Zerebrale Mechanismen – Bildgebung (Schmerzmatrix – Schmerznetzwerk)

Tölle et al. konnten in einer H₂¹⁵O-PET-Studie mit experimentellen Hitzeschmerzreizen Korrelationen der geschilderten Schmerzkomponenten mit definierten Hirnregionen zeigen (Tölle et al. 1999). Während die Schmerzintensität mit dem posterioren cingulären Kortex (PCC), periventrikulären Mittelhirnstrukturen und dem inferioren Frontalhirn in Verbindung gebracht werden konnte, fanden sich positive Korrelationen der Schmerzschwelle mit Bereichen des anterioren cingulären Kortex (ACC) und des inferioren frontalen Kortex sowie der Schmerzunangenehmheit mit posterioren Anteilen des ACC.

In zwei anderen PET-Studien wurde selektiv die Schmerzintensität bzw. die Schmerzunangenehmheit mittels hypnotischer Suggestion verstärkt bzw. vermindert. Während die hypnotische Modulation der Schmerzaffektivität dabei zu signifikanten Änderungen der schmerzinduzierten Aktivität im ACC führte (Rainville et al. 1997), beeinflusste die Intensitätsmodulation spezifisch die Aktivität in S1, nicht jedoch die Aktivität im ACC (Hofbauer et al. 2001). Für die S1-Region ließ sich außerdem eine somatotope Organisation der durch Schmerz ausgelösten Aktivierungen nachweisen (Andersson et al. 1997).

Nachfolgende fMRI-Arbeiten mit Laserschmerzreizen nutzten charakteristische Reiz-Antwort-Funktionen, um Komponenten der Schmerzprozessierung einzelnen Hirnregionen zuordnen zu können (Buchel et al. 2002; Bornhovd et al. 2002). Dabei konnte der ACC im Gegensatz zu früheren Bildgebungsstudien (Tölle et al. 1999; Craig et al. 1996) auch mit der Intensitätskodierung in Zusammenhang gebracht werden (Buchel et al. 2002). Im posterioren ACC wurden sowohl Areale gefunden, welche die Autoren aufgrund der Reiz-Antwort-Funktion mit der allgemeinen sensorischen Stimulusintensitätskodierung in Zusammenhang bringen konnten, als auch andere posteriore ACC-Bereiche, deren BOLD-Antwortverhalten eher auf eine spezifische Schmerzintensitätskodierung hinweist.

Erwartungsgemäß entsprachen in einer anderen Studie derselben Arbeitsgruppe die Reiz-Antwort-Verhalten von S1/S2 und der Insel einer sensorischen Stimulusintensitätskodierung. Der DLPFC und der parietale Kortex zeigten in Übereinstimmung mit einer vorherigen Arbeit von Coghill et al. (2001) ein Verhalten im Sinne einer Stimulusperzeption ohne weitere Unterscheidung der Reiz- bzw. Schmerzintensität (Bornhovd et al. 2002). Die Autoren nahmen daher an, dass diese Regionen für das Schmerzarbeitsgedächtnis und die Aufmerksamkeit auf Schmerzreize verantwortlich sind.

Ein besonders interessantes und identisches Reiz-Antwort-Verhalten zeigten jedoch die Amygdala und der perigenuale ACC, eine Region, die v. a. mit der Kodierung der emotionalen Schmerzkomponente (Vogt et al. 1996) bzw. mit Stress und Angst bei Schmerzen (Peyron et al. 2000) verbunden zu sein scheint. Während es bei geringen bis mittleren Schmerzreizen zunächst zu einem Abfall des BOLD-Signals im Vergleich zu einem unterschwelligen Reiz in diesen Regionen kam, führten stärkste Schmerzreize demgegenüber zu einem Anstieg (Bornhovd et al. 2002). Bornhövd et al. interpretierten dies als Folge einer Erwartungshaltung gegenüber einem Schmerzreiz vorher nicht bekannter Stärke. Diese Erwartung soll bei folgenden geringen Schmerzstärken zu einer subjektiven Entlastung führen (Bornhovd et al. 2002).

In den letzten Jahren wurde insbesondere die Bedeutung des insulären Kortexes an der Modulation von Schmerz bei gesunden Versuchspersonen aufgezeigt und darüber hinaus dysfunktionale Regulationsmechanismen dieser Region bei chronischen Schmerzsyndromen beschrieben. So untersuchten Favilla et al. in einem kortikalen Ranking, welche Gehirnregionen besonders zur Kordierung von Schmerz beitragen (Favilla et al. 2014). Hierbei wurde Ascorbinsäure injiziert, die zu einem länger andauernden Schmerz führt und somit der natürlichen Schmerzerfahrung sehr nahe kommt. Die insular-operkuläre Region sowie das mittlere Zingulum wurden von den Autoren als die maßgeblichen Areale beschrieben, die an der Modulation der Schmerzreize beteiligt waren. Eine weitere Studie nutzte eine – in der Schmerzforschung bisher noch selten angewandte – MRT-Sequenz, das Arterial Spin Labeling (ASL). Diese Technik bietet besonderes Potenzial für die Erfassung der endogenen Schmerzwahrnehmung, da sie die kontinuierliche und baselinefreie Quantifizierung des kortikalen Blutflusses erlaubt. Das Ergebnis der Arbeit von Segherdahl et al. deutet darauf hin, dass die posteriore Inselregion die spezifische Struktur für die Enkodierung von tonischem Schmerz darstellt (Segerdahl et al. 2015).

Die ersten opioidergen PET-Studien beschränkten sich auf die anatomische Darstellung der humanen Rezeptorverteilung (Jones et al. 1988, 1991). Dabei wurden Unterschiede in der Rezeptordichte zwischen den kortikalen Projektionen des medialen bzw. lateralen Schmerzsystems – mit höheren Rezeptorbindungspotenzialen in den Hirnstrukturen des medialen Systems – festgestellt.

In den nachfolgenden Jahren wurde die Rezeptorverteilung auch bei chronischen Schmerzpatienten untersucht. Sowohl Patienten, die an rheumatoider Arthritis litten (Jones et al. 1994), als auch Patienten mit Trigeminusneuralgie (Jones et al. 1999) zeigten dabei im schmerzfreien Intervall im Vergleich zur Untersuchung während der Schmerzen eine signifikant erhöhte Bindung eines opioidergen Liganden (Diprenorphin) in schmerzverarbeitenden Arealen (bei den Arthritispatienten: frontal, cingulär, temporal und in den Amygdalae, bei den Trigeminusneuralgiepatienten v. a. im präfrontalen, insulären und cingulären Kortex, den Basalganglien und dem Thalamus). Dies bedeutet, dass während der Schmerzattacken weniger freie Opioidrezeptoren zur Bindung des PET-Tracers zur Verfügung standen. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die Ausschüttung endogener Opiate während der Schmerzzustände sein. Aber auch die Herabregulierung („Down-Regulation“) der Opioidrezeptoren im Schmerz wäre denkbar. Ähnliche Veränderungen konnten auch bei Patienten mit zentralen Schmerzen (Central-Post-Stroke-Pain, CPSP) im Vergleich zu einem gesunden Normalkollektiv nachgewiesen werden (Willoch et al. 2004; Jones et al. 2004).

Nachdem initial gezeigt werden konnte, dass opioiderge Liganden pharmakologisch durch Naloxon verdrängt werden können (Jones et al. 1988), schafften es Zubieta et al. 2001, die Bindung von [¹¹C]-Carfentanil durch experimentelle Masseterschmerzen zu alterieren (Zubieta et al. 2001). Hierbei wurden gesunde Probanden einmal während anhaltender Schmerzen und ein weiteres Mal während nichtschmerzhafter Reizung im PET untersucht. Analog zu den Ergebnissen bei chronischen Schmerzpatienten kam es auch bei diesen Experimenten zu einer Verminderung der Ligandenbindung während der Schmerzperiode. Hiervon waren der präfrontale Kortex, der Thalamus, die Insula, der Hypothalamus und die Amygdala betroffen. Darüber hinaus wurden negative Korrelationen zwischen den schmerzspezifischen sensorischen Scores (McGill-Pain-Questionnaire) und der „Aktivierung“ des Opiatsystems in den Amygdalae, dem Thalamus und dem Nucleus Accumbens beobachtet. In ähnlicher Weise korrelierten der Thalamus, das ACC und der Nucleus Accumbens negativ mit den affektiven Schmerzscores. In Bezug auf den Thalamus konnten diese Resultate bereits reproduziert werden (Bencherif et al. 2002; Sprenger et al. 2006a).

Der Einsatz der Liganden-PET hat darüber hinaus sehr spezifische Einblicke in die Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes geben können. Im Gegensatz zu den bei anderen chronischen Schmerzpatienten gezeigten Veränderungen im opioidergen Rezeptorsystem, die über ein Netzwerk neuronaler Strukturen verteilt lokalisiert waren, zeigte die [¹¹C]-Diprenorphin-Opioidrezeptor-PET bei diesen Patienten spezifische Veränderungen in der Epiphyse. Mit steigender Erkrankungsdauer verringerte sich bei diesen Patienten zudem das Rezeptorenbindungspotenzial im ACC sowie im Hypothalamus (Sprenger et al. 2006b).

Mit Hilfe der Liganden-PET konnte somit erstmals ein direkter Hinweis für eine Beteiligung der Epiphyse in der Pathogenese des Clusterkopfschmerzes geliefert werden. Da Opioide die Sekretion von Melatonin aus der Epiphyse steigern können und Melatonin im Gegenzug β-Endorphinspiegel beeinflussen kann, könnte die opioiderge Dysfunktion in der Epiphyse ein Grund für die bei Clusterkopfschmerzen gestörte Melatoninhomöostase sein und den zirkadianen Charakter der Kopfschmerzerkrankung zumindest teilweise erklären.

Die Liganden-PET unter Einsatz des α[¹¹C]-Methyl-L-Tryptophan lieferte ferner spannende Einblicke in die der Migräne zugrunde liegenden Mechanismen. So variiert offenbar die Synthese von Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin, 5-HT) in kortikalen Hirnregionen sowie im dorsalen Hirnstamm über den Migränezyklus: Die Ligandenbindung war während einer akuten Kopfschmerzattacke am stärksten, nach der Gabe von Sumatriptan am niedrigsten und lag während des schmerzfreien Intervalls im mittleren Bereich (Sakai et al. 2008). Eine weitere PET-Studie zeigte, dass die zur Prophylaxe der Migräne eingesetzten Betablocker Propranolol oder Nadolol die 5-HT-Synthese erhöht. Basierend auf diesen Ergebnissen wird bei Migränepatienten eine gestörte Serotonintransmission diskutiert, die bei der Generierung einer Attacke maßgeblich beteiligt sein könnte.

Eine mittels Liganden-PET durchgeführte Arbeit lieferte zudem weitere bedeutende Hinweise auf die Pathophysiologie der Migräneattacke (Schankin et al. 2016). Migränepatienten, die infolge von Nitroglyzerin eine Kopfschmerzattacke erlitten – und denen zuvor der Radioligand [¹¹C]-Dihydroergotamin verabreicht wurde – zeigten eine Rezeptorbindung dieses Tracers im Plexus choroideus, in der Epiphyse sowie im venösen Sinus entsprechend der bekannten Pharmakodynamik von Ergotaminen. Außerhalb dieser Bereiche – im Hirnparenchym – wurde keine Ligandenbindung beobachtet, insbesondere nicht im Hippocampus, der über einer sehr hohe Dichte von Ergotaminrezeptoren verfügt. Das Bindungsmuster von Migränepatienten unterschied sich nicht von dem der gesunden Kontrollen. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Blut-Hirn-Schranke bei diesen Patienten während der Attacke nicht gestört ist. Da bereits in der Vergangenheit eine Reihe von Bildgebungsstudien mittels PET und fMRT einer veränderte Aktivität des Hypothalamus bei Migränikern sowohl präiktal als auch iktal (Denuelle et al. 2007; Maniyar et al. 2014; Schulte et al. 2017) beschrieben haben, liefern diese Daten einen weiteren Hinweise darauf, dass der Hypothalamus als endogener Rhythmusgeber – mit seinen vielfältigen Faserverbindungen zu kortikalen und subkortikalen Arealen sowie zur Hypophyse – als Schnittstelle zwischen dem peripheren und zentralen Nervensystem eine Schlüsselrolle in der Initiierung einer Migräneattacke (durch hormonelle und homöostatische Triggerfaktoren) einnimmt.

Bei Fibromyalgiepatienten konnte wiederum ein vermindertes μ-opioiderges Bindungspotenzial im Nucleus accumbens, im ventralen Striatum, in der Amygdala und im cingulären Kortex lokalisiert werden. Hierbei handelt sich um Hirnregionen, die allesamt bei der affektiven Modulation von Schmerz involviert sind (Harris et al. 2007). Ein verringertes Bindungspotenzial in limbischen Hirnarealen (Amygdala/Hippocampus), die Teil der affektiven Schmerzkomponente sind, wurde auch bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) mittels PET unter Einsatz des Radioliganden [¹⁸F]-Fluoroethyl-Diprenorphin gezeigt. Interessanterweise korrelierte bei diesen Patienten das individuelle Bewertungsmuster von Angst und Depression mit dem Rezeptorbindungspotenzial in unterschiedlichen Hirnstrukturen. Da psychischer Stress, Angst und Depression bei Patienten mit CRPS, aber auch bei Fibromyalgiepatienten häufig komorbid einhergehen, spiegeln diese Daten das klinische Bild dieser Erkrankungen sehr gut wider.

Neben den erwähnten Arbeiten zu Veränderungen des opioidergen System bei Schmerzpatienten konnten bei Patienten mit Burning-Mouth-Syndrom, bei Patienten mit anhaltendem idiopathischen Gesichtsschmerz sowie bei Fibromyalgiepatienten auch neurochemische Veränderungen des dopaminergen Neurotransmittersystems nachgewiesen werden (Jaaskelainen et al. 2001; Hagelberg et al. 2003; Wood et al. 2007).

Die Liganden-PET wurde in der Vergangenheit weiterhin erfolgreich genutzt, um neurochemische Prozesse auf Rezeptorebene infolge modulierender Einflüsse zu detektieren. So konnten Maarawi et al. in einer longitudinalen Studie mittels [¹¹C]-Diprenorphin-PET zeigen, dass längerfristige Motorkortexstimulation die endogene Opioidausschüttung bei Patienten mit neuropathischem Schmerz im präfrontalen und cingulären Kortex sowie im PAG stimuliert; die individuelle Schmerzwahrnehmung nimmt dabei gleichzeitig ab (Maarrawi et al. 2007).

In einer weiteren longitudinalen PET-Studie, die den Radioliganden [¹¹C]-Carfentanil einsetzte, wurde die neurochemische Wirkung von traditioneller chinesischer Akupunktur bei Fibromyalgiepatienten untersucht. Es traten sowohl Kurzzeiteffekte (innerhalb des ersten Stimulationstages) als auch Langzeiteffekte (nach 4 Monaten) auf: Erhöhtes μ-opioiderges Ligandenbindungspotenzial wurde im perigenualen ACC, in der Amygdala sowie im insulären Kortex detektiert, simultan dazu zeigte sich wiederum eine Abnahme der individuellen Schmerzwahrnehmung (Harris et al. 2009). Unter Berücksichtigung früherer Arbeiten (s. oben), die bereits auf eine verminderte μ-opioiderge Ligandenbindung bei Fibromyalgiepatienten hinwiesen (Harris et al. 2007), hypothetisieren die Autoren, dass Akupunktur zu einer „Normalisierung“ des opioidergen Bindungspotenzials führt.

Es wurde in der Vergangenheit aber auch gezeigt, dass bereits wesentlich einfachere Interventionen wie ein Ausdauerlauf die Ausschüttung endogener Opioide maßgeblich beeinflussen. So konnte bei Athleten nach zweistündigem Ausdauerlauf eine Ausschüttung von endogenen Opioiden in verschiedenen Regionen des medialen Schmerzsystems in vivo nachgewiesen werden (Abb. 2; Boecker et al. 2008). Eine besonders starke Ausschüttung erfolgte dabei im perigenualen ACC sowie im ventromedialen und dorsolateralen Präfrontalkortex. Wie bereits erwähnt, nehmen diese Regionen nach aktuellem Verständnis eine bedeutende Rolle im Rahmen der endogenen Opioid-vermittelten (deszendierenden) Schmerzmodulation ein.

In zwei publizierten Untersuchungen zu Patienten mit primären Kopfschmerzsyndromen wurde gezeigt, dass sowohl bei Migräne- (Kim et al. 2010) als auch bei Clusterkopfschmerzpatienten (Sprenger et al. 2007) im Vergleich zu gesunden Kontrollen der Hirnmetabolismus in multiplen Arealen des neuronalen Schmerznetzwerkes – darunter insbesondere in frontalen Bereichen, welche, wie oben erörtert, an der Schmerzmodulation beteiligt sind – reduziert ist. Bei den Clusterkopfschmerzpatienten war diese Reduktion interessanterweise nicht nur während einer Phase mit repetitiven Clusterkopfschmerzattacken, sondern auch während einer Ruhephase der Erkrankung (ohne Attacken) nachweisbar, sodass eine generelle Dysfunktion antinozizeptiver Hirnareale an der Genese von primären Kopfschmerzen beteiligt sein könnte (Sprenger et al. 2007). Eine weitere FDG-PET-Studie konnte zeigen, dass okzipitale Nervenstimulation über mehrere Monate hinweg bei Clusterkopfschmerzpatienten zu einer Reduktion der Attackenhäufigkeit führte, während sich gleichzeitig die metabolische Aktivität im Gehirn mit Ausnahme des Hypothalamus „normalisierte“. Hypothalamische Hyperaktivität und autonome Symptome persistierten. Wurde der Stimulator ausgeschaltet, remittierten die Clusterkopfschmerzattacken (Magis et al. 2011).

Eine Reduktion des Metabolismus in verschiedenen Hirnarealen des medialen Schmerzsystems konnte schließlich auch bei Tumorpatienten mit Schmerzen gezeigt werden (Tashiro et al. 1999). Allerdings wurden diese Patienten teilweise unter chronischer Opioideinnahme untersucht, sodass dieser Befund mit Vorsicht interpretiert und zukünftig reproduziert werden muss.

In Analogie zu Beobachtungen, die mit Hilfe der H₂¹⁵O-PET gemacht wurden, konnten mittels fMRT Dysfunktionen von Hirnstammstrukturen bei Migränepatienten detektiert werden. So wurde eine verminderte Aktivität in inhibitorischen Mittelhirnarealen während Hitzestimulation beobachtet (Moulton et al. 2008). Zudem wurde während trigeminal-nozizeptiver Stimulation eine Aktivitätssteigerung in den spinalen trigeminalen Kernen über das schmerzfreie Migräneintervall beobachtet, die kurz vor der Attacke ihr Maximum erreichte und innerhalb der ersten Stunden nach Beginn einer akuten Kopfschmerzattacke wieder absank. Während einer spontanen Attacke zeigte sich wiederum ein erhöhtes BOLD-Signal im Pons (Stankewitz et al. 2011). Hierbei handelt es sich um eine Region, die bereits in H₂¹⁵O-PET-Studien einen erhöhten zerebralen Blutfluss während der Migräneattacke aufwies (Denuelle et al. 2007; Weiller et al. 1995). Da die Aktivität auch bei Schmerzfreiheit nach der Gabe von Sumatriptan über die gesamte Attackenlänge bestehen blieb und sich erst im interiktalen Intervall normalisierte, ging dieses Areal als „Migränegenerator“ in die Literatur ein.

Als endogener Rhythmusgeber mit zahlreichen Verbindungen zu (sub-)kortikalen Arealen sowie zur Neurohypophyse wurde insbesondere der Hypothalamus in der Vergangenheit als maßgebliche Struktur bei der Generierung einer Migräneattacke diskutiert. Erhöhter Blutfluss in dieser Region während der Migräneattacke wurde bereits in PET-Arbeiten beobachtet (Denuelle et al. 2007; Maniyar et al. 2014). Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit von Schulte et al. konnte darüber hinaus mittels hochauflösender fMRT-Sequenz hypothalamische Substrukturen bei episodischen und chronischen Migränepatienten während einer Attacke identifizieren. Gezeigt wurde, dass die Aktivierung anteriorer Hypothalamuskerne ein spezifisches Korrelat des Migränekopfschmerzes ist und an der Chronifizierung der Migräne beteiligt ist, während posterior Kerne migräneunabhängig von Patienten und gesunden Kontrollen während externer Schmerzstimulation aktiviert wurden (Schulte et al. 2017).

Bei all den hier aufgeführten Studien ist jedoch zu erwähnen, dass der endogene Schmerzcharakter nur indirekt in die Messung einfließt. Gemessen wird das BOLD-Signal während zusätzlicher externer Schmerzapplikation; experimenteller und klinischer Schmerz konfundieren somit.

Um den spontanen, mit der Erkrankung einhergehenden Schmerz ohne Einfluss externer Schmerzstimulation mittels fMRT zu untersuchen, entwickelte die Gruppe um Apkarian (2010) ein sehr elegantes Studiendesign. Chronische Schmerzpatienten wurden instruiert, ihre spontane Schmerzintensität über einige Minuten kontinuierlich auf einer visuellen Analogskala (VAS) zu bewerten, Fluktuationen der Intensität traten bereits innerhalb von Sekunden bis Minuten auf. Betrachtet wurde die Aktivität während hoher und niedriger Schmerzbewertung sowie während Phasen rapiden Schmerzintensitätsanstieges. Mit dieser Methode wurden Patienten mit unterschiedlichen chronischen Schmerzerkrankungen untersucht (Baliki et al. 2006, 2007; Geha et al. 2007, 2008).

Interessanterweise wies jedes Erkrankungsbild ein individuelles, charakteristisches Aktivierungsmuster auf, obwohl all diese Erkrankungen mit chronischen Schmerzen einhergehen. So wurde bei chronischen Rückenschmerzpatienten in Phasen hoher Schmerzintensität eine erhöhte Hirnaktivität im PFC beobachtet, die wiederum mit der Bewertung der Schmerzintensität korrelierte. Eine niedrige Aktivität wiesen hingegen die Amygdala und das ventrale Striatum auf. In Phasen rapiden Schmerzanstiegs zeigte sich ein erhöhtes Signal im ACC, in parietalen Hirnregionen sowie in der Insel. Die Aktivität in der Insel war wiederum ein Maß der Vorhersagbarkeit für die Dauer der Schmerzen (in Jahren) (Baliki et al. 2006). Bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie zeigte diese Methode ähnliche Veränderungen in präfrontalen und limbischen Arealen, die Aktivierungen dieser Patienten erstreckten sich jedoch insgesamt über ein breiteres Netzwerk. Betroffen waren Regionen mit affektiver und sensorisch-diskriminativer Schmerzfunktion (Thalamus, S1, S2, Insula und ACC) sowie Hirnregionen, die an der Verarbeitung von Emotionen, Belohnung und Bestrafung beteiligt sind (ventrales Striatum, Amygdala, OFC und ventrales tegmentales Gebiet) (Geha et al. 2007).

Charakteristische Veränderungen des DMN wurden bei Patienten mit unterschiedlichen Schmerzerkrankungen gezeigt, z. B. bei chronischen Rückenschmerzpatienten (Baliki et al. 2008), Patienten mit somatoformen Schmerzstörungen (Otti et al. 2013) und Fibromyalgiepatienten (Napadow et al. 2010). Bei Fibromyalgiepatienten wurden zudem Veränderungen des „Executive attention network“ (DLPFC, posteriorer parientaler Kortex u. a.) beschrieben (Napadow et al. 2010). Mittels „resting-state“-fMRT wurde weiter gezeigt, dass die bei Gesunden stark ausgeprägte funktionelle Konnektivität zwischen Thalamus und Kortex (Zhang et al. 2008) bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie gestört ist (Cauda et al. 2009).

Dysfunktionen intrinsischer Netzwerke wurden auch bei primären Kopfschmerzerkrankungen beobachtet. So zeigten Migränepatienten erniedrigte Amplitudenhöhen niederfrequenter Fluktuationen im rACC, im präfrontalem Kortex und im Thalamus (Xue et al. 2013). Dieselbe Arbeitsgruppe beobachtete darüber hinaus erhöhte Konnektivitäten zwischen dem DMN und der rechten Insel bei diesen Patienten, die zudem mit der Dauer der Erkrankung korrelierten (Xue et al. 2012). Weiterhin wurden bei interiktalen Migränepatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden erhöhte Konnektivitäten zwischen dem PAG und diversen kortikalen Hirnregionen beobachtet, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind. Eine hohe Attackenfrequenz ging zudem mit einer niedrigen Konnektivität zwischen dem PAG und Hirnregionen einher, die eine entscheidende Rolle in der Schmerzhemmung übernehmen (u. a. präfrontaler Kortex und ACC).

Diese Daten liefern (ähnlich den Ergebnissen aus PET- und stimulationsbasierten fMRT-Studien) Evidenz für eine gestörte Schmerzmodulation (verminderte inhibitorische Funktion) bei Migränepatienten.

Im Einklang mit VBM-, Liganden- und H₂¹⁵O-PET-Studien, die entscheidende Hinweise auf die herausragende Funktion des Hypothalamus in der Pathogenese des Clusterkopfschmerzes lieferten, konnten auch mittels „resting-state“-Messungen bei Clusterkopfschmerzpatienten veränderte funktionelle Konnektivitäten zwischen dem Hypothalamus einerseits und diversen kortikalen, an der Schmerzverarbeitung und -modulation beteiligten Hirnarealen andererseits aufgezeigt werden (Qiu et al. 2013).

In einer weiteren Studie mittels „resting-state“-fMRT wurden gesunden Studienteilnehmern an 11 aufeinanderfolgenden Tagen Schmerzreize appliziert und die intrinsische Netzwerkaktivität zuvor (Tag 1) und im Anschluss (Tag 11) gemessen. Es zeigte sich eine Plastizität intrinsischer Netzwerke infolge wiederholter Darbietung von Schmerzreizen: Die intrinsische Aktivität im präfrontalen Kortex zeigte an Tag 11 eine Synchronisation mit dem sensomotorischen Netzwerk, das typische schmerzverarbeitende Areale umfasst, und konnte zudem vorhersagen, ob die Versuchspersonen den applizierten Schmerzreiz als mehr oder weniger stark empfinden (Riedl et al. 2011).

Andere fMRT-Arbeiten zur Prädiktion von Schmerz stammen aus der Arbeitsgruppe von Wager et al. (2013). Es wurden gesunden Probanden thermale Wärme- und Hitzereize unterschiedlicher Temperaturen am Unterarm appliziert. Simultan wurde die subjektiv erlebte Schmerzbewertung der Studienteilnehmer auf einer VAS erhoben. Mittels spezifischer Analysemethoden („machine-learning-based regression technique“) wurde ein neuronales Aktivierungsmuster identifiziert, das es z. B. ermöglicht, mit einer Genauigkeit von über 90 % vorherzusagen, ob ein Schmerz- oder Hitzereiz appliziert wurde. Es handelt sich hierbei um ein Netzwerk aus somatosensorischen Arealen, ventrolateralem Thalamus, anteriorer und posteriorer Insel und ACC. Interessanterweise wurde dieses Aktivierungsmuster spezifisch bei physischem Schmerz beobachtet, nicht jedoch bei „emotionalem Schmerz“, obwohl in der Vergangenheit unter beiden Bedingungen erhöhte neuronale Aktivitäten in ähnlichen Hirnregionen gemessen wurden. Da die Erfassung der Schmerzintensität in der Klinik bislang einzig auf der subjektiven Einschätzung des Patienten beruht, sind diese Daten vielversprechend für eine mögliche Entwicklung objektiver Messparameter.