therapie nach Entfieberung und persistierender Neutropenie die Therapie versuchsweise abgesetzt oder eine orale Fluorchinolon-Prophylaxe eingesetzt werden (Freifeld et al. 2011).
Nach vier, spätestens sieben Tagen Fieber trotz adäquater antimikrobieller Therapie ist eine Erweiterung der Therapie um ein Antimykotikum mit Wirksamkeit gegen Schimmelpilze erforderlich, sofern nicht bereits eine gegen Schimmelpilze gerichtete antimykotische Prophylaxe gegeben wird. Weitere Ausnahmen können stabile Patienten sein, die weder in der CT noch mikrobiologisch einen Anhalt für eine Pilz-Kolonisation und/oder -Infektion aufweisen.

Neuere kalkulierte Konzepte der antimikrobiellen Therapie

Aufgrund weltweit zunehmender, allerdings lokal sehr unterschiedlicher bakterieller Resistenzraten wurde jüngst ein Konzept vorgeschlagen, das schärfer zwischen einem Eskalations- und einem Deeskalationsschema differenziert (Averbuch et al. 2013). Es versucht, eine Balance zu finden zwischen der notwendigen Breitspektrumtherapie einerseits und der Notwendigkeit der restriktiven Gabe antimikrobieller Substanzen andererseits.
Das Eskalationsschema umfasst primär eine antipseudomonal wirksame Breitspektrum-ß-Laktam-Monotherapie unter Vermeidung von Carbapenemen, das Deeskalationsschema eine bevorzugte Therapie mit Carbapenemen, ggf. in Kombination mit Aminoglykosiden oder Chinolonen, evtl. (je nach Risikosituation) auch mit Colistin oder MRSA-wirksamen Substanzen.
Ein Eskalationsschema ist angezeigt bei Patienten ohne Risikofaktoren. Demgegenüber ist ein Deeskalationsschema für solche mit folgenden Risikofaktoren vorgesehen:
  • bekannte Kolonisation oder vorangegangene Infektion mit resistenten Erregern,
  • komplizierte Präsentation (vor allem septischer Schock),
  • hohe Resistenzraten in der eigenen Behandlungseinheit.

Neutropenie und Lungenverschattungen

Allgemeines

Die defizitäre Neutrophilenzahl bzw. -funktion hat bei pulmonalen Infektionen zur Folge, dass Lungenverschattungen sich grundsätzlich verzögert entwickeln und im Ausmaß häufig limitiert ausfallen. Andererseits können diese erst im Rahmen der Erholung der Neutrophilenzahl bzw. -funktion ausgeprägt zur Darstellung kommen.
Lungenverschattungen bei Patienten mit erwarteter kurzer Neutropeniedauer stellen in der Regel kein besonderes diagnostisches und therapeutisches Problem dar, da die Neutropeniedauer begrenzt ist. Es handelt sich dennoch nicht um Niedrigrisikopatienten, sodass eine stationäre Aufnahme erforderlich ist.
Die Diagnostik kann primär noch auf einer Röntgen-Thoraxaufnahme (und Blutkulturen) basieren, da sich die initiale kalkulierte Therapie des Fiebers ohne Fokus bzw. der Pneumonie nicht unterscheidet. Die kalkulierte antibakterielle Therapie ist meist wirksam, ein Erregernachweis zieht daher i. d. R. keine Therapieänderung nach sich.
Anders stellt sich die Situation bei Hochrisikopatienten dar. Diese benötigen immer eine CT des Thorax.
Die hier vorgestellten Elemente der Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Lungenverschattungen folgen weitgehend den Empfehlungen der DGHO (Maschmeyer et al. 2015). Der leitende diagnostische Algorithmus geht aus Abb. 1 hervor.

Erregerspektrum

Das zu erwartende Erregerspektrum bei Patienten mit Neutropenie umfasst in erster Linie Bakterien und Pilze. Je nach Grunderkrankung und Risikokonstellation sind aber auch Viren zu erwarten (Tab. 2). Individuelle Risikofaktoren modifizieren die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen bestimmter Erreger (Tab. 3).
Tab. 2
Erregerspektrum bei Patienten mit Neutropenie und Lungenverschattungen
Erreger
Pathogenese
Risiko
Gram-positive und -negative Bakterien
Respirations- oder GI-Trakt
Alle, vor allem bei schwerer Mukositis
S. pneumoniae
Mensch zu Mensch Übertragung
Kolonisation oberer Respirationstrakt
Deszension/Aspiration
Alle, vor allem bei schwerer Mukositis
Vor allem ambulanter Bereich
Aspergillus spp.
Inhalation von ubiquitären Sporen
Vor allem Hochrisikopatienten
Systemische Steroide
Exposition
Candida spp.
Oropharyngeale Deszension
Systemische Streuung
Alle, vor allem bei schwerer Mukositis
Pneumocystis
Mensch-zu-Mensch-Übertragung
Reaktivierung latenter Infektionen
Hochrisikopatienten
Systemische Steroide
Purinanaloga (z. B. Fludarabin)
Rituximab
Alemtuzumab
Reaktivierung latenter Infektionen
Ggf. autologe Stammzelltransplantation
Respiratorische Viren
Mensch-zu-Mensch-Übertragung
Vor allem ambulanter Bereich
Tab. 3
Individuelle Risikofaktoren für definierte Erreger
Risikofaktoren
Kommentar
Alter > 50 Jahre
 
Akute Leukämie, insbesondere mit Reinduktionstherapie und refraktärer Erkrankung
Protrahierte Neutropenie
Hohes Risiko für Pilzinfektionen
Protrahierte Neutropenie
Hohes Risiko für Pilzinfektionen
CLL
Lymphome in Remission
Hypogammaglobulinämie
Hohes Risiko für systemische Infektionen durch bekapselte Erreger
Fortgeschrittene COPD
Tracheobronchiale Kolonisation, vor allem P. aeruginosa
Massive Pilzsporenexposition
Autologe Stammzelltransplantation
Zusätzliches Risiko für Virusinfektionen (abhängig von der Konditionierung)
Therapie mit Purinanaloga (z. B. Fludarabin)
Hohes Risiko für Pilzinfektionen, inkl. Pneumocystis
Therapie mit systemischen Steroiden
Hohes Risiko für Pilzinfektionen, inkl. Pneumocystis
Vorausgegangene Pilzinfektion und neuer Chemotherapiezyklus mit erwarteter längerer Neutropeniedauer
Hohes Risiko für Rezidiv von Pilzinfektionen
Hauptrisikofaktoren für eine Bakteriämie sind eine Mukositis sowie ein zentraler Venenkatheter. Dabei sind Viridans-Streptokokken, Enterokokken, koagulase-negative Streptokokken sowie Enterobakterien und P. aeruginosa die häufigsten Erreger. Sekundäre Pneumonien durch Streuung kommen deutlich häufiger vor als bei immunkompetenten Patienten.
Die wichtigsten bakteriellen Erreger der Pneumonie unter Neutropenie sind S. pneumoniae, S. aureus, Enterobakterien und P. aeruginosa. Grundsätzlich können natürlich alle Erreger aus dem ambulanten Bereich (Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.) sowie alle nosokomialen Erreger auftreten.
Je nach Prävalenz der Tuberkulose im Herkunftsland muss auch eine Tuberkulose in Betracht gezogen werden.
Candida-Pneumonien sind auch bei Patienten mit Neutropenie äußerst selten. Nur ausnahmsweise handelt es sich um Pneumonien via oropharyngealer Aspiration, vielmehr meist um sekundäre Pneumonien nach Candidämie (Kontoyiannis et al. 2002).
Virus-Pneumonien sind bei Patienten mit Neutropenie eher selten. Im ambulanten Bereich besteht jedoch eine Exposition auf Virusträger, sodass sogenannte respiratorische Viren (Influenza-, Parainfluenza-, RS-, Adenovirus, zudem Rhino-, Corona- und Metapneumovirus) auftreten können.

Diagnostik

Radiologische Diagnostik

Die Röntgen-Thoraxaufnahme, gewöhnlich Ausgangspunkt der Evaluation von Patienten mit Zeichen einer unteren Atemwegsinfektion, ist bei Patienten mit zu erwartender prolongierter Neutropenie nachweislich nicht hinreichend sensitiv bzw. spezifisch. So finden sich bei neutropenischen Patienten mit Fieber ≥ 48 h Verschattungen in der Röntgen-Thoraxaufnahme in ca. 10 %, hingegen in der CT des Thorax in ca. 50 % der Fälle (Heussel et al. 1997, 1999).
Daher ist bei Patienten der Hochrisikogruppe primär eine CT des Thorax (in der Regel ohne KM) indiziert. Mögliche Indikationen für eine Kontrast-CT sind Hämoptysen/Hämoptoe sowie pathologische Lymphknotenvergrößerungen.
Alternativ (bei Kontraindikationen gegen eine CT) kann eine MRT des Thorax in Betracht gezogen werden (Eibel et al. 2006; Attenberger et al. 2014).
Über den Nachweis von Verschattungen hinaus muss auf typische (wenngleich nicht spezifische) Verschattungsmuster von Schimmelpilz- und Pneumocystis-Pneumonien geachtet werden. Hier können Vergleiche mit Voraufnahmen hilfreich sein (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Radiologie).

Ätiologische Diagnostik

Die ätiologische Diagnostik sieht sich einer Reihe von Limitationen ausgesetzt.
Zum einen gelingt eine ätiologische Klärung nur in weniger als der Hälfte der Fälle. Insbesondere der mikrobiologische Nachweis von Pilzinfektionen bleibt schwierig. Zum anderen fehlt eine Referenz zur Auswertung des Effekts einer anhand der mikrobiologischen Ergebnisse ausgewählten gezielten Therapie. Schließlich ist ein besseres Überleben durch Erregernachweise nicht belegt.
Dennoch erleichtern die diagnostischen Ergebnisse die Differentialtherapie. Allerdings müssen bei der Interpretation insbesondere der mikrobiologischen Ergebnisse einige Grundregeln beachtet werden (siehe unten).
Die Gewinnung von diagnostischen Proben und ihre mikrobiologische bzw. histologische Verarbeitung sollten dabei so rasch wie möglich erfolgen; allgemein sollten die diagnostischen Ergebnisse binnen 24–48 h verfügbar sein.
Mikrobiologische Diagnostik
Probenart und -gewinnung
Die wesentlichen diagnostischen Medien sind Blutkulturen und respiratorische Sekrete aus den unteren Atemwegen (in der Regel gewonnen über eine BAL).
Antigentests im Serum (Galaktomannan, ß-1,3-D-Glucan, ggf. S. pneumoniae und L. pneumophila) können zusätzlich hilfreich sein.
Voraussetzung für eine Bronchoskopie ist eine kompensierte respiratorische Situation. Dies bedeutet in der Regel, dass die Patienten unter geringer Sauerstoffzufuhr (1–2 l/min) eine ausreichende Oxygenierung (Sauerstoffsättigung ca. 90 %) ohne schwere Hyperventilation (PaCO2 < 32 mmHg) aufweisen sollten.
Die BAL wird entsprechend Standardmethodik in einem die Verschattung tragenden Lungensegment durchgeführt (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Bronchoskopische Diagnostik).
Verarbeitung der Proben
Die respiratorischen Proben sollten entsprechend einem standardisierten Protokoll untersucht werden. Ein mögliches Standardprotokoll geht aus Tab. 4 hervor. Für den zusätzlichen Gewinn einer Quantifizierung bakterieller Kulturen in dieser Patientenpopulation gibt es keine Evidenz; dennoch erleichtert die (zumindest semiquantitative) Kultur die Unterscheidung von Kolonisation und Infektion.
Tab. 4
Standardprotokoll zur Untersuchung der BALF bei neutropenischen Patienten mit Fieber und Lungenverschattungen (bezgl. der Diagnostik von Zytomegalie bzw. anderen Viren bei Risikopatienten siehe Erläuterungen im Text)
Untersuchung
Fragestellung
Besonderheiten
Zytospin
Zytologische Untersuchung auf intra- und extrazelluläre Erreger
Gleichzeitige Untersuchung auf Tumorzellen im Rahmen einer Tumorinfiltration
Gram-Färbung
Gram-positive bzw. -negative Erreger
 
Färbung auf Mykobakterien
Säurefeste Stäbchen
 
Giemsa-Färbung
Differenzialzytologie
Pneumocystis
Qualitätsmerkmal der BALF
Kulturen
Pyogene Bakterien:
• Blutagar
• Kochblutagar
• MacConkey
• Sabouraud
• Holzkohlehefeextrakt-Agar
• Ggf. weitere Selektivmedien
Mykobakterien:
• Zwei Festkulturen
• Flüssigkultur
Elektiv semiquantitativ oder quantitativ
PCR
Mykobakterien
Schimmelpilze
Pneumocystis
Respiratorische Viren
Ggf. quantitative PCR
(Pneumocystis, CMV)
Grocott-Färbung
Direkte Immunfluoreszenz
Pneumocystis
 
Patienten mit einem Risiko für CMV-Infektionen sollten zudem auf CMV untersucht werden.
Eine aktive CMV-Infektion kann über pp65-Antigentest oder quantitative DNA bzw. mRNA belegt werden.
Zur Diagnose einer CMV-Pneumonie eignen sich folgende Untersuchungen (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Pathologie):
Eine positive Kultur in der BALF (shell vial culture) ist nicht beweisend für eine CMV-Pneumonie. Eine positive PCR in der BALF hat einen hohen negativen, aber niedrigen positiven Prädiktionswert. Auch die quantitative PCR ist nicht zur Diagnose einer CMV-Pneumonie akzeptiert, wenngleich bei bestehenden Verschattungen eine hohe Viruslast für eine solche spricht.
Ggf. kann die BALF auch noch über PCR auf Influenza-, Parainfluenza-, Adeno-, RS- und Metapneumo-Virus untersucht werden. Die Untersuchung auf weitere Viren (z. B. Corona-, Rhinovirus) bleibt aufgrund der mangelnden therapeutischen Optionen von begrenztem Wert.
Interpretation der mikrobiologischen Ergebnisse
Wie bereits ausgeführt, gelten für die Interpretation von mikrobiologischen Ergebnissen bestimmte Regeln (Maschmeyer et al. 2015). Dabei ist wesentlich, folgende Unterscheidungen zu beachten:
  • sichere Erreger einer Pneumonie (der Nachweis eines Erregers ist nicht zwingend identisch mit einem Erregernachweis; als sichere Erreger gelten nur Nachweise sicher lungenpathogener Erreger durch geeignete Materialien),
  • sichere Erreger einer Infektion, nicht aber einer Pneumonie (z. B. Enterococcus in der Blutkultur),
  • keine Erreger einer Pneumonie bzw. Infektion (z. B. Erreger, die keine Lungenpathogene sind; Ergebnisse von Surveillance-Kulturen).
Ausbeute der Bronchoskopie mit BAL
Die Bronchoskopie mit BAL ist die wichtigste diagnostische Methode (hinsichtlich allgemeiner Aspekte siehe Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Bronchoskopische Diagnostik). Sie ist in der Regel bei jeder Verschattung und bei Therapieversagen indiziert.
Insgesamt haben drei Arbeiten die Ausbeute der BAL ausschließlich bei hämato-onkologischen Patienten mit Neutropenie untersucht (Hohenthal et al. 2005; Boersma et al. 2007; Hummel et al. 2008).
Es ergibt sich eine hohe Sicherheit für die Methode. Überwiegend werden infektiöse Ätiologien diagnostiziert. Die Ausbeute beträgt zwischen 22 und 48 %. In bis zu 38 % führten die Ergebnisse zu einer Modifikation der Therapie.
Der Einschluss einer geschützten Bürste plus geschützter BAL (PBAL) führte verglichen mit der Standard-BAL nicht zu einer erhöhten Ausbeute (Boersma et al. 2007). Die Ausbeute bleibt jedoch abhängig vom Umfang und der Art der mikrobiologischen Aufarbeitung (Hohenthal et al. 2005).
Der Bestimmung von Galaktomannan in der BALF kommt ein hoher Stellenwert zu, auch wenn der prädiktive Wert für eine invasive Aspergillose limitiert bleibt. In einer jüngsten Untersuchung zeigten sich gemessen an sicheren und wahrscheinlichen Aspergillosen nach EORTC-Kriterien eine Sensitivität von 50 % und eine Spezifität von 73 %; dies ergab einen positiven Vorhersagewert von 16 % und einen negativen von 93 %. Die AUC erreichte 0,72 (Alfolter et al. 2014).
Obwohl eine BAL bei Patienten mit akutem respiratorischen Versagen in der Regel sicher durchgeführt werden kann, muss die Indikation für eine BAL angesichts von Daten, die eine vergleichbare diagnostische Ausbeute auch bei ausschließlich nichtinvasiver Diagnostik belegen, immer kritisch gestellt werden (Azoulay et al. 2010); dabei ist die Wahrscheinlichkeit ausschlaggebend, mit der sich durch die invasive Diagnostik eine Modifikation einer kalkulierten antimikrobiellen Therapie ergeben könnte.
Histologische Diagnostik
Voraussetzungen
Patienten, die einer Untersuchung mit Biopsie zugeführt werden sollen, benötigen eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/μl sowie eine INR von ca. 1. Das solchen Untersuchungen inhärente Pneumothorax-Risiko setzt voraus, dass die Kompetenz für die Beherrschung einer entsprechenden Komplikation immer sicher bestehen muss.
Probenart und -gewinnung
CT-gesteuerte Punktion
Die CT-gesteuerte Punktion hat eine diagnostische Ausbeute von ca. 80 % und ist daher zunächst die Methode der Wahl (Lass-Flörl et al. 2007; Gupta et al. 2010).
Bronchoskopie
Endobronchiale Biopsien von Pseudomembranen können einen histologischen (und kulturellen) Nachweis einer Schimmelpilz-Bronchitis bzw. -Pneumonie erbringen.
Durch transbronchiale Biopsien kann insbesondere die Rate der nichtinfektiösen Diagnosen verbessert werden (Mulabecirovic et al. 2004). Transbronchiale Biopsien werden jedoch bei Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund des Risikos von Pneumothorax und Blutungen nicht empfohlen.
VATS
Offene Lungen- bzw. VATS-Biopsien werden mitunter bei Patienten mit Therapieversagen vorgenommen (White et al. 2000; Georgiadou et al. 2013). Sie können mit einem geringeren als allgemein angenommenen Risiko gewonnen werden. Die Stärke der Methode liegt in der Diagnose nichtinfektiöser Konditionen (Chellapandian et al. 2015). Häufig zeigt sich jedoch nur ein diffuser Alveolarzellschaden. Subtrahiert man kalkuliert mit Steroiden behandelbare Konditionen wie die COP aus den VATS-Diagnosen, bleiben nur sehr wenige andere behandelbare Diagnosen übrig.
Verarbeitung der Proben
Allgemein gilt unabhängig von der Probenart, dass die Proben histologisch und kulturell, möglichst auch gezielt durch PCR, untersucht werden sollten.
Verlaufsdiagnostik
Im Verlauf eignen sich zusätzlich zu klinischen Kriterien die wiederholte Bestimmung inflammatorischer Parameter (CRP, PCT) sowie (bei Schimmelpilz-Pneumonien) des Galaktomannans.
Die Verlaufs-CT sollte nicht vor Ablauf einer Woche effektiver antimikrobieller Therapie durchgeführt werden. Eine alleinige Zunahme der Verschattungsgröße ist – insbesondere im Kontext der Neutrophilen-Regeneration – kein Beleg für ein Therapieversagen. Andererseits sind eine Abnahme eines Halos sowie die Entwicklung eines Mondsichelzeichens Indikatoren eines Therapieansprechens.
Besonderheiten der Pilz-Diagnostik
Die besonderen Schwierigkeiten der Diagnostik von Pilzinfektionen bringen es mit sich, dass nicht selten über die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Pilzinfektion befunden werden muss. In dieser Abschätzung bietet sich eine Struktur nach Kriterien der EORTC an, die in Therapiestudien vor allem zu Aspergillus-Pneumonien Anwendung gefunden haben (de Pauw et al. 2008).
Demnach werden die Stufen „definitiv“, „wahrscheinlich“ und „möglich“ unterschieden (Abb. 2). Liegt eine definitive oder wahrscheinliche Konstellation vor, ist eine entsprechende Aspergillus-wirksame Therapie indiziert. Bei möglichen Fällen muss unter Einbeziehung aller anderen Befunde nach Gesamtkonstellation entschieden werden.
Letztlich beruhen die Ergebnisse der führenden Studien zur Therapie der pulmonalen Aspergillose auf diesen Kriterien; die meisten der eingeschlossenen Patienten waren dabei als „wahrscheinlich“ klassifizierte Fälle.
Neuere Ansätze haben den Wert der seriellen wöchentlichen oder zweimal wöchentlichen Galaktomannan-Bestimmung im Serum bei Hochrisikopatienten mit dem Ziel einer Verwendung im Rahmen eines präemptiven Therapiekonzepts evaluiert (Pfeiffer et al. 2006). Die Ergebnisse sind uneinheitlich je nach untersuchter Population, gewählter Referenz und gewählten Trennwerten, insgesamt jedoch nicht hinreichend, um ein solches Therapiekonzept zu empfehlen.

Antimikrobielle Therapie

Die Gestaltung der antimikrobiellen Therapie erfolgt in Abhängigkeit von Grunderkrankung, Dauer der Neutropenie, Präsentation der Verschattungen in der CT und diagnostischen Ergebnissen.

Kalkulierte antimikrobielle Therapie

Die Prinzipien der kalkulierten antimikrobiellen Therapie gehen aus Abb. 3 hervor.
Antibakterielle Therapie
Grundsätzlich erfolgt eine antibakterielle Therapie mit einer Substanz, die eine Wirksamkeit auf folgende Erreger aufweist: Streptokokken, Staphylokokken, Enterobakterien, P. aeruginosa. Hierzu sind geeignet:
  • Piperacillin/Tazobactam
  • Cefepim
  • Imipenem, Meropenem
Ceftazidim weist eine Lücke gegenüber Streptokokken auf und sollte daher nur in Kombination mit einer Gram-positiv wirksamen Substanz (z. B. Ampicillin) eingesetzt werden.
Ansonsten gelten die im Abschn. 2.2 dargelegten Grundsätze (Kern 2013; Averbuch et al. 2013).
Antifungale Therapie
Zudem wird bei allen Patienten mit einer erwarteten Neutropeniedauer > 7 Tagen, die keine Lobärpneumonie oder typische Zeichen einer Pneumocystis-Pneumonie aufweisen, eine kalkulierte antifungale Therapie mit Wirksamkeit gegenüber Schimmelpilzen empfohlen. Hierzu sind geeignet:
  • Caspofungin
  • liposomales Amphotericin B
Letztere Substanz ist erste Wahl im Falle einer vorhergehenden präventiven Gabe von Posaconazol. Bei Nachweis einer Aspergillose ist primär Voriconazol oder Isavuconazol indiziert, es gibt jedoch auch Daten zur Wirksamkeit des Caspofungins. Demgegenüber gibt es zum kalkulierten Einsatz von Voriconazol eine negative Studie und daher auch keine Zulassung in dieser Indikation (Walsh et al. 2002; Jørgensen et al. 2014).
Pneumocystis-Therapie
Bei Patienten, die keine Prophylaxe gegen Pneumocystis erhalten haben und Hinweise für eine Pneumocystis-Pneumonie in der CT bzw. in Form eines raschen und hohen Anstiegs der LDH aufweisen, wird vor der invasiven Diagnostik eine (zusätzliche) Therapie mit Cotrimoxazol empfohlen.
Antivirale Therapie
Ausdrücklich nicht empfohlen wird eine generelle kalkulierte antivirale Therapie.
Patienten mit autologer Stammzell-TPN
Patienten mit autologer Stammzell-TPN, die als Konditionierung neben der Chemotherapie eine Ganzkörperbestrahlung sowie Alemtuzumab, Antithymozyten-Globulin oder Purinanaloga (z. B. Fludarabin) erhalten haben, sind Risikopatienten für eine Zytomegalie-Pneumonie. Im Falle des Nachweises einer aktiven Infektion über Antigennachweis oder quantitative PCR sollten diese präemptiv mit Ganciclovir behandelt werden (und eine entsprechende Diagnostik erhalten) (Kap. Pneumonie unter allogener Stammzelltransplantation).

Evaluation des Therapieansprechens und Therapiedauer

Die Evaluation des Therapieansprechens sollte täglich erfolgen. Die Parameter des Therapieansprechens sind die klinischen und laborchemischen Zeichen einer persistierenden aktiven Infektion sowie der Verlauf der respiratorischen Funktion. Eine radiologische Verlaufskontrolle sollte in der Regel nicht vor Ablauf von 7 Tagen Therapie erfolgen; bei ausbleibendem Ansprechen ist eine CT-Kontrolle indiziert.
Nicht jedes fehlende Ansprechen impliziert in jedem Fall ein Versagen der antimikrobiellen Therapie; vielmehr ist ein solches nur anzunehmen für den Fall neuer oder progredienter Infiltrate. Differenzialdiagnostisch sind Zweitinfektionen, pulmonale und systemische Komplikationen der Grunderkrankung sowie Toxizitäten der Chemotherapie in Betracht zu ziehen (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen, dort Abschnitt. Antifungale Therapie).
Grundsätzlich wird die antimykotische Therapie über den gesamten Zeitraum bis zur Erholung der Knochenmarkfunktion sowie bis zur Rückbildung der klinischen Zeichen einer aktiven Infektion sowie der radiologischen Verschattungen durchgeführt.

Gezielte antimikrobielle Therapie

Pneumonie durch P. aeruginosa
Bei Nachweis von P. aeruginosa in BALF und/oder Blutkultur ist eine Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber einer im Resistogramm wirksamen Monotherapie nicht gesichert. Im Falle der Verabreichung einer Kombinationstherapie sollte (in Abhängigkeit von lokalen Resistenzmustern) primär ein Aminoglykosid, alternativ Ciprofloxacin gegeben werden (Kern 2013).
Pneumonie durch multiresistente bakterielle Erreger
Die wichtigsten multiresistenten Erreger umfassen MRSA, ESBL-Enterobakterien, MR-P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii sowie (selten) Stenotrophomonas maltophilia.
Bei MSSA sind Oxacillin (oder Flucloxacillin), bei MRSA Vancomycin (oder Linezolid) Mittel der Wahl. Bei ESBL ist ein Carbapenem erste Wahl. Stenotrophomonas maltophilia wird mit Cotrimoxazol (in hoher Pneumocystis-Dosis) behandelt.
Die Therapie der anderen resistenten Erreger erfolgt individuell je nach Resistogramm.
Pilz-Pneumonie
In der gezielten Therapie stehen Isavuconazol und liposomales Amphotericin B an erster Stelle. Letztere Substanz ist vorzuziehen bei vorhergehender präventiver Therapie mit Posaconazol sowie Hinweisen für eine Mucor-Pneumonie.
Die Kombinationstherapie aus Azol bzw. Echinocandin plus liposomalem Amphotericin B ist einer Monotherapie bislang nicht gesichert überlegen (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen, dort Abschnitt. Antifungale Therapie). (Mousset et al. 2014).
Pneumocystis-Pneumonie
Die Therapie (und Sekundärprophylaxe) erfolgt nach den allgemeinen Prinzipien der Pneumocystis-Therapie. Eine Ausnahme bildet die Gabe der Steroide, die bei Non-HIV-Patienten nicht gesichert wirksam ist, womöglich sogar mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen, dort Abschnitt. Substanzen zur Therapie von Pneumocystis jirovecii).
CMV-Pneumonie
Die gezielte Therapie erfolgt durch Ganciclovir oder Foscarnet. Beide sind gleich wirksam, haben aber eine differente Toxizität (Myelosuppression bzw. Nierenfunktionsstörung) (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen, dort Abschnitt. Antivirale Therapie).
Respiratorische Viren
Die Therapie der Wahl bei Influenzavirus-Pneumonie ist Oseltamivir. Ribavirin ist wirksam gegen Parainfluenzavirus, RS-Virus und humanes Metapneumovirus. Adenoviren können mit Cidofovir behandelt werden (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen, dort Abschnitt. Substanzen zur Therapie von Pneumocystis jirovecii) (von Lilienfeld-Toal et al. 2016).

Differentialdiagnose

Lungenverschattungen bei Patienten mit Neutropenie können außer einer infektiösen Pneumonie noch eine Reihe anderer Konditionen zugrunde liegen:
  • Lungenödem
  • Kryptogene alveoläre Pneumonie (COP)
  • Diffuser Alveolarschaden
  • Medikamentös-toxische Lungenschädigung
  • Lungeninfiltration durch Leukämiezellen
  • Bei allogener Stammzelltransplantation zusätzlich:
    • Bronchiolitis obliterans bei GvHD
    • Idiopathisches Pneumonie-Syndrom (IPS)

Intensivtherapie bei Patienten mit Neutropenie

Das Überleben von Patienten mit Neutropenie und akuter respiratorischer Insuffizienz, die zur invasiven Beatmung führt, hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Lag die Letalität in den 90er-Jahren noch bei bis zu 80 % (Ewig et al. 1998; Gruson et al. 2000), so liegt diese heute bei 30–40 % (Bird et al. 2012; Azoulay et al. 2013; Lemiale et al. 2015). Allerdings wurden auch nach Entlassung aus der ICU hohe Letalitätsraten im Krankenhaus von zusätzlich ca. 10–35 % beobachtet (Bird et al. 2012; Azoulay et al. 2013; Mokart et al. 2013). Prognostisch entscheidend ist neben der Auswahl der Patienten vor allem die Qualität der Intensivtherapie und die Erholung der Knochenmarkfunktion.
Die Bronchoskopie, wiewohl auch in dieser Population sicher durchführbar, war im Falle einer etablierten Diagnose nicht mit einem besseren Überleben assoziiert (Gruson et al. 2000).

Prävention

Allgemeine Maßnahmen

Hierzu zählen alle gebotenen hygienischen Maßnahmen, darunter Einzelzimmer, Umkehrisolation (d. h. Patient wird vor der Umgebung geschützt), Verbot von Zimmerpflanzen sowie vor jedem Patientenkontakt Händedesinfektion. Zudem sollte das Personal jährlich gegen Influenza geimpft sein und grundsätzlich bei bestehenden Zeichen einer Infektion dem Patienten fernbleiben.
Die Körperpflege sollte mit filtriertem oder sterilem Wasser erfolgen. Zudem sind eine Reihe von Nahrungsmittel mit inhärentem Infektionspotenzial zu meiden.

Impfungen

Die STIKO empfiehlt eine jährliche Influenza-Impfung mit einer aktuellen, von der WHO empfohlenen Antigenkombination (kein attenuierter Lebendimpfstoff) sowie eine Pneumokokken-Impfung in Form einer sequentiellen Impfung mit dem PCV13-Konjugatimpfstoff gefolgt vom PSV23-Polysaccharidimpfstoff nach 6–12 Monaten (STIKO 2016).

Antimikrobielle Prophylaxen

Antimikrobielle Prophylaxen sind nur für Patienten mit Hochrisiko, ggf. auch bei Patienten mit autologer Stammzelltransplantation indiziert. Möglich sind antimykotische, antibakterielle und antivirale Prophylaxen (Tab. 5).
Tab. 5
Medikamentöse Prophylaxen bei Hochrisikopatienten und solchen mit besonderen Risikokonstellationen
Prophylaxe
Dosierung (jeweils orale Gabe)
Antimykotisch
Orale Polyen-Suspension
Nystatin
Amphotericin B
6 × 106/U pro Tag
2000 mg/Tag in ein bis zwei Dosierungen
Systemische Azol-Prophylaxe
Posaconazol Tabletten
1 × 300 mg/Tag
Pneumocystis-Prophylaxe
Indikation nur bei ALL/AUL, Lymphome mit Hochdosis-Therapie, allogene Stammzelltransplantation, CD4-Depletion (z. B. Fludarabin, Alemtuzumab)
Cotrimoxazol
800/160 mg dreimal pro Woche
Antibakteriell
Fluorchinolone
Levofloxacin
Ciprofloxacin
1 × 500 mg/Tag
2 × 500–750 mg/Tag
Antiviral
Indikation nur bei allogener Stammzelltransplantation oder ausgeprägtem T-Zelldefekt oder rezidivierenden Herpesvirusinfektionen
Aciclovir
800–1000 mg/Tag in drei bis vier Einzeldosen
Die antibakterielle Prophylaxe mit Levofloxacin reduziert die Inzidenz von Gram-negativen Bakteriämien und wohl (zumindest nach einer Metaanalyse) auch die Letalität (Reuter et al. 2005; Leibovici et al. 2006; Neumann et al. 2013). Moxifloxacin ist mit einer deutlich erhöhten Rate an C. difficile Diarrhoen assoziiert und daher nicht indiziert (von Baum et al. 2006).
Posaconazol ist Mittel der Wahl während einer Induktionschemotherapie (Tacke et al. 2014).
Eine antivirale Prophylaxe gegen Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Virus mit Aciclovir bzw. Valacyclovir wird bei Patienten empfohlen, die Alemtuzumab, Bortezomib oder Purinanaloga erhalten (Sandherr et al. 2015).

Prophylaxe mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF)

Eine solche wird empfohlen bei Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit für eine febrile Neutropenie von 20 % (Vehreschild et al. 2014). Antimikrobielle Prophylaxe und Wachstumsfaktoren können auch kombiniert werden (Herbst et al. 2009).

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Aktuelle Leitlinie der Prävention der Pneumocystis Pneumonie bei Patienten mit hämato-onkologischen Erkrankungen bzw. Stammzelltransplantation:
  • Maertens J, Cesaro S, Maschmeyer G, Einsele H, Donnelly JP, Alanio A, Hauser PM, Lagrou K, Melchers WJ, Helweg-Larsen J, Matos O, Bretagne S, Cordonnier C, 5th European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-5), a joint venture of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), The Immunocompromised Host Society (ICHS) and the European LeukemiaNet (ELN) (2016) ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients. J Antimicrob Chemother 71:2397–2404