Ätiopathogenetische Beiträge der Bildgebungsforschung in der Psychiatrie

Durch die mehr als 20-jährige Anwendung der strukturellen Kernspintomografie (s-MRT) in der psychiatrischen Forschung als auch durch Routinediagnostik verfügen wir besonders auf dem Gebiet der Schizophrenie über eine komfortable Datenlage. Zunächst sollen hier die Befunde anhand der klassischen „region of interest“-basierten Morphometrie (ROI) dargestellt werden, um sie anschließend mit den hypothesenfreien Messmethoden (z. B. der voxel-basierten Morphometrie, VBM) abzugleichen.

In einer aktuellen Metanalyse von 41 Studien bei Patienten mit Depression konnten Volumenreduktionen im präfrontalen Kortex (v. a. orbitofrontal) sowie im anterioren zingulären Kortex nachgewiesen werden. Zudem war bei depressiven Patienten das Volumen von subkortikalen Arealen wie dem Nucleus caudatus und dem Putamen vermindert (Bora et al. 2012). Wichtig zu erwähnen ist hierbei, dass verschiedene Hirnareale von einer Volumenreduktion betroffen waren, je nachdem ob medizierte Patienten, unmedizierte Patienten oder Patienten mit einer Depression im höheren Lebensalter untersucht wurden. In einer Metaanalyse von 225 Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Depressionen vergrößerte Ventrikel sowie eine erhöhte Rate an subkortikalen Hyperintensitäten in der grauen Substanz aufweisen (Kempton et al. 2011). Interessanterweise zeigte sich bei depressiven Patienten im Vergleich zu Patienten mit bipolarer Störung eine Volumenreduktion des Hippokampus und der Basalganglien.

In einem Metaanalysevergleich von 14 VBM-Studien von Patienten mit bipolarer Erkrankung mit 42 VBM-Studien schizophrener Patienten zeigte sich überlappend für beide Diagnosegruppen eine Abnahme von grauer Substanz im Gyrus cinguli und insulären Kortex. Beide Regionen spielen eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Emotionen. Die bipolaren Patienten hatten jedoch im Vergleich zu schizophrenen Patienten spezifischere Veränderungen im anterioren Gyrus cinguli, während die schizophrenen Patienten zusätzliche Defizite im Thalamus und frontalen Kortex und auch stärkere Volumendefizite aufwiesen (Ellison-Wright und Bullmore 2010).

In einer Metaanalyse über 125 Studien aus dem Zeitraum von 1984–2000 von 3543 Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung fand sich über alle funktionellen und strukturellen Maße, dass der Temporallappen besonders hilfreich zur Differenzierung zwischen einem demenziellen Bild und dem normalem Alterungsprozess ist (Poulin und Zakzanis 2002). Im Bereich des Temporallappens handelt es sich hierbei schwerpunktmäßig um den Mandelkern, den Hippokampus und den inferioren Anteil des temporalen Kortex. In die gleiche Richtung tendieren strukturelle Maße des vorderen Zingulums. Eine Metaanalyse von 121 Studien im gleichen Zeitraum von 3511 Patienten mit Alzheimer-Erkrankung konnte diesen Befund bestätigen (Zakzanis et al. 2003). Neuere Studien von Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen („mild cognitive impairment“, MCI), die ein hohes Risiko für die Entwicklung des Vollbildes einer Demenz tragen, zeigen in einer Metaanalyse von 365 MCI-Patienten und 382 Kontrollpersonen eine signifikante Volumenminderung im Hippokampus beidseitig, wobei diese nicht so ausgeprägt ist wie bei Patienten mit einer Alzheimer-Demenz (Shi et al. 2009). In einer aktuellen voxelbasierte Metaanalyse konnten 35 Studien bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ sowie 24 Studien bei Patienten mit MCI ausgewertet werden. Es zeigten sich bei Patienten mit Alzheimer-Demenz weitreichende Volumenreduktionen in zahlreichen Hirnregionen wobei mediotemporale Areale wie der Hippokampus, die Amygdala und der Parahippokampus besonders betroffen waren (Yang et al. 2012). Bei Patienten mit MCI konnten v. a. Veränderungen im temporalen Kortex sowie in Thalamus und Zingulum nachgewiesen werden.

In einer sehr sorgfältigen Übersichtsarbeit, die funktionelle und auch strukturelle Bildgebung zusammenfasst, wurden die frontozerebellären Netzwerke als kritisch für die Alkoholabhängigkeit bewertet. Eine Schädigung dieser Netzwerke durch chronischen exzessiven Alkoholgenuss führt zur Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten, insbesondere im Bereich der Exekutivfunktionen des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses. Darüber hinaus fanden sich zahlreiche motorische Defizite, schwerpunktmäßig mit ataktischem Bild (Sullivan und Pfefferbaum 2005). Diese Auffassung bestätigt eine Untersuchung auf Grundlage der strukturell bildgebenden Verfahren, inklusive der voxelbasierten Morphometrie, bei Alkoholismus und anderen Substanzabhängigkeiten. Hier wurde ersichtlich, dass Stimulanzien bzw. der Opiatmissbrauch eher zu einer globalen Veränderung des Gehirns führen, wogegen Alkoholabhängigkeit spezifischer den Frontallappen und das Kleinhirn betrifft (Lingford-Hughes et al. 2003). Eine Metaanalyse konnte zudem eine Reduktion der weißen Substanz bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit zeigen (Monnig et al. 2013). Eine nach wie vor aktuelle Übersichtsarbeit zur neuropathologischen Basis dieser Veränderungen setzt die Volumenreduktion des Frontallappens in Verbindung zu Veränderungen in der weißen, insbesondere aber auch der grauen Substanz. In der grauen Substanz des frontalen Kortex gibt es Hinweise auf eine Reduzierung der Neuronenzahl, aber auch eine Schrumpfung des Neuronenkörpers. Letzteres reflektiert einen Rückzug des neuronalen Dendritenbaums, der eine zentrale Rolle in der zellulären Kommunikation spielt. Darüber hinaus zeigen auch die Neurone des Zerebellums eine besondere Vulnerabilität, was mit nährstoffbedingten Defizienzen in Verbindung zu stehen scheint (Harper und Kril 1990).

In aktuellen Metaanalysen zeigen sich bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS, „post traumatic stress disorder“) im Vergleich zu Kontrollpersonen insbesondere bilaterale Reduktionen des Hippokampus. Des Weiteren fand sich eine Volumenreduktion des rechten vorderen Zingulums bei Personen mit PTBS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowie im Bereich des rechten und linken vorderen Zingulums bei Personen mit PTBS im Vergleich zu traumatisierten Kontrollpersonen. Eine Reduktion des Mandelkerns bei Patienten mit PTBS zeigte sich nur im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden, nicht jedoch im Vergleich zu Kontrollprobanden, die in der Vorgeschichte ein Trauma erlitten hatten (O’Doherty et al. 2015). In einer voxelbasierten Metaanalyse konnten bei Patienten mit PTBS ebenfalls Volumenreduktionen im Bereich des vorderen Zingulums sowie des Hippokampus nachgewiesen werden. Zudem zeigten sich Verkleinerungen des ventromedialen präfrontalen Kortex sowie des Pols des Temporalkortex (Kühn und Gallinat 2013) sowie des linken insulären Kortex und der parahippokampalen Region (Meng et al. 2014). Interessanterweise fand sich ein Zusammenhang zwischen der Volumenreduktion im vorderen Zingulum und der klinischen Symptomatik der Patienten mit PTBS. Untersuchungspopulationen von Kindern mit PTBS wiesen ein signifikant kleineres Corpus callosum sowie reduzierte Frontallappenvolumina im Vergleich zu Kontrollen nach, wohingegen sich keine Unterschiede im Volumen des Hippokampus ergaben. Die Autoren kamen zu folgenden Schlüssen:

In einer Metaanalyse von 7 Studien, die mittels Diffusionsbildgebung strukturelle Veränderungen der weißen Substanz bei Patienten mit PTBS untersuchten, zeigten sich Signalerhöhungen sowie auch -reduktionen in verschiedenen Arealen wie v. a. dem Zingulum sowie dem superioren longitudinalen Faszikulus (Daniels et al. 2013).

Sala et al. (2004) diskutierten in einer Übersichtsarbeit die möglichen Ursachen der Hippokampusatrophie bei depressiven Syndromen, posttraumatischen Belastungsstörungen und Borderline-Persönlichkeitsstörungen. Die Autoren folgerten, dass der Hippokampus eine zentrale Rolle in der Stressregulation des Menschen spiele und dabei selbst sehr empfindlich auf die neurotoxischen Effekte wiederholter stressreicher Lebensabschnitte reagiere. Tierexperimentelle Untersuchungen mit Glukokortikoiden am Hippokampus bestätigen diese Auffassung einer erhöhten Vulnerabilität von Hippokampusneuronen auf Glukokortikoide (Sapolsky 2000).

In einem Versuch, die Beschränkungen der einzelnen Methoden zu überwinden, werden zunehmend Studien mit einer Kombination verschiedener bildgebender Methoden an einer einheitlichen Stichprobe mit aufeinander abgestimmten Paradigmen durchgeführt.

Während in früheren Versuchen multimodaler Bildgebung oft die Kombination der Methoden durch wiederholte Durchführung in unterschiedlichen Bildgebungsgeräten etabliert wurde (vgl. Kircher et al. 2004 für MEG-fMRT), setzen moderne Ansätze zunehmen auf simultane Aufnahme.

Vergleichsweise gut etabliert ist mittlerweile die Kombination von EEG und fMRT (vgl. Reese et al. 2014). Der Vorteil dieser Kombination besteht v. a. in der Kombination der herausragenden zeitlichen Auflösung des EEG mit der Ortsinformation der MRT. Herausfordernd sind aber die physikalischen Rahmenbedingungen, die aus der notwendigen Messung schwacher Stromänderungen in einem schwankenden starken Magnetfeld (Kombination ist mindestens bis 9,4 Tesla etabliert) resultieren. Hierbei geht es v. a. um das Herausrechnen der sogenannten Pulsartefakte, z. B. mittels einer Independant Component Analysis (ICA).

Auch für die Kombination von PET und MRT gibt es mittlerweile etablierte technische Lösungen, wie zum Beispiel den 9,4-PET-MRT-Hybridscanner im Forschungszentrum Jülich. Für eine weite Verbreitung dieser Methode in der Forschung ist aber der technische Aufwand sehr hoch.

Das logische nächste Ziel, welches Forscher bereits im Rahmen eines laufenden EU-Projektes in Angriff genommen haben, ist die trimodale Bildgebung mit PET-EEG-MRT (s. www.trimage.eu. Zugegriffen am 07.04.2016)

In letzter Zeit werden zunehmend Studiendesigns präsentiert, die durch eine oder mehrere Wiederholungsmessungen eine Beurteilung einer therapeutischen Intervention oder sogar eine differenzielle Beurteilung therapeutischer Interventionen im Längsschnitt erlauben (Abb. 2). Im Vergleich z. B. zu der PET ist die fMRT hier vermutlich besonders geeignet, da sie keine Strahlenbelastung mit sich bringt. Wiederholungsmessungen, ggf. auch in großer Anzahl und relativ engen zeitlichen Abständen (z. B. 1 Woche), sind somit problemlos.

Aufgrund der vielfältigen Ein- und Ausschlusskriterien hinsichtlich Komorbiditäten, Metallen im Körper usw. ist es oft schwierig, an einem einzelnen Zentrum innerhalb einer überschaubaren Zeit eine größere Anzahl an Probanden erfolgreich zu messen. Insbesondere in Studien mit mehreren Therapiearmen werden sehr schnell 50 oder mehr geeignete psychiatrische Patienten eingeschlossen. Ein Ausweg aus diesem Dilemma ist die Durchführung von multizentrischen fMRT-Studien, die es erlauben, aus verschiedenen Zentren zu rekrutieren, zu messen und so die notwendige Stichprobengröße innerhalb einer vertretbaren Zeit von beispielsweise 2 Jahren zu erreichen. Die Voraussetzung hierfür ist eine recht gute Übereinstimmung und Stabilität der Scanner-Ergebnisse, die z. B. mittels Wasserphantomen überprüft werden kann und i. Allg. gegeben ist.

Alle Aktivierungen stellen die Vorgänge im Gehirn immer als eine räumliche und zeitliche Interaktion verschiedener Gehirnareale dar. Insbesondere bei der Betrachtung der Schizophrenie wird ein Modell einer Störung der dynamischen Interaktion verschiedener Hirnareale diskutiert. Entsprechende Ansätze mit der fMRT bieten hierbei Konnektivitätsanalysen und das Diffusion Tensor Imaging (DTI), sowie die Weiterentwicklung von Metaanalysen. Man unterscheidet hier effektive und funktionelle Konnektivität. Während die effektive Konnektivität den expliziten Einfluss beschreibt, den eine Hirnregion auf eine andere hat, versteht man unter funktioneller Konnektivität die beobachtbare Korrelation von Hirnaktivität in unterschiedlichen umschriebenen Hirnregionen.

Diese Untersuchungen zur Konnektivität verschiedener Hirnareale wurden ursprünglich v. a. bei motorischen und sensorischen Systemen eingesetzt, da hier die interessierenden Bahnen besonders gut zu identifizieren sind. In letzter Zeit werden diese Methoden aber auch zunehmend bei psychischen Störungen unter Berücksichtigung der Medikation eingesetzt (Pu et al. 2014). Bereits früh fanden Schlösser et al. (2006) Unterschiede in der Konnektivität bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden. Auffällig war u. a. eine von der Art der eingesetzten Antipsychotika abhängige Veränderung der interhemisphärischen Konnektivität (Abb. 6); so wiesen Patienten mit atypischen Antipsychotika eine verstärkte interhemisphärische Konnektivität auf im Vergleich zu Patienten mit typischen Antipsychotika.

Ein anderer Ansatz zum Umgang mit den relativ geringen Umfängen in Patientenstichproben ist die Weiterentwicklung von Metaanalysen für MRT-Studien. Die häufigste und vermutlich derzeit dynamischste Methode ist die Activation Likelihood Estimation (ALE). ALE bewertet die Übereinstimmungen von Aktivierungsfoki basierend auf einem spezifischen Wahrscheinlichkeitsmodell. Da in Bildgebungsstudien Aktivierungen in der Regel standardisiert berichtet werden, fassen diese metaanalytischen Ansätze z. T. mehrere Hundert Patienten zusammen. Gerade hier wächst aber sicher die Gefahr, aufgrund inhomogener Diagnostik relevante Informationen zu übersehen.

Eine in den letzten Jahren vermehrt angewandte Methode ist der Einsatz der funktionellen MRT zur Messung des Ruhezustandes („resting state“) des Gehirns, welche die regionalen Interaktionen zwischen einzelnen Hirnarealen erfasst (Grodd und Beckmann 2014). Durch die einfache Umsetzung, welche darauf beruht, ohne externe Reize oder explizite Aufgabe zu messen, ist sie auch bei schwieriger zu erhebenden Stichproben, wie Patienten oder Kindern, gut einsetzbar sowie über mehrere Messstandorte gut vergleichbar.

Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Entdeckung des sog. Default Mode Network (z. B. Whitfield-Gabriele et al. 2012), welches mehrere Kortexariale umfasst, die trotz der Abwesenheit externer Reize und Aufgaben aktiviert sind. Werden die Probanden jedoch einer Task ausgesetzt, deaktivieren diese Areale. Dieses Aktivierungsmuster gibt es während des Entwicklungsprozesses in der Kindheit und bei diversen Krankheiten, wie z. B. bei Aufmerksamkeitsdefizitstörungen, Schizophrenie, Alzheimer und Morbus Parkison. Häufig wird dabei eine verringerte Konnektivität beobachtet. Hinsichtlich der Deaktivierung gibt es krankheitsspezifische Befunde, sodass bei einer Schizophrenie eine Hypoaktivität (d. h. verstärkte Deaktivierung) erkannt wurde, während bei depressiven Patienten eine Hyperaktivtät (d. h. verminderte Aktivierung) postuliert wurde.

Die ersten Anwendungen der PET am Menschen waren die Quantifizierung des Glukosestoffwechsels mit radioaktiv markierter Glukose ([¹⁸F]Fluorodesoxyglukose, FDG) und die Messung des Dopaminmetabolismus mit radioaktiv markiertem DOPA (6-[¹⁸F]Fluoro-DOPA, 6-[¹⁸F]FDOPA). Diese Liganden – insbesondere das für die Onkologie besonders wichtige [¹⁸F]FDG – stellen noch heute weltweit die am häufigsten verwendeten PET-Tracer dar.

[¹⁸F]FDG ist ein Glukoseanalogon, das von Zellen aufgenommen wird, die Glukose verbrauchen. In den Zellen wird es durch das Enzym Hexokinase phosphoriliert. Der phosphorilierte Radioligand akkumuliert in allen stoffwechselaktiven Zellen, d. h. v. a. in der Leber, in Tumoren und im Gehirn, und hier v. a. in den Neuronen der grauen Substanz. Er eignet sich damit nicht nur für diagnostische Maßnahmen (z. B. im Rahmen der Demenzdiagnostik), sondern auch für Aktivierungsstudien, die keine hohe zeitliche Auflösung erfordern.

Die Quantität des Dopaminmetabolismus, gemessen mit 6-[¹⁸F]FDOPA, gilt als Maß für die Funktion und Integrität dopaminerger Neurone. 6-[¹⁸F]FDOPA wird von den dopaminergen Neuronen im Nucleus caudatus und im Putamen aufgenommen und nach rascher Umsetzung durch das Enzym Dopa-Dekarboxylase als Fluorodopamin gespeichert. Das Ausmaß der striatalen Speicherung des Liganden gilt daher auch als Maß für die Aktivität der Dopa-Dekarboxylase.

In der Diagnostik von Bewegungsstörungen haben allerdings in den letzten Jahren Liganden für den Dopamintransporter zunehmende Bedeutung erlangt, da die Quantifizierung des Dopamintransporters den Verlust dopaminerger Neurone mit noch höherer Sensitivität anzeigt. Zudem sind für den Transporter SPECT-Liganden verfügbar, was ihren breiten klinischen Einsatz erheblich erleichtert. 6-[¹⁸F]FDOPA wurde in den letzten Jahren in verschiedenen Arbeitsgruppen genutzt, um den Dopaminmetabolismus bei verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen (schizophrene Störungen, Substanzabhängigkeit) zu quantifizieren (Abschn. 3.3).

Eine modernere Entwicklungslinie stellen Radioliganden für die Monoaminoxydase (MAO) dar. Studien an Rauchern zeigen, dass beide Isoformen der MAO bei diesen in erheblichem Umfang gehemmt werden. Studien zum Monoaminkatabolismus bei psychischen Störungen stellen interessante, bisher in keiner Weise ausgeschöpfte Anwendungsmöglichkeiten dieser Liganden dar (Abschn. 3.3).

Bis heute wurden mehrere Hundert Radioliganden für eine Vielzahl von Rezeptoren und Transportern beschrieben. Nur die wenigsten wurden bis zur Anwendung am Menschen weiterentwickelt, und noch weniger wurden in klinischen Studien an psychiatrischen Patientenkollektiven verwendet. Die ersten PET-Liganden für Neurotransmitterrezeptoren waren im Jahre 1983 Liganden für D₂-artige Dopaminrezeptoren. Neben Studien an gesunden Probanden, die eine altersabhängige Abnahme der D₂-Rezeptordichte zeigten, waren Patienten mit schizophrenen Störungen die ersten Patientengruppen, die mit diesen Liganden untersucht wurden. Während eine einzelne PET-Untersuchung lediglich die Messung des sog. „Bindungspotenzials“ (oder Rezeptorverfügbarkeit) erlaubt, sind für die Bestimmung von Rezeptordichte B_max und -affinität K_D mindestens 2 Untersuchungen (mit unterschiedlicher spezifischer Aktivität des Radioliganden) notwendig. Heute gilt jedoch die einfache Quantifizierung von Rezeptorverfügbarkeiten oder -dichten als wenig aufschlussreich, da sie lediglich ein statisches Bild des untersuchten Systems vermitteln. Als aussichtsreicher gelten Untersuchungen mit physiologischer, psychologischer oder pharmakologischer Stimulation, da sie Erkenntnisse über die Ansprechbarkeit des Systems liefern.

Mit PET und SPECT können nicht nur die Dichten spezifischer Target-Moleküle quantifiziert werden. Diese Methoden eignen sich auch, um Neurotransmitterkonzentrationen zumindest semiquantitativ zu messen. So kann ein Rezeptorligand nicht nur dazu verwendet werden, die Dichte dieses Rezeptors zu quantifizieren, sondern auch, um die Kompetition des endogenen Neurotransmitters mit dem Liganden um die Bindung am Rezeptor zu erfassen. Der D₂-artige Dopaminrezeptor gilt auch hier als prototypisches System, an dem die Prinzipien der wesentlichen Untersuchungsparadigmen, die heute in den Neurowissenschaften zur Anwendung kommen, entwickelt wurden.

Erwägungen, dass selektive Radioliganden für Neurotransmitterrezeptoren durch den endogenen Neurotransmitter aus ihrer Bindung an den Rezeptor verdrängt werden können, spielen schon seit Anfang der 1990er-Jahre eine wesentliche Rolle bei der Interpretation der Ergebnisse von PET-Studien. Studien mit dem D₂/D₃-selektiven [¹¹C]Racloprid am Menschen konnten zeigen, dass Stimulanzien wie Amphetamin oder Methylphenidat durch die Erhöhung synaptischer Dopaminkonzentrationen die Bindung des Liganden reduzieren (Abb. 8a, b). Diese Stimulierbarkeit dopaminerger Systeme nimmt mit dem Alter ab. Umgekehrt führt die Applikation von Substanzen, die synaptische Speichervesikel entleeren und damit das synaptische Dopamin vermindern, wie z. B. Reserpin, zu einer erhöhten [¹¹C]Racloprid-Bindung. Gleiches gilt, wenn man die Dopaminsynthese durch die Gabe von α-Methyl-para-Tyrosin (AMPT) vermindert (Abi-Dargham et al. 2000). Die indirekte Messung der Veränderung synaptischer Transmitterkonzentrationen durch pharmakologische Stimulation führte schließlich in den letzten Jahren auch zu bedeutsamen Einblicken in die Pathophysiologie schizophrener Störungen (Abschn. 3.3).

Es sind wahrscheinlich nicht gestörte Funktionen isolierter Neurotransmittersysteme, die psychischen Störungen zugrunde liegen, sondern eher komplexe Dysregulationen verschiedener Systeme. Mit der PET können diese Interaktionen in vivo untersucht werden. Besonders intensiv studiert wurde der Einfluss von serotonergen, cholinergen, GABAergen und glutamatergen Systemen auf die dopaminerge Neurotransmission. Derartige Untersuchungen wurden auf der Grundlage der Hypothese, dass die Bindung von [¹¹C]Racloprid und anderer Radioliganden direkt durch synaptische Transmitterkonzentrationen beeinflusst wird, interpretiert. Diese zentrale Annahme wurde jedoch durch eine aufwendige Untersuchungsserie einer japanischen Arbeitsgruppe in Frage gestellt. Hier führte Scopolamin bei Affen nicht zu einer Veränderung striataler Dopaminkonzentrationen, wenn diese durch Mikrodialyse gemessen wurden (Tsukada et al. 2000). Dennoch wurde die striatale [¹¹C]Raclopridbindung vermindert, was jedoch auf eine verminderte Affinität des D₂-Rezeptors nach Gabe von Scopolamin zurückzuführen war. Dies illustriert, dass die Interpretation derartiger PET-Studien zahlreichen Einflussgrößen unterliegt, die sorgfältig studiert werden müssen.

PET und SPECT sind zu außerordentlich wertvollen Werkzeugen in der Arzneimittelentwicklung insbesondere von Neuropsychopharmaka geworden. Sie haben zudem wesentliche Erkenntnisse über die Wirkmechanismen dieser Substanzen geliefert. Wenn Radioligand und therapeutische Substanz kompetitiv an der gleichen Zielstruktur (z. B. einem Rezeptor) binden, so liefern diese Methoden direkte Informationen über das Ausmaß der Bindung sowie über die Kinetik des Pharmakons im Zielgewebe bzw. am Zielmolekül (Abb. 9a-d). Zudem können von einem Liganden zu markierende Zielmoleküle (z. B. Amyloid bei Alzheimer-Demenz) als Surrogatmarker für den Erfolg einer Therapie dienen.

Das Monitoring der antipsychotischen Therapie durch Korrelation von Rezeptorbesetzungen und Dosierungen bzw. Plasmaspiegeln einerseits und klinischen Wirkungen und Nebenwirkungen andererseits hat nicht nur wertvolle Informationen über die Pharmakokinetik dieser Substanzgruppe geliefert, sondern auch ganz wesentlich zum Verständnis ihrer Wirkungsweise beigetragen (Gründer et al. 2003a). Der Ansatz wurde in den letzten Jahren auch auf andere, insbesondere serotonerge Rezeptorsysteme, ausgedehnt. So gilt heute auch ein Wert von 80 % Besetzung des Serotonintransporters als Schwelle für die Wirksamkeit eines Serotoninwiederaufnahmehemmers. Die PET ist heute aus einer rationalen Arzneimittelentwicklung nicht mehr wegzudenken (Wong et al. 2009).

Schizophrenien sind, neben den Demenzen, die am umfangreichsten mit der molekularen Bildgebung untersuchten psychischen Störungen, und gerade das Verständnis ihrer Pathophysiologie wurde durch diese Methoden erheblich erweitert. Der seit Jahrzehnten in subkortikalen, v. a. striatalen Hirnstrukturen vermutete Exzess der dopaminergen Neurotransmission konnte von zahlreichen Gruppen mit unterschiedlichen Untersuchungsansätzen und Radioliganden belegt werden. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit der akuten Exazerbation einer schizophrenen Störung auf einen Amphetaminstimulus mit einer stärkeren Dopaminfreisetzung im Striatum reagieren als gesunde Kontrollprobanden (Abi-Dargham et al. 1998). Mehrere voneinander unabhängige Gruppen konnten zudem nachweisen, dass die striatale Dopaminsynthesekapazität – gemessen mit [¹⁸F]FDOPA-PET – bei Patienten mit schizophrenen Störungen gesteigert ist (Metaanalyse in Fusar-Poli und Meyer-Lindenberg 2013). Die mehrwöchige Behandlung von Patienten mit einer schizophrenen Störung mit Haloperidol führte zu einer Abnahme des Dopaminmetabolismus (Abb. 10a, b; Gründer et al. 2003b). Zuletzt konnte zudem gezeigt werden, dass auch Probanden mit einem (vermuteten) Prodrom einer schizophrenen Störung eine Erhöhung des Dopaminmetabolismus in bestimmten Substrukturen des Striatums aufweisen, wobei das Ausmaß der Erhöhung geringer ist als bei Patienten mit schizophrenen Störungen (Fusar-Poli et al. 2010).

Ganz im Zentrum der Studien zu affektiven Störungen stand – entsprechend der immer noch in weiten Teilen akzeptierten „Monoaminhypothese“ affektiver Störungen – die monoaminerge Neurotransmission. Hier liegen die meisten Studien zur Funktion serotonerger Systeme vor. Untersucht wurden v. a. 5-HT_1A- und 5-HT₂-Rezeptoren sowie der Serotonintransporter (5-HTT). Auch die Rolle dopaminerger Systeme bei depressiven Störungen wurde recht gut untersucht. In Ermangelung guter Liganden fehlen Studien zu noradrenergen Systemen fast vollständig. Eine besondere Bedeutung kommt neueren Studien zur Aktivität der Monoaminoxydase A (MAO-A) zu.

Der in Post-mortem-Untersuchungen an Patienten mit depressiven Störungen und an Suizidopfern erhobene Befund einer erhöhten kortikalen 5-HT₂-Rezeptordichte konnte in den vorliegenden PET- und SPECT-Untersuchungen nicht konsistent bestätigt werden. Die Mehrzahl der Studien zeigt Verminderungen oder keine Veränderung der 5-HT₂-Rezeptorverfügbarkeit, nur einzelne Studien bestätigten die vermuteten Erhöhungen der Rezeptordichte, die bei reduzierten synaptischen Serotoninkonzentrationen zu erwarten sein sollten. Auch die Quantifizierung des 5-HTT konnte keine einheitlichen Veränderungen dokumentieren; nur metaanalytisch konnte gezeigt werden, dass die Verfügbarkeit des Serotonintransporters bei affektiven Störungen reduziert zu sein scheint (Spies et al. 2015). Die Inkonsistenz der Befunde ist am ehesten durch die klinische Heterogenität der untersuchten Patientenkollektive zu erklären. So konnten durchaus interessante Beziehungen zwischen einzelnen psychopathologischen Dimensionen und serotonergen Markern gefunden werden. Diese Befunde bedürfen jedoch der weiteren Absicherung. Zusätzlich wird die Interpretation der vorliegenden PET-Studien jedoch auch dadurch erschwert, dass zahlreiche biologische und Umweltfaktoren die Regulation des 5-HTT beeinflussen. So schwankt die Verfügbarkeit des 5-HTT mit der Jahreszeit bzw. der täglichen Sonnenscheindauer. Im Herbst und Winter steigt die 5-HTT-Verfügbarkeit, während sie im Sommer ihre tiefsten Werte erreicht (Praschak-Rieder et al. 2008). Auch das Geschlecht und bestimmte genetische Polymorphismen (z. B. BDNF oder HTLLPR) beeinflussen die Verfügbarkeit des 5-HTT. Demgegenüber sind die langfristigen Effekte der Behandlung mit SSRI auf den 5-HTT durchaus profund. Behandelt man junge Affen 1 Jahr lang mit Fluoxetin, so wird der 5-HTT persistierend heraufreguliert. Selbst 1½ Jahre nach Absetzen des Medikamentes findet sich eine erhöhte Verfügbarkeit des 5-HTT (Shrestha et al. 2014).

Auch Befunde zur dopaminergen Neurotransmission legen nahe, dass die gestörte Neurochemie bei depressiven Störungen weniger mit der nosologischen Entität „Depression“ in Beziehung zu setzen ist, als vielmehr mit bestimmten Charakteristika dieser Erkrankungen. So weisen depressive Patienten mit einer motorischen Hemmung eine erhöhte D₂-Rezeptorverfügbarkeit im Putamen auf, was nach heutigen Modellen auf verminderte synaptische Dopaminkonzentrationen in dieser Hirnstruktur hinweist (Meyer et al. 2006a).

Besonders interessant erscheint der Befund einer erhöhten Verfügbarkeit der MAO-A bei Patienten mit einer depressiven Störung (Meyer et al. 2006b; Abb. 11). Für die Autoren ist dieser die Haupterklärung für ein vermutetes monoaminerges Defizit bei depressiven Störungen. Auch nach Behandlung mit einem SSRI und einem entsprechenden Therapieansprechen bleibt die Aktivität der MAO-A erhöht (Meyer et al. 2009). Sie findet sich bei Patienten, die einen Rückfall erleiden, im präfrontalen und zingulären Kortex jedoch signifikant höher als bei Patienten, die in Remission bleiben. Die Autoren schließen daraus, dass eine defiziente monoaminerge Neurotransmission trotz antidepressiver Behandlung in der Remission zumindest über viele Monate persistiert und zu einem erhöhten Rückfallrisiko beiträgt. Neuerdings konnte gezeigt werden, dass die MAO-A-Aktivität v. a. bei einerseits schwer Erkrankten, andererseits bei Patienten mit umgekehrter vegetativer Symptomatik (Hypersomnie, Hyperphagie bzw. Gewichtszunahme) erhöht ist. Die Autoren betrachten dies als neurobiologische Fundierung für die Beobachtung, dass Patienten mit „atypischer“ depressiver Symptomatik auf die Behandlung mit MAO-Inhibitoren besser anzusprechen scheinen als auf Behandlung mit anderen Antidepressiva (Chiuccariello et al. 2014). Behandlung mit dem selektiven, reversiblen MAO-Inhibitor Moclobemid reduziert die Aufnahme des Radioliganden um ca. 75 %, während Johanniskraut, das in präklinischen Modellen auch MAO-hemmende Eigenschaften hat, hier keinerlei Wirkung hat (Sacher et al. 2011). Wegweisend könnte auch der Befund sein, dass die Aktivität der MAO-A in der ersten Woche postpartal stark ansteigt (Sacher et al. 2010). Hier könnte ein wesentlicher ätiopathogenetischer Faktor für die erhöhte Inzidenz depressiver Störungen in der Postpartalperiode identifiziert worden sein. Auch im Nikotinentzug steigt die Aktivität der MAO-A erheblich an, was das biologische Korrelat für das erhöhte Risiko, im Nikotinentzug an einer Depression zu erkranken, sein könnte (Bacher et al. 2011).

Substanzabhängigkeiten stellen die Gruppe von Störungen dar, in deren Neurobiologie nuklearmedizinische bildgebende Verfahren in den letzten Jahren besonders tiefe Einblicke ermöglicht haben. Zentraler Mechanismus aller Substanzen, die zu einer Sucht führen können, ist die Erhöhung synaptischer Dopaminkonzentrationen im Belohnungssystem des Gehirns, d. h. insbesondere in temporolimbischen Hirnstrukturen. Während man früher den Neurotransmitter Dopamin lediglich als Vermittler von Belohnung („reward“) ansah, gilt er heute als Modulator der Bedeutung („salience“) von Reizen, der auch in Phänomene wie Motivation, die Prädiktion von Belohnung bzw. deren Ausbleiben sowie die Gedächtnisbildung salienter Ereignisse involviert ist. Zudem weiß man heute, dass auch präfrontal-kortikale Strukturen, der insuläre Kortex sowie der Thalamus die langfristigen Substanzwirkungen modulieren.

Präklinische Befunde, die zeigen, dass abhängigkeitserzeugende Substanzen zu einer sehr ausgeprägten Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens, einer zentralen Struktur des zerebralen Belohnungssystems, führen, konnten durch PET-Studien am Menschen sehr klar bestätigt werden (Abb. 9a, b). So korreliert die durch (dopaminomimetische) Stimulanzien wie Kokain induzierte Dopaminfreisetzung mit dem von gesunden Probanden erlebten „High“ nach Applikation der Substanz und dem Ausmaß der Dopamintransporterbesetzung durch die Droge (Volkow et al. 1997). Auch konnte mit der PET gezeigt werden, dass die Schnelligkeit, mit der eine Droge das Gehirn erreicht, das Ausmaß des „High“ bedeutsam beeinflusst. Unabhängig von der missbrauchten Substanz ist bei Patienten mit einer Substanzabhängigkeit die D₂-Rezeptorverfügbarkeit im ventralen Striatum vermindert. Gleichzeitig ist bei diesen Patienten – und auch das unabhängig von der Substanz – die Dopaminfreisetzung auf ein Stimulans deutlich vermindert bzw. sogar aufgehoben (Übersicht in Volkow et al. 2011). Gleichzeitig sind auch die subjektiv belohnenden Substanzwirkungen vermindert. Warum aber sollte ein Patient eine Substanz, die bei ihm eine weniger ausgeprägte Wirkung entfaltet als bei einem Gesunden, diese in krankhaftem Ausmaß konsumieren? Die Antwort hierauf geben einige neuere PET-Studien, die zeigen, dass Patienten mit Substanzabhängigkeit auf substanzbezogene Reize („cues“) eine verstärkte Dopaminfreisetzung aufweisen, und zwar im dorsalen – nicht aber im ventralen – Striatum, dem man eine bedeutende Rolle bei der Gewohnheitsbildung zuschreibt. Diese dorsal-striatale Dopaminfreisetzung korreliert wiederum mit dem Verlangen („craving“) nach der Substanz. Volkow et al. (2011) vermuten, dass die Diskrepanz zwischen der Erwartung (konditionierte Reaktion) und der verminderten Substanzwirkung dazu führt, dass die Substanz im Übermaß konsumiert wird, um die erwartete Belohnungswirkung zu erreichen. Die verminderte Dopaminrezeptorverfügbarkeit im ventralen Striatum wiederum ist assoziiert mit einer verminderten Aktivität präfrontal-kortikaler Hirnareale (orbitofrontaler Kortex, anteriores Zingulum), was einerseits zu gestörter Bedeutungszuweisung und inhibitorischer Kontrolle, andererseits zu zwanghaftem Verhalten und Impulsivität führt. Dabei ist es denkbar, dass die präfrontale Dysfunktion der Entwicklung der abnormen Sensitivität subkortikaler dopaminerger Systeme vorausgeht (Volkow et al. 2011).

Selbstverständlich sind weitere Transmittersysteme an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen beteiligt. Diese sind jedoch in bedeutend geringerem Umfang mit der PET untersucht. Zudem weisen Patienten mit einer Alkoholabhängigkeit eine erhöhte μ-Opiatrezeptorverfügbarkeit auf, die bei jenen Patienten mit dem ausgeprägtesten Craving am deutlichsten ist (Abb. 12a-d; Heinz et al. 2005a). Andere Studien weisen auf komplexe Interaktionen auch mit weiteren insbesondere GABAergen und glutamatergen Transmittersystemen hin.

Die Aktivität dopaminerger Systeme könnte auch einen Teil der Vulnerabilität für Substanzabhängigkeiten darstellen. So erleben gesunde Probanden mit der niedrigsten striatalen D₂-Rezeptorverfügbarkeit die stärksten positiven Wirkungen nach Applikation von Methylphenidat. Neuere Befunde deuten an, dass die Söhne alkoholabhängiger Väter ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeit haben, wenn sie eine hohe striatale D₂-Rezeptorverfügbarkeit aufweisen (Volkow et al. 2006). Studien zur Modulation der D₂-Rezeptorverfügbarkeit durch Stress oder die Stellung in der sozialen Hierarchie zeigen, dass sich die Interaktion zwischen biologischer, genetisch determinierter Vulnerabilität und verschiedenen Umweltfaktoren auch mit nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren darstellen lässt.

Schließlich wurde die PET in den letzten Jahren auch eingesetzt, um die biologischen Wirkungen von Entwöhnungs- und Anti-Craving-Substanzen zu untersuchen. Dies ist ein sich entwickelndes Feld, das wahrscheinlich in Zukunft erhebliche Bedeutung erlangen wird.

Im Unterschied zu allen bisher diskutierten Störungen stellt die PET bei demenziellen Syndromen bisher nicht ausschließlich ein Forschungs-, sondern auch ein diagnostisches Werkzeug dar. Dabei ist die PET mit [¹⁸F]FDG eine klassische Anwendung mit hoher Sensitivität und Spezifität in der Früh- und Differenzialdiagnostik demenzieller Syndrome. So findet sich z. B. bei der Demenz vom Alzheimer-Typ der klassische Befund einer Reduktion des Glukosemetabolismus in parietookzipitalen Hirnregionen. In den letzten Jahren wurden Radioliganden entwickelt, die spezifisch an Amyloid-β-Peptid binden. Ausgehend von der mit Kohlenstoff-11 markierten, an der Universität Pittsburgh entwickelten Pittsburgh Compound B ([¹¹C]PIB), sind inzwischen 3 dieser Liganden verfügbar (Florbetapir, Amyvid, Eli Lilly; Florbetaben, Neuraceq, Piramal; Flutemetamol, Vizamyl, GE Healthcare), deren Markierung mit Fluor-18 sie auch für die kommerzielle Anwendung und breitere klinische Nutzung – unabhängig von einem Zyklotron – interessant macht. Alle 3 Tracer wurden von FDA und EMA zugelassen, nachdem sie umfangreichen klinischen Entwicklungsprogrammen unterzogen worden waren. Ihre Akkumulation im Gehirn des Menschen korreliert sehr gut mit histopathologisch nachgewiesenen Amyloidablagerungen. Die breite Anwendung dieser Liganden in groß angelegten Längsschnittuntersuchungen an Gesunden und Patienten mit dementiellen Syndromen hat zu einem bedeutenden Erkenntnisgewinn über die Entstehung und zeitliche Dynamik neurodegenerativer Prozesse und ihren Zusammenhang mit normaler und pathologischer Hirnalterung geführt. So scheint die Ablagerung von Aβ-Amyloid bei der sporadischen Alzheimer-Demenz schon bis zu 20 Jahre vor der klinischen Manifestation der Demenz zu beginnen (Villemagne et al. 2013). Allerdings korreliert das Ausmaß der Amyloid-Ablagerung nicht zwingend mit der kognitiven Leistung untersuchter Probanden; so wurden einzelne Probanden beschrieben, die eine ausgeprägte Amyloid-Beladung aufwiesen, ohne dabei kognitiv beeinträchtigt zu sein. Weiteren Aufschluss über eine weitere Differenzierung dementieller Syndrome verspricht man sich daher in der Zukunft von derzeit in der Entwicklung befindlichen selektiven Liganden für das tau-Protein (Villemagne et al. 2015), das ein noch besserer Marker für die kognitive Beeinträchtigung im Rahmen der Alzheimer-Demenz ist als das Aβ-Amyloid (Nelson et al. 2012). Bereits jetzt lässt sich mit einem der verfügbaren Aβ-Amyloid-Radioliganden eine Demenz vom Alzheimer-Typ von einer frontotemporalen Demenz abgrenzen, da sich bei letzterer keine Mehranreicherung des Liganden finden lässt. In Zukunft wird die kombinierte Anwendung von Liganden für Aβ-Amyloid und tau-Protein – ggf. in Kombination mit weiteren Biomarkern – eine noch feinere Differenzialdiagnostik dementieller Syndrome erlauben. Diese Methoden wird man auch zum Monitoring prophylaktischer und insbesondere pharmakotherapeutischer Maßnahmen nutzen. Ihr volles Potenzial wird sich jedoch erst erschließen, wenn sog. krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung stehen.