Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Peter Falkai, Frank Schneider, Gerhard Gründer und Joseph Kambeitz

Ätiopathogenetische Beiträge der Bildgebungsforschung in der Psychiatrie

Das vorliegende Kapitel fasst Beiträge aus der Bildgebungsforschung zusammen, die mittlerweile zu einem konsistenten Wissen gereift sind. Hierbei werden Aspekte der strukturellen, aber auch funktionellen Bildgebung berücksichtigt, um dem Leser zu ermöglichen, die Fülle an Literatur, die in den letzten Jahren entstanden ist, bezüglich ihrer Relevanz für die Ätiopathogeneseforschung psychiatrischer Erkrankungen zu bewerten. Selbstverständlich ist Wissenschaft im Fluss, trotzdem wird versucht, darauf hinzuweisen, welche Befunde gut repliziert werden können und welche Befunde im Wandel sind oder möglicherweise im Folgenden nicht mehr repliziert werden können.

Strukturelle Bildgebung

Strukturbildgebung in der Psychiatrie: Von der Pneumenzophalografie zur hochauflösenden Magnetresonanztomografie

Der Wunsch des Menschen, psychische Vorgänge am menschlichen Gehirn direkt zu untersuchen, ist wahrscheinlich so alt wie die Menschheitsgeschichte selbst. Erste systematische Untersuchungen der Hirnstruktur wurden durch die Pneumenzephalografie möglich (Jacobi und Winkler 1927). Aber erst Huber et al. (Huber 1961) führten mit Hilfe dieser Methode systematische Untersuchungen durch. Mit dieser sehr aufwendigen und für den Patienten sehr belastenden Untersuchung gelang es ihnen, nicht nur eine Erweiterung der Seitenventrikel – insbesondere des 3. Ventrikels – nachzuweisen, sondern einen Zusammenhang zwischen klinischem Verlauf und neuroradiologischen Befunden herzustellen. Mit der Einführung der Computertomografie (CT) in die Psychiatrie (Johnstone et al. 1976) wurde ein neues Kapitel der nichtinvasiven strukturellen Bildgebung bei psychiatrischen Krankheitsbildern eröffnet. Hier konnte ebenfalls eine Erweiterung der Seitenventrikel bei Patienten mit einer chronischen Schizophrenie bestätigt werden (Johnstone et al. 1976). Erste Metaanalysen mit dieser Methodik (Raz und Raz 1990) bestätigten eine für affektive und schizophrene Psychosen im gleichen Maße vorhandene Erweiterung der temporalen und peripheren Liquorräume. Mit der Einführung der strukturellen Kernspintomografie eröffnete sich die Möglichkeit, subkortikale Strukturen und hier insbesondere temporolimbische Areale zu untersuchen und somit besteht die berechtigte Hoffnung, das morphologische Substrat psychischer Erkrankungen besser lokalisieren zu können (z. B. Andreasen et al. 1986). Die parallel entwickelten Funktionsverfahren wie Xenon-CT und Positronenemissionstomografie (PET) bestätigten Dysfunktionen in umschriebenen Regionen wie z. B. dem Frontallappen bei schizophrenen Psychosen und trugen entscheidend zur Aufklärung der Wirkungsweise von Neuroleptika auf das dopaminerge System bei (z. B. Farde et al. 1992). Die Einführung der funktionellen Kernspintomografie bzw. Magnetresonanztomografie (fMRT) schließlich gestattete eine neue Sicht auf die funktionellen Zusammenhänge bei gesunden Probanden, aber auch bei Menschen mit psychischen Erkrankungen (zur Übersicht: Schneider und Fink 2013). Dennoch hatte auch dieses Verfahren seine methodischen Grenzen, z. B. durch die eingeschränkte Darstellbarkeit psychischer Phänomene auf der Grundlage des Blockdesigns. Dies ist zwar für umschriebene Aufgaben kognitiver oder motorischer Art unproblematisch, für chronische psychische Phänomene, die sich nicht auf Abruf aktivieren lassen, jedoch schwierig. Mit der Implementierung des „resting-state fMRI“ (rsfMRI) konnte dieses methodische Problem weitestgehend überwunden werden. Mit der Einführung des Diffusions Tensor Imagings (DTI) gelang es, Faserverbindungen zu untersuchen und festzustellen, ob die Qualität oder Verteilung von Fasersystemen bei psychischen Erkrankungen gestört ist. Die Einführung der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) schließlich eröffnete die Möglichkeit, die zellulären Bestandteile einer gegebenen Hirnvolumeneinheit anhand von biochemischen Markern zu charakterisieren.
Nach dieser Einführung in zentrale Befunde mit Hilfe der strukturellen MRT (s-MRT), des fMRT und weiterer Funktionsverfahren wie des PET sollen im Folgenden sowohl die Evidenz für die wesentlichen Befunde dargestellt als auch parallel die Frage erörtert werden, welche Bedeutung sie für das Verständnis der Ätiopathogenese psychischer Erkrankungen haben.

Schizophrenie

Durch die mehr als 20-jährige Anwendung der strukturellen Kernspintomografie (s-MRT) in der psychiatrischen Forschung als auch durch Routinediagnostik verfügen wir besonders auf dem Gebiet der Schizophrenie über eine komfortable Datenlage. Zunächst sollen hier die Befunde anhand der klassischen „region of interest“-basierten Morphometrie (ROI) dargestellt werden, um sie anschließend mit den hypothesenfreien Messmethoden (z. B. der voxel-basierten Morphometrie, VBM) abzugleichen.
Umfassende Metaanalyse bei längerem Krankheitsverlauf
Eine umfassende Metaanalyse (Haijma et al. 2013) führte 317 Studien mit über 9000 an einer Schizophrenie erkrankten Patienten zusammen. Sie brachte eine 2 %ige Reduktion des Gesamthirnvolumens bei einer gleichzeitigen 27 %igen Erweiterung des Volumens der Seitenventrikel zutage. Betrachtet man regionsspezifische Befunde, so fand sich eine 5 %ige bilaterale Volumenreduktion des Mandelkerns, eine 6 %ige Reduktion des Hippokampus, eine 5 %ige Reduktion des Volumens des Gyrus parahippocampalis sowie eine jeweils 6 %ige Volumenreduktion des anteriorer und posterioren Zingulums.
EbM-Info
Die hier genannte Metaanalyse berücksichtigte medizierte Patienten sowie Patienten ohne vorangegangene antipsychotische Behandlung und kann nach den Evidenzkriterien der S3-Behandlungslinie Schizophrenie der DGPPN mit dem höchsten Grad der Evidenz, d. h. Evidenzebene Ia, bewertet werden.
Eine voxelbasierte Metaanalyse verglich 27 Studien von Patienten mit chronischer Schizophrenie mit Ersterkrankten und fand in beiden Gruppen Volumendefizite in Thalamus, Amygdala, insulärem Kortex und anteriorem Gyrus cinguli, während im Nucleus caudatus des Striatums vorwiegend ersterkrankte Patienten Defizite aufwiesen. Dagegen zeigte sich bei chronisch schizophrenen Patienten ein ausgeprägteres Muster kortikaler Defizite (Ellison-Wright et al. 2008). Die Befunde bei ersterkrankten Patienten zeigen eine Übereinstimmung mit der Hypothese eines beeinträchtigten Basalganglien-thalamo-kortikalen Netzwerkes in der Pathophysiologie der Schizophrenie (Carlsson et al. 1999).
Patienten mit Schizophrenie zeigen in einigen Studien pathologische Veränderungen im Bereich des Corpus callosum – einer Hirnstruktur, durch welche beide Hemisphären miteinander verbunden sind (Arnone et al. 2008; Patel et al. 2011). Dieser Befund deckt sich mit den Ergebnissen einer voxelbasierten Metaanalyse von Veränderungen der weißen Substanz bei Patienten mit Schizophrenie (Yao et al. 2013).
Metaanalysen bei Hochrisiko- und ersterkrankten Patienten
Eine kürzliche Metaanalyse von 25 Studien, die Probanden mit hohem Risiko für die Entwicklung einer Schizophrenie und Übergang in Symptome der Erkrankung untersuchten, berichtete ein vermindertes Volumen der grauen Substanz im präfrontalen und zingulären sowie insulären Kortex und Zerebellum bei Patienten mit einer Entwicklung psychotischer Symptome im Gegensatz zu Hochrisiko-Patienten ohne Übergang in die Schizophrenie (Smieskova et al. 2010). In einer Metaanalyse an ersterkrankten Patienten mit einer Schizophrenie fand sich auf der Grundlage von 52 Querschnitt- und 16 Längsschnittstudien bei insgesamt 465 eingeschlossenen Personen eine Reduktion des Gesamthirn- und des Hippokampusvolumens bei einer Erweiterung der Seitenventrikel (Steen et al. 2006). In einer weiteren Metaanalyse, ebenfalls an Ersterkrankten, die sich aber auf 6 Hirnregionen beschränkte, zeigte sich eine Erweiterung der Seiten- bzw. 3. Ventrikel sowie eine Volumenreduktion des Gesamthirns und des Hippokampus bei unveränderten Volumina der Temporallappen, des Mandelkerns sowie des gesamten intrakranialen Volumens (Vita et al. 2006).
EbM-Info
Damit ist ein Volumendefizit der grauen Substanz mit Erweiterung der Seitenventrikel schon bei ersterkrankten Patienten mit Evidenzgrad Ia zu bewerten.
Hippokampusvolumen
Die sowohl bei Erst- als auch Mehrfacherkrankten somit gut replizierte bilaterale Volumenreduktion des Hippokampus wird durch eine gezielte Metaanalyse des Hippokampusvolumens selbst unterstützt (Adriano et al. 2012). Hier fand sich in insgesamt 44 Studien sowohl bei medizierten Patienten als auch bei Patienten ohne vorherige Medikation eine bilaterale Volumenreduktion des Hippokampus. Zieht man den hypothesenfreien Untersuchungsansatz der voxelbasierten Morphometrie (VBM) in Betracht, so zeigen sich in einer Metaanalyse von 37 Studien Defizite der grauen und weißen Substanz in insgesamt 15 verschiedenen Regionen. Als konsistenteste Befunde erwiesen sich ein relatives Volumendefizit des linken und rechten insulären Kortex, verschiedener medial-frontaler Areale sowie des Thalamus und des Hippokampus (Fornito et al. 2009). Im Vergleich der regional basierten mit der voxelbasierten Morphometrie stellt sich hinsichtlich letzterer die Frage, wieso nicht der metaanalytisch mit Evidenzgrad Ia gut gesicherte Befund der Ventrikelerweiterungen ebenfalls nachgewiesen werden kann. Tatsächlich zeigt die voxelbasierte Morphometrie zwar am ehesten Veränderungen im Bereich des Kortex an, vermag dies allerdings nur mit einer geringeren Sensitivität auch im Bereich subkortikaler Strukturen. Für diese sind dann eher deformationsbasierte Verfahren geeignet (Gaser et al. 2001). Da die voxelbasierten Verfahren im Sinne einer Suchstrategie zu werten sind, stellt sich die Frage, inwiefern solche Befunde auch mit regionenspezifischer Morphometrie nachvollzogen werden müssen.
Gyrus temporalis superior
Betrachtet man nun den Befund einer Volumenreduktion des Gyrus temporalis superior mit VBM, so zeigte ein systematischer Review der Studien zwischen 1994 und 2000 neben einer Erweiterung des Ventrikelsystems eine signifikante Reduktion der grauen Substanz. Letztere war besonders ausgeprägt im Bereich des Temporallappens, des Frontallappens, des Thalamus und des Zerebellums. Im Bereich des Temporallappens waren der Hippokampus und der Gyrus temporalis superior besonders von dieser Volumenreduktion betroffen (Schmitt et al. 2001). Eine Beteiligung des Gyrus temporalis superior unterstützt ebenfalls ein quantitativer Review zum Planum temporale, einer Struktur, die ein zentraler Bestandteil dieser Region ist. Es ergab sich eine deutliche Reduktion der linksgerichteten Asymmetrie des Planum temporale bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen, was die seit vielen Jahren von Tim Crow vorgebrachte Hypothese zur gestörten Lateralisierung bekräftigen würde (Shapleske et al. 1999).
Hypothesen zur Ätiopathogenese
Hinsichtlich eben dieser strukturellen Veränderungen rückt zurzeit kausal die Kombination aus 2 Prozessen – nämlich zum einen eine gestörte Hirnentwicklung, zum anderen mit Beginn der Prodromalphase der Schizophrenie ein Dysmaturationsprozess – als ätiopathogenetische Grundlage in den Fokus der Aufmerksamkeit:
Gestörte Hirnentwicklung
Der erste Prozess ist Ausdruck einer gestörten Hirnentwicklung, der in regionsspezifisch subtil ausgeprägte Malformationen mündet wie etwa einem ausgedehnten Cavum septum pellucidum (Trzesniak et al. 2011a) oder dem Fehlen der Adhesio interthalamica (Trzesniak et al. 2011b). Dies wird zudem unterstützt durch Befunde einer unterbrochenen frontalen Kortikalisation (Falkai et al. 2007) oder einer gestörten Gyrifizierung (Falkai et al. 2007; Vogeley et al. 2001). Letztere ist dahingehend bemerkenswert, dass die Gyrifizierung ca. mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen ist und sich danach nicht mehr verändert. Veränderungen der Gyrifizierung führen zu einer Malkonnektion mit entsprechenden Dysfunktionen, wie das für das Williams-Syndrom oder das DiGeorge-Syndrom nachgewiesen wurde.
„Dismaturationsprozess“
Der zweite Prozess scheint mit den Prodromalphasen der Erkrankung, aber spätestens mit Manifestation des Vollbildes zu beginnen und in eine quasi progressive kontinuierliche Reduktion der grauen Substanz zu münden. So konnten in longitudinalen Bildgebungsstudien bei Patienten mit Schizophrenie eine im Vergleich zu Gesunden beschleunigte Erweiterung der Ventrikel (Kempton et al. 2010), beschleunigte Reduktion in frontotemporalen Regionen (Falkai et al. 2004) sowie eine beschleunigte Abnahme des Gesamtvolumens der grauen Substanz (Fusar-Poli et al. 2010) beobachtet werden. Da sich diese Befunde einer progressiven Volumenreduktion im Erwachsenenalter nur schwer mit einer reinen Hypothese der gestörten Hirnentwicklung erklären lassen, böte sich die Hypothese einer Art Dismaturationsprozess an, der mit der Hirnentwicklung begänne und aufgrund der Defizienz relevanter Proteine die Regenerationsfähigkeit des Gehirns beeinträchtigte („Pandysmaturations-Hypothese“; Falkai et al. 2015). Da Hinweise auf einen klassischen neurodegenerativen Prozess mit Zellverlust und einer reaktiven Gliose fehlen, käme eine Reduktion synaptischer Elemente durchaus in Frage. Eine solche Datenlage ließe sich am ehesten mit einer gestörten Synaptogenese in Verbindung bringen.
Diffusionsbildgebung und Magnetresonanzspektroskopie
Neben der hier v. a. auf Metaanalysen beruhenden Literaturlage bei der strukturellen Bildgebung sei abschließend auf jüngst erschienene Publikationen im Bereich der Diffusionsbildgebung hingewiesen. Eine systematische Übersicht aus 19 Studien ergab diesbezüglich allerdings eine noch sehr inkonsistente Datenlage, die u. a. auf den kleinen Fallzahlen der Untersuchungsstichproben als auch methodischen Unterschieden beruht (Kanaan et al. 2005). Eine neuere Metaanalyse von 15 Studien und 407 schizophrener Patienten verglichen mit 383 Kontrollpersonen zeigte mit einem hohen Evidenzgrad insgesamt eine reduzierte fraktionale Anisotropie in der linken frontalen und temporalen weißen Substanz. Dies weist auf Konnektivitätsstörungen hin, sowohl im fronto-thalamo-zingulären als auch im temporo-hippokampalen Netzwerk bei Schizophrenie (Ellison-Wright und Bullmore 2009). Ähnlich stellt sich die Literatur zur Magnetresonanzspektroskopie für die Schizophrenie dar, wobei es hier einige sehr interessante Befunde für den Zusammenhang des Glutamat- und Dopaminsystems gibt (Poels et al. 2014). Zudem konnte in einer Metanalyse von 28 Studien bei insgesamt 647 Patienten gezeigt werden, dass bei Patienten, die an einer Schizophrenie erkrankt waren in medialen frontalen Arealen Glutamat reduziert und Glutamin erhöht war (Marsman et al. 2013). Ebenso ergab eine Metanalyse, dass N-Acetyl-Aspartat – ein Maß für die neuronale Integrität – bei schizophrenen Patienten im frontalen und temporalen Kortex sowie im Thalamus reduziert ist (Brugger et al. 2011). Besonders hervorzuheben ist hierbei, dass das Ausmaß der Negativsymptomatik mit der gemessenen Menge von N-Acetyl-Aspartat korrelierte.

Affektive Störungen

In einer aktuellen Metanalyse von 41 Studien bei Patienten mit Depression konnten Volumenreduktionen im präfrontalen Kortex (v. a. orbitofrontal) sowie im anterioren zingulären Kortex nachgewiesen werden. Zudem war bei depressiven Patienten das Volumen von subkortikalen Arealen wie dem Nucleus caudatus und dem Putamen vermindert (Bora et al. 2012). Wichtig zu erwähnen ist hierbei, dass verschiedene Hirnareale von einer Volumenreduktion betroffen waren, je nachdem ob medizierte Patienten, unmedizierte Patienten oder Patienten mit einer Depression im höheren Lebensalter untersucht wurden. In einer Metaanalyse von 225 Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Depressionen vergrößerte Ventrikel sowie eine erhöhte Rate an subkortikalen Hyperintensitäten in der grauen Substanz aufweisen (Kempton et al. 2011). Interessanterweise zeigte sich bei depressiven Patienten im Vergleich zu Patienten mit bipolarer Störung eine Volumenreduktion des Hippokampus und der Basalganglien.
In einem Metaanalysevergleich von 14 VBM-Studien von Patienten mit bipolarer Erkrankung mit 42 VBM-Studien schizophrener Patienten zeigte sich überlappend für beide Diagnosegruppen eine Abnahme von grauer Substanz im Gyrus cinguli und insulären Kortex. Beide Regionen spielen eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Emotionen. Die bipolaren Patienten hatten jedoch im Vergleich zu schizophrenen Patienten spezifischere Veränderungen im anterioren Gyrus cinguli, während die schizophrenen Patienten zusätzliche Defizite im Thalamus und frontalen Kortex und auch stärkere Volumendefizite aufwiesen (Ellison-Wright und Bullmore 2010).
Hippokampusvolumen und Gyrus cinguli bei Depression
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Eine Metaanalyse von 64 Studien und 2418 Patienten mit Major Depression und 1974 Kontrollprobanden bestätigte eine Volumenreduktionen des Hippokampus mit Evidenzgrad Ia, allerdings ergaben sich noch stärkere Volumenminderungen in Regionen des frontalen Kortex sowie anteriorem Gyrus cinguli und orbitofrontalem Kortex (Koolschijn et al. 2009).
Dabei wurde der Befund eines reduzierten Volumens bei Depression im Gyrus cinguli in einer Metaanalyse, die sich auf diese Region fokussierte, bestätigt (Hajek et al. 2008). Eine weitere Metaanalyse, die sich spezifisch dem Hippokampusvolumen bei Patienten mit Depressionen und bipolaren Störungen widmete, fand unter Berücksichtigung von 12 Studien mit insgesamt 351 Patienten eine Reduktion des Hippokampusvolumens, und zwar links um 8 % und rechts um 10 %, allerdings nur bei Patienten mit einer Depression und nicht bei solchen mit einer bipolaren Störung. Interessanterweise korrelierte die Anzahl depressiver Episoden signifikant mit der Volumenreduktion des rechten, aber nicht des linken Hippokampus (Videbech und Ravnkilde 2004). Dabei konnte in einer anderen Metaanalyse von 32 Studien der Befund eines verminderten Hippokampusvolumens vorwiegend bei depressiven Patienten mit einer Krankheitsdauer von über 2 Jahren oder mehr als einer Krankheitsepisode festgestellt werden.
Insbesondere auch bei neuerkrankten Patienten mit einer erstmaligen depressiven Episode konnte eine Verminderung des Hippokampus gezeigt werden (Cole et al. 2011). In einer Metaanalyse von Diffusionsbildgebungsstudien konnten bei Patienten mit Depressionen sowie mit bipolar Störung Reduktionen in der Integrität der weißen Fasertrakte im pars genu des Corpus callosum nachgewiesen werden (Wise et al. 2015). Zudem zeigten bipolare Patienten ausgeprägtere Reduktionen im linken posterioren Zingulum als Patienten mit Depressionen.
Weitere Veränderungen
Bei Zusammenfassung der Befunde struktureller Bildgebung bei depressiven Erkrankungen und bipolaren Störungen fällt im Vergleich zur Schizophrenie eine viel dürftigere Datenlage auf, die entsprechend – auch im Rahmen von Metaanalysen – zu einem inhomogeneren Bild führt. Bislang lässt sich lediglich für die unipolare Depression der Nachweis einer bilateralen Hippokampusvolumenreduktion führen, der möglicherweise mit der Zahl von Rezidiven korreliert. Eine interessante Region ist hier der subgenuale präfrontale Kortex sowie das Ventrikelsystem. Inwiefern andere kortikale Areale oder das Striatum längerfristig eine stabile Datenlage entwickeln werden, bleibt abzuwarten. Bei bipolaren Störungen scheinen v. a. das Zingulum sowie der insuläre Kortex von Volumenreduktionen betroffen zu sein. Insgesamt zeigen sich bei affektiven Erkrankungen Veränderungen in Arealen, die zentral in der Affektmodulation beteiligt sind wie dem Mandelkern, dem Hippokampus sowie der Insula.
Bemerkenswert ist die Korrelation der Volumenreduktion bei der unipolaren Depression mit der Zahl der Rezidive.
Dies wiederum würde am besten zu jenen Daten passen, die eine Entkopplung der CRH-Achse bei depressiven Störungen nahelegen (z. B. Holsboer 2000), wonach die Volumenreduktion die Folge eines Gewebestresses und durch die kontinuierlich hohe Anwesenheit von Kortisol zu erklären wäre. Einen abweichenden ätiopathogenetischen Ansatz scheinen die Signalhyperintensitäten sowohl bei der unipolaren Depression als auch bei bipolaren Störungen zu signalisieren. Obwohl ihre Bedeutung bislang weitgehend ungeklärt ist, gibt es Hinweise, dass Patienten mit einer überdurchschnittlichen Häufung dieser Signalhyperintensitäten ein deutlich höheres Risiko aufweisen, eine Demenz zu entwickeln. Dies passt durchaus zu einer der gegenwärtigen Diskussionen, der zu Folge depressive Syndrome einen Vulnerabilitätsmarker für die spätere Entwicklung eines demenziellen Syndroms darstellen können.

Demenzen

In einer Metaanalyse über 125 Studien aus dem Zeitraum von 1984–2000 von 3543 Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung fand sich über alle funktionellen und strukturellen Maße, dass der Temporallappen besonders hilfreich zur Differenzierung zwischen einem demenziellen Bild und dem normalem Alterungsprozess ist (Poulin und Zakzanis 2002). Im Bereich des Temporallappens handelt es sich hierbei schwerpunktmäßig um den Mandelkern, den Hippokampus und den inferioren Anteil des temporalen Kortex. In die gleiche Richtung tendieren strukturelle Maße des vorderen Zingulums. Eine Metaanalyse von 121 Studien im gleichen Zeitraum von 3511 Patienten mit Alzheimer-Erkrankung konnte diesen Befund bestätigen (Zakzanis et al. 2003). Neuere Studien von Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen („mild cognitive impairment“, MCI), die ein hohes Risiko für die Entwicklung des Vollbildes einer Demenz tragen, zeigen in einer Metaanalyse von 365 MCI-Patienten und 382 Kontrollpersonen eine signifikante Volumenminderung im Hippokampus beidseitig, wobei diese nicht so ausgeprägt ist wie bei Patienten mit einer Alzheimer-Demenz (Shi et al. 2009). In einer aktuellen voxelbasierte Metaanalyse konnten 35 Studien bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ sowie 24 Studien bei Patienten mit MCI ausgewertet werden. Es zeigten sich bei Patienten mit Alzheimer-Demenz weitreichende Volumenreduktionen in zahlreichen Hirnregionen wobei mediotemporale Areale wie der Hippokampus, die Amygdala und der Parahippokampus besonders betroffen waren (Yang et al. 2012). Bei Patienten mit MCI konnten v. a. Veränderungen im temporalen Kortex sowie in Thalamus und Zingulum nachgewiesen werden.
Frontotemporale Demenzen
Eine quantitative Metaanalyse zu frontotemporalen Demenzen (FTD) zwischen den Jahren 1980 und 2005 umfasste 9 funktionelle bzw. strukturelle Studien mit 132 Patienten. Hieraus ergab sich eine spezifische Beeinträchtigung des frontomedialen Netzwerkes, außerdem waren der rechte vordere Anteil der Inselregion und der mediale Thalamus betroffen. Die Autoren schlossen daraus, dass die Datenlage die frontotemporale Demenz im Sinne einer frontomedialen Variante der frontotemporalen lobaren Degeneration zuordnet. Diese Erkrankung scheint speziell Netzwerke zu betreffen, die mit Selbstreflexion, Theory-of-Mind-Fähigkeiten und der Evaluation innerer mentaler Zustände, der Wahrnehmung von Schmerz und Emotionen und der Aufrechterhaltung von Persönlichkeit und Selbstwahrnehmung verbunden sind (Raczka et al. 2008). In einer voxelbasierten Metaanalyse von struturellen Bildgebungsstudien bei Patienten mit FTD zeigten sich ebenfalls Volumenminderungen in zahlreichen Hirnarealen wobei besonders mediotemporale Areale wie der Hippokampus, die Amygdala und der Parahippokampus betroffen waren (Olabi et al. 2012).
Relevanz von Bildgebung bei der Alzheimer-Demenz
Im Bereich der dementiellen Erkrankungen besteht im Vergleich zu anderen psychiatrischen Erkrankungen die umfassendste Datenlage zur klinischen Anwendung bildgebungsbasierter Diagnosemodelle. Durch die Nutzung multivariater Analysen rein auf Grundlage von MRT-Daten konnte bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine Klassifikationsgenauigkeit von 96 % erreicht werden (Klöppel et al. 2008). Insbesondere scheinen solche MRT-basierten Klassifikationmodelle (96 % Genauigkeit) der Beurteilung durch Neuroradiologen (89 % Genauigkeit) überlegen. Zudem eigenen sich Klassifikationsmodelle auf Grundlage von MRT-Daten zur Differentialdiagnostik unterschiedlicher Demenzformen (Davatzikos et al. 2008).
EbM-Info
Das Konsensuspapier der British Association for Psychopharmacology (Burns et al. 2006), die für alle gängigen Therapieverfahren Evidenzkriterien recherchiert hat, misst der Bildgebung eine Evidenz vom Grad II in dem Sinne bei, dass sie die Genauigkeit der klinischen Diagnose zu verbessern vermag.
Von einer Evidenz II. Grades ist auszugehen, wenn in der Literatur mindestens eine methodisch saubere Studie oder eine quasi-experimentelle Untersuchung zu diesem Thema zu finden ist. Den Evidenzgrad I könnten solche Untersuchungen mangels Vorhandenseins randomisierter, kontrollierter Studien nicht erreichen. Dies wiederum würde nämlich bedeuten, dass man im diagnostischen Prozess Probanden ungeachtet der Durchführung bildgebender Untersuchungen randomisiert zuordnet. Dies ist nach dem heutigen Stand der Technik ethisch sicher nicht vertretbar.
Populationsbasierte Untersuchung in Rochester
Eine weitere Studie zum Einfluss einer zerebrovaskulären Erkrankung auf die Ausbildung demenzieller Syndrome unterstreicht die Bedeutung der Bildgebung: Eine populationsbasierte Untersuchung zwischen den Jahren 1985 und 1989 in Rochester, Minnesota, USA sollte die Beteiligung zerebrovaskulärer Erkrankungen an der Demenz ermitteln. Es fand sich, dass 10 % der identifizierten Patienten mit einer Demenz eine Verschlechterung ihres Krankheitsbildes innerhalb von 3 Monaten nach einem Schlaganfall aufwiesen, 11 % der mit einer Demenz identifizierten Personen hatten eine bilaterale Läsion der grauen Substanz, die in der Bildgebung als kritisch bewertet wurde. Nur 4 % der Patienten wiesen parallel beide Veränderungen auf.
Bei 25 % der innerhalb einer Allgemeinbevölkerungsstichprobe identifizierten Personen mit einer Demenz fanden sich in der Bildgebung relevante vaskuläre und nichtvaskuläre Läsionen, die zur weiteren Progression des Krankheitsbildes beitrugen (Knopman et al. 2002).

Alkoholabhängigkeit

In einer sehr sorgfältigen Übersichtsarbeit, die funktionelle und auch strukturelle Bildgebung zusammenfasst, wurden die frontozerebellären Netzwerke als kritisch für die Alkoholabhängigkeit bewertet. Eine Schädigung dieser Netzwerke durch chronischen exzessiven Alkoholgenuss führt zur Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten, insbesondere im Bereich der Exekutivfunktionen des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses. Darüber hinaus fanden sich zahlreiche motorische Defizite, schwerpunktmäßig mit ataktischem Bild (Sullivan und Pfefferbaum 2005). Diese Auffassung bestätigt eine Untersuchung auf Grundlage der strukturell bildgebenden Verfahren, inklusive der voxelbasierten Morphometrie, bei Alkoholismus und anderen Substanzabhängigkeiten. Hier wurde ersichtlich, dass Stimulanzien bzw. der Opiatmissbrauch eher zu einer globalen Veränderung des Gehirns führen, wogegen Alkoholabhängigkeit spezifischer den Frontallappen und das Kleinhirn betrifft (Lingford-Hughes et al. 2003). Eine Metaanalyse konnte zudem eine Reduktion der weißen Substanz bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit zeigen (Monnig et al. 2013). Eine nach wie vor aktuelle Übersichtsarbeit zur neuropathologischen Basis dieser Veränderungen setzt die Volumenreduktion des Frontallappens in Verbindung zu Veränderungen in der weißen, insbesondere aber auch der grauen Substanz. In der grauen Substanz des frontalen Kortex gibt es Hinweise auf eine Reduzierung der Neuronenzahl, aber auch eine Schrumpfung des Neuronenkörpers. Letzteres reflektiert einen Rückzug des neuronalen Dendritenbaums, der eine zentrale Rolle in der zellulären Kommunikation spielt. Darüber hinaus zeigen auch die Neurone des Zerebellums eine besondere Vulnerabilität, was mit nährstoffbedingten Defizienzen in Verbindung zu stehen scheint (Harper und Kril 1990).

Posttraumatische Belastungsstörung

In aktuellen Metaanalysen zeigen sich bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS, „post traumatic stress disorder“) im Vergleich zu Kontrollpersonen insbesondere bilaterale Reduktionen des Hippokampus. Des Weiteren fand sich eine Volumenreduktion des rechten vorderen Zingulums bei Personen mit PTBS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowie im Bereich des rechten und linken vorderen Zingulums bei Personen mit PTBS im Vergleich zu traumatisierten Kontrollpersonen. Eine Reduktion des Mandelkerns bei Patienten mit PTBS zeigte sich nur im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden, nicht jedoch im Vergleich zu Kontrollprobanden, die in der Vorgeschichte ein Trauma erlitten hatten (O’Doherty et al. 2015). In einer voxelbasierten Metaanalyse konnten bei Patienten mit PTBS ebenfalls Volumenreduktionen im Bereich des vorderen Zingulums sowie des Hippokampus nachgewiesen werden. Zudem zeigten sich Verkleinerungen des ventromedialen präfrontalen Kortex sowie des Pols des Temporalkortex (Kühn und Gallinat 2013) sowie des linken insulären Kortex und der parahippokampalen Region (Meng et al. 2014). Interessanterweise fand sich ein Zusammenhang zwischen der Volumenreduktion im vorderen Zingulum und der klinischen Symptomatik der Patienten mit PTBS. Untersuchungspopulationen von Kindern mit PTBS wiesen ein signifikant kleineres Corpus callosum sowie reduzierte Frontallappenvolumina im Vergleich zu Kontrollen nach, wohingegen sich keine Unterschiede im Volumen des Hippokampus ergaben. Die Autoren kamen zu folgenden Schlüssen:
  • Die Hippokampusvolumendifferenzen variieren mit der Schwere der PTBS;
  • die Volumenreduktion des Hippokampus wird erst mit dem Erwachsenenalter nachweisbar;
  • PTBS führt zu Abnormalitäten in verschiedenen frontolimbischen Strukturen (Karl et al. 2006).
In einer Metaanalyse von 7 Studien, die mittels Diffusionsbildgebung strukturelle Veränderungen der weißen Substanz bei Patienten mit PTBS untersuchten, zeigten sich Signalerhöhungen sowie auch -reduktionen in verschiedenen Arealen wie v. a. dem Zingulum sowie dem superioren longitudinalen Faszikulus (Daniels et al. 2013).
Sala et al. (2004) diskutierten in einer Übersichtsarbeit die möglichen Ursachen der Hippokampusatrophie bei depressiven Syndromen, posttraumatischen Belastungsstörungen und Borderline-Persönlichkeitsstörungen. Die Autoren folgerten, dass der Hippokampus eine zentrale Rolle in der Stressregulation des Menschen spiele und dabei selbst sehr empfindlich auf die neurotoxischen Effekte wiederholter stressreicher Lebensabschnitte reagiere. Tierexperimentelle Untersuchungen mit Glukokortikoiden am Hippokampus bestätigen diese Auffassung einer erhöhten Vulnerabilität von Hippokampusneuronen auf Glukokortikoide (Sapolsky 2000).

Bedeutung struktureller Veränderungen bei psychischen Erkrankungen

Hirnstrukturelle Abweichungen für die Schizophrenie als auch für demenzielle Erkrankungen gehören nach genetischen und neuropsychologischen Befunden zu den am besten replizierten neurobiologischen Resultaten. Zudem konnte anhand multivariater Analyseverfahren gezeigt werden, dass strukturelle Bildgebungsdaten zur Krankheitsklassifikation (Kambeitz et al. 2015), Differentialdiagnostik (Davatzikos et al. 2008) und Verlaufsprädiktion (Koutsouleris et al. 2009) nutzbar sein können. Trotzdem werden strukturelle Hirnveränderungen von der wissenschaftlichen Gemeinde häufig als Folge der Erkrankungen und somit als irrelevant für die Ätiopathogenese betrachtet. Tatsächlich gibt es für strukturelle, aber auch für funktionelle, genetische und neuropsychologische Befunde gleichermaßen intervenierende Variablen.
Die Darstellung einiger wesentlicher intervenierender Variablen zur strukturellen Bildgebung soll im Folgenden die Einordnung der oben genannten Befunde erleichtern. Neben Alter und Geschlecht ist der sozioökonomische bzw. Bildungsstatus der Probanden sowie ihrer Eltern von Bedeutung. Zudem hat in den letzten Jahren unter molekularen Aspekten der Genotyp als intervenierende Variable an Gewicht gewonnen. So existiert ein beachtlicher Einfluss einzelner Genotypen wie z. B. COMT- bzw. 5-HTT-Genotypen auf die Hirnstruktur, aber auch auf die Hirnfunktion bei Gesunden oder Patienten (Pezawas et al. 2005). Darüber hinaus finden sich zahlreiche nichtgenetisch vermittelte umweltbedingte Faktoren, wie z. B. Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen, die einen additiven Effekt ausüben (McNeil et al. 2000). Auch der Krankheitsprozess selber beeinflusst z. B. bei schizophrenen Psychosen die Gehirnmorphologie (Pantelis et al. 2005; van Haren et al. 2007), den aber noch weitere Noxen wie Alkohol oder Zigarettenkonsum (Gallinat et al. 2006) sowie der Einsatz von Neuroleptika (Vita et al. 2015) modifizieren. Unter Berücksichtigung all dieser Variablen sollte ein Großteil der Literatur sicherlich anders bewertet werden. In den vorherigen Abschnitten galt es vor allen Dingen, metaanalytisch oder durch systematische Übersichtsarbeiten offengelegte Befunde herauszuarbeiten. Die substanziellen Fallzahlen widerlegen Vermutungen, es handele sich hierbei um reine Artefakte der Bildgebung (Marenco und Weinberger 2000). Zur Vermeidung falscher Schlussfolgerungen ist nichtsdestotrotz ein kritischer Umgang mit allen Befunden aus bildgebenden Verfahren angebracht, die ggf. ganze Forschungsrichtungen in die Irre leiten können.
Fazit
Fasst man die Befundlage für die Schizophrenie, affektive Störungen, Demenzen, Alkoholabhängigkeit und posttraumatische Belastungsstörung zusammen, ergibt sich eine Konvergenz für temporolimbische Strukturen, namentlich den Hippokampus, den Mandelkern, den orbitofrontalen Kortex und das anteriore Zingulum. Die Fokussierung auf solche temporolimbischen Strukturen ist unter funktionellen Aspekten nachvollziehbar, da sie essenziell für die Integration des sensorischen Inputs und den damit verbundenen Abgleich bekannt abgelegter Informationen sind. Differenzielle Analysen des Läsionsmusters bei frontotemporalen Demenzen z. B. belegen, dass hierbei keineswegs nur Teilbereiche der Kognition oder Affektivität, sondern umfassende Prozesse der Selbstwahrnehmung, der Theory-of-Mind-Fähigkeiten, des Monitorings innerer Zustände und der Wahrnehmung der eigenen Persönlichkeit betroffen sind (Raczka et al. 2008). Metaanalysen lassen allerdings interessante, potenziell wegweisende Befunde statistisch gesehen als unbedeutend erscheinen. So sind Strukturen wie der Thalamus oder das Zerebellum bei der Schizophrenie von zentraler Bedeutung, bei affektiven Störungen ergibt sich im Bereich des Hypothalamus eine zunehmend interessante und mit der Endokrinologie sehr gut kompatible Datenlage (Baumann und Bogerts 2001) und schließlich sollte bei demenziellen Erkrankungen der phasenhafte Verlauf in Betracht gezogen werden, der zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung unterschiedliche Regionen des Kortex trifft (Braak et al. 2006). Die Aufdeckung einzelner klinischer Charakteristika wie des Cravings bei der Alkoholabhängigkeit (Heinz et al. 2005b) oder dem Defizit bei der PTBS, traumaassoziierte Stimuli zu unterdrücken (Rauch et al. 2006), haben zu einem deutlich besseren Verständnis der Pathophysiologie und somit auch der Behandlungsoptionen für diese Krankheitsbilder geführt.

Ausblick

Ist eine bessere klinische Charakterisierung der untersuchten Krankheitsbilder die Antwort auf eine Vielzahl der unzureichend zuzuordnenden Befunde? Die Verbesserung des Phänotyps könnte sicherlich einige anstehende Fragen klären. Trotzdem erscheint der klinische Phänotyp zu weit entfernt von den neurobiologischen Grundlagen, sodass seit vielen Jahren sog. intermediäre Phänotypen („Endophänotypen“; z. B. Zobel und Maier 2004) zur Anwendung kommen. Hierbei handelt es sich um biologische Variablen, die eine pathogenetische Relevanz für das zu untersuchende Krankheitsbild haben, eine Heretabilität aufweisen, von Alters- und Krankheitsverlaufseffekten weitgehend unberührt sind und bei erstgradigen Angehörigen Werte zwischen Kontrollpersonen und den Patienten aufweisen. Eine Fortführung dieses Konzepts hin zu ausschließlich neurobiologisch charakterisierten Subgruppen ist mit den Research Domain Criteria (RDOC; Insel et al. 2010) angestrebt. Eine diesbezügliche Verfeinerung des neurobiologischen Phänotyps sollte es uns erlauben, Subsyndrome biologisch besser zu definieren und mit ihren molekularen Grundlagen zu verbinden. Darüber hinaus bedarf es der Kombination verschiedener bildgebender Verfahren, um konsistente Befunde wie die Volumenreduktion eines bestimmten Areals ätiopathogenetisch aufzuklären. Die Anwendung hochauflösender Strukturverfahren auf der Basis großer Feldstärken gestattet zum einen die reliable Untersuchung kleiner Hirnstrukturen, die ergänzt werden durch MRS- und DTI-Sequenzen. Auf diese Weise können strukturelle Veränderungen bis auf die zelluläre und Faserebene aufgeklärt werden.

Magnetresonanzenzephalografie und funktionelle Magnetresonanztomografie

Einführung

Unter funktionell bildgebenden Verfahren versteht man allgemein Methoden, die die Aktivierung von Gehirnregionen bei bestimmten Funktionen darstellen können. Diese Funktionen können beispielsweise Motorik (z. B. Handbewegungen), Sensorik (z. B. Berührungen), Kognitionen (z. B. Rechenaufgaben) oder Emotionen (z. B. Emotionserkennung) umfassen. Als funktionell bildgebende Methoden stehen im Wesentlichen zur Auswahl
  • die Magnetenzephalografie (MEG),
  • die Magnetresonanztomografie (MRT) und
  • die Positronenemissionstomografie (PET, vgl. Abschn. 3).
Jedes dieser funktionellen Verfahren hat sein spezifisches Profil im Hinblick auf Invasivität sowie räumliche und zeitliche Auflösung der Darstellung (Tab. 1). Das Verfahren der Wahl ist deshalb immer in enger Abhängigkeit von der konkreten Fragestellung zu wählen. Zur Abbildung der Hirnaktivität mit einer besonders hohen zeitlichen Auflösung wäre MEG die Methode der Wahl, die PET hingegen bei dem Wunsch nach einer starken quantitativen Aussage.
Tab. 1
Übersicht über die spezifischen Profile der zur Verfügung stehenden funktionell bildgebenden Verfahren
Verfahren
Räumliche Auflösung
Zeitliche Auflösung
Invasivität
MEG
++
0
fMRT
+
0
0
PET
++
+ = gut; 0 = neutral; − = schlecht; MEG Magnetenzephalografie; fMRT funktionelle Magnetresonanztomografie; PET Positronenemissionstomografie ++ = sehr gut,
Gemeinsam ist diesen Methoden u. a., dass den Probanden standardisierte Aufgaben gegeben und die damit korrelierten Änderungen der Aktivität im Gehirn aufgezeichnet werden. Zum Nachweis eines statistisch signifikanten Zusammenhangs zwischen der Aufgabenbearbeitung und der spezifischen Hirnaktivität müssen die Aufgaben in der Regel mit vielen Wiederholungen präsentiert werden. Anschließend wird mit spezieller Software – für fMRT beispielsweise SPM oder BrainVoyager – die Korrelation zwischen der Aufgabenbearbeitung und den Aktivitätsänderungen im Gehirn ermittelt. Das bedeutet, dass die hier dargestellten Verfahren nicht in der Lage sind, kausale Zusammenhänge zwischen neuronalen Aktivierungen und Erleben und Verhalten nachzuweisen, sondern sich auf korrelative Aussagen beschränken. Alle hier dargestellten Verfahren werden sowohl für die Untersuchung gesunder Probanden als auch für die Untersuchung von Patienten u. a. mit psychischen Erkrankungen eingesetzt.
Der klinische Einsatz funktionell bildgebender Methoden in der klinischen Praxis ist in der Psychiatrie und Psychotherapie im Moment nur sehr begrenzt. Erste Ansätze mit klinischer Relevanz richten sich auf die Untersuchung der prognostischen Qualität neuronaler Auffälligkeiten für den Krankheitsverlauf oder für therapeutische Interventionen.

Magnetenzephalografie

Jede neuronale Aktivität im Gehirn geht mit Strömen einher, die Magnetfelder induzieren. Magnetenzephalografie ist die Technik, mit der die durch Hirnströme induzierten neuromagnetischen Felder gemessen werden. Da die Hirnströme und die induzierten Magnetfelder einzelner Neurone sehr klein sind, erfordert die Abbildung ihrer Aktivität eine Vielzahl hoch empfindlicher Sensoren. Zur Erfassung der Magnetfelder des ganzen Gehirns sitzen oder liegen die Probanden in einem Ganzkopf-MEG und werden vorrangig visuell, taktil oder auditorisch stimuliert.
Aufgrund besonderer technischer Beschränkungen der Methode hat sich gezeigt, dass nicht alle Hirnareale und somit nicht alle Funktionen gleich geeignet für die Untersuchung mit MEG sind.
Insbesondere das auditorische und das taktile System lassen sich sehr gut mit der Magnetenzephalografie erfassen. So kommt die MEG in der Erforschung psychischer Erkrankungen v. a. bei der Untersuchung zur Wahrnehmung von Tönen und Sprache zum Einsatz.
Studien mit schizophrenen Patienten
Es gibt aber i. Allg. eher wenige Studien mit der Methode der MEG bei psychisch Kranken, beispielhaft sei hier eine Studie von Rockstroh et al. mit schizophrenen Patienten erwähnt (2006). Untersucht haben die Forscher die schnelle Verarbeitung emotionaler vs. neutraler Stimuli. Den Probanden wurden emotionale und neutrale Bilder aus dem International Affective Picture System (Center for the Study of Emotion und Attention 1995) präsentiert. Bei den Patienten mit Schizophrenie zeigten sich geringere Unterschiede in der Veränderung der Hirnaktivität zwischen neutralen und emotionalen Reizen als bei den gesunden Probanden. Die Autoren diskutieren diese Befunde als einen Hinweis auf eine Störung der automatisierten Verarbeitung der emotionalen Bedeutung von Stimuli. Eine umfassende Übersicht findet sich auch in einem Buchkapitel von Rojas (2014).

Studien mit Kombination verschiedener bildgebender Methoden

In einem Versuch, die Beschränkungen der einzelnen Methoden zu überwinden, werden zunehmend Studien mit einer Kombination verschiedener bildgebender Methoden an einer einheitlichen Stichprobe mit aufeinander abgestimmten Paradigmen durchgeführt.
Während in früheren Versuchen multimodaler Bildgebung oft die Kombination der Methoden durch wiederholte Durchführung in unterschiedlichen Bildgebungsgeräten etabliert wurde (vgl. Kircher et al. 2004 für MEG-fMRT), setzen moderne Ansätze zunehmen auf simultane Aufnahme.
Vergleichsweise gut etabliert ist mittlerweile die Kombination von EEG und fMRT (vgl. Reese et al. 2014). Der Vorteil dieser Kombination besteht v. a. in der Kombination der herausragenden zeitlichen Auflösung des EEG mit der Ortsinformation der MRT. Herausfordernd sind aber die physikalischen Rahmenbedingungen, die aus der notwendigen Messung schwacher Stromänderungen in einem schwankenden starken Magnetfeld (Kombination ist mindestens bis 9,4 Tesla etabliert) resultieren. Hierbei geht es v. a. um das Herausrechnen der sogenannten Pulsartefakte, z. B. mittels einer Independant Component Analysis (ICA).
Auch für die Kombination von PET und MRT gibt es mittlerweile etablierte technische Lösungen, wie zum Beispiel den 9,4-PET-MRT-Hybridscanner im Forschungszentrum Jülich. Für eine weite Verbreitung dieser Methode in der Forschung ist aber der technische Aufwand sehr hoch.
Das logische nächste Ziel, welches Forscher bereits im Rahmen eines laufenden EU-Projektes in Angriff genommen haben, ist die trimodale Bildgebung mit PET-EEG-MRT (s. www.trimage.eu. Zugegriffen am 07.04.2016)

Funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT)

Die funktionelle Magnetresonanztomografie ist eine spezielle Anwendung der Magnetresonanztomografie, die anderweitig detaillierter dargestellt wird (Schneider und Fink 2013). Die Besonderheit der funktionellen Magnetresonanztomografie besteht darin, dass sie auf der Basis der magnetischen Eigenschaften des Blutes eine Aussage über zerebrale Aktivierungen ermöglicht. Die fMRT ist ein nicht-invasives Verfahren ohne Strahlenbelastung. Die wenigen vorhandenen Kontraindikationen sind überwiegend aus dem starken Magnetfeld erklärbar. So sollten Probanden mit metallischen Implantaten nicht in diese Untersuchungen eingeschlossen werden. Die möglichen Studienparadigmen sind vielfältig und umfassen im einfachsten Fall nahezu das gesamte Spektrum der etablierten neuropsychologischen Konstrukte.

fMRT verschiedener Störungsbilder

fMRT bei Schizophrenie
Bei der Schizophrenie handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe von Störungen mit unterschiedlicher Prognose und stark unterschiedlichen Krankheitsphasen. Für fMRT-Studien, wie auch für andere funktionell bildgebende Untersuchungen, bedeutet dies, dass das Studiendesign nach Möglichkeit immer eine möglichst homogene Patientenstichprobe voraussetzt oder die Heterogenität systematisch variiert werden muss (z. B. in getrennten Experimentalgruppen). Schizophrene Störungen führen zu Beeinträchtigungen des Affektes, der Wahrnehmung, des Denkens, des Antriebs sowie der Psychomotorik. Aufmerksamkeits- und Gedächtnisfunktionen können ebenfalls betroffen sein. Das bedeutet, dass sich für funktionell bildgebende Untersuchungen eine Vielzahl von Ansatzpunkten für die Auswahl geeigneter Paradigmen ergeben.
Beispiel: Emotionsdiskrimination
Aus der Psychopathologie schizophrener Erkrankungen lässt sich eine besondere Bedeutung negativer Emotionen wie Trauer, Angst und Furcht ableiten. Bei schizophrenen Patienten scheint die Fähigkeit, negative Emotionen expressiv darzustellen oder erfolgreich von neutralen oder positiven Ausdrücken zu diskriminieren, beeinträchtigt. So wiesen verschiedene Studien Beeinträchtigungen schizophrener Patienten bei der Diskriminierung emotionaler Gesichter nach (z. B. Schneider et al. 2006a; Gur et al. 2002). Die neurobiologischen Grundlagen dieser vielfältigen affektiven Auffälligkeiten werden seit einigen Jahren mit zunehmender Häufigkeit untersucht. Paradigmen zur Emotionsdiskrimination werden dabei vielfältig genutzt, um emotionale Prozesse schizophrener Patienten zu untersuchen. Während der fMRT-Messungen konnten konsistent Hypoaktivierungen Schizophrener während Aufgaben zur Emotionsdiskrimination v. a. in Bereichen des anterioren zingulären Kortex (Hempel et al. 2003) sowie des Amygdala-Hippokampus-Komplexes (Gur et al. 2002) demonstriert werden. Insbesondere in subkortikalen Bereichen treten allerdings methodisch bedingt u. U. Artefakte auf. Methodische Ansätze zur Überwindung dieser Problematik, z. B. durch spezifische Anpassung der Messparameter für unterschiedliche Bereiche des Gehirns, werden mittlerweile erfolgreich eingesetzt (Stöcker et al. 2006) und verbessern somit die Abbildung von funktionellen Auffälligkeiten z. B. in der Amygdala.
Auch die Bilder des International Affective Picture System (IAPS 1999) werden inzwischen vielfach zur Induktion von Emotionen genutzt. Eine Untersuchung von Takahashi et al. (2004) beschreibt auf Basis eines Paradigmas mit den Bildern der IAPS eine Minderaktivierung der Amygdala-Hippokampus-Region (Abb. 1) bei schizophrenen Patienten, und dies, obwohl wie bei Schneider et al. (1998) keine signifikanten Unterschiede im subjektiven Erleben zwischen Patienten und Gesunden zu beobachten waren.
fMRT bei affektiven Erkrankungen
Auch bei affektiven Erkrankungen stehen Beeinträchtigungen des emotionalen Erlebens und Verhaltens im Vordergrund des Krankheitsbildes. Depressive weisen häufig eine beeinträchtigte Produktion und Erkennung emotionaler Gesichtsausdrücke auf. Nach Präsentation furchtsamer Gesichter zeigen bereits junge Erkrankte im Vergleich zu gesunden Kindern eine reduzierte Aktivierung der Amygdala (Thomas et al. 2001). Die besondere Bedeutung der Amygdala für die Verarbeitung emotionaler Stimuli verdeutlicht ein von Aufmerksamkeit und bewusster Wahrnehmung autonomes Verarbeiten emotionaler Reize durch die Amygdala.
Während bei Gesunden zunehmend fröhliche Reize zu einer linearen Aktivitätszunahme im Bereich des bilateralen fusiformen Gyrus und des rechten Putamens führen, zeigen Depressive ein nahezu gegenteiliges Muster: hier führen eher traurige Reize zu zunehmend stärkeren Aktivierungen im rechten fusiformen Gyrus, linken Putamen sowie der linken Amygdala (Surguladze et al. 2005). Dieser Befund deutet auf ein mögliches physiologisches Korrelat negativer Kognitionen und sozialer Dysfunktion bei depressiven Patienten hin.
Neben mediotemporalen Strukturen finden sich v. a. Auffälligkeiten zingulärer und orbitofrontaler Areale. Die Dysfunktion des anterioren zingulären Kortex ist als Korrelat stimmungsabhängiger Antworttendenzen depressiver Patienten interpretiert worden (George et al. 1995). Patienten weisen zudem eine deutlich verringerte Aktivität im ventralen und subgenualen zingulären Kortex während der Präsentation emotional besetzter Wörter auf.
Bemerkenswerterweise kommt es im Bereich des anteriomedialen Frontalkortex bei Gesunden während der Präsentation fröhlicher, bei Depressiven hingegen während der Präsentation trauriger Wörter zu einer Aktivitätszunahme (Elliott et al. 1995).
Erhöhte Aktivität v. a. rechts orbitofrontaler Areale sowie des bilateralen anterioren Temporalkortex tritt besonders bei als traurig klassifizierten emotionalen Distraktionsreizen auf. Da Patienten im Vergleich zu Gesunden häufig keine Verhaltensauffälligkeiten bei der Erkennung emotionaler Stimuli aufweisen, scheinen emotional negative Distraktoren bei Depressiven einen höheren kognitiven „Aufwand“ zu erfordern, beispielsweise um falsche Antworten zu unterdrücken. Die beobachteten Aktivitätsmuster scheinen somit ein physiologisches Korrelat der häufig berichteten Schwierigkeiten dieser Patienten zu reflektieren, negativ emotionale Stimuli adäquat zu verarbeiten.

fMRT therapeutischer Interventionen

In letzter Zeit werden zunehmend Studiendesigns präsentiert, die durch eine oder mehrere Wiederholungsmessungen eine Beurteilung einer therapeutischen Intervention oder sogar eine differenzielle Beurteilung therapeutischer Interventionen im Längsschnitt erlauben (Abb. 2). Im Vergleich z. B. zu der PET ist die fMRT hier vermutlich besonders geeignet, da sie keine Strahlenbelastung mit sich bringt. Wiederholungsmessungen, ggf. auch in großer Anzahl und relativ engen zeitlichen Abständen (z. B. 1 Woche), sind somit problemlos.
Alkoholabhängige Patienten
In einem Design mit Prä- und Post-Messung wurde von Schneider et al. die Wirkung von Verhaltenstherapie und Doxepin bei alkoholabhängigen Patienten untersucht (2001). Die Patienten wurden in einer fMRT-Untersuchung mit einem alkoholischen Duft konfrontiert. Diese Duftreize, die Craving (Suchtdruck) induzierten, führten zu einer signifikanten Hyperaktivierung der Amygdala und des Zerebellums. Diese Regionen sind beteiligt an dem aktuellen emotionalen Erleben und am emotionalen Gedächtnis (hier: Erinnerung an Konsum von Alkohol mit starker emotionaler Konnotation). In Anschluss an eine 3-wöchige Kombinationstherapie (kognitive Therapie und Gabe von Doxepin) waren bei der erneuten Induktion von Craving diese Hyperaktivierungen nicht mehr nachweisbar (Abb. 3a, b). Dies kann als ein Korrelat des von den Probanden subjektiv geschilderten vermindertem Verlangen nach Alkohol während der Induktion interpretiert werden.
Schizophrene Patienten
Auch bei schizophrenen Patienten wurden entsprechende Therapiestudien durchgeführt. So untersuchten beispielsweise Wykes et al. (2002) eine Stichprobe von Patienten mit Schizophrenie vor und nach einem 12-wöchigen kognitiven Training. Es wurden speziell exekutive Funktionen, kognitive Flexibilität, Arbeitsgedächtnis und planerische Funktionen getestet. Dazu wurden 3 Gruppen untersucht: Patienten mit Training, Patienten ohne Training und gesunde Personen. Bei der Patientengruppe, die das kognitive Training erhielt, war eine Verbesserung der Leistung insbesondere in Gedächtnistests feststellbar. Funktionell zeigte sich bei den Patienten eine Zunahme der Aktivierung rechts inferior frontal und bilateral okzipital vom 1. zum 2. Messzeitpunkt. Da diese Studie mit einer recht geringen Stichprobengröße von 6 Probanden pro Gruppe durchgeführt wurde, ist eine Replizierung der Untersuchung sicher notwendig.
Depressive Patienten
Zur Untersuchung des Effektes von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern haben Fu et al. (2004) depressive Patienten vor und nach einer medikamentösen Therapie mit einer emotionalen Klassifikationsaufgabe verglichen. Die Aufgabe bestand darin, das Geschlecht von präsentierten Gesichtern zu bestimmen. Diese Gesichter zeigten unterschiedliche Emotionen, sodass dieses Paradigma der Untersuchung impliziter affektiver Verarbeitung diente. Bei den Patienten zeigten sich verringerte Aktivierungen im Bereich der linken Amygdala, des ventralen Striatums und des frontoparietalen Kortex sowie eine Aktivitätssteigerung links präfrontal. Nach erfolgreicher medikamentöser Therapie korrelierte die affektspezifische Aktivität insbesondere im prägenualen zingulären Kortex und ventralen Striatum mit dem Ausmaß des Behandlungseffektes.
Therapeutische Interventionen mit Neurofeedback
Ein weiterhin innovativer Ansatz ist die Etablierung von therapeutischen Interventionen mit Neurofeedback. In Analogie zu Biofeedback-Ansätzen wird hier Patienten mit der Methode der fMRT die neuronale Aktivität zurückgemeldet. Die Patienten haben die Aufgabe, mit mehr oder weniger Hilfestellung seitens des Experimentators oder Therapeuten ihre neuronale Aktivität bewusst zu manipulieren. Der Patient lernt so, Kontrolle auszuüben über unwillkürlich ablaufende, unbewusste körperliche Prozesse in Richtung eines experimentell oder therapeutisch gewünschten Ziels. Ein in diesem Zusammenhang häufig genannter Begriff ist die Schaffung eines Brain-Computer-Interfaces, also einer Schnittstelle zwischen Gehirn und Computer, die hier für das Neurofeedback genutzt wird, von der man sich aber für die Zukunft noch vielfältige Anwendungsoptionen z. B. bei Personen mit körperlichen Behinderungen erhofft. Eine ausführliche technische Darstellung dieses methodischen Ansatzes findet sich z. B. bei Weiskopf et al. (2004; Abb. 4).

fMRT in multizentrischen Studien

Aufgrund der vielfältigen Ein- und Ausschlusskriterien hinsichtlich Komorbiditäten, Metallen im Körper usw. ist es oft schwierig, an einem einzelnen Zentrum innerhalb einer überschaubaren Zeit eine größere Anzahl an Probanden erfolgreich zu messen. Insbesondere in Studien mit mehreren Therapiearmen werden sehr schnell 50 oder mehr geeignete psychiatrische Patienten eingeschlossen. Ein Ausweg aus diesem Dilemma ist die Durchführung von multizentrischen fMRT-Studien, die es erlauben, aus verschiedenen Zentren zu rekrutieren, zu messen und so die notwendige Stichprobengröße innerhalb einer vertretbaren Zeit von beispielsweise 2 Jahren zu erreichen. Die Voraussetzung hierfür ist eine recht gute Übereinstimmung und Stabilität der Scanner-Ergebnisse, die z. B. mittels Wasserphantomen überprüft werden kann und i. Allg. gegeben ist.
Automatisierte Qualitätssicherung
Ein Ansatz zur automatisierten Qualitätssicherung bei fMRT-Untersuchungen wurde von Stöcker et al. im Jahr 2005 beschrieben. Die Methode basiert auf einer automatischen Klassifikation der Datenqualität und der Detektion von Artefakten. Die vorgestellte Vorgehensweise erlaubt sogar den automatisierten Vergleich von Daten, die auf Kernspintomografen unterschiedlicher Hersteller erhoben wurden. Diese Methode wurde im Rahmen eines fMRT-Teilprojektes des Kompetenznetzes Schizophrenie entwickelt. Es wurden ersterkrankte schizophrene Patienten über eine Zeitspanne von 2 Jahren therapeutisch begleitet und wiederholt unter Verwendung eines Continuous Performance Tests (CPT) kernspintomografisch untersucht (Schneider et al. 2006b). Im Rahmen des Kompetenznetzes sollte multizentrisch eine möglichst große und homogene (ersterkrankte Schizophrene nach Abschluss der Akutbehandlung) Stichprobe rekrutiert werden und anhand der Beobachtung des Erkrankungsverlaufs eine Rückfallprädiktion anhand der funktionell magnetresonanztomografischen Untersuchungen entwickelt werden. Die in dieser Studie vorgestellten Patienten wiesen v. a. Hypoaktivierungen im Präkuneus und Hyperaktivierungen in inferior frontalen Bereichen auf (Abb. 5a, b). Somit konnte in dieser groß angelegten Stichprobe der Hinweis auf eine nicht allgemein vorliegende Minderaktivierung frontaler Areale erhärtet werden.
Psychiatric Imaging Network Germany
Im Rahmen eines seit 2015 laufenden Forschungsnetzes zu psychischen Erkrankungen (BMBF, Bitt) hat sich eine Querschnittsaktivität der konsentierten Qualitätssicherung in der MR-Bildgebung sowie der Schaffung einer deutschlandweiten Datenbank mit psychiatrischen MR-Daten gewidmet. Diese Gruppe hat als Muster für sinnvolle Messparameter, bzw. -sequenzen sowie Qualitätssicherung und Datenhandling ein technisches Manual konsentiert, welches in Kürze publiziert wird.

Konnektivität

Alle Aktivierungen stellen die Vorgänge im Gehirn immer als eine räumliche und zeitliche Interaktion verschiedener Gehirnareale dar. Insbesondere bei der Betrachtung der Schizophrenie wird ein Modell einer Störung der dynamischen Interaktion verschiedener Hirnareale diskutiert. Entsprechende Ansätze mit der fMRT bieten hierbei Konnektivitätsanalysen und das Diffusion Tensor Imaging (DTI), sowie die Weiterentwicklung von Metaanalysen. Man unterscheidet hier effektive und funktionelle Konnektivität. Während die effektive Konnektivität den expliziten Einfluss beschreibt, den eine Hirnregion auf eine andere hat, versteht man unter funktioneller Konnektivität die beobachtbare Korrelation von Hirnaktivität in unterschiedlichen umschriebenen Hirnregionen.
Diese Untersuchungen zur Konnektivität verschiedener Hirnareale wurden ursprünglich v. a. bei motorischen und sensorischen Systemen eingesetzt, da hier die interessierenden Bahnen besonders gut zu identifizieren sind. In letzter Zeit werden diese Methoden aber auch zunehmend bei psychischen Störungen unter Berücksichtigung der Medikation eingesetzt (Pu et al. 2014). Bereits früh fanden Schlösser et al. (2006) Unterschiede in der Konnektivität bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden. Auffällig war u. a. eine von der Art der eingesetzten Antipsychotika abhängige Veränderung der interhemisphärischen Konnektivität (Abb. 6); so wiesen Patienten mit atypischen Antipsychotika eine verstärkte interhemisphärische Konnektivität auf im Vergleich zu Patienten mit typischen Antipsychotika.

Metaanalysen

Ein anderer Ansatz zum Umgang mit den relativ geringen Umfängen in Patientenstichproben ist die Weiterentwicklung von Metaanalysen für MRT-Studien. Die häufigste und vermutlich derzeit dynamischste Methode ist die Activation Likelihood Estimation (ALE). ALE bewertet die Übereinstimmungen von Aktivierungsfoki basierend auf einem spezifischen Wahrscheinlichkeitsmodell. Da in Bildgebungsstudien Aktivierungen in der Regel standardisiert berichtet werden, fassen diese metaanalytischen Ansätze z. T. mehrere Hundert Patienten zusammen. Gerade hier wächst aber sicher die Gefahr, aufgrund inhomogener Diagnostik relevante Informationen zu übersehen.

Aktuelle Entwicklungen/Ausblick: Resting State und Bildgebung

Eine in den letzten Jahren vermehrt angewandte Methode ist der Einsatz der funktionellen MRT zur Messung des Ruhezustandes („resting state“) des Gehirns, welche die regionalen Interaktionen zwischen einzelnen Hirnarealen erfasst (Grodd und Beckmann 2014). Durch die einfache Umsetzung, welche darauf beruht, ohne externe Reize oder explizite Aufgabe zu messen, ist sie auch bei schwieriger zu erhebenden Stichproben, wie Patienten oder Kindern, gut einsetzbar sowie über mehrere Messstandorte gut vergleichbar.
Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Entdeckung des sog. Default Mode Network (z. B. Whitfield-Gabriele et al. 2012), welches mehrere Kortexariale umfasst, die trotz der Abwesenheit externer Reize und Aufgaben aktiviert sind. Werden die Probanden jedoch einer Task ausgesetzt, deaktivieren diese Areale. Dieses Aktivierungsmuster gibt es während des Entwicklungsprozesses in der Kindheit und bei diversen Krankheiten, wie z. B. bei Aufmerksamkeitsdefizitstörungen, Schizophrenie, Alzheimer und Morbus Parkison. Häufig wird dabei eine verringerte Konnektivität beobachtet. Hinsichtlich der Deaktivierung gibt es krankheitsspezifische Befunde, sodass bei einer Schizophrenie eine Hypoaktivität (d. h. verstärkte Deaktivierung) erkannt wurde, während bei depressiven Patienten eine Hyperaktivtät (d. h. verminderte Aktivierung) postuliert wurde.
Fazit
Die hier vorgestellten Bildgebungsmethoden sind überwiegend noch nicht sehr lange allgemein für Forschungszwecke verfügbar. Deshalb ist zu beobachten, dass die meisten bis jetzt vorgestellten Studien sehr isolierte und spezifische Fragestellungen untersucht haben. In der Zukunft ist zu erwarten, dass der Einsatz der funktionell bildgebenden Methoden verstärkt der Testung konkreter Störungsmodelle dient und dass auch methodenübergreifende Metaanalysen sich verstärkt auf die Entwicklung übergreifender Modelle konzentrieren. In einem derartigen Ansatz haben Phan et al. (2002) versucht, die Ergebnisse aus 55 Studien mit PET und fMRT zum emotionalen Erleben und Verhalten zu integrieren. Als vielfältig bei emotionalen Prozessen involviert, konnte die Arbeitsgruppe v. a. den medialen Präfrontalkortex identifizieren. Möglicherweise ist diese Struktur unabhängig von der spezifischen Aufgabe (Emotionsinduktion, Emotionsdiskrimination, emotionales Gedächtnis) von einer generellen Bedeutung für emotionale Prozesse. In einer kürzlich erschienen Metaanalyse kommen Kambeitz et al. zu folgender Feststellung: „Trotz klinischer Heterogenität des Phänotyps der Schizophrenie können funktionelle und strukturelle Abweichungen schizophrene Patienten mit einer 80 %igen Sensitivität und Spezifität von Gesunden unterscheiden“ (Kambeitz et al. 2015).
In Zukunft wird sicherlich die kombinierte Untersuchung von funktionellen und strukturellen Befunden in Zusammenhang mit Konnektivitätsanalysen und/oder genetischen Analysen zunehmen und – so ist zu hoffen – ein besseres Verständnis psychischer Störungen ermöglichen. Auch konsentierte Bemühungen zu Qualitätssicherung und Datenhandling lassen hoffen.
Es ist im Rahmen dieses Kapitels nicht möglich, den spezifischen Gegebenheiten des Einsatzes der fMRT zu speziellen psychiatrischen Fragestellungen einen ausreichenden Raum zu geben. Eine ausführlichere Darstellung findet sich beispielsweise bei Schneider und Fink (2013).

Positronenemissionstomografie und Single-Photon-Emissions-Computertomografie

Einführung

Die nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren ermöglichen die Untersuchung biochemischer und physiologischer Prozesse im lebenden Gehirn des Menschen. Dabei hat die Positronenemissionstomografie (PET) gegenüber der Single-Photon-Emissions-Computertomografie (SPECT) die Vorteile der besseren räumlichen Auflösung, der besseren (absoluten) Quantifizierbarkeit sowie der wesentlich breiteren Palette an verfügbaren Radioliganden. Demgegenüber ist die SPECT wegen des geringeren apparativen und logistischen Aufwandes und der demzufolge niedrigeren Kosten breiter verfügbar. Beide Verfahren haben die Verwendung von mit einem radioaktiven Isotop markierten Radiopharmakon („Tracer“, „Radiotracer“) gemein, die die nichtinvasive Quantifizierung von Proteinen (Rezeptoren, Transporter) bzw. deren Aktivitäten (Enzyme) im lebenden Organismus erlaubt. Radionuklide, die im Rahmen der PET Verwendung finden, haben in der Regel eine kurze Halbwertszeit (Kohlenstoff-11: 20,4 min, Sauerstoff-15: 2,07 min, Fluor-18: 109,7 min). Diese Isotope eignen sich besonders zum Studium natürlicher Systeme, weil ihre stabilen Analoga Grundbausteine nahezu aller Biomoleküle und vieler Pharmaka sind. Während mit Fluor-18 markierte Radioliganden auch in PET-Zentren, die nicht über ein Zyklotron verfügen, appliziert werden können, macht die Verwendung von Tracern, die mit kurzlebigen Isotopen markiert sind, ein Zyklotron am Ort der Applikation notwendig. Demgegenüber ist wegen der langen Halbwertszeit der verwendeten Photonenstrahler (z. B. 13,22 h für Iod-131) für die Anwendung im Rahmen der SPECT ein Teilchenbeschleuniger vor Ort nicht notwendig. Auch dies macht die SPECT logistisch erheblich leichter handhabbar als die PET.
Der wesentliche Vorteil, der die nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren vor allen anderen modernen Methoden der funktionellen Bildgebung auszeichnet, ist ihre außerordentlich hohe Sensitivität. So erlauben PET und SPECT die Quantifizierung von Stoffmengen in einer Konzentration von 10−9 M bis 10−12 M (M = Molar; Abb. 7af). Damit sind sie um viele Größenordnungen sensitiver als magnetresonanztomografische Verfahren. So kann Gadolinium mit der MRT lediglich in einer Konzentration von bis zu 10−4 M quantifiziert werden. Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die Bestimmung von GABA oder Glutamin sogar nur in Konzentrationen bis zu 10−3 M. Damit sind nuklearmedizinische Verfahren auf nicht absehbare Zeit die wichtigsten Werkzeuge für die neurochemische und pharmakologische Forschung am Menschen in vivo. Darüber hinaus bieten sich mit den sich entwickelnden Möglichkeiten der Visualisierung und Quantifizierung von Signaltransduktion und Genexpression außerordentlich zukunftsweisende neue Anwendungsfelder dieser Methoden. Im Rahmen dieses Kapitels soll die Darstellung einiger Anwendungen in den Neurowissenschaften im Vordergrund stehen. Eine detailliertere Übersicht über die methodischen Grundlagen der nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren sowie umfangreichere Literaturangaben finden sich in Gründer 2012.

Untersuchungsparadigmen

Quantifizierung metabolischer Prozesse

Die ersten Anwendungen der PET am Menschen waren die Quantifizierung des Glukosestoffwechsels mit radioaktiv markierter Glukose ([18F]Fluorodesoxyglukose, FDG) und die Messung des Dopaminmetabolismus mit radioaktiv markiertem DOPA (6-[18F]Fluoro-DOPA, 6-[18F]FDOPA). Diese Liganden – insbesondere das für die Onkologie besonders wichtige [18F]FDG – stellen noch heute weltweit die am häufigsten verwendeten PET-Tracer dar.
[18F]FDG ist ein Glukoseanalogon, das von Zellen aufgenommen wird, die Glukose verbrauchen. In den Zellen wird es durch das Enzym Hexokinase phosphoriliert. Der phosphorilierte Radioligand akkumuliert in allen stoffwechselaktiven Zellen, d. h. v. a. in der Leber, in Tumoren und im Gehirn, und hier v. a. in den Neuronen der grauen Substanz. Er eignet sich damit nicht nur für diagnostische Maßnahmen (z. B. im Rahmen der Demenzdiagnostik), sondern auch für Aktivierungsstudien, die keine hohe zeitliche Auflösung erfordern.
Die Quantität des Dopaminmetabolismus, gemessen mit 6-[18F]FDOPA, gilt als Maß für die Funktion und Integrität dopaminerger Neurone. 6-[18F]FDOPA wird von den dopaminergen Neuronen im Nucleus caudatus und im Putamen aufgenommen und nach rascher Umsetzung durch das Enzym Dopa-Dekarboxylase als Fluorodopamin gespeichert. Das Ausmaß der striatalen Speicherung des Liganden gilt daher auch als Maß für die Aktivität der Dopa-Dekarboxylase.
Die PET mit 6-[18F]FDOPA wird in erster Linie genutzt, um den Verlust nigrostriataler dopaminerger Neurone im Rahmen eines M. Parkinson zu quantifizieren. Mit dieser Methode können sehr frühe und sogar präklinische Krankheitsstadien erkannt werden, wobei der Nucleus caudatus deutlich weniger und erst später betroffen ist als das Putamen.
In der Diagnostik von Bewegungsstörungen haben allerdings in den letzten Jahren Liganden für den Dopamintransporter zunehmende Bedeutung erlangt, da die Quantifizierung des Dopamintransporters den Verlust dopaminerger Neurone mit noch höherer Sensitivität anzeigt. Zudem sind für den Transporter SPECT-Liganden verfügbar, was ihren breiten klinischen Einsatz erheblich erleichtert. 6-[18F]FDOPA wurde in den letzten Jahren in verschiedenen Arbeitsgruppen genutzt, um den Dopaminmetabolismus bei verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen (schizophrene Störungen, Substanzabhängigkeit) zu quantifizieren (Abschn. 3.3).
Eine modernere Entwicklungslinie stellen Radioliganden für die Monoaminoxydase (MAO) dar. Studien an Rauchern zeigen, dass beide Isoformen der MAO bei diesen in erheblichem Umfang gehemmt werden. Studien zum Monoaminkatabolismus bei psychischen Störungen stellen interessante, bisher in keiner Weise ausgeschöpfte Anwendungsmöglichkeiten dieser Liganden dar (Abschn. 3.3).

Quantifizierung von Neurotransmitterrezeptoren und -transportern

Bis heute wurden mehrere Hundert Radioliganden für eine Vielzahl von Rezeptoren und Transportern beschrieben. Nur die wenigsten wurden bis zur Anwendung am Menschen weiterentwickelt, und noch weniger wurden in klinischen Studien an psychiatrischen Patientenkollektiven verwendet. Die ersten PET-Liganden für Neurotransmitterrezeptoren waren im Jahre 1983 Liganden für D2-artige Dopaminrezeptoren. Neben Studien an gesunden Probanden, die eine altersabhängige Abnahme der D2-Rezeptordichte zeigten, waren Patienten mit schizophrenen Störungen die ersten Patientengruppen, die mit diesen Liganden untersucht wurden. Während eine einzelne PET-Untersuchung lediglich die Messung des sog. „Bindungspotenzials“ (oder Rezeptorverfügbarkeit) erlaubt, sind für die Bestimmung von Rezeptordichte Bmax und -affinität KD mindestens 2 Untersuchungen (mit unterschiedlicher spezifischer Aktivität des Radioliganden) notwendig. Heute gilt jedoch die einfache Quantifizierung von Rezeptorverfügbarkeiten oder -dichten als wenig aufschlussreich, da sie lediglich ein statisches Bild des untersuchten Systems vermitteln. Als aussichtsreicher gelten Untersuchungen mit physiologischer, psychologischer oder pharmakologischer Stimulation, da sie Erkenntnisse über die Ansprechbarkeit des Systems liefern.

Neurotransmitterkonzentrationen

Mit PET und SPECT können nicht nur die Dichten spezifischer Target-Moleküle quantifiziert werden. Diese Methoden eignen sich auch, um Neurotransmitterkonzentrationen zumindest semiquantitativ zu messen. So kann ein Rezeptorligand nicht nur dazu verwendet werden, die Dichte dieses Rezeptors zu quantifizieren, sondern auch, um die Kompetition des endogenen Neurotransmitters mit dem Liganden um die Bindung am Rezeptor zu erfassen. Der D2-artige Dopaminrezeptor gilt auch hier als prototypisches System, an dem die Prinzipien der wesentlichen Untersuchungsparadigmen, die heute in den Neurowissenschaften zur Anwendung kommen, entwickelt wurden.
Erwägungen, dass selektive Radioliganden für Neurotransmitterrezeptoren durch den endogenen Neurotransmitter aus ihrer Bindung an den Rezeptor verdrängt werden können, spielen schon seit Anfang der 1990er-Jahre eine wesentliche Rolle bei der Interpretation der Ergebnisse von PET-Studien. Studien mit dem D2/D3-selektiven [11C]Racloprid am Menschen konnten zeigen, dass Stimulanzien wie Amphetamin oder Methylphenidat durch die Erhöhung synaptischer Dopaminkonzentrationen die Bindung des Liganden reduzieren (Abb. 8a, b). Diese Stimulierbarkeit dopaminerger Systeme nimmt mit dem Alter ab. Umgekehrt führt die Applikation von Substanzen, die synaptische Speichervesikel entleeren und damit das synaptische Dopamin vermindern, wie z. B. Reserpin, zu einer erhöhten [11C]Racloprid-Bindung. Gleiches gilt, wenn man die Dopaminsynthese durch die Gabe von α-Methyl-para-Tyrosin (AMPT) vermindert (Abi-Dargham et al. 2000). Die indirekte Messung der Veränderung synaptischer Transmitterkonzentrationen durch pharmakologische Stimulation führte schließlich in den letzten Jahren auch zu bedeutsamen Einblicken in die Pathophysiologie schizophrener Störungen (Abschn. 3.3).
Fast alle derartigen Untersuchungen (und auch die im folgenden Abschnitt Beschriebenen) sind mit Benzamid-Radioliganden durchgeführt worden. Viele andere Liganden auch für andere Neurotransmittersysteme sind nicht sensitiv gegenüber Veränderungen synaptischer Transmitterkonzentrationen. Es ist gegenwärtig unklar, welche Eigenschaften ein Radioligand aufweisen muss, um ihn für derartige Untersuchungsansätze geeignet zu machen.

Neurotransmitterinteraktionen

Es sind wahrscheinlich nicht gestörte Funktionen isolierter Neurotransmittersysteme, die psychischen Störungen zugrunde liegen, sondern eher komplexe Dysregulationen verschiedener Systeme. Mit der PET können diese Interaktionen in vivo untersucht werden. Besonders intensiv studiert wurde der Einfluss von serotonergen, cholinergen, GABAergen und glutamatergen Systemen auf die dopaminerge Neurotransmission. Derartige Untersuchungen wurden auf der Grundlage der Hypothese, dass die Bindung von [11C]Racloprid und anderer Radioliganden direkt durch synaptische Transmitterkonzentrationen beeinflusst wird, interpretiert. Diese zentrale Annahme wurde jedoch durch eine aufwendige Untersuchungsserie einer japanischen Arbeitsgruppe in Frage gestellt. Hier führte Scopolamin bei Affen nicht zu einer Veränderung striataler Dopaminkonzentrationen, wenn diese durch Mikrodialyse gemessen wurden (Tsukada et al. 2000). Dennoch wurde die striatale [11C]Raclopridbindung vermindert, was jedoch auf eine verminderte Affinität des D2-Rezeptors nach Gabe von Scopolamin zurückzuführen war. Dies illustriert, dass die Interpretation derartiger PET-Studien zahlreichen Einflussgrößen unterliegt, die sorgfältig studiert werden müssen.

Arzneimittelentwicklung

PET und SPECT sind zu außerordentlich wertvollen Werkzeugen in der Arzneimittelentwicklung insbesondere von Neuropsychopharmaka geworden. Sie haben zudem wesentliche Erkenntnisse über die Wirkmechanismen dieser Substanzen geliefert. Wenn Radioligand und therapeutische Substanz kompetitiv an der gleichen Zielstruktur (z. B. einem Rezeptor) binden, so liefern diese Methoden direkte Informationen über das Ausmaß der Bindung sowie über die Kinetik des Pharmakons im Zielgewebe bzw. am Zielmolekül (Abb. 9a-d). Zudem können von einem Liganden zu markierende Zielmoleküle (z. B. Amyloid bei Alzheimer-Demenz) als Surrogatmarker für den Erfolg einer Therapie dienen.
Als besonders wertvoll hat sich die PET bei der quantitativen Erfassung der Besetzung D2-artiger Dopaminrezeptoren durch Antipsychotika erwiesen.
Das Monitoring der antipsychotischen Therapie durch Korrelation von Rezeptorbesetzungen und Dosierungen bzw. Plasmaspiegeln einerseits und klinischen Wirkungen und Nebenwirkungen andererseits hat nicht nur wertvolle Informationen über die Pharmakokinetik dieser Substanzgruppe geliefert, sondern auch ganz wesentlich zum Verständnis ihrer Wirkungsweise beigetragen (Gründer et al. 2003a). Der Ansatz wurde in den letzten Jahren auch auf andere, insbesondere serotonerge Rezeptorsysteme, ausgedehnt. So gilt heute auch ein Wert von 80 % Besetzung des Serotonintransporters als Schwelle für die Wirksamkeit eines Serotoninwiederaufnahmehemmers. Die PET ist heute aus einer rationalen Arzneimittelentwicklung nicht mehr wegzudenken (Wong et al. 2009).

Studien spezifischer psychischer Störungen

Schizophrene Störungen

Schizophrenien sind, neben den Demenzen, die am umfangreichsten mit der molekularen Bildgebung untersuchten psychischen Störungen, und gerade das Verständnis ihrer Pathophysiologie wurde durch diese Methoden erheblich erweitert. Der seit Jahrzehnten in subkortikalen, v. a. striatalen Hirnstrukturen vermutete Exzess der dopaminergen Neurotransmission konnte von zahlreichen Gruppen mit unterschiedlichen Untersuchungsansätzen und Radioliganden belegt werden. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit der akuten Exazerbation einer schizophrenen Störung auf einen Amphetaminstimulus mit einer stärkeren Dopaminfreisetzung im Striatum reagieren als gesunde Kontrollprobanden (Abi-Dargham et al. 1998). Mehrere voneinander unabhängige Gruppen konnten zudem nachweisen, dass die striatale Dopaminsynthesekapazität – gemessen mit [18F]FDOPA-PET – bei Patienten mit schizophrenen Störungen gesteigert ist (Metaanalyse in Fusar-Poli und Meyer-Lindenberg 2013). Die mehrwöchige Behandlung von Patienten mit einer schizophrenen Störung mit Haloperidol führte zu einer Abnahme des Dopaminmetabolismus (Abb. 10a, b; Gründer et al. 2003b). Zuletzt konnte zudem gezeigt werden, dass auch Probanden mit einem (vermuteten) Prodrom einer schizophrenen Störung eine Erhöhung des Dopaminmetabolismus in bestimmten Substrukturen des Striatums aufweisen, wobei das Ausmaß der Erhöhung geringer ist als bei Patienten mit schizophrenen Störungen (Fusar-Poli et al. 2010).
Präfrontal-subkortikale Dysregulation
In verschiedenen tierexperimentellen Studien gelang es, den in diesen Untersuchungen belegten Exzess in mesolimbischen dopaminergen Projektionen auf basalere pathophysiologische Prozesse zurückzuführen. So weisen Affen, deren medialer temporaler Kortex neonatal geschädigt wird, im Erwachsenenalter eine im Vergleich zu gesunden Tieren erhöhte Dopaminfreisetzung nach einem Amphetaminstimulus auf (Saunders et al. 1998). Tiere, denen erst im Erwachsenenalter die Läsion gesetzt wird, verhalten sich in dieser Beziehung wie gesunde Tiere. Bei Patienten mit schizophrenen Störungen korreliert die Konzentration von N-Azetylaspartat als Marker für die neuronale Integrität negativ mit der amphetamininduzierten Dopaminfreisetzung, wobei dieser Zusammenhang lediglich im dorsolateralen präfrontalen Kortex besteht (Bertolino et al. 2000). Zwar konnte der Befund einer erhöhten Verfügbarkeit von D1-Rezeptoren im dorsolateralen präfrontalen Kortex, der als Kompensationsmechanismus für eine verminderte präfrontal-kortikale Funktion betrachtet wurde, nicht konsistent repliziert werden. Studien mit der fMRT zeigen jedoch, dass die Aktivierung des präfrontalen Kortex bei anspruchsvolleren Arbeitsgedächtnisaufgaben bei Patienten mit Schizophrenien und bei Probanden mit Prodromalsyndromen vermindert ist, und dass das Ausmaß dieser Verminderung mit der striatalen Dopaminsynthese negativ korreliert ist, d. h., dass die Probanden bzw. Patienten mit der ausgeprägtesten Steigerung der subkortikalen Dopaminsynthese die deutlichste Störung der präfrontalen Funktion aufweisen (Fusar-Poli et al. 2010).
Ketaminpsychose
Die Applikation des NMDA-Antagonisten Ketamin führt zu einer Psychose, die sich v. a. durch Negativsymptome und kognitive Störungen auszeichnet. Die Ketaminpsychose gilt daher als ein Modell für schizophrene Störungen, das v. a. dadurch besonders attraktiv ist, dass es durch ein Transmittersystem modelliert wird, welches ganz wesentlich in die Pathophysiologie schizophrener Störungen involviert zu sein scheint. Mehrere Arbeitsgruppen konnten unabhängig voneinander zeigen, dass hohe subanästhetische Dosen von Ketamin zu einer Dopaminfreisetzung im Striatum gesunder Probanden führen. Besonders interessant ist, dass die amphetaminduzierte Dopaminfreisetzung bei gesunden Probanden, denen zusätzlich Ketamin infundiert wird, ein Ausmaß erreicht, das dem bei Patienten mit schizophrenen Störungen entspricht, die lediglich Amphetamin erhalten (Kegeles et al. 2000). Man betrachtet daher die Ketaminstimulation als pharmakologisches Modell für das bei schizophrenen Störungen vermutete glutamaterge Defizit, das sekundär für die oben beschriebenen Störungen der subkortikalen dopaminergen Neurotransmission verantwortlich gemacht wird.

Affektive Störungen

Ganz im Zentrum der Studien zu affektiven Störungen stand – entsprechend der immer noch in weiten Teilen akzeptierten „Monoaminhypothese“ affektiver Störungen – die monoaminerge Neurotransmission. Hier liegen die meisten Studien zur Funktion serotonerger Systeme vor. Untersucht wurden v. a. 5-HT1A- und 5-HT2-Rezeptoren sowie der Serotonintransporter (5-HTT). Auch die Rolle dopaminerger Systeme bei depressiven Störungen wurde recht gut untersucht. In Ermangelung guter Liganden fehlen Studien zu noradrenergen Systemen fast vollständig. Eine besondere Bedeutung kommt neueren Studien zur Aktivität der Monoaminoxydase A (MAO-A) zu.
Der in Post-mortem-Untersuchungen an Patienten mit depressiven Störungen und an Suizidopfern erhobene Befund einer erhöhten kortikalen 5-HT2-Rezeptordichte konnte in den vorliegenden PET- und SPECT-Untersuchungen nicht konsistent bestätigt werden. Die Mehrzahl der Studien zeigt Verminderungen oder keine Veränderung der 5-HT2-Rezeptorverfügbarkeit, nur einzelne Studien bestätigten die vermuteten Erhöhungen der Rezeptordichte, die bei reduzierten synaptischen Serotoninkonzentrationen zu erwarten sein sollten. Auch die Quantifizierung des 5-HTT konnte keine einheitlichen Veränderungen dokumentieren; nur metaanalytisch konnte gezeigt werden, dass die Verfügbarkeit des Serotonintransporters bei affektiven Störungen reduziert zu sein scheint (Spies et al. 2015). Die Inkonsistenz der Befunde ist am ehesten durch die klinische Heterogenität der untersuchten Patientenkollektive zu erklären. So konnten durchaus interessante Beziehungen zwischen einzelnen psychopathologischen Dimensionen und serotonergen Markern gefunden werden. Diese Befunde bedürfen jedoch der weiteren Absicherung. Zusätzlich wird die Interpretation der vorliegenden PET-Studien jedoch auch dadurch erschwert, dass zahlreiche biologische und Umweltfaktoren die Regulation des 5-HTT beeinflussen. So schwankt die Verfügbarkeit des 5-HTT mit der Jahreszeit bzw. der täglichen Sonnenscheindauer. Im Herbst und Winter steigt die 5-HTT-Verfügbarkeit, während sie im Sommer ihre tiefsten Werte erreicht (Praschak-Rieder et al. 2008). Auch das Geschlecht und bestimmte genetische Polymorphismen (z. B. BDNF oder HTLLPR) beeinflussen die Verfügbarkeit des 5-HTT. Demgegenüber sind die langfristigen Effekte der Behandlung mit SSRI auf den 5-HTT durchaus profund. Behandelt man junge Affen 1 Jahr lang mit Fluoxetin, so wird der 5-HTT persistierend heraufreguliert. Selbst 1½ Jahre nach Absetzen des Medikamentes findet sich eine erhöhte Verfügbarkeit des 5-HTT (Shrestha et al. 2014).
Auch Befunde zur dopaminergen Neurotransmission legen nahe, dass die gestörte Neurochemie bei depressiven Störungen weniger mit der nosologischen Entität „Depression“ in Beziehung zu setzen ist, als vielmehr mit bestimmten Charakteristika dieser Erkrankungen. So weisen depressive Patienten mit einer motorischen Hemmung eine erhöhte D2-Rezeptorverfügbarkeit im Putamen auf, was nach heutigen Modellen auf verminderte synaptische Dopaminkonzentrationen in dieser Hirnstruktur hinweist (Meyer et al. 2006a).
Besonders interessant erscheint der Befund einer erhöhten Verfügbarkeit der MAO-A bei Patienten mit einer depressiven Störung (Meyer et al. 2006b; Abb. 11). Für die Autoren ist dieser die Haupterklärung für ein vermutetes monoaminerges Defizit bei depressiven Störungen. Auch nach Behandlung mit einem SSRI und einem entsprechenden Therapieansprechen bleibt die Aktivität der MAO-A erhöht (Meyer et al. 2009). Sie findet sich bei Patienten, die einen Rückfall erleiden, im präfrontalen und zingulären Kortex jedoch signifikant höher als bei Patienten, die in Remission bleiben. Die Autoren schließen daraus, dass eine defiziente monoaminerge Neurotransmission trotz antidepressiver Behandlung in der Remission zumindest über viele Monate persistiert und zu einem erhöhten Rückfallrisiko beiträgt. Neuerdings konnte gezeigt werden, dass die MAO-A-Aktivität v. a. bei einerseits schwer Erkrankten, andererseits bei Patienten mit umgekehrter vegetativer Symptomatik (Hypersomnie, Hyperphagie bzw. Gewichtszunahme) erhöht ist. Die Autoren betrachten dies als neurobiologische Fundierung für die Beobachtung, dass Patienten mit „atypischer“ depressiver Symptomatik auf die Behandlung mit MAO-Inhibitoren besser anzusprechen scheinen als auf Behandlung mit anderen Antidepressiva (Chiuccariello et al. 2014). Behandlung mit dem selektiven, reversiblen MAO-Inhibitor Moclobemid reduziert die Aufnahme des Radioliganden um ca. 75 %, während Johanniskraut, das in präklinischen Modellen auch MAO-hemmende Eigenschaften hat, hier keinerlei Wirkung hat (Sacher et al. 2011). Wegweisend könnte auch der Befund sein, dass die Aktivität der MAO-A in der ersten Woche postpartal stark ansteigt (Sacher et al. 2010). Hier könnte ein wesentlicher ätiopathogenetischer Faktor für die erhöhte Inzidenz depressiver Störungen in der Postpartalperiode identifiziert worden sein. Auch im Nikotinentzug steigt die Aktivität der MAO-A erheblich an, was das biologische Korrelat für das erhöhte Risiko, im Nikotinentzug an einer Depression zu erkranken, sein könnte (Bacher et al. 2011).

Suchterkrankungen

Substanzabhängigkeiten stellen die Gruppe von Störungen dar, in deren Neurobiologie nuklearmedizinische bildgebende Verfahren in den letzten Jahren besonders tiefe Einblicke ermöglicht haben. Zentraler Mechanismus aller Substanzen, die zu einer Sucht führen können, ist die Erhöhung synaptischer Dopaminkonzentrationen im Belohnungssystem des Gehirns, d. h. insbesondere in temporolimbischen Hirnstrukturen. Während man früher den Neurotransmitter Dopamin lediglich als Vermittler von Belohnung („reward“) ansah, gilt er heute als Modulator der Bedeutung („salience“) von Reizen, der auch in Phänomene wie Motivation, die Prädiktion von Belohnung bzw. deren Ausbleiben sowie die Gedächtnisbildung salienter Ereignisse involviert ist. Zudem weiß man heute, dass auch präfrontal-kortikale Strukturen, der insuläre Kortex sowie der Thalamus die langfristigen Substanzwirkungen modulieren.
Präklinische Befunde, die zeigen, dass abhängigkeitserzeugende Substanzen zu einer sehr ausgeprägten Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens, einer zentralen Struktur des zerebralen Belohnungssystems, führen, konnten durch PET-Studien am Menschen sehr klar bestätigt werden (Abb. 9a, b). So korreliert die durch (dopaminomimetische) Stimulanzien wie Kokain induzierte Dopaminfreisetzung mit dem von gesunden Probanden erlebten „High“ nach Applikation der Substanz und dem Ausmaß der Dopamintransporterbesetzung durch die Droge (Volkow et al. 1997). Auch konnte mit der PET gezeigt werden, dass die Schnelligkeit, mit der eine Droge das Gehirn erreicht, das Ausmaß des „High“ bedeutsam beeinflusst. Unabhängig von der missbrauchten Substanz ist bei Patienten mit einer Substanzabhängigkeit die D2-Rezeptorverfügbarkeit im ventralen Striatum vermindert. Gleichzeitig ist bei diesen Patienten – und auch das unabhängig von der Substanz – die Dopaminfreisetzung auf ein Stimulans deutlich vermindert bzw. sogar aufgehoben (Übersicht in Volkow et al. 2011). Gleichzeitig sind auch die subjektiv belohnenden Substanzwirkungen vermindert. Warum aber sollte ein Patient eine Substanz, die bei ihm eine weniger ausgeprägte Wirkung entfaltet als bei einem Gesunden, diese in krankhaftem Ausmaß konsumieren? Die Antwort hierauf geben einige neuere PET-Studien, die zeigen, dass Patienten mit Substanzabhängigkeit auf substanzbezogene Reize („cues“) eine verstärkte Dopaminfreisetzung aufweisen, und zwar im dorsalen – nicht aber im ventralen – Striatum, dem man eine bedeutende Rolle bei der Gewohnheitsbildung zuschreibt. Diese dorsal-striatale Dopaminfreisetzung korreliert wiederum mit dem Verlangen („craving“) nach der Substanz. Volkow et al. (2011) vermuten, dass die Diskrepanz zwischen der Erwartung (konditionierte Reaktion) und der verminderten Substanzwirkung dazu führt, dass die Substanz im Übermaß konsumiert wird, um die erwartete Belohnungswirkung zu erreichen. Die verminderte Dopaminrezeptorverfügbarkeit im ventralen Striatum wiederum ist assoziiert mit einer verminderten Aktivität präfrontal-kortikaler Hirnareale (orbitofrontaler Kortex, anteriores Zingulum), was einerseits zu gestörter Bedeutungszuweisung und inhibitorischer Kontrolle, andererseits zu zwanghaftem Verhalten und Impulsivität führt. Dabei ist es denkbar, dass die präfrontale Dysfunktion der Entwicklung der abnormen Sensitivität subkortikaler dopaminerger Systeme vorausgeht (Volkow et al. 2011).
Selbstverständlich sind weitere Transmittersysteme an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen beteiligt. Diese sind jedoch in bedeutend geringerem Umfang mit der PET untersucht. Zudem weisen Patienten mit einer Alkoholabhängigkeit eine erhöhte μ-Opiatrezeptorverfügbarkeit auf, die bei jenen Patienten mit dem ausgeprägtesten Craving am deutlichsten ist (Abb. 12a-d; Heinz et al. 2005a). Andere Studien weisen auf komplexe Interaktionen auch mit weiteren insbesondere GABAergen und glutamatergen Transmittersystemen hin.
Die Aktivität dopaminerger Systeme könnte auch einen Teil der Vulnerabilität für Substanzabhängigkeiten darstellen. So erleben gesunde Probanden mit der niedrigsten striatalen D2-Rezeptorverfügbarkeit die stärksten positiven Wirkungen nach Applikation von Methylphenidat. Neuere Befunde deuten an, dass die Söhne alkoholabhängiger Väter ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeit haben, wenn sie eine hohe striatale D2-Rezeptorverfügbarkeit aufweisen (Volkow et al. 2006). Studien zur Modulation der D2-Rezeptorverfügbarkeit durch Stress oder die Stellung in der sozialen Hierarchie zeigen, dass sich die Interaktion zwischen biologischer, genetisch determinierter Vulnerabilität und verschiedenen Umweltfaktoren auch mit nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren darstellen lässt.
Schließlich wurde die PET in den letzten Jahren auch eingesetzt, um die biologischen Wirkungen von Entwöhnungs- und Anti-Craving-Substanzen zu untersuchen. Dies ist ein sich entwickelndes Feld, das wahrscheinlich in Zukunft erhebliche Bedeutung erlangen wird.

Demenzielle Syndrome

Im Unterschied zu allen bisher diskutierten Störungen stellt die PET bei demenziellen Syndromen bisher nicht ausschließlich ein Forschungs-, sondern auch ein diagnostisches Werkzeug dar. Dabei ist die PET mit [18F]FDG eine klassische Anwendung mit hoher Sensitivität und Spezifität in der Früh- und Differenzialdiagnostik demenzieller Syndrome. So findet sich z. B. bei der Demenz vom Alzheimer-Typ der klassische Befund einer Reduktion des Glukosemetabolismus in parietookzipitalen Hirnregionen. In den letzten Jahren wurden Radioliganden entwickelt, die spezifisch an Amyloid-β-Peptid binden. Ausgehend von der mit Kohlenstoff-11 markierten, an der Universität Pittsburgh entwickelten Pittsburgh Compound B ([11C]PIB), sind inzwischen 3 dieser Liganden verfügbar (Florbetapir, Amyvid, Eli Lilly; Florbetaben, Neuraceq, Piramal; Flutemetamol, Vizamyl, GE Healthcare), deren Markierung mit Fluor-18 sie auch für die kommerzielle Anwendung und breitere klinische Nutzung – unabhängig von einem Zyklotron – interessant macht. Alle 3 Tracer wurden von FDA und EMA zugelassen, nachdem sie umfangreichen klinischen Entwicklungsprogrammen unterzogen worden waren. Ihre Akkumulation im Gehirn des Menschen korreliert sehr gut mit histopathologisch nachgewiesenen Amyloidablagerungen. Die breite Anwendung dieser Liganden in groß angelegten Längsschnittuntersuchungen an Gesunden und Patienten mit dementiellen Syndromen hat zu einem bedeutenden Erkenntnisgewinn über die Entstehung und zeitliche Dynamik neurodegenerativer Prozesse und ihren Zusammenhang mit normaler und pathologischer Hirnalterung geführt. So scheint die Ablagerung von Aβ-Amyloid bei der sporadischen Alzheimer-Demenz schon bis zu 20 Jahre vor der klinischen Manifestation der Demenz zu beginnen (Villemagne et al. 2013). Allerdings korreliert das Ausmaß der Amyloid-Ablagerung nicht zwingend mit der kognitiven Leistung untersuchter Probanden; so wurden einzelne Probanden beschrieben, die eine ausgeprägte Amyloid-Beladung aufwiesen, ohne dabei kognitiv beeinträchtigt zu sein. Weiteren Aufschluss über eine weitere Differenzierung dementieller Syndrome verspricht man sich daher in der Zukunft von derzeit in der Entwicklung befindlichen selektiven Liganden für das tau-Protein (Villemagne et al. 2015), das ein noch besserer Marker für die kognitive Beeinträchtigung im Rahmen der Alzheimer-Demenz ist als das Aβ-Amyloid (Nelson et al. 2012). Bereits jetzt lässt sich mit einem der verfügbaren Aβ-Amyloid-Radioliganden eine Demenz vom Alzheimer-Typ von einer frontotemporalen Demenz abgrenzen, da sich bei letzterer keine Mehranreicherung des Liganden finden lässt. In Zukunft wird die kombinierte Anwendung von Liganden für Aβ-Amyloid und tau-Protein – ggf. in Kombination mit weiteren Biomarkern – eine noch feinere Differenzialdiagnostik dementieller Syndrome erlauben. Diese Methoden wird man auch zum Monitoring prophylaktischer und insbesondere pharmakotherapeutischer Maßnahmen nutzen. Ihr volles Potenzial wird sich jedoch erst erschließen, wenn sog. krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung stehen.

Ausblick

Im Zentrum nahezu aller bisher durchgeführten PET- bzw. SPECT-Untersuchungen stand die Quantifizierung synaptischer Moleküle und Prozesse. Diese Untersuchungen können jedoch wahrscheinlich nur oberflächliche Phänomene der Neurochemie psychischer Störungen beschreiben. Daher gehen wesentliche Entwicklungen der nächsten Jahre in die Richtung der Beschreibung von Signaltransduktionskaskaden und noch einen Schritt darüber hinaus, zur Quantifizierung der Genexpression. Die existierenden Methoden wurden in der onkologischen Forschung entwickelt. Die in der Onkologie mit großem Erfolg eingesetzten Strategien sind in den Neurowissenschaften allerdings nicht oder nur unter großen Schwierigkeiten umsetzbar, weil die Blut-Hirn-Schranke einen Übertritt der Radiotracer in das ZNS vielfach verhindert. Die Untersuchung der endogenen Genexpression, wie sie in der neuropsychiatrischen Forschung besonders wichtig wäre, wird daher noch viele Jahre experimenteller Vorarbeiten erfordern.
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