Nuklearmedizinische Schmerztherapie bei Knochen- und Gelenkerkrankungen
Verfasst von: Manfred Fischer, Norbert Czech und Willm Uwe Kampen
Seit über sechs Jahrzehnten werden Radionuklide für die Schmerztherapie bei Knochen- und Gelenkerkrankungen eingesetzt. Dabei ist das Target bei malignen Knochenprozessen, besonders Knochenmetastasen, das überwiegend osteoblastische Knochengewebe, bei entzündlichen Gelenkerkrankungen dagegen die entzündete Synovialis. Eine hypertrophische und entzündete Synovialis ist bei zahlreichen Gelenkerkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis, Spondylarthritis oder hämophilen Arthropathie, bereits in den Frühstadien die Ursache für eine Schmerzsymptomatik und rezidivierende Gelenkergüsse. Die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie bei malignen Knochentumoren, besonders bei überwiegend osteoblastischen Metastasen, stellt eine nebenwirkungsarme, ergänzende Behandlungsoption im Gesamtspektrum der Schmerztherapie dar.
Seit über sechs Jahrzehnten werden Radionuklide für die Schmerztherapie bei Knochen- und Gelenkerkrankungen eingesetzt. Dabei ist das Target bei malignen Knochenprozessen, besonders Knochenmetastasen, das überwiegend osteoblastische Knochengewebe, bei entzündlichen Gelenkerkrankungen dagegen die entzündete Synovialis.
Eine hypertrophische und entzündete Synovialis ist bei zahlreichen Gelenkerkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis, Spondylarthritis oder hämophilen Arthropathie, bereits in den Frühstadien die Ursache für eine Schmerzsymptomatik und rezidivierende Gelenkergüsse. Ziel der Radiosynoviorthese, einer intra-artikulären Applikation von90Yttrium-Kolloid in das Kniegelenk,186Rhenium-Kolloid in die mittleren Gelenke oder169Erbium-Kolloid in die kleinen Gelenke, ist die Reduzierung von Schmerzen, Schwellungen, Gelenksteifigkeit sowie Ergussbildungen, um damit eine Verbesserung der Gelenkfunktion zu erreichen. Daher sollte diese Therapie schon im Frühstadium eingesetzt werden. In Abhängigkeit von der Ausprägung der Synovialitis sprechen Patienten dann in etwa 80 bis 90 % auf die Therapie an. Aber auch in Spätstadien kann trotz der morphologischen Veränderungen noch in etwa 50 % der Patienten mit einer Besserung der Schmerzsymptomatik beobachtet werden (Liepe 2015).
Die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie bei malignen Knochentumoren, besonders bei überwiegend osteoblastischen Metastasen, stellt eine nebenwirkungsarme, ergänzende Behandlungsoption im Gesamtspektrum der Schmerztherapie dar. Zur palliativen Schmerztherapie sind zugelassen:89Strontium-Chlorid beim metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom (HRPC) und153Samarium-EDTMP bei überwiegend osteoblastischen Metastasen, unabhängig vom Primätumor. 70–90 % der Patienten sprechen auf die Therapie mit einer deutlichen Schmerzlinderung an. Etwa 20 % von ihnen werden praktisch schmerzfrei.223Radium ist für die Therapie von Knochenmetastasen bei HRPC zugelassen. Ein zusätzlicher Effekt neben einer mittleren Lebensverlängerung von 3,6 Monaten ist eine Besserung der Schmerzsymptomatik in etwa 50 %.
In klinischen Studien werden α- oder β-Strahler (z. B.225Actinium,177Lutetium) markierte P rostata- M embran- s pezifisches- A ntigen (PSMA)Liganden zur Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms unabhängig von der Metastasenlokalisation eingesetzt. Neben einer Tumorreduzierung mit Verlängerung der Überlebenszeit wird auch eine Besserung der Schmerzsymptomatik beschrieben.
Nuklearmedizinische Therapie bei Gelenkerkrankungen
Es sind über 100 unterschiedliche Formen einer Arthritis bekannt. Nach statistischen Angaben des Robert-Koch-Institutes sind dabei 0,5–0,8 % der erwachsenen Bevölkerung von einer rheumatoiden Arthritis (RA) betroffen, für die Osteoarthritis (OA) gibt es keine gesicherten Angaben für Deutschland. Dabei dürften die Zahlen aber den Angaben aus den USA ähneln. Dort sind etwa 1,5 Mio der Gesamtbevölkerung von einer RA und etwa ein Viertel der erwachsenen Bevölkerung von einer OA betroffen. Häufiges gemeinsames Symptom einer Arthritis sind schon in Frühstadien Schmerzen, bedingt durch eine Synovialitis.
Besonders bei der OA haben sich Studien lange Zeit auf morphologische Veränderungen der gelenkbildenden Strukturen als Schmerzursache gerichtet. Neue Studien zeigen aber, dass wie bei der RA auch bei der OA entzündliche Veränderungen der Synovialis eine entscheidende Rolle für den Krankheitsverlauf spielen können (Scanzello und Goldring 2012). Biochemische und besonders moderne bildgebende Verfahren wie Ultraschall und Magnetresonanztomografie (MRT) zeigen schon in Frühstadien der Erkrankungen signifikante Veränderungen der Synovialis, bevor morphologische Veränderungen der Knorpel- oder Knochenstrukturen nachweisbar sind. Dabei sind die Synovialitiden in allen Stadien mit Schmerzen und Funktionseinschränkungen der betroffenen Gelenke verbunden (Mathiessen und Conaghan 2017). Bei Patienten mit einer RA im Frühstadium unter medikamentöser Therapie konnte mit einem makrophagenspezifischen Tracer (11C-(R)-PK11195) mit Positronenemissionstomografie (PET) eine signifikant höhere Spezifität für den Nachweis der Krankheitsaktivität im Vergleich zur MRT gezeigt werden (Gent et al. 2015). Diese Hinweise auf die hohe Inzidenz entzündlicher Veränderungen im Frühstadium einer Arthritis sollten bei gleichzeitiger Schmerzsymptomatik bei einer Entscheidung für eine lokale Therapie entsprechend gewichtet werden.
Es gibt zurzeit weder für die RA noch für die OA eine sicher kurative Therapie. Ziel einer Therapie muss daher eine Reduzierung der Entzündung und Schmerzen, einer Verhinderung von Destruktionen und damit eine Verbesserung oder Erhaltung der Gelenkfunktion sein. Das Zielorgan jeder Therapie ist dabei die entzündete Synovialmembran. Die Schleimhautentzündung geht mit einer Neoangiogenese einher, wobei neu gebildete Blutgefäße auch von subchondral in den Gelenkknorpel einbrechen. Diese können im Rahmen der degenerativen Knorpelveränderungen die Zone des mineralisierten Knorpels unter Penetration der tightmark durchbrechen. Eine wesentliche Rolle spielen hierbei die hypertrophen Chondrozyten, die durch die Sekretion VEGF die Angiogenese auslösen und unterhalten. Im weiteren Verlauf sprossen entlang der neu gebildeten Blutgefäßen auch unmyelinisierte, sensible Nervenfasern in den Gelenkknorpel ein, so dass das im gesunden Zustand gefäß- und nervenfreie Gewebe im Rahmen der entzündlichen Veränderungen Schmerzempfindungen auslösen kann (Bonnet und Walsh 2005; Ashraf et al. 2011).
Grundlagen
Das nuklearmedizinische Verfahren der intraartikulären Radionuklidapplikation (Radiosynoviorthese, RSO) ist eine bewährte therapeutische Option bei der Lokaltherapie von Patienten mit entzündlichen Gelenkerkrankungen. Die intraartikuläre Injektion kolloidaler Radiopharmaka, die eine β-Strahlung hoher Energie und kurzer Reichweite emittieren, führt zur Sklerosierung und Fibrosierung der entzündlich veränderten Membrana synovialis und damit zu einer deutlichen Reduktion von Schmerzen und Ergussneigung. Auch bei der hämophilen Arthropathie kann die RSO eingesetzt werden.
Eine RSO ist nur bei solchen Patienten indiziert, bei denen in einer prätherapeutisch durchgeführten 3-Phasen-Skelettszintigrafie oder einer MRT ein akut-entzündlicher Prozess durch eine Hyperämie in den betroffenen Gelenken nachweisbar ist. Die entzündlichen Arthritiden sind die Hauptindikationen zur Durchführung einer RSO, die bei Patienten in frühen Stadien (Steinbrocker oder Kellgren-Lawrence Stadien 0–2) dieser Erkrankung die besten klinischen Ergebnisse zeigen. In späteren Stadien ist die Schmerzsymptomatik auch durch morphologische Gelenkveränderungen und nicht nur durch die Synovialitis bedingt.
Ablauf der nuklearmedizinischen Gelenktherapie
Zur Radiosynoviorthese werden90Yttrium,186Rhenium und169Erbium in kolloidaler Form in Abhängigkeit vom jeweils therapierten Gelenk eingesetzt. Die bindende Zuordnung der drei Radionuklide zu den entsprechenden Gelenken resultiert aus dosimetrischen Abschätzungen der lokal absorbierten Strahlendosen. Nähere Angaben zu physikalischen Eingenschaften und eingesetzten Aktivitäten sind der Tab. 1 zu entnehmen.
Tab. 1
Physikalische Charakteristika eingesetzter Radionuklide und die damit therapierten Gelenke
Um eine sicher intraartikuläre Injektion zu gewährleisten, werden alle Gelenke unter Bildwandlerkontrolle punktiert. Unmittelbar vor der Injektion des Radiotherapeutikums wird unter Durchleuchtung eine geringe Menge Kontrastmittel appliziert, um die Nadellage zu verifizieren.
Nach der intraartikulären Applikation sollte eine Ruhigstellung des behandelten Gelenkes für 48 Stunden mittels einer festen Schiene erfolgen, damit ein lymphogener oder hämatogener Abstrom des Nuklides aus dem Gelenk möglichst minimiert wird.
Die Rate von ernsten Nebenwirkungen ist sehr gering und wird mit 3–5/100.000 therapierten Gelenke angegeben (Fischer et al. 2015).
Tab. 2
Komplikationen und Kontraindikationen der Radiosynoviorthese
Komplikationen
Kontraindikationen
Transiente Strahlensynovialitis
Absolute:
Gravidität, Laktation
Gewebsnekrose bei paraartikulärer Injektion
Relative:
Baker-Zyste mit Ventilmechanismus
Dosimetrische Untersuchungen haben gezeigt, dass der nur sehr geringe Abtransport des Radionuklides aus dem Gelenk zu einer Gonadenexposition von lediglich 0,1 bis 0,2 mSv führt. Das daraus resultierende Risiko strahlungsinduzierter Erbgutveränderungen ist vernachlässigbar gering (Klett et al. 1999). Dennoch sollte die Indikation zur RSO bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie selbstverständlich sehr kritisch geprüft werden.
Die resorbierte Strahlendosis auf die Synovialis nach intraartikulärer Nuklidinjektion ist abhängig von der Gesamtfläche der Synovialis und daher auch abhängig vom Ausmaß der Entzündung. Die geschätzte mittlere Strahlendosis ist für die drei Gelenkgruppen aber vergleichbar (Tab. 3).
Tab. 3
Mittlere absorbierte Strahlendosis in den therapierten Gelenken. (Mod. nach Gratz et al. 2000)
Gelenk
90Yttrium
186Rhenium
169Erbium
Knie
~ 130 Gy
Hand
130 ± 12,6 Gy
Schulter
120,5 ± 32,2 Gy
Ellbogen
83,6 ± 38,7 Gy
Sprunggelenk
84,1 ± 30,7 Gy
Finger-/Zehengelenke
132,2 ± 34,5 Gy
Klinische Ergebnisse
Da, wie oben angegeben, die Synovialitis das eigentliche Zielorgan der Radionuklidtherapie ist, ist die Wirksamkeit der RSO bei entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen abhängig von der Ausprägung der Synovialitis. In histopathologischen Untersuchungen wurde mittels Bestimmung der Dicke der Deckzellenschicht sowie der lymphozytären Infiltrate nachgewiesen, dass ein signifikanter Unterschied zwischen der RA und OA in der inflammatorischen Aktivität besteht, mit einer Präferenz für die RA (Krenn et al. 2002). Damit lassen sich die Unterschiede in der Ansprechrate zwischen diesen beiden Erkrankungen auch erklären.
Zuderman et al. (2008) untersuchten vergleichend die Ansprechrate einer RSO bei insgesamt 424 Patienten (313 mit einer RA und 111 mit einer OA). Dabei ergab sich eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik bei 87 % für die Gesamtgruppe für alle therapierten Gelenke, bei der RA-Gruppe von 89 % und der OA-Gruppe von 79 %. Aufgeteilt auf die Gelenkgruppen ergaben sich folgende Ergebnisse: kleine Gelenke 90 % vs. 83 %, mittlere Gelenke 88 % vs. 81 % und für die Kniegelenke 88 % vs. 70 %. Diese Ergebnisse werden von anderen Gruppen bestätigt (Kresnik et al. 2002).
Bei der intraartikulären Instillation kolloidaler Radiopharmaka ist die entzündlich veränderte und hypertrophierte Membrana synovialis das Zielorgan der Therapie. Die Synovialozyten phagozytieren die Nuklide, was zu einer hohen lokalen Strahlendosis in der Synovialis führt, ohne dabei eine signifkante Dosis im gelenkbildenden Knorpel oder Knochengewebe hervorzurufen. Dies führt über eine Sklerosierung und Fibrosierung zur Beseitigung der Synovialitis. Dadurch werden die Anzahl der Synovialzotten sowie auch die entzündlichen Infiltrate deutlich vermindert (Szentesi und Berkes 2006) (Abb. 1).
Abb. 1
Arthroskopische und histologische Abbildungen der Synovialis bei Arthritis vor (a) und nach (b) Radiosynoviorthese (mit freundlicher Genehmigung von Dr. Margit Szentesi PHD, Semmelweis Universität, Dept. für Rheumatologie und Physiotherapie, Budapest/Ungarn)
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Die Regeneration dieses Gewebes dauert mehrere Monate. Es ist bei der RA unanfällig gegenüber einer immunologischen Stimulation für etwa 2 bis 5 Jahre, so dass eine Progression verzögert wird (Johnson et al. 1995). Bei Rezidiven kann die Therapie wiederholt werden. Aufgrund umfangreicher ossärer Destruktionen weisen Patienten in späten Krankheitsstadien von Arthritis oder Arthrose jedoch häufig trotz früher erfolgreicher Behandlung der Synovialitis anhaltende klinische Beschwerden auf, die dann auf eine RSO oft nicht mehr ausreichend ansprechen. Bei 74 OS-Patienten mit Kellgren-Lawrence Stadien 0 bis 4 wurde eine RSO des Kniegelenks durchgeführt und die einzelnen Gruppen nach 6 Monaten ausgewertet. Dabei ergab sich eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik bei den Stadien 0 um 85,0 %, 1 um 76,3 %, 2 um 62,3 %, 3 um 54,2 % und 4 um 50,0 % (Markou und Chatzopoulos 2009).
Aus dieser Tatsache ergibt sich die Forderung nach dem konsequenten Einsatz der RSO bei Patienten in Frühstadien entzündlich-rheumatischer Gelenkerkrankungen, bei denen die knöchernen Veränderungen noch nicht weit fortgeschritten sind.
Eigene Ergebnisse von 33,9 % klinischer Verbesserung der Schmerzsymptomatik bei Gelenken rechtfertigen jedoch auch bei ausgewählten Patienten mit einem Steinbrocker/Kellgreen-Lawrence Stadium 3/4 einen Versuch der RSO bei nachgewiesener Hyperperfusion des entsprechenden Gelenks als Ultima ratio vor Arthrodese oder orthopädisch-chirurgischem Gelenkersatz (Kampen et al. 2001).
Bei der akuten intraartikulären Blutung bei Hämöphilie kommt es zu einer Schwellung des betroffenen Gelenkes, verbunden mit Schmerzen und Einschränkung der Gelenkfunktion. Rezidivierende Blutungen führen dann zu einer chronischen Synovialitis und progressiven Arthropathie. Um diese zu verhindern, ist eine aggressive Therapie im Frühstadium einschließlich einer Synovektomie indiziert. Die RSO wird empfohlen, da es sich um einen einmaligen, minimal-invasiven Eingriff handelt, der ambulant durchgeführt wird und eine anschließend erforderliche Physiotherapie zeitnah erlaubt (Silva und Luck Jr 2004). In einer Studie mit 74 Hämophiliepatienten wurden 104 Gelenke ein- bis dreimal mit Intervallen von jeweils 6 Monaten mit90Yttrium (Knie) oder186Rhenium (Ellbogen/Sprunggelenk) mit einer RSO behandelt. Dabei zeigten sich unter 10 ausgewerteten Variablen die besten Responsraten für eine Reduzierung der Blutungsrezidive und der Schmerzsymptomatik (Tab. 4).
Tab. 4
Verbesserung der Gelenkvariablen im Vergleich zu den Basiswerten vor der RSO bei Patienten mit Hämophiliearthropathie (De la Corte-Rodriguez et al. 2011)
Variable
Nach 1. RSO [%]
Nach 2. RSO [%]
Nach 3. RSO [%]
Blutungsrezidive
67,6
62,1
61,2
Schmerzen (VAS)
72,0
58,0
77,7
Synovialdicke (mm)
30,0
30,8
48,0
Eine vollkommene Schmerzfreiheit nach einer RSO bei hämophiler Arthropathie im Kniegelenk in bis zu 80 % und in anderen Gelenken in bis 50–60 % wird beschrieben (Das 2007).
Fazit
Die Radiosynoviorthese (RSO) ist eine sichere und effektive Alternative zur chirurgischen Synovektomie bei der Lokaltherapie entzündlich-rheumatischer Gelenkerkrankungen, besonders wenn bei systemischer Therapie einzelne Gelenke nicht ausreichend ansprechen. Prinzipiell ist jedes Gelenk mit nachgewiesener Synovialitis mittels RSO behandelbar. Der klinische Erfolg hängt jedoch in hohem Maße vom Grad der Synovialitis im Frühstadium und in Spätstadien von der ossären Gelenkdestruktion ab. Auch bei der Hämophiliearthropathie kann die Schmerzsymptomatik im Frühstadium erfolgreich und langdauernd gebessert werden. Durch die Verhinderung weiterer intraartikulärer Blutungen werden zusätzlich Spätschäden vermieden, die sonst im Verlauf zu Schmerzen führen können.
Nuklearmedizinische Therapie bei malignen Knochenerkrankungen
In Deutschland werden pro Jahr 63.400 neue Prostatakarzinome sowie etwa 70.000 neue Mammakarzinome durch zunehmende Screeninguntersuchungen mit ansteigender Häufigkeit diagnostiziert. Im Autopsiematerial können bei etwa 80 % der Prostatakarzinompatienten und etwa 75 % der Mammakarzinompatientinnen Knochenmetastasen nachgewiesen werden (Tab. 5). Das knöcherne Skelett stellt einen häufigen Zielort von Karzinommetastasen dar, wobei etwa 80 % aller Knochenmetastasen allein durch das Mamma- und das Prostatakarzinom bedingt sind (Roodman 1997). Darüber hinaus zeigen auch Patienten mit Bronchial- oder Nierenzellkarzinom in fortgeschrittenen Stadien zu 20–40 % eine ossäre Metastasierung (Coleman 1997), doch prinzipiell kann nahezu jede Krebserkrankung zu Knochenmetastasen führen (Tomblyn 2012). Nach Angaben der WHO leiden pro Tag etwa 4 Mio. Menschen an tumorbedingten Schmerzen, von denen etwa 40–50 % durch Knochenmetastasen hervorgerufen werden (World Health Organisation 1990).
Tab. 5
Inzidenz der Skelettmetastasierung im Autopsiematerial. (Nach Paulus 1995)
Primärtumor
Mittlere Häufigkeit [%]
Bereich [%]
Mamma
73
47–85
Prostata
68
33–85
Schilddrüse
42
28–85
Niere
35
33–40
Lunge
36
30–50
Ösophagus
6
5–7
Gastrointestinum
5
3–11
Rektum
11
8–13
Ein Großteil dieser Patienten entwickelt im Verlauf der Erkrankung eine ausgeprägte Schmerzsymptomatik, die die Lebensqualität einschränkt und daher einer gezielten Therapie bedarf. Sie sollte in interdisziplinärer Zusammenarbeit durchgeführt werden, um ein Optimum für den Patienten zu erreichen. Ziel der Behandlung muss es sein, die Lebensqualität zu verbessern, d. h. „to add life to the years, not years to the life“.
In Autopsiematerial konnte nachgewiesen werden, dass das Skelett für das Prostatakarzinom die häufigste, für das Mammakarzinom die zweithäufigste Metastasenlokalisation darstellt. In Studien wurde gezeigt, dass
1.
eine Tumorzelldissemination sehr früh im Krankheitsverlauf stattfindet,
2.
diese Zellen eine heterogene Population sind und
3.
Prozesse wie Einbettung in die Knochensubstanz, Adaptation an das neue Milieu und Wachstum in der neuen Umgebung kritische Aspekte für die Tumorzellen sind.
Ein wichtiger Gesichtspunkt besonders beim Prostata- und Mammakarzinom ist die Tatsache, dass bei diesen Primärtumoren eine frühzeitige Metastasierung auftritt. So können bereits zum Zeitpunkt der Operation des Primärtumors Mikrometastasen nachgewiesen werden. Es müssen Einflussfaktoren vorhanden sein, die das Überleben der Tumorzellen im neuen Milieu, das Verbleiben als schlafende Tumorstammzellen oder ihre Entwicklung zu einer Knochenmetastase bewirken (Wagner 1984). Über interzelluläre Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen, Osteoblasten und Osteoklasten, aber auch durch physikalische Vorgänge können Metastasen vielfältige Reaktionen im Knochen hervorrufen.
Beispielsweise führt die Sekretion eines dem physiologischen Parathormon ähnlichen Peptids, PTHrP („PTH-related peptide“) zur Stimulation der Osteoblasten, welche ihrerseits durch die Bildung des sogenannten RANKL („receptor for activation of nuclear factor κ B-ligand“) als wichtigem Faktor für die Aktivierung der Osteoklasten den Knochenabbau mittelbar initiieren können (Ducy et al. 2000). Mit verschiedenen Interleukinen, TNFα und TNFβ, TGFα und PGE2 sind zahlreiche weitere Mediatoren bekannt (Averbuch 1993), die bei der Entstehung und Ausbreitung ossärer Metastasen eine Rolle spielen, deren genaues Zusammenwirken jedoch noch nicht geklärt ist.
Bei Prostatakarzinomen und kleinzelligen Bronchialkarzinomen überwiegen meist osteoblastische Metastasen. Ausgedehnte Osteolysen sind typisch für das Plasmozytom, lokal osteolytische Prozesse für das Nierenzellkarzinom. Mammakarzinome, kolorektale Malignome oder das Pankreaskarzinom führen in der Regel zu gemischt osteolytischen und osteoblastischen Metastasen, wobei der radiologische Aspekt lediglich als Korrelat des jeweils überwiegenden Prozesses anzusehen ist, da auch jegliche Knochenresorption eine reaktiv gesteigerte Knochenneubildung im Randbereich initiiert (Galasko 1982; Krasnow et al. 1997).
Bei der Therapieplanung von Tumorpatienten sollten zwei Gesichtspunkte in Betracht gezogen werden:
1.
Genetische Untersuchungen haben nachgewiesen, dass in Primärtumoren eine ausgeprägte Heterogenität vorliegen kann. So konnten bei multiplen Biopsien aus den untersuchten Tumoren nur etwa 34 % der nachgewiesenen Mutationen in allen Biopsien durchgängig beobachtet werden. Hieraus lässt sich vermutlich ein differenziertes Ansprechen einzelner Klone auf identische Therapieprozeduren folgern (Gerlinger et al. 2012).
2.
60–80 % der Patienten mit einem Prostatakarzinom, die bereits Metastasen außerhalb der pelvinen Lymphknoten aufweisen, sowie 12–25 % der Patienten mit einem zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf die Prostata begrenzten Karzinom sind rezidivgefährdet (Wood et al. 1994). Bei einer Auswertung von 9 Studien mit 4703 Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom wurden bei 30,6 % Mikrometastasen im Knochenmark gefunden. Auch in diesem Kollektiv wurde eine signifikant schlechtere Prognose im Vergleich zu einer Gruppe von Patientinnen festgestellt, bei der keine Mikrometastasen nachzuweisen waren (Braun et al. 2005). Es erscheint sinnvoll, eine Untersuchung des Knochenmarks auf Mikrometastasen zu fordern, um Hochrisikopatienten herauszufiltern und eine unnötige Therapie zu vermeiden. Unter Berücksichtigung dieser Studienergebnisse muss auch überlegt werden, ob bei diesen Patienten eine neue Therapiekombination unter Einbeziehung einer Radionuklidtherapie erfolgreich sein könnte.
Symptomatik und Therapie ossärer Metastasen
Nach Angaben von Wagner (1984) sind nur etwa 25 % der Patienten mit Knochenmetastasen beschwerdefrei, bei den anderen 75 % sind Schmerzen, die häufig als schlecht lokalisierbar beschrieben werden, das führende Symptom. Neben Müdigkeit, Einschränkung des gesellschaftlichen Lebens und psychischer Erschöpfung werden diese Schmerzen von den Patienten als wichtigste Ursache der eingeschränkten Lebensqualität empfunden (Tannock et al. 1989). Die suffiziente Behandlung knochenmetastasenbedingter Schmerzen ist eine oft schwierige Aufgabe, die ein interdisziplinäres Vorgehen aller beteiligten Ärzte erfordert, da die Schmerzsymptomatik häufig nur durch eine multimodale Therapie optimal zu beherrschen ist. Die Tatsache, dass Patienten mit isoliert ossärer Metastasierung jedoch meist eine günstigere Prognose haben als solche mit anderen Organfiliae (Coleman et al. 1998), unterstreicht die enorme Bedeutung einer zufriedenstellenden analgetischen Therapie.
Neben der medikamentösen Therapie nach dem WHO-Stufenschema, der perkutanen Strahlentherapie, sowie der chirurgischen Tumortherapie – insbesondere bei drohender Frakturgefahr metastatisch befallener Knochen auch zusätzlich zur perkutanen Bestrahlung – stehen für die systemische palliative Therapie schmerzhafter Knochenmetastasen zusätzlich radioaktive Pharmaka zur Verfügung. Bereits 1940/41 wurde der erste Patient mit einem metastasierten Prostatakarzinom und schmerzhaften osteoblastischen Metastasen durch C. Pecher erfolgreich mit 296 MBq89Strontium-Chlorid behandelt (Pecher 1942). Etwa 10 Jahre später setzte Friedell Phosphor [32P] zur nuklearmedizinischen Therapie von Knochenmetastasen des Mammakarzinoms ein (Brucer 1990).
Radionuklidtherapie
Für die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie bei Knochenmetastasen sind in Europa drei Radiopharmaka zugelassen: Strontium[89Sr]-Chlorid, Samarium[153Sm]-EDTMP und mit besonderen Regelungen auch Radium [223Ra]. In anderen Ländern wird darüber hinaus auch Phosphor [32P] eingesetzt.89Sr und223Ra werden als Kalziumanaloga fest in das Hydroxylapatit der neu gebildeten Knochenmatrix inkorporiert. Radioaktiv markierte Bisphosphonate wie153Sm-EDTMP lagern sich an der Hydroxylapatitkristalloberfläche an (deKlerk 1995), wie es auch die in der Diagnostik von Knochenprozessen eingesetzten Technetium [99mTc]-markierten Phosphonatkomplexe tun.
Ausmaß und Dauer der Aktivitätseinlagerung hängen von der Durchblutung und Stoffwechselaktivität des normalen Knochens sowie des Tumorgewebes ab. Durch den Unterschied zwischen normalem und deutlich gesteigertem Knochenstoffwechsel in osteoblastischen Metastasen und die dadurch gesteigerte und verlängerte Tracer-Einlagerung in den tumorösen Läsionen ist die Strahlenwirkung in den osteoblastischen Metastasen erklärbar.
So wird89Sr in metastatischen Läsionen mit einer biologischen Halbwertszeit von >50 Tagen, im normalen Knochen nur von etwa 14 Tagen gespeichert (Blake et al. 1986). In einer Studie wurden für den Knochen-Uptake von153Sm-EDTMP niedrigere Werte (48 %) gemessen als bisher errechnet (62 %). Dies könnte auch die in klinischen Studien beobachtete geringere myelotoxische Wirkung der Radionuklidtherapie erklären (Brenner et al. 2001).223Ra reichert sich bis etwa 60 % der applizierten Aktivität innerhalb von 4 Stunden im Knochen an (Shore 2015).
Derzeit werden weitere Nuklide in klinischen Studien für die palliative Schmerztherapie eingesetzt: Zinn [117mSn], Lutetium [177Lu] und Rhenium [188Re] (Tab. 6). In einer Phase-II-Studie mit223Ra wurde allerdings auch eine positive Wirkung auf die Schmerzsymptomatik nachgewiesen (Nilsson et al. 2012).
Tab. 6
Physikalische Charakteristika der radioaktiven Pharmazeutika zur palliativen Schmerztherapie bei Knochenmetastasen
32P wird für die Schmerztherapie in Europa wegen der möglichen ausgeprägten Myelotoxizität nur noch in wenigen Ländern eingesetzt. Bei vielen der Patienten, bei denen eine palliative nuklearmedizinische Therapie durchgeführt werden soll, ist eine Hochdosischemotherapie vorangegangen. Diese kann durch eine kumulative Wirkung insbesondere mit32P zu einer zusätzlichen limitierenden Myelotoxozität führen
EDTMP Ethylen-diamino-tetramethylenphosphonat, HEDP Hydroxy-ethylen-diphosphonat, DTPA Diethylen-triamin-pentaessigsäure, KE Konversionselektronen (als Reichweite ist der Maximalwert in den periossären Weichteilen angegeben), HWZphys Physikalische Halbwertzeit
*In Deutschland zur palliativen Schmerztherapie nicht zugelassen
**Derzeit in klinischen Studien in der Erprobung
***Nicht mehr erhältlich
Nach den physikalischen Charakteristika der Nuklide lassen sich die radioaktiven Pharmaka in drei Gruppen einteilen:
hochenergetisch:89Sr,188Re und32P,
mittelenergetisch:153Sm,186Re,223Ra,
niedrigenergetisch:117Sn,177Lu,33P.
Neben der biologischen Halbwertszeit wird die Myelotoxizität auch durch die Energie und damit die Reichweite der Strahlung im Gewebe beeinflusst. Mit den niedrig energetischen Nukliden lässt sich direkt an der Knochenoberfläche als Speicherort eine hohe Strahlendosis aufbauen, ohne dass das blutbildende Knochenmark wesentlich beeinflusst wird (Bouchet et al. 2000). Nach theoretischen Dosiskalkulationen lässt sich für33P ein 3- bis 6-facher Vorteil bezüglich der Knochenmarktoxizität gegenüber32P erwarten (Goddu et al. 2000). Auch bei der Anwendung osteotroper α-Strahler wie Radium [223Ra] mit einer Reichweite von <100 μm ist das Ziel eine möglichst hohe Strahlendosis an der Knochenoberfläche bei gleichzeitig minimaler Bestrahlung des angrenzenden Knochenmarks. Die Berechnung der mittleren absorbierten Dosis (mGy/kBq) der injizierten Aktivität pro kg Körpergewicht im Femur ergab für223Ra 36.664,75 mGy/kBq im Vergleich zu 974,75 mGy/kBq für89Sr (Henriksen et al. 2003). Hierbei ist allerdings bei der geringen Strahlungsreichweite von α-Emittern auch zu hinterfragen, ob im Knochenmark vorhandene Mikrometastasen oder bei inhomogener Tracerverteilung im Tumorgewebe alle vitalen Tumorbereiche erfasst werden.
In einer tierexperimentellen Studie wurde177Lutetium-EDTMP (t1/2 6,73 Tage, Eβmax = 497 keV, Eγ = 113 keV), ein β-Strahler, als möglicher Tracer für die palliative Schmerztherapie untersucht. Nachdem in der Studie keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet wurden, forderten die Autoren humane Studien (Mathé et al. 2010). Nachdem68Gallium-markiertes BPAMD [(4-([Bis-(phosphonomethyl)carbomoyl]methyl)-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)essigsäure] als PET-Tracer erfolgreich zur Diagnostik ossärer Metastasen eingesetzt wurde, hat der therapeutische Einsatz von177Lu BPAMD bei Patienten mit ausgedehnter ossärer Metastasierung bei allgemein guter Verträglichkeit ein gutes Ansprechen auf die Schmerzsymptomatik gezeigt. Die ermittelte Tumordosis lag bei 2,4 bis 209 mGy/MBq (Baum und Kulkarni 2012).
177Lu-EDTMP wurde in einer Studie bei 10 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom mit einer fixen Einzeldosis von 3,7 GBq appliziert. Bei allen Patienten fand sich bei Kontrollen bis 12 Wochen eine signifikante Verbesserung der Schmerzsymptomatik bei geringer Hämatotoxizität (20 % Leukopenie Grad II, 10 % Thrombozytopenie Grad II) mit einem Nadir bei 4 Wochen (Shinto et al. 2014). In einer weiteren Studie mit dem gleichen Tracer wurde bei einer Dosierung von 29,6 MBq/kgKG in einer Beobachtungszeit von 12 Wochen eine Responserate von 83 % ermittelt (53 % komplett, 30 % partiell, 17 % kein Benefit). Die Pain-Flare-Rate lag allerdings mit ~ 70 % sehr hoch (Alavi et al. 2015).
Einen interessanten Ansatz bezüglich der Diskussion über α- oder β-Strahler findet sich in den Ergebnissen einer Studie, in der ein Bisphosphonat (EDTMP) mit 2 Nukliden gleichzeitig gekoppelt wurde:177Lu mit einer geringen Reichweite und niedrigeren Energie bei längerer phys. HWZ sowie153Sm mit höherer Reichweite und Energie bei kurzer physikalischer HWZ. Die daraus gefolgerte Hypothese ist, dass153Sm dabei eher bei größeren Metastasen,177Lu bei kleinen Metastasen wirksam sein könnte (Ranjbar et al. 2016).
Der genaue Mechanismus der Schmerzreduktion durch die applizierten Radionuklide ist noch nicht bekannt. Aufgrund der hohen Strahlenresistenz peripherer Neurone ist eine direkte Strahlenwirkung nicht wahrscheinlich. Es ist vielmehr anzunehmen, dass eine Modulation der Schmerzentstehung und -weiterleitung durch die Strahleneinwirkung auf solche Zellen entsteht, die den Tumorzellen benachbart sind und die durch die Sekretion verschiedenster Mediatoren (ATP, Histamin, PGE, IL-1 und -2, Leukotriene, Substanz P u. a.) an der Pathogenese des Schmerzes beteiligt sind. Hier sind insbesondere Makrophagen, Mastzellen, Thrombozyten, Lymphozyten und Gefäßendothelzellen, aber auch die Osteoklasten zu nennen.
Indikation, Kontraindikationen und Durchführung
Die Indikation zur nuklearmedizinischen Therapie bei Skelettmetastasen besteht bei pharmakologisch nicht mehr beherrschbaren Schmerzen aufgrund von multilokulären ossären Metastasen. Die Behandlung ist ebenfalls in Betracht zu ziehen, wenn die Nebenwirkungen einer hoch dosierten Opioidtherapie – auch im Falle einer suffizienten Analgesierung – zu einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität führen.
Strontium[89Sr]-Chlorid wurde von der Food and Drug Administration (FDA) 1993 zugelassen für die Therapie bei ossären Metastasen eines Prostatakarzinoms mit entsprechender Schmerzsymptomatik, während Samarium[153Sm]-EDTMP unabhängig vom Primärtumor zur Behandlung schmerzhafter osteoblastischer Knochenmetastasen von der FDA seit 1997 zugelassen ist (FDA 1997). Ein weiteres Charakteristikum des Samarium-Präparates ist die Möglichkeit einer individuellen, körpergewichtsbezogenen Dosierung (37 MBq/kgKG) im Gegensatz zu der applizierten Standardaktivität von Strontium[89Sr]-Chlorid von 150 MBq.
Radium [233Ra] wurde von der FDA im Mai 2013 zugelassen zur Therapie von Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom mit symptomatischen Knochenmetastasen, ohne dass viszerale Metastasen bekannt sind. Der Unterschied in den zugelassenen Behandlungsformen liegt auch darin begründet, dass zum Zeitpunkt der Zulassungen von89Sr und153Sm für die Phase-III-Studien noch randomisierte, placebokontrollierte Studien mit symptombezogenen primären Endpunkten, das heißt einem Einfluss der getesteten Substanz zum Beispiel auf die Schmerzsymptomatik, zur Zulassung akzeptiert wurden. In einem FDA-Workshop zu Endpunkten in klinischen Studien zum Prostatakarzinom wurde festgestellt, dass „For conventional phase 3 studies, improved OS remains the gold standard“, da Ergebnisse etwa zur Symptompalliation aus Phase-II-Studien in Phase-III-Studien häufig nicht verifiziert werden können. Im Kontrollarm sollte eine zugelassene symptomatische Therapie eingesetzt werden www.fda.gov/ (2004). Apolone und Koautoren wiesen 2005 auf Änderungen in den Anforderungen an das Studiendesign bei Zulassungsstudien für onkologische Präparate hin. Danach wurden randomisierte, plazebokontrollierte Studien mit einem primären Endpunkt des Overall Survivals (OS) gefordert. Eine Arbeitsgruppe der American Society of Clinical Oncology geht sogar noch einen Schritt weiter. Danach sollen neue onkologische Therapeutika gegen einen Komparator (ein schon zugelassenes Medikament mit nachgewiesener Wirksamkeit) getestet werden. Dabei wird eine Überlegenheit des neuen Präparates von 2,5 bis 6 Monaten gegenüber dem Komparator gefordert. Zusätzlich wird als einer der sekundären Endpunkte nicht signifikant höhere Toxizität erwartet (Ellis et al. 2014).
Durch diese historisch bedingten unterschiedlichen Anforderungen an Zulassungsstudien wird verständlich, dass für Medikamente mit älterer Zulassung (89Strontium,153Samarium) das OS nicht als primärer Endpunkt evaluiert wurde, während bei neueren Präparaten, wie dem223Radium, die Verbesserung einer für die Therapieeinleitung geforderten Schmerzsymptomatik nur in Post-hoc-Analysen ausgewertet wurden.
Voraussetzungen für jede Radionuklidtherapie sind eine hohe osteoblastische Aktivität der Metastasen sowie ein ausreichend gutes Blutbild. Die prätherapeutisch durchgeführte Ganzkörperskelettszintigrafie dient zum Nachweis eines ausreichenden Tracer-Uptakes, zum Staging und zur Verlaufskontrolle und kann durch das szintigrafische Therapiemonitoring unter Ausnutzung des γ-Anteils von153Sm ergänzt werden.
Als wichtigste Kontraindikation ist neben Schwangerschaft und Stillzeit für β-Strahler eine ausgeprägte Knochenmarkdepression mit einer Thrombozytopenie <60.000/μl oder Leukopenie <2400/μl anzusehen (Fischer 1999). Für223Ra werden ≥1500 Neutrophile sowie ≥50.000 Thrombozyten gefordert. Auch die Rückenmarkkompression durch lokal metastatische Prozesse und eine eingeschränkte Nierenfunktion (Harnstoff >12 mmol/l, Kreatinin >150 mmol/l) sind als Kontraindikationen in den deutschen, europäischen und amerikanischen Leitlinien verankert. In einer aktuellen Studie wurde hingegen über einen protektiven Effekt einer Radionuklidtherapie mit89Sr auf die Entstehung einer metastatisch bedingten Rückenmarkkompression hingewiesen (Soerdjbalie-Maikoe et al. 2002).
Als relative Kontraindikationen zur Radionuklidtherapie gelten Inkontinenz, die Gefahr einer pathologischen Fraktur sowie eine disseminierte intravasale Koagulopathie. Weiterhin sollte bei vorausgegangener Chemotherapie deren myelotoxische Wirkung abgewartet (etwa 6–8 Wochen) und überbrückend eine andere Therapieform gewählt werden, da sonst die Gefahr einer unkalkulierbaren Knochenmarkschädigung besteht. Nach vorangegangener Großfeldbestrahlung ist entsprechend eine Wartezeit von 2–3 Monaten zu empfehlen. Grundsätzlich sollten Patienten 6–8 Wochen vor oder 6–12 Wochen nach einer89Sr-Therapie keine myelosuppressive Chemotherapie bekommen haben oder bekommen. Bei dem kurzlebigen153Sm können diese Zeitintervalle kürzer gewählt werden, in jedem Fall aber in Abhängigkeit vom Blutbild.
Entgegen ursprünglicher Bedenken wirkt sich eine Behandlung mit modernen Bisphosphonat-Präparaten, die sich durch sehr niedrige Wirkspiegel im Vergleich zu den klassischen Substanzen Clodronat und Etidronat auszeichnen, nicht negativ auf den Knochen-Uptake osteotroper Radiopharmaka aus (Lau et al. 2001; Marcus et al. 2002). In jedem Einzelfall sollte aber die genügende Speicherung radioaktiv markierter Phosphonatkomplexe in den Metastasen vor der Therapie durch ein aktuelles Skelettszintigramm gesichert werden (Abb. 2). Zusätzlich sollte eine exakte Korrelation zwischen Metastasen- und Schmerzlokalisation gesichert werden.
Abb. 2
Ganzkörperszintigrafie mit 99mTc-HDP zum Staging (li.) bei einer 59-jährigen Pat. mit Mammakarzinom. Das Ganzkörperszintigramm 24 Stunden nach einer 153SM-EDTMP-Therapie (re.) zeigt eine identische Aktivitätsaufnahme beider Tracer in den Skelettmetastasen
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Bei solitären Skelettmetastasen stehen primär die operative Therapie oder die perkutane Radiatio im Vordergrund. Bei drohender Fraktur oder Querschnittslähmung ist die Methode der Wahl primär eine operative Therapie. Nach Stabilisierung oder Beseitigung der Kompression kann zur Schmerztherapie ein Radiopharmakon appliziert werden. Bei einer abschätzbaren Lebenserwartung unter einem Monat sollte ebenfalls möglichst ein anderes Therapieverfahren mit schnellerem Wirkungseintritt gewählt werden.
Die Applikation des Radiopharmakons erfolgt am ausreichend hydrierten Patienten über einen sicheren i. v.-Zugang durch den behandelnden Nuklearmediziner. Gewöhnlich werden Aktivitäten von 150 MBq89Sr-Chlorid (standardisierte Fixdosen) bzw. 37 MBq/kgKG153Samarium-EDTMP verabreicht. Bei der Therapie mit223Ra werden mit Intervallen von jeweils 4 Wochen sechsmal jeweils 55 kBq/kgKGi.v. appliziert.
In einer Studie wurden insgesamt 100 Patienten (40 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom und 60 Männer mit metastasiertem Prostatakarzinom) wegen schmerzhafter Knochenläsionen einer Radionuklidtherapie unterzogen, davon 30 Männer und 20 Frauen mit 150 MBq89Sr sowie die anderen 50 Patienten mit 37 MBq/kgKG153Sm-EDTMP. Zwei Monate nach der Radionuklidtherapie fand sich in der Gruppe mit osteoblastischen Metastasen (Prostatakarzinom) kein Unterschied zwischen89Sr und153Sm-EDTMP bezüglich der Effektivität. In der Mammakarzinomgruppe sprachen die Patientinnen auf153Sm zwar besser an, der Unterschied war jedoch nicht signifikant (Baczyk et al. 2007). In einer Phase-I-Aktivitätseskalationsstudie wurde bei Patienten mit einem Hochrisiko-Prostatakarzinom ohne Hinweis auf eine Metastasierung mit applizierten Aktivitäten zwischen 9,2 und 74 MBq/kgKG153Sm-EDTMP die maximal tolerierte Aktivität getestet. Zu den Einschlusskriterien gehörten ein PSA-Wert <150 oder Lymphknotenmetastasen, >3000/μl Leukozyten, >130.000/μl Thrombozyten und ein Hämoglobinwert von >11,5 g/dl. Von 29 in die Studie eingeschlossenen Patienten zeigten lediglich 2 (7 %) bei einer mittleren Beobachtungsdauer eine hämatologische Toxizität Grad III (Valicenti et al. 2011). Damit kann bei Prostatakarzinompatienten die applizierte Aktivität ohne wesentliches Myelosuppressionsrisiko um den Faktor 2 erhöht werden.
Vor der Entlassung erfolgt unter Ausnutzung des γ-Anteils des entsprechenden Nuklides eine szintigrafische Kontrolle zur Dokumentation der Tracer-Verteilung (Abb. 3).
Abb. 3
Ganzkörperszintigrafie bei einem 67-jährigen Patienten mit metastasierten hormonrefraktärem Prostatakarzinom. Das Stagingszintigramm 2,5 Stunden nach Applikation von 99mTc-HDP zeigt eine intensive Aktivitätsanreicherung bei multilokulärer Skelettmetastasierung. Vergleichbare Aktivitätsverteilung 26 Stunden nach Therapie mit 2,9 GBq 153Sm EDTMP
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Das nicht gebundene Nuklid wird zügig in den ersten Tagen nach Applikation über die Nieren ausgeschieden (Maxon et al. 1988). Bei153Sm-EDTMP werden 53 % der applizierten Aktivität innerhalb von 8 h nach Applikation ausgeschieden (Singh et al. 1989).
Posttherapeutisch ist das Blutbild in kurzen Abständen zu kontrollieren. Um eine sich entwickelnde Myelosuppression unter der nuklearmedizinischen Therapie besser kontrollieren zu können, sind Blutbildkontrollen nach einer Therapiedosis von89Sr in 3- bis 6-wöchigen Abständen bis zu 3 Monate nach der Tracer-Applikation anzuraten, bei153Sm in 1- bis 2-wöchigen Abständen über einen Zeitraum von etwa 8 Wochen. In dieser Zeit hat sich das Knochenmark bei ausreichender Reserve in der Regel erholt.
Die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie kann, falls erforderlich und indiziert, etwa 6 Monate nach der Ersttherapie mit89Sr oder etwa 8–12 Wochen nach der Ersttherapie mit153Sm wiederholt werden (Abb. 4). Die in den Knochenmetastasen absorbierten Strahlendosen schwanken zwischen 6 und 61 cGy/MBq89Sr und betragen bei einer Therapieaktivität von 2590 MBq153Sm im Mittel 86,5 Gy. Für117mSn-DTPA wurde eine Dosis für die Knochenoberfläche von etwa 54 mGy/MBq sowie eine Knochenmarkdosis von etwa 5,94 mGy/MBq angegeben, bei einer Schwankungsbreite des Knochen-Uptakes zwischen 34 und 83 % (Atkins et al. 1995).
Abb. 4
33-jährige Patientin mit Lymphknotenmetastasen eines resezierten Osteosarkoms im Becken. Zustand nach Resektion einer Femurmetastase sowie einer Metastase in LWK 3 und mehrfacher Chemo- und Strahlentherapie. Bei Routinekontrolle Lymphknotenmetastase in der Supraklavikularregion links ( Pfeil). Ganzkörperszintigrafie mit99mTc-HMDP zeigt Traceranreicherung in dieser Region, zusätzlich in Lymphknoten im Abdomen sowie im Becken (Pfeile). Nach zweimaliger Therapie mit jeweils 3 GBq153Sm-EDTMP 6 Monate später Progression. Die Therapie mit 900 MBq117mSn-DTPA zeigt eine ausgedehnte Tracerspeicherung. Die Größe des supraklavikulär tastbaren Knotens wird innerhalb von 4 Wochen nach der Therapium um etwa 50 % reduziert
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Klinische Ergebnisse
Mit einem Wirkungseintritt kann bei dem153Sm-Präparat nach etwa einer Woche gerechnet werden. Die Schmerzlinderung hält häufig für etwa 4–8 Wochen, im Einzelfall auch bis zu 12 Monate lang an (McEwan 1994). Bei89Sr ist die im Vergleich dazu relativ lang andauernde Wirkung von Vorteil, die im Mittel etwa 6 Monate andauert, jedoch erst nach etwa 10–14 Tagen einsetzt (Pons et al. 1997).
Bisher sind in der Literatur keine eindeutigen Faktoren beschrieben, die auf ein Ansprechen des individuellen Patienten auf die Radionuklidtherapie hindeuten könnten. Dies betrifft Vortherapien, das zeitgleiche Vorhandensein von Weichteilmetastasen, die Zeitspanne zwischen Erstdiagnose oder Metastasennachweis und Therapiebeginn sowie den Tumormarkerausgangswert (O’Sullivan et al. 2002; Sciuto et al. 2000). Auch ein mögliches Ansprechen des PSA-Wertes beim Prostatakarzinom nach einer Radionuklidtherapie korreliert nicht mit einer Änderung der Schmerzsymptomatik. Dagegen konnte bei einem Abfall oder einer Stabilisierung des PSA-Wertes nach Radionuklidtherapie eine Verlängerung der mittleren Überlebenszeit gegenüber Nonrespondern von 275 auf 641 Tage beobachtet werden. Auch eine Progression trat bei Ansprechen des PSA-Wertes später ein (142 : 67 Tage). Außer einer hohen lokalen Strahlendosis scheinen somit andere zusätzliche Faktoren bestimmend zu sein (Zyskowski et al. 2001).
In zwei Review-Artikeln wurde der palliativen Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen lediglich eine geringe klinische Evidenz bezüglich eines positiven Effektes auf die Schmerzsymptomatik zugesprochen (Roqué i Figuls et al. 2008; Christensen und Petersen 2012). In beiden Publikationen wurden allerdings nur solche Studien berücksichtigt, bei denen ein randomisiertes, placebokontrolliertes Design vorlag. Da die zurzeit angewandten Radionuklide89Sr und153Sm nur für die Schmerzpalliation zugelassen sind und diese Therapie damit nur im weit fortgeschrittenen Krankheitsstadium durchgeführt wird, müssen sich die Autoren fragen lassen, ob ein solches Studiendesign ethisch vertretbar ist.
In einer anderen Literaturübersicht unter besonderer Berücksichtigung evidenzbasierter Studien hat Serafini 2001 die Ansprechrate auf unterschiedliche Radionuklide zusammengestellt. Diese Ergebnisse konnten auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt oder ergänzt werden (Tab. 7) (Fuster et al. 2000; Liepe et al. 2000; Serafini 2000).
Tab. 7
Klinische Ansprechraten der systemischen Radionuklidtherapie
Nebenwirkungen außer einer milden, transienten Myelosuppression und einer geringen Schmerzverstärkung bei weniger als 10 % der behandelten Patienten in den ersten 1–7 Tagen sind nicht zu erwarten, wenn die Kontraindikationen beachtet werden. Die Patienten müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass die konventionelle medikamentöse Schmerztherapie fortgeführt werden muss und nur in Zusammenarbeit mit dem behandelnden Arzt schrittweise reduziert werden darf, wenn sich eine Schmerzlinderung abzeichnet.
Wie schon erwähnt, wurde223Ra zur „Behandlung von Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom, symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen“ zugelassen (Fachinformation Xofigo Sept. 2015). Eine Schmerzpalliation konnte in Post-hoc-Analysen der ALSYMPCA-Studie (Parker et al. 2013a) sowie in einer Phase-II-Studie nachgewiesen werden. Dabei ist eine dosisabhängige Responserate erkennbar. Bei der nach der Zulassung üblichen Aktivität von 50 kBq/kgKG wurde eine Responserate in 56 % bei unverändertem Bedarf für Analgetika, allerdings bei gleichzeitiger Docetaxeltherapie bei 30–40 % der Probanden festgestellt. Eine Docetaxeltherapie kann per se auch zu einer Verbesserung der Schmerzsymptomatik führen. Die mittlere Wirkungsdauer betrug in dieser Studie 44 Tage (Nilsson et al. 2012). Der Autor betont in einem Review-Artikel, dass auch bei fehlendem Ansprechen der Schmerzsymptomatik auf die 223-Radiumtherapie die Therapie möglichst bis zu den vorgegebenen sechs Injektionen fortgeführt werden sollte, um eine Gefährdung der möglichen OS zu vermeiden (Nilsson 2016). Bei einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit bei Prostatakarzinompatienten, die sich einer223Radiumtherapie unterzogen haben, müsste auch eine Langzeitkontrolle durchgeführt werden. Atkinson et al. (2005) konnten eine intrazelluläre Sequestration von223Ra nachweisen. Dieses könnte einen Einfluss auf eine Osteosarkomgenese haben.
Neben einer guten klinischen Wirksamkeit müssen innovative Therapieansätze in Zeiten zunehmender Mittelverknappung auch im Hinblick auf ihre Kosten mit bestehenden Behandlungsschemata konkurrieren, um sich durchsetzen zu können.
In einer retrospektiven Analyse der Transkanadastudie konnte hinsichtlich der Kosten-Nutzen-Relation in der Strahlen-/Radionuklidtherapiegruppe eine Reduzierung der Kosten im Vergleich zur Strahlentherapie/Placebogruppe von 560 Can.$ auf 351 Can $ pro Woche Überlebenszeit dokumentiert werden (McEwan et al. 1994). In einer Kostenanalyse aus Schweden wurde darüber hinaus bei einer89Sr-Therapie zusätzlich zu einer perkutanen Strahlentherapie neben einer Zeitverlängerung um 15 Wochen bis zu einer wegen neuer Schmerzlokalisation erforderlich werdenden Strahlentherapie eine Kostenreduzierung von bis zu 1360 $ pro Patient errechnet werden (Tannock et al. 1989).
Diese Ergebnisse konnten bezüglich der Schmerzsymptomatik in einer jüngeren Studie bestätigt werden. In einer Gruppe von Patienten mit Prostata- oder Mammakarzinom konnte bei Fortführung einer Chemo- und/oder Hormontherapie der positive Effekt auf die Schmerzsymptomatik durch eine adjuvante Radionuklidtherapie signifikant gesteigert werden (33 % nach Strahlentherapie auf 50 % nach Radionuklidtherapie; Hicsonmez et al. 2010).
Über die rein palliative Schmerztherapie hinausgehend zeigen Studiendaten, dass eine Radionuklidtherapie bei Patienten mit Knochenmetastasen oder auch bei primären Knochentumoren mit einem tumoriziden Ansatz eingesetzt werden kann. Im Vergleich zu einer Einfachtherapie konnte durch eine Mehrfachtherapie mit153Sm und188Re sowie in einer placebokontrollierten Studie mit223Ra eine signifikante Verlängerung der mittleren Überlebenszeit nachgewiesen werden (Fischer und Kampen 2012a). In einem Patientenkollektiv mit Knochenmetastasen zeigte eine Radionuklidtherapie mit89Sr nach einer perkutanen Strahlentherapie einzelner Knochenmetastasen im Vergleich zu einer Placebogruppe neben einer Verlängerung der progressionsfreien Zeit ebenfalls eine signifikante Verlängerung der mittleren Überlebenszeit in der Verumgruppe (Porter et al. 1993).
Ein besonderes Therapieprotokoll wurde in einer Studie eingesetzt (Sinzinger et al. 2011). Dabei wurden Patienten mit einem metastastasierten Prostatakarzinom pro Applikation 1,1 GBq153Sm-EDTMP 5-mal mit einem Intervall von 3 Monaten, dann 5-mal mit einem Intervall von 6 Monaten, dann 5-mal mit einem Intervall von 9 Monaten verabreicht. Anschließend wurden 1,1 GBq einmal pro Jahr appliziert. Bei einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 5 Jahren wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen einschließlich Hämatotoxizität beobachtet. Bei insgesamt 550 Patienten mit einer maximalen Applikation von 17 Therapiedosen ergab sich keine Verminderung der Ansprechrate, aber eine Evidenz für eine Läsionsregression und eine Verlängerung der Überlebenszeit.
Die Radionuklidtherapie bei multilokulärer oder disseminierter Skelettmetastasierung wurde von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie nach den Oxfordkriterien der Evidenz für die palliative Schmerztherapie auch für die Hemmung der Tumorprogredienz mit Ib gewertet (Schoeffel et al. 2010).
Mögliche Weiterentwicklungen
Neben dem palliativ schmerzlindernden Ansatz liegt aufgrund der im Vergleich zu Chemotherapie oder perkutaner Bestrahlung hochspezifischen Anreicherung der osteotropen Radiopharmaka der Gedanke nahe, mit einer Steigerung der lokalen Ortsdosen in den ossären Metastasen eine potenziell tumorizide oder gar kurative Wirkung – zumindest aber eine Lebensverlängerung – erreichen zu können. Krishnamurty und Krishnamurthy (2000) schreiben: „Nuklide mit einer sehr geringen Knochenmarktoxizität ermöglichen die Behandlung von Patienten schon mit dem Auftreten multipler Metastasen, lange vor dem Einsetzen der Schmerzsymptomatik“ und definiert neben der Schmerzbehandlung die „Kontrolle der Erkrankung“ als zweites Ziel der Radionuklidtherapie. Allerdings kann aufgrund der Knochenmarkbelastung durch die derzeit zugelassenen Radiopharmaka die zu injizierende Aktivität nicht bedenkenlos gesteigert werden, sodass in den letzten Jahren andere Therapiestrategien erarbeitet wurden, mit denen vielversprechende Daten zur Lebensverlängerung und zur tumoriziden Wirkung der Radionuklidtherapie vorgelegt werden konnten.
Studienergebnisse
Eine Phase-II-Studie zur Radionuklidtherapie mit188Re-HEDP bei Patienten mit ossär metastasiertem, hormonrefraktärem Prostatakarzinom (Palmedo et al. 2003) vergleicht die Ergebnisse einer einmaligen Radionuklidtherapie mit denen einer 2-maligen Gabe des Radiopharmazeutikums im festen Abstand von 8 Wochen. Neben einer signifikant verbesserten Schmerzreduktion konnte eine tumorizide Wirkung mit einem PSA-Abfall über 50 % bei 39 % der 2-malig behandelten gegenüber nur 7 % der konventionell behandelten Patienten nachgewiesen werden. Auch stieg die mittlere Überlebenszeit von 7 auf knapp 13 Monate.
Bei wiederholter Therapie mit89Sr bei Knochenmetastasen eines Mammakarzinoms konnte eine Verlängerung der Wirkungsdauer von 3,08 ± 0,48 auf 5,33 ± 2,36 Monate (Kasalický und Kraská 1998) bei einer Zunahme der Ansprechrate von 60 auf 83 % beobachtet werden (Fizazi et al. 2009). In randomisierten, placebokontrollierten Studien konnte außerdem nachgewiesen werden, dass nach einer Radionuklidtherapie bei vorangegangener perkutaner Strahlentherapie in der Verumgruppe neue schmerzhafte Metastasen signifikant später auftraten als in der Placebogruppe (Bolger et al. 1993; Porter et al. 1993). Das Ausmaß der Schmerzreduzierung korreliert mit der Dauer. Auch scheint der Therapieerfolg bei Patienten, die im Frühstadium der intraossären Metastasierung behandelt werden, längerfristig anzuhalten (Sciuto et al. 2000). Dies könnte auf eine Wirksamkeit der Radionuklide mit einer höheren Reichweite im Gewebe und der damit verbundenen Strahlenwirkung auf Mikrometastasen im Knochenmark zurückzuführen sein. Solche Mikrometastasen wurden mittels PCR im Knochenmark von Patienten mit Prostatakarzinom detektiert, die klinisch und bildmorphologisch als N0 klassifiziert wurden (Deguchi et al. 1997).
Ein weiterer Ansatz ist die Kombination der Radionuklidtherapie mit einer Chemotherapie. In Zellkulturen führte eine gleichzeitige Inkubation mit Radionuklid und Cisplatin zu einem Synergieeffekt, der mit der Strahlendosis und der Cisplatinkonzentration eng korrelierte (Geldof et al. 1999). Diese Ergebnisse wurden in zwei randomisierten Studien auch an Patienten bestätigt. Dabei fanden sich eine signifikante Verlängerung der mittleren Überlebenszeit sowie eine Verbesserung und verlängerte Dauer der Schmerzreduzierung und auch eine Verzögerung im Auftreten neuer Schmerzen in vorher asymptomatischen Metastasen. Bezüglich der Hämatotoxizität fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen der89Sr ± Cisplatin-Gruppe und der89Sr ± Placebo-Gruppe (Sciuto et al. 2002; Tu et al. 1996).
Tu et al. publizierten 1996 eine randomisierte Studie, in der Patienten mit ossär metastasiertem, hormonrefraktärem Prostatakarzinom zunächst eine Induktionspolychemotherapie u. a. mit Doxorubicin und Vinblastin über 8 Wochen erhielten. Danach wurden zwei Gruppen dieser Patienten randomisiert – beide Gruppen erhielten über weitere 6 Wochen eine Monochemotherapie mit Doxorubicin, die eine Gruppe wurde zusätzlich mit einer einmaligen Gabe von89Sr behandelt. Die Autoren berichten über einen mehr als 80 %igen Abfall des PSA-Wertes nach 8 Wochen bei 72 % der Patienten nach Kombinationstherapie gegenüber 36 % der nur mit Chemotherapie behandelten Kontrollgruppe. Auch die mittlere Überlebenszeit konnte durch die zusätzliche Radionuklidtherapie von 17 auf 28 Monate gesteigert werden.
Neuere Studien zeigen auch einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf bei Patienten mit Prostatakarzinom bei einer Kombination von Docetaxel und153Sm-EDTMP als Konsolidierungstherapie. So wurden bei diesen Patienten mit Response oder Stabilisierung nach 4 Zyklen Docetaxel und Estramutin zur Konsolidierung 20 mg/m2/Woche Docetaxel über weitere 6 Wochen sowie einmalig 37 MBq/kgKG153Sm-EDTMP verabreicht. Ein PSA-Response wurde bei 77 %, Schmerzresponse bei 69 % beobachtet, die mittlere Überlebenszeit betrug 29 Monate, die 1-Jahres-Überlebensrate 77 % und die 2-Jahres-Überlebensrate 56 % (Fizazi et al. 2009).
Nachdem nachgewiesen werden konnte, dass eine Therapie mit unmarkierten Bisphosphonaten die Speicherung der zur palliativen Schmerztherapie eingesetzten Radionuklide in den ossären Metastasen nicht wesentlich beeinflusst, ist es interessant, dass Zoledronat im Vergleich zu Pamidronat eine signifikant höhere Wirksamkeit auch bei Metastasen mit osteolytischem Anteil aufweist und damit auch beim metastasierten Mammakarzinom wirksam ist (Kohno et al. 2005; Rosen et al. 2003).
Zoledronat führt in der Kombination mit153Sm-EDTMP zu keiner erhöhten Toxizität. In einer Fallstudie konnten bei Mehrfachgabe beider Pharmaka eine völlige Schmerzfreiheit, ein signifikanter PSA-Abfall sowie als Hinweis auf eine Tumorresponse ein Abfall der Knochenstoffwechselmarker in Blut und Serum nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis muss jedoch noch in weiteren Studien überprüft werden (Lam et al. 2008, 2009).
Im Gegensatz zu den derzeit verwendeten β-Strahlern haben α-Strahler nur eine sehr kurze Reichweite im Bereich weniger μm bei gleichzeitig hohem Ionisierungspotenzial. Daher ist eine Anwendung von α-Strahlern bei Skeletterkrankungen im Hinblick auf eine verminderte Knochenmarkbelastung ein erfolgversprechender Ansatz. Mit dem224Radium war vor einigen Jahren ein α-Strahler zur Therapie der Spondylitis ankylosans in Deutschland zugelassen worden, das Präparat ist allerdings nicht mehr erhältlich. Arbeiten aus Skandinavien zeigten auch in einem Tiermodell mit Knochenmetastasen nach Gabe des α-Strahlers223Radium ein symptomfreies Überleben bis 2 Monate nach Therapie – die nicht behandelten Tiere erlitten 3–4 Wochen nach Tumorinokulation eine Paralyse durch eine Vielzahl spinaler Metastasen (Henriksen et al. 2002). Mehrere klinische Studien aus Norwegen und Schweden zeigten bei Patienten mit ossär metastasiertem Mamma-/Prostatakarzinom eine schmerzlindernde Wirkung und ein deutliches Absinken der alkalischen Phosphatase bei nahezu fehlender Myelosuppression (Nilsson et al. 2005, 2012). In einer weiteren multizentrischen Dosisfindungsstudie konnte neben einem eindeutigen Zusammenhang von applizierter Aktivität mit PSA-Abfall auch eine gute Verträglichkeit des223Radiums bis zu einer Aktivität von 80 kBq/kgKG mit insgesamt drei Injektionen in 6-wöchigen Intervallen nachgewiesen werden (Parker et al. 2013b).
Basierend auf diesen guten Ergebnissen wurde im Jahr 2008 die placebokontrollierte Phase-III-ALSYMPCA-Studie („ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer“) aufgelegt. Sie vergleicht die Effektivität bezgl. des Gesamtüberlebens und die Sicherheit von223Radium (6 Injektionen im 4-wöchigen Abstand, jeweils 50 kBq/kgKG) und bestem Therapiestandard („best supportive care“) bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenfiliae gegen Placebo und BSC. Neben dem primären Endpunkt Gesamtüberleben wurde insbesondere die Zeit bis zum Auftreten neuer, relevanter knöcherner Ereignisse (wie z. B. pathologische Fraktur oder Notwendigkeit einer perkutanen Radiatio) als sekundärer Endpunkt in die Auswertung miteinbezogen. Nach einer Zwischenanalyse wurde die Studie im Juni 2011 aufgrund des signifikanten Behandlungsvorteils in der Alpharadingruppe beendet und den Patienten der Placebogruppe wurde die Therapie mit Alpharadin angeboten. Die Behandlung mit223Radium führte zu einer signifikant verlängerten Überlebenszeit (14,9 Monate gegenüber 11,3 Monate nach Placebo, p = 0,00007) und verlängerte die Zeit bis zum Auftreten neuer skelettbezogener Komplikationen ebenfalls signifikant um 5,8 Monate (p = 0,00037). Die Zahl der beobachteten hämatologischen und nichthämatologischen Nebenwirkungen war in der mit Alpharadin behandelten Patientengruppe gegenüber der Placebogruppe nicht signifikant erhöht (Parker et al. 2012). In einer kürzlich pubizierten Studie wurde bei 27 Patienten vor einer geplanten223Radiumtherapie eine68Ga-PSMA-PET/CT-Untersuchung zur Abklärung der Metastasierung durchgeführt. Bei 9 Patienten wurde ein Mismatch (6 – mäßig; 3 – ausgeprägt), bezogen auf einen unterschiedlichen Traceruptake oder auch zusätzlich dargestellte Knochenmetastasen, festgestellt. Bei der Therapieplanung unbekannte viszerale Metastasen wurden bei 4 Patienten diagnostiziert (Bräuer et al. 2017). Diese Studienergebnisse zeigen, dass vor einer Radionuklidtherapie eine differenzierte Diagnostik sämtlicher möglicher Metastasierungswege zu fordern ist, um danach auch eine multimodale Therapie durchzuführen.
Das Osteosarkom ist ein hoch aggressives Karzinom, für das histologisch Osteoid-produzierende Spindelzellen typisch sind. In den USA ist das Osteosarkom das häufigste Malignom bei Kindern und Jugendlichen mit einer sehr schlechten Prognose, da der Tumor schlecht auf die Tumorchirurgie und/oder Strahlentherapie anspricht, zumal auch die Mehrzahl dieser Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Mikrometastasen hat.
Ein Strahlentherapie mit <60 Gy zeigt allgemein nur eine transiente Tumorkontrolle. Selbst bei Dosen >80 Gy können im Resektionsmaterial noch vitale Tumorzellen gefunden werden (Loeb et al. 2011). Erste Studienergebnisse mit einer Hochdosistherapie mit153Sm-EDTMP bei Osteosarkom mit Knochenmetastasen wurden 2002 publiziert (Anderson et al. 2002). Von 30 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 23 ein osteogenes Sarkom mit Metastasen. 10 von ihnen bekamen zwischen 37 und 444 MBq/kgKG, 13 von ihnen 1110 MBq/kgKG153Sm-EDTMP appliziert. In Abhängigkeit vom Blutbild erhielten Patienten Stammzellinfusionen (n = 25) oder Knochenmarkübertragung (n = 1).
In einer Dosisfindungs-/Eskalationsstudie wurde für die Anwendung von153Sm-EDTMP eine maximal tolerierte Aktivität von 44,8 MBq/kg Körpergewicht gefunden. Als zusätzliches Studienergebnis beobachteten die Autoren in der Nachbeobachtungsphase, dass nur 2 von 8 Patienten mit Osteosarkom Fernmetastasen entwickelten. Sie schlossen hieraus, dass die Radionuklidtherapie einen möglichen Einfluss auf bereits vorhandene, mit bildgebenden Verfahren aber nicht nachweisbare Mikrometastasen haben kann (Loeb et al. 2009).
In einer Studie wurde eine Tandemtherapie eingesetzt. Dabei wurden den Patienten zunächst 44,4 MBq/kgKG153Sm-EDTMP, nach Erholung des Knochenmarks 222 MBq/kgKG des gleichen Tracers verabreicht. 2 Wochen später erfolgte eine autologe hämatopoetische Stammzellinfusion. Die Ergebnisse zeigten bei 44 % der so behandelten Patienten mit einem Hochrisikoosteosarkom eine Stabilisierung. Die Resultate waren bei Patienten mit großen Tumoren schlechter als bei denen mit kleineren Tumoren. Dies lässt sich auf die intratumorale Tracerverteilung zurückführen. SPECT/CT-Untersuchungen bei diesen Patienten zeigten eine zunehmende Inhomogenität der Traceranreicherung im Tumor in Abhängigkeit vom Tumorvolumen. Bei einem Patienten aus dem Pool, der eine intrapulmonale Metastasierung aufwies, führte diese Therapie zu >90 % Nekrosen in den pulmonalen Metastasen, bei einem weiteren zu einer Stabilisierung dieser Weichteilmetastasen (Loeb et al. 2011).
In einer Studie bei 22 Patienten mit einem Osteosarkom und Knochenmetastasen wurden Aktivitäten zwischen 150 und 1140 MBq/kgKG153Sm-EDTMP appliziert und anschließend eine Stammzellinfusion durchgeführt. Eine Schmerzpalliation konnte nur bei wenigen Patienten innerhalb von 4 Wochen beobachtet werden. Die Verlängerung eines progressionsfreien Überlebens wurde nicht festgestellt (Berger et al. 2012). Eine andere Arbeitsgruppe publizierte die ersten Ergebnisse einer Kombinationstherapie einer perkutanen Strahlentherapie mit einer 3D-Dosiskalkulation für die Radionuklidtherapie bei metastasiertem Osteosarkom. Diese Therapie scheint eine hohe lokale Tumordosis bei gleichzeitiger Strahlentherapie möglicher Mikrometastasen durch die Radionuklidtherapie zu ermöglichen (Hobbs et al. 2008). Diese Ergebnisse sollten weiter verfolgt werden (Anderson et al. 2008). Die Kombination von Chemo- und perkutaner Strahlentherapie hat wohl einen Einfluss auf die Tumorneogenese, vaskuläre Endothelwachstumsfaktoren-(VEGF-)Produktion/Inhibitoren sowie das Eindringvermögen der Chemotherapeutika in das Tumorgewebe. Die zusätzliche Gabe von153Sm-EDTMP kann diese Effekte besonders bei ungünstiger Tumorlokalisation (Becken, Wirbelsäule, Thoraxwand und Mediastinum) verstärken. Dabei sind, vor allen nach Mehrfachtherapie, deutliche Zeichen einer Reduzierung der metabolischen Tumoraktivität (Abb. 5) bis hin zu einem vollständigen Fehlen eines Tumornachweises zu beobachten.
Abb. 5
(a) Ganzkörperszintigramm mit 750 MBq 99mTc PSMA-I&S zeigt bei einem 72-jährigenPatienten mit inoperablen Prostatakarzinom unter Abirateronetherapie eine ausgedehnte Metastasierung, überwiegend im Skelettsystem. Bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik lag der PSA bei 2244 ng/ml. (b) Das prätherapeutische PET/CT mit 68Ga-PSMA bestätigt die Voruntersuchung mit einer Progredienz. (c) Nach 3-maliger Therapie mit 7450-9700 MBq 177Lu-PSMA (kummulative Aktivität: 25,4 GBq) zeigt sich im 68G- PSMA-Kontrollszintigramm eine deutliche Reduzierung des Tumorvolumens. Die Schmerzsymptomatik war deutlich verbessert, der PSA war auf 37,9 ng/ml gesunken. Eine Laborkontrolle 4 Monate nach der letzten Therapie ergab einen PSA-Wert von 0,57 ng/ml unter laufender Therapie mit Arbirateron und Leuprorelin. Die PET/CT-Aufnahmen (b, c) wurden uns von Prof. Dr. R.P. Baum zur Verfügung gestellt
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Einen neuen Ansatz für eine Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms bieten möglicherweise radioaktiv-markierte Inhibitoren des Prostata-spezifischen Membranantigens (PSMA). PSMA wird von fast allen Prostatakarzinomzellen, besonders von wenig differenzierten, metastasierten, hormonrefraktären Karzinomen, exprimiert (Schäfer et al. 2012). Niedermolekulare Glutamat-Urea-Heterodimere hemmen enzymatische Aktivitäten der NAALADase (N-acetylated α-linked acidic dipeptidase) (Banerjee et al. 2011). Es wurden verschiedene Liganden entwickelt, die mit99mTechnetium,111Indium,123Iod (123I-MIP-1072),68Gallium und/oder18Fluor zur Diagnostik markiert wurden. Ein dem123I-markierten Liganden MIP-1072 – er wird für diagnostische Zwecke eingesetzt – ähnlicher PSMA-Ligand (MIP-1466) lässt sich auch mit131Iod markieren und für die Therapie einsetzen. Hierzu läuft zurzeit eine multizentrische Phase-II-Studie (Fischer und Kampen 2012b).
Fazit
Die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie stellt eine nebenwirkungsarme, ergänzende Behandlungsoption im Gesamtspektrum der Schmerztherapie bei Patienten mit einer multilokulär osteoblastischen Metastasierung vieler Primärtumoren dar. Vorläufige Berechnungen weisen auf eine günstige Kosten-Nutzen-Relation hin.
Durch die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie bessert sich bei Patienten mit metastasiertem Mamma- oder Prostatakarzinom die Schmerzsymptomatik zu 70–80 %, bei anderen Primärtumoren weniger häufig (Elgazzar und Maxon 1993; Fizazi et al. 2009). Völlig schmerzfrei werden nur wenige Patienten. Eine medikamentöse Basistherapie ist bei den meisten Tumorpatienten weiterhin erforderlich. Somit ist die Radionuklidtherapie in der palliativen Schmerztherapie als adjuvant zu anderen therapeutischen Konzepten zu sehen.
Für den Einsatz der Radionuklidtherapie bei Osteosarkompatienten gibt es bisher noch keine Studienergebnisse mit einem hohen Evidenzgrad. Diese Therapiemodalität könnte als adjuvante Therapie neben Chemotherapie und/oder perkutaner Strahlentherapie eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bewirken. Um diese vorläufigen Studienergebnisse zu bestätigen, bedarf es weiterer Studien.
Die vielversprechenden Ergebnisse der ALSYMPCA-Studie zur Behandlung von Patienten mit hormonresistentem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen mit dem α-Strahler223Ra lassen für zukünftige Therapiekonzepte auf eine Weiterentwicklung von der rein palliativen zur tumoriziden Radionuklidtherapie mit verlängerter Überlebenszeit und verbesserter Lebensqualität bei geringem Risikoprofil hoffen. Dabei sollte auch diskutiert werden, ob eine gleichzeitige Anwendung von α- und β-emittierenden Nukliden sinnvoll sein könnte, um dadurch bei inhomogener intratumoraler α-Strahlerverteilung oder Mikrometastasen im Knochenmark eine bessere Wirksamkeit der Strahlentherapie zu erreichen (Fischer und Biersack 2017). Zunächst jedoch wird die Radionuklidtherapie bei überwiegend osteoblastischen Knochenmetastasen weiterhin eher eine adjuvante Therapie bleiben, wie es auch für223Ra auf einer Konsensuskonferenz festgestellt wurde (Gillesen et al. 2015).
Die in ersten vorläufigen Studienergebnissen mit neuen131I- und177Lu-markierten Tracern publizierten Erfolge werden durch neue Studien bestätigt (Rahbar et al. 2017; Baum et al. 2017).
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