Strahlentherapeutische Behandlung von Knochenmetastasen bei Tumorschmerzen

Eine wichtige Aufgabe in der Behandlung von Komplikationen von Knochenmetastasen kommt den Bisphosphonaten zu. Sie stellen eine inzwischen etablierte Substanzgruppe zur Therapie tumorbedingter Hyperkalzämie und ossärer Metastasen dar (Coleman und Gnant 2009; Saad 2006). Bisphosphonate bewirken durch eine Hemmung der Osteoklastenaktivität und eine Stabilisierung des Hydroxylapatits im Knochen eine Senkung des Serumkalziums und einer Rekalzifizierung von Tumorosteolysen. Sie führen zu einer raschen Reduktion der durch Knochenmarkkarzinose bedingten Schmerzen und wirken unabhängig von der zugrunde liegenden Tumorentität bei einem außerordentlich günstigen Nebenwirkungsspektrum. Diese Substanzgruppe, die durch eine P-C-P-Bindung charakterisiert ist, weist eine hohe Affinität zur Knochenmatrix auf (Adamietz und Diel 2003; Coleman und Gnant 2009).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten wurde durch viele klinische Studien bei einigen der häufigsten soliden Tumoren und beim multiplen Myelom belegt. Indikationen zur Applikation von Bisphosphonaten sind Hyperkalzämie sowie nachweisbare ossäre Metastasen. Im klinischen Einsatz befinden sich derzeit 4 Bisphosphonate: Clodronat (p.o. und i.v.), Pamidronat (i.v.), Ibandronat (p.o. und i.v.) sowie Zoledronat (i.v.). Darüber hinaus demonstrieren Bisphosphonate eine Reihe interessanter Effekte wie Hemmung der Tumorangiogenese und des Tumorzellwachstums in vitro. In vivo wurde eine Reduktion der Inzidenz viszeraler Metastasen beschrieben (Algur et al. 2005; Saad 2008; Ural et al. 2006). Diese Daten lassen die Vermutung zu, dass mit Hilfe dieser Substanzgruppe in Zukunft weitere klinische Einsatzgebiete erschlossen werden.

Es ist prinzipiell davon auszugehen, dass Bisphosphonate alle metastasenbedingten Skelettkomplikationen (Knochenschmerzen, Hyperkalzämie, ossäre Frakturen, Spinalkompressionen) und die damit verbundenen Interventionen (Radiotherapie, chirurgische Eingriffe) verhindern oder verzögern können (Adamietz und Diel 2003; Hoskin 2003; Saad et al. 2009). Eine Lebensverlängerung durch die Applikation von Bisphosphonaten wurde bereits in einigen klinischen Studien beobachtet (Coleman und Gnant 2009; Gnant 2009; Kijima et al. 2009). Bei soliden Tumoren stellen die bildgebend nachgewiesenen Knochenmetastasen, ihre Komplikationen und Hyperkalzämie die Indikationen zur Bisphosphonattherapie dar. Beim multiplen Myelom profitieren alle Patienten ab Diagnosestellung von einer konsequenten und progressionsadaptierten Behandlung mit dieser Substanzgruppe. Die Wahl der Präparate sollte sich nach den zugelassenen Indikationsgebieten richten. Ein möglichst früher Einsatz der Bisphosphonate sollte angestrebt werden. In klinischen Studien wird inzwischen ein adjuvanter Einsatz dieser Substanzen zur Vorbeugung von Knochenmetastasen erprobt (Coleman und Gnant 2009; Gnant 2009).

Die Therapie mit Bisphosphonaten sollte, solange der Allgemeinzustand des Patienten es rechtfertigt, fortgeführt werden. Die Kombination von Radiotherapie und Bisphosphonaten bei Knochenmetastasen führt zu einer verbesserten Schmerzreduktion (Enright et al. 2004; Kijima et al. 2009; Wu et al. 2003).

Eine vergleichbare Effektivität in der Behandlung der Komplikationen von Skelettläsionen, insbesondere schmerzhafter Metastasen, besitzt der Antikörper Denosumab. Die Substanz wird auch zur Behandlung der hormonell induzierten Osteoporose bei Tumorpatienten angewandt. Sie imitiert die Effekte von Osteoprotegerin, das für die Signalübertragung von Osteoblasten zu Osteoklasten verantwortlich ist. Auf diese Weise kann dieser hochselektiv wirkendene Antikörper den verstärkten Abbau des Knochens wirksam unterbinden (Dempster et al. 2012).

Die auf molekularer Ebene beobachteten Effekte konnten eindrucksvoll im klinischen Alltag bestätigt werden. In randomisierten Studien war der schmerzreduzierende Effekt von Denosumab gleich oder teilweise den Bisphosphonaten überlegen (Henry et al. 2001; Stopeck et al. 2010). Denosumab kann auch bei niereninsuffizienten Patienten eingesetzt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Gabe von Denosumab sind Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, grauer Star, Verstopfung, Ausschlag, schialgiforme Beschwerden und Gelenkschmerzen (Stopeck et al. 2010).

Der Einsatz von Bisphosphonaten und Denosumab sollte sequenziell erfolgen. Die Reihenfolge wurde bisher nicht eindeutig festgelegt. Aufgrund des einfachen Applikationsweges und subjektiv besserer Verträglichkeit wird der Antikörper häufig zuerst eingesetzt (Johnstone und Lutz 2014; Macedo et al. 2017).

Die Indikationen zur perkutanen Bestrahlung sind Schmerzen, Frakturgefahr (Häufigkeit ca. 10 %), eine manifeste Fraktur sowie Kompression durch die Tumormasse (z. B. Hirnnervenausfälle durch ossäre Veränderungen im Bereich der Austrittsstellen an der Schädelbasis; Böttcher und Adamietz 1997, Kagan et al. 2000, Mercadante und Fulfaro 2007). Die Radiotherapie ist auch nach operativen Interventionen zur Vermeidung des lokalen Rezidivs indiziert. Das Ziel einer postoperativen lokalen Strahlenbehandlung ist eine zusätzliche Schmerzbesserung sowie eine Beeinflussung der Remineralisation durch die lokale Tumorkontrolle. Dies führt zu einer Festigung des eingebrachten Stabilisierungsmaterials. Ferner wird eine intraoperative Tumorzellverschleppung, wie sie beispielsweise bei der Tumorendoprothese der Hüfte auftreten kann, behandelt.

Disseminierte Knochenmetastasen eignen sich nicht zu einer alleinigen lokal umschriebenen Strahlentherapie, da durch die Bestrahlung einzelner Herde die Schmerzempfindung an anderen Lokalisationen „demaskiert“ werden kann. Eine sinnvolle Kombination stellt in dieser Situation die Verbindung der Radiotherapie mit einer antiresorptiven Behandlung (Denosumab, Bisphosphonate) dar. Bei Gefährdung der Statik ist eine lokale Strahlentherapie (tumorizider Effekt) unabdingbar.

Die Strahlenbehandlung wird prinzipiell an einem Linearbeschleuniger oder einem vergleichbaren Gerät durchgeführt. Die Dauer der Behandlung hängt von der Fraktionierung ab und schwankt zwischen wenigen Tagen und mehreren Wochen. Da die Dauer der Bestrahlungssitzung kurz und das Nebenwirkungsspektrum gering ist, ist eine ambulante Durchführung der Behandlung möglich.

Bei der Strahlenbehandlung ist die symptomatische Metastase mit einem Sicherheitsabstand zu therapieren. Eine Bestrahlung des gesamten befallenen Knochens ist nicht notwendig. Im Bereich der Wirbelsäule sollen bei einer primären Bestrahlung 1–2 nichtbetroffene Wirbelkörper kranial und kaudal der Läsion in das Zielvolumen einbezogen werden. Es sollte immer darauf geachtet werden, dass die radiologisch als pathologisch identifizierte Stelle auch der Schmerzursache entspricht. In begründeten Fällen (klinische Symptomatik, Tumorentität) sollte eine Schnittbilddiagnostik zum Ausschluss einer Weichteilkomponente der ossären Metastase folgen. Eine kleinvolumigere Strahlentherapie kann bei eingeschränkter Knochenmarkreserve vor geplanter oder nach intensiver Chemotherapie erforderlich sein. Sie ist auch sinnvoll bei wirksamer antiosteoklastischer Therapie.

Die Bestrahlungstechnik wird so gewählt, dass die ossäre Läsion homogen bestrahlt wird und gleichzeitig ein rascher Beginn der Therapie möglich wird, d. h. schnell und einfach zu realisierende Bestrahlungstechniken haben in der Palliativsituation den Vorrang. Die Nebenwirkungen sind gering, auch nach höheren Einzeldosen. Spätfolgen werden (global alle Tumorentitäten erfassend) nicht beobachtet.

Trotz palliativer Situation und der Bevorzugung rasch zu realisierender Techniken muss die Bestrahlung von Skelettläsionen sorgfältig geplant und ausgeführt werden, um akute Nebenwirkungen zu vermeiden und klare Verhältnisse für eine evtl. nachfolgende Bestrahlung zu schaffen. Da es sich nicht selten um teilweise vorbestrahlte Regionen handelt, sollte auch an eine computergestützte Planung gedacht werden (Expert Panel on Radiation Oncology 2012; Souchon et al. 2009) (Abb. 3). In den letzten Jahren nehmen palliative Behandlungen zur Schmerzreduktion mit präzisen Bestrahlungstechniken zu. Sie garantieren einen maximalen Effekt hoher Strahlendosen nahezu ohne Nebenwirkungen (Habl et al. 2017; Macedo et al. 2017).

Angewandte Dosisfraktionierungsschemata variieren erheblich. Zur Anwendung kommen Einzeldosen zwischen 2 und 8 Gy, die Gesamtdosen schwanken zwischen 8 und 50 Gy. Mehrere in den letzten Jahren durchgeführte Umfragen zeigen, dass das gewählte Dosierungs- und Fraktionierungskonzept von verschiedenen, auch nichtmedizinischen Faktoren abhängen kann. Die Gesamtdosis bei Bestrahlung der operierten Skelettanteile sollte bei konventioneller Fraktionierung wegen potenzieller Hemmung der Osteoblastentätigkeit nicht höher als 40–42 Gy gewählt werden (Lutz et al. 2011).

Die Resultate der Bestrahlung ossärer Metastasen in Bezug auf Schmerzreduktion sind nahezu unabhängig vom gewählten Therapieschema vergleichbar. Rekalzifizierung und Dauer der lokalen Remission sind offensichtlich vom Fraktionierungskonzept abhängig (Arcangeli et al. 1998; Blitzer 1985; Chow et al. 2012; Sprave et al. 2018; Tong et al. 1982).

Die Strahlentherapie ossärer Metastasen führt zu einer Verbesserung und Erhaltung der Lebensqualität durch Schmerzlinderung, Mobilitätsgewinn, Funktionsverbesserung, Steigerung des Wohlbefindens, Pflegeerleichterung und lokalen Tumorwachstumsstillstand (Mercadante 2006; Sauer et al. 2006).

Ansprechraten der Schmerzsymptomatik von 80–90 % mit kompletter Remission bis zu 50 % werden angegeben. Eine retrospektive Analyse mehrerer randomisierter Studien zur Bestrahlung von Knochenmetastasen ergab geringfügig niedrigere Werte (Chow et al. 2012; Sauer et al. 2006; Wu et al. 2003).

Die Schmerzbesserung tritt in der Regel 1–3 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie ein. Die rasche Schmerzlinderung lässt sich nicht allein mit intraossärer Druckabnahme durch Tumorrückbildung erklären. Sie ist eher auf Beeinflussung schmerzinduzierender Mediatorsubstanzen zurückzuführen. Die Schmerzbeeinflussung ist unabhängig von der Histologie, wobei das Ansprechen beim Prostata- und beim Bronchialkarzinom im Vergleich zum Mammakarzinom etwas schlechter ist bzw. verzögert erfolgt.

Die Applikation einer hohen Einzeldosis von 1-mal 8 Gy ist signifikant einer einmaligen Strahlendosis von 1-mal 4 Gy hinsichtlich der Schmerzpalliation überlegen, ohne Unterschied in der Rate kompletter Remissionen und der Dauer der Schmerzlinderung. Nach akzelerierter Strahlentherapie tritt die Schmerzlinderung erheblich früher ein als nach konventionell fraktionierter Therapie (Bone-Trial-Working-Party 1999; Koswig und Budach 1999; Rieden et al. 1989b).

Die objektive Remission als röntgenologisch nachweisbare Rekalzifizierung 1–6 Monate nach Strahlentherapie, die durch methodische Probleme in der exakten Mess- und Vergleichbarkeit unterschiedlich geschätzt wird, liegt bei allen Tumorentitäten zwischen 5 und 70 % mit höchster Ansprechrate beim Mammakarzinom (62 %), gefolgt vom Prostatakarzinom (57 %), Bronchialkarzinom (28 %) und Nierenzellkarzinom (11 %).

Osteolytische Destruktionen im Bereich des Stammskelettes remineralisieren besser (ca. 60 %) als in Abschnitten der Extremitäten (Tsuya et al. 2007). Eine zunehmende Wirbelkörpersinterung lässt sich allerdings trotz Sklerosierung nicht immer vermeiden, was auf die relativ lange Wiederaufbauphase des Knochens zurückzuführen ist. Andere Autoren bestätigen diese Daten.

Objektive Remissionszeichen können im Knochenszintigramm durch Rückbildung der Nuklidmehrbelegung – in einem Teil der Fälle nach vorübergehender Zunahme der Aktivitätsanreicherung (Flarephänomen) – unmittelbar nach abgeschlossener Strahlentherapie nachgewiesen werden. Die Dauer der objektiven Remission beträgt beim Mammakarzinom durchschnittlich 16 Monate, beim Prostata-, Bronchial- und Nierenzellkarzinom 12 Monate. Die Remineralisierungsraten nach akzelerierter und konventioneller Strahlentherapie sind vergleichbar. Nach einer Einzeitbestrahlung wird eine deutlich geringere Remineralisation beobachtet (Koswig und Budach 1999).

Die Wertigkeit der zweiten Bestrahlung der radiotherapeutisch vorbehandelten, erneut dolenten metastatischen schmerzhaften Stellen war über viele Jahre nicht eindeutig definiert. In den letzten Jahren zeigten mehrere retrospektive und prospektive Evaluationen nachweisbare Vorteile einer erneuten Bestrahlung zur Schmerzreduktion. Ein entscheidender Faktor des Fortschritts war die rasante technische Entwicklung in der Strahlentherapie (Zeng et al. 2012; Yu und Hoffe 2012). Mit Hilfe der modernen Bestrahlungsgeräte sowie der optimierten Dosiskalkulationstechniken sind hochkonformale, also die Läsion eng umfassende Strahlenbehandlungen möglich. Dadurch entfallen in vielen Fällen die Limitationen der Zweitbestrahlung. Die empfindlichen Risikoorgane, wie z. B. das Rückenmark, können geschont und die zur Schmerzreduktion erforderliche Strahlendosis appliziert werden (Abb. 4).

Das Ansprechen der Rebestrahlung beträgt etwa 60 % (Huisman et al. 2012). Die bestrahlten Volumina sind bei einer Rebestrahlung in der Regel kleiner, die Anzahl der Bestrahlungssitzungen geringer. Neben der fraktionierten Bestrahlung werden auch tumorablative Verfahren (Radiochirurgie) angewandt.