Praktische Krankenhaushygiene und Umweltschutz

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Publiziert am: 12.05.2017

Krankenhausapotheke: Hygienische Maßnahmen

Verfasst von: Rainer Trittler, Martin Sutter, Egid Strehl und Martin J. Hug

Krankenhausapotheken versorgenf ambulante und stationäre Patienten mit einer breiten Palette an Arzneimitteln. Neben Fertigarzneimitteln kommen dabei auch Medikamente zum Einsatz, die in der Krankenhausapotheke entweder als patientenindividuelle Rezepturen oder in Stückzahlen von bis zu 100 pro Tag als Defekturarzneimittel hergestellt werden. Dabei muss auf jeden Fall vermieden werden, dass die Patienten einer Gefahr durch Arzneimittel aufgrund von Bedenklichkeit, ungenügender Qualität oder fehlender Wirksamkeit ausgesetzt werden Besonders die Vermeidung von Kontaminationen spielt im Arzneimittelbereich eine wichtige Rolle. Bei industriell gefertigten Arzneimitteln ist die Qualität durch das Zulassungsverfahren gesichert. Für Präparate, die von der Krankenhausapotheke aus pharmazeutischen Grund- und Wirkstoffen selbst hergestellt oder aus den bereits industriell gefertigten Arzneimitteln zubereitet bzw. gemischt werden, gelten die im Folgenden hier aufgeführten Gesetzeswerke und Richtlinien, da an diese Zubereitungen die gleichen Qualitätsansprüche gestellt werden wie an industriell gefertigte Arzneimittel.

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Vorschriften und Richtlinien
Pharmazeutische Rohstoffe
Spezielle Vorgaben für die unterschiedlichen Produktionsbereiche
Reinigungs- und Desinfektionspläne in der Apotheke

Krankenhausapotheken versorgenf ambulante und stationäre Patienten mit einer breiten Palette an Arzneimitteln. Neben Fertigarzneimitteln kommen dabei auch Medikamente zum Einsatz, die in der Krankenhausapotheke entweder als patientenindividuelle Rezepturen oder in Stückzahlen von bis zu 100 pro Tag als Defekturarzneimittel hergestellt werden. Dabei muss auf jeden Fall vermieden werden, dass die Patienten einer Gefahr durch Arzneimittel aufgrund von Bedenklichkeit, ungenügender Qualität oder fehlender Wirksamkeit ausgesetzt werden. Besonders die Vermeidung von Kontaminationen spielt im Arzneimittelbereich eine wichtige Rolle. Bei industriell gefertigten Arzneimitteln ist die Qualität durch das Zulassungsverfahren gesichert. Für Präparate, die von der Krankenhausapotheke aus pharmazeutischen Grund- und Wirkstoffen selbst hergestellt oder aus den bereits industriell gefertigten Arzneimitteln zubereitet bzw. gemischt werden, gelten die im Folgenden hier aufgeführten Gesetzeswerke und Richtlinien, da an diese Zubereitungen die gleichen Qualitätsansprüche gestellt werden wie an industriell gefertigte Arzneimittel.

Vorschriften und Richtlinien

Gesetzliche Rahmenbedingungen

Krankenhausapotheken sind ebenso wie öffentliche Apotheken verpflichtet, eine Vielzahl an gesetzlichen Vorschriften zu erfüllen. Alle von Apotheken in den Verkehr gebrachten Medikamente müssen der in § 4 (Abs. 15) Arzneimittelgesetz (AMG, Rehmann und Greve 2014) festgeschriebenen Forderung nach Identität, Reinheit und Unbedenklichkeit entsprechen. Prüf- und Herstellungsvorschriften orientieren sich dabei an den jeweils gültigen pharmakopöen. Diese sind derzeit in Deutschland das Deutsche Arzneibuch (DAB 2015), das Europäische Arzneibuch (2016 PhEur 8.8) und das homöopathische Arzneibuch (HAB 2016). Im Gegensatz zu den Herstellern von Fertigarzneimitteln, die der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV 2007) unterliegen, sind die Produktionsabläufe in Apotheken im Wesentlichen durch das Apothekengesetz (ApoG, Rixen et al. 2014) und die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO, Bruns und Heimke-Brinck 2014) geregelt. Die in 2012 verabschiedete Novellierung der ApBetrO dokumentierte ein klares Bekenntnis zur Qualitätssteigerung in allen Bereichen der Apotheken. Neben der verpflichtenden Einführung von Qualitätsmanagementsystemen wurden viele andere der in der AMWHV enthaltenen Vorschriften auf die Rezeptur- und Defekturherstellung in der Apotheke übertragen.

Besonders umfangreich gestalten sich dabei die in § 35 ApBetrO formulierten Anforderungen an die Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung. Aufgrund ihrer besonderen Versorgungsstruktur stellen Krankenhausapotheken häufig eine Vielzahl an Parenteralia her. Umso mehr sind Krankenhäuser von den in Abschn. 1.2 näher erläuterten umfangreichen Anforderungen an die Räumlichkeiten im Produktionsbereich betroffen. Hilfestellungen zur Umsetzungen finden sich dabei in den Leitlinien der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung „Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia ohne toxisches Potential/mit toxischem Potential“ (Bundesapothekerkammer 2012a, b) und in der Leitlinie des Bundesverbandes Deutscher Krankenhausapotheker e.V. (ADKA) „Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia“ (Herbig et al. 2013). Eine umfangreiche Richtlinie für Krankenhausapotheken stellt auch der PIC/S-Guide PE 010–4 (PIC/S GUIDE 2014) dar, der spezifisch auf die Herstellungsprozesse in Einrichtungen des Gesundheitswesens zugeschnitten ist.

Eine wachsende Zahl an Krankenhausapotheken nimmt heutzutage an klinischen Studien teil. Werden im Rahmen solcher Studien durch die Apotheke hergestellte Arzneimittel an andere Krankenhäuser oder Zentren abgegeben, so ist zwingend eine Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG erforderlich. Damit kommen automatisch die Regelungen der AMWHV, die für pharmazeutische Betriebe gelten, zur Anwendung. Krankenhausapotheken, die über eine Herstellungserlaubnis verfügen, unterliegen den in dem EU-GMP-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel zur Anwendung an Mensch oder Tier (GMP-Regelwerke für Arzneimittel 2014) verankerten Regeln zur Qualitätssicherung.

Anforderungen an die Räumlichkeiten im Produktionsbereich

Laut Apothekenbetriebsordnung § 4 müssen die Räumlichkeiten für die einwandfreie Entwicklung, Herstellung, Prüfung, Lagerung und Verpackung geeignet sein. Weiterhin wird gefordert, diese Räumlichkeiten in einwandfreiem hygienischem Zustand zu halten. Die EG-Richtlinien präzisieren und fordern den Schutz gegen das Eindringen von Insekten oder anderen Tieren sowie Vorkehrungen, um Unbefugten den Zutritt zu verwehren (Auterhoff und Throm 2010). Die mikrobielle Kontamination der Produktionsräume muss mit geeigneten Maßnahmen kontinuierlich auf ein Minimum beschränkt werden. Karton, Holz oder Polstermaterialien dürfen nicht im Herstellungsbereich verwendet werden; dementsprechend müssen gegebenenfalls auch Umverpackungen von Arzneimitteln vor dem Einschleusen in den Herstellungsbereich entfernt werden. Die Innenflächen (Wände, Fußböden, Decken) müssen glatt und frei von Rissen und Fugen sein. Sie sollten keine Partikel abgeben und sich leicht und gründlich reinigen sowie desinfizieren lassen. Rohrleitungen, Beleuchtungskörper, Belüftungseinrichtungen und andere Versorgungsanlagen müssen so ausgelegt und angebracht sein, dass keine schwer zu reinigenden Stellen entstehen. Für Wartungszwecke sollten sie möglichst von außen zugänglich sein. Abflüsse müssen ausreichend groß und mit Rückstauklappe versehen sein. Im Herstellungsbereich dürfen (Reinraumklasse B) bzw. sollen (Reinraumklasse C, D) keine Waschbecken und Abflüsse vorhanden sein.

Bei Herstellung unterschiedlicher Produkte im gleichen Raum muss eine Kreuzkontamination durch organisatorische und Reinigungsmaßnahmen ausgeschlossen sein. Die Zubereitung kanzerogener, mutagener und reproduktionstoxischer (CMR-)Arzneimittel sollte immer räumlich getrennt von der Zubereitung von Nicht-CMR-Arzneimitteln erfolgen.

Die Luftreinheitsklassen nach GMP (Tab. 1 und 2) sollten den Maßstab für die Produktionsräume darstellen. Die Zugänge zu den Produktionsräumen sollten über Zwischenräume (Schleusen) erfolgen, die für die Aufrechterhaltung der geforderten Reinraumklassen geeignet sind. Es muss technisch oder organisatorisch sichergestellt sein, dass die Türen einer Schleuse nicht gleichzeitig geöffnet werden. Materialschleusen und Personalschleusen sollten getrennt sein. Die Personalschleusen sollten so konzipiert sein, dass das Wechseln der apothekenüblichen Kleidung in Reinraumkleidung klar getrennt erfolgen kann, zum Beispiel über eine quergestellte Sitzbank oder eine deutlich markierte Grenzlinie.

Tab. 1

Reinraumklasseneinteilung nach Partikelzahlen

Reinraumklasse	Maximale Partikelzahl/m³
	Nicht operationell		Operationell
	0,5 μm	5 μm	0,5 μm	5 μm
A	3520	20	3520	2900
B	3520	29	352.000	2000
C	352.000	2900	3.520.000	29.000
D	3520.000	29.000	Nicht festgelegt	Nicht festgelegt

Tab. 2

Reinraumklasseneinteilung nach mikrobiologischer Kontaminierung

Reinraumklasse	Durchschnittlich maximale mikrobiologische Kontaminierung
Reinraumklasse	Luftprobe (KBE/m³)	Petrischalen (90 mm) (KBE/4 h)	Kontaktplatten (55 mm) (KBE/Platte)	Handschuhabdruck (5 Finger) (KBE/Handschuh)
A	<1	<1	<1	<1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	–
D	200	100	50	–

Für alle Reinräume müssen spezifische Reinigungs- und Desinfektionspläne erstellt werden. Die Reinraumqualität muss durch Umgebungskontrollen regelmäßig überwacht werden. Dazu gehören Untersuchungen

der Luft: aktive und passive Luftkeimsammlung, Partikelzählungen und Überwachung der Druckverhältnisse, Temperatur und Luftfeuchtigkeit sowie der Luftwechselzahlen;
kritischer Oberflächen: Abklatschplatten;
des Personals: Abklatschtests an den Fingern und der Bereichskleidung.

Die Ergebnisse sind auszuwerten und zu dokumentieren. Es empfiehlt sich, die Umgebungsbedingungen durch ein intensives Basismonitoring (z. B. über 14 Tage) zu qualifizieren und daraus Warn- bzw. Aktionsgrenzen zu definieren und entsprechende Maßnahmen für den Fall der Grenzwertüberschreitung festzulegen.

Allgemeine Personalhygiene

Armbanduhren, Make-up, Schmuck oder Nagellack bzw. künstliche Fingernägel sind in Reinräumen nicht gestattet. Die Fingernägel müssen kurz gehalten werden, damit Schutzhandschuhe unversehrt bleiben. Personen, die an einer ansteckenden Krankheit leiden oder offene Verletzungen an unbedeckten Körperstellen aufweisen, dürfen nicht im Produktionsbereich arbeiten. Jede Person, die die Herstellungsbereiche betritt, sollte eine den jeweils auszuführenden Arbeiten angepasste Schutzkleidung tragen (s. unten). Essen, Trinken, Kauen oder Rauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen, Getränken, Tabakerzeugnissen oder Medikamenten für den persönlichen Gebrauch sowie jedes unhygienische Verhalten ist in den Produktions- und Lagerbereichen verboten. Durch entsprechende Kleidung, Händewaschen und -desinfektion und Vermeiden von Berührung produktberührter Ausrüstungsgegenstände bzw. des Produkts ist sicherzustellen, dass die Bestimmungen des Arzneibuches bezüglich der Keimbelastung eingehalten werden können.

Pharmazeutische Rohstoffe

Generell müssen alle verwendeten Rohstoffe den Vorgaben der Arzneibücher entsprechen, dies betrifft auch die mikrobiologische Beschaffenheit. Bevor pharmazeutische Rohstoffe in der Apotheke zur Arzneimittelherstellung verwendet werden, müssen diese im apothekeneigenen Analytiklabor geprüft werden. Die Reinheit kann auch durch ein entsprechendes Zertifikat nachgewiesen werden.

Anforderungen an Wasser für pharmazeutische Zwecke

Der am meisten verwendete Stoff für die Herstellung von Arzneimitteln ist Wasser. Das Europäische Arzneibuch unterscheidet 5 Arten von Wasser (Tab. 3).

Tab. 3

Wasserqualitäten für die Herstellung und Zubereitung von Arzneimitteln. (Nach: EuAB 2014)

Name	Anforderungen	Herstellungsverfahren	Verwendung
Wasser zum Verdünnen konzentrierter Hämodialyselösungen	<100 KBE/ml BET <0,25 I.E./ml	Aus Trinkwasser durch Destillation, Umkehrosmose mit Ionenaustausch oder gleichwertige Verfahren	Verdünnen konzentrierter Hämodialyselösungen
Gereinigtes Wasser (Aqua purificata)	<100 KBE/ml BET <0,25 I.E./ml	Aus Trinkwasser durch Destillation, Ionenaustausch oder gleichwertige Verfahren	Für Arzneimittel, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen
Hochgereinigtes Wasser (Aqua valde purificata)	<10 KBE/100 ml BET <0,25 I.E./ml	Aus Trinkwasser durch Doppelumkehrosmose mit Ultrafiltration und Entionisierung oder gleichwertige Verfahren	Für Arzneimittel, die Wasser von hoher biologischer Qualität benötigen
Wasser für Injektionszwecke (Aqua ad injectabilia)	<10 KBE/100 ml BET <0,25 I.E./ml	Aus Trinkwasser oder gereinigtem Wasser durch Destillation	Für Arzneimittel zur parenteralen Anwendung mit Sterilisationsprozess
Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke (Aqua ad injectabilia)	0 KBE/20 ml BET <0,25 I.E./ml	Aus Wasser für Injektionszwecke durch Sterilisation	Für Arzneimittel zur parenterale Anwendung, Ophthalmika

BET, Bakterienendotoxine; KBE, koloniebildende-Einheiten

Bei Trinkwasser wird die Vermehrung von pathogenen Keimen in der Regel durch Chlorierung verhindert oder reduziert. In destilliertem und entmineralisiertem Wasser können sich Mikroorganismen vermehren (sog. Wasserkeime; Kap. Legionellosen und andere durch Wasser übertragbare Infektionen: Risikofaktoren, Erreger und Hygienemaßnahmen), sodass eine mikrobiologische Kontrolle des aufbereiteten Wassers in vierwöchigem Abstand erforderlich ist. Dabei wird auch auf Endotoxine mittels Limulustest geprüft. Bei erhöhten Keimzahlen bzw. Endotoxinwerten ist vorzugsweise eine Dampfdesinfektion der gesamten Wasseraufbereitungsanlage durchzuführen (Durchströmen mit Dampf von ca. 100 °C für 20 min). Die gesamte Anlage muss entsprechend konstruiert sein (z. B. Kugelhähne aus Edelstahl, Stopfbuchsenhähne mit Keramikdichtungen etc.). Moderne Wasseraufbereitungsanlagen überwachen den TOC-Wert („total organic carbon“) und die Leitfähigkeit kontinuierlich. Ein längerer Stillstand der Wasseraufbereitungsanlage muss vermieden werden, weil dadurch die Gefahr der Kontamination steigt. Entweder man produziert und lagert nur die Wassermenge für einen Tagesbedarf, oder man produziert den Bedarf für mehrere Tage und hält dieses Wasser über Ringleitungen in Bewegung. Dieses Ringleitungssystem sollte mit einer UV-Sterilisationszone ausgestattet sein.

An den Wasserentnahmestellen werden vor Entnahme 4–10 l Wasser abgelassen (je nach Länge der Wasserleitung) und verworfen.

Spezielle Vorgaben für die unterschiedlichen Produktionsbereiche

Unsterile Produkte

Unsterile Produkte, wie zum Beispiel Liquida, Cremes, Salben, Zäpfchen und Kapseln, können besonders anfällig für mikrobielle und andere Verunreinigungen sein. Es gelten folgende Empfehlungen (Ph. Eur 7.8):

Gesamtkeimzahl <100 KBE/g bzw. ml (aerobe, vermehrungsfähige Keime, Bakterien oder Pilze)
Enterobakterien <10 KBE/g bzw. ml, Abwesenheit von Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus

Für Zubereitungen zur oralen und rektalen Anwendung gilt:

Gesamtkeimzahl für Bakterien <1000 KBE/g bzw. ml
Gesamtkeimzahl für Pilze <100 KBE/g bzw. ml
Abwesenheit von Escherichia coli

Räumlichkeiten, Kleidung

Der Herstellungsraum sollte im operationellen Zustand der Reinraumklasse C entsprechen. Die Belüftung muss über Filter angemessener Wirksamkeit (z. B. HP13, HP14) erfolgen. Die Druckunterschiede sollen einem Zonenkonzept entsprechend eingerichtet (10–15 Pa Differenz) und überwacht werden. Orientierungszahlen für den Luftwechsel sind bei Reinraumklasse D 10-fach und bei C 30-fach. Fenster sind zu jeder Zeit, Türen während der Herstellung geschlossen zu halten.

Der Zugang für Personal und Material muss über Schleusen erfolgen (s. oben). Die Ausstattung mit Mobiliar und Geräten soll auf das Notwendige beschränkt sein. Mobiliar und Geräte sollten leicht zu reinigen/desinfizieren sein. In den Räumen dürfen sich nur eingewiesene Mitarbeiter aufhalten, die dort entsprechende Tätigkeiten ausführen. Die Zahl der anwesenden Personen ist auf ein Minimum zu reduzieren. Externe Personen sollten die Räume nur in Ausnahmefällen (z. B. Servicetechniker) in Begleitung eingewiesener Mitarbeiter betreten.

Haar und gegebenenfalls Bart bzw. Schnurrbart müssen bedeckt sein. Im Herstellungsbereich sollten langärmlige Kittel mit Ärmelbündchen, die keine Fasern oder Partikel abgeben, getragen und mindestens täglich gewechselt werden. Bei Verdacht auf eine Erkältung muss stets eine Gesichtsmaske getragen werden. Bei mikrobiologisch kritischen Herstellungen sollten sterile Handschuhe getragen werden. Kopf-, Mund-, Bartschutz und Handschuhe sind nach jeder Arbeitsperiode zu wechseln.

Weitere Maßnahmen

Vor der Herstellung ist eine hygienische Händedesinfektion erforderlich. Defekturen müssen vor der Freigabe analytisch und gegebenenfalls auch mikrobiologisch überprüft werden. Bei Mehrfachentnahmebehältnissen sollten die Produkte möglichst konserviert sein. Geschlossene Systeme sind zu bevorzugen (Ohem et al. 2005); Tuben sind besser als Kruken! Alle Gebrauchsgegenstände müssen sauber sein und nach Benutzung sorgfältig, vorzugsweise in einer automatischen Reinigungs- und Desinfektionsmaschine, aufbereitet werden. Dabei ist häufig eine mechanische Vorreinigung nötig, weil größere Rückstände an fettigen Salbengrundlagen die Reinigungsmaschine überfordern. Alle Geräte müssen staubgeschützt aufbewahrt werden (Reinigungs- und Desinfektionsplan für den Salbenraum, Abschn. 4.1).

Wichtig

Bei wässrigen Lösungen, wasserhaltigen Gels und O/W-(Öl-in-Wasser-)Emulsionen muss immer mit Keimwachstum gerechnet werden. Deshalb sollte hier konserviert werden. W/O-Emulsionen sind weniger anfällig, weil das Wasser in der inneren Phase für Mikroorganismen schwer zu erreichen ist.

Sterile Produkte

Zusätzliche Anforderungen an die Räumlichkeiten

Die Herstellungsräume müssen gemäß § 35 Abs. 3 Apothekenbetriebsordnung ausschließlich dem Zweck der Herstellung parenteraler oder anderer steriler Zubereitungen gemäß Arzneibuch dienen. Der Zugang für Personal und Material muss über Schleusen erfolgen (s. oben). Die Belüftung muss über Filter angemessener Wirksamkeit (z. B. HEPA-Filter Klasse H13, H14) erfolgen. Die Druckunterschiede sollen einem Zonenkonzept entsprechend eingerichtet (10–15 Pa Differenz) und überwacht werden. Orientierungszahlen für den Luftwechsel sind bei Reinraumklasse D 10-fach, bei C 30-fach und bei B 40-fach. Fenster sind zu jeder Zeit, Türen während der Herstellung geschlossen zu halten. Die Ausstattung mit Mobiliar und Geräten soll auf das Notwendige beschränkt sein. Mobiliar und Geräte sollten leicht zu reinigen/desinfizieren sein. In den Räumen dürfen sich nur eingewiesene Mitarbeiter aufhalten, die dort entsprechende Tätigkeiten ausführen. Die Zahl der anwesenden Personen ist auf ein Minimum zu reduzieren. Externe Personen sollten die Räume nur in Ausnahmefällen (z. B. Servicetechniker) in Begleitung eingewiesener Mitarbeiter betreten.

Bei der aseptischen Herstellung applikationsfertiger Parenteralia (z. B. Zytostatikazubereitungen, parenterale Ernährungen und Schmerzreservoire) müssen alle kritischen Arbeitsschritte unter Laminar-Airflow-(LAF-)Bedingungen durchgeführt werden. Es kommen bevorzugt Vertikal-LAF-Werkbänke nach DIN 12980 und DIN EN 12469 zum Einsatz. Durch entsprechende Validierung ist nachzuweisen, dass bei allen Tätigkeiten unter dem LAF die Reinraumklasse A gegeben ist. Bei der Zytostatikazubereitung (CMR-Arzneimittel) müssen spezielle LAF-Werkbänke nach DIN 12980 mit entsprechender Abluftführung nach außen oder Isolatoren eingesetzt werden. Bei Isolatoren sollte wöchentlich ein Druckhaltetest durchgeführt werden und bei jedem Arbeitsbeginn die Unversehrtheit der Handschuhe visuell überprüft werden. Der kontrollierte Raumbereich für LAF-Werkbänke kann abweichend von Klasse B mindestens der Klasse C entsprechen, wenn die Arzneimittelqualität durch ein validiertes Herstellungsverfahren gewährleistet ist (ADKA-Leitlinie vom 12.12.2012). Bei Einsatz eines Isolators soll der kontrollierte Bereich der Klasse D des EG-GMP-Leitfadens Annex 1 entsprechen.

Laminar-Air-Flow-(LAF-)Werkbänke

LAF-Werkbänke sind sachgerecht aufzustellen, zu betreiben, zu prüfen und zu warten. Vor Erstinbetriebnahme sowie nach jedem Filterwechsel oder sonstigen Veränderungen, jedoch mindestens einmal jährlich, muss die Funktionstüchtigkeit (Partikel, Strömungsgeschwindigkeit, Strömungsverhalten) überprüft werden. Die LAF-Werkbänke sollten vorzugsweise kontinuierlich in Betrieb sein. Ist dies nicht der Fall, muss die vorgeschriebene Vorlaufzeit unbedingt eingehalten werden, um die erforderlichen Reinheitsbedingungen zu erreichen.

Die Funktion des LAF-Bereichs sollte regelmäßig überwacht werden, zum Beispiel (ADKA-Leitlinie):

Strömungsgeschwindigkeit: kontinuierlich (ca. 0,4–49 m/s)
Passive Luftkeimsammlung (Sedimentationsplatten 90 mm; s. auch Abb. 1): wöchentlich

Abb. 1
Beispiel für die Auswahl der Kontrollzonen im LAF

×
Aktive Luftkeimsammlung (Impaktionsverfahren): vierteljährlich
Oberflächen (Abklatschplatten 55 mm): wöchentlich
Partikelzählung (Partikelzählgerät): halbjährlich

Alle Wartungs- und Prüfungsergebnisse müssen den Vorgaben für Reinraumklasse A (s. oben) entsprechen und sollten dokumentiert werden (Reinigung und Desinfektion Abschn. 4.2).

Kleidung

Die Bereichskleidung für den Reinraumbereich sollte mindestens desinfizierend gewaschen oder sterilisiert sein und möglichst wenige Fasern oder Partikel abgeben. Die Ärmel müssen lang mit eng anliegenden Bündchen sein (z. B. hinten geschlossene Kittel oder Overalls). Die Hosen sollten ebenfalls durch eng anliegende Bündchen oder darüber gezogene Strümpfe abschließen. Die Schuhe müssen desinfizierbar und antistatisch sein. Die Kleidung muss täglich gewechselt werden. Im Herstellungsraum sind immer Haube, Mundschutz, gegebenenfalls Bartbinde und Handschuhe zu tragen. Haar und Bart sind vollständig abzudecken. Kopfhaube und Mundschutz sollten nach jeder Arbeitsperiode gewechselt werden. Beim Arbeiten an der Werkbank sind zusätzlich sterile Handschuhe anzulegen und regelmäßig zu desinfizieren (außer beim Umgang mit CMR-Arzneimitteln oder sonstigen toxischen Wirkstoffen) und zu wechseln (z. B. alle 30 min).

Hygienische Händedesinfektion

Vor dem Betreten der Schleuse, vor dem Anziehen der Bereichskleidung und vor dem Anziehen bzw. beim Wechseln der Handschuhe ist jeweils eine Händedesinfektion durchzuführen.

Weitere Maßnahmen

Wenn möglich sollte eine Sterilisation im Endbehältnis, zum Beispiel durch Autoklavierung, durchgeführt werden – und zwar immer unmittelbar nach der Abfüllung, um Mikroorganismen keine Zeit zur Vermehrung zu geben. Diese werden zwar während der Sterilisation abgetötet, aber die Endotoxinbelastung steigt mit dem Gehalt an mikrobiellen Bestandteilen. Es sollte immer eine zweite Person zur Assistenz mitarbeiten, damit die zubereitende Person an der Werkbank den Reinraum-A-Bereich nicht häufig verlassen muss und damit kritische Produktionsschritte durch Vieraugenkontrolle abgesichert werden.

Alle Gebrauchsgegenstände müssen sauber, gegebenenfalls auch desinfiziert oder sterilisiert sein und nach Benutzung sorgfältig, vorzugsweise in einem automatischen Reinigungs- und Desinfektionsgerät (RDG), aufbereitet werden. Geschlossene Systeme sind zu bevorzugen (Ohem et al. 2005).

Alle Geräte müssen staubgeschützt aufbewahrt werden. Die Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen sind so zu dokumentieren, dass der Reinigungsstatus jederzeit im Reinraumbereich nachvollzogen werden kann. Für sterile Produkte, die die Krankenhausapotheke auf Vorrat selbst herstellt (Defektur) analytische und mikrobiologische Endkontrolle nach Arzneibuch vorgeschrieben. Bis zur Freigabe erfolgt eine getrennte Lagerung unter Quarantäne mit entsprechender Kennzeichnung.

Möglichkeiten, Sterilität bei der Herstellung von Arzneimittel zu erreichen

Autoklavierung

Alle wässrigen Produkte, die von der Stabilität her autoklavierbar sind, sollten auch autoklaviert werden, da dies bei entsprechender Gerätetechnik ein sehr sicheres Sterilisationsverfahren darstellt (Standardautoklavierung: 121 °C, 15 min). Eine parametrische sowie eine mikrobiologische Überwachung mit Bioindikatoren sollten den Autoklaviervorgang absichern. Die Ergebnisse sind im Herstellungsprotokoll zu dokumentieren.

Sterilisation durch trockene Hitze

Für Trockensubstanzen und ölige Lösungen geeignet (Standardverfahren: 160 °C, 2 h). Auch hier eignen sich parametrische und mikrobiologische Methoden zur Prozessüberwachung.

Sterilfiltration

Thermolabile Produkte können mittels Filtration durch einen sterilen 0,2-μm-Filter in ein steriles Gefäß sterilisiert werden. Bei wässrigen Lösungen ist nach der Filtration mittels Bubble-Point-Test sicherzustellen, dass der Filter funktionstüchtig war. Außerdem müssen sterilfiltrierte Produkte stichprobenartig nach Arzneibuch auf Sterilität getestet werden.

Generell müssen alle parenteralen Herstellungschargen nach Arzneibuch stichprobenartig auf Pyrogene getestet werden. Bei individuellen Einzelrezepturen ist die mikrobiologische Sicherheit durch Prozessvalidierung und Prozesskontrolle abzusichern.

Bei aseptischen Zubereitungen werden bereits sterilisierte Produkte so weiterverarbeitet, dass die Sterilität erhalten bleibt. Auch hier ist die mikrobiologische Sicherheit durch Prozessvalidierung, Prozesskontrolle und bei größeren Ansätzen durch stichprobenartige Sterilitäts- und Pyrogentests abzusichern.

Cave

Besonders anfällig für mikrobielles Wachstum sind parenterale Ernährungsmischungen, weil Mikroorganismen hier optimale Wachstumsbedingungen vorfinden, die eine explosionsartige Vermehrung ermöglichen. Deshalb sind diese aseptischen Zubereitungen besonders gründlich zu überwachen und möglichst bis zur Applikation kühl zu lagern. Außerdem empfiehlt es sich, diese Lösungen durch einen 0,2-μm-Filter mit Endotoxinretention zu applizieren (Böttiger und Bach 1994). Für fetthaltige Infusionen gibt es spezielle Fettfilter mit einer Porengröße von 1,2 μm, die immerhin einen Teil der Mikroorganismen zurückhalten können (Harreld 2000).

Zytostatika

Zytostatikazubereitungen gehören zu den aseptischen Zubereitungen (s. oben). Hinsichtlich des Arbeitsschutzes gelten dabei auch in der Apotheke besondere Bedingungen (TRGS 525, Arbeitsstättenverordnung [ArbStVO]). Die zentrale Zytostatikazubereitung ist gegenüber dezentralen Vorgehensweisen aus finanziellen, ökologischen und Sicherheitsgründen klar zu bevorzugen.

Cave

Es wäre ein Irrtum, Zytostatikazubereitungen wegen der Zytotoxizität der Wirkstoffe als „autosteril“ oder „konserviert“ einzustufen (Krämer 1998).

Entsprechend ist auch hier die mikrobiologische Sicherheit durch Prozessvalidierung und Prozesskontrolle abzusichern, beispielsweise indem man täglich an jeder Werkbank etwa aus mehrfach verwendeten NaCl-0,9 %- oder Aqua-ad-injectabilia-Fläschchen (ohne zytostatischen Wirkstoff) oder mit CASO-Bouillonfläschchen Testzubereitungen („Dummies“) anfertigt und durch Bebrüten auf Sterilität prüft. Die Ergebnisse werden dokumentiert (zubereitende Person, Werkbank, Lösung, Datum) und ausgewertet.

Beanstandungen und Produktrückruf

Beanstandungen und andere Informationen über möglicherweise kontaminierte oder fehlerhafte Produkte müssen sorgfältig überprüft werden. Um für alle Eventualitäten vorbereitet zu sein, müssen systematische Vorkehrungen getroffen werden, damit notfalls Produkte mit erwiesenen oder vermuteten Mängeln schnell und effektiv von den Stationen zurückgerufen werden können. Zurückgerufene Produkte müssen in der Apotheke bis zur endgültigen Abklärung des Sachverhaltes unter Quarantäne gestellt werden.

Reinigungs- und Desinfektionspläne in der Apotheke

Salbenraum

Siehe Tab. 4.

Tab. 4

Reinigungs- und Desinfektionspläne in der Apotheke: Salbenraum

Was	Wann	Womit	Wie
Händereinigung	Bei Betreten bzw. Verlassen des Arbeitsbereiches, bei Verschmutzung	Waschlotion (aus Spender), farbstoff- und parfümfrei	Hände waschen, mit Einmalhandtuch abtrocknen
Hygienische Händedesinfektion	Vor Betreten des Arbeitsbereiches vor der Zubereitung von Rezepturen	Alkoholisches Händedesinfektionsmittel, farbstoff- und parfümfrei	Ausreichende Menge entnehmen, damit die Hände vollständig benetzt sind, verreiben bis Hände trocken sind (30 s)
Haarschutz, Mund-Nasen-Schutz	Vor der Zubereitung von Rezepturen	Wechsel: nach jeder Arbeitsperiode und bei Verschmutzung; danach hygienische Händedesinfektion (30 s) mit alkoholischen Händedesinfektionsmittel (s. oben)
Schutzkittel	Vor der Zubereitung von Rezepturen	Wechsel: täglich und bei Verschmutzung
Arbeitsflächen, Arbeitstische	Täglich vor Arbeitsbeginn, bei Bedarf	Umweltfreundlicher Reiniger, Alkohol 60–70 %
Schwammtücher	Wöchentlich austauschen
Salbenschalen (Kunststoff und Metall), Pistille, Kartenblätter, Spatel, Porzellanmörser	Nach Gebrauch	Vorreinigen mit Zellstoff, danach mit umweltfreundlichem Reiniger	Anschließend Reinigungs- und Desinfektionsgerät
Glasgefäße	Nach Gebrauch	Reinigungs- und Desinfektionsgerät
Salbenstandgefäße	Vor Gebrauch	Alkohol 60–70 %	Auswischen
Salbenstandgefäße	Nach Gebrauch	Vorreinigen mit Zellstoff, danach mit umweltfreundlichem Reiniger	Anschließend Reinigungs- und Desinfektionsgerät
Zäpfchenform, Mixquirl, Ultra-Turrax	Nach Gebrauch	Umweltfreundlicher Reiniger	Anschließend im Wärmeschrank bei 70 °C 1 h trocknen
Aqua-dest.-Kannen, Aqua-dest.-Eimer	Nach Gebrauch	Im Wärmeschrank bei 70 °C 1 h trocknen
Salbenmühlen Walzen, Trichter, Abstreifer	Vor Gebrauch	Alkohol 60–70 %	Auswischen
Salbenmühlen Walzen, Trichter, Abstreifer	Nach Gebrauch	Vorreinigen mit Zellstoff danach mit umweltfreundlichem Reiniger, anschließend mit Alkohol 60–70 %
Stephan-Maschine (Metallteile, Kunststoffteile)	Nach Gebrauch	Vorreinigen mit Zellstoff danach mit umweltfreundlichem Reiniger	Anschließend Reinigungs- und Desinfektionsgerät
Abfüllmaschinen „Hundt“, „Harmonia“ (abnehmbare Teile)	Vor Gebrauch	Alkohol 60–70 %	Auswischen
Abfüllmaschinen „Hundt“, „Harmonia“ (abnehmbare Teile)	Nach Gebrauch	Vorreinigen mit Zellstoff danach mit umweltfreundlichem Reiniger	Anschließend im Wärmeschrank bei 70 °C 1 h trocknen
Wasserbäder	Wöchentlich	Wasser entleeren, reinigen mit umweltfreundlichem Reiniger
Waschbecken	Täglich und bei Bedarf	Umweltfreundlicher Reiniger
Wasserstrahlregler	Monatlich	Unter fließendem Wasser
Fußboden	Täglich und bei Bedarf	Umweltfreundlicher Reiniger	Hausübliches Reinigungssystem

Sterilraum und zentrale Zytostatikazubereitung

Siehe Tab. 5.

Tab. 5

Reinigungs- und Desinfektionspläne in der Apotheke: Sterilraum und zentrale Zytostatikazubereitung

Was	Wann	Womit	Wie
Händereinigung	Bei Betreten bzw. Verlassen des Arbeitsbereiches und bei Verschmutzung	Waschlotion aus Spender, farbstoff- und parfümfrei	Hände waschen, mit Einmalhandtuch abtrocknen
Hygienische Händedesinfektion	Vor Betreten des Arbeitsbereiches, vor dem Anziehen der Bereichskleidung, vor dem Anziehen und bei jedem Wechsel der Primärhandschuhe	Alkoholisches Händedesinfektionsmittel, farbstoff- und parfümfrei	Ausreichende Menge entnehmen, damit die Hände vollständig benetzt sind, verreiben, bis Hände trocken sind (30 s), kein Wasser dazugeben
Kopfhaube, Bartschutz und Mundschutz	Vor dem Betreten des Reinraums, nach jeder Arbeitsperiode wechseln	Danach hygienische Händedesinfektion (30 s) mit alkoholischem Händedesinfektionsmittel
Handschuhe	Primärhandschuhe vor Betreten des Reinraums, Wechsel nach jeder Arbeitsperiode, sterile Sekundärhandschuhe unter LAF über Primärhandschuhe anziehen und alle 30 min (Zytostatika) bis 60 min – bzw. nach Kontamination sofort – wechseln	Nitrilhandschuhe im Zytostatikabereich als Primärhandschuh verwenden, ansonsten sterile Latexhandschuhe verwenden
Partikelarme Bereichskleidung	Vor dem Betreten des Reinraums Wechsel: täglich und bei Verschmutzung
Arbeitsplätze	Einmal täglich und bei Bedarf	Desinfizierende Reinraumwischtücher
Werkbänke für sterile Zubereitungen	Innen: vor und nach jedem Gebrauch und bei Kontamination	Sterile und partikelarme Reinigungstücher, Alkohol 60–70 % (cave: Arbeitsschutz, s. GUV-R-206)¹, einmal wöchentlich sporozides Flächendesinfektionsmittel verwenden	Wischdesinfizieren
Werkbänke für sterile Zubereitungen	Außen: einmal täglich	Desinfizierende Reinraumwischtücher
Produktionsgeräte	Nach dem Gebrauch	Aqua dest., bei Verwendung von Spülmittel gründlich mit Aqua dest. nachspülen, bei 60 °C trocknen, ggf. autoklavieren und partikelarm aufbewahren
	Vor dem Gebrauch	Ggf. autoklavieren, außen wischdesinfizieren mit Alkohol 60–70 % vor dem Einschleusen in den Reinraumbereich bzw. unter die Werkbank
Waschbecken in der Schleuse	Einmal täglich	Umweltfreundlicher Reiniger	Reinigen
Wasserstrahlregler	Einmal monatlich	Unter fließendem Wasser
Fußboden	Einmal täglich und bei Bedarf	Desinfizierende Reinraumwischtücher
Wände und Decken	Einmal monatlich	Desinfizierende Reinraumwischtücher

¹GUV-R-206 (Bundesverband der Unfallkassen 1999)

Anmerkungen und Erläuterungen

Alle verwendeten Desinfektionsmittel müssen auf ihre Wirksamkeit hin geprüft sein (Näheres s. oben und Kap. Umweltschonende Krankenhausreinigung und Flächendesinfektion).
Nach Kontamination mit potenziell infektiösem Material (z. B. Sekreten oder Exkreten) immer sofort gezielte Desinfektion der Fläche.
Beim Umgang mit Instrumenten oder Flächendesinfektionsmitteln immer mit Schutzhandschuhen arbeiten (Allergisierungs- und ggf. toxisches Potenzial).
Ansetzen der Desinfektionsmittellösung nur in kaltem Wasser (Vermeidung schleimhautreizender Dämpfe).
Anwendungskonzentrationen beachten.
Einwirkzeiten von Instrumentendesinfektionsmitteln einhalten.
Standzeiten von Instrumentendesinfektionsmitteln nach Herstellerangaben (wenn Desinfektionsmittel mit Reiniger angesetzt wird, täglich wechseln).
Benutzung der Flächen nach Wischdesinfektion, sobald wieder trocken.
Mit Blut etc. belastete Flächen- und Instrumentendesinfektionsmittellösung mindestens täglich wechseln.
Haltbarkeit einer unbenutzten dosierten Flächendesinfektionsmittellösung (z. B. 0,5 %) in einem verschlossenen Vorratsbehälter (z. B. Spritzflasche) nach Herstellerangaben.

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