Praktische Schmerzmedizin
Autoren
Anne Stankewitz, Till Sprenger, Michael Valet und Thomas R. Tölle

Zerebrale Mechanismen – Bildgebung (Schmerzmatrix – Schmerznetzwerk)

Der Einsatz funktioneller Bildgebungsverfahren zur Untersuchung experimenteller und klinischer Schmerzzustände hat in der Vergangenheit maßgeblich zum Verständnis neuronaler Prozesse und deren Lokalisation im Gehirn beigetragen. Vor der Entwicklung dieser Verfahren basierte unser Wissen über die Schmerzverarbeitung bzw. die funktionelle Anatomie v. a. auf molekularbiologischen und elektrophysiologischen Befunden (Penfield und Boldrey (1937) Somatic motor and sensory representation in the cerebral cortex of man as studied by electrical stimulation. Brain 60:389–443; Stowell (1984) Event related brain Potenzials and human pain: a first objective overview. Int J Psychophysiol 1:137–151), Tierversuchen und Läsionsstudien (Head und Holmes (1911) Sensory disturbances from cerebral lesions. Brain 34:102–254; Folz und White (1962) Pain ‚relief‘ by frontal cingulumotomy. J Neurosurg 19:89–100; Berthier et al. (1988) Asymbolia for pain: a sensory-limbic disconnection syndrome. Ann Neurol 24:41–49). Im Gegensatz dazu stehen heute mit den modernen bildgebenden Verfahren Instrumente zur Verfügung, die nichtinvasive Untersuchungen in vivo und bei vollem Bewusstsein erlauben. Diese Techniken ermöglichen völlig neue Einblicke in die Schmerzverarbeitung, die zeitliche Dynamik sowie die Modulation.
Der Einsatz funktioneller Bildgebungsverfahren zur Untersuchung experimenteller und klinischer Schmerzzustände hat in der Vergangenheit maßgeblich zum Verständnis neuronaler Prozesse und deren Lokalisation im Gehirn beigetragen. Vor der Entwicklung dieser Verfahren basierte unser Wissen überdie Schmerzverarbeitung bzw. die funktionelle Anatomie v. a. auf molekularbiologischen und elektrophysiologischen Befunden (Penfield und Boldrey 1937; Stowell 1984), Tierversuchen und Läsionsstudien (Head und Holmes 1911; Folz und White 1962; Berthier et al. 1988). Im Gegensatz dazu stehen heute mit den bildgebenden Verfahren Instrumente zur Verfügung, die nichtinvasive Untersuchungen in vivo und bei vollem Bewusstsein erlauben. Diese Techniken ermöglichen grundlegende Einblicke in die Schmerzverarbeitung, die zeitliche Dynamik sowie die Modulation.
Mit Hilfe funktioneller Bildgebungsmethoden konnten zudem bedeutende Einblicke in die Pathogenese von chronischen Schmerzerkrankungen gewonnen werden, die unser Verständnis über die zugrunde liegenden Mechanismen stark erweitert haben.

Methoden der funktionellen Bildgebung

Es stehen eine ganze Reihe von z. T. komplementären Methoden zur bildlichen Charakterisierung von Funktionsabläufen im ZNS zur Verfügung. Hierbei sind v. a. die Positronenemissionstomographie (PET), die funktionelle Kernspintomographie (fMRT) sowie im weiteren Sinne elektroenzephalographische Mappingverfahren (EEG) und die Magnetenzephalographie (MEG) zu nennen (Tab. 1).
Tab. 1
Methoden der funktionellen Bildgebung
Technik
Räumliche Auflösung
Vorteile
Nachteile
PET
Ca. 5 mm
Sensitiv u. robust, akzeptable Auflösung, metabolische Studien u. Rezeptorstudien möglich
Invasiv, personal- und kostenintensiv
EEG
Gering
Preiswert, gute (u. a. Schlaf-)Monitoringmöglichkeiten
Geringe räumliche Auflösung
MEG
5 mm
Hohe zeitliche Auflösung
Teuer, eingeschränkte Auflösung für tiefe Hirnstrukturen
fMRI
<3 mm
Sehr gute räumliche Auflösung, nichtinvasiv (keine Strahlenbelastung), breit verfügbar, Aktivierungsstudien und Untersuchungen zur Konnektivität möglich
Noch relativ teuer, ungeeignet bei Klaustrophobie oder metallischen Implantaten
Aufgrund der sogenannten neurovaskulären Kopplung kann die neuronale Aktivität indirekt durch Messung der regionalen zerebralen Durchblutung festgestellt werden. Während nuklearmedizinische H215O-PET-Untersuchungen zunächst den Hauptanteil an Bildgebungsstudien bei Schmerzen ausmachten, ist diese Methode inzwischen aufgrund konkurrierender fMRT-Untersuchungen eher in den Hintergrund getreten. H215O-PET-Studien zeichnen sich zwar durch eine große Robustheit aus und sind somit gut reproduzierbar, sie verfügen jedoch im Vergleich zur fMRT nur über eine geringe zeitliche und räumliche Auflösung. Weitere Beschränkungen ergeben sich aus der – wenn auch geringen – Strahlenbelastung und den damit verbundenen gesetzlichen Auflagen. Einen festen Platz werden H215O-PET-Studien jedoch auch in Zukunft bei speziellen Fragestellungen haben, wie z. B. zur Untersuchung der steigenden Zahl von Patienten, denen zur Schmerztherapie oberflächliche (Motor-Kortex-Stimulation) oder tiefe Hirnstimulatoren (z. B. Thalamusstimulation) implantiert wurden und die aufgrund der metallischen Eigenschaften der Elektroden nicht mit fMRT untersucht werden können.
Durch geeignete Tracer sind mittels PET nicht nur Durchblutungsverändungen (H215O-PET) detektierbar, sondern auch Veränderungen des zerebralen Glucosestoffwechsels (18F-FDG-PET) und von Rezeptorverteilungen (Liganden-PET). Insbesondere die Liganden-PET hat durch die große Zahl von verschiedenen heute zur Verfügung stehenden Liganden-Tracern ein großes Potenzial; fast jedes Neurotransmittersystem kann damit untersucht werden. In der Schmerzforschung haben PET-Untersuchungen vor allem des opioidergen Systems mit den Tracern [11C]-Diprenorphin (non-selektiver Opioidantagonist) oder [11C]-Carfentanil (selektiver μ-Rezeptoragonist) zu bedeutenden Einblicken in die zerebrale Schmerzverarbeitung geführt.
Die fMRT kann mit Hilfe des sogenannten BOLD-Effektes (Blood-oxygen-level-dependent effect) Veränderungen des Gehalts an Desoxyhämoglobin nachweisen.
Es konnte gezeigt werden, dass diese Zu- oder Abnahmen in hohem Maße mit der neuronalen Aktivität der entsprechenden Hirnbereiche gekoppelt sind (Logothetis et al. 2001) und dass die mit fMRT gewonnenen Ergebnisse sehr stark mit den aus PET-Aktivierungsstudien bei identischen Paradigmen erhobenen Daten korrelieren (Coull und Nobre 1998; Rees et al. 1997; Sadato et al. 1998). Es ist jedoch nicht möglich, zwischen Veränderungen durch exzitatorische und solchen durch inhibitorische neuronale Vorgänge zu unterscheiden.
Aufgrund der Nichtinvasivität des Verfahrens, einer relativ guten zeitlichen und sehr guten räumlichen Auflösung wird die fMRT in der Schmerzforschung häufig angewendet.
Auch die voxelbasierte Morphometrie (VBM) basiert auf kernspintomographischen Messungen. Hierbei werden strukturelle T1-Sequenzen (hochauflösende isotrope Sequenzen) akquiriert, um Grauwertunterschiede in einzelnen Hirnstrukturen zwischen Patientenkollektiven und Normalprobanden untersucht. Morphologische Unterschiede können so untersucherunabhängig auf Bildpunktebene (Voxelbasis) herausgearbeitet werden (Ashburner und Friston 2000).
Obwohl auf histologischer Ebene noch nicht demonstriert werden konnte, was einer mittels VBM ermittelten Veränderung der Dichte grauer Substanz zugrunde liegt, werden eine Veränderung der Zelldichte durch neuronalen oder Gliazell-Untergang, eine Veränderung der Synapsendichte, Veränderungen des regionalen Blutflusses oder eine Einlagerung von interstitieller Flüssigkeit gegenwärtig als mögliche Mechanismen diskutiert.
Bei den elektroenzephalographischen Verfahren (EEG) werden elektrische Signale des Gehirns mit Sensoren auf der Skalpoberfläche erfasst. Die kortikalen Signale entstehen hauptsächlich in den apikalen Dendriten der Neurone in der Großhirnrinde. Lokalisationsverfahren (EEG-Quellenlokalisation) ermöglichen die grobe Bestimmung der Beteiligung von Hirnregionen aufgrund des Verteilungsmusters der EEG-Sensoraktivität (EEG-Mapping). Bei sehr hoher zeitlicher Auflösung ist eine anatomische Zuordnung jedoch schlechter möglich als bei der PET oder fMRT. Es gibt eine Vielzahl von Studien, die eine maximale Hirnantwort für Elektroden, die auf dem Vertex platziert wurden, untersucht. Neuere Arbeiten untersuchten hingegen v. a. neuronale Oszillationen bei der Applikation von länger anhaltendem – tonischen – Schmerz. Insbesondere die Beteiligung von Gammaoszillationen bei der Verarbeitung von tonischem Schmerz rückt zunehmend in den Fokus der Betrachtung (Schulz et al. 2015).
Auch die Magnetenzephalographie (MEG) beruht auf der Erfassung ereigniskorrelierter Potenziale bzw. der damit verbundenen biomagnetischen Felder. Mit der MEG ist eine etwas genauere Lokalisation als mit Hilfe der EEG möglich; auf der anderen Seite sind MEG-Messungen „blind“ für kortikale Dipole, die radial zur Kortexoberfläche angeordnet sind. Aufgrund der teuren Technik sowie der artefaktanfälligen Messungen sind Schmerzstudien mit Hilfe der MEG selten.

Das Schmerznetzwerk

Eine Fülle von Bildgebungsstudien konnte an der Schmerzverarbeitung beteiligte Hirnareale aufzeigen (Abb. 1). Dabei wurden einige Bereiche konsistent in nahezu allen Studien als aktiviert nachgewiesen. Hierzu gehören v. a der Thalamus, der primäre und sekundäre somatosensorische Kortex (S1 und S2), die Inselrinde, der cinguläre Kortex, der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) und das Kleinhirn. Andere zerebrale Regionen, wie z. B. die motorischen Hirngebiete oder die Amygdala, waren demgegenüber nur bei einem Teil der Studien aktiviert (detaillierte Übersichten dieser Arbeiten findet sich bei Apkarian et al. 2005; Peyron et al. 2000; Tracey 2007).
Durch die Multiplizität der aktivierten Hirnareale konnte gezeigt werden, dass kein einheitliches, klar abgegrenztes „Schmerzzentrum“ existiert, sondern dass ein ganzes Netzwerk zentralnervöser Regionen an der Prozessierung nozizeptiver Reize beteiligt ist. Erst die Interaktion dieser Regionen führt zum komplexen Sinneseindruck „Schmerz“ und leitet eine Reaktion des Körpers auf diese ein.
Während sich die ersten Arbeiten rein auf Durchblutungsänderungen während verschiedenster experimenteller Schmerzreize bezogen, wurden nachfolgend mittels differenzierter Studiendesigns auch Einzelaspekte der Schmerzverarbeitung (z. B. sensorische bzw. affektive Komponente) näher charakterisiert.

Regionenspezifische Kodierung einzelner Schmerzkomponenten

Als multidimensionale Entität setzen sich Schmerzen aus sensorischen, affektiven, motorischen und vegetativen Komponenten zusammen (Melzack und Casey 1968) und führen zu einer Serie von parallelen und sequenziellen Verarbeitungsschritten im Gehirn.
Gemeinsam führen diese verschiedenen Teilkonstituenten zu einer individuellen Schmerzbewertung, in die auch das „Schmerzgedächtnis“ mit einfließt.
Studien
Tölle et al. konnten in einer H215O-PET-Studie mit experimentellen Hitzeschmerzreizen Korrelationen der geschilderten Schmerzkomponenten mit definierten Hirnregionen zeigen (Tölle et al. 1999). Während die Schmerzintensität mit dem posterioren cingulären Kortex (PCC), periventrikulären Mittelhirnstrukturen und dem inferioren Frontalhirn in Verbindung gebracht werden konnte, fanden sich positive Korrelationen der Schmerzschwelle mit Bereichen des anterioren cingulären Kortex (ACC) und des inferioren frontalen Kortex sowie der Schmerzunangenehmheit mit posterioren Anteilen des ACC.
In zwei anderen PET-Studien wurde selektiv die Schmerzintensität bzw. die Schmerzunangenehmheit mittels hypnotischer Suggestion verstärkt bzw. vermindert. Während die hypnotische Modulation der Schmerzaffektivität dabei zu signifikanten Änderungen der schmerzinduzierten Aktivität im ACC führte (Rainville et al. 1997), beeinflusste die Intensitätsmodulation spezifisch die Aktivität in S1, nicht jedoch die Aktivität im ACC (Hofbauer et al. 2001). Für die S1-Region ließ sich außerdem eine somatotope Organisation der durch Schmerz ausgelösten Aktivierungen nachweisen (Andersson et al. 1997).
Nachfolgende fMRI-Arbeiten mit Laserschmerzreizen nutzten charakteristische Reiz-Antwort-Funktionen, um Komponenten der Schmerzprozessierung einzelnen Hirnregionen zuordnen zu können (Buchel et al. 2002; Bornhovd et al. 2002). Dabei konnte der ACC im Gegensatz zu früheren Bildgebungsstudien (Tölle et al. 1999; Craig et al. 1996) auch mit der Intensitätskodierung in Zusammenhang gebracht werden (Buchel et al. 2002). Im posterioren ACC wurden sowohl Areale gefunden, welche die Autoren aufgrund der Reiz-Antwort-Funktion mit der allgemeinen sensorischen Stimulusintensitätskodierung in Zusammenhang bringen konnten, als auch andere posteriore ACC-Bereiche, deren BOLD-Antwortverhalten eher auf eine spezifische Schmerzintensitätskodierung hinweist.
Erwartungsgemäß entsprachen in einer anderen Studie derselben Arbeitsgruppe die Reiz-Antwort-Verhalten von S1/S2 und der Insel einer sensorischen Stimulusintensitätskodierung. Der DLPFC und der parietale Kortex zeigten in Übereinstimmung mit einer vorherigen Arbeit von Coghill et al. (2001) ein Verhalten im Sinne einer Stimulusperzeption ohne weitere Unterscheidung der Reiz- bzw. Schmerzintensität (Bornhovd et al. 2002). Die Autoren nahmen daher an, dass diese Regionen für das Schmerzarbeitsgedächtnis und die Aufmerksamkeit auf Schmerzreize verantwortlich sind.
Ein besonders interessantes und identisches Reiz-Antwort-Verhalten zeigten jedoch die Amygdala und der perigenuale ACC, eine Region, die v. a. mit der Kodierung der emotionalen Schmerzkomponente (Vogt et al. 1996) bzw. mit Stress und Angst bei Schmerzen (Peyron et al. 2000) verbunden zu sein scheint. Während es bei geringen bis mittleren Schmerzreizen zunächst zu einem Abfall des BOLD-Signals im Vergleich zu einem unterschwelligen Reiz in diesen Regionen kam, führten stärkste Schmerzreize demgegenüber zu einem Anstieg (Bornhovd et al. 2002). Bornhövd et al. interpretierten dies als Folge einer Erwartungshaltung gegenüber einem Schmerzreiz vorher nicht bekannter Stärke. Diese Erwartung soll bei folgenden geringen Schmerzstärken zu einer subjektiven Entlastung führen (Bornhovd et al. 2002).
In den letzten Jahren wurde insbesondere die Bedeutung des insulären Kortexes an der Modulation von Schmerz bei gesunden Versuchspersonen aufgezeigt und darüber hinaus dysfunktionale Regulationsmechanismen dieser Region bei chronischen Schmerzsyndromen beschrieben. So untersuchten Favilla et al. in einem kortikalen Ranking, welche Gehirnregionen besonders zur Kordierung von Schmerz beitragen (Favilla et al. 2014). Hierbei wurde Ascorbinsäure injiziert, die zu einem länger andauernden Schmerz führt und somit der natürlichen Schmerzerfahrung sehr nahe kommt. Die insular-operkuläre Region sowie das mittlere Zingulum wurden von den Autoren als die maßgeblichen Areale beschrieben, die an der Modulation der Schmerzreize beteiligt waren. Eine weitere Studie nutzte eine – in der Schmerzforschung bisher noch selten angewandte – MRT-Sequenz, das Arterial Spin Labeling (ASL). Diese Technik bietet besonderes Potenzial für die Erfassung der endogenen Schmerzwahrnehmung, da sie die kontinuierliche und baselinefreie Quantifizierung des kortikalen Blutflusses erlaubt. Das Ergebnis der Arbeit von Segherdahl et al. deutet darauf hin, dass die posteriore Inselregion die spezifische Struktur für die Enkodierung von tonischem Schmerz darstellt (Segerdahl et al. 2015).
Fazit
Funktionelle Bildgebungsstudien zeigen ein Netzwerk aus verschiedenen Hirnarealen, das an der Verarbeitung und Modulation von Schmerz beteiligt ist. So deuten die Befunde darauf hin, dass laterale Thalamuskerne, S1, S2 sowie Teile des ACC und PCC vorwiegend durch die Verarbeitung sensorischer Schmerzbestandteile (Intensität, Ort, Modalität) gekennzeichnet ist. Dem PCC wird dabei eine sensorisch-evaluative Funktion im Sinne einer Reizbewertung zugeschrieben (Vogt et al. 1992) und er könnte wesentlich zum „Intensitätsmonitoring“ des aktuellen Schmerzreizes beitragen. Demgegenüber spielen bei der affektiven Schmerzbewältigung (Angst, Unangenehmheit) mediale Thalamuskerne sowie limbische Strukturen eine wichtige Rolle. Hierbei sind der ACC, die Insel, die Amygdala und der Nucleus accumbens zu nennen. Dem Nucleus accumbens wird eine wichtige Bedeutung im Rahmen des körpereigenen Belohnungssystems bzw. bei der Entwicklung von Suchtverhalten zugemessen (Winder et al. 2002; Baliki et al. 2010). In den letzten Jahren ist über dieses schmerzverarbeitende Netzwerk hinaus insbesondere das endogene opioiderge Schmerzhemmsystem in den Fokus der Neurowissenschaften gerückt, insbesondere auch im Hinblick auf potenzielle Dysfunktionen beteiligter Areale bzw. Netzwerke bei chronischen Schmerzsyndromen.
Abb. 1 gibt einen Überblick über die an der Schmerzverarbeitung beteiligten Hirnareale und ihre Funktion.
Das Wissen über die – wenn auch z. T. überlappende – modalitätsspezifische Verarbeitung von Schmerzen kann hilfreich sein für Arzt und Patient, um die Bedeutung sowohl psychischer Einflussfaktoren auf die Schmerzwahrnehmung als auch die Wirksamkeit und Wirkmechanismen kognitiver Behandlungsstrategien zu verstehen.

Schmerzmodulation

Schmerzmodulationsexperimente nehmen momentan einen entscheidenden Platz in der bildgebenden Schmerzforschung ein. Das Ziel ist es, spezifische Hirnareale und Netzwerke zu identifizieren, durch deren Beeinflussung möglichst selektiv eine verminderte Schmerzwahrnehmung erreicht werden kann. Damit könnte eine Brücke zwischen Grundlagenforschung und der Therapie klinischer Schmerzsyndrome geschlagen werden.
Als Modulationsparadigmen werden neben der Administration von schmerzlindernden Medikamenten (z. B. Opiate, NMDA-Antagonisten, Placebo) in Ruhe bzw. bei gleichzeitiger Schmerzreizung auch kognitive Strategien wie z. B. Ablenkungsparadigmen benutzt.
Wagner et al. fanden bei Infusion des μ-Opioidagonisten Remifentanil, der schnell metabolisiert wird und daher besonders gut zur Untersuchung dosisabhängiger Effekte geeignet ist, starke, mit der Dosis korrelierende Aktivierungen im perigenualen ACC/ventromedialen Präfrontalkortex und Cuneus/PCC (Wagner et al. 2001). In einer Anschlussstudie werteten die gleichen Autoren den dosisabhängigen Einfluss von Remifentanil auf die schmerzbezogene rCBF-Aktivierung aus. Hierbei zeigte sich eine Zunahme der Aktivierung im perigenualen ACC/ventromedialen Präfrontalkortex und PAG bei Remifentanilinfusion und gleichzeitiger Schmerzreizung (Wagner et al. 2007). In einer anderen Studie korrelierten die Aktivierungen im perigenualen ACC/ventromedialen Präfrontalkortex bei Remifentanilgabe und Schmerzreizung mit dem Aktivierungsverhalten im PAG und tieferen Ponsregionen, während die Zusammenarbeit dieser Regionen bei alleiniger Schmerzreizung geringer war (Petrovic et al. 2002).
Diese Kovariationen bestehen nicht nur unter Opioidanalgesie, sondern in sehr ähnlicher Weise auch bei der Anwendung von kognitiven Strategien. Der Einfluss von kognitiven Strategien auf die Schmerzwahrnehmung wurde bereits in einer Reihe von Studien mittels verschiedener Methoden zur Erfassung der Gehirnaktivität untersucht (PET, fMRT, EEG). Genutzt wurden hierbei unterschiedliche Techniken der kognitiven Modulation (u. a. Ablenkungs- bzw. Aufmerksamkeitsstrategien, Placebo oder Mediation) und verschiedene Arten von Schmerzstimulationsparadigmen (sehr kurze bzw. lang anhaltende tonische Schmerzstimulation). Die Ergebnisse dieser Arbeiten divergieren dabei insbesondere hinsichtlich der Beteiligung von frontalen Arealen. Die meisten Arbeiten zeigen während der Anwendung der verschiedenen kognitiven Strategien eine verminderte Aktivität in spezifischen Hirnarealen, die an der Verarbeitung und Kodierung von Schmerz bekannt sind, z. B. der insuläre Kortex, der anteriore und posteriore Kortex sowie S1 und S2 (Bantick et al. 2002; Peyron et al. 1999; Tracey et al. 2002). Andere Studien zeigen zudem eine erhöhte Aktivität des PAG und des perigenualen ACC – zwei Regionen, die maßgeblich an der endogenen Schmerzhemmung beteiligt sind (Bingel et al. 2007; Tracey et al. 2002; Valet et al. 2004).
Experimente bei Placeboanalgesie verdeutlichen, dass das Aktivierungsmuster – bestehend aus ventromedialem Präfrontalkortex (inkl. perigenualem ACC), PAG und tiefer gelegenen Hirnstammarealen – nicht spezifisch für extern applizierte Opiate ist, sondern vielmehr ein allgemeines schmerzmodulierendes Netzwerk darstellt (Petrovic et al. 2002; Bingel et al. 2006), an dem opioiderge Transmissionsmechanismen maßgeblich beteiligt zu sein scheinen. Mittels funktioneller fMRT wurde schließlich auch das Rückenmark untersucht und gezeigt, dass Placeboanalgesie beim Menschen zu einer signifikanten Reduktion schmerzinduzierter Hinterhornaktivität führt (Eippert et al. 2009).
Angesichts der bisherigen Schmerzmodulationsstudien kann die Existenz von Top[präfrontaler Kortex/perigenualer ACC]-Down[Hirnstamm/Rückenmark]-Modulationsmechanismen als gesichert gelten.

Liganden-PET-Studien

Es stehen heute eine ganze Reihe von Liganden-Tracern zur Verfügung, mit denen die verschiedensten Neurotransmittersysteme mittels PET untersucht werden können. So sind im Rahmen der Schmerzforschung neben den opioidergen Tracern [11C]-Carfentanil, [11C]- bzw. [18F]-Diprenorphine und [18F]-Cyclofoxy (Frost 1993) auch die NMDA-antagonistischen Ligandentracer [11C]-Ketamine (Shiue et al. 1997) und [18F]-Memantine (Ametamey et al. 1999, 2002) interessant. Aber auch Untersuchungen des dopaminergen, serotonergen, muskarinergen und histaminergen Systems sowie PET-Untersuchungen von Benzodiazepinrezeptoren, der MAO-B und des Cannabinoidsystems sind möglich (Burns et al. 2007; Duncan 1999; Frost 1993).
Aufgrund der komplexen chemischen Synthese, der z. T. geringen Halbwertszeit der radioaktiven Liganden und dem damit verbundenen Zeitdruck, der hohen Hardwareanforderungen und der häufigen Notwendigkeit zur arteriellen Punktion handelt es sich um sehr aufwendige Verfahren, bei denen im Allgemeinen nur geringe Zahlen von Patienten/Probanden untersucht werden können.
Studien
Die ersten opioidergen PET-Studien beschränkten sich auf die anatomische Darstellung der humanen Rezeptorverteilung (Jones et al. 1988, 1991). Dabei wurden Unterschiede in der Rezeptordichte zwischen den kortikalen Projektionen des medialen bzw. lateralen Schmerzsystems – mit höheren Rezeptorbindungspotenzialen in den Hirnstrukturen des medialen Systems – festgestellt.
In den nachfolgenden Jahren wurde die Rezeptorverteilung auch bei chronischen Schmerzpatienten untersucht. Sowohl Patienten, die an rheumatoider Arthritis litten (Jones et al. 1994), als auch Patienten mit Trigeminusneuralgie (Jones et al. 1999) zeigten dabei im schmerzfreien Intervall im Vergleich zur Untersuchung während der Schmerzen eine signifikant erhöhte Bindung eines opioidergen Liganden (Diprenorphin) in schmerzverarbeitenden Arealen (bei den Arthritispatienten: frontal, cingulär, temporal und in den Amygdalae, bei den Trigeminusneuralgiepatienten v. a. im präfrontalen, insulären und cingulären Kortex, den Basalganglien und dem Thalamus). Dies bedeutet, dass während der Schmerzattacken weniger freie Opioidrezeptoren zur Bindung des PET-Tracers zur Verfügung standen. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die Ausschüttung endogener Opiate während der Schmerzzustände sein. Aber auch die Herabregulierung („Down-Regulation“) der Opioidrezeptoren im Schmerz wäre denkbar. Ähnliche Veränderungen konnten auch bei Patienten mit zentralen Schmerzen (Central-Post-Stroke-Pain, CPSP) im Vergleich zu einem gesunden Normalkollektiv nachgewiesen werden (Willoch et al. 2004; Jones et al. 2004).
Nachdem initial gezeigt werden konnte, dass opioiderge Liganden pharmakologisch durch Naloxon verdrängt werden können (Jones et al. 1988), schafften es Zubieta et al. 2001, die Bindung von [11C]-Carfentanil durch experimentelle Masseterschmerzen zu alterieren (Zubieta et al. 2001). Hierbei wurden gesunde Probanden einmal während anhaltender Schmerzen und ein weiteres Mal während nichtschmerzhafter Reizung im PET untersucht. Analog zu den Ergebnissen bei chronischen Schmerzpatienten kam es auch bei diesen Experimenten zu einer Verminderung der Ligandenbindung während der Schmerzperiode. Hiervon waren der präfrontale Kortex, der Thalamus, die Insula, der Hypothalamus und die Amygdala betroffen. Darüber hinaus wurden negative Korrelationen zwischen den schmerzspezifischen sensorischen Scores (McGill-Pain-Questionnaire) und der „Aktivierung“ des Opiatsystems in den Amygdalae, dem Thalamus und dem Nucleus Accumbens beobachtet. In ähnlicher Weise korrelierten der Thalamus, das ACC und der Nucleus Accumbens negativ mit den affektiven Schmerzscores. In Bezug auf den Thalamus konnten diese Resultate bereits reproduziert werden (Bencherif et al. 2002; Sprenger et al. 2006a).
Der Einsatz der Liganden-PET hat darüber hinaus sehr spezifische Einblicke in die Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes geben können. Im Gegensatz zu den bei anderen chronischen Schmerzpatienten gezeigten Veränderungen im opioidergen Rezeptorsystem, die über ein Netzwerk neuronaler Strukturen verteilt lokalisiert waren, zeigte die [11C]-Diprenorphin-Opioidrezeptor-PET bei diesen Patienten spezifische Veränderungen in der Epiphyse. Mit steigender Erkrankungsdauer verringerte sich bei diesen Patienten zudem das Rezeptorenbindungspotenzial im ACC sowie im Hypothalamus (Sprenger et al. 2006b).
Mit Hilfe der Liganden-PET konnte somit erstmals ein direkter Hinweis für eine Beteiligung der Epiphyse in der Pathogenese des Clusterkopfschmerzes geliefert werden. Da Opioide die Sekretion von Melatonin aus der Epiphyse steigern können und Melatonin im Gegenzug β-Endorphinspiegel beeinflussen kann, könnte die opioiderge Dysfunktion in der Epiphyse ein Grund für die bei Clusterkopfschmerzen gestörte Melatoninhomöostase sein und den zirkadianen Charakter der Kopfschmerzerkrankung zumindest teilweise erklären.
Die Liganden-PET unter Einsatz des α[11C]-Methyl-L-Tryptophan lieferte ferner spannende Einblicke in die der Migräne zugrunde liegenden Mechanismen. So variiert offenbar die Synthese von Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin, 5-HT) in kortikalen Hirnregionen sowie im dorsalen Hirnstamm über den Migränezyklus: Die Ligandenbindung war während einer akuten Kopfschmerzattacke am stärksten, nach der Gabe von Sumatriptan am niedrigsten und lag während des schmerzfreien Intervalls im mittleren Bereich (Sakai et al. 2008). Eine weitere PET-Studie zeigte, dass die zur Prophylaxe der Migräne eingesetzten Betablocker Propranolol oder Nadolol die 5-HT-Synthese erhöht. Basierend auf diesen Ergebnissen wird bei Migränepatienten eine gestörte Serotonintransmission diskutiert, die bei der Generierung einer Attacke maßgeblich beteiligt sein könnte.
Eine mittels Liganden-PET durchgeführte Arbeit lieferte zudem weitere bedeutende Hinweise auf die Pathophysiologie der Migräneattacke (Schankin et al. 2016). Migränepatienten, die infolge von Nitroglyzerin eine Kopfschmerzattacke erlitten – und denen zuvor der Radioligand [11C]-Dihydroergotamin verabreicht wurde – zeigten eine Rezeptorbindung dieses Tracers im Plexus choroideus, in der Epiphyse sowie im venösen Sinus entsprechend der bekannten Pharmakodynamik von Ergotaminen. Außerhalb dieser Bereiche – im Hirnparenchym – wurde keine Ligandenbindung beobachtet, insbesondere nicht im Hippocampus, der über einer sehr hohe Dichte von Ergotaminrezeptoren verfügt. Das Bindungsmuster von Migränepatienten unterschied sich nicht von dem der gesunden Kontrollen. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Blut-Hirn-Schranke bei diesen Patienten während der Attacke nicht gestört ist. Da bereits in der Vergangenheit eine Reihe von Bildgebungsstudien mittels PET und fMRT einer veränderte Aktivität des Hypothalamus bei Migränikern sowohl präiktal als auch iktal (Denuelle et al. 2007; Maniyar et al. 2014; Schulte et al. 2017) beschrieben haben, liefern diese Daten einen weiteren Hinweise darauf, dass der Hypothalamus als endogener Rhythmusgeber – mit seinen vielfältigen Faserverbindungen zu kortikalen und subkortikalen Arealen sowie zur Hypophyse – als Schnittstelle zwischen dem peripheren und zentralen Nervensystem eine Schlüsselrolle in der Initiierung einer Migräneattacke (durch hormonelle und homöostatische Triggerfaktoren) einnimmt.
Bei Fibromyalgiepatienten konnte wiederum ein vermindertes μ-opioiderges Bindungspotenzial im Nucleus accumbens, im ventralen Striatum, in der Amygdala und im cingulären Kortex lokalisiert werden. Hierbei handelt sich um Hirnregionen, die allesamt bei der affektiven Modulation von Schmerz involviert sind (Harris et al. 2007). Ein verringertes Bindungspotenzial in limbischen Hirnarealen (Amygdala/Hippocampus), die Teil der affektiven Schmerzkomponente sind, wurde auch bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) mittels PET unter Einsatz des Radioliganden [18F]-Fluoroethyl-Diprenorphin gezeigt. Interessanterweise korrelierte bei diesen Patienten das individuelle Bewertungsmuster von Angst und Depression mit dem Rezeptorbindungspotenzial in unterschiedlichen Hirnstrukturen. Da psychischer Stress, Angst und Depression bei Patienten mit CRPS, aber auch bei Fibromyalgiepatienten häufig komorbid einhergehen, spiegeln diese Daten das klinische Bild dieser Erkrankungen sehr gut wider.
Neben den erwähnten Arbeiten zu Veränderungen des opioidergen System bei Schmerzpatienten konnten bei Patienten mit Burning-Mouth-Syndrom, bei Patienten mit anhaltendem idiopathischen Gesichtsschmerz sowie bei Fibromyalgiepatienten auch neurochemische Veränderungen des dopaminergen Neurotransmittersystems nachgewiesen werden (Jaaskelainen et al. 2001; Hagelberg et al. 2003; Wood et al. 2007).
Die Liganden-PET wurde in der Vergangenheit weiterhin erfolgreich genutzt, um neurochemische Prozesse auf Rezeptorebene infolge modulierender Einflüsse zu detektieren. So konnten Maarawi et al. in einer longitudinalen Studie mittels [11C]-Diprenorphin-PET zeigen, dass längerfristige Motorkortexstimulation die endogene Opioidausschüttung bei Patienten mit neuropathischem Schmerz im präfrontalen und cingulären Kortex sowie im PAG stimuliert; die individuelle Schmerzwahrnehmung nimmt dabei gleichzeitig ab (Maarrawi et al. 2007).
In einer weiteren longitudinalen PET-Studie, die den Radioliganden [11C]-Carfentanil einsetzte, wurde die neurochemische Wirkung von traditioneller chinesischer Akupunktur bei Fibromyalgiepatienten untersucht. Es traten sowohl Kurzzeiteffekte (innerhalb des ersten Stimulationstages) als auch Langzeiteffekte (nach 4 Monaten) auf: Erhöhtes μ-opioiderges Ligandenbindungspotenzial wurde im perigenualen ACC, in der Amygdala sowie im insulären Kortex detektiert, simultan dazu zeigte sich wiederum eine Abnahme der individuellen Schmerzwahrnehmung (Harris et al. 2009). Unter Berücksichtigung früherer Arbeiten (s. oben), die bereits auf eine verminderte μ-opioiderge Ligandenbindung bei Fibromyalgiepatienten hinwiesen (Harris et al. 2007), hypothetisieren die Autoren, dass Akupunktur zu einer „Normalisierung“ des opioidergen Bindungspotenzials führt.
Es wurde in der Vergangenheit aber auch gezeigt, dass bereits wesentlich einfachere Interventionen wie ein Ausdauerlauf die Ausschüttung endogener Opioide maßgeblich beeinflussen. So konnte bei Athleten nach zweistündigem Ausdauerlauf eine Ausschüttung von endogenen Opioiden in verschiedenen Regionen des medialen Schmerzsystems in vivo nachgewiesen werden (Abb. 2; Boecker et al. 2008). Eine besonders starke Ausschüttung erfolgte dabei im perigenualen ACC sowie im ventromedialen und dorsolateralen Präfrontalkortex. Wie bereits erwähnt, nehmen diese Regionen nach aktuellem Verständnis eine bedeutende Rolle im Rahmen der endogenen Opioid-vermittelten (deszendierenden) Schmerzmodulation ein.
Somit konnte nachgewiesen werden, dass eine relativ einfache, nichtmedikamentöse Intervention zu einer tief greifenden Modulation des endogenen Opioidsystems führen kann.

FDG-PET-Untersuchungen bei Schmerzzuständen

FDG-PET-Untersuchungen (PET-Untersuchungen mit 18F-markierter Desoxyglucose) wurden in der Vergangenheit in der Schmerzforschung trotz der weiten Verbreitung dieser Methode in der nuklearmedizinischen Routinediagnostik wenig angewandt. Dies mag an der Tatsache liegen, dass in der Regel jeweils nur ein Bild des Metabolismus angefertigt wird und damit bei solchen Untersuchungen im Vergleich zu fMRT- und H215O-PET-Studien mehr Patienten untersucht werden müssen, um eine ähnliche statistische Aussagekraft zu erreichen. Die publizierten Studien, die diese Methode nutzen, könnten jedoch einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis chronischer Schmerzsyndrome leisten.
Studien
In zwei publizierten Untersuchungen zu Patienten mit primären Kopfschmerzsyndromen wurde gezeigt, dass sowohl bei Migräne- (Kim et al. 2010) als auch bei Clusterkopfschmerzpatienten (Sprenger et al. 2007) im Vergleich zu gesunden Kontrollen der Hirnmetabolismus in multiplen Arealen des neuronalen Schmerznetzwerkes – darunter insbesondere in frontalen Bereichen, welche, wie oben erörtert, an der Schmerzmodulation beteiligt sind – reduziert ist. Bei den Clusterkopfschmerzpatienten war diese Reduktion interessanterweise nicht nur während einer Phase mit repetitiven Clusterkopfschmerzattacken, sondern auch während einer Ruhephase der Erkrankung (ohne Attacken) nachweisbar, sodass eine generelle Dysfunktion antinozizeptiver Hirnareale an der Genese von primären Kopfschmerzen beteiligt sein könnte (Sprenger et al. 2007). Eine weitere FDG-PET-Studie konnte zeigen, dass okzipitale Nervenstimulation über mehrere Monate hinweg bei Clusterkopfschmerzpatienten zu einer Reduktion der Attackenhäufigkeit führte, während sich gleichzeitig die metabolische Aktivität im Gehirn mit Ausnahme des Hypothalamus „normalisierte“. Hypothalamische Hyperaktivität und autonome Symptome persistierten. Wurde der Stimulator ausgeschaltet, remittierten die Clusterkopfschmerzattacken (Magis et al. 2011).
Eine Reduktion des Metabolismus in verschiedenen Hirnarealen des medialen Schmerzsystems konnte schließlich auch bei Tumorpatienten mit Schmerzen gezeigt werden (Tashiro et al. 1999). Allerdings wurden diese Patienten teilweise unter chronischer Opioideinnahme untersucht, sodass dieser Befund mit Vorsicht interpretiert und zukünftig reproduziert werden muss.

fMRT-Studien zur Untersuchung chronischer Schmerzsyndrome

Die fMRT (funktionelle Kernspintomographie) hat in den vergangenen Jahren bedeutend dazu beigetragen, Veränderungen in der Transmission und Modulation von Schmerzreizen bei chronischen Schmerzpatienten zu verstehen.
Da mittels fMRT (im Gegensatz zur PET) keine quantifizierbare neuronale Grundaktivität gemessen werden kann, wurden in der Vergangenheit experimentelle Studiendesigns genutzt, in denen repetitiv experimentelle (Schmerz-)Reize appliziert wurden; daneben gab es Ruhephasen (keine Schmerzapplikation). Die methodische Auswertung zielte auf den Vergleich von BOLD-Antworten dieser unterschiedlichen Bedingungen ab, d. h. die Hirnaktivität während der Applikation von externen Stimuli wurde mit der unter Ruhebedingungen verglichen.
Studien
In Analogie zu Beobachtungen, die mit Hilfe der H215O-PET gemacht wurden, konnten mittels fMRT Dysfunktionen von Hirnstammstrukturen bei Migränepatienten detektiert werden. So wurde eine verminderte Aktivität in inhibitorischen Mittelhirnarealen während Hitzestimulation beobachtet (Moulton et al. 2008). Zudem wurde während trigeminal-nozizeptiver Stimulation eine Aktivitätssteigerung in den spinalen trigeminalen Kernen über das schmerzfreie Migräneintervall beobachtet, die kurz vor der Attacke ihr Maximum erreichte und innerhalb der ersten Stunden nach Beginn einer akuten Kopfschmerzattacke wieder absank. Während einer spontanen Attacke zeigte sich wiederum ein erhöhtes BOLD-Signal im Pons (Stankewitz et al. 2011). Hierbei handelt es sich um eine Region, die bereits in H215O-PET-Studien einen erhöhten zerebralen Blutfluss während der Migräneattacke aufwies (Denuelle et al. 2007; Weiller et al. 1995). Da die Aktivität auch bei Schmerzfreiheit nach der Gabe von Sumatriptan über die gesamte Attackenlänge bestehen blieb und sich erst im interiktalen Intervall normalisierte, ging dieses Areal als „Migränegenerator“ in die Literatur ein.
Als endogener Rhythmusgeber mit zahlreichen Verbindungen zu (sub-)kortikalen Arealen sowie zur Neurohypophyse wurde insbesondere der Hypothalamus in der Vergangenheit als maßgebliche Struktur bei der Generierung einer Migräneattacke diskutiert. Erhöhter Blutfluss in dieser Region während der Migräneattacke wurde bereits in PET-Arbeiten beobachtet (Denuelle et al. 2007; Maniyar et al. 2014). Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit von Schulte et al. konnte darüber hinaus mittels hochauflösender fMRT-Sequenz hypothalamische Substrukturen bei episodischen und chronischen Migränepatienten während einer Attacke identifizieren. Gezeigt wurde, dass die Aktivierung anteriorer Hypothalamuskerne ein spezifisches Korrelat des Migränekopfschmerzes ist und an der Chronifizierung der Migräne beteiligt ist, während posterior Kerne migräneunabhängig von Patienten und gesunden Kontrollen während externer Schmerzstimulation aktiviert wurden (Schulte et al. 2017).
Bei all den hier aufgeführten Studien ist jedoch zu erwähnen, dass der endogene Schmerzcharakter nur indirekt in die Messung einfließt. Gemessen wird das BOLD-Signal während zusätzlicher externer Schmerzapplikation; experimenteller und klinischer Schmerz konfundieren somit.
Um den spontanen, mit der Erkrankung einhergehenden Schmerz ohne Einfluss externer Schmerzstimulation mittels fMRT zu untersuchen, entwickelte die Gruppe um Apkarian (2010) ein sehr elegantes Studiendesign. Chronische Schmerzpatienten wurden instruiert, ihre spontane Schmerzintensität über einige Minuten kontinuierlich auf einer visuellen Analogskala (VAS) zu bewerten, Fluktuationen der Intensität traten bereits innerhalb von Sekunden bis Minuten auf. Betrachtet wurde die Aktivität während hoher und niedriger Schmerzbewertung sowie während Phasen rapiden Schmerzintensitätsanstieges. Mit dieser Methode wurden Patienten mit unterschiedlichen chronischen Schmerzerkrankungen untersucht (Baliki et al. 2006, 2007; Geha et al. 2007, 2008).
Interessanterweise wies jedes Erkrankungsbild ein individuelles, charakteristisches Aktivierungsmuster auf, obwohl all diese Erkrankungen mit chronischen Schmerzen einhergehen. So wurde bei chronischen Rückenschmerzpatienten in Phasen hoher Schmerzintensität eine erhöhte Hirnaktivität im PFC beobachtet, die wiederum mit der Bewertung der Schmerzintensität korrelierte. Eine niedrige Aktivität wiesen hingegen die Amygdala und das ventrale Striatum auf. In Phasen rapiden Schmerzanstiegs zeigte sich ein erhöhtes Signal im ACC, in parietalen Hirnregionen sowie in der Insel. Die Aktivität in der Insel war wiederum ein Maß der Vorhersagbarkeit für die Dauer der Schmerzen (in Jahren) (Baliki et al. 2006). Bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie zeigte diese Methode ähnliche Veränderungen in präfrontalen und limbischen Arealen, die Aktivierungen dieser Patienten erstreckten sich jedoch insgesamt über ein breiteres Netzwerk. Betroffen waren Regionen mit affektiver und sensorisch-diskriminativer Schmerzfunktion (Thalamus, S1, S2, Insula und ACC) sowie Hirnregionen, die an der Verarbeitung von Emotionen, Belohnung und Bestrafung beteiligt sind (ventrales Striatum, Amygdala, OFC und ventrales tegmentales Gebiet) (Geha et al. 2007).
Hirnaktivität wird zunehmend auch unter dem Aspekt der funktionellen Integration und Konnektivität betrachtet. Hierbei werden spontane Aktivitäten von neuronalen Netzwerken (intrinsische Netzwerke, „resting-state“-Netzwerke) mittels fMRT untersucht, die durch niederfrequente Fluktuationen (<0,1 Hz) des BOLD-Signals gekennzeichnet sind. Diese funktionellen Netzwerke weisen einen zeitlich synchronen Verlauf des BOLD-Signals in räumlich z. T. weit entfernten Regionen der grauen Substanz auf („funktionelle Konnektivität“). Das „Default-Mode-Netzwerk“ (DMN) war das erste ausführlich beschriebene Netzwerk; seither wurden weitere funktionelle Netzwerke identifiziert. Zum DMN gehören u. a. der mediale temporale Kortex (Gedächtnis), der mediale frontale Kortex („Theory of mind“), der posteriore cinguläre Kortex (Integration) und der Precuneus (Selbst-Fremd-Diskrimination).
Studien
Charakteristische Veränderungen des DMN wurden bei Patienten mit unterschiedlichen Schmerzerkrankungen gezeigt, z. B. bei chronischen Rückenschmerzpatienten (Baliki et al. 2008), Patienten mit somatoformen Schmerzstörungen (Otti et al. 2013) und Fibromyalgiepatienten (Napadow et al. 2010). Bei Fibromyalgiepatienten wurden zudem Veränderungen des „Executive attention network“ (DLPFC, posteriorer parientaler Kortex u. a.) beschrieben (Napadow et al. 2010). Mittels „resting-state“-fMRT wurde weiter gezeigt, dass die bei Gesunden stark ausgeprägte funktionelle Konnektivität zwischen Thalamus und Kortex (Zhang et al. 2008) bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie gestört ist (Cauda et al. 2009).
Dysfunktionen intrinsischer Netzwerke wurden auch bei primären Kopfschmerzerkrankungen beobachtet. So zeigten Migränepatienten erniedrigte Amplitudenhöhen niederfrequenter Fluktuationen im rACC, im präfrontalem Kortex und im Thalamus (Xue et al. 2013). Dieselbe Arbeitsgruppe beobachtete darüber hinaus erhöhte Konnektivitäten zwischen dem DMN und der rechten Insel bei diesen Patienten, die zudem mit der Dauer der Erkrankung korrelierten (Xue et al. 2012). Weiterhin wurden bei interiktalen Migränepatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden erhöhte Konnektivitäten zwischen dem PAG und diversen kortikalen Hirnregionen beobachtet, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind. Eine hohe Attackenfrequenz ging zudem mit einer niedrigen Konnektivität zwischen dem PAG und Hirnregionen einher, die eine entscheidende Rolle in der Schmerzhemmung übernehmen (u. a. präfrontaler Kortex und ACC).
Diese Daten liefern (ähnlich den Ergebnissen aus PET- und stimulationsbasierten fMRT-Studien) Evidenz für eine gestörte Schmerzmodulation (verminderte inhibitorische Funktion) bei Migränepatienten.
Im Einklang mit VBM-, Liganden- und H215O-PET-Studien, die entscheidende Hinweise auf die herausragende Funktion des Hypothalamus in der Pathogenese des Clusterkopfschmerzes lieferten, konnten auch mittels „resting-state“-Messungen bei Clusterkopfschmerzpatienten veränderte funktionelle Konnektivitäten zwischen dem Hypothalamus einerseits und diversen kortikalen, an der Schmerzverarbeitung und -modulation beteiligten Hirnarealen andererseits aufgezeigt werden (Qiu et al. 2013).
In einer weiteren Studie mittels „resting-state“-fMRT wurden gesunden Studienteilnehmern an 11 aufeinanderfolgenden Tagen Schmerzreize appliziert und die intrinsische Netzwerkaktivität zuvor (Tag 1) und im Anschluss (Tag 11) gemessen. Es zeigte sich eine Plastizität intrinsischer Netzwerke infolge wiederholter Darbietung von Schmerzreizen: Die intrinsische Aktivität im präfrontalen Kortex zeigte an Tag 11 eine Synchronisation mit dem sensomotorischen Netzwerk, das typische schmerzverarbeitende Areale umfasst, und konnte zudem vorhersagen, ob die Versuchspersonen den applizierten Schmerzreiz als mehr oder weniger stark empfinden (Riedl et al. 2011).
Andere fMRT-Arbeiten zur Prädiktion von Schmerz stammen aus der Arbeitsgruppe von Wager et al. (2013). Es wurden gesunden Probanden thermale Wärme- und Hitzereize unterschiedlicher Temperaturen am Unterarm appliziert. Simultan wurde die subjektiv erlebte Schmerzbewertung der Studienteilnehmer auf einer VAS erhoben. Mittels spezifischer Analysemethoden („machine-learning-based regression technique“) wurde ein neuronales Aktivierungsmuster identifiziert, das es z. B. ermöglicht, mit einer Genauigkeit von über 90 % vorherzusagen, ob ein Schmerz- oder Hitzereiz appliziert wurde. Es handelt sich hierbei um ein Netzwerk aus somatosensorischen Arealen, ventrolateralem Thalamus, anteriorer und posteriorer Insel und ACC. Interessanterweise wurde dieses Aktivierungsmuster spezifisch bei physischem Schmerz beobachtet, nicht jedoch bei „emotionalem Schmerz“, obwohl in der Vergangenheit unter beiden Bedingungen erhöhte neuronale Aktivitäten in ähnlichen Hirnregionen gemessen wurden. Da die Erfassung der Schmerzintensität in der Klinik bislang einzig auf der subjektiven Einschätzung des Patienten beruht, sind diese Daten vielversprechend für eine mögliche Entwicklung objektiver Messparameter.

Voxel-basierte Morphometrie (VBM) bei chronischen Schmerzen

Es existieren eine Reihe von VBM-Studien, die Veränderungen der grauen Substanz bei Schmerzpatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen untersucht haben. Als gemeinsamer Nenner dieser Studien zeigte sich eine Reduktion der Dichte grauer Substanz in multiplen Arealen der Schmerzmatrix bei Patienten mit Migräne (Kim et al. 2008; Rocca et al. 2006; Schmidt-Wilcke et al. 2008), posttraumatischen Kopfschmerzen (Obermann et al. 2009), Rückenschmerzen (Fritz et al. 2016), Trigeminusneuralgie (Obermann et al. 2012), aber auch bei somatoformer Schmerzstörung (Abb. 3; Valet et al. 2009) und bei Fibromyalgie (Burgmer et al. 2009; Kuchinad et al. 2007; Robinson et al. 2011).
Ob die strukturellen Veränderungen Ursache oder Folge der Schmerzsyndrome sind, wurde viele Jahre intensiv diskutiert und ist bis heute nicht eindeutig geklärt (May 2008). Es existieren jedoch VBM-Studien, die Hinweise darauf liefern, dass der Verlust an grauer Substanz möglicherweise reversibel ist.
So wurde beobachtet, dass sich bei Patienten mit posttraumatischen Kopfschmerzen strukturelle Veränderungen parallel zur klinischen Symptomatik nach ca. einem Jahr zurückbildeten (Obermann et al. 2009). Darüber hinaus wurden chronische Schmerzpatienten mit Coxarthrose untersucht, die eine verminderte graue Substanz u. a. im ACC, im DLPFC, in der Insel und im Hirnstamm aufwiesen. Diese Patientengruppe wurde nach einem operativen Eingriff am Knie erneut untersucht. Interessanterweise konnte bei den postoperativ schmerzfreien Patienten eine Zunahme an grauer Substanz in sehr ähnlichen Arealen gezeigt werden (Rodriguez-Raecke et al. 2009).
Diese Daten deuten somit eher darauf hin, dass der Verlust an grauer Substanz die Folge langjähriger, chronischer Schmerzzustände ist.
Ferner konnten bei Clusterkopfschmerzpatienten mittels VBM (und PET) hypothalamische Veränderungen als mögliche (Mit-)Ursache identifiziert werden (May et al. 1998, 1999, 2000; Sprenger et al. 2004). Bei Clusterkopfschmerzen gelang es erstmals, die VBM- und PET-Befunde bei ausgewählten Patienten direkt therapeutisch umzusetzen. Mehreren Patienten mit schwersten chronischen Clusterkopfschmerzen wurden im posterioren Hypothalamus (analog zu den Veränderungen in der VBM und den Aktivierungen im PET) ipsilateral zum Schmerz Stimulationselektroden implantiert. Dies führte zu einer Abnahme der Attackenfrequenz (Leone et al. 2001, 2005). Es liegen allerdings bislang keine ausreichend langen randomisierten Untersuchungen zu dieser Therapieform vor (eine kurze randomisierte Studie konnte keinen signifikanten Effekt belegen), sodass die Tiefenhirnstimulation bei Clusterkopfschmerzen nur im Rahmen von klinischen Studien angewendet werden sollte.

Ausblick – Perspektive

Betrachtet man die funktionelle Bildgebung von ihrem Potenzial her, so ist dieses auch heute noch nicht voll ausgeschöpft. Untersuchungen, welche die simultane Anwendung verschiedener Methoden (z. B. MEG, PET, fMRT, rTMS, EEG) nutzen, werden in Zukunft verstärkt Informationen über den Zusammenhang zwischen elektrophysiologischen, neurovaskulären und neurochemischen Vorgängen liefern. Für die nahe Zukunft ist anzunehmen, dass sich aus der bildgebenden Forschung bei Schmerzerkrankungen objektive Hinweise zur Diagnose, aber vor allem auch therapeutische Konsequenzen ableiten lassen. Auch im Sinne eines objektiven Therapiemonitorings oder Neurobiofeedbacks durch Echtzeit-fMRT hat die funktionelle Bildgebung großes Potenzial.
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