Praktische Schmerzmedizin
Autoren
Rolf-Detlef Treede

Schmerzchronifizierung

Der Schmerzsinn ist für das Überleben des Organismus essenziell, weil er vor drohenden Schäden durch äußere Ereignisse oder innere Erkrankungen warnt. Für diese Funktion besitzen wir einen hoch spezialisierten Teil des Nervensystems, das nozizeptive System. Nach einer Gewebeschädigung ist die Empfindlichkeit des nozizeptiven Systems durch periphere und zentrale Sensibilisierung gesteigert. Hieraus resultieren Hyperalgesie und Allodynie, die den Heilungsprozess normalerweise nur um einige Stunden überdauern. Diese relativ kurz dauernde Modulation des nozizeptiven Systems kann in eine lang dauernde Modifikation mit veränderter Genexpression übergehen, für die oft auch der Begriff „Schmerzgedächtnis“ verwendet wird. Dieser Begriff kann aber auch andere klinisch relevante Prozesse beschreiben, wie das episodische Schmerzgedächtnis (bewusstes Erinnern selbst erlebter Schmerzen) oder assoziatives Gedächtnis in Form von klassischer oder operanter Konditionierung (auch zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt).

Neurobiologie der Schmerzchronifizierung

Zum Einstieg

Der Schmerzsinn ist für das Überleben des Organismus essenziell, weil er vor drohenden Schäden durch äußere Ereignisse oder innere Erkrankungen warnt. Für diese Funktion besitzen wir einen hoch spezialisierten Teil des Nervensystems, das nozizeptive System, das wiederum einen Teil des somatosensorischen Systems darstellt. Nach einer Gewebeschädigung ist die Empfindlichkeit des nozizeptiven Systems durch periphere und zentrale Sensibilisierung gesteigert. Hieraus resultieren Hyperalgesie und Allodynie, die den Heilungsprozess normalerweise nur um einige Stunden überdauern. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass diese relativ kurz dauernde Modulation des nozizeptiven Systems in eine lang dauernde Modifikation mit veränderter Genexpression übergehen kann. Welchen Einfluss dabei die Stärke und Dauer der auslösenden Gewebeschädigung, eine mögliche Wiederholung schädigender Ereignisse oder eine genetische Prädisposition haben, ist noch nicht geklärt.
Die molekularen Mechanismen der Schmerzchronifizierung sind klinisch bisher nicht messbar. In der praktischen Schmerztherapie sollte man als Arbeitshypothese davon ausgehen, dass die Chronifizierung ein reversibler Prozess ist. Behandlungsansätze können sich ex iuvantibus aus der diagnostischen Lokalanästhesie und pharmakologischen oder verhaltensmedizinischen Eingriffen in Gedächtnisprozesse ergeben.

Schmerz mit und ohne Warnfunktion

Die Detektion noxischer Reize durch nozizeptive Nervenendigungen und die anschließende Signalverarbeitung im nozizeptiven System warnen den Organismus vor aktueller und potenzieller Gewebeschädigung durch externe Ereignisse oder Veränderungen im internen Milieu. Diese Warnfunktion des Akutschmerzes ist bereits in einfachen Nervensystemen von Invertebraten programmiert (Milinkeviciute et al. 2012; Wittenburg und Baumeister 1999). Bei Verlust dieser Warnfunktion besteht eine erhöhte Verletzungsgefahr. Darüber hinaus ist auch die Wundheilung in denervierter Haut oder Cornea verzögert (Gallar et al. 1990). Der vollständige Verlust dieser Warnfunktion bei Patienten mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit durch spezifische Gendefekte hat sogar negative Folgen für die Lebenserwartung (Nagasako et al. 2003).
Beim chronischen Schmerz ist eine solche Warnfunktion nicht erkennbar. Diese Entkopplung wird auch in der Musterweiterbildungsordnung der Bundesärztekammer zur Abgrenzung von akutem und chronischem Schmerz benannt:
Die Zusatz-Weiterbildung Spezielle Schmerztherapie umfasst (…) die Erkennung und Behandlung chronisch schmerzkranker Patienten, bei denen der Schmerz seine Leit- und Warnfunktion verloren und einen selbstständigen Krankheitswert erlangt hat.

Was ist ein chronischer Schmerz?

Die International Association for the Study of Pain (IASP: www.iasp-pain.org) gibt folgende Hinweise: Schmerz gilt als chronisch, wenn er den normalen Heilungsverlauf überdauert oder wenn er keine Warnfunktion hat (Merskey und Bogduk 1994). Für die nächste Version der International Classification of Diseases (ICD-11) hat die IASP die Unterscheidung zwischen chronischen primären Schmerzsyndromen als eigenständige Krankheit und chronischen sekundären Schmerzsyndromen als Symptome anderer Erkrankungen vorgeschlagen; zeitliches Kriterium für beide Formen ist eine Dauer von mehr als drei Monaten (Treede et al. 2015).
Da rein zeitliche Definitionen in der Praxis nur einen niedrigen diskriminativen und prädiktiven Wert gezeigt haben (Raspe et al. 2003), wurden analog zum Staging in der Onkologie insbesondere für den Rückenschmerz Stadieneinteilungen der Schmerzchronifizierung entwickelt, die auch die Möglichkeit von primär chronischen Schmerzen vorsehen, bei denen konzeptuell bereits zu einem frühen Zeitpunkt eine Entkopplung von der Warnfunktion eintritt (Wurmthaler et al. 1996; von Korff und Miglioretti 2005). Die Instrumente zum Staging beruhen auf psychosozialen Parametern wie subjektive Beeinträchtigung, Arbeitsunfähigkeit oder Inanspruchnahme des Gesundheitssystems, die empirisch einen hohen prädiktiven Wert für den weiteren Krankheitsverlauf aufweisen. Sie testen somit nicht das Grundkonzept der Schmerzchronifizierung (den Verlust der Warnfunktion), weil hierfür keine neurobiologischen Testparameter verfügbar sind, sondern beruhen auf sozialmedizinischen Surrogatparametern.
In Deutschland kann seit 2009 der chronische Schmerz in der ICD-10 kodiert werden. Mit der Ziffer F45.41 „Chronische Schmerzstörung mit somatischen und psychischen Faktoren“ wird zum Ausdruck gebracht, dass bei einem Patienten mit chronischem Schmerz psychische Faktoren eine wichtige Bedeutung im Chronifizierungsprozess haben und einen spezifischen Behandlungsbedarf auslösen (Treede et al. 2010). Im Gegensatz zur Ziffer F45.40 (somatoforme Schmerzstörung) muss dabei nicht postuliert werden, dass emotionale Konflikte oder psychosoziale Belastungen die Hauptrolle in der Genese des Schmerzes spielen („psychogener Schmerz“). Diese Ziffer trägt der Tatsache Rechnung, dass monokausale psychische Attribution und monokausale somatische Attribution der Schmerzursache beide nur selten auf den chronischen Schmerz zutreffen. Entsprechend dem biopsychosozialen Modell der Entstehung chronischer Schmerzen berücksichtigt die Ziffer F45.41 die Interaktion von somatischen und psychosozialen Faktoren.
Diese Diagnose wird inzwischen umfassend genutzt, um den Behandlungsbedarf von Patienten mit chronischem Schmerz einheitlich zu kodieren; sie stellt die häufigste Indikation für die multimodale Schmerztherapie dar. Chronischer Schmerz wurde damit im deutschen Gesundheitssystem sichtbar gemacht, was für das Jahr 2013 erstmalig zur Berücksichtigung im morbiditätsbezogenen Risikostrukturausgleich zwischen den gesetzlichen Krankenkassen führte. Wenn der besseren Dokumentation somit eine entsprechende Ressourcenallokation folgt, ist zu hoffen, dass dies auch der Qualität der Patientenversorgung zugutekommt.

Warum sollte man zwischen chronischem und akutem Schmerz unterscheiden?

Bewährte Therapiekonzepte aus der Akutschmerztherapie versagen häufig beim chronischen Kopf- oder Rückenschmerz (Turner et al. 1982); hierzu gehören die Gabe von Analgetika aus der Gruppe der nichtsteroidalen Entzündungshemmer oder die Ruhigstellung des betroffenen Körperteils bis hin zur Bettruhe. Umgekehrt sind Therapieerfolge beim chronischen Schmerz mittels verhaltensmedizinischer Verfahren zu erzielen (Flor et al. 1992; Fordyce et al. 1985; Pfingsten et al. 1997), die in der Akutschmerztherapie kaum eine Rolle spielen. Diese klinischen Erfahrungen führten zu der Vorstellung, dass die Behandlung akuter und chronischer Schmerzen auf grundlegend verschiedene Verfahren zurückgreifen muss. Nachfolgend soll diskutiert werden, inwieweit für diese strikte Trennung eine neurobiologische Basis besteht.

Mechanismen der Schmerzentstehung: 3 Phasen

Die Funktionsweise des nozizeptiven Systems kann man grob in 3 Phasen gliedern (Abb. 1). Phase 1 (Aktivierung) beschreibt die Signalverarbeitung bei einem kurzen phasischen Schmerzreiz, hier symbolisiert durch einen Nadelstich. Der Reiz aktiviert nozizeptive Nervenendigungen in der Haut. Die dort entstehenden Serien von Aktionspotenzialen erreichen das ZNS, wo sie – abhängig von der momentanen Erregbarkeit und dem Aktivierungsgrad deszendierender Kontrollsysteme – bis zur Großhirnrinde weitergeleitet werden können. Daraus resultiert eine kurze Schmerzempfindung, die in das periphere rezeptive Feld projiziert und dort lokalisiert wahrgenommen wird.
Beim chronischen Schmerz, hier illustriert am Beispiel des neuropathischen Schmerzes nach peripherer Nervenläsion, kommen zusätzliche Mechanismen hinzu (hier als Phase 3 bezeichnet). Im Zuge von Degeneration und Regeneration nach Nervenverletzungen kann es zu Phänotypänderungen und geänderter Genexpression in peripheren und zentralen nozizeptiven Neuronen kommen und in deren Folge zu langfristig geänderten synaptischen Verbindungen (Azad und Zieglgänsberger 2003; Ji und Woolf 2001). Eine solche Modifikation des nozizeptiven Systems, bei der nichtnozizeptive taktile Afferenzen Zugang zu zentralen nozizeptiven Neuronen bekommen, erklärt z. B. die Schmerzhaftigkeit leichter Berührungsreize (dynamische taktile Allodynie). Es wird bezweifelt, dass solche extensiven Reorganisationsprozesse spontan reversibel sind. Phänomene wie die Allodynie sind mit den Mechanismen der Phase 1 nicht erklärbar.
Das eigentlich neue Konzept in dieser Abbildung ist die Einführung einer Phase 2 (Cervero und Laird 1991). Diese Phase repräsentiert die akute Plastizität des nozizeptiven Systems, die durch Modulation der peripheren Signaltransduktion (periphere Sensibilisierung) und der zentralen Signalübertragung (zentrale Sensibilisierung) zustandekommt. Periphere Sensibilisierung wird durch Entzündungsmediatoren ausgelöst, zentrale Sensibilisierung erfolgt durch synaptische Plastizität, analog zu elementaren Gedächtnisprozessen (Sandkühler 2009; Abschn. 2).
Zentrale Sensibilisierung nach einer einfachen Verletzung oder nach einer durch Capsaicininjektion simulierten Verletzung führt ähnlich wie eine Nervenläsion zu einer dynamischen taktilen Allodynie (LaMotte et al. 1991; Treede et al. 2004). Solche Phase-2-Mechanismen werden durch jede Verletzung aktiviert und führen vorübergehend zu einem veränderten Antwortverhalten des nozizeptiven Systems. Sie gehören zum normalen Repertoire des nozizeptiven Systems und sind spontan reversibel, sobald das auslösende nozizeptive Eingangssignal entfällt (Koltzenburg et al. 1994).
Der Zeitbereich der Phase-2-Mechanismen entspricht der Dauer des Akutschmerzes nach operativen Eingriffen.
Tierexperimente haben gezeigt, dass die Mechanismen der Phase 2 aus aktivitätsabhängiger synaptischer Plastizität bestehen, u.a. aus der Phosphorylierung von Membranrezeptoren und Ionenkanälen (Ji und Woolf 2001). An diesen Prozessen sind Proteinkinase C (PKC), Proteinkinase A, Calcium-Calmodulin-abhängige Kinase (CaMKII) und der Signalweg NO-Synthase/Proteinkinase G beteiligt.
In der Phase 3 kommt es zusätzlich zur veränderten Genexpression (Woolf und Salter 2000), u. a. durch Aktivierung regulatorischer Gene wie c-fos (Buschmann et al. 1998) und durch Veränderungen in der Menge an Neurotrophinen (NGF, GDNF, BDNF), die im Spinalganglion und im Rückenmark verfügbar sind (Snider und McMahon 1998). Hierdurch ändert sich nach Nervenläsionen, aber auch bei chronischer Entzündung nicht nur die Expression von Ionenkanälen und Membranrezeptoren, sondern auch das Verhältnis verschiedener Subpopulationen von nozizeptiven Neuronen.
Ein Verbindungsglied zwischen Phase 2 und 3 ist möglicherweise die Familie der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK), deren Mitglieder ERK und p38 nach Nervenverletzung im Rückenmark nacheinander in Neuronen, Mikroglia und Astrozyten aktiviert werden (Zhuang et al. 2005).
Während im Tierexperiment v. a. mit Modellen gearbeitet wird, bei denen die Chronifizierung durch Phase 3 regelmäßig auftritt, ist der klinische Alltag dadurch geprägt, dass bei gleicher Grundkrankheit nur ein kleiner Teil der Patienten einen chronischen Schmerz entwickelt. Welchen Einfluss dabei die Stärke und Dauer der auslösenden Gewebeschädigung, eine mögliche Wiederholung schädigender Ereignisse oder eine genetische Prädisposition haben, ist noch nicht geklärt. Beim Menschen liegt wahrscheinlich eine Mischung aus genetischen und psychosozialen Prädispositionsfaktoren vor (Kim et al. 2004), wobei einige Menschen schon nach kurzer und leicht schmerzhafter Reizung mit einer über mehrere Tage dauernden Schmerzempfindlichkeitssteigerung reagieren (Pfau et al. 2011).

Chronischer Schmerz als eigene Entität

Die veränderte Genexpression der Phase 3 bildet die neurobiologische Basis für das Konzept, dass das nozizeptive System beim chronischen Schmerz andere Eigenschaften aufweist als beim Akutschmerz.
Aus entzündetem Gewebe wird vermehrt Nervenwachstumsfaktor (NGF) zum Spinalganglion retrograd axonal transportiert. Hierdurch werden beim chronischen Entzündungsschmerz Substanz P, „calcitonin-gene-related peptide“ (CGRP), der Capsaicinrezeptor TRPV1 und der Natriumkanal NaV1.8 hochreguliert, während sie beim chronischen neuropathischen Schmerz herunterreguliert sind, da der axonale Transport von NGF dort vermindert ist (Woolf und Salter 2000). Beim neuropathischen Schmerz kommt es gleichzeitig zur Hochregulation eines anderen Natriumkanals (NaV1.3). Diese Veränderung der Natriumkanalexpression (weniger NaV1.8, mehr NaV1.3) führt nach Nervenverletzungen zu Spontanaktivität und gesteigerten Entladungsraten (Waxman et al. 1999).
Spontane Generierung von Aktionspotenzialen in einem Neurom oder im Spinalganglion ist ein zentrales pathophysiologisches Konzept beim peripheren neuropathischen Schmerz (Sukhotinsky et al. 2004). Beim seltenen Krankheitsbild der Erythromelalgie wurde eine solche Spontanaktivität mittels Mikroneurografie nachgewiesen (Ørstavik et al. 2003), ebenso beim Phantomschmerz mittels Einzelzellableitungen aus dem Thalamus (Lenz et al. 1998). Wenn diese Spontanaktivität auf einer veränderten Expression von Ionenkanälen beruht, benötigt sie möglicherweise eine Pharmakotherapie mit speziell hierfür entwickelten Kanalblockern (Fischer und Waxman 2010). Leider ist der Nachweis der Spontanaktivität im klinischen Alltag nicht möglich, da weder periphere Mikroneurografie noch Einzelzellableitungen aus dem Thalamus in Frage kommen.
Chronischer Schmerz (Phantom-, Rückenschmerz) verändert die Repräsentation des betroffenen Körperteils im primären somatosensorischen Kortex (Flor et al. 1995, 1997). Das Ausmaß der kortikalen Reorganisation korreliert mit der Schmerzstärke (Knecht et al. 1996). Eine Reorganisation der rezeptiven Felder findet man auch im Thalamus (Lenz et al. 1998): Dort ist die Stumpfregion nach Amputationen überrepräsentiert. Diese Veränderungen der Somatotopie im ZNS wurden ursprünglich als spezifisch für den chronischen Schmerz angesehen; sie haben sich aber als Korrelate des schnellen somatosensorischen Lernens herausgestellt.

Chronischer Schmerz als persistierender Akutschmerz

Es besteht Konsens, dass chronischer Schmerz auf der Basis der Mechanismen der Signalverarbeitung kurzer phasischer Schmerzreize (Phase 1) nicht erklärbar ist. Wenn man jedoch die akute Plastizität des nozizeptiven Systems einbezieht (Phase 2), besteht die Möglichkeit, auch eine veränderte Schmerzempfindlichkeit (z. B. Allodynie) beim chronischen Schmerz zu erklären, ohne eigenständige neue Mechanismen (Phase 3) postulieren zu müssen. Der chronische Schmerz wäre dann zumindest teilweise ein persistierender Akutschmerz.
Wenn diese Hypothese stimmt, sollte sich die Hyperalgesie oder Allodynie schnell zurückbilden, sobald ein afferentes Eingangssignal aus der Peripherie, das die zentrale Sensibilisierung dynamisch unterhält, eliminiert wird (Koltzenburg et al. 1994). Abb. 2 zeigt ein solches Beispiel, wo Schmerz und mechanische Hyperalgesie durch eine Sympathikusblockade mittels eines α-adrenergen Antagonisten zeitgleich gehemmt werden konnten (Treede 1998). Auch die Allodynie nach peripheren Nervenläsionen ließ sich in einigen Fällen durch gezielte diagnostische Nervenblockaden aufheben (Gracely et al. 1992).
Von der Möglichkeit, mit diagnostischen Nervenblockaden die Quelle der Spontanaktivität einzugrenzen, wird wenig Gebrauch gemacht, da sich die entsprechende Blockadetechnik oft nicht zur dauerhaften Behandlung eignet. Sie bietet aber die Gelegenheit zu mechanismenbasierter Diagnostik beim neuropathischen Schmerz.
Die Reorganisation der somatotopischen Repräsentation im primären somatosensorischen Kortex ist mit Verfahren der klinischen Neurophysiologie gut erfassbar (Abschn. 1.6). Nach Amputationen ist diese Reorganisation schon 10 Tage nach der Operation nachweisbar (Weiss et al. 2000). Experimentelle Lokalanästhesie führt sogar schon innerhalb von Minuten zu einer kortikalen Reorganisation (Waberski et al. 2003). Umgekehrt ist die kortikale Reorganisation beim Phantomschmerz unter Lokalanästhesie reversibel, sofern diese den Schmerz reduziert hatte (Birbaumer et al. 1997). Es handelt sich hierbei also vermutlich eher um die akute Reorganisation des somatosensorischen Systems im Zusammenhang mit Lernprozessen (Elbert et al. 1995).
Ein weiteres Beispiel, das in diesem Zusammenhang gern diskutiert wird, ist die chirurgische Behandlung der chronischen Arthrose durch eine Endoprothese. Hier soll es durch die Operation trotz lange bestehender Schmerzsymptomatik zu einer sofortigen Schmerzlinderung kommen, sobald die postoperative analgetische Behandlung abgeschlossen ist. Leider liegen keine empirischen Daten vor, wie schnell der Gelenkschmerz nach einer Endoprothese gebessert ist; der Eingriff als solcher macht eine über mehrere Tage gehende intensive Akutschmerztherapie erforderlich (Weng und Fitzgerald 2006).

Konsequenzen für die praktische Schmerztherapie

Der Verlust der Warnfunktion des chronischen Schmerzes wird zwar in allen Konzepten zur Schmerzchronifizierung betont, ist jedoch nicht empirisch prüfbar und kann daher nicht als neurobiologisches Kriterium für das Vorliegen chronischer Schmerzen eingesetzt werden. Das Konzept, dass Schmerzmechanismen in 3 statt in 2 Phasen eingeteilt werden können, eröffnet aber die Möglichkeit, dass chronischer Schmerz auf einer chronisch persistierenden Plastizität des nozizeptiven Systems (Phase 2) beruhen kann, ohne dass eine potenziell irreversible Veränderung der Genexpression (Phase 3) postuliert werden muss. Der klinische Phänotyp gibt nach gegenwärtigem Kenntnisstand keine Auskunft darüber, welche Klasse von Mechanismen in einem gegebenen Fall vorliegt. Als diagnostische Maßnahme bietet sich an, die Reversibilität der Symptomatik zu prüfen. Hierzu kann die diagnostische Lokalanästhesie eingesetzt werden oder kurze Infusionstests.
Dynamische taktile Allodynie und mechanische Hyperalgesie sind Zeichen einer zentralen Sensibilisierung. Sie treten als Folge sowohl der akuten Modulation (Phase 2) als auch der länger dauernden Modifikation (Phase 3) des nozizeptiven Systems auf. Eine Reorganisation der Somatotopie im primären somatosensorischen Kortex gibt es beim chronischen Schmerz ebenso wie auch bei kurz dauernden Modulationen des nozizeptiven Eingangssignals.
Beim chronisch persistierenden Akutschmerz (Phase 2) geht man davon aus, dass dieser Zustand durch ein persistierendes nozizeptives Eingangssignal zum Rückenmark aufrechterhalten wird. Dieses Konzept eines spontanaktiven Fokus im nozizeptiven System kann durch diagnostische Nervenblockaden und durch Infusionstests klinisch überprüft werden. Eine solche mechanismenbasierte Diagnostik ist ein wichtiger Meilenstein zu einer mechanismenbasierten Schmerztherapie.

Schmerzgedächtnis

Zum Einstieg

Der Begriff Schmerzgedächtnis kann mehrere Prozesse beschreiben, die jeweils klinisch relevant sind. Episodisches Gedächtnis bezieht sich auf das bewusste Erinnern selbst erlebter Schmerzen. Da diese Erinnerung ungenau ist, werden Schmerztagebücher „online“ geführt. Neben dieser expliziten Form von Schmerzgedächtnis gibt es mehrere Formen des impliziten Gedächtnisses, die beim chronischen Schmerz relevant sind: Assoziatives Gedächtnis in Form von klassischer oder operanter Konditionierung ist an der Chronifizierung von Schmerz beteiligt und wird umgekehrt auch zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt. Nichtassoziatives Schmerzgedächtnis in Form von Sensibilisierung ist eine fundamentale Eigenart des nozizeptiven Systems.
Die Sensibilisierung der peripheren nozizeptiven Nervenendigungen erfolgt nach jeder Verletzung; die daraus resultierende Hyperalgesie gegen Hitzereize trägt zum akuten Entzündungsschmerz bei. Schon im Rahmen des Akutschmerzes kommt es auch zu einer zentralen Sensibilisierung der synaptischen Übertragung und in deren Folge zur Hyperalgesie gegen mechanische Reize. Die zentrale Sensibilisierung ist beim chronischen Schmerz besonders ausgeprägt.

Gibt es ein Schmerzgedächtnis?

Die phylogenetisch ältesten Formen von Lernen und Gedächtnis sind vermutlich mit dem Geruchssinn und dem Schmerzsinn verbunden. Olfaktorische Reize steuern einen Großteil des Appetenzverhaltens (z. B. bei Nahrungs- oder Partnersuche), während die Detektion noxischer Reize eine wichtige Steuerungsfunktion für Vermeidungsverhalten besitzt. Lernprozesse für beide Reizarten kann man bereits bei wirbellosen Tieren nachweisen (Gillette et al. 2000; Roayaie et al. 1998; Wittenburg und Baumeister 1999). Viele der klassischen Lernparadigmen zu Sensibilisierung oder zu emotionaler Konditionierung arbeiten mit noxischen Reizen als unkonditioniertem aversiven Reiz (Prescott 1998). Gedächtnisforschung und Schmerzforschung bearbeiten also stark überlappende Themen, aber diese thematische Nähe wird nur selten explizit benannt (Sandkühler 2000; Tan und Waxman 2012; Treede et al. 2006).
Lernen und Gedächtnis können nach der Zeitdauer in Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis unterteilt werden (primäres und sekundäres Gedächtnis), und nach Inhalten und Mechanismen in explizites und implizites Gedächtnis. Explizites Gedächtnis wird auch als deklaratives Gedächtnis bezeichnet. Die Inhalte sind verbal beschreibbar und werden bewusst verarbeitet. Implizites Gedächtnis wird auch als nichtdeklaratives Gedächtnis bezeichnet. Hierbei geht es um unbewusstes, gelerntes Verhalten. Die Inhalte können aus einfachen Reflexen oder komplexen Verhaltensmustern bestehen.
Mit dem Begriff Schmerzgedächtnis wird oft die Vorstellung verbunden, dass es sich um implizites Gedächtnis für Schmerzverhalten handelt und dass dieses Gedächtnis beim chronischen Schmerz irreversibel konsolidiert sei. Die nachfolgenden Abschnitte sollen erläutern, dass dies eine zu enge Sicht auf das Schmerzgedächtnis darstellt. Gedächtnisprozesse sind an vielen Mechanismen des chronischen und akuten Schmerzes beteiligt.

Explizites, deklaratives Gedächtnis

Das explizite Gedächtnis wird unterteilt in semantisches Gedächtnis für Fakten (Wissensgedächtnis) und episodisches Gedächtnis für Ereignisse (u. a. autobiografisches Gedächtnis). Beide Gedächtnisarten spielen eine Rolle in der praktischen Schmerztherapie.
Inhalte des semantischen Gedächtnisses beeinflussen das Arzt-Patient-Verhältnis: Arzt und Patient besitzen jeweils eigene Vorstellungen über mögliche Schmerzmechanismen; dieses Vorwissen spielt eine Rolle bei der Anamnese, beim Untersuchungsgang und sogar für den Therapieerfolg (Jensen et al. 1999; Williams und Thorn 1989).
Eine zweite Form des expliziten Gedächtnisses ist das episodische Gedächtnis für Ereignisse. Hierzu gehört insbesondere auch das autobiografische Gedächtnis für selbst erlebte Schmerzen. Die Erhebung einer Anamnese setzt voraus, dass die Patienten sich hinreichend genau erinnern können. Gerade für die Schmerzqualitäten und ihre affektive Komponente wird jedoch allgemein angenommen, dass diese nur sehr ungenau erinnert werden (Erskine et al. 1990).
Empirische Studien zum episodischen Schmerzgedächtnis haben sich auf die Erinnerung an die Intensität vergangener Schmerzen konzentriert; sie zeigten Ungenauigkeiten von ca. 10–20 %. Wenn Patienten am Ende einer prospektiven Studie die Schmerzlinderung einschätzen sollen, überschätzen sie diese häufig im Vergleich zur aus den Schmerztagebüchern berechneten Schmerzlinderung (Feine et al. 1998). Unklar ist jedoch, ob diese Ungenauigkeit im Erinnerungsvermögen an Schmerzen größer ist als für andere Gedächtnisinhalte. Hier sind vergleichende Studien nötig. Pragmatisch setzt man heute Schmerztagebücher ein, in die tägliche Eintragungen vorzunehmen sind (teilweise auch elektronisch), und fragt zusätzlich am Ende der klinischen Studie (oder beim nächsten Besuch in der Praxis) noch nach der retrospektiven Einschätzung der Schmerzlinderung.
Vom expliziten Gedächtnis ist bekannt, dass dessen Inhalte schnell verblassen, wenn sie nicht durch Wiederholungen konsolidiert werden. Auch das Langzeitgedächtnis ist nicht resistent gegen das Vergessen, und nur wenige Inhalte gehen in das permanente Gedächtnis über (tertiäres Gedächtnis); hierzu gehört z. B. der eigene Name. Nicht alle Gedächtnisinhalte sind dem unmittelbaren Zugriff zugänglich. Wenn ein Gedächtnisinhalt aktuell nicht abgerufen werden kann, ist möglicherweise nur der Prozess des Erinnerns gestört. Mittels welcher Mechanismen Gedächtnisinhalte abgerufen werden, ist weniger gut untersucht als die Mechanismen des Lernens.

Implizites Gedächtnis: assoziatives Lernen

Zum assoziativen impliziten Gedächtnis gehören die klassische Konditionierung und die operante Konditionierung (Kandel et al. 2000). Beim assoziativen Lernen geht es um den Zusammenhang zwischen zwei Reizen (klassische Konditionierung nach Pawlow) oder zwischen einem Reiz und einem Verhalten (operationale Konditionierung nach Skinner). Beide Formen des assoziativen Lernens tragen zum chronischen Rückenschmerz bei (Turk und Flor 1984).
Durch klassische Konditionierung können verschiedenartige Ereignisse von einem neutralen Reiz in einen konditionierten Schmerzreiz transformiert werden, wenn sie häufig mit einem nachfolgenden Schmerzerlebnis (unkonditionierter Reiz) gepaart auftreten. Dies gilt z. B. für Bewegungsmuster und nachfolgenden Rückenschmerz, aber auch für komplexe Reizsituationen oder sogar für Gedanken und Vorstellungen (Flor 2000; Schneider et al. 2004). Die Assoziation kann aufgehoben werden, wenn der ursprünglich neutrale Reiz häufig ohne nachfolgenden Schmerz erlebt wird. Diese Situation herzustellen, ist eines der Ziele der aktivierenden Schmerztherapie.
Durch operante Konditionierung können Verhaltensmuster verstärkt werden, wenn ihnen regelmäßig eine Belohnung folgt. Dies gilt auch für das Erlernen funktionell ungünstiger Verhaltensmuster beim chronischen Schmerz: Einnahme von Medikamenten nach Bedarf und körperliche Schonung werden durch Schmerzlinderung belohnt, das Äußern von Beschwerden durch verstärkte Zuwendung der Angehörigen. Verhaltenstherapeutische Ansätze versuchen, diesen Lernprozess durch Umlernen zu durchbrechen, indem die positiven Verstärker für Schmerzverhalten entzogen und positive Verstärker für anderes Verhalten (z. B. körperliche Aktivität) aufgebaut werden (Turk und Flor 1984).
Ein Spezialfall der klassischen Konditionierung ist die Furchtkonditionierung, bei der ein neutraler Sinnesreiz (z. B. ein Ton) mit einem aversiven Reiz gekoppelt wird (in Tierexperimenten meist ein elektrischer Reiz) und dann als konditionierter Reiz zu einer Schreckstarre führt („freezing response“). Bei dieser Konditionierung spielt die Langzeitpotenzierung der synaptischen Übertragung in den Mandelkernen (laterale Amygdala) eine entscheidende Rolle.
Parallele Experimente auf molekularer Ebene und auf der Verhaltensebene zeigten, dass für die Konsolidierung der Furchtkonditionierung ins Langzeitgedächtnis die Transkription und Translation genetischer Information mit Synthese von mRNA und Proteinen nötig ist (Schafe et al. 2001). Extinktion der Furchtkonditionierung ist ein aktiver Prozess, bei dem die körpereigenen Endocannabinoide beteiligt sind (Marsicano et al. 2002).
Unter den psychosozialen Faktoren, die an der Chronifizierung von Rückenschmerz beteiligt sind, spielt die angstmotivierte Vermeidung von Bewegung und Belastung eine herausragende Rolle (Fear-Avoidance-Modell). Angstvermeidungsüberzeugungen können mit entsprechenden Fragebögen erfasst werden (Pfingsten 2004). Die kognitive Verhaltenstherapie hat das Ziel, die aus dem Angstvermeidungsverhalten resultierende Schmerzverstärkung rückgängig zu machen (Vlaeyen und Linton 2000). Es ist zu hoffen, dass die bisher eher auf den empirischen Sozialwissenschaften basierende Forschung zum Rückenschmerz durch analoge Arbeiten zur Furchtkonditionierung eine neurobiologische Basis erhält.

Implizites Gedächtnis: nichtassoziatives Lernen

Nichtassoziatives Lernen geschieht durch Reizwiederholung. Nach der Dual-Process-Theorie der Plastizität werden hierdurch gleichzeitig zwei konkurrierende Prozesse aktiviert: Habituation und Sensibilisierung (Prescott 1998). Habituation ist definiert als Abnahme einer Verhaltensantwort bei wiederholter Reizung. Habituation erfolgt früh im Signalweg, v. a. als Funktion der Anzahl der Reize und der Reizfrequenz. Sensibilisierung ist definiert als Zunahme der Verhaltensantwort bei wiederholter Reizung. Sensibilisierung erfolgt später im Signalweg und tritt insbesondere nach neuartiger, starker oder noxischer Reizung auf.
In den meisten sensorischen Systemen sind die Reizantworten selbst bei hoher Reizstärke nur initial für kurze Zeit gesteigert, während nach wenigen Reizwiederholungen die Habituation dominiert (Quiroga und Luijtelaar 2002). Wenn die Abnahme der Reizantworten bei Reizwiederholung vermindert ausfällt oder ganz fehlt, wird daraus indirekt auf eine Sensibilisierung geschlossen. Berichte über die Sensibilisierung des auditorischen Systems bei Gendefekten im Glyzinrezeptor oder bei Migräne beruhen auf solchen indirekten Schlussfolgerungen (Plappert et al. 2001; Thomas et al. 2002).
Im nozizeptiven System ist dies anders. Unter experimentellen Bedingungen kann zwar auch hier eine Abnahme der Reizantworten bei Reizwiederholung beobachtet werden (Adriaensen et al. 1984), nach einer Verletzung kommt es aber zu einer massiven Zunahme der Antworten auf nachfolgende nozizeptive Reize, d. h. die Sensibilisierung dominiert (Treede et al. 1992). Dies liegt daran, dass sowohl die Signaltransduktion an den nozizeptiven Nervenendigungen im Gewebe als auch die Übertragungsstärke an den zentralen Synapsen durch akute Plastizität des nozizeptiven Systems leicht gesteigert werden können (Cervero und Laird 1991; Woolf und Salter 2000).
Periphere Sensibilisierung der nozizeptiven Nervenendigungen kann man als „peripheres Schmerzgedächtnis“ auffassen. Im Unterschied zur zentralen Sensibilisierung beruht sie nicht auf synaptischer Signalübertragung, sondern auf der peripheren Interaktion von Immunsystem und Nervensystem (Schaible et al. 2005). Wie lange diese Sensibilisierung anhält und ob sie durch wiederholte Verletzungen konsolidiert wird, ist bisher nicht beschrieben.
Zentrale Sensibilisierung der synaptischen Übertragung im Rückenmark ist der Prototyp eines zentralen Schmerzgedächtnisses. Sie wird nicht direkt durch eine periphere Verletzung ausgelöst, sondern indirekt durch die dadurch verursachte Erregung nozizeptiver Afferenzen (LaMotte et al. 1991). Hochfrequente Erregung nozizeptiver Afferenzen durch chemische oder elektrische Reize ohne eine periphere Verletzung führt daher ebenfalls zu einer zentralen Sensibilisierung (Klein et al. 2004).
Nach einem einmaligen Ereignis dauert die zentrale Sensibilisierung ungefähr 24 h (Simone et al. 1989; Pfau et al. 2011).
Die Mechanismen der zentralen Sensibilisierung weisen große Ähnlichkeit mit der Langzeitpotenzierung im Hippokampus auf (Sandkühler 2000; Treede et al. 2006). Da im Hippokampus auch stabile Formen der Langzeitpotenzierung bekannt sind, die über Monate hinaus anhalten können (Abraham 2003), wird spekuliert, dass das spinale Schmerzgedächtnis auch in eine chronische Form übergehen kann.
In der Gedächtnisforschung wird zwischen intrinsischer und extrinsischer Sensibilisierung unterschieden (Prescott 1998). Bei der intrinsischen Sensibilisierung stammen auslösender Reiz und Testreiz aus derselben Modalität und vom selben Ort. Experimente zur Langzeitpotenzierung in Schnittpräparaten des Rückenmarks entsprechen einer intrinsischen Sensibilisierung. Die extrinsische Sensibilisierung wird durch einen Extrareiz ausgelöst, der von einem anderen Ort oder aus einer anderen Modalität stammt als die Testreize. Dies ist bei der sekundären Hyperalgesie in der Umgebung einer Verletzung der Fall (Magerl et al. 2001).
Auch die kortikale Reorganisation der rezeptiven Felder im primären somatosensorischen Kortex beim Phantomschmerz entspricht vermutlich einer extrinsischen Sensibilisierung, denn es wurde experimentell gezeigt, dass die taktilen rezeptiven Felder durch einen nozizeptiven Reiz moduliert werden können (Calford und Tweedale 1991). Auf welche Weise Änderungen der taktilen Repräsentation einen chronischen Schmerz auslösen können, ist unbekannt, aber empirisch besteht eine hohe Korrelation zwischen der Stärke des Phantomschmerzes und dem Ausmaß der Reorganisation im primären somatosensorischen Kortex (Knecht et al. 1996).
Insgesamt betrachtet, spielt die extrinsische Sensibilisierung als nichtassoziativer Lernmechanismus eine große Rolle beim akuten und chronischen Schmerz.

Konsequenzen für die praktische Schmerztherapie

Das explizite episodische Gedächtnis für selbst erlebte Schmerzen wird in jeder Anamnese und bei allen Schmerzfragebögen angesprochen (Tab. 1). Wegen Ungenauigkeiten in der Erinnerung an vergangene Schmerzen werden sowohl in klinischen Studien als auch in der Praxis Schmerztagebücher eingesetzt, in die tägliche Eintragungen der subjektiven Schmerzstärke vorgenommen werden. Solche Tagebücher stehen auch in elektronischer Form zur Verfügung.
Tab. 1
Deutung einiger Schmerzphänomene als Gedächtnisprozesse
Phänomen
Prozess
Struktur
Gedächtnisform
Schmerzangaben in der Anamnese
Episodisches Gedächtnis
Assoziationskortex
Explizit
Schonhaltung
Furchtkonditionierung
Amygdala
Implizit, assoziativ
Hitzehyperalgesie
Periphere Sensibilisierung
Nozizeptive Nervenendigung
Implizit, nichtassoziativ (intrinsische Sensibilisierung)
Mechanische Hyperalgesie
Zentrale Sensibilisierung
Rückenmark
Implizit, nichtassoziativ (extrinsische Sensibilisierung)
Dynamische taktile Allodynie
Deszendierende Bahnung
Hirnstamm
Reorganisation taktiler rezeptiver Felder?
Primärer somatosensorischer Kortex
Das implizite assoziative Schmerzgedächtnis steht im Mittelpunkt verhaltenstherapeutischer Konzepte zum chronischen Schmerz. Schmerzverhalten kann sowohl durch klassische als auch durch operante Konditionierung im Alltag verstärkt werden. Therapieziel ist die Durchbrechung dieser Konditionierung durch Umlernen. In Analogie zu Tierexperimenten zur Furchtkonditionierung könnte die Extinktion gelernten Schmerzverhaltens in Zukunft evtl. auch pharmakologisch unterstützt werden. Zur Prävention chronischer Schmerzen gehört nach dem Fear-Avoidance-Modell die Vermeidung von unerwünschten Kontingenzen (z. B. Medikamenteneinnahme nach Bedarf und Schmerzlinderung, Aufmerksamkeit im sozialen Umfeld nur bei Schmerzäußerung etc.). Auch hier wäre eine medikamentöse Unterstützung vorstellbar, aber als Nebenwirkung muss mit allgemeiner Behinderung von Lernprozessen gerechnet werden.
Zum impliziten nichtassoziativen Lernen gehört die Sensibilisierung bei wiederholter Reizung. Sensibilisierung ist im nozizeptiven System besonders ausgeprägt und findet nach jeder banalen Verletzung statt. Die Sensibilisierung der peripheren nozizeptiven Nervenendigungen wird durch Entzündungsmediatoren ausgelöst; die daraus resultierende Hyperalgesie gegen Hitzereize trägt zum akuten Entzündungsschmerz bei. Schon im Rahmen des Akutschmerzes kommt es auch zu einer zentralen Sensibilisierung der synaptischen Übertragung im Rückenmark und in deren Folge zur Hyperalgesie gegen mechanische Reize.
Wenn Sensibilisierung durch einen intervenierenden Reiz ausgelöst wird, der aus einer anderen Modalität oder von einem anderen Ort stammt als die Testreize, spricht man von extrinsischer Sensibilisierung. Diese Art der Modulation liegt der dynamischen mechanischen Allodynie und der Reorganisation der rezeptiven Felder im primären somatosensorischen Kortex zugrunde. Zentrale Sensibilisierung und kortikale Reorganisation sind beim chronischen Schmerz anscheinend besonders ausgeprägt.
In Analogie zu anderen Lernprozessen muss man davon ausgehen, dass auch das Schmerzgedächtnis verblasst, wenn es nicht durch wiederholte Ereignisse konsolidiert wird. Die Verhinderung der Konsolidierung des Schmerzgedächtnisses ist daher eines der Ziele einer rationalen Schmerztherapie.
In Analogie zu anderen Gedächtnisformen ist es unwahrscheinlich, dass eine Extinktion des Schmerzgedächtnisses a priori unmöglich sei. Die Förderung der Extinktion des Schmerzgedächtnisses ist daher ein weiteres rationales Therapieziel in der Behandlung von Patienten mit chronischen Schmerzen.
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