Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Katharina Domschke, Hans-Peter Kapfhammer und Jürgen Deckert

Angststörungen

Angststörungen zählen zu den häufigsten psychischen Störungen in der Allgemeinbevölkerung. Die Lebenszeitprävalenz liegt insgesamt bei 15–20 %. Diagnostisch werden folgende Untergruppen unterschieden: Panikstörung, die generalisierte Angststörung, die Agoraphobie, die soziale Phobie und die spezifischen Phobien. Ursache und Entstehung sind multifaktoriell bedingt. Angststörungen neigen häufig zu einem chronischen Krankheitsverlauf und gehen mit einer bedeutsamen psychosozialen Behinderung einher. Es existieren differenzierte störungsbezogene Ansätze von Pharmako- und Psychotherapie mit hohem Evidenz- und Empfehlungsgrad. Häufig ist auch eine Kombinationsbehandlung notwendig.

Einleitung

Angst zählt zu den grundlegenden Emotionen des Menschen und liegt als Primäraffekt bereits zu Beginn der ontogenetischen Entwicklung vor. Als biosoziales Signal trägt Angst entscheidend zu einer sicheren zwischenmenschlichen Bindung und risikobewussten Auseinandersetzung mit der Umwelt bei. Angst drückt Bedrohung aus, verweist auf Gefahren. Zahlreiche Lernprozesse bestimmen sukzessiv eine Differenzierung in der Wahrnehmung und kognitiven Bewertung von inneren und äußeren Gefahren. Diese beeinflussen das Ausmaß des individuell tolerierten Angstniveaus und prägen auch die Verhaltensstile, für sich wieder Sicherheit herzustellen bzw. Schutzsysteme zu aktivieren. Solcherart ist Angst ein normalpsychologisches Phänomen von hohem adaptiven Wert. Psychopathologische Relevanz erlangt Angst durch ein Zuviel oder ein Zuwenig (Oyebode 2008).
Angst kann integrales Symptom fast jeder psychischen Krankheit sein. Angststörungen verweisen als diagnostische Gruppe auf Ängste, deren Ausmaß, Gefahrenattribution und/oder Persistenz unverhältnismäßig stark sind, im subjektiven Urteil als unrealistisch eingestuft werden und mit einem hohen Leidensdruck und einer bedeutsamen psychosozialen Behinderung einhergehen. Angst manifestiert sich stets auf unterschiedlichen Ebenen,
  • auf einer subjektiven Ebene in Form bestimmter Kognitionen (z. B. Gefahr, Katastrophe, Beschämung),
  • auf einer physiologischen Ebene in Form körperlicher Reaktionen (z. B. sympathikotone Innervation, Stresshormonantwort),
  • auf einer motorischen Ebene in Form definierter Verhaltensweisen (z. B. Fliehen, Vermeiden, Erstarren, Kämpfen).
Historische Definitionen
Es existieren zahlreiche historische Beschreibungen von bestimmten Angststörungen, die auch heute noch einem klinisch-psychiatrischen Verständnis zugrunde liegen. So veröffentlichte Westphal (1871) eine Schrift über die Agoraphobie, eine neuropathische Erscheinung mit einer exakten syndromalen Skizzierung intensiver, eigentlich grundloser Ängste vor öffentlichen Plätzen. S. Freud (1895) grenzte von der Neurasthenie einen Symptomenkomplex ab, den er als Angstneurose bezeichnete. Als typische Kennzeichen hob er frei flottierende Ängste ohne einen besonderen Objekt- oder Situationsbezug hervor. Im Kontext dieser Angstneurose skizzierte er auch beispielhaft ein Paniksyndrom. Hiervon unterschied er die Phobien mit typischen situativen oder objektgerichteten Auslösern. Freud (1909) verwandte hierbei die Begriffe „Phobie“ und „Angsthysterie“ synonym. Psychopathologisch relevant und für weitere psychodynamische Ausführungen grundlegend war auch seine Unterscheidung von Furcht als Reaktion auf eine realistische äußere Gefahr und Angst als Reaktion auf eine innere Gefahr, die vielfältigen somatischen Ursachen, aber auch unbewussten psychischen Motiven entstammen kann. Trotz sich wandelnder psychologischer Konzeptualisierungen blieben Angstneurose und Phobien die beiden hauptsächlichen diagnostischen Kategorien von Angststörungen und wurden so auch noch in den Klassifikationssystemen von DSM-II und ICD-9 geführt.
Mit Einführung des DSM-III erhielten akute Angst- bzw. Panikattacken einen eigenständigen diagnostischen Status. Neurobiologische Forschungsdaten und spezielle psychopharmakologische Erkenntnisse (besonders günstiges Ansprechen der Zielsymptome auf Imipramin) hatten zu dieser weiteren Auftrennung der Angststörungen geführt („pharmacological dissection“, Klein 1964).

Definition

Die modernen psychiatrischen Klassifikationssysteme von ICD-10 und DSM-5 orientieren sich in der Darstellung der Angststörungen an einem deskriptiven Ordnungsprinzip. Wesentliche Dimensionen der Einteilung sind:
  • plötzlich auftretende Angstattacken in unkontrollierbar hoher Intensität mit oder ohne typisches Vermeidungsverhalten,
  • persistierend erhöhtes Angstniveau, schwer kontrollierbare Besorgnisse,
  • objektgerichtete, situativ ausgelöste vs. diffuse, objektlose Ängste.
Panikstörung
Unerwartet, d. h. ohne unmittelbar erkennbare Gefahr auftretende Angstattacken einer bestimmten Häufigkeit und zeitlichen Dauer ohne eine somatische Ursache sowie eine anhaltende Besorgnis vor wiederkehrenden Angstattacken definieren die Panikstörung. Typisches formales Merkmal der Panikattacke ist ihr crescendohaftes Ansteigen. Panikattacken sind durch eine Vielzahl somatischer Symptome charakterisiert und können von Todesangst, einem Gefühl des Kontrollverlusts, einer unmittelbar bevorstehenden seelischen und körperlichen Katastrophe, einer Depersonalisation und Derealisation begleitet sein. Panikattacken und die sich entwickelnde Angst vor der Angst („Phobophobie“) bedingen fast regelhaft ein Vermeidungsverhalten.
Agoraphobie
Ein Vermeidungsverhalten gegenüber Situationen, in denen das Auftreten von Angstattacken befürchtet wird, wird als Agoraphobie bezeichnet. In der ursprünglichen Bedeutung meint Agoraphobie eine Angst vor öffentlichen Plätzen, bezieht sich aber meist breiter auf zahlreiche Orte und Menschenansammlungen. Typisch bei dieser Angst ist, in eine hilflose Situation geraten zu können. Eine Generalisierung des Vermeidungsverhaltens wird häufig beobachtet. Sie führt dann zu einer grundlegenden Veränderung in den bisherigen Lebensgewohnheiten und impliziert einen sozialen Rückzug. Agoraphobie ist sehr häufig eine Folge von Panikattacken. Sie ist aber auch ohne solche vorhergehenden Angstattacken möglich.
Generalisierte Angststörung
Imponiert ein anhaltend erhöhtes Angstniveau ohne beherrschende Paniksymptome mit zentralen unrealistischen Besorgnissen oder übertriebenen Katastrophenerwartungen (Sorgenkrankheit), dann liegt eine generalisierte Angststörung vor. Symptome einer muskulären Verspannung, autonom-nervösen Hyperaktivität und Hypervigilanz im Umweltbezug bestimmen das klinische Bild. Meist nehmen die Beschwerden einen chronischen Verlauf.
Soziale Phobie
Eigenständig diagnostisch bewertet wird auch die soziale Phobie. Ihr ist eine unangemessene, häufig dauerhafte Furcht vor und Vermeidung von sozialen Situationen eigen, in denen Menschen im Mittelpunkt stehen und einer interpersonalen Bewertung ausgesetzt sind. Angst vor leistungsbezogenem Versagen, vor sozialer Beschämung und Demütigung sind typisch. Soziale Ängste können eng umschrieben (z. B. vor öffentlichem Sprechen) sein oder aber generalisiert fast alle zwischenmenschlichen Kontakte und Aktivitäten beherrschen. Eine ausgeprägte Erwartungsangst bei bevorstehender Konfrontation mit einer bestimmten sozialen Situation ist kennzeichnend.
Spezifische Phobien
Den Phobien gemeinsam ist die irrationale Furcht vor bestimmten Situationen oder Objekten, sodass ein heftiges Bedürfnis nach einem sicherheitsstiftenden Vermeidungsverhalten auftritt. Über die Vermeidung gelingt eine Kontrolle der umschriebenen situativen oder objektgerichteten Furcht. Zu den spezifischen Phobien wird nicht die Furcht vor Angstattacken (vgl. Panikstörung) und vor definierten sozialen Situationen (vgl. soziale Phobie) gezählt. Die häufigsten spezifischen Phobien beziehen sich auf Tiere, enge Räume, Höhen, Flugzeuge, auf gefährliche Gegenstände, Blut, körperliche Verletzungen, auf medizinische Utensilien und Orte. Bei krankheitsbezogenen Phobien, wie z. B. der „Karzinophobie“ oder der „Herzneurose“ verhindert eine Vermeidungshaltung eine wirksame Angstkontrolle. Übergänge der Krankheitsphobien zur Hypochondrie sind fließend. Unterschiedliche Schweregrade der spezifischen Phobien mit im Extremfall ausgeprägtem Leiden und starker Alltagsbeeinträchtigung sind möglich.
Die europäische International Classification of Diseases (ICD-10) umfasst die „phobischen Störungen“ mit der Agoraphobie ohne (F40.00) oder mit Panikstörung (F40.01), der sozialen Phobie (F40.1) und den spezifischen Phobien (F40.2) sowie die „anderen Angststörungen“ mit der Panikstörung (F41.0), der generalisierten Angststörung (F41.1) und der Diagnose „Angst und Depression gemischt“ (F41.2). Im amerikanischen Raum wird die Taxonomie der Angsterkrankungen nach dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) vorgenommen, welches im Mai 2013 in 5. Auflage erschienen ist. Die wesentlichen Neuerungen im Vergleich zur Vorgängerversion DSM-IV-TR sind in Tab. 1 zusammengefasst und betreffen den Ausschluss der „Obsessive-Compulsive Disorder“, der „Posttraumatic Stress Disorder“ und der „Acute Stress Disorder“ aus der Gruppe der Angsterkrankungen, die nun in den neu geschaffenen Kategorien „Obsessive-Compulsive and Related Disorders“ bzw. „Trauma- and Stressor-Related Disorders“ geführt werden. Dadurch nähern sich die Auffassungen des amerikanischen DSM und der europäischen ICD-10 einander deutlich an. Dementsprechend werden auch in diesem Buch die Zwangsstörungen sowie akute und posttraumatische Belastungsstörungen in eigenständigen Kapiteln dargestellt (Kap. Zwangsstörungen und Kap. Akute und posttraumatische Belastungsstörung). Weiterhin wurden im DSM-5 „Separation Anxiety Disorder“ und „Selective Mutism“ aus der Sektion „Disorders Usually First Diagnosed in Infancy, Childhood, or Adolescence“ in die Kategorie der Angsterkrankungen verschoben. Auch in der aktuellen ICD-11 Beta-Version ist der Einschluss der „Separation Anxiety Disorder“ und des „Selective Mutism“ in die Gruppe der Angsterkrankungen vorgesehen. Innerhalb der Sektion Angsterkrankungen werden im DSM-5 die Agoraphobie und die Panikstörung im Vergleich zum DSM-IV-TR inhaltlich nun deutlich voneinander abgegrenzt und als zwei unterschiedliche sowie komorbid zu diagnostizierende Entitäten betrachtet.
Tab. 1
Wesentliche Neuerungen des DSM-5 in der Kategorie „Anxiety Disorders“ im Vergleich zu ICD-10 und DSM-IV-TR
ICD-10
DSM-IV-TR (2000)
DSM-5 (2013)
Phobische Störungen
Agoraphobie (F40.0)
• ohne Panikstörung (F40.00)
• mit Panikstörung (F40.01)
Agoraphobia without history of panic disorder (300.22)
Agoraphobia (300.22)
Soziale Phobie (F40.1)
Social phobia (300.23)
Social anxiety disorder (300.23)
Spezifische Phobien (F40.2)
Specific phobia (300.29)
Specific phobia (300.29)
Andere Angststörungen
Panikstörung (F41.0)
Panic disorder
• without agoraphobia (300.01)
• with agoraphobia (300.21)
Panic disorder (300.01)
Generalisierte Angststörung (F41.1)
Generalized anxiety disorder (300.02)
Generalized anxiety disorder (300.02)
Angst und depressive Störung, gemischt (F41.2)
  
 
Anxiety disorder due to a general medical condition (293.84)
Anxiety disorder due to another general medical condition (293.84)
 
Substance-induced anxiety disorder (diagnostic code for substance plus specifier)
Substance/Medication-induced anxiety disorder (diagnostic code for substance plus specifier)
Weitere nosologische Entitäten
 
Obsessive-compulsive disorder (300.3)
 
 
Posttraumatic stress disorder (309.81)
 
 
Acute stress disorder (308.3)
 
  
Separation anxiety disorder (309.21)
  
Selective mutism (312.23)

Epidemiologie

Die oben idealtypisch skizzierten Angstsyndrome von Panikstörung, generalisierter Angststörung, Agoraphobie, spezifischer Phobie und sozialer Phobie lassen sich klinisch-psychiatrisch im Prinzip gut erfassen. Eine operationalisierte Diagnostik mit klaren Ein- und Ausschlusskriterien erhöht die reliable und objektive Feststellbarkeit dieser Störungen.

Diagnostische Unschärfen

Und doch ist der konzeptuelle diagnostische Status, somit die Validität einzelner Angststörungen, nicht unumstritten. Dies betrifft beispielsweise die generalisierte Angststörung, in der einige Autoren eine minder schwere Verlaufsform einer Panikstörung erblicken, andere Experten wiederum auf die Möglichkeit einer Persönlichkeitsstörung mit ersten Auffälligkeiten bereits während der Spätadoleszenz und jungem Erwachsenenalter sowie einer Langzeitstabilität in grundlegenden Charakteristika des Selbsterlebens und zwischenmenschlicher Beziehungsmuster hinweisen.
Ein weiteres Problem ergibt sich aus der klinisch offenkundig engen Verwobenheit mit anderen psychischen Störungen wie z. B. der Major Depression oder der Dysthymie.
So wurde im Vorfeld des DSM-5 die „anxious depression“ als möglicherweise zwischen Angsterkrankungen und Depression liegendes Erkrankungsbild diskutiert (Batelaan et al. 2012), wobei die ängstliche Depression letztlich nicht als eigenständige Entität, sondern in Form eines sog. „specifiers for depressive disorders“ („with anxious distress“) in den DSM-5 Eingang gefunden hat. In der aktuellen Version des ICD (ICD-10) besteht die Möglichkeit, die unter den Angsterkrankungen geführte „Angst und depressive Störung, gemischt“ (F41.2) zu kodieren, in der Beta-Version des ICD-11 ist diesbezüglich eine eigenständige nosologische Entität „mixed depressive and anxiety disorder“ im Rahmen der „depressive disorders“ vorgesehen (s. auch Goldberg 2014). Auch für andere Angststörungen wurden ähnliche konzeptuelle Schwierigkeiten aufgezeigt (Watson 2009).

Prävalenz

Angststörungen zählen zu den häufigsten psychischen Störungen in der Allgemeinbevölkerung. Dies bestätigten eine kritische Bewertung der für europäische Verhältnisse vorliegenden epidemiologischen Studien (Wittchen und Jacobi 2005) und die derzeit aktuellste Studie zu den 1-Jahres-Prävalenzen von psychischen Erkrankungen in der Europäischen Union sowie Schweiz, Island und Norwegen, wonach die Angsterkrankungen unverändert zu 2005 mit einer 1-Jahres-Prävalenz von 14 % und ca. 61,5 Mio. Betroffenen die häufigsten psychischen Erkrankungen darstellen (Wittchen et al. 2011). Somers et al. (2006) analysierten die zwischen 1980 und 2004 weltweit publizierte epidemiologische Primärliteratur in einem systematischen Review. Auf der Basis von sorgfältig ausgewählten 41 Studien ermittelten sie jeweils beste Schätzungswerte für die 1-Jahres- und Lebenszeitprävalenz (Tab. 2).
Tab. 2
Systematische Übersicht über 1-Jahres- und Lebenszeitprävalenzraten der Angststörungen nach der Methode der besten Schätzung auf der Grundlage der weltweit publizierten Studien. (Mod. nach Somers et al. 2006)
Störung
1-Jahres-Prävalenz (%)
Lebenszeitprävalenz (%)
Frauen
(%)a
Männer
(%)a
0,99
1,2
2,7 (1,6b)
1,2 (0,76b)
Agoraphobie
1,6
3,1
2,9 (4,2)
1,1 (1,7)
2,6
6,2
2,6 (8,4)
1,4 (5,2)
Soziale Phobie
4,5
2,5b
4,6 (2,9b)
3,0 (1,8b)
Spezifische Phobien
3,0
4,9
10,6 (8,2b)
4,4 (3,5b)
Angststörungen
10,6
16,6
16,4 (18,5)
8,9 (10,4)
a Für Frauen und Männern folgen zunächst die 1-Jahres-Prävalenzen, in Klammern die Lebenszeitprävalenzen
b Die im Vergleich zur 1-Jahres-Prävalenz niedrigere Lebenszeitprävalenz bei der sozialen Phobie resultiert aus der statistischen Methode der jeweils getrennt durchgeführten besten Schätzung, wobei nicht in allen Studien für beide Zeiträume Daten angegeben waren
Eine aktualisierte Metaanalyse aus weltweit 63 Ländern zur Prävalenz psychischer Erkrankungen zwischen 1980 und 2013 bestätigt diese Zahlen weitgehend und ergab für Angsterkrankungen eine Lebenszeitprävalenz von 12,9 %, wobei Frauen etwa doppelt so häufig betroffen sind (18,2 %) wie Männer (10,1 %; Steel et al. 2014).
Panikstörung und Agoraphobie
Die Panikstörung weist in epidemiologischen Studien eine allgemeine Lebenszeitprävalenz zwischen 2 % und 5 % auf (Kessler et al. 2005). In der NCS(National Comorbidity Survey)-Replikationsstudie konnten Probanden mit der Angabe von Panikattacken 4 Subgruppen zugeordnet werden:
  • eine oder mehrere Attacken ohne Panikstörung und ohne Agoraphobie,
  • eine oder mehrere Attacken ohne Panikstörung, aber vorliegender Agoraphobie,
  • Panikstörung ohne Agoraphobie,
  • Panikstörung mit Agoraphobie.
Persistenz, Anzahl der Attacken in der Lebenszeitperspektive, Anzahl der Jahre mit Attacken, klinischer Schweregrad und Komorbidität schienen uniform über diese 4 Gruppen zuzunehmen und sprachen für das Auftreten von Panik entlang eines Kontinuums (Kessler et al. 2005).
Agoraphobie scheint in einem besonderen konditionalen Verhältnis mit der Panikstörung verknüpft zu sein. Sie kann aber auch isoliert auftreten. In einer europäischen Übersicht wurde eine relativ hohe Häufigkeit mit 3,5 % festgestellt (Wittchen et al. 1998), die in einem starken Kontrast zu der relativ niedrigen Rate von 0,2 % Lebenszeitprävalenz im National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Disorders stand (Grant et al. 2006).
Innerhalb des medizinischen Versorgungssystems suchen Patienten mit Panikstörung besonders häufig Fachärzte und somatische Spezialambulanzen entsprechend der als besonders störend erlebten körperlichen Paniksymptome auf (Katon 2006):
  • Neurologen (z. B. Kopfschmerz, Schwindel),
  • Kardiologen (z. B. Brustschmerz, Tachykardie) oder
  • Gastroenterologen (z. B. Übelkeit, Colon irritabile).
So überrascht es nicht, dass der Panikstörung sehr häufig sog. medizinisch unerklärte Körpersymptome zugrunde liegen, was mit einem exzessiven Inanspruchnahmeverhalten medizinischer Einrichtungen einhergehen kann. Die hiermit verbundenen sozioökonomischen Kosten sind beträchtlich (Tolin et al. 2009).
Generalisierte Angststörung
Eine sich seit Erstaufnahme ins DSM-III wandelnde bzw. breiter gefasste diagnostische Konzeptualisierung der generalisierten Angststörung ist auch der Grund für die in der Literatur aufgeführten heterogenen Prävalenzzahlen. In der Replikationsstudie des NCS betrugen nach DSM-IV-Kriterien die 1-Jahres-Prävalenz 3,1 % und die Lebenszeitprävalenz 5,7 % (Kessler et al. 2005). Die Lebenszeitprävalenz der generalisierten Angststörung in europäischen Studien streut einer Metaanalyse zufolge stärker (zwischen 0,1 % und 6,9 %; Lieb et al. 2005). Sie lag in der umfangreichsten ESEMeD-Untersuchung bei 2,8 % (ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators 2004).
Innerhalb des medizinischen Versorgungssystems werden Patienten mit einer generalisierten Angststörung v. a. von Familien- bzw. Hausärzten betreut. Im Primary-care-Sektor rangierte die generalisierte Angststörung mit 7,9 % unter den Angststörungen an der Spitze (WHO Collaborative Study, Sartorius et al. 1996).
Soziale Phobie
Die soziale Phobie weist hohe Häufigkeitsraten auf. Sie ist nach einigen Autoren neben den spezifischen Phobien möglicherweise die häufigste Angststörung überhaupt. Große Unterschiede in den jeweils zugrunde gelegten diagnostischen Kriterien bewirkten erheblich divergierende Angaben in den bisher durchgeführten Untersuchungen (Fehm et al. 2005). Die Replikationsstudie des NCS kam mittels CIDI zu einer Lebenszeitprävalenz von 12,8 % (Kessler et al. 2005), der National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions mittels eines voll strukturierten Interviews hingegen zu einer deutlich niedrigeren Rate von 5 % (Grant et al. 2005). Unter den sozialen Ängsten werden die Ängste, vor einer Öffentlichkeit zu sprechen, am häufigsten benannt. Fast ein Drittel aller Probanden berichtet über solche Ängste. Sehr groß ist allerdings unter ihnen der Anteil von Personen, die sich dadurch nicht besonders beeinträchtigt fühlen, auch wenn sie in den meisten Variablen denen gleichen, die die diagnostischen Kriterien voll erfüllen. In klinischen Settings scheint die soziale Phobie seltener diagnostiziert zu werden als beispielsweise die Panikstörung oder die Agoraphobie. Die Mehrheit der Patienten mit sozialer Phobie gibt einen Krankheitsverlauf von mehr als 10 Jahren an, bevor eine spezifische Therapie eingeleitet wurde. Aber nur ein verschwindender Prozentsatz der betroffenen Personen nimmt überhaupt eine psychiatrische oder psychotherapeutische Hilfe wegen ihrer sozialen Ängste in Anspruch. Diese extrem niedrige Rate dürfte nicht zuletzt die der Störung inhärenten Ängste vor sozialen Interaktionen widerspiegeln.
Phobien
In den meisten epidemiologischen Untersuchungen rangieren die spezifischen Phobien an vorderster Stelle. In der Allgemeinbevölkerung findet sich eine Lebenszeitprävalenz zwischen 8,8 % und 12,5 % (Kessler et al. 2005; Stinson et al. 2007). Für eine Persistenz scheint möglicherweise die Anzahl vorliegender Phobien entscheidender zu sein als die jeweilige Form (Curtis et al. 1998). Hierbei differenzierten aber viele ältere Studien häufig nicht nach einzelnen Subtypen. Eine zuweilen schwierige Unterscheidung zwischen adäquater objektbezogener oder situativer Furchtreaktion und überzogenem, persistierendem und maladaptivem Reaktionsmuster drückte sich verständlicherweise in einer unsicheren Häufigkeitskalkulation klinisch relevanter spezifischer Phobien aus. Die ebenfalls oft nicht klare Trennung der Phobien von phobischen Symptomen bei anderen psychischen Störungen trägt zu weiteren möglichen Schätzungsfehlern bei. Gerade bei den spezifischen Phobien muss auch überprüft werden, ob das diagnostische Vorliegen einer solchen Phobie mit dem sozialen Leben bedeutsam negativ interferiert oder aber von nur geringer Alltagsrelevanz ist.

Ersterkrankungsalter

Unterschiedliche Angsterkrankungen zeigen hinsichtlich des Ersterkrankungsalters ein differenzielles Risiko (Kessler et al. 2009):
  • Panikstörung, Agoraphobie: zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr;
  • generalisierte Angststörung: bimodal: späte Adoleszenz, junges Erwachsenenalter sowie 40. Lebensjahr;
  • soziale Phobie: Adoleszenz;
  • spezifische Phobien: Kindheit und frühe Adoleszenz.
In 80–90 % der Fälle beginnen Angststörungen vor dem 35. Lebensjahr. Die Zeit zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr ist als ein Hochrisikoabschnitt für die Entwicklung einer Angststörung anzusehen. Jenseits des 4. Lebensjahrzehnts sinkt das Risiko einer Ersterkrankung bedeutsam – mit Ausnahme der generalisierten Angststörung, die als einzige Angststörung im Alter eine erhöhte Prävalenz aufweist.
Die im DSM-5 neu in der Kategorie der Angsterkrankungen geführte „separation anxiety disorder“ ist durch anhaltende, exzessive und entwicklungspsychologisch inadäquate Trennungsangst von wichtigen Bezugspersonen gekennzeichnet. Die Lebenszeitprävalenz dieser meist im Kindesalter erstdiagnostizierten Erkrankung liegt bei bis zu 5,1 % (Shear et al. 2006). Die Bedeutung der Trennungsangst für die Entwicklung von anderen Angsterkrankungen im Erwachsenenalter wurde im Rahmen einer Metaanalyse von 20 Studien eindrucksvoll demonstriert. Kossowsky et al. (2013) konnten zeigen, dass Kinder mit Trennungsangst ein signifikant erhöhtes Risiko aufwiesen (OR: 3,45, 95 % KI: 2,37–5,03), später eine Panikstörung zu entwickeln.

Geschlechterdifferenz

Frauen erkranken insgesamt 2-mal häufiger an Angststörungen als Männer. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede sind bei Panikstörung und Agoraphobie besonders offenkundig, bei der sozialen Phobie dagegen weniger ausgeprägt. Eine eher unimodale Verteilung für die Frauen und eine eher bimodale Verteilung für die Männer mit einem frühen Häufigkeitsgipfel im jungen Erwachsenenalter und einem zweiten Anstieg im 5. Lebensjahrzehnt ist bei der Beurteilung der geschlechtsdifferenziellen Erkrankungsrisiken zu beachten (Bekker und van Mens-Verhulst 2007; McLean und Anderson 2009; Seedat et al. 2009).

Sozioökonomische Relevanz

In dem vom „US Burden of Disease Collaborators“-Konsortium veröffentlichten Bericht über „The State of US Health“ im Vergleich der Jahre 1990 und 2010 nehmen die Angsterkrankungen nach Lumbalgie, Major Depression, muskuloskelettalen Erkrankungen und Zervikalgie unverändert zu 1990 auch im Jahr 2010 den 5. und damit einen sozioökonomisch höchst bedeutsamen Rang hinsichtlich der sog. Years Lived with Disability (YLD), also der mit Behinderung gelebten Lebensjahre bzw. der Chronizität der Erkrankung ein (Murray et al. 2013). Hinsichtlich der Disability-Adjusted Life Years (DALY), einem kombinierten Maß für die Anzahl der durch Sterblichkeit und Beeinträchtigung im Rahmen einer Erkrankung verlorenen Lebensjahre, liegen Angsterkrankungen nach der o. g. Studie im Jahr 2010 in den USA auf Platz 12 und damit ebenfalls in der Spitzengruppe der sozioökonomisch relevantesten Erkrankungen (Murray et al. 2013).
Die jährlichen innerhalb der Europäischen Union durch Angsterkrankungen (inkl. PTBS und Zwangsstörung) verursachten Kosten beliefen sich im Jahr 2010 auf 74,4 Mrd. Euro. Obwohl die individuellen Kosten pro Patient für Angsterkrankungen relativ niedrig ausfielen (1077 Euro/Jahr), waren Angsterkrankungen aufgrund ihrer hohen Prävalenz in den aggregierten Kosten nach den affektiven (113,4 Mrd. Euro), demenziellen (105,2 Mrd. Euro) und psychotischen Erkrankungen (93,9 Mrd. Euro) die viertteuersten psychischen Erkrankungen (Olesen et al. 2012).

Ätiopathogenese

Ergebnisse der Ursachenforschung von Angststörungen betonen eine multifaktorielle Sichtweise, in der sozioökonomische, psychologische, psychodynamische, psychosoziale, neurobiologische und genetische Einflüsse aufeinander verweisen. Dem Modell einer „dreifachen Vulnerabilität“ von Barlow (2002) zufolge ist es sinnvoll zu unterscheiden:
  • eine allgemeine biologische Vulnerabilität mit genetischer Verankerung,
  • eine allgemeine psychologische Vulnerabilität, die auf frühen Beziehungserfahrungen beruht und die Entwicklung eines reduzierten Kontrollgefühls über entscheidende Ereignisse bestimmt, sowie
  • eine spezifische psychologische Vulnerabilität, die erlernte Angstreaktionen hinsichtlich definierter Objekte und Situationen beinhaltet (Suárez et al. 2009).
Empirische Untersuchungen konzentrieren sich zum einen auf eher allgemeine Dimensionen von Angststörungen und behandeln zum anderen spezielle Aspekte bei Unterformen von Angststörungen.

Sozioökonomische Risikofaktoren

Unter den zahlreich untersuchten soziodemografischen Variablen scheint lediglich der Familienstand bedeutsam zu einer Risikoträchtigkeit beizutragen. Panikstörung, Agoraphobie, soziale Phobie und spezifische Phobien sind unter getrennt lebenden, geschiedenen und verwitweten Personen häufiger als unter verheirateten, allein lebenden oder nie verheirateten Personen. Hausfrauen ohne eine außerhäusliche Berufstätigkeit weisen hinsichtlich der generalisierten Angststörung ein 2,5fach erhöhtes Risiko auf (Klose und Jacobi 2004; Scott et al. 2009).

Psychologische Modelle

Persönlichkeitsmodelle

Spätestens seit Spielberger (1966) existiert die wichtige Unterscheidung in
  • Angst als Zustand und
  • Angst als Persönlichkeitseigenschaft.
Persönlichkeitstheorie von Eysenck
Als Persönlichkeitsmerkmal fand sie Eingang in die biologisch fundierte Persönlichkeitstheorie von Eysenck (1967). Zusammen mit Spannung und Schüchternheit konfluiert Angst oder Ängstlichkeit zur „Introversion“, die auf einer Dimension polar der „Extraversion“ gegenübergestellt ist. Die zweite grundlegende Dimension in diesem Persönlichkeitsmodell stellt der „Neurotizismus“ dar. Sehr ängstliche Personen weisen hohe Introversions- und Neurotizismusscores auf. Psychophysiologisch zeichnen sie sich sowohl durch ein labiles autonomes Nervensystem als auch eine starke kortikale Erregbarkeit aus.
Verhaltenshemmsystem nach Gray
Das neuropsychologisch konzipierte „Verhaltenshemmsystem“ der Angst von Gray (1982) ist als eine theoretische Weiterentwicklung hierzu zu verstehen. Auf dieses Verhaltenshemmsystem, das neuroanatomisch über das septohippocampale System, speziell über den Bettkern („bed nucleus“) der Stria terminalis vermittelt wird, wirken Bestrafung, Nichtbelohnung und neuartige Reize ein. Hierauf reagiert es einheitlich mit Hemmung gleichzeitig verfügbarer Handlungsmöglichkeiten, Erhöhung des Erregungsniveaus und verstärkter Umweltwahrnehmung. Ängstliche Menschen besitzen ein besonders sensibles und leicht aktivierbares Verhaltenshemmsystem. Sie werden übermäßig von negativen Verhaltensverstärkern (d. h. Angstreduktion) bestimmt. Kagan (1989) beschrieb Verhaltenshemmung als eine biologische, stark genetisch vermittelte Temperamentseigenschaft, die sich bereits in den frühen Entwicklungsjahren vieler späterer Angstpatienten als eine auffällige Ängstlichkeit gegenüber neuen Situationen und Schüchternheit abzeichnet.
Andere Persönlichkeitsmodelle
Übergänge zu anderen psychobiologischen Persönlichkeitsmodellen etwa dem von Cloninger (1987), speziell der Zusammenhang mit der Temperamentsdimension der „Schadensvermeidung“ sind unmittelbar ersichtlich. Diese Persönlichkeitsmodelle teilen die implizite Annahme einer genetischen Vermittlung, einer konstitutionellen Verankerung der Eigenschaft „Angst“ bzw. „Ängstlichkeit“. Sie wird im Hinblick auf die spätere Entstehung von Angststörungen als ein grundlegender Vulnerabilitätsfaktor angesehen. Ängstlichkeit ist so ein biologisch determiniertes Reaktionsmuster, das einerseits der Vermeidung von Umweltgefahren, andererseits der Annäherung an schützende Bezugspersonen dient.
Aufmerksamkeitsbias
Mit Angstsensitivität eng assoziiert ist ein domänenspezifischer Aufmerksamkeitsbias auch gegenüber möglichen Bedrohungsreizen in der Umwelt. Die Prozessierung kann hierbei automatisiert ohne bewusste Kontrolle erfolgen. Dieser Aufmerksamkeitsbias kann als ein bedeutsamer Risikofaktor für Angsterkrankungen gewertet werden. In ambivalenten Reizsituationen beeinflusst er die Interpretation in Richtung Negativversion, interferiert aber negativ mit Aufmerksamkeitsleistungen gegenüber anderen realistischen Informationen und vermittelt gleichzeitig eine erhöhte Ablenkbarkeit und Unkonzentriertheit (McNally und Reese 2009). Er begründet eine Form der emotionalen Informationsverarbeitung („emotional reasoning“), die zwar keine objektive Bedrohung, aber reliabel eine Angstreaktion vorhersagt („if I feel anxious, there must be danger“; Arntz et al. 1995). Ebenfalls hiermit stimmig korreliert, aber vermutlich als ein eigenständiger kognitiver Risikofaktor zu bewerten, ist die Überzeugung vieler Angstpatienten, selbst nur wenig persönliche Kontrolle über die wahrgenommenen Angstreize ausüben zu können (Beck 2005).
Angstsensitivität
Sie stellt ein psychobiologisches Brückenkonzept dar, das eine besondere Furcht vor Symptomen eines allgemeinen physiologischen Erregungszustands oder begleitender körperlicher Sensationen mit kognitiven Erwartungstendenzen verknüpft, die Unheil und Bedrohung ankündigen. Angstsensitivität führt zu einer mentalen Katastrophisierungshaltung und ist stark mit Vermeidungsverhalten assoziiert (Berman et al. 2010). Sie liegt vielen Angststörungen zugrunde, muss aber im Vergleich zur „Trait-Ängstlichkeit“ konzeptuell spezifischer psychophysiologisch gesehen werden (Olatunji und Wolitzky-Taylor 2009). Als interozeptive Sensitivität fokussiert sie beispielsweise in besonderer Weise auf den Herzschlag und dessen Variationen als Ausgang für kognitive Prozesse (Domschke et al. 2010). Entsprechend wird v. a. der kardiale Subtyp mit Angstsensitivität in Verbindung gebracht (Drenckhan et al. 2015).
Kognitive Schemata und soziale Kompetenz
Eine hohe Ängstlichkeit übt zweifelsfrei einen entscheidenden Einfluss auf die kognitive Bewertung gefahrenbezogener Stimuli aus (Eysenck 1991) und kann maladaptive kognitive Schemata hinsichtlich des Themas „Gefahr und Schaden“ begründen. Diese bestehen formal u. a. in kognitiven Verzerrungen der Gefährlichkeitseinschätzung und Selbstkontrollierbarkeit, in aufgabenirrelevanten Gedankenruminationen, in einer Selbstabsorption, in automatischen Verarbeitungsstilen ohne klare Realitätskontrolle usw.
Nach dem Yerkes-Dodson-Gesetz (Yerkes und Dodson 1908) verhindert hohe Ängstlichkeit eine adäquate Leistungsfähigkeit und behindert den Erwerb einer guten sozialen Kompetenz.
Dysfunktionale Kognitionen nicht spezifisch
Kognitive Modelle der Angststörungen postulieren für diagnostische Subgruppen spezifische dysfunktionale Kognitionen. Eine empirische Analyse der kognitiven Konstrukte „Angstsensitivität“, „pathologische Besorgnisse“, „Unsicherheitsintoleranz“, „Gedanken-Handlungs-Fusion“ konnte aber weder eine Spezifität noch eine isolierte pathognomonische Wertigkeit von einem dieser Konstrukte für definierte Angststörungen aufzeigen. Diese Konstrukte scheinen in unterschiedlichem Ausmaß bei allen Angststörungen vorzukommen, wenngleich ein relatives Überwiegen von „Angstsensitivität“ bei der Panikstörung und von „pathologischen Besorgnissen“ und „Unsicherheitstoleranz“ bei der generalisierten Angststörung wahrscheinlich ist (Starcevic und Berle 2006; Ouimet et al. 2009).

Entwicklungspsychologisches Modell

In der ontogenetischen Entwicklung einer Person interagiert Angst/Ängstlichkeit mit zahllosen personalen und sozialen Situationen und wird hierdurch fortlaufend modifiziert. Sie kann schon früh alterstypische Ausprägungen beispielsweise in der „Fremdenangst“, der „Trennungsangst“, der „Schulangst“, in „Tierängsten“ usw. finden. Entwicklungspsychologische Risikofaktoren wurden zwar nach einzelnen Subgruppen von Angststörungen untersucht, die nachfolgende Übersicht (Tab. 3) lässt aber zwischen den Unterformen mehr Gemeinsamkeiten als differenzielle Aspekte erkennen.
Tab. 3
Entwicklungspsychologische Risikofaktoren für Angststörungen allgemein. (Mod. nach Hirshfeld et al. 1998)
Konstitutionelle Faktoren
 
• Genetische Faktoren
• Familienanamnese mit Angst
• Kindheitspsychopathologie
• Angststörungen in Kindheit
• Temperamentsfaktoren
• Verhaltenshemmung, Scheu vor neuen Situationen
• Erhöhtes psychophysiologisches Arousal in neuen Situationen
• Angstsensitivität: Tendenz, körperliche Erregungssensationen katastrophisierend zu interpretieren und zu fürchten
• Andere kognitive Denkstile: Bedrohung fehlwahrzunehmen und zu vergrößern; Tendenz, eigene Kompetenz zum Coping zu unterschätzen; Erwartung, dass Ereignisse unvorhersehbar und unkontrollierbar passieren; Überschätzung des Risikos eines negativen Ausgangs
Psychologische Vulnerabilitätsfaktoren
 
• Kognitive Prädispositionen
• Angstsensitivität und andere kognitive Denkstile (s. oben)
• Verhaltenstendenzen
• Vorrangiges Coping durch Flucht und Vermeidung
• Skills-Defizite im Umgang mit angstauslösenden Situationen
Umweltfaktoren
 
• Elterliche Einflüsse
• Überprotektion
• Ermutigung zu Vermeidungsverhalten
• Niedrige emotionale Wärme oder hohe Zurückweisung
• Elterliche Strenge und Kontrolle
• Hohe Kritik
• Lebensereignisse
• Negative Life Events mit hohem subjektiven Disstress als Auslöser
• Anamnese von aversiven oder traumatischen Lebensumständen
• Peergroup
• Missachtung, Zurückweisung, Demütigung
Eine primäre biologische Vulnerabilität, die vermutlich über zahlreiche genetische Faktoren vermittelt wird (Abschn. 4.3), scheint ein ängstliches Temperament zu begründen. Hiermit geht zum einen eine erhöhte psychophysische Reagibilität auf verschiedene Umweltstressoren, zum anderen eine niedrigere Schwelle für Furcht- und Fluchtreaktionen in realen Gefahrensituationen einher. Zentral in einer allgemeinen psychologischen Vulnerabilität ist die deutlich beeinträchtigte Zuversicht, angesichts von Entwicklungsaufgaben und Herausforderungen eine persönliche Kontrollüberzeugung über das Geschehen zu behaupten und aufrecht zu erhalten. Einen großen Einfluss auf dieses Kontrollgefühl nehmen Erziehungsstile und Charakteristika des Familienklimas. Emotionale Wärme und Empathie, klare Konsistenz und Kontingenz im elterlichen Erziehungsverhalten einerseits, Förderung des kindlichen Autonomieverhaltens andererseits besitzen einen protektiven Effekt. Überprotektion, Ermutigung zu Vermeidungsverhalten, mangelnde emotionale Verfügbarkeit, intrusive Erziehungsinkonsistenz, hohe Kritik, Entmutigung und Demütigung hingegen müssen als wichtige allgemeine Risikofaktoren angesehen werden. Hierbei sind Interaktionen zwischen einem ängstlichen Temperament des Kindes und elterlicher Überbesorgtheit ebenso anzunehmen wie auch psychische Morbiditäten der Eltern.
Spezifische Lernerfahrungen, durch die soziale Umstände, Situationen, Personen etc. mit subjektiver Gefahr verbunden werden und nachfolgend Ängste auslösen, tragen zu einer besonderen psychologischen Vulnerabilität bei. Elterliches Modell und Instruktionsverhalten sind in diesen Lernprozessen von grundlegender Bedeutung. In einer allgemeinen und differenziellen Vulnerabilitätsperspektive vermitteln kindliche Angststörungen, insbesondere Trennungsängste, eine Panikstörung oder generalisierte Angststörung, aber auch eine auffällig erhöhte negative Affektivität sowie ein signifikant erhöhtes Risiko für Angststörungen im Erwachsenenalter allgemein. Angstsensitivität besitzt einen Prädiktionswert für eine spätere Panikstörung, Verhaltenshemmung für eine soziale Phobie (Beesdo et al. 2009a; Hirshfeld-Becker et al. 2008; Murray et al. 2009; Rapee et al. 2009). Negative Lebensereignisse und psychosoziale Traumatisierungen entfalten eigenständige ungünstige Entwicklungseinflüsse, dürfen aber nicht isoliert betrachtet werden (Laugharne et al. 2010).

Lerntheoretische Modelle

Klassisches und operantes Konditionieren beschreiben in 2 Schritten die Entstehung von pathologischen Angstreaktionen (Mowrer 1947). Ursprünglich neutrale Stimuli erwerben durch die zeitliche und/oder räumliche Kontingenz zu einer natürlicherweise Angst auslösenden Situation (unkonditionierter Angststimulus und assoziierte Angstreaktion) die Eigenschaft eines konditionierten Angststimulus. Geht mit der so ausgelösten (konditionierten) Angstreaktion ein Vermeidungsverhalten einher, bewirkt dieses eine Angstreduktion. Hierdurch wird das Vermeidungsverhalten negativ verstärkt, d. h. es wird aufrechterhalten. Eine Konfrontation mit der gefürchteten Gefahrensituation unterbleibt und verhindert konsequenterweise die Extinktion der konditionierten Angst.
Rachman (1991) hat diese klassischen Konditionierungsansätze zum Verständnis der Angststörungen bedeutsam erweitert. Quellen von pathologischer Angst und Furcht bestehen nicht nur in direkten aversiven oder traumatischen Erfahrungen, sondern auch in der Beobachtung von ängstlichen Personen in sozialen Situationen (Modelllernen) und in der Übermittlung negativer Informationen (semantisches Lernen, Instruktionslernen). Zusätzlich spielt auch eine in der frühen Entwicklung nicht vollzogene Auseinandersetzung und Bewältigung mit natürlichen, möglicherweise phylogenetisch verankerten Furchttendenzen evtl. eine bedeutsame Rolle (Hamm 2006). Moderne Lerntheorien gehen also mittlerweile weit über die anfänglich sehr vereinfachten Konzeptualisierungen der Entstehung pathologischer Ängste hinaus. Sie favorisieren komplexe Modellvorstellungen, in denen frühes soziales Lernen und individuelles Temperament die kurz- und langfristigen Folgen der Erfahrung von stressvollen Ereignissen bestimmen und zahlreiche Kontextvariablen während und nach negativen Life Events den Verlauf einer Angststörung beeinflussen (Mineka und Zinbarg 2006).
Panikstörung
Kognitiv ausgerichtete psychophysiologische Modelle definieren die dominanten Erklärungsansätze zur Entstehung von Panikattacken und zur Pathogenese der Panikstörung (Austin und Richards 2001; Fava und Morton 2009). Sie beruhen auf der grundlegenden Annahme, dass bei prädisponierten Personen Panik durch eine positive Rückkopplungsschleife zwischen körperlichen Sensationen (z. B. wahrgenommene Veränderung der Herzrate) und kognitiven Bewertungsvorgängen als Gefahr (z. B. „drohender Herzinfarkt“) mit einer hieraus resultierenden eskalierenden Angstreaktion entsteht. Die physiologischen Veränderungen können hierbei aus unterschiedlichen Quellen, z. B. aus körperlicher Anstrengung, situativer Belastung, Konsum psychotrop wirksamer Substanzen oder emotionaler Konfliktspannung stammen. Entscheidend sind die automatisch einsetzenden Einschätzungen als unmittelbar drohende Gefahr, die zu einem weiteren Anstieg des autonom-nervösen Erregungsniveaus führen und schließlich crescendohaft in einen Circulus vitiosus der Angst bis zur Panikkulmination einmünden können. Diese positiven Rückkopplungsprozesse laufen sehr rasch ab. Ihnen stehen negative Rückkopplungsmöglichkeiten entgegen, wie Habituation, Ermüdung oder Hyperventilation, die selbstbegrenzend wirken, aber langsamer ablaufen. Auch die subjektiv wahrgenommenen Bewältigungsmöglichkeiten in einer bestimmten Situation, wie Hilfe suchende Ansprache von Partnern, Ablenkung, Atemtechniken usw., zählen zu diesen negativen Rückkopplungen. Sie wirken Angst eindämmend, sind aber nicht immer verfügbar und können sich auch als unwirksam erweisen.
Die Schwere der ersten Panikattacke, das Hilfesuchverhalten und Copingverhalten prädizieren möglicherweise die Entwicklung einer Panikstörung aus einer Panikattacke (Pané-Farré et al. 2014).
Ein fast regelhaftes Ergebnis aus wiederkehrend hilflos und unkontrollierbar erlebten Angstattacken ist die „Angst vor der Angst“ („Phobophobie“), die wiederum im Sinne einer selbsterfüllenden Prophezeiung die Wahrscheinlichkeit erneuter Panikattacken erhöht. Diese Dynamik von der Erwartungsangst hin zur Panikattacke ist in experimentellen Untersuchungen nachvollziehbar (Richter et al. 2012); Ehlers und Margraf (1989) legten ein prägnantes psychophysiologisches Modell der Panikstörung vor, das wichtige pathogenetische Aspekte integriert und gleichzeitig erfolgsversprechende therapeutische Ansatzmöglichkeiten aufweist (Abb. 1).
Konditionierungstheoretische Ansätze besitzen aber auch für die Panikstörung einen nicht zu vernachlässigenden Erklärungswert. Panikattacken besitzen selbst eine hochaversive Valenz und können somit zum Ausgangspunkt für klassische Konditionierungen von zahlreichen körperlichen Angstreaktionen werden. Diese Lernprozesse können durchaus implizit, d. h. ohne bewusste Kontrolle ablaufen (Bouton et al. 2001). In diesem Zusammenhang erscheint es klinisch bedeutsam, dass Erfahrungen mit respiratorischen Dysfunktionen oder Erkrankungen in der Anamnese von Panikpatienten im Vergleich zu anderen Angststörungen gehäuft vorkommen (Verburg et al. 1995). Ein enger Zusammenhang von Angststörungen und komorbiden Lungenerkrankungen wird diskutiert (Smoller et al. 1999). Umgekehrt erleiden Panikpatienten mit prominenten respiratorischen Symptomen häufiger spontane Panikattacken als Patienten ohne solche Beschwerden (Briggs et al. 1993). Ferner deutet sich eine spezifische Assoziation zwischen Panikstörung und einer Anamnese traumatischer Erstickungserlebnisse an (McNally 1994; Bouwer und Stein 1997). Selbstverständlich sind assoziative und kognitive Ansätze vorteilhaft in einem integrierten Modell zusammenzuführen (Craske und Waters 2005).
Bedeutung von Life Events
Als umweltbedingte Risikofaktoren für die Panikstörung wurden sowohl rezente, d. h. kurz vor Erkrankungsbeginn erlebte belastende Lebensereignisse, als auch distale, d. h. Lebensereignisse während der Kindheit und Jugend, identifiziert. So erfuhren ca. 80 % aller Panikpatienten mindestens ein belastendes Lebensereignis wie z. B. somatische Erkrankungen/Verletzungen, Verlusterlebnisse, Trennung/Scheidung, interpersonelle Konflikte oder finanzielle Probleme in einem Zeitraum von 6–12 Monaten vor ihrer ersten Panikattacke. Lebensereignisse während der Kindheit und Jugend wie Verlust- und Trennungserfahrungen, emotionaler und/oder körperlicher Missbrauch, emotionale und/oder körperliche Vernachlässigung oder sexuelle Gewalt erhöhten ebenfalls das Risiko für eine spätere Panikstörung (s. Klauke et al. 2010). Die pathogenetische Bedeutung dieser Life Events darf aber nicht unilinear interpretiert werden, da auch andere Faktoren, wie z. B. der Konsum von Alkohol oder Drogen, eine wichtige Auslösefunktion besitzen können.
Generalisierte Angststörung
Das kognitive Modell der pathologischen Besorgnis („pathological worry“) nach Borkovec (1994) besitzt seinen hauptsächlichen Erklärungswert bei der generalisierten Angststörung. Besorgnis ist zunächst als eine durchaus adaptive mentale Copingstrategie anzusehen. Sie stellt eine Kette von negativ-affektbeladenen, subjektiv schlecht kontrollierbaren Gedanken bei verspürter Unsicherheit über mögliche negative Ausgänge von Ereignissen dar. Die sorgenvollen Gedanken sind vorrangig verbal kodiert. Sie sind oft sehr vage, abstrakt, ohne ausgeprägte bildhafte Vorstellungskraft. Maladaptiv werden Besorgnisse, wenn sie mit einer subjektiven Überzeugung einhergehen, dass alleine das Auftreten von Besorgnissen bereits das Vorliegen von Gefahr signalisiere („metakognitive Besorgnis“). Sie sind mit diffusen Wahrnehmungen von der Welt als bedrohlich und jenseits einer persönlichen Kontrollierbarkeit assoziiert. Pathologische Besorgnisse wirken in lerntheoretischer Hinsicht negativ verstärkend, da sie angstbesetzte bildliche Vorstellungen vermeiden helfen. Sie bewirken, dass das Furchtsystem nur unvollständig aktiviert wird. Passager werden Wahrnehmungen von somatischer Angst unterdrückt, das physiologische Erregungsniveau wird reduziert. In einer Ausrichtung auf vielfältige Aspekte des Alltagslebens, in einer allgemeinen kognitiven Katastrophisierung wird eine echte Auseinandersetzung mit realen Bedrohungen vermieden. So wird aber auch ein subjektives Erlebnis von Angstüberwindung unmöglich. Das hiermit assoziierte Gefühl des Selbstvertrauens und der realistischen Kontrollierbarkeit von eventuellen Gefahren wird verhindert (Fisher und Wells 2009). Dieses ursprüngliche Modell der kognitiven Vermeidung ist mittlerweile durch ein metakognitives Modell der pathologischen Besorgnis und durch ein Modell der Unsicherheitsintoleranz weiter spezifiziert worden (Behar et al. 2009).
Exzessive „pathologische Besorgnisse“ sind ein diagnostisches Kernkriterium nach DSM-5 für die generalisierte Angststörung. Die Anzahl von Patienten, die außer diesem Kriterium alle anderen diagnostischen Kriterien einer generalisierten Angststörung erfüllen, ist aber beträchtlich. Würde man diese Subgruppe ebenfalls unter diese Diagnose subsumieren, würde sich die Prävalenz der generalisierten Angststörung um ca. 40 % erhöhen (Ruscio et al. 2005). Das klinische Bild scheint bei dieser Subgruppe zwar symptomatisch etwas milder ausgeprägt zu sein, nimmt aber eine ähnlich chronische Verlaufsdynamik mit vergleichbar erhöhter psychiatrischer Komorbidität und psychosozialer Behinderung.
Bedeutung von Life Events
Stressvolle negative Lebensereignisse spielen im zeitlichen Vorfeld des Beginns oder der Exazerbation einer generalisierten Angststörung eine bedeutsame Rolle (Rapee und Bryant 2009).
Soziale Phobie
Auch bei der sozialen Phobie scheinen kognitive Faktoren einen entscheidenden Einfluss auf die Entstehung und Aufrechterhaltung sozialer Ängste auszuüben. Sie beziehen sich insbesondere auf die subjektive Wahrnehmung und Einschätzung der eigenen Leistungsfähigkeit, auf die Wahrscheinlichkeitskalkulation von persönlichem Erfolg vs. Versagen sowie auf vermeintliche Reaktionen anderer Leute. Personen mit ausgeprägten sozialen Ängsten tendieren dazu, sich selbst in ihrer Leistungskompetenz zu unterschätzen, zeigen sich versagensorientiert und erwarten vorrangig negative Kommentare von anderen Personen über das eigene Erscheinungsbild (Fehm und Margraf 2002; Hofmann 2007). Die affektiven Konnotationen der sozialen Ängstlichkeit verweisen auf eine hohe Schamanfälligkeit.
Bedeutung von Life Events
Ein wichtiger Stellenwert von psychosozialen Belastungen zeichnet sich auch in der Auslösesituation von sozialen Phobien ab (Acarturk et al. 2009; Marteinsdottir et al. 2007).
Spezifische Phobien
Das klassische Zweifaktorenmodell der Entstehung von Angst und Vermeidung nach Mowrer (1947) besitzt noch am ehesten einen Erklärungswert für die Pathogenese von spezifischen Phobien. Zu Recht betonte aber Rachman (1977), dass es nicht die empirisch beobachtete Häufigkeitsverteilung von Phobien erklärt, die keineswegs zufällig ist. Schlangenphobien kommen beispielsweise wesentlich häufiger vor als solche vor Zahnärzten. Viele Phobien sind ferner nicht in einem klar traumatischen Kontext, also ohne unkonditionierte Angstsituation entstanden. In der Dunedin-Studie, in die eine Alterskohorte von 1037 Personen mit dem Geburtsdatum 1972/1973 in eine prospektive Langzeituntersuchung mit regelmäßigen Follow-up-Terminen eingeschlossen worden ist, fanden Poulton und Menzies (2002) nur eine geringe Rate von negativen Lebensereignissen, die mit der Entstehung von spezifischen Phobien assoziiert werden konnte.
Seligman (1971) wies in einem eleganten theoretischen Ergänzungsmodell darauf hin, dass einige Reiz-Reaktions-Paare offensichtlich leichter erlernt würden als andere. Gegen die ursprüngliche Annahme einer „Äquipotenzialität“ von Reizen für ein klassisches Konditionieren von Angstreaktionen setzte er ein Modell des „biologischen Vorbereitetseins“ („preparedness“) von bestimmten Reizen, denen möglicherweise in der Phylogenese ein bedeutsamer Überlebenswert zukam, die aber in modernen Gesellschaften ihre adaptive Funktionalität weitgehend verloren haben (Bracha 2006). Zahlreiche experimentelle Befunde scheinen diese Hypothese zu bestärken, die Datenlage ist aber nicht widerspruchsfrei (Öhman und Mineka 2001). Es muss angenommen werden, dass zahlreiche Phobien auf sehr viel komplexere Weise erworben werden, und neben Angst und Furcht beispielsweise auch Ekelaffekte z. B. bei der Blut-Spritzen-Phobie eine wichtige Rolle spielen (Cisler et al. 2009; Gerlach et al. 2006).

Psychodynamische Modelle

Auch der psychodynamische Ansatz betrachtet Angst zunächst als einen primären Affektzustand, der aus dem Erlebnis resultiert, sich in einer bedrohlichen oder traumatischen Situation zu befinden, sich hilflos zu fühlen. Angst kann sich auf äußere Gefahren beziehen und wird als Realangst verstanden. Sie kann aber auch auf vielfältige innerseelische Bedrohungen verweisen, deren Wurzeln nicht unmittelbar bewusst und offenkundig sein müssen. Gerade dieser Fokus ist grundlegend für eine psychodynamische Zugangsweise zu neurotischen Ängsten bzw. Angststörungen (Busch et al. 2009).
Modelle der Angst nach Freud
Das Werk von S. Freud enthält zahlreiche Ausführungen zu Ängsten. Es lassen sich in chronologischer Aufeinanderfolge zwei Hauptmodelle von klinischer Angst ausmachen. In seiner klassischen Arbeit zur „Angstneurose“ beschrieb Freud (1895) mustergültig das Syndrom einer chronischen, frei flottierenden Angst. Er differenzierte hiervon den „reinen Angstanfall“ in seinen vielfältigen somatischen Symptomen. Beide Angststörungen zählte er zu den „Aktualneurosen“, bei denen psychodynamische Aspekte gegenüber physiologischen Prozessen eher eine untergeordnete ätiopathogenetische Rolle spielen.
Angst als physiologische Erregung
In dieser ursprünglichen Konzeptualisierung ist Angst das Ergebnis einer sich sukzessive aufbauenden physiologischen Erregung, speziell einer ungelebten sexuellen Aktivität. Würde man in diesem ersten Angstmodell mögliche Konflikte beispielsweise zwischen einem strengen Gewissen und triebhaften Impulsen betrachten, so resultierte Angst aus einer verdrängten, einer unterdrückten Sexualität, stellte Angst das Endergebnis eines Abwehrvorgangs dar.
In einem späteren zweiten Modell besitzt Angst hingegen eine grundlegende Signalfunktion (Freud 1926). Sie ist der Ich-Instanz unterstellt und initiiert eine Reihe von intrapsychischen Abwehrprozessen. Angst signalisiert hierbei unterschiedliche innere Bedrohungen, die aus mannigfaltigen Konflikten zwischen den innerseelischen Strukturen von Es und Über-Ich stammen können, die wiederum auf unterschiedliche biografische Vortraumatisierungen verweisen.
Die Konzeptualisierung Freuds von Angst als symptomatischer Manifestation eines intrapsychischen (neurotischen) Konflikts und als adaptivem Signal für die Abwehr dieses neurotischen Konflikts bleibt grundlegend auch für nachfolgende psychodynamische Modifikationen.
Entwicklungspsychologische Angsthierarchie
Grundlegend bleibt ferner die Skizze Freuds von einer entwicklungspsychologischen Hierarchie der Ängste, die mit einer traumatischen Desintegrationsangst beginnt, über eine Verfolgungsangst, eine Angst vor dem Verlust des geliebten Objekts (Trennungsangst), eine Angst vor Liebesverlust, eine Angst vor genitaler Verletzung (Kastrationsangst) hin zur Gewissensangst (Über-Ich-Angst) führt. Dieser Angsthierarchie inhärent sind nicht nur unterschiedliche psychodynamische Angstthemen und biografische Dispositionen der Angstentstehung. Sie deutet auch eine sukzessiv ansteigende Reife der psychischen Strukturen an, speziell der Ich-Instanz in der Auseinandersetzung mit Angst, im Coping, in der Abwehr und Toleranz von Angst. Auf einer klinischen Ebene könnte man sagen, je besser eine Angstbewältigung gelingt, desto günstiger ist die Ich-Stärke eines Patienten einzustufen, und umgekehrt, je geringer die Organisiertheit einer Angst ist, desto wahrscheinlicher muss mit strukturellen Defiziten bei ihm gerechnet werden.
Diesen Zusammenhang von reifer konfliktbedingter Genese vs. unreifer strukturbedingter Genese pathologischer Ängste fassen Hoffmann und Bassler (1992) schematisch zusammen (Abb. 2). Innerhalb der psychoanalytischen Theorienentwicklung bleibt der Fokus auf dynamische und strukturelle Aspekte der Angst zentral, erfährt aber jeweils eine theoriengeleitete Abwandlung (Fonagy und Target 2003; Gabbard 2005).
Bindungsmodell
John Bowlby überwand in einer Reihe von klinischen Beobachtungsstudien klassische psychoanalytische Positionen zur frühkindlichen Entwicklung. Er beschrieb ein ethologisch verankertes Interaktionssystem zwischen Kleinkind und Mutter, das alle jene Verhaltensweisen organisiert, die eine sichere körperliche Nähe zur Mutter garantieren und schließlich eine stabile Bindung mit ihr begründen. Durch Trennungen von der Mutter wird diese Bindung in frühen Entwicklungsabschnitten noch ernsthaft gefährdet und löst einen großen emotionalen Disstress aus. Eine Wiedervereinigung aber hilft, diese Bedrohung rasch zu überwinden. Prolongierte Trennungen oder Verlusterlebnisse können hingegen einen komplizierten Trauerprozess initiieren und eine psychopathologische Vulnerabilität bedingen. Das Bindungssystem wird in der weiteren Reifung und Entwicklung ergänzt durch ein Explorationssystem, das dem Kind eine neugierige Erforschung seiner Umwelt erlaubt und ihm wichtige Informationen über neue Stimuli vermittelt. Werden hierbei Gefahren wahrgenommen, wird über ein Alarmsystem Angst getriggert und eine rasche Rückkehr zur Mutter angestoßen, um wieder Sicherheit herzustellen. All diese Bindungserfahrungen werden als innere Arbeitsmodelle gespeichert und bedeuten eine lebenslang verfügbare Orientierungs- und Erwartungsstruktur für emotional enge Beziehungen. In einer Fortführung begründete Mary Ainsworth die Bindungsforschung mit dem Untersuchungsparadigma der „fremden Situation“ bzw. der „Trennung und Wiedervereinigung“. Sie konnte nachweisen, dass Kinder mehrheitlich eine „sichere Bindung“ erwerben, die mit einer hohen Intimität und echten Offenheit in Beziehungen, mit grundlegend positiven Selbst- und Objektbildern einhergeht. Zwei Untergruppen von Kindern aber zeigen unsichere Bindungsmuster, wobei eine „ängstlich-ambivalente Bindung“ mit einer fluktuierenden Intimität, einer hohen interpersonalen Besorgnis und Kontrolle, mit einem negativen Selbstbild und einem einseitig positiven Objektbild assoziiert ist, eine „ängstlich-vermeidende Bindung“ aber nur eine oberflächliche Intimität erlaubt, ein anhaltend erhöhtes Disstress- und Angstniveau bedeutet und im Wesentlichen negative Selbst- und Objektbilder niederlegt. Diese beiden unsicheren Bindungsmuster begründen eine allgemeine psychologische Vulnerabilität, die auch klinischen Angststörungen mehrheitlich strukturell zugrunde liegt. Bindungstheoretische Ansätze sind nicht nur mit modernen psychodynamischen Modellen gut kompatibel, sondern gestatten auch wichtige Brücken zu neurobiologischen Forschungsansätzen (Palombo et al. 2009).
Psychodynamische Aspekte bei einzelnen Subgruppen von Angststörungen sollen hier nur orientierend skizziert werden.
Panikstörung
Angstattacken bei einer Panikstörung erscheinen dem betroffenen Patienten sehr häufig als inhaltslos, ohne Grund plötzlich auftretend. Zu vorschnell wird ärztlicherseits ausschließlich auf eine biologische, neurochemische Ursache fokussiert. Dies erweist sich schon in kognitiv-verhaltenstheoretischer Hinsicht als zu kurz gegriffen (s. oben). Dies trifft auch in einer psychodynamischen Perspektive zu.
Shear et al. (1993) vertreten in ihrem psychodynamischen Modell der Panikstörung, dass eine angeborene Ängstlichkeit vor ungewohnten Situationen, verstärkt durch ängstigende, übermäßig kontrollierende elterliche Verhaltensweisen zu unvollständig gelösten Konflikten um Abhängigkeit und Unabhängigkeit prädisponiert. Dieses Konfliktthema pendelt zwischen zwei Polen. Einerseits können panikvulnerable Personen in der Tat besonders sensibel gegenüber Trennungserlebnissen sein und zeigen dann eine überzogene Abhängigkeit von emotional nahen Partnern. Andererseits kann sich diese Konfliktträchtigkeit bei einigen Personen in einer starken Irritation in engen Beziehungen, in einem Gefühl von Partnern leicht dominiert, „erstickt“ zu werden, manifestieren. Bei ihnen imponiert ein überzogenes Betonen ihrer Unabhängigkeit und Autonomie.
Bereits Balint (1970) variierte dieses Thema im „oknophilen“ vs. „philobaten“ Typus als grundlegende entwicklungspsychologische Positionen in der Verarbeitung der „Grundstörung“. In beiden Fällen ist die Selbstorganisation fragil, die Objektrepräsentationen sind übermächtig, dominant. Leicht aktivierbare Fantasien von einerseits allein sein und verlassen werden, oder aber andererseits in einen emotional zu engen Kontakt treten zu können, führen konsequent zu negativen Gefühlen der Angst, Beschämung, Schuld und Ärger. Diese negativen Gefühle werden als bedrohlich wahrgenommen und intensivieren das ohnehin meist schon erhöhte ängstliche Erregungsniveau. Zugrunde liegende Affekte und ihre Auslöser werden oft verleugnet. Die bewusste Wahrnehmung konzentriert sich stattdessen auf die somatischen Affektäquivalente. Diese werden zum Fokus der bewussten, aber auch unbewussten Katastrophisierung mit schließlicher Eskalierung zur Panik. Auch von psychoanalytischer Seite wird in der Konzeptualisierung der Panikstörung letztlich eine Integration mit neurophysiologischen Modellen angestrebt (Busch et al. 1991; Busch und Milrod 2004; de Masi 2004; Miller et al. 2005).
Agoraphobie
In der Agoraphobie lassen sich obige psychodynamische Hypothesen fortführen. Es handelt sich bei ihr nicht um eine Phobie im engeren Sinne, da keine eigentliche Vermeidung eines phobischen Objekts passiert, sondern die Angst lediglich sekundär auf eine äußere Situation verschoben wird, die dann vermieden werden kann. Zentral ist die Angst vor der Abwesenheit oder dem Verlust einer nahen schützenden Bezugsperson. Bowlby (1976) spricht deshalb von einer „Pseudophobie“ und bezeichnet die Agoraphobie als eine Variante der Angstneurose, speziell der generalisierten Angststörung.
Das existenzielle Angewiesensein agoraphobischer Patienten auf eine schützende, Sicherheit stiftende Bezugsperson signalisiert eine brüchige Selbstorganisation. König (1981) hebt bei ihnen das Fehlen eines „steuernden inneren Objekts“ hervor, das von grundlegender Bedeutung für ein autonomes Sicherheitsgefühl in sozialen Situationen und speziell auch für die Toleranz von Trennungserlebnissen ist. König betont zwei grundlegende Beziehungskonstellationen in der Entwicklung, die Überprotektion und die mangelnde Hilfestellung.
Überprotektion
Mütter, die das gesunde und natürliche Explorationsbestreben ihrer Kinder aus eigener Ängstlichkeit und unbewältigter Trennungsproblematik übervorsichtig einengen und ängstlich disziplinieren, verhindern einen kompetenten Umgang mit der Umwelt. Sicherheit, Wohlbefinden und Zuversicht scheinen nur im engen Kontakt mit der Mutter garantiert zu sein. Die Außenwelt wird als gefährlich vermieden. Besonders traumatisch in dieser Entwicklungsdynamik wirken sich Trennungsandrohungen aus, da sie die Unselbständigkeit und hilflose Abhängigkeit noch weiter zementieren.
Mangelnde Hilfestellung
Aber auch Mütter, die ihre Kinder weitgehend sich selbst überlassen, keine Hilfestellung vermitteln und auch keine Möglichkeit zur emotionalen Absicherung anbieten, legen den Grundstein für ähnliche Defizite. Die Kinder sind überfordert, verunsichert und lernen nicht, in Anwesenheit der Mutter ihre Fertigkeiten zu entfalten und das eigenständige Wirkungsfeld in einer zunehmenden Entfernung von ihr zu erproben. Stattdessen sind sie permanent bemüht, die Distanz zur emotional nur unzureichend verfügbaren Mutter zu überwinden.
Psychodynamisch imponieren einerseits eine unbewusste „Ausbruchsschuld“ bei aktiv verspürten Verselbständigungsimpulsen sowie Ängste, von der mütterlichen Protektion quasi „verschlungen“ zu werden, andererseits eine Beschämungsproblematik in der defensiv gesuchten Nähe zur Mutter. In beiden Fällen muss den oft unbewusst bleibenden feindseligen Aggressionsaffekten besondere Beachtung geschenkt werden.
Generalisierte Angststörung
Die generalisierte Angststörung kommt in ihrer fast völlig fehlenden Organisiertheit der Angstmanifestation sowie im Versagen der Abwehr und Toleranz von Angst dem Prototyp einer strukturbedingten Genese pathologischer Ängste nach Hoffmann und Bassler (1992) am nächsten. Es ist zu überprüfen, ob psychodynamisch eher Desintegrationsängste, eher Verfolgungsängste oder eher Trennungsängste überwiegen. Traumatisierende Kindheitsbelastungen und verunsichernde Beziehungserfahrungen werden psychogenetisch als grundlegend angesehen (Mentzos 2009). Die überragende Bedeutung der realen Angewiesenheit auf schützende Bezugspersonen für das eigene personale Überleben des Angstpatienten ist hervorzuheben. Ihnen kommt intrapsychisch oft eine geteilte Qualität zu, in der einerseits der magisch-omnipotente, andererseits der verfolgend-vernichtende Charakter der Objektbeziehungen erscheint (Scheibe et al. 1997).
Die permanent notwendige Abwehr nur schwach gebundener aggressiver Affekte in der Beziehungsgestaltung ist besonders zu beachten.
Die führenden kognitiven Auffälligkeiten in der generalisierten Angst mit extremer Hypervigilanz und Katastrophenhaltung einer feindselig bedrohenden Umwelt gegenüber zum einen, die dominante somatische Angespanntheit zum anderen lassen sich folgerichtig einordnen: Dominiert in einem Fall eine unreife projektive Erledigung aggressiver Impulse, resultiert im anderen Fall eine physiologische Dauererregung, da gezielte motorische Aktionen zur Bewältigung einer Gefahrensituation nicht möglich sind (Hoffmann 2008).
Soziale Phobie
Viele psychodynamische Aspekte aus anderen Angststörungen kehren auch bei der sozialen Phobie wieder. Dies betrifft insbesondere einen fließenden Übergang zwischen der generalisierten Form sozialer Ängste und der generalisierten Angststörung. Einige typische Merkmale in der inneren Repräsentanzenwelt von sozialphobischen Patienten arbeitete Gabbard (1992) heraus. Die im Laufe der Entwicklungsjahre internalisierten Elternbilder weisen insbesondere beschämende, kritisierende, lächerlich und peinlich machende, demütigende und im Stich lassende Eigenschaften auf. Dadurch erhält sowohl die Über-Ich- als auch die Ich-Ideal-Struktur der Patienten eine spezielle Prägung. Diese Charakteristika der Introjekte werden leicht auf Personen der sozialen Umwelt projiziert, behindern den selbstverständlichen und angstfreien Umgang mit ihnen und fördern eine grundlegende Vermeidungshaltung.
Damit in Einklang steht ein Ansatz, der bei Sozialphobikern einerseits eine übermäßige Aktivierung eines „defensiven Systems“ in der fortlaufenden Bewertung möglicher Gefahren, andererseits einen mangelhaften Gebrauch des „Sicherheitssystems“ festhält, das auf freundlichen und kooperativen Beziehungserfahrungen mit anderen Personen beruht (Cloitre und Shear 1995; Trower und Gilbert 1989). Auch bei der sozialen Phobie sind psychodynamische Einflüsse mit konstitutionellen Faktoren zu verknüpfen.
Spezifische Phobien
Im Falle der spezifischen Phobien scheinen die Abwehr und Bewältigung von Angst am erfolgreichsten und klarsten zu gelingen. Das phobische Objekt kann nämlich in der Regel wirksam vermieden werden. Ein psychodynamischer Zugang ist besonders dann vorteilhaft zum Verständnis der Pathogenese, wenn für die Auslösung sehr häufig keine unmittelbare traumatisierende Erfahrung mit einem spezifischen Objekt nachgewiesen werden kann. Ein psychodynamischer Fokus konzentriert sich vielmehr auf intrapsychische Gefahrenquellen mit meist wenig bewusst erlebbaren Triebimpulsen. In einer Verdrängung und Verschiebung auf ein äußeres Objekt oder eine soziale Situation vollzieht sich eine Externalisierung der eigentlich inneren Gefahr.
In der Wahl des äußeren Objekts spielen symbolhafte Assoziationen eine wichtige Rolle (Nemiah 1981). Es wäre empirisch zu überprüfen, ob hierbei auch ein „vorbereiteter“ Rückgriff auf phylogenetisch verankerte Reaktionsmuster im Sinne einer bereits von Freud (1905) postulierten Ergänzungsreihe in der Ätiopathogenese von Neurosen zum Tragen kommen (s. oben). Bei den Triebimpulsen spielen nicht nur sexuelle Wünsche und damit implizierte Ängste einer genitalen Verletzung bzw. Kastration eine bedeutsame Rolle (Freud 1909). Auch dem Einfluss aggressiver Affekte muss besondere Beachtung geschenkt werden (Meissner 1991).
Die strukturelle Organisiertheit lässt die Phobie innerhalb der klassischen psychoanalytischen Neurosenlehre zwischen der Zwangsneurose und der Konversionshysterie einordnen (Mentzos 2009). Bereits H. Deutsch (1928) wies darauf hin, dass sich Phobien bevorzugt bei Personen mit zwanghafter und hysterischer Charakterstruktur finden. Phobien beinhalten aber nicht einfach nur einen Vermeidungsaspekt. Vielmehr übt das phobische Objekt (z. B. die Schlange) oft auch eine faszinierende Attraktion aus und kennzeichnet eine zugrunde liegende Bindung der Person an es. Und möglicherweise ist es gerade diese Verbundenheit, die unbewusst die eigentliche Gefährlichkeit enthält (Meyer und Maletic 1991).
Bedeutung der psychodynamischen Perspektive
Eine psychodynamische Perspektive kann zum Verständnis von Angststörungen insbesondere zwei allgemeine Beiträge leisten. Es ist dies zunächst die Erkenntnis, dass zentrale Angstaffekte sich nicht nur auf eine Vielzahl unterschiedlicher entwicklungsdynamischer Kernszenen beziehen können, sondern möglicherweise auch auf ganz andere konflikthafte Affekterfahrungen als Angst verweisen, wie auf aggressive Selbstbehauptung, Scham, Demütigung, sexuelle Erregung usw. Und es sind ferner diese Affektkonstellationen, die immer auch mit strukturellen Kriterien der Persönlichkeitsreife korreliert sind und u. a. die Coping- und Abwehrressourcen von Angstpatienten beschreiben. Sie charakterisieren auch typische Beziehungsmuster, die sowohl Risiken der symptomatischen Dekompensation als auch Möglichkeiten der interpersonalen Stabilisierung beinhalten.

Genetische Modelle

Persönlichkeits-, entwicklungspsychologische, lerntheoretische und psychodynamische Modelle sind gleichermaßen mit der Annahme einer genetisch vermittelten Disposition zu verstärkter Ängstlichkeit vereinbar. Unklare diagnostisch-konzeptuelle Grenzziehung und klinisch-phänomenologische Heterogenität einerseits, hohe psychiatrische Komorbidität v. a. mit depressiven Störungen und geringe Verlaufsstabilität andererseits erschweren genetische Untersuchungen zu Angststörungen enorm. Differenzielle Methoden fokussieren hierbei auf unterschiedliche Fragestellungen:
  • „Häuft sich die Erkrankung in Familien?“ („Familialität“) – Familienstudien;
  • „Was ist der ätiologische Beitrag von genetischen Faktoren?“ („Heritabilität“) – Zwillings-/Adoptionsstudien;
  • „Welche chromosomalen Loci, welche Gene sind involviert?“ – Kopplungs-/Assoziationsstudien;
  • „Welche Gen-Umwelt-Interaktionen bestehen?“ – Komplexe sozial-/experimentalpsychologische und molekulargenetische Untersuchungsdesigns.
Das Risiko für eine definierte Angststörung ist für Verwandte 1. Grades eines Angstpatienten signifikant erhöht: Panikstörung: OR (Odds-Ratio) = 5,0; spezifische Phobien: OR = 4,1, generalisierte Angststörung: OR = 6,1 (Hettema et al. 2001). Die „Heritabilität“, d. h. der Anteil genetischer Faktoren bei der Entstehung der Panikstörung liegt bei bis zu 43 %, die Heritabilitätswerte für die generalisierte Angststörung und spezifischen Phobien bei ~30 %, für die soziale Phobie bei 51 % und für die Agoraphobie bei 67 % (Hettema et al. 2001), wobei die verbleibende Varianz jeweils durch individuelle Umweltfaktoren wie z. B. Lebensereignisse erklärt wird. Dementsprechend betrifft ein großer Varianzanteil bei Angststörungen spezifische Umweltfaktoren des individuellen Kindes und Probanden (Hettema et al. 2005). Analysiert man die zugrunde liegende Struktur von genetischen Einflüssen und Umweltrisikofaktoren für Angststörungen, scheinen zunächst zwei dichotome genetische Faktoren die Panikstörung, die Agoraphobie und die generalisierte Angststörung einerseits, die spezifischen Phobien andererseits am besten zu erklären, wobei die soziale Phobie eine Zwischenstellung einnimmt (Kendler et al. 2001). Ein gemeinsamer Faktor einer geteilten Umwelt erklärt weniger als 12 % der Varianz in den einzelnen Angststörungen. Er bedeutet aber für einige Angstaspekte, wie z. B. den Symptomen von Trennungsangst, dass dem Modelllernen an den Eltern in der Kernfamilie eine besondere Rolle zukommen könnte (Eley 2009). Das genetische Risiko für Angststörungen folgt nicht einem Erbgang nach Mendelischen Regeln, sondern dem Muster einer komplexen Vererbung in einem polygenetischen Modell. Dementsprechend spricht man im Zusammenhang von komplex-genetischen Erkrankungen wie den Angststörungen – im Gegensatz zu „kausalen Genen“ bei monogenetisch bedingten Erkrankungen – von „Vulnerabilitätsgenen“ oder „Risikogenen“, die in individueller Kombination und/oder Wechselwirkung („Epistase“) miteinander oder mit Umweltfaktoren („Epigenese“) zur Pathogenese der Erkrankung beitragen.
Geschlechtsspezifische genetische Effekte werden für die Agoraphobie, soziale Phobie, Situationsphobien und Blut-Verletzungs-Phobie angenommen, nicht aber für Tierphobien (Kendler et al. 2002).
Entsprechend dem polygenen Erbgang konzentrieren sich molekulargenetische Untersuchungen in den letzten Jahren darauf, Assoziationen einerseits für differenzielle klinische Unterformen von Angststörungen (s. unten), andererseits für gemeinsam von allen Angststörungen geteilte Vulnerabilitäten („Endophänotypen“ oder „intermediäre Phänotypen“) aufzudecken (Canli et al. 2009).
Allgemeine ängstliche Disposition
Letztere Strategie ist angesichts der hohen Koexistenz (sequentiell in der Entwicklung und parallel als Komorbidität) einzelner Angststörungen in individuellen Krankheitsverläufen von hoher Bedeutung (Hettema et al. 2006a). Ein solcher allgemeinerer Suszeptibilitätslocus wurde etwa auf dem Chromosom 4q21 beschrieben, in dessen Nähe auch das Neuropeptid Y kodiert wird (Kaabi et al. 2006). Das Glutaminsäuredekarboxylase-Gen1 könnte ebenfalls eine solche Rolle spielen (Hettema et al. 2006b). Der Temperamentsphänotyp „Verhaltenshemmung“ („behavioral inhibition“), der etwa 10–15 % der US-Kinder betrifft, sowohl behavioral als auch biologisch hoch reliabel zu charakterisieren ist und eine ca. 70 %ige Heritabilität aufweist, war in einer familiengestützten Assoziationsanalyse mit Polymorphismen im Kortikotropin-Releasing-Hormon-Gen assoziiert (Smoller et al. 2005); Lesch et al. (1996) gelang erstmals der Nachweis einer signifikanten Assoziation der in der Persönlichkeitsdimension Neurotizismus mitenthaltenen Trait-Ängstlichkeit mit dem kurzen („short“) Allel eines funktionellen Polymorphismus im Serotonintransporter-Gen (SERT). Zunehmend werden in sog. Imaging-Genetics-Studien neurale Aktivierungsmuster als intermediäre Phänotypen von psychischen Erkrankungen hinsichtlich ihrer genetischen Grundlage untersucht (Domschke und Dannlowski 2010). So wurde eine allgemeine Bedeutung des SERT-Polymorphismus für die emotionale Regulation und soziale Kognition vorgeschlagen (Canli und Lesch 2007); Hariri et al. (2002, 2005) fanden, dass SERT-„short“-Allel-Träger auf angsterfüllte bzw. furchterregende Gesichter verstärkte amygdalavermittelte Furchtreaktionen im fMRT zeigen. Pezewas et al. (2005) konnten nachweisen, dass das SERT-„short“-Allel für die Entkoppelung des amygdalären Regelkreises von Steuereinflüssen des präfrontalen Kortex bzw. des anterioren Zingulums verantwortlich ist. Künftige Forschungsansätze werden weiterhin verstärkt das Zusammenspiel von genetischen Dispositionen und Umweltstressoren in kritischen Entwicklungsabschnitten analysieren und so zu einem bedeutsamen Erkenntniszugewinn für die Entstehung von Angststörungen führen (Leonardo und Hen 2006; Lau und Pine 2008). Hier zeigten Studien z. B. einen Einfluss des SERT-„short“-Allels in Interaktion mit belastenden Kindheitserlebnissen auf das Risiko für eine erhöhte Angstsensitivität bei gesunden Probanden (z. B. Klauke et al. 2011). Epigenetischen Prozessen wie z. B. der DNA-Methylierung als flexiblen, z. T. zeitlich dynamischen Mechanismen in der Steuerung der Genfunktion kommt in künftigen Forschungen ebenfalls eine zunehmende Bedeutung zu (Schuebel et al. 2016). Vermutlich sind viele der nachfolgend in einem engeren diagnostischen Ansatz für einzelne Angststörungen erhobenen Befunde nicht als spezifisch zu betrachten, sondern verweisen in einer transdiagnostischen Perspektive auf eine allgemeine Suszeptibilität entlang eines Angst-Depressions-Spektrums (Hettema 2008).

Panikstörung

Die Panikstörung weist eine bedeutsame familiäre Häufung auf, die sich signifikant von Angehörigen gesunder Kontrollprobanden unterscheidet. Familienstudien weisen zusammenfassend auf ein bis um das 5fache erhöhte Risiko bei Verwandten 1. Grads von Indexpatienten hin. In einer metaanalytischen Bewertung der vorliegenden Familien- und Zwillingsstudien kann die Heritabilität von Panikstörungen zwischen 0,28 und 0,43 geschätzt werden (Norrholm und Ressler 2009).
Eine Identifikation von bestimmten Genorten gestaltet sich hingegen deutlich schwieriger. Hierzu tragen eine genetische (multiple Gene mit kleinem Effekt, Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen), eine biologische (tausende von gehirnexprimierten Genen, viele Kandidatengene) sowie eine phänotypische Komplexität bei. Die hohe Anzahl der bisher in Kopplungsanalysen für die Panikstörung gefundenen chromosomalen Risikoloci überrascht daher ebenso wenig wie die zahlreichen positiven und negativen Befunde zu unterschiedlichen Kandidatengenen (Smoller et al. 2008). Die bislang robustesten Assoziationen zeigten sich für Varianten in Genen für die Monoaminoxidase A (MAO-A), die Catechol-O-Methyltransferase (COMT), den Adenosin-A2A-Rezeptor (ADORA2A), den Cholezystokinin-B-Rezeptor (CCK-B), den Serotonin-1A-Rezeptor (5-HT1A) sowie den Neuropeptid-S-Rezeptor (NPSR1). Letzterer scheint auf verschiedenen Ebenen, d. h. der kategorialen Ebene (Panikstörung), einer dimensionalen Ebene (Angstsensitivität), einer psychophysiologischen Ebene (Herzrate, Startle-Response) und einer neuronalen Netzwerkebene (fMRI, emotionale Reizverarbeitung) das Risiko für die Panikstörung zu beeinflussen (Domschke et al. 2011). Einige dieser Assoziationsbefunde sind frauenspezifisch (z. B. MAO-A, COMT, NPSR1), was die höhere Prävalenz von Angststörungen bei Frauen miterklären könnte (zur Übersicht: Domschke und Deckert 2012). Genomweite Assoziationsuntersuchungen (GWAS), bei denen das gesamte Genom hypothesenfrei auf Assoziation mit der betreffenden Erkrankung untersucht wird, erbrachten Hinweise auf bislang theoretisch noch nicht mit der Pathogenese der Panikstörung in Verbindung gebrachte Kandidatengene wie das Transmembran-Protein-132D-Gen (Erhardt et al. 2011). Erste epigenetische Studien legen eine mögliche Rolle von alterierter DNA-Methylierung – womöglich als zeitlich dynamisches molekulargenetisches Korrelat von negativen Umwelteinflüssen – in der Ätiologie der Panikstörung nahe (z. B. Domschke et al. 2012). Genetische/epigenetische Faktoren spielen möglicherweise nicht nur in der Pathogenese, sondern auch in der Prädiktion des Therapieansprechens („therapy genetics“) eine Rolle; so konnte z. B. ein differentielles Ansprechen auf eine kognitive Verhaltenstherapie bei Panikstörung in Abhängigkeit von einer MAO-A-Gen-Variante beobachtet werden (Reif et al. 2014).
Engere, auf klinische Beobachtungen gestützte Fassungen eines Phänotypus der Panikstörung sind möglicherweise für molekulargenetische Untersuchungen hilfreich. So identifizierten Weissman et al. (2000) ein familiär transmittiertes „Paniksyndrom“ bei Familien mit gehäuften urologischen Komplikationen (interstitielle Zystitis), Mitralklappenprolaps, Migräne und Schilddrüsendysfunktionen. Eine Kopplungsstudie in diesen Familien ergaben einen signifikanten Risikolocus auf Chromosom 13 (Hamilton et al. 2003). Weitere Risikoloci fanden sich auf den Chromosomen 2q und 15q, wobei letzterer Locus eine Nähe zu Genen aufweist, die GABA-A-Rezeptorsubtypen kodieren (Fyer et al. 2006).

Generalisierte Angststörung

Die Familienuntersuchungen bei der generalisierten Angststörung führten zu weniger konsistenten Ergebnissen. Diese Einschätzung scheint auch für die Ergebnisse aus Zwillingsstudien zuzutreffen (Noyes und Hoehn-Saric 1998). Nach Kendler (1996) haben die generalisierte Angststörung und die Major Depression zumindest bei den Frauen eine gemeinsame genetische Basis. Bedeutsame Unterschiede bei ätiopathogenetisch relevanten Umwelteinflüssen müssen aber für beide Störungen angenommen werden. Die geschätzte Heritabilität liegt bei 32 % (Hettema et al. 2001). Polymorphismen im SERT-Gen auf Chromosom 17q (Ohara et al. 1999; You et al. 2005) sowie im MAO-A-Gen (Samochowiec et al. 2004) wurden mit der generalisierten Angststörung assoziiert gefunden. Bisher sind aber für die generalisierte Angststörung nur wenige spezifische, in der Regel noch nicht replizierte Befunde erhoben worden (Koenen et al. 2009).

Soziale Phobie

Die soziale Phobie zeigt eine starke familiäre Assoziation (Knappe et al. 2009). Die Häufung ist bei Angehörigen von Patienten mit einer generalisierten Form einer sozialen Phobie signifikant größer als in Familien von Patienten mit umschriebenen Formen (Stein und Stein 2008). Auch Zwillingsstudien belegen einen signifikanten genetischen Anteil. Die über individualspezifische Umwelteinflüsse erklärbare Varianz ist aber doppelt so hoch wie die über genetische Variablen erklärbare Varianz (Kendler et al. 1992a). In einer Langzeitperspektive stellt sich für Frauen eine Heritabilität von ~ 50 %, für Männer eine von 25 % dar (Kendler et al. 1999, 2001; Hettema et al. 2001). Molekulargenetisch wurden die mit der sozialen Phobie assoziierten intermediären Phänotypen einer allgemeineren Verhaltenshemmung und einer prominenten ängstlichen Vermeidungshaltung mit Polymorphismen in den Genen für den Dopamin-D2-Rezeptor und Dopamintransporter assoziiert gefunden (Blum et al. 1997). Die soziale Phobie selbst zeigte Assoziationen mit Varianten in den Serotoninrezeptor-2A(5-HT2A)- und Dopamintransporter(DAT1)-Genen (Domschke und Deckert 2012), Signifikante Zusammenhänge von Amygdalahyperaktivität in sozialen Stresssituationen und dem funktionellen SERT-Polymorphismus einerseits (Furmark et al. 2004) sowie sozialphobische Ängstlichkeit mit einem funktionellen COMT-Gen-Polymorphismus andererseits (McGrath et al. 2004) wurden beschrieben. Der funktionelle SERT-Polymorphismus teilprädizierte zudem die therapeutische Response auf selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) bei der sozialen Phobie (Stein et al. 2006).

Spezifische Phobien

Spezifische Phobien kommen in Familien gehäuft vor, ohne dass das Risiko für andere Angststörungen erhöht zu sein scheint (Fyer et al. 1995); Torgersen (1979) wies höhere Konkordanzraten für monozygote gegenüber dizygoten Zwillingen nach. Genetische Faktoren spielen auch in der Zwillingsuntersuchung von Kendler et al. (1992a) eine bedeutsame, aber keineswegs überragende Rolle in der Ätiologie von spezifischen Phobien. Möglicherweise existieren Unterschiede in den bei einzelnen Phobien über genetische Faktoren einerseits, über Umweltfaktoren andererseits erklärbaren Varianzanteilen. So scheinen Tierphobien und die Blut-Spritzen-Phobie eine höhere Erblichkeit, andere situative Phobien aber eine höhere Umweltprägung aufzuweisen (Smoller et al. 2008). Von bedeutsamen Gen-Umwelt-Interaktionen muss ausgegangen werden (Gregory et al. 2008).

Neurobiologische Modelle

Allgemeine neurobiologische Modelle der Angststörungen konzentrieren sich auf bestimmte neuroanatomische Regionen, denen eine grundlegende Funktion in der Entstehung und Vermittlung von Angstreaktionen zukommt. Sie favorisieren ferner eine Dysfunktionalität in definierten Neurotransmittersystemen und zugehörigen Rezeptorpopulationen. Erkenntnisse aus stressinduzierten Veränderungen in diesen Systemen und assoziierten neuroendokrinen Mechanismen, v. a. aber auch differenzielle Einsichten über die Gabe von spezifischen psychotropen Substanzen („Challenge-Studien“) tragen zum Verständnis der Neurobiologie der Angst und Angststörungen bei.

Neuroanatomisches Modell

Mehrere neuroanatomische Regionen sind in der Regulation von Aufmerksamkeit, Arousal, Stresserleben und Angst involviert. Diese Zentren weisen komplexe Wechselbeziehungen auf (Britton und Rauch 2009; Martin et al. 2009).
Induktion und Modifikation von Angst
Arousal ist nicht mit Angst gleichzusetzen, trägt aber zu ihrer Entstehung bedeutsam bei. Das Niveau des Arousals wird von Zentren im Hirnstamm kontrolliert, die auch wichtig für die Entstehung von Angst sind. Hierzu zählen der noradrenerge Locus coeruleus, die serotonergen Raphekerne und der Nucleus paragigantocellularis mit noradrenergen, serotonergen, cholinergen und glutamatergen Rezeptoren. Die besondere Rolle des Locus coeruleus in der Vigilanz und Signalverarbeitung ist hervorzuheben. Er ist nicht die primäre Quelle der Angstentstehung, dient aber als ein entscheidendes Amplifikationssystem (s. Geiger et al. 2014).
Primäre Emotionen wie z. B. Angst bzw. Furcht werden entscheidend im limbischen System (Amygdala, Bettkern [Bed Nucleus] der Stria terminalis, Hippocampus, Nuclei septi, Hypothalamus) organisiert. Gray (1982) sprach diesem septohippocampalen System mit seinem noradrenergen und serotonergen Input eine zentrale Rolle bei der Induktion und Modifikation von Angst zu. Stimuli aus den präfrontalen und zingulären Regionen des Neokortex generieren Vorhersagen über erwartete Ereignisse, die dann mit den tatsächlichen Reizsituationen abgeglichen werden. Eine Diskrepanz in der internen vs. externen Abstimmung oder aber aversive Stimuli aktivieren ein hypothetisches „Verhaltenshemmsystem“, das mit Arousal, Aufmerksamkeit und Angst reagiert. Neuere Ansätze favorisieren daher die Amygdala als die Schaltzentrale der Angstentstehung.
Kürzlich wurde auf Basis von Tiermodellen eine Differenzierung von Angststörungen in „Furchterkrankungen“ („phasic fear“), charakterisiert durch eine schnell an- und wieder abflutende Furcht vor gut spezifizierten Stimuli, und „Angsterkrankungen“ („sustained fear“), gekennzeichnet durch eher langandauernde Angst bzw. antizipatorische Anspannung und ausgelöst durch unspezifische und nicht gut vorhersagbare Stimuli, vorgeschlagen (Davis et al. 2010). Zu ersteren zählen nach diesem Modell z. B. die spezifischen Phobien, zu letzteren die Panikstörung und die generalisierte Angststörung. Wie im Tiermodell gezeigt und von Alvarez et al. (2011) durch funktionelle Magnetresonanztomographie beim Menschen bestätigt, wird phasische Furcht in Antwort auf eine unmittelbare Gefahr – wie im klassischen Modell nach Gorman et al. (2000) ursprünglich angenommen – hauptsächlich amygdalär vermittelt, während bei der Generierung von länger anhaltender oder nicht prädizierbarer („sustained“) Angst zusätzlich der Bed Nucleus der Stria terminalis (BNST) und der Hippocampus involviert zu sein scheinen. Optogenetische Studien an der Maus zeigten ein sehr differenziertes und komplexes Bild. Innerhalb des dorsalen Anteils des BNST lösen Efferenzen aus dem ovalen BNST Angst aus, während Efferenzen aus dem anterodorsalen Anteil Angst reduzieren. Der ventrale Anteil des BNST hingegen scheint in angstauslösenden Situationen über Aktivierung der Area tegmentalis ventralis (VTA) eine anxiogene Wirkung zu haben, wobei auch die VTA hemmende und damit anxiolytische Efferenzen aufweist, sodass der ventrale BNST einen sog. Push-pull-Kreislauf darstellt, der eine sehr feine Adaptation an potentiell gefährliche Situationen erlaubt (Jennings et al. 2013; Kim et al. 2013).
Grundsätzlich werden zwei evolutionär erworbene und konservierte Notfallschaltkreise bei drohenden Gefahren unterschieden. Diese unterscheiden sich in der Geschwindigkeit, aber auch in der kognitiven Differenziertheit der Informationsverarbeitung.
Rascher Pfad
Ein rascher Pfad leitet über den Thalamus die sensorischen Informationen unter Umgehung kortikaler Strukturen zur Amygdala, wo ein Furchtaffekt generiert wird. Die Amygdala gilt als Kontrollzentrum für Angstdetektion, emotionale Konditionierung, Angstgedächtnis, autonome Aktivierung und Expression von Affektspannung (LeDoux 2007). Der zentrale Nukleus der Amygdala ist hierzu mit einer Reihe subkortikaler Zentren verschaltet, die einfache, aber differenzierte autonome, endokrine und motorische Abwehrreaktionen auslösen (Ulrich-Lai und Herman 2009; Abb. 3):
  • Locus coeruleus: Blutdruck- und Pulsanstieg;
  • Nucleus brachialis: Erhöhung der Atemfrequenz;
  • Nucleus paraventricularis hypothalami: über CRH(Kortikotropin-Releasing-Hormon)-Ausschüttung Aktivierung der HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse);
  • Nucleus lateralis hypothalami: Aktivierung des sympathischen Nervensystems;
  • motorischer Kortex: Planung und Ausführung von motorischen Reaktionen ohne vollständige Analyse der Gefahrensituation;
  • periaquäduktales Grau: Totstellreflex;
  • dorsaler Vaguskern: Aktivierung des parasympathischen Nervensystems.
In einem engen Konnex von Amygdala und Hippocampus kann eine Gefahr mit früheren Erfahrungen verglichen bzw. kontextualisiert werden. Von großer klinischer Bedeutung ist, dass eine amygdaläre Hyperaktivität einerseits mit einer Reduktion des ökonomisierenden und modulierenden Effektes des präfrontalen Kortex einhergeht, andererseits auch die kognitiv-mnestische Leistungsfähigkeit des Hippocampus massiv beeinträchtigt (Arnsten 2009). Dieser schnelle Pfad läuft unbewusst ab und wird als Erklärung für die fehlende subjektive Kontingenz zwischen Panikattacken und auslösenden Situationen oder Gedanken herangezogen.
Langsamer Pfad
Ein langsamerer Pfad leitet eintreffende Informationen über den Thalamus zu den primären und anschließend zu den sekundären sensorischen Kortexarealen weiter. Ein Vergleich mit Vorerfahrungen, die nach Sinnesmodalitäten unterschiedlich gespeichert sind, findet statt. Diese kognitive Prozessierung wird wieder an den Hippocampus zurückgeführt und dient hier einer kognitiv höher strukturierten Analyse der aktuellen Gefahr.
Die Aktivität der Amygdala unterliegt unter normalen Umständen bedeutsamen modulierenden Einflüssen des präfrontalen Kortex (Charney 2003). Der präfrontale Kortex (PFC) integriert Informationen aus zahlreichen Hirnarealen. Seine grundlegenden Funktionen bestehen in der Bewertung, Planung und Entscheidung von Verhaltensweisen, nicht aber in der Vermittlung von automatischen, konditionierten Reaktionen. Zum limbischen System unterhält er direkte reziproke Verbindungen. Neue Befunde aus Tiermodellen und bildgebenden Untersuchungen beim Menschen stützen die These, dass der präfrontale Kortex eine evolutionär konservierte Schlüsselrolle bei der Inhibition des limbischen Systems und damit der Kontrolle der Angstentstehung spielt: Sowohl bei jungen Rhesus-Affen mit hohen angstähnlichen Verhaltensweisen als auch bei Kindern mit Angsterkrankungen wurde in einer fMRT-Studie eine reduzierte funktionelle Konnektivität zwischen dem PFC und dem Nucleus centralis der Amygdala gefunden (Birn et al. 2014). Eine ähnliche Verschaltung existiert auch zum Locus coeruleus. Der rechte PFC ist stärker an der Regulation emotionaler Reaktionen beteiligt als der linke PFC, der wiederum v. a. sprachliche Informationen sequenziell verarbeitet. Anteile des medialen PFC bewirken eine Down-Regulation der amygdalären Aktivität, hemmen konditionierte Angst und Furcht und steuern im Zusammenspiel mit dem Hippocampus einen Extinktionsprozess erlernter Angstreaktionen (Koenigs und Grafman 2009). Angsterkrankungen können so auch als in der frühkindlichen Entwicklung in der Interaktion zwischen Veranlagung z. B. genetischer Variation im Gen des Serotoninrezeptors 1A und Umwelt entstandene Dyskonnektionssyndrome verstanden werden (Gross et al. 2002; Domschke et al. 2006; Straube et al. 2014).
Der dorsolaterale PFC ist dabei in seinen Funktionen des Arbeitsgedächtnisses, der Reaktionsauswahl und Reaktionsvorbereitung bedeutsam. Das anteriore Zingulum (ACC) hingegen reguliert den Grad und die Intensität des affektiven Disstresses, der durch eine emotionale Aktivierung ausgedrückt wird.
Bei Angstreaktionen spielt weiterhin die anteriore Insel, die grundlegende interozeptive Afferenzen aus dem Körperinneren versammelt, eine wesentliche Rolle (Craig 2009). Zusammen mit Informationen aus der Amygdala, dem Nucleus accumbens und dem orbitofrotalen Kortex generiert die anteriore Insel ein interozeptives Vorhersagesignal, das die Differenz zwischen dem aktuellen Körperzustand und dem erwarteten künftigen Zustand repräsentiert. Personen mit erhöhter Angstneigung zeichnen sich durch eine übertriebene aversive Erwartungshaltung aus, die wiederum leicht mit einem maladaptiven Vermeidungsverhalten einhergeht (Paulus und Stein 2006).
An den komplexen Prozessen der Emotionsregulation scheint schließlich auch das Kleinhirn beteiligt zu sein (Levin 2009).
Emotionales Gedächtnis
An den Lern- und Gedächtnisprozessen von Angst und Furcht sind neben der Amygdala noch weitere, subkortikale und kortikale Strukturen beteiligt (Abb. 4).
Es besteht in der empirischen Literatur Einigkeit darüber, dass die Amygdala, speziell der basolaterale Kern, für emotionales Lernen grundlegend ist (Roozendaal et al. 2009). In basolateralen Anteilen der Amygdala können situative Stimuli an Furcht auslösende Reize nach dem Lernparadigma der klassischen Konditionierung gekoppelt werden und selbst als konditionierte Reize dann die autonomen, endokrinen und motorischen Furchtreaktionen triggern. Dieser Lernvorgang steht primär unter einem noradrenergen Einfluss, die Konsolidierung der konditionierten Furchtreaktion selbst wird aber entscheidend über glutamaterge NMDA-Rezeptoren vermittelt. Extinktionsvorgänge stellen keine passiven Prozesse im Sinn einer allmählichen Abnahme der Assoziationsstärke zwischen dem konditionierten und unkonditionierten Reiz bei Ausbleiben der unkonditionierten Furchtreaktion dar, sondern beinhalten ein aktives Neulernen, das v. a. über mediale Anteile des präfrontalen Kortex gesteuert wird. Die glutamaterge Neurotransmission (z. B. über D-Cycloserin; Abschn. Expositionsverfahren in Kombination mit experimentellen Substanzen und stimulativen Verfahren), die Regulation von Gephyrin und GABAA-Bindung und endogene Cannabinoide sind neben anderen Neurotransmittersystemen an diesen Extinktionsvorgängen beteiligt (Garakani et al. 2009).

Neuroimaging-Ansätze (allgemein)

Das Wissen über distinkte neuronale Regelkreise von pathologischer Furcht und Angst ist vorrangig aus tierexperimentellen Untersuchungen gewonnen worden. Unterschiedliche funktionelle Neuroimaging-Studien (fMRT, PET, SPECT) an klinischen Patientenstichproben sind mit diesen Grundlagenergebnissen im Prinzip kompatibel. Dies gilt speziell für den zentralen Befund einer überaktiven Amygdalastruktur bei einer ungenügenden präfrontal-kortikalen Top-down-Kontrolle. Hierbei muss allerdings die Frage einer primären Pathologie offenbleiben. In Abhängigkeit von der Untersuchungsmethodik, des gewählten Provokationsparadigmas und der untersuchten Patientengruppierungen wurden störungsbezogen aber auch widersprüchliche Ergebnisse gefunden (Shin und Liberzon 2010).

Neurotransmitter-/Rezeptormodelle

An der Vermittlung von Stress-, Angst- und Furchtreaktionen sind in einem komplexen Zusammenspiel zahlreiche Neurotransmittersysteme beteiligt.
GABA-System
Bei den Angststörungen wird eine zentrale Dysregulation des Benzodiazepin-GABA-Rezeptorkomplexes diskutiert (Kalueff und Nutt 2007). Die γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der bedeutendste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS mit einer intensiven Verteilung in der Großhirnrinde, in Teilen des limbischen Systems und im Kleinhirn. Zirka 1/3 aller Neuronen stehen unter GABAergen Einflüssen. Das Niveau der neuronalen Aktivität wird über die Balance zwischen der v. a. glutamaterg vermittelten Erregung und der GABAergen Hemmung reguliert. Eine zunehmende Verschiebung in Richtung GABA führt zu Sedierung, Amnesie und Ataxie, eine Verschiebung in Richtung Exzitation aber zu Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit und erhöhter Anfallsneigung.
Die meisten Benzodiazepinrezeptoren bzw. -bindungsstellen befinden sich am GABAA-Rezeptorkomplex. Dieser besteht aus 5 nichtkovalent verbundenen Glykoproteinuntereinheiten, die um eine zentrale Pore, einen Anionen-(Chlorid-)Kanal gruppiert sind. Ohne GABA ist dieser Kanal geschlossen. Zwei GABA-Moleküle öffnen den Kanal optimal. Ein resultierender Chlorideinstrom führt zu einer Hyperpolarisierung des Membranpotenzials und verringert die Ansprechbarkeit der Zelle gegenüber exzitatorischen Impulsen. Benzodiazepine entfalten ihren hemmenden Effekt nur indirekt. Sie bewirken über eine allosterische Veränderung des Rezeptorkomplexes eine Öffnung des Chloridkanals, sind aber hierbei stets auf das Vorhandensein von GABA angewiesen, dessen inhibitorischen Effekt sie verstärken.
Der pentamerische Komplex des GABAA-Rezeptors kann sich aus verschiedenen Untereinheiten (α, β, γ) zusammensetzen. Es sind bisher 16–19 Untereinheiten differenziert worden, die jeweils durch verschiedene Gene kodiert werden (Whiting 2003). Über einzelne Untereinheiten werden differenzielle Funktionen wie Anxiolyse, Stressreagibilität, Sedierung, Schlaf, Lernen und Gedächtnis beeinflusst. Den α2- und α3-Subeinheiten scheint eine primäre Rolle in der Modulation von Angst zuzukommen (Möhler et al. 2004).
Zusätzlich zur Assoziation mit dem GABAA-Rezeptor-Chloridkanal-Komplex befinden sich Benzodiazepinrezeptoren auch an mitochondrialen Membranen der Glia sowie außerhalb des ZNS. Diese Benzodiazepinrezeptoren sind nicht direkt mit GABAA-Rezeptoren oder mit Chloridkanälen gekoppelt. Sie scheinen vielmehr die Synthese neuroaktiver Steroide zu regulieren, die entweder direkt Angst verringern oder sekundär eine GABAA-Chlorid-ionophoretische Aktivität erhöhen (Agyropoulos und Nutt 2003). Sie werden als „Benzodiazepinrezeptoren vom peripheren Typus“ bezeichnet.
Eine systematische Erforschung der intrinsischen Aktivität unterschiedlicher Liganden an den Benzodiazepinbindungsstellen vertiefte das Verständnis der klinischen Wirkungsweise von Benzodiazepinen und regte gleichzeitig zu neurobiologischen Hypothesen der Angststörungen an. Entsprechend einer positiven und/oder negativen intrinsischen Aktivität, die allosterische Modulationen am GABAA-Rezeptorkomplex bestimmt und den Chloridionenstrom reguliert, lässt sich folgendes Wirkspektrum skizzieren (Abb. 5).
  • Volle Benzodiazepinrezeptoragonisten bzw. positive allosterische Modulatoren wie Midazolam oder Diazepam bewirken in maximal effektiven Konzentrationen eine 3- bis 5fache Linksverschiebung der GABA-Dosis-Wirkungskurve mit einer analogen Intensivierung des Chlorideinstroms. Endogene Agonisten, sog. Endozepine, sind an der Pathophysiologie der hepatischen Enzephalopathie beteiligt (Baraldi et al. 2009), ihre Rolle in der Angstregulation ist aber weiterhin unklar.
  • Volle inverse Agonisten wie der negative allosterische Modulator β-Carbolin DMCM stehen hingegen am anderen Pol des Wirkspektrums. Carboline reduzieren die GABA-Wirkung signifikant. Klinisch heben sie nicht nur die bekannten Effekte der Benzodiazepine auf, sondern lösen selbst, werden sie alleine verabreicht, den Benzodiazepinen spiegelverkehrt Angst aus, wirken konvulsiv, erhöhen die Muskelspannnung und verursachen ein autonomes Arousal. Der endogene „Diazepam-Bindungsinhibitor“ (DBI), ein invers agonistisches Neuropeptid, ist mit einer erhöhten Angstreagibilität assoziiert und besitzt einen bedeutsamen genetischen Polymorphismus (Thoeringer et al. 2007).
  • Liganden, die selbst keine allosterische Modulation am GABAA-Rezeptorkomplex bewirken, aber kompetitiv am Benzodiazepinrezeptor binden, können sowohl die Effekte von Agonisten als auch von inversen Agonisten reduzieren bzw. blockieren. Flumazenil stellt einen solchen Benzodiazepinrezeptorantagonisten dar.
  • Partielle Agonisten teilen einerseits eine mit den klassischen Benzodiazepinen vergleichbare anxiolytische Wirkkomponente. Sie sind aber weniger sedierend und muskelrelaxierend und sie versprechen auch ein geringeres Abhängigkeitspotenzial. Partielle inverse Agonisten komplettieren auf der anderen Seite das pharmakologische Wirkspektrum am Benzodiazepinrezeptor.
Eine chronische Applikation von Benzodiazepinen verschiebt die Sensitivität des Rezeptorkomplexes in Richtung des invers agonistischen Intrinsitätspols (Nutt und Malizia 2001). Phänomene einer allmählichen Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung bzw. eines Entzugssyndroms können so erklärt werden. Der plötzlich demaskierte Zustand einer „down-regulierten“ inhibitorischen Neurotransmission nach Absetzen der Benzodiazepine geht mit typischen Symptomen von Angst, Schlaflosigkeit, autonomer Hyperaktivität und eventuellen epileptischen Krämpfen einher.
Glutamatsystem
Auch die exzitatorischen Aminosäuren tragen bedeutsam zur Pathophysiologie von Angststörungen bei (Amiel und Mathew 2007). Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter. Glutamat entfaltet seine Effekte an mehreren ionotropen und metabotropen Rezeptoren. Insbesondere der NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor-Subtypus befindet sich in einer homöostatischen Balance mit dem GABA-System. Er weist auch enge Interaktionen mit dem noradrenergen System auf. Die Angstkonditionierung steht zwar primär unter einem noradrenergen Einfluss, die Konsolidierung der konditionierten Furchtreaktion selbst wird aber wesentlich glutamaterg, speziell über Mechanismen der Long-Term Potentiation (LTP) vermittelt (Cortese und Phan 2005). Auch Extinktionsvorgänge werden bedeutsam von der glutamatergen Neurotransmission beeinflusst (Davis et al. 2006; Simon und Gorman 2006). Im gesamten Angst-Furcht-Regelkreis wird die glutamaterge Erregungausbreitung über spannungsabhängige Kalziumkanäle mitreguliert. Als ein neues pharmakologisches Wirkprinzip haben sich mittlerweile sog. α2-δ-Liganden erwiesen, die bei stark aktivierten Kalziumkanälen eine übermäßige präsynaptische Freisetzung von Glutamat verhindern. Partielle Agonisten am postsynaptischen NMDA-Rezeptor, wie D-Cycloserin, werden derzeit in ihrem anxiolytischen Potenzial intensiv erforscht (Mathew et al. 2008).
Noradrenerges System
Die zentrale Rolle des noradrenergen Systems wird durch die bekannten somatischen Symptome bei Angstzuständen veranschaulicht, die über die noradrenergen postsynaptischen β1-Rezeptoren vermittelt werden. Erhöhte Angst wie bei Panikattacken scheint mit einer exzessiven Freisetzung von Noradrenalin einherzugehen, was möglichweise eine Dysfunktion der hemmenden α2-adrenergen Rezeptoren widerspiegelt. Unter wiederholter Einwirkung von Stressoren scheint es zu einer Sensitivierung der noradrenergen Antwort durch den Locus coeruleus zu kommen (Neumeister et al. 2005). Das GABAerge System projiziert stark auf den Locus coeruleus mit der größten Dichte an noradrenergen Neuronen im ZNS. Eine verringerte GABAerge Funktion könnte über eine Reduktion der inhibitorischen Effekte sekundär zu einer noradrenergen Hyperaktivität des Locus coeruleus beitragen. Das an noradrenergen Neuronen kolokalisiertes Neuropeptid Y dämmt ebenfalls in Stresssituationen die Ausschüttung von Nordarenalin ein. Die Balance zwischen Neuropeptid Y und dem Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH, s. unten) kann das Ausmaß der emotionalen Reaktionen bei Stress beeinflussen. Entsprechend wird das Neuropeptid Y in seiner Relevanz für Angststörungen intensiv erforscht (Heilig 2004). Die hohe Komplexität der an klinisch relevanten Angstzuständen beteiligten Neurotransmittersysteme wird dadurch verdeutlicht, dass eine bloße Hemmung der noradrenergen postsynaptischen β1-Rezeptoren durch β-Blocker zwar die somatischen Angstsymptome etwas mitigiert, die psychische Erfahrung von Angst aber nur minimal moderiert (Tyrer 1992).
Ähnlich ernüchternd ist auch ein zweiter Ansatz, die hypothetisch angenommene noradrenerge Hyperaktivität durch eine tonische Hemmung der Freisetzung von Nordadrenalin über den präsynaptisch an α2-adrenergen Rezeptoren ansetzenden Agonisten Clonidin zu mindern. Clonidin scheint in klinischen Studien allenfalls moderate Effekte auf psychische Angstsymptome zu entfalten, hingegen gänzlich ohne Wirkung auf somatische Symptome zu bleiben (Garakani et al. 2009).
Serotonerges System
Eine bedeutsame modulatorische Rolle des serotonergen Systems in der Pathophysiologie von Angstzuständen wird vielfach nahegelegt. Unter den zahlreichen Serotoninrezeptorsubtypen spielt v. a. der präsynaptisch gelegene 5-HT1A-Autorezeptor, der G-Protein-gekoppelt bei Stimulation die Synthese und die Freisetzung von Serotonin hemmt, eine wichtige Rolle. Postsynaptisch übt der 5-HT1A-Rezeptor einen modulierenden Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden(HPA-)Achse aus. Patienten mit Panikstörung und sozialer Phobie weisen eine niedrigere Dichte von 5-HT1A-Rezeptoren in der Amygdala, den Raphekernen und im anterioren Zingulum (ACC) auf (Lanzenberger et al. 2007).
Anxiolytisch wirksame Substanzen wie Buspiron und andere Azapirone (z. B. Ipsapiron) zeigen eine hohe Affinität gegenüber dem 5-HT1A-Rezeptor (Christmas et al. 2008). Sie stimulieren präsynaptisch, blockieren postsynaptisch und verringern bei Langzeitapplikation sekundär die Dichte der 5-HT2-Rezeptoren. Die Bedeutung dieser Phosphoinositol-verknüpften 5-HT2-Rezeptoren wird auch dadurch unterstrichen, dass die tertiären trizyklischen Antidepressiva (z. B. Imipramin), MAO-Hemmer und Trazodon als potente 5-HT2A-Rezeptorantagonisten eine anxiolytischen Wirkung entfalten. Ferner scheinen auch 5-HT2C-Rezeptoren durch die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) und MAO-Hemmer bei Langzeitapplikation desensibilisiert zu werden. Auch der Natrium-Kanal-assoziierte 5-HT3-Rezeptor ist an der Angstregulation beteiligt (Olivier et al. 2000).
Eine grundlegende Beteiligung des Serotoninsystems ist unbestreitbar. Auch die überzeugenden molekulargenetischen Befunde zur Assoziation mit dem funktionellen SERT-Polymorphismus unterstreichen dies (s. oben). Trotzdem kann auch heute noch nicht klar gesagt werden, ob eher ein serotonerger Exzess oder eher ein serotonerges Defizit mit der Entstehung von pathologischen Ängsten einhergeht. Ein komplexes serotonerges Projektionsnetz, das seine differenziellen Effekte in unterschiedlichen zerebralen Regionen über unterschiedliche 5-HT-Rezeptortypen entfaltet, scheint für widersprüchliche experimentelle Befunde verantwortlich zu sein (Hammack et al. 2009). Zudem steht das Serotoninsystem selbst wiederum in einem engen Austausch mit zahlreichen anderen Transmittern wie z. B. dem Noradrenalin- oder Dopaminsystem. Bedeutsame serotonerge Projektionen bestehen zum Locus coeruleus sowie zur Area tegmentalis ventralis in der Substantia nigra (Agyropoulos und Nutt 2003). Wahrscheinlich spielen auch Entwicklungs- und Umweltaspekte eine Rolle bei der differentiellen Auswirkung serotonerger Über- oder Unterfunktion (Kästner et al. 2015).

Neuroendokrines Modell

Der stressinduzierten Freisetzung des Kortikotropin-Releasing-Hormons (CRH) im Hypothalamus kommt eine zentrale pathogenetische Rolle in Angstzuständen zu (Charney 2003). CRH erhöht nicht nur ACTH (adreneokortikotropes Hormon) und Kortisol in der Stressantwort, sondern aktiviert im Locus coeruleus auch Noradrenalin und in den Raphekernen Serotonin. Hierbei sind jeweils reziproke Interaktionen zu beachten. Es existieren zwei Hauptrezeptortypen mit unterschiedlichen Funktionen. CRH1-Rezeptoren vermitteln anxiogene, CRH2-Rezeptoren eher angstmitigierende Effekte. Stressoren in der frühen Individualentwicklung können zu einer langfristigen Erhöhung von CRH und zu einer Sensitivierung von CRH-haltigen Neuronen gegenüber späterem Stress führen. Mehrere CRH1-Rezeptoren-Antagonisten wurden hinsichtlich ihres anxiolytischen und antidepressiven Potenzials erprobt, allerdings ohne für die aktuelle Praxis relevante Ergebnisse (Holsboer und Ising 2008). CRH-Konzentrationen sind nicht mit jenen des peripheren Kortisols korreliert. Freigesetztes Kortisol erhöht die Effekte von CRH auf konditionierte Angst und erleichtert auch die Enkodierung emotionaler Gedächtnisinhalte über einen noradrenalinabhängigen Pfad (Roozendaal et al. 2009). Eine HPA-Dysfunktionalität mit erhöhter Kortisolantwort auf neue Reize scheint am ehesten bei der Panikstörung gegeben zu sein (Abelson et al. 2007).
CRH wird durch Arginin-Vasopressin (AVP) unterstützt. AVP unterliegt dem negativen Feedbackmechanismus durch Glukokortikoide (d. h. Kortisol) nicht und scheint daher eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Stresshormonantwort bei hohen Kortisolspiegeln oder supersensitiven Glukokortikoidrezeptoren in chronischen Stresssituationen zu spielen (Makara et al. 2004).
Andere Neurotransmitter und Neuropeptide
Das Wissen zu neurochemischen Befunden bei Angststörungen hat sich in den letzten Jahren ungemein ausgeweitet. Dysfunktionen in den noradrenergen, serotonergen, GABAergen und glutamatergen Neurotransmittersystemen sind bei allen Angststörungen grundlegend anzunehmen. Daneben spielen aber auch andere Neurotransmittersysteme, wie Dopamin, Adenosin, Histamin, Opioide, Cannabinoide usw. eine differenzielle Rolle in der Vermittlung von Stressoren und Angstaffekten. Zusammen mit zahlreichen Neuropeptiden, Stresshormonen, Neurotrophinen, Zytokinen und zellulären Mediatoren entfalten sie in Abhängigkeit von der Dauer, Kontext und Art der Stressoren, dem Alter, dem Geschlecht und der genetischen Prädisposition hoch komplex orchestrierte Reaktionen (Joëls und Baram 2009). Insbesondere Endocannabinoide und das Neuropeptid S (s. Kamprath et al. 2011; Pape et al. 2010) haben hier in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit erfahren. Künftig werden nicht nur störungsbezogen zusätzliche neurochemische Einflüsse als relevant erkannt, sondern auch innerhalb eines neurochemischen Systems differenzielle Aspekte für eine spezielle Angststörung identifiziert werden (Mathew et al. 2008).

Neurobiologische Befunde bei speziellen Angststörungen

Störungsorientierte neurobiologische Erkenntnisse resultieren im Wesentlichen aus 3 Ansätzen:
  • Pharmakologische Provokationstests („Challenge-Studien“),
  • Neurotransmitterstudien und
  • Bildgebungsverfahren (PET, fMRT).

Panikstörung und Agoraphobie

In den neuroanatomischen Konzeptvorstellungen der Panikstörung spielen die in der Amygdala rasch aktivierten Furchtaffekte eine zentrale Rolle. Mehrere neurobiologische Modelle werden für die Pathogenese einer Panikattacke diskutiert, so das Modell eines allgemein hypersensitiven Furchtnetzwerkes (Gorman et al. 2000; Dresler et al. 2013), ein auf Hyperventilation, Luftnot, CO2- und Laktatanstieg übermäßig ansprechendes chemosensitives Areal in der Medulla oblongata im Modell des falschen Erstickungsalarms (Klein 1993, 2002) sowie das Modell des akuten Trennungsdisstresses (Panksepp 1998). Diese alternativen Modelle sind nicht ohne Weiteres aufeinander abzustimmen und erklären vermutlich jeweils nur bestimmte Segmente der experimentell gewonnenen Daten. Sie erfassen aber einheitlich die prominenten kardiovaskulären, respiratorischen und anderen autonomen Symptome in ihrer unmittelbaren Bedrohungsqualität.
Über den Hippocampus werden Situationen, in denen Panikattacken auftreten, als Bedrohungskontexte gespeichert. Diese kontextuelle Konditionierung trägt maßgeblich zur Ausbildung antizipatorischer Ängste bei, pointiert eine ängstlich bestimmte Vigilanz und senkt durch ein anhaltend erhöhtes Angstniveau die Schwelle für weitere Panikattacken. Sowohl antizipatorische Angst als auch assoziiertes passives Vermeidungsverhalten werden in einem Funktionskreis von Hippocampus, medialem/orbitalem präfrontalen Kortex und Amygdala mit jeweils reziproken Verbindungen vermittelt (Ninan und Dunlop 2005).
Es liegt mittlerweile eine extensive Literatur zur Provokation von Paniksymptomen mittels einer Reihe von pharmakologischen Substanzen vor, deren Einsatz jeweils von einer definierten Hypothese zur Pathophysiologie der Panikstörung bestimmt ist. Unter den erprobten Pharmaka befinden sich u. a. Laktat, CO2, Koffein (Adenosinantagonist), der α2-adrenerge Antagonist Yohimbin, die Serotoninagonisten m-CCP (m-Chlorophenylpiperazin) und Fenfluramin sowie Cholezystokinin-Tetrapeptid (CCK-4).
Alle diese Substanzen provozieren in einem variierend hohen Prozentsatz Paniksymptome bei Panikpatienten. Dieser Prozentsatz liegt signifikant höher als bei gesunden Probanden, in der Regel auch höher als bei anderen Angststörungen. Dennoch ist es nicht möglich, eine präzise Aussage zur Spezifität und Sensitivität dieser Provokationstests zu machen. Nicht immer ließ sich die mit der jeweiligen Substanz intendierte pathophysiologische Hypothese auch als wirklich notwendige Bedingung für die Entstehung einer Panikstörung erhärten (Keck und Ströhle 2005).
Laktathypothese
Ein gutes Beispiel hierfür ist die wohl mit am intensivsten untersuchte Laktathypothese der Panikstörung. In der Tat löst eine Natriumlaktatinfusion bei ca. 50–70 % der Patienten mit Panikstörung eine Panikattacke aus im Vergleich zu weniger als 10 % bei gesunden Probanden (Pohl et al. 1988). Auch wenn Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt, serumionisiertes Kalzium oder Phosphat, intravaskuläres Volumen und zerebraler Blutfluss jeweils als zugrunde liegende Mechanismen der laktatinduzierten Panik diskutiert wurden, scheint keiner dieser Parameter eine notwendige Bedingung der panikauslösenden Potenz von Laktat zu sein. Laktat ist aber ein bedeutsamer respiratorischer Stimulator. Das Ausmaß der nach einer Laktatinfusion angestoßenen Hyperventilation legt entscheidend fest, wie wahrscheinlich eine Panikattacke nachfolgt (Stein und Uhde 1998). Das Gleichgewichtssystem scheint hierbei bedeutungsvoll involviert zu sein (Dieterich et al. 2001; Perna et al. 2001).
Respiratorische Anomalie
Die Annahme einer respiratorischen Anomalie bei Panikpatienten stellt ebenfalls eine interessante Hypothese zur Pathophysiologie der Panikstörung dar. Hierbei scheinen aber nicht die Hyperventilation und die Hypokapnie mit Erniedrigung von CO2 per se der entscheidende Mechanismus der Panikauslösung zu sein. Denn paradoxerweise führt auch CO2-angereicherte Atemluft mit einer Hyperkapnie zu stark vermehrten Panikattacken, was eine Hypersensitivität der Chemorezeptoren nahelegt. Eine mögliche Alternativerklärung könnte in der Überempfindlichkeit von Panikpatienten gegenüber den durch Hyperventilation und durch CO2 ausgelösten somatischen Symptomen, insbesondere der durch CO2 ausgelösten Dyspnoe liegen. Tatsächlich lösen fast alle panikinduzierenden Substanzen wie Natriumlaktat oder Natriumbikarbonat über eine Stimulation des Atemzentrums ein Gefühl von „Atemnot“ aus. Diese Beobachtungen veranlassten Klein (1993, 2002) zur Annahme einer biologisch abnorm niedrigen Schwelle für Erstickungsgefühle bei Panikpatienten, die zu einem „falschen Erstickungsalarm“ („suffocation alarm“) führe. Alternativ wurde eher eine ausgeprägte Angstsensitivität bzw. eine dysfunktionale kognitive Attributionshaltung gegenüber diesen somatischen Sensationen als grundlegend diskutiert (McNally und Eke 1996). Beide Aspekte lassen sich aber auch in einer integrativen Perspektive zusammenführen. Die Amygdala selbst scheint über „acid-sensing ion channel-1a“(ASIC1a)-Rezeptoren als CO2-Sensor zu fungieren (Ziemann et al. 2009). Interessanterweise können – wie bei Patienten mit Amygdalaläsionen im Rahmen eines Urbach-Wiethe-Syndroms gezeigt – körpereigene Reize wie in diesem Fall ein CO2-induzierter „Erstickungsalarm“ aber auch unter Umgehung der Amygdala z. B. über den Hirnstamm oder die Insula als Zentrum der interozeptiven Reizverarbeitung direkt zu Panikattacken führen (Feinstein et al. 2013).
Noradrenerges System
Zur Überprüfung einer noradrenergen Hypothese der Panikstörung wurden Provokationstests mittels Yohimbin und Clonidin durchgeführt. Die gefundenen Ergebnisse sind widersprüchlich. Einerseits scheint die behaviorale und kardiovaskuläre Hyperreaktivität nach Yohimbin (α2-adrenerger Antagonist) eine α2-adrenerge Rezeptorsupersensitivität anzuzeigen. Andererseits legen erniedrigte kardiovaskuläre Reaktionen nach Clonidin (α2-adrenerger Agonist) eher eine adrenerge Subsensitivität nahe. Charney und Heninger (1986) sprachen deshalb von einer Dysregulation im noradrenergen System bei Panikpatienten, um die Diskrepanz einer Rezeptorsupersensitivität gegenüber einem Antagonisten, aber einer Subsensitivität gegenüber einem Agonisten zu kennzeichnen.
Auch der bei Panikpatienten mehrfach replizierte Befund einer verringerten Wachstumshormonstimulation nach Clonidin wird mit einer Supersensitivität präsynaptischer α2-adrenerger Autorezeptoren in Verbindung gebracht (Kent et al. 2002). Er ist oft auch nach Symptomremission noch stabil nachweisbar und wird als wichtiges Indiz für eine pathogenetische Beteiligung des noradrenergen Systems angesehen (Shresta et al. 2009).
Serotonerges System
Die konsistenten anxiogenen Effekte der Serotoninagonisten m-CPP (5-HT2C-, 5-HT3-Agonist) und Fenfluramin (Serotonin-Releaser, 5-HT2C-Agonist), aber auch die überzeugende Wirksamkeit der SRI (Serotoninwiederaufnahmehemmer), SSRI (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer), SNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) und NaSSA (noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva) unterstreichen eine bedeutsame Rolle des serotonergen Systems in der Pathophysiologie der Panikstörung. Ein direkter Nachweis einer serotonergen Dysfunktionalität gelang Neumeister et al. (2004), die eine reduzierte 5-HT1A-Rezeptordichte in den Raphekernen sowie im ACC zeigen konnten. Insgesamt muss von einem komplexen serotonergen Projektionsnetz ausgegangen werden, das in unterschiedlichen Hirnregionen über einzelne 5-HT-Rezeptortypen differenzielle Effekte vermittelt (Maron und Shlik 2006).
GABAerges System
Der Benzodiazepinrezeptorantagonist Flumazenil kann bei Panikpatienten, nicht aber bei gesunden Probanden, Panikattacken auslösen (Ströhle et al. 1998). Diese Provokation ist nach einer erfolgreichen Behandlung mit Paroxetin nicht mehr möglich (Nutt et al. 1999). Eine reduzierte Dichte von Benzodiazepinbindungsstellen im insulären Kortex bei Patienten mit Panikstörung, gemessen über den Flumazenil-11C-Liganden, weist auf einen verringerten GABAergen Hemmeffekt in dieser Region hin (z. B. Hasler et al. 2008). Die Bedeutung des GABA-Systems wird ferner durch die rasche antipanische Wirksamkeit von Benzodiazepinen unterstrichen (zur Übersicht: Domschke und Zwanzger 2008).
Andere Neurotransmitter-/Neuropeptidsysteme
Eine zusätzliche adenosinerge Dysfunktion v. a. am Adenosin2A-Rezeptor legen die Untersuchungen mit Koffein – z. T. moduliert durch ADORA2A-Gen-Polymorphismen – nahe (z. B. Alsene et al. 2003).
Eine erhöhte Empfindlichkeit der CCK4-Rezeptoren wird durch mehrere Provokationsstudien mittels Cholezystokinin-Tetrapeptid belegt (siehe Zwanzger et al. 2012). Die Bedeutung von CCK für die Pathophysiologie der Panikstörung besteht vermutlich in einer Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse und einer Interaktion mit mehreren Neurotransmittersystemen (Harro 2006).
Gut kontrollierte Studien vermochten keine klaren Belege für eine grundlegende Dysfunktionalität des autonomen Nervensystems zu erbringen. Hinweise auf eine eingeschränkte kardiovaskuläre Fitness scheinen eher eine vermeidungsbedingte Reduktion des allgemeinen körperlichen Aktivitätsniveaus zahlreicher Panikpatienten zu reflektieren (Stein und Uhde 1998).
HPA-Achse
Störungen in der HPA-Achse bei Panikpatienten werden durch pathologische Dexamethasonhemmtests und erhöhte Konzentrationen von ACTH und freiem Kortisol nahegelegt. Vor allem Patienten mit schweren Panikattacken und schlechter Prognose hinsichtlich symptomatischer Remission weisen eine deutliche Dysregulation in der HPA-Achse auf. Abelson et al. (2007) fanden in ihrer Bewertung der vorliegenden empirischen Literatur hinsichtlich einer Dysfunktionalität der HPA-Achse bei der Panikstörung, dass die meisten Befunde mit der Hypothese einer Hypersensitivität auf neuartige, bedrohliche und unkontrollierbare Reize vereinbar seien.
Bildgebungsstudien bei der Panikstörung
Die Ergebnisse der bildgebenden Verfahren sind mit den neuroanatomischen Modellvorstellungen der Panikstörung im Prinzip gut vereinbar, doch keineswegs immer konsistent. Unterschiedliche klinische Patientensamples ohne oder mit störungsspezifischer Medikation sowie methodische Probleme der gewählten Bildgebungstechniken und Untersuchungsparadigmata (Ruhebedingungen vs. pharmakologische Provokation) können zu widersprüchlichen Resultaten beigetragen haben (Übersichten: Engel et al. 2009; Rauch und Drevets 2009; Shin und Liberzon 2010; Dresler et al. 2013).
Regionaler zerebraler Blutfluss (CBF) und Metabolismus
PET- und SPECT-Untersuchungen machen abnorme Asymmetrien im regionalen zerebralen Blutfluss (rCBF) und im Metabolismus (O2, Glukose) bei einer Subgruppe (zuvor getestete Laktatsensitivität) von Panikpatienten sehr wahrscheinlich. Eine auffällige Asymmetrie im Ruhezustand, der vermutlich eher die Korrelate einer antizipatorisch erhöhten Ängstlichkeit als einer echten Panikattacke reflektieren dürfte, fand sich
  • für den Gyrus parahippocampalis (erniedrigtes Verhältnis links/rechts),
  • für den Hippocampus und die parahippocampale Region links (verstärkt) sowie den inferioren parietalen und superioren temporalen Kortex rechts (verringert),
  • für den orbitofrontalen Kortex rechts (verstärkt), den okzipitalen Kortex links (verstärkt), den Hippocampus und die Amygdala bilateral (reduziert),
  • für den posterioren temporalen, inferioren parietalen Kortex und zerebellären Kortex je bilateral (verringert),
  • für den Hippocampus links (verstärkt).
Unter Stimulationsbedingungen (Laktat, Yohimbin, CO2, Pentagastrin, Doxapram) kam es bei Patienten mit ausgelöster Panikattacke
  • zu einer beidseitigen Blutflusszunahme in den temporalen Polen, in Klaustrum, Pallidum, Insel, in den Colliculi superiores und im linken Vermis,
  • zu einer Reduktion im frontalen Kortex bilateral,
  • zu einer Reduktion in globalen kortikalen Regionen,
  • zu einer Reduktion der globalen rCBF-Maße nach CO2,
  • zu einer Steigerung im Hypothalamus vor, zu einer Normalisierung im Hypothalamus und einer Steigerung in der rechten Amygdala nach Pentagastrininfusion.
Positronemissionstomografie-Bindungsstudien
Auffällige Befunde im GABA-/Benzodiazepinsystem stellen sich insbesondere in den präfrontalen, paralimbischen und temporalen Regionen, in der 5-HT1A-Rezeptordichte aber in den Raphekernen sowie in den zugehörigen Projektionen zum ACC und PCC (posterioren zingulären Kortex) dar.
Strukturelle Magnetresonanztomografie
Morphometrische Studien weisen relativ konsistent auf abnorme Befunde in der parahippocampalen (amygdalären) und auch in der temporalen Region hin.
Funktionelle Magnetresonanztomografie
Antizipation von Panik und Exposition in imaginatione gegenüber angstbesetzten Stimuli führen im fMRT zu einem Aktivitätsmuster, das den inferioren frontalen Kortex, den Hippocampus sowie das anteriore und das posteriore Zingulum erfasst, sich auf den orbitofrontalen Kortex und schließlich auf beide Hemisphären ausdehnt. Dieses Aktivitätsmuster fördert die Enkodierung und Wiedererinnerung stark emotionaler Ereignisse, erleichtert die Rekapitulation traumatischer Erfahrungen und führt bei vulnerablen Personen zu Panik. Panikinduktion durch die Gabe von Cholezystokinin CCK4 sowie Antizipationsangst in Erwartung einer CCK4-Infusion führen zu differenziellen Aktivierungsmustern im fMRT. Eine Hyperaktivität v. a. der rechten Amygdala und eine verminderte Antwort im posterioren anterioren zingulären Kortex (pACC) auf panikbezogene Worte stellen sich beim Stroop-Test in auffälliger Ähnlichkeit zur posttraumatischen Belastungsstörung dar. Im Rahmen einer spontanen Panikattacke findet sich auch eine Aktivierung weiterer Hirnregionen, v. a. auch der Insel (Pfleiderer et al. 2007). Gehirnaktivierungsmuster wie eine alterierte Sicherheitssignalprozessierung bzw. ACC-Amygdala-Konnektivität scheinen einen gewissen Vorhersagewert für das Ansprechen auf eine kognitiv-verhaltenstherapeutische Behandlung bei Panikstörung und Agoraphobie darzustellen (Lueken et al. 2013).
Generalisierte Angststörung
Bei der generalisierten Angststörung ist im Vergleich zur Panikstörung das auf plötzliche Gefahrenreize hin getriggerte Furchtsystem nicht in demselben Umfang beteiligt. Das chronisch erhöhte, eher langsamer regulierte Angstniveau wird über eine Komponente der erweiterten Amygdalastruktur, nämlich dem Bettkern (Bed Nucleus) der Stria terminalis (BNST), vermittelt. Experimentelle Studien legen nahe, funktionell zwischen einem stimulusspezifischen Furchtsystem einerseits und einem stimulusunspezifischen Angstsystem andererseits zu unterscheiden. Interessanterweise münden die Efferenzen des BNST in analoger Weise wie die des zentralen Amygdalakerns in die oben aufgeführten Zentren des Hirnstamms und des Hypothalamus ein. Den hierüber vermittelten endokrinen, autonomen und motorischen Reaktionen fehlt aber eine definierte außenorientierte Bedrohungsqualität, die Angst ist vorrangig diffus (Davis 1998; LeDoux 1998; Walker et al. 2003). Antizipatorische Ängste, erhöhte Vigilanz sowie angsterhaltende, präfrontal kortikal vermittelte Einflüsse in der Form pathologischer Besorgnisse spielen bei der generalisierten Angststörung eine grundlegende Rolle (Abschn. Induktion und Modifikation von Angst).
Fasst man die vorliegenden neurobiologischen Ergebnisse aus Provokationstests zusammen (Brawman-Mintzer und Lydiard 1997), so zeigen Patienten mit einer generalisierten Angststörung nach Laktatinfusion und CO2-Inhalation insgesamt erhöhte Angstsymptome. Die Rate der induzierten Panikattacken liegt aber niedriger als bei Patienten mit Panikstörung. CCK4 kann ebenfalls zu vermehrten Panikattacken führen, aber erneut nicht in dem Umfang wie bei Panikpatienten.
Noradrenerges System
Hinsichtlich möglicher Dysfunktionen im noradrenergen System unterscheiden sich Patienten mit einer generalisierten Angststörung in Ruhesituation kaum von gesunden Probanden (Munjack et al. 1990). Festzuhalten ist eine erniedrigte HGH(„human growth hormon“-)Stimulation nach Clonidin als Hinweis auf eine mögliche Down-Regulation α2-adrenerger Rezeptoren (Abelson et al. 1991). Andererseits gelang es Charney et al. (1989) nicht, signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit generalisierter Angst und Kontrollprobanden hinsichtlich kardiovaskulärer Reaktionen – Blutdruck, Herzrate, 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglycol-(MHPG-)Veränderungen, Kortisol – nach Stimulation mit Yohimbin aufzudecken. Die Autoren fanden aber bei den Angstpatienten einen insgesamt langsameren Anstieg von MHPG, was mit der Annahme einer präsynaptischen α2-Rezeptorhyposensitivität vereinbar wäre (Nutt 2001). Zu recht ähnlichen Ergebnissen kamen auch Hoehn-Saric et al. (1989). So sind die Baseline-Werte von Patienten mit generalisierten Ängsten für die elektrodermale Aktivität, Respiration, Blutdruck und Herzratenvariabilität unauffällig. Langsamere Anstiege im galvanischen Hautwiderstand sowie eine geringere Habituationsgeschwindigkeit deuten aber auf eine mögliche verringerte Flexibilität und Reaktionsfähigkeit des autonomen Nervensystems hin.
Serotonerges System
Die Gabe des Serotoninagonisten m-CCP wirkt anxiogen, sodass eine Beteiligung des serotonergen Systems wahrscheinlich ist. Die vorliegenden Studien weisen aber ganz ähnlich wie auch bei der Panikstörung auf differenzielle Aspekte hin mit Anzeichen sowohl eines serotonergen Exzesses als auch Defizits (Nutt 2001). In Positronenemissions-Bindungsstudien korrelierte die Dichte des Serotonintransporters im Mittelhirn negativ mit der Symptomausprägung (Maron et al. 2004). Die stärksten Argumente für eine Beteiligung des Serotoninsystems an der generalisierten Angststörung stammen aus der klinischen Beobachtung positiver Effekte durch SSRI oder 5-HT1A-Rezeptoragonisten wie Buspiron, Ipsapiron oder Gepiron (Schulz et al. 2005). Auch über eine Blockade der 5-HT2A/2C-Rezeptoren mittels atypischer Neuroleptika (z. B. Risperidon) lassen sich bei der generalisierten Angststörung positive Effekte nachweisen (Brawman-Mintzer et al. 2005).
GABAerges System
Eine GABAerge Dysfunktionspielt auch in der Pathophysiologie der generalisierten Angststörung eine wesentliche Rolle (Nemeroff 2003). Hinweise einer reduzierten Sensitivität der zentralen Benzodiazepinrezeptoren im Paradigma der sakkadischen Augenbewegungen finden sich hier, ähnlich wie auch bei der Panik- und der Zwangsstörung (Cowley et al. 1991). Eine GABAerge Dysfunktionalität wird ferner in verminderten peripheren Benzodiazepinbindungsstellen (pBR) und niedrigeren pBR-RNA-Konzentrationen in Lymphozyten angezeigt, die sich nach mehrwöchiger Benzodiazepingabe wieder normalisieren (Crestani et al. 1999). Eine verminderte Dichte zentraler Benzodiazepinbindungsstellen lässt sich im linken Temporalpol darstellen (Tiihonen et al. 1997b). Die überzeugenden anxiolytischen Effekte von Benzodiazepinen sind ein weiterer Beleg für eine grundlegende Beteiligung des GABAergen Neurotransmittersystems bei der generalisierten Angststörung (Nutt 2005).
Glutamaterges System
Eine Beteiligung des Glutamat-Neurotransmittersystems ist als sehr wahrscheinlich anzunehmen. Die wichtigsten Erkenntnisse stammen aus pharmakologischen Ansätzen zur Modulation der glutamatergen Neurotransmission wie z. B. über Lamotrigin (Mirza et al. 2005), D-Cycloserin (Ledgerwood et al. 2005), Riluzol (Mathew et al. 2005) und α2-δ-Liganden wie z. B. Pregabalin (Bandelow et al. 2007).
HPA-Achse
Es gibt keine konsistenten Belege für eine Erhöhung von Plasmakortisolspiegeln, Dexamethason-Nonsuppressionsraten oder CRH-Konzentrationen im Liquor bei Patienten mit generalisierter Angststörung (Holsboer und Ising 2008).
Bildgebungsstudien bei der generalisierten Angststörung
Die generalisierte Angststörung ist bisher vergleichsweise selten mit bildgebenden Verfahren untersucht worden. Dies mag u. a. auch an der großen Schwierigkeit liegen, angesichts der hohen Streubreite individueller Besorgnisse und Ängste standardisierte Untersuchungsbedingungen zu schaffen (Übersichten bei: Engel et al. 2009; Rauch und Drevets 2009; Shin und Liberzon 2010).
Regionaler zerebraler Blutfluss (CBF) und Metabolismus
Funktionelle Untersuchungen von CBF und zerebralem Metabolismus zeigen keine spezifischen regionalen Unterschiede zwischen Patienten mit generalisierter Angst und Kontrollprobanden im Ruhezustand. Veränderungen im Angstniveau scheinen aber konsistent mit Veränderungen des Glukosemetabolismus in den Basalganglien und im limbischen System einherzugehen.
Funktionelle Magnetresonanztomografie
Nach einer Behandlung mit Citalopram stellten sich bei Patienten mit generalisierter Angststörung bei vorgelegten Sätzen mit Sorgeninhalten im Vergleich zu neutralen Aussagen Reduktionen der Aktivität in präfrontalen Regionen, Striatum, Insel und paralimbischen Regionen dar (Hoehn-Saric et al. 2005). In einer weiteren fMRT-Studie zeigte sich, dass der zentrale neuronale Regelkreis, der psychische Angstsymptome vermittelt, auch an der Steuerung somatischer Angstsymptome beteiligt ist. Bei Gefahrenhinweisreizen (im Vergleich zu Sicherheitssignalen) zeigten jene Patienten mit den stärksten Aktivierungszeichen im präfrontalen Kortex, in der Insel und der Amygdala auch eine erhöhte kardiale Kontraktilität (Dalton et al. 2005). Eine erhöhte Aktivierung in der Amygdala auf Vorlage von Bildern mit ängstlichen Gesichtern signalisierte ein ungünstigeres Ansprechen auf eine Behandlung mit Venlafaxin (Whalen et al. 2008). Eine verstärkte antizipatorische Aktivierung im anterioren Zingulum (ACC) war hingegen mit einer günstigeren Therapieantwort assoziiert (Nitschke et al. 2009). Über einen interessanten Zusammenhang zwischen der hippocampalen Konzentration von N-Acetyl-Aspartat und einer symptomatischen Besserung auf Rizulol wurde in einer Magnetresonanz-Spektroskopie-Studie berichtet (Mathew et al. 2008).

Soziale Phobie

Die soziale Phobie nimmt in ihrer umschriebenen wie generalisierten Form eine Zwischenstellung zwischen Panikstörung und generalisierter Angststörung ein und wird zentral von dominanten Kognitionen einer sozialen Kritik und Beschämung bestimmt. Sowohl ein sensibilisiertes Panik-Furcht-System über die Amygdala als auch ein gebahntes Angstsystem über den BNST scheint involviert zu sein, beide Reaktionssysteme aber sind in eine langfristige Entwicklungslinie eines vermutlich genetisch vermittelten Temperaments der Verhaltenshemmung, Schüchternheit und Vermeidung von neuen Situationen einzuordnen (Marcin und Nemeroff 2003; Mathew und Ho 2006).
Zu sozialen Ängsten liegen mittlerweile zahlreiche neurobiologische Untersuchungen vor (Stein und Stein 2008). Viele anregende Hypothesen stammen aus Tiermodellen, in denen Tiere mit selektiv gezüchteten Verhaltensmerkmalen einer typischen Furchtsamkeit in einer Entwicklungsdimension experimentell studiert werden konnten. Von großer Bedeutung sind auch Untersuchungen an Primaten in sozialer Submission oder Isolation. Die erhobenen Befunde lassen sich aber nicht so ohne Weiteres auf die Humanebene übersetzen (Kaplan et al. 2002).
Provokationstests
Stimulierende Pharmaka lösen in einem geringeren Ausmaß als bei der Panikstörung unspezifische ängstliche Erregungssymptome aus, die aber in der Regel nicht mit der individualtypischen sozialphobischen Symptomatik identisch sind (Morreale et al. 2009). In einem Challenge-Paradigma mittels Koffein verhielten sich Patienten mit Panikstörung und Patienten mit umschriebener Leistungsangst deutlich ähnlicher und berichteten über mehr Angstsymptome als Patienten mit einer generalisierten sozialen Angststörung (Nardi et al. 2009).
Noradrenerges System
Die experimentellen Daten sowohl zum zentralen Nervensystem als auch zum autonomen Nervensystem sind hinsichtlich einer noradrenergen Dysfunktionalität uneinheitlich. Hierbei muss möglicherweise nach umschriebenen und generalisierten Formen der sozialen Phobie unterschieden werden. Patienten mit einer umschriebenen sozialen Angst vor öffentlichem Sprechen scheinen in psychophysiologischen Studien mit einem typischen Muster der Herzratenakzeleration bei Exposition den spezifischen Phobien sehr ähnlich zu sein (Heimberg et al. 1990). Betablocker, aber auch der α2-adrenerge Agonist Clonidin können hier therapeutisch wirken. Insgesamt finden sich aber unter Ruhebedingungen bei Patienten mit sozialen Ängsten keine abnormen zentralen oder peripheren Werte in den autonom-nervösen Funktionen (Noyes und Hoehn-Saric 1998). Eine mögliche noradrenerge Dysfunktionalität (reduzierte postsynaptische α2-adrenerge Rezeptorsenitivität sekundär zu einer noradrenergen Hyperaktivität) spiegelt sich in einer erniedrigten HGH-Antwort auf i. v. appliziertes Clonidin wider (Tancer et al. 1993).
Serotonerges System
Eine Beteiligung des serotonergen Systems wird durch die Ergebnisse der Stimulation mit m-CPP und Fenfluramin nahegelegt, die einerseits mit einer Angstzunahme, andererseits mit einer normalen Prolaktinantwort einhergehen. Diese Befunde werden mit hypersensitiven postsynaptischen 5-HT2A-Rezeptoren in Verbindung gebracht (Stein und Uhde 1998). Lanzenberger et al. (2007) beschrieben eine reduzierte 5-HT1A-Rezeptorbindungsdichte in der Amygdala und in mesofrontalen Bereichen. Auch ein erfolgreicher Einsatz von SSRI/SNRI legt eine Beteiligung des Serotoninsystems an der Pathophysiologie der sozialen Phobie nahe (Westenberg 2009).
GABAerges System
Das GABAerge System ist möglicherweise ebenfalls an der Vermittlung sozialer Ängste beteiligt. Benzodiazepine wie Clonazepam können die Angstsymptomatik wirksam kontrollieren (Belzer et al. 2005). Andererseits sind die Resultate nach Applikation des Benzodiazepinrezeptorantagonisten Flumazenil im Sinne einer Angstinduktion kaum überzeugend und nicht mit jenen bei Panikpatienten zu vergleichen (Coupland et al. 2000). Auf Baclofen (GABA-B-Agonist) zeigten Patienten mit sozialer Phobie im Vergleich zu gesunden Probanden eine reduzierte HGH-Antwort (Condren et al. 2003).
Dopaminerges System
Liebowitz (1987) stellten die Hypothese auf, dass die soziale Phobie durch eine dopaminerge Hypofunktion gekennzeichnet sei. Stützende Befunde hierfür sind (Mathew et al. 2001; Westenberg 2009):
  • Niedrige Dopamin-D2-Bindung im Striatum (PET, SPECT),
  • erniedrigte Dopaminwiederaufnahmedichte im Striatum,
  • niedrigere HVA(Homovanillinsäure)-Konzentrationen im Liquor,
  • hohe Assoziation mit M. Parkinson,
  • vermehrte phobische Symptome bei Tourette-Patienten unter Haloperidol,
  • Neuauftreten von sozialphobischen Symptomen unter Clozapin,
  • Response auf MAO-Hemmer (dopaminagonistischer Effekt), nicht hingegen auf Trizyklika.
Gegen eine zentrale Dopaminhypothese steht aber die klinische Beobachtung, dass D2-Agonisten bisher keine überzeugende klinische Wirksamkeit bei der sozialen Phobie gezeigt haben (Schneier 2005). Allerdings vermochte der Dopaminagonist Pramipexol im Unterschied zum Dopaminantagonisten Sulpirid bei Patienten mit generalisierter sozialer Phobie unter etablierter SSRI-Medikation in typischen skriptbezogenen Provokationstests hervorgerufene Sozialängste signifikant deutlicher zu hemmen (Hood et al. 2010).
HPA-Achse
Erhöhte Kortisolwerte im Speichel wurden bei akutem psychologischem, nicht aber bei körperlichem Stress nachgewiesen (Furlan et al. 2001). Eine komplexe Interaktion zwischen dem serotonergen und noradrenergen System einerseits und der CRF-Sekretion andererseits muss bei der sozialen Phobie angenommen werden (Marcin und Nemeroff 2003). Eine HPA-Hyperreagibilität scheint mit einem verstärkten sozialen Vermeidungsverhalten einherzugehen (Roelofs et al. 2009).
Oxytocin-System
Patienten mit einer sozialen Phobie verweisen in ihren vorwiegenden klinischen Symptomen auf eine grundlegendere Störung der zwischenmenschlichen Beziehungs- und Bindungsregulation. In einer psychobiologischen Perspektive ist bedeutsam, dass dieses affiliative System u. a. auch durch eine Vielzahl von hormonellen Einflüssen wie z. B. das Oxytocin gesteuert wird. Diese komplexen Zusammenhänge, die zunächst vorrangig aus tierexperimentellen Studien gewonnen worden sind, besitzen möglicherweise auch für das Verständnis der sozialen Phobie und deren Behandlung künftig Konsequenzen (Heinrichs und Domes 2008; Meyer-Lindenberg 2008; Ziegler et al. 2015).
Bildgebungsstudien bei der sozialen Phobie
Bildgebende Verfahren wurden zum einen zur Untersuchung der Bindungsdichte spezifischer Rezeptoren (Dopamin, Serotonin) mittels Radioliganden (SPECT) eingesetzt, zum anderen zur Darstellung von Aktivitätsmustern unter Provokationsbedingungen (PET, fMRT).
Regionaler zerebraler Blutfluss (CBF) und Metabolismus
Nach Präsentation sozialphobischer Stimuli kam es zu einem Signalanstieg im rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex und im linken parietalen Kortex (Malizia et al. 1997), zu einem Aktivitätsabfall im visuellen und im mediofrontalen Kortex (van Ameringen et al. 2004). Ebenfalls unter Provokationsbedingungen einer Aufforderung zum Sprechen in der Öffentlichkeit zeigte sich ein erhöhter rCBF im orbitofrontalen und insulären Kortex sowie im Temporalpol (Tillfors et al. 2001). Eine analoge Studie, die zwischen antizipatorischen Ängsten (vor öffentlicher Rede) und Ängsten nach Exposition differenzierte, belegte für die Antizipationsphase eine rCBF-Erhöhung im rechten dorsalen präfrontalen Kortex, im linken inferioren temporalen Kortex und in der linken Amygdala-Hippocampus-Formation, eine Reduktion hingegen im linken Temporalpol und im Kleinhirn bilateral (Tillfors et al. 2002).
Eine Behandlung mit Gruppenpsychotherapie oder Citalopram führte zu einer Abnahme des provokationsinduzierten rCBF in der Amygdala und im Hippocampus sowie in den periamygdalären, rhinalen und parahippocampalen Kortizes, wobei die Responder auf die pharmakologische und psychotherapeutische Intervention eine signifikant deutlichere Abnahme als die Nonresponder aufwiesen (Furmark et al. 2002). Eine unter Ruhebedingungen vor und nach Citalopram durchgeführte SPECT-Untersuchung zeigte signifikante Reduktionen in den anterioren und lateralen Anteilen des linken temporalen Kortex, im posterioren mediofrontalen Kortex sowie im linken Zingulum (van der Linden et al. 2000). Die Ergebnisse aus einer analogen Untersuchung vor und während einer Behandlung mit Nefazodon waren hiermit gut vergleichbar (Kilts et al. 2006).
Positronenemissionstomografie-Bindungsstudien
 Patienten mit generalisierter sozialer Phobie zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden ein erniedrigtes Dopamintransporterbindungsverhalten (Tiihonen et al. 1997a). Dieser Befund steht im Kontrast zum Ergebnis einer anderen Studie, die wiederum eine erhöhte Dopamin-Transporter-Bindungsdichte fand (van der Wee et al. 2008). Im Striatum stellte sich eine ca. 20 %ige Verringerung der D2-Rezeptorbindungsdichte dar (Schneier et al. 2000), die aber in jüngeren Studien nicht mehr repliziert werden konnte (Schneier et al. 2009). Die Untersuchung von Lanzenberger et al. (2007) zeigte eine reduzierte 5-HT1A-Rezeptorbindungsdichte in der Amygdala und in mesofrontalen Bereichen.
Funktionelle Magnetresonanztomografie
Generalisiert sozialphobische Patienten mit dem kurzen Allel des SERT-Transportergens zeigten beim Betrachten von Bildern mit ärgerlichem oder verächtlichem Gesichtsausdruck eine verstärkte Aktivierung der rechten Amygdala (Stein et al. 2002c). Zu ähnlichen Befunden kamen auch Birbaumer et al. (1998); Lorberbaum et al. (2004) und Phan et al. (2006). Interessanterweise scheint die amygdaläre Aktivierung beim Anblick ängstlicher Gesichter stärker als bei ärgerlichen ausgeprägt zu sein (Whalen et al. 2001). Eine auffällige Beteiligung des anterioren Zingulums (ACC) kann stimmig mit der hohen Selbstunsicherheit der sozialphobischen Patienten und einem fortgesetzten Monitoring gegenüber Fehlern in Verbindung gebracht werden (Carter et al. 1998). Selbstreferenzielle Kritik scheint bei Patienten mit generalisierter sozialer Phobie vorrangig in medialen Anteilen des präfrontalen Kortex repräsentiert zu werden und mit einer simultanen amygdalären Hyperreagibilität assoziiert zu sein (Blair et al. 2008). Ein differenzielles neuronales Reaktionsmuster deutet sich in der emotionalen und kognitiven Verarbeitung von sozialen und körperlichen Bedrohungsreizen an (Goldin et al. 2009). Die oben beschriebene angstreduzierende Wirkung von Oxytocin erfolgt womöglich über eine Normalisierung der bei Patienten mit sozialer Phobie im fMRT reduziert beschriebenen Konnektivität zwischen medialem präfrontalen Kortex (mPFC) und Amygdala (Dodhia et al. 2014).

Spezifische Phobien

Auch bei Patienten mit spezifischen Phobien ist die Modellvorstellung eines sensibilisierten amygdalären Furchtsystems sehr plausibel zu machen. Es setzt ein vigilantes perzeptives System voraus und kann selbst durch unbemerkte typische Reizkonstellationen aktiviert werden. In einem spezialisierten neuronalen Schaltkreis (s. oben) wird ein automatisiertes Defensivverhalten in dynamisch organisierten Schritten (Entdeckung der Gefahrenquelle – gebannte Orientierung und Hypervigilanz – Aktion) in Gang gesetzt (Hamm 2009; Stein und Matsunaga 2006).
Allerdings ist die Neurobiologie der spezifischen Phobien bisher immer noch unzureichend empirisch erforscht. Kennzeichnend scheint zu sein, dass Personen außerhalb der spezifischen Auslösesituation nur wenige auffällige Indizes einer Dysfunktionalität in den Referenzuntersuchungsebenen aufweisen. Personen mit spezifischen Phobien zeigen den gesunden Probanden ähnliche autonome Reaktionsmuster unter Ruhebedingungen auf (Hoehn-Saric et al. 1993). Bei Exposition habituieren sie rascher als Patienten mit Agoraphobie oder sozialer Phobie (Lader et al. 1967).
Die neuroendokrinen Stressreaktionen auf phobische Stimuli sind im Vergleich zu den peripheren physiologischen Maßen komplexer organisiert. Es findet sich eine hohe interindividuelle Variabilität (Noyes und Hoehn-Saric 1998).
Biologische Heterogenität
Eine mögliche biologische Heterogenität der spezifischen Phobien wird nahegelegt, wenn Personen mit Höhenängsten nach CO2-Inhalation über verstärkt auftretende Ängste berichten, nicht aber Personen mit Tierphobien (Verburg et al. 1994). Patienten mit Phobien bzgl. körperlicher Verletzung oder Blut zeigen ein biphasisches (sympathiko-parasympathikotones) physiologisches Reaktionsmuster mit einem initialen Anstieg von Herzrate und Blutdruck und späterem raschen Abfall, während andere Phobiker ein vorrangig sympathikotones Muster aufweisen (Marks 1988; Sarlo et al. 2008).
Bildgebungsstudien bei spezifischen Phobien
Klinisch-phänomenologisch hat die spezifische phobische Reaktion durchaus Ähnlichkeiten mit einer Panikattacke. In den bisher vorliegenden Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren stellen sich daher Überlappungen mit Befunden zur Panikstörung dar.
Regionaler zerebraler Blutfluss (CBF) und Metabolismus
Ein progressives Pattern des rCBF stellt sich bei Präsentation spezifischer phobischer Stimuli dar mit initialem Anstieg in den lateralen orbitalen und anterioren insulären Kortizes bilateral, im prägenualen anterioren Zingulum (ACC) sowie im anteromedialen Kleinhirn, bei anhaltender Konfrontation mit Abnahme der hämodynamischen Response in ACC und Zerebellum (Charney und Drevets 2002). In einer PET-Studie an Patienten mit Spinnenphobie zeigte sich auf die schreckinduzierende Vorlage von Schlangenbildern eine Aktivierung von Amygdala und ACC (Pissiota et al. 2003). Interessanterweise aber erhöht die mentale Vorstellung des phobischen Objekts den frontalen rCBF, möglicherweise im Sinne eines erfolgreichen Kompensationsmechanismus (Rauch et al. 1995).
Funktionelle Magnetresonanztomografie
Das extrem rasche und daher in Untersuchungen leicht übersehbare Ansprechen einer spezifisch hypersensitivierten Amygdala wurde in einer Reihe von fMRT-Untersuchungen bestätigt (Dilger et al. 2003; Larson et al. 2006; Schienle et al. 2005; Straube et al. 2004, 2006a). Neben einer konsistent nachweisbaren amygdalären Hyperaktivität kommt auch eine verstärkte Aktivierung der anterioren Insel in vielen Studien zur Darstellung (Etkin und Wager 2007). Eine erfolgreiche kognitive Verhaltenstherapie spiegelt sich in einer Normalisierung dieser amygdalären Dysfunktion wider (Paquette et al. 2003; Straube et al. 2006b) – als Hinweis auf eine generalisierten Habituation auch eine signifikante Abnahme der insulären Aktivität, geht aber mit einer gleichzeitigen Aktivierung der medialen Anteile des orbitofrontalen Kortex einher (Schienle et al. 2009). Ein Lernen über soziale Beobachtung scheint bei spezifischen Phobien in denselben neuronalen Strukturen vermittelt zu werden wie bei unmittelbarer Exposition (Olsson et al. 2007).

Symptomatologie

Panikstörung

Wiederkehrende Angstattacken mit plötzlichem Beginn und eskalierender, subjektiv schließlich als unkontrollierbar erlebter Intensität sind das typische Kennzeichen der Panikstörung.
Somatische Symptome
Die extreme Angst wird regelhaft bestimmt von somatischen Symptomen einer starken sympathikotonen Innervation wie Herzklopfen oder -rasen, Schmerz oder Engegefühl auf der Brust sowie Atemnot. Eine sekundär einsetzende Hyperventilation kann selbst wiederum zu neuen Symptomen wie Parästhesien oder Schwindel führen. Andere körperliche Symptome sind Übelkeit, Harn- und Defäkationsdrang, verschwommenes Sehen und extreme Müdigkeit, die aus einer parasympathikotonen Gegeninnervation resultieren (Abb. 6). Die Panikattacke weist einen typischen Crescendoeffekt auf, erreicht nach ca. 10 min ihren Höhepunkt und flaut innerhalb der nächsten 10–20 min langsam wieder ab.
Häufig erleben die Patienten das Einsetzen der Panik subjektiv als grundlos, wie „aus heiterem Himmel“. Einige Patienten sind imstande, eine Reihe von physiologischen oder emotionalen Triggerreizen zu schildern. Hierunter können körperliche Anstrengung, Ärger, emotionale (z. B. sexuelle) Erregung, der Konsum von Drogen, Koffein oder Alkohol benannt werden.
Kognitionen
Typische Kognitionen begleiten die Wahrnehmung dieser Körpersymptome. Es handelt sich meist um katastrophisierende Fehlinterpretationen einer unmittelbar drohenden Gefährdung. Todesangst, Befürchtung, einen Herzinfarkt zu erleiden, verrückt zu werden oder in Ohnmacht zu fallen, sind typisch. Ein profundes Gefühl der Depersonalisation und/oder Derealisiation kann imponieren.
Antizipatorische Angst
Regelhaft stellt sich nach Angstattacken eine antizipatorische Angst, eine Angst vor der Angst („Phobophobie“) ein, die umso stärker ausgeprägt ist, je häufiger und intensiver die Panikattacken auftreten. Eine Besorgnis für künftige Notfallsituationen stellt sich ein. Dies geht meist auch mit einem Gefühl des Unwohlseins, der erhöhten Verletzlichkeit, der verringerten Kontrolle einher. Diskrete Symptome einer generalisierten Ängstlichkeit können auch zwischen den Attacken bestehen bleiben. Vor allem somatische Symptome wie Schwankschwindel, Benommenheitsgefühl, verschwommenes Sehen, muskuläre Verspannung und abdominelle Beschwerden persistieren häufig.
Vermeidungsverhalten
Es folgt meist den Panikattacken und bezieht sich auf reale oder vermeintlich identifizierte Triggerreize oder Auslösesituationen. Im weiteren Krankheitsverlauf tritt nicht selten eine Generalisierung der vermiedenen Situationen bis hin zur Agoraphobie auf.

Sonderformen

In einer klinischen Perspektive existieren Hinweise, dass Panikattacken in speziellen symptomatischen Konstellationen auftreten und möglicherweise als Subtypen konstruiert werden können. Hierunter sind etwa Panikattacken mit prominenten respiratorischen (Dyspnoe, Hyperventilation), kardiologischen (Herzpalpitation, atypischer Brustschmerz), neurovestibulären (Schwindel, insbesondere Schwankschwindel) oder vorherrschenden kognitiven Symptomen (Gefühl, die Kontrolle zu verlieren, verrückt zu werden etc.) zu nennen. Bei einigen Patienten kann sich eine Panikattacke mit sämtlichen somatischen Symptomen äußern, ohne dass aber eine subjektive Angst oder Furcht erlebt wird („non-fearful panic disorder“; Beitman et al. 1987). Dies scheint bei einer bedeutsamen Untergruppe der Fall zu sein, die in diversen medizinischen Notaufnahmen oder Polikliniken vorstellig wird (Kushner und Beitman 1990).
Eine Sondervariante der Panikstörung liegt bei Patienten vor, die ihre Angstattacken aus dem Schlaf heraus erleiden („nocturnal panic attacks“). Schlafpolygrafische Untersuchungen ergeben, dass sich die Panikattacken bevorzugt im Schlafstadium 2 oder 3 ereignen. Es liegen Hinweise auf eine längere Krankheitsdauer, eine höhere psychiatrische Komorbidität, häufigere Ängste bereits in der Kindheit, somit auf eine schwerere Erkrankung bei diesen Patienten vor (Levitan und Nardi 2009). Eine externe Validierung all dieser in klinischen Kontexten beschriebenen Subtypen von Panikattacken bzw. der Panikstörung steht aber größtenteils noch aus (Kircanski et al. 2009; Drenckhan et al. 2015).

Hypochondrische Verarbeitung

Panikpatienten neigen häufig zu einer ausgesprochen hypochondrischen Verarbeitung ihrer während der Panikattacken erlebten Körperbeschwerden. Ein typisches Beispiel hierfür ist die „Herzneurose“. Die Hypochondrie kann im weiteren Verlauf eine zugrunde liegende Panikstörung völlig überlagern (Harding et al. 2008). Eine ähnliche Entwicklung ist bei Patienten zu verfolgen, die unter prominenten Depersonalisationssymptomen leiden. Roth (1960) spricht von einem „phobischen Angst-Depersonalisationssyndrom“.
In konsiliarpsychiatrischer Perspektive ist zu beachten, dass zahlreiche medizinische Disziplinen spezielle Patientengruppen mit vorrangig somatisierenden funktionellen Beschwerden mit Diagnosen aus ihrem Fachgebiet beschreiben, denen aber häufig eine Panikstörung zugrunde liegt (Kap. Somatoforme Störungen).

Agoraphobie

Bei der Agoraphobie richtet sich die Angst auf menschenüberfüllte oder räumlich begrenzte Orte wie Kaufhäuser, Restaurants, Theater usw. Sie setzt ein, wenn Reisen weg von zu Hause oder Situationen des Alleinseins bevorstehen. Sie implizieren stets das Bewusstsein, auf wichtige, sicherheitsstiftende Personen nicht zurückgreifen zu können und dadurch in eine hilflose Bedrängnis zu geraten. Als Konsequenz der Ängste werden diese Orte oder Situationen vermieden. Oft geht hiermit eine erhebliche Einengung des alltäglichen Aktivitätsradius einher. An den typischen Orten können auch Panikattacken in unvorhersehbarer Wahrscheinlichkeit auftreten. Allein vermiedene Orte und Situationen sind aber meist in Begleitung eines Partners gut zu meistern.

Generalisierte Angststörung

Bei der generalisierten Angststörung imponiert kognitiv eine pathologische Besorgnis in der Einschätzung der persönlichen Situation und der allgemeinen Umweltbezüge. Patienten befinden sich in einem persistierend ängstlich angespannten Zustand. Übernervös sind sie ungewöhnlich empfindlich gegenüber starken sensorischen Reizen. Sie zeigen hierauf eine ausgeprägte Schreckreaktion. In einer hypervigilanten Haltung sondieren sie ihre Umgebung nach möglichen und künftig drohenden Gefahrenquellen. Dabei sind sie sich in aller Regel der unrealistischen und exzessiven Natur ihrer ständigen Sorgen bewusst, aber nicht imstande, ihr eingeengtes Denken zu steuern. Dieses ist vielmehr repetitiv, grüblerisch und ruminierend. Inhaltlich beziehen sich die Gedanken auf persönliche Katastrophen, verheerende Kritik eigenen Verhaltens, finanzielle oder existenzielle Bedrohungen, aber auch auf Unglücke und Schaden, die nahe Angehörige betreffen könnten. Formal ist das Denken katastrophisierend, übergeneralisierend oder absolut. Aus der prinzipiellen Möglichkeit einer Gefahr wird eine vermeintliche Unabwendbarkeit (Hazlett-Stevens et al. 2009).
Somatische Symptome
Pathologische Besorgnis und Hypervigilanz machen es verständlich, dass sich diese Patienten nur schlecht entspannen können. Sie haben ausgeprägte Einschlafstörungen und weisen auch eine Reihe von somatischen Symptomen auf, die eine autonom-nervöse Hyperaktivität belegen. Muskuloskelettale Symptome der schmerzhaften Verspannung sind prominent. Muskelschmerzen betreffen v. a. die Schulter-, Nacken- und Rückenpartie. Eine lähmende Müdigkeit ist nicht selten. Mit der umfassenden Angespanntheit kann ein Gefühl der inneren Ruhelosigkeit bis Agitiertheit einhergehen. Gastrointestinale Symptome sind besonders häufig. Mundtrockenheit, Übelkeit, alternierende Obstipation und Diarrhö imponieren und sind häufiger als bei der Panikstörung (Cameron et al. 1986). Eine Neigung zu verstärktem Schwitzen, häufigem Harndrang oder Ohrensausen wird beklagt. Im Vergleich zur Panikstörung sind sympathikotone Symptome wie Herzrasen usw. aber seltener (Noyes et al. 1992).
Vermeidungsverhalten
Ein Vermeidungsverhalten mag bei der generalisierten Angst nicht so offenkundig sein wie bei phobischen Störungen. Und doch ist es ein bedeutsames klinisches Zeichen, belegt eine allgemeine ängstliche Zurückhaltung vor ungewohnten Situationen und Sozialkontakten. Meist gehen mit dieser Ängstlichkeit auch erhebliche Mängel der sozialen Kompetenz und interpersonalen Selbstbehauptung einher.

Subtypisierungen

Subtypisierungen der generalisierten Angst betonen symptomatologisch ein Überwiegen eher der psychischen vs. eher der somatischen Beschwerden (Wittchen et al. 2002). Nach dem Krankheitsbeginn kann ein früheres vs. ein späteres Einsetzen der generalisierten Angst unterschieden werden. Patienten mit einem früheren Beginn (vor dem 20. Lebensjahr) zeigen eine höhere konstitutionelle Vulnerabilität, eine ungünstigere frühe Entwicklungssituation und insgesamt eine schwereres Krankheitsbild (Hoehn-Saric et al. 1993).

Soziale Phobie

Bei der sozialen Phobie bezieht sich die Angst in der Regel auf eine oder mehrere umschriebene soziale Situationen. Während hier der emotionale Disstress sehr hoch sein kann, werden andere Situationen oder Sozialkontakte oft mühelos bewältigt. Am häufigsten ist die Angst, in der Öffentlichkeit eine Rede zu halten oder öffentlich eine Leistung zu zeigen, vor anderen zu schreiben oder eine öffentliche Toilette aufzusuchen. Speziell die Angst, in diesen Situationen von Sozialpartnern erkannt und kritisiert, beschämt, lächerlich gemacht oder gedemütigt zu werden ist zentral bei der sozialen Angst. Eine bevorstehende typische soziale Situation initiiert heftigste Ängste mit ausgeprägten somatischen Symptomen. Hier imponieren v. a. Schwitzen, Erröten und Zittern. Ein starkes Vermeidungsverhalten ist häufige Folge. Dieses wiederum wird kognitiv mit Selbstwertminderung, Selbstzweifel, Versagen und Demoralisierung erlebt. Nicht selten weist die Sozialisation deshalb einen Weg mit zahlreichen Defiziten und Einbußen in den diversen personalen und sozialen Erwachsenenrollen auf (Stein und Stein 2008).

Subtypisierungen

Die wichtigste Subtypisierung betrifft die Unterscheidung in eine umschriebene vs. generalisierte Form der sozialen Angst. Bei letzterer bestehen Ängste vor mehr oder weniger allen sozialen Situationen und zwischenmenschlichen Kontakten. Die generalisierte soziale Angst zeichnet sich durch einen schwereren Erkrankungsgrad, eine hartnäckigere Krankheitsdynamik und eine höhere resultierende soziale Behinderung aus. In einer epidemiologischen Perspektive ist davon auszugehen, dass zwischen beiden Subtypen keine kategorialen Grenzen bestehen. Vielmehr existiert ein Kontinuum mit zunehmendem Schweregrad der sozialen Ängste und steigendem psychosozialen Behinderungsgrad (Vriends et al. 2007a).

Spezifische Phobien

Sie beziehen sich auf zahlreiche Objekte und Situationen, die je für sich eine große Angst auslösen können. Die Intensität der situativ oder objektbezogen verspürten Angst unterliegt aber einer großen Variabilität. Sie kann von ängstlicher Irritiertheit bis hin zur immobilisierenden Panik reichen. Durch Vermeidung gelingt in der Regel eine ausreichende Angstkontrolle. Je körpernäher, organbezogener Phobien aber sind, wie im Falle krankheitsbezogener Phobien, desto unwirksamer bzw. unmöglicher werden Vermeidungsstrategien.
  • Patienten mit einfachen Phobien zeigen sonst kaum eine psychopathologische Beeinträchtigung auf.
  • Patienten mit schweren Phobien entwickeln hingegen ausgeprägte antizipatorische Ängste.
  • Liegen bei einem Patienten multiple Phobien vor, so kann das hiermit ausgelöste Vermeidungsverhalten zahlreiche Lebensbereiche negativ einengen und zur psychosozialen Behinderung führen.
In einer Übersicht über „reine Phobien“ beschrieben sich 25,5 % der Patienten als „beeinträchtigt“, 30,3 % suchten professionelle Hilfe auf, nur 6,3 % nahmen anxiolytische Medikamente (Magee et al. 1996). Gewöhnlich zeigen Patienten, die in eine spezifische Behandlung gelangen, multiple Phobien, können aufgrund ihrer individuellen Lebensumstände eine Konfrontation mit dem phobischen Objekt oder der gefürchteten Situation nicht mehr umgehen, oder präsentieren andere psychologische Probleme, die nicht in ähnlicher Weise wie ihre phobischen Ängste durch Vermeidung bewältigt werden können (Hamm 2006).

Subtypisierungen

Subtypisierungen von Phobien beziehen sich neben der Unterscheidung von einfachen vs. multiplen Phobien v. a. auf die Qualifizierung des gefürchteten Objekts (vgl. insbesondere Marks 1987):
  • Tierphobien zählen zu den häufigsten phobischen Manifestationen.
  • Andere häufige Phobien beziehen sich auf besondere Witterungsverhältnisse wie Sturm oder Gewitter.
  • Klaustrophobien, Phobien vor engen Räumen, können in medizinischen Settings relevant werden, wenn notwendige diagnostische Prozeduren wie z. B. magnetresonanztomografische Untersuchungen heftigste Ängste vor dem Eingeschlossensein auslösen.
  • Höhenängste sind ebenfalls häufig und verlaufen in einem hohen Prozentsatz auch chronisch. Sie führen insbesondere dann zu psychosozialen Behinderungen, wenn die berufliche Aktivität eine Konfrontation mit Höhe wie z. B. bei Bauarbeitern beinhaltet (Kapfhammer et al. 2015).
  • Flugängste betreffen ca. 10 % der Allgemeinbevölkerung.
  • Ängste vor zahnärztlichen Interventionen bestehen immerhin bei ca. 25 %, wobei die Rate der umschriebenen dentalen Phobien im engeren Sinne aber bei nur ca. 4 % liegt (Oosterink et al. 2009).
  • Phobien vor Blut oder körperlichen Verletzungen zeigen eine starke familiäre Belastung, sind häufig mit traumatisierenden Erlebnissen verbunden, sind oft auch mit Ekelgefühlen assoziiert und können bis zur Ohnmacht führen (Bracha 2004; Gerlach et al. 2006; Cisler et al. 2009). Sie sind meist harmloser Natur, können aber mit der Ausübung medizinischer Tätigkeiten negativ interferieren, sodass gelegentlich eine Berufsunfähigkeit resultiert. Sie erweisen sich auch höchst nachteilig, wenn deswegen notwendige medizinische Untersuchungen infolge Vermeidung unterbleiben.
  • Seltenere Phobien beziehen sich auf das Schlucken („choking phobia“), mit einem übermäßig sensiblen Würgreflex, oder aber auf das Essen bestimmter Speisen, die imperativ Würgen, aufsteigende Übelkeit und Erbrechen auslösen können (McNally 1994). Schluckphobien kommen beispielsweise als Konditionierungen nach Chemotherapie vor.
  • Eine Phobie vor offenen weiten Räumen („space phobia“) führt zur Angst, ohne visuell-räumliche Unterstützung stürzen zu können. Sie betrifft v. a. ältere Menschen, die eine Reihe neurologischer oder kardiovaskulärer Risiken aufweisen. Sie ist mit einer sozialen Immobilisierung verknüpft (Marks 1981; Jacob et al. 2009). Sie lässt sich phänomenologisch von der Agoraphobie unterscheiden und stellt möglicherweise eine Variante des „phobischen Schwankschwindels“ mit ungünstiger Verlaufscharakteristik dar (Brandt 1996; Huppert et al. 2005).

Verlauf und Prognose

Nicht nur die Daten aus epidemiologischen Studien, welche die Angsterkrankungen als die psychischen Störungen mit der weitesten Verbreitung in der Allgemeinbevölkerung kennzeichnen, sondern v. a. die Erkenntnis über ihre häufige Chronizität mit einer damit assoziierten bedeutsamen psychischen Komorbidität bzw. als Vorläufererkrankungen für affektive Erkrankungen und beträchtlichen psychosozialen Behinderung unterstreichen den klinischen und gesundheitspolitischen Stellenwert der Angststörungen (Abschn. 3.5).

Panikstörung

Sie zeigt ihren Häufigkeitsgipfel im jungen Erwachsenenalter (von Korff et al. 1985). Die Hälfte der Patienten, die zu einer spezifischen Behandlung gelangen, haben bereits als Kinder ausgeprägte Ängste aufgewiesen (Pollack et al. 1996). Frühe Erkrankungen sind mit einer schwerwiegenden Psychopathologie im Krankheitsverlauf assoziiert (Goodwin und Hamilton 2002; Venturello et al. 2002). Der Beginn ist meist plötzlich, unerwartet, in einigen Fällen auch nach einer initialen Phase einer sich aufbauenden Ängstlichkeit. Der Beginn ist häufig mit belastenden Lebensumständen verbunden. Er kann aber auch durch besondere physiologische Konstellationen wie Konsum von Drogen, Alkohol oder Koffein bestimmt sein. Der Zusammenhang des Beginns von Panikattacken bei Frauen zur Wochenbettsituation (Ross und McLean 2006), zur prämenstruellen Zyklusphase (Vickers und McNally 2004), zur Einnahme östrogen- und gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva oder zur Östrogensubstitution in den menopausalen Jahren (Deci et al. 1992; Dembert et al. 1994) ist zu beachten. Eine mögliche Verbesserung, aber auch Verschlimmerung einer vorbestehenden Panikstörung speziell in Schwangerschaft und Wochenbett ist beschrieben worden (Guler et al. 2008; Vythilingum 2008).
Weiterer Verlauf
Klein und Klein (1988) heben hervor, dass Patienten mit Panikattacken im weiteren Krankheitsverlauf entweder nur gelegentlich erneut auftretende spontane Angstattacken zeigen oder infolge einer furchtsamen Antizipation einer Wiederkehr dieser Attacken ein chronisches Angstsyndrom entwickeln, oder aber in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit ein phobisches Vermeidungsverhalten bis hin zur Agoraphobie zeigen. Buller et al. (1986) belegten, dass Patienten mit Panikstörung und Agoraphobie zahlreichere und schwerere Panikattacken erlebt sowie eine ausgeprägtere Antizipationsangst entwickelt haben. Prospektive Langzeitstudien zeigen, dass der Agoraphobie auch unabhängig von der Panikstörung ein eigenständiger differenzieller Verlaufstypus zukommt (Wittchen et al. 2008).
Prädiktoren
Ein relativ günstiger Outcome wird bei ca. 2/3 der allgemeinmedizinischen Patienten registriert (Katschnig und Amering 1994). Hierbei scheint der Verlauf bei Patienten, die im somatisch-medizinischen Kontext gesehen werden, vorteilhafter zu sein als bei denen, die psychiatrisch versorgt werden (Ormel et al. 1993) und bei ambulanten Patienten wiederum positiver als bei stationären Patienten (Krieg et al. 1987).
Zur Beurteilung dieser Verlaufsbeobachtungen müssen aber entscheidende Variablen u. a. der Krankheitsschwere und der erhaltenen Therapiemodalitäten berücksichtigt werden. Noyes et al. (1990) zeigten in einer prospektiven Studie an 89 Patienten mit einer Panikstörung, dass einerseits die initiale Schwere der gezeigten Symptome, andererseits ungünstige Parameter der sozialen Adaptation und Unterstützung mit einer negativen Prognose einhergingen. Koexistente Persönlichkeitsstörungen erwiesen sich als stärkster Prädiktor für einen negativen Outcome. Remissionsraten für die einfache Panikstörung werden mit ca. 64,5 % nach 2 Jahren angegeben, als verkomplizierende und damit resistenzfördernde Faktoren werden Komorbidität mit Agoraphobie, Depression, Suchterkrankungen und Persönlichkeitsfaktoren genannt (s. Batelaan et al. 2010; Bystritsky 2006).
Psychische Komorbidität
Auf die hohe psychische Komorbidität im Verlauf einer Panikstörung ist ein wichtiges Augenmerk zu lenken (Faravelli et al. 2009). Zwischen 30 % und 70 % der Panikpatienten entwickeln mindestens eine Episode einer Major Depression. Eine häufige Assoziation zu Alkoholmissbrauch, Schlaf-, Ess- und Sexualstörungen ist ferner zu beachten. Wo Tranquilizer und Alkohol als fehlgeleitete Versuche der Selbstmedikation zur dominanten psychischen Auffälligkeit geworden sind, wird die eigentlich zugrunde liegende Angststörung sehr häufig übersehen. Eine Panikstörung kann aber umgekehrt auch aus einer primären Alkoholabhängigkeit resultieren (Sareen et al. 2006). Allgemein sind Angststörungen in der Kindheit wie Trennungsängste (Kossowsky et al. 2013), soziale und spezifische Phobien wie auch analog in der früheren Anamnese des Erwachsenenalters als starke Prädiktoren für das spätere Auftreten einer Panikstörung zu werten (Biederman et al. 2006).
Eine hohe Rate an Suizidversuchen/Suiziden bei Panikpatienten ist als konsistenter Befund in zahlreichen Langzeitstudien registriert worden (Bolton et al. 2008; Hawgood und De Leo 2008).
Somatische Komorbidität
3Der Zusammenhang zwischen Panikstörung und somatischer Morbidität ist eng und wird komplex vermittelt (Sareen et al. 2005). In einer Versorgungsperspektive gilt es insbesondere auf die Wechselbeziehungen zwischen Angst, Panik und Schmerz zu achten (Asmundson und Katz 2009; Gureje 2008).
Bedeutsame Einbußen in der Lebensqualität und psychosozialen Kompetenz sind bei allen Angststörungen, besonders aber bei der Panikstörung zu beobachten (Barrera und Norton 2009).

Generalisierte Angststörung

Sie kann prinzipiell in jedem Alter, auch erstmals im höheren Alter einsetzen, zeigt aber einen Häufigkeitsgipfel in der 2. Lebensdekade (Weisberg 2009). Der Beginn setzt meist schleichend ein und kann von schwierigen Lebensumständen begleitet sein. Es können sehr viele Jahre verstreichen, bis sich diese Patienten in eine fachärztliche oder psychotherapeutische Behandlung begeben.
Verlauf und Prädiktoren
Die generalisierte Angststörung zeigt insgesamt eine höhere Chronizität auf als die Panikstörung (Tyrer et al. 2004); Barlow et al. (1986) berichteten, dass unter ihren Patienten über dem 40. Lebensjahr im Durchschnitt die Krankheitsdauer über 20 Jahre betrug. Follow-up-Studien von Patienten mit generalisierter Angst zeigen geringere Remissionsraten nach spezifischer Behandlung und einen insgesamt ungünstigeren Outcome als bei Panikpatienten (Yonkers et al. 1996). Ein fluktuierender Beschwerdeverlauf scheint stark mit dem Ausmaß interkurrenter negativer Lebensereignisse oder pychosozialer Belastungen einherzugehen (Leenstra et al. 1995). In der HARP-Studie (Harvard-Brown Anxiety Research Project) betrug die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Remission in einem 12-Jahres-Beobachtungszeitraum insgesamt 0,58, die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Rezidivs nach Remission aber immerhin wieder 0,45. Die durchschnittliche Gesamtzeit mit Krankheitssymptomen während dieser Periode lag bei 74 % (Bruce et al. 2005); Rodriguez et al. (2006) berechneten für einen 2-Jahres-Follow-Up im Primary Care Anxiety Project eine Remissionswahrscheinlichkeit von 0,39, die etwas höher als die Rate der HARP-Studie im vergleichbaren Zeitraum war.
Psychische Komorbidität
Eine Major Depression ist eine sehr häufige Komplikation, wobei die Angststörung im Durchschnitt um 10 Jahre vorauseilt. Wittchen et al. (1994) berichteten in der NCS-Studie (National Comorbidity Survey) eine Lebenszeitprävalenz von 62,4 %. Depression gibt häufig den Ausschlag für die Suche nach professioneller Hilfe (Moffitt et al. 2007). Die psychiatrische Komorbidität mit weiteren Angststörungen ist klinisch bedeutsam (Panikstörung: 11–27 %; spezifische Phobien: 15–56 %; soziale Phobie: 15–56 %; Brawman-Mintzer et al. 1993), ist aber auch bezüglich Alkohol- und Medikamentenabhängigkeit beträchtlich (Bruce et al. 2001). Bei annähernd 60 % der Patienten kann zusätzlich auch eine Persönlichkeitsstörung diagnostiziert werden (zwanghaft: 33,5 %; paranoid: 30,5 %; ängstlich-vermeidend: 21,9 %; Grant et al. 2005; Zimmerman et al. 2005).
Es existieren keine eindeutigen Prädiktoren für eine ungünstige Prognose. Möglicherweise ist bereits das Bestehen einer mehrjährigen generalisierten Angst entscheidend für eine weitere chronische Persistenz. Komorbide Achse-I-Störungen, Persönlichkeitsstörungen aus dem im DSM-IV-TR noch als C-Cluster bezeichneten Spektrum, problematische familiäre Beziehungen und weibliches Geschlecht scheinen mit einem ungünstigeren Verlauf assoziiert zu sein (Yonkers et al. 1996, 2003).
Somatische Komorbidität
Auch bei der generalisierten Angststörung sind komplexe Interaktionen mit einer Reihe von körperlichen Krankheiten zu beachten (Culpepper 2009).

Soziale Phobie

Die soziale Phobie setzt typischerweise in der mittleren bis späten Adoleszenz ein (Stein und Stein 2008). Bedeutsame Vorboten existieren aber bereits in frühen Kindheitsjahren. Der Beginn ist schleichend, selten mit klaren Auslösern verknüpft, die dann als Trigger fungieren. Auch für sozialphobische Patienten ist ein mehrjähriges Intervall zwischen Krankheitsbeginn und spezifischer Behandlung charakteristisch. Diese Latenzperiode ist wahrscheinlich für die soziale Phobie im Vergleich zu anderen Angststörungen am längsten (Wagner et al. 2006). Damit stimmt auch die Beobachtung überein, dass Patienten mit einer sozialen Phobie im medizinischen Versorgungszentrum sehr häufig nicht erkannt werden (Katzelnick et al. 2001). Die soziale Phobie wies in der HARP-Studie unter allen Angststörungen die geringste Remissionswahrscheinlichkeit auf (Keller 2006). In der Allgemeinbevölkerung ist der Anteil relativ günstiger Verläufe aber gar nicht so gering (Vollremission nach 1 1/2 Jahren: 36 %, zumindest Teilremission: 64 %; Vriends et al. 2007b). Der Verlauf von jenen Personen aber, die Kontakt mit Behandlungseinrichtungen aufgenommen haben, zeigt eine hohe Chronizität bei fluktuierender Intensität der soziophobischen Symptomatik (Merikangas et al. 2002; Yonkers et al. 2001). Auch nach einer Therapie weisen die meisten Patienten oft noch starke Beeinträchtigungen auf (Erwin et al. 2002). Davidson et al. (1993a) identifizierten 3 Variablen, die einen günstigeren Outcome prognostizierten:
  • Späterer Krankheitsbeginn,
  • höheres Ausbildungsniveau und
  • fehlende psychiatrische Komorbidität.
Alkohol- und Drogenabusus sowie die Major Depression zählen zu den häufigsten komorbiden psychischen Störungen bei der sozialen Phobie (Crum und Pratt 2001; Morris et al. 2005).

Spezifische Phobien

Der Beginn der spezifischen Phobien zeigt eine starke Variabilität. Tierphobien oder Phobien vor Blut und körperlicher Verletzung treten meist schon in der Kindheit auf. Das errechnete durchschnittliche Alter einer spezifischen Phobie liegt um das 7. Lebensjahr (Kessler et al. 2005), wobei Tierphobien und Phobien vor Blut und körperlichen Verletzungen aber sehr viel früher als situationsbezogene Phobien einsetzen (Becker et al. 2007). Viele Phobien im Kindesalter sind vorübergehend, können aber auch bis ins Erwachsenenalter hinein beibehalten werden. Unbehandelt zeigen sie dann eine chronische Persistenz (Stinson et al. 2007). Als häufig besonders resistent erweisen sich Phobien, die erst im hohen Lebensalter erworben werden (Marks 1987). Auch spezifische Phobien sind prinzipiell mit einer erhöhten psychischen Komorbidität v. a. hinsichtlich anderer Angststörungen und Major Depression verknüpft (Emmelkamp und Wittchen 2009).
Eine gute Prognose bei Behandlung zeigen Phobien mit kürzerer Dauer, Konfliktverursachung oder psychosozialer Belastung bei Beginn, geringerem Niveau frei flottierender Ängste, stärkerer Erfolgsorientiertheit, günstigerer Entwicklungssituation und vorteilhafterer psychosozialer Adaptation (Hamm 2006).
Komplikationen im Sinne von Einbußen in der Lebensqualität sowie psychosozialer Behinderungen hängen stark vom Schweregrad der Phobie und der psychischen Komorbidität ab.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die diagnostischen Kriterien für die einzelnen Angststörungen zeigen in den Klassifikationssystemen von ICD-10 und DSM-5 einige Unterschiede auf (s. unten).

Panikstörung und Agoraphobie

Panikattacke
Eine Panikattacke wird in beiden Systemen sehr ähnlich definiert (Tab. 4). Die Kriterien sind in der ICD-10 erfüllt, wenn die formalen Charakteristika einer intensiven Angst mit plötzlichem Beginn und kurzer Dauer von wenigen Minuten vorliegen und mindestens 4 aus insgesamt 14 vegetativen, thorakalen, abdominellen, psychischen und allgemeinen Symptomen vorhanden sind (vgl. Symptomatologie). Obligat muss davon ein Symptom aus den vegetativen Symptomen Herzklopfen, Schweißausbrüche, Tremor oder Mundtrockenheit beklagt werden. Im DSM-5 werden ganz ähnlich 4 aus 13 Symptomen gefordert. In beiden Systemen ist die diagnostische Wertigkeit nichtsituationsbezogener, also unerwartet auftretender Panikattacken hervorgehoben.
Tab. 4
Diagnostische Kriterien der Panikstörung im Vergleich von ICD-10 und DSM-5
ICD-10
DSM-5
Symptomatologie
 
Wiederkehrende schwere Angstattacken (Panik), die sich nicht auf eine spezifische Situation oder besondere Umstände beschränken und deshalb auch nicht vorhersehbar sind
Wiederholte und unerwartete Panikattacken
Die Symptome variieren von Person zu Person, typisch ist aber der plötzliche Beginn mit
• Herzklopfen
• Brustschmerz
• Erstickungsgefühlen
• Entfremdungsgefühlen
Fast stets entsteht dann sekundär auch
• Furcht zu sterben
• Furcht vor Kontrollverlust
• Angst, wahnsinnig zu werden
Plötzliche Anflutung intensiver Angst oder intensiven Unbehagens, in der 4 oder mehr der folgenden Symptome plötzlich auftreten und ihren Höhepunkt innerhalb von Minuten erreichen:
• Palpitationen oder Tachykardie
• Schwitzen
• Zittern oder Beben
• Kurzatmigkeit oder Atemnot
• Erstickungsgefühle
Schmerzen oder Beklemmungsgefühle in der Brust
• Übelkeit oder abdominelle Beschwerden
• Schwindelgefühle, Unsicherheit, Benommenheit oder Ohnmachtsgefühl
• Kälteschauer oder Hitzewallungen
• Parästhesien (Taubheits- oder Kribbelgefühle)
• Angst vor Kontrollverlust oder Furcht, verrückt zu werden
• Angst zu sterben
Zeitkriterien
 
Mehrere schwere vegetative Angstattacken, die innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 Monat aufgetreten sind
Mindestens eines der folgenden Symptome folgt den Attacken für mindestens 1 Monat:
• Anhaltende Angst vor erneuten Attacken oder deren Konsequenzen
• Signifikante Änderung des Verhaltens infolge der Attacken (Vermeidung)
Panikstörung
Für die Panikstörung ist im ICD-10 lediglich ein Wiederkehren dieser Angstattacken definierend, im DSM-5 hingegen ist eine Schwellendefinition vorgegeben. Diese sieht vor, dass eine mindestens 1-monatige Zeitperiode mit antizipatorischer Angst vor dem Wiederkehren einer neuen Attacke oder mit einer Besorgnis über die Implikationen eines solchen Anfalls (z. B. Kontrollverlust, Herzinfarkt, Verrücktwerden) besteht oder eine bedeutsame, auf die Panikattacke bezogene Verhaltensveränderung nachfolgt. Ein kausaler Zusammenhang zu einer körperlichen Krankheit oder der Wirkung psychotroper Substanzen muss ausgeschlossen sein. Ebenso dürfen die Paniksymptome nicht durch andere psychische Störungen erklärbar sein.
Agoraphobie
Sowohl in der ICD-10 als auch im DSM-IV-TR können bzw. konnten Panikstörung und Agoraphobie getrennt kodiert werden (Tab. 5). In der ICD-10 kann außerdem eine Agoraphobie mit Panikstörung kodiert werden, im DSM-IV-TR bestand die Kodierungsmöglichkeit einer Panikstörung mit Agoraphobie. Beide Systeme drücken bzw. drückten hiermit eine unterschiedliche Vorannahme über die Bedeutung der Panikstörung und die Entwicklung der Agoraphobie aus. Im neuen DSM-5 werden die Agoraphobie und die Panikstörung inhaltlich nun deutlich voneinander abgegrenzt und als zwei separate und damit komorbid zu diagnostizierende Entitäten betrachtet. Für die Agoraphobie wird in beiden Systemen eine Angst vor Plätzen, Menschenansammlungen oder alleine zu reisen verlangt. Im DSM-5 werden diese Situationen noch näher charakterisiert, wobei die Furcht- oder Angstreaktion in mindestens zwei dieser Situationen auftreten muss, um eine klarere diagnostische Abgrenzung zu eine spezifischen Phobie zu erreichen: Einerseits ist ihnen nur schwerlich zu entkommen, andererseits ist in ihnen keine Hilfe für den Fall unerwartet auftretender Paniksymptome verfügbar. Das Zeitkriterium wurde im DSM-5 auf mindestens 6 Monate festgelegt. Die Liste der nach ICD-10 möglichen Symptome ist mit denen einer Panikattacke identisch. Mindestens 2 müssen vorliegen, davon obligat ein vegetatives Symptom.
Tab. 5
Diagnostische Kriterien der Agoraphobie im Vergleich von ICD-10 und DSM-5
ICD-10
DSM-5
Symptomatologie
 
Die Angst muss in mindestens 2 der folgenden umschriebenen Situationen auftreten:
• In Menschenmengen
• Auf öffentlichen Plätzen
• Bei Reisen mit weiter Entfernung von zuhause oder bei Reisen allein
Ausgeprägte und andauernde Furcht oder Angst vor 2 (oder mehr) der folgenden 5 Situationen, wobei diese Situationen gefürchtet werden, weil eine Flucht schwierig oder beim plötzlichen Auftreten einer unerwarteten oder durch die Situation ausgelösten Panikattacke oder ähnlichen, ggf. peinlichen Symptomen Hilfe nicht erreichbar sein könnte. Die agoraphobischen Situationen lösen fast immer eine Furcht- oder Angstreaktion aus, die die Form einer situationsgebundenen Panikattacke haben kann
• Benutzen öffentlicher Verkehrsmittel
• Auf offenen Plätzen sein
• In geschossenen öffentlichen Räumen sein
• Schlange stehen oder in einer Menschenmenge sein
• Allein außer Haus sein
Diese Furcht oder Angst geht über das Ausmaß der tatsächlichen Bedrohung durch die soziale Situation hinaus und ist im soziokulturellen Kontext unverhältnismäßig
Vermeidung der phobischen Situationen ist und war ein entscheidendes Symptom
Die agoraphobischen Situationen werden aktiv vermieden, können nur in Begleitung aufgesucht werden oder werden nur unter intensiver Furcht oder Angst durchgestanden

Generalisierte Angststörung

Sie wird definiert als eine mindestens 6-monatige exzessive Angst und Besorgnis um alltägliche Ereignisse und Probleme (Tab. 6). Diese pathologische Besorgnis ist nach dem DSM-5 für den betroffenen Patienten exzessiv und nur schwer zu kontrollieren. Während die ICD-10 symptomatologisch mindestens 4 aus 22 vegetativen, thorakalen, abdominellen, psychischen, allgemeinen, Anspannungs- und anderen unspezifischen Symptomen – wie übertriebene Schreckreaktionen, Konzentrationsschwierigkeiten, anhaltende Reizbarkeit und Einschlafstörungen aus Besorgnis – fordert, müssen im DSM-5 mindestens 3 aus den folgenden 6 Symptomen erfüllt sein: Ruhelosigkeit, leichte Ermüdbarkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit, Muskelanspannung und Schlafstörungen. Wiederum müssen ein kausaler Zusammenhang zu einer körperlichen Krankheit oder der Wirkung psychotroper Substanzen und die Erklärbarkeit durch eine andere psychische Störung ausgeschlossen sein. Im DSM-5 müssen zusätzlich ein starker Leidensdruck oder eine bedeutsame negative Interferenz mit sozialen Rollenerwartungen oder Lebensbereichen vorliegen (Slade und Andrews 2001).
Tab. 6
Diagnostische Kriterien der generalisierten Angststörung im Vergleich von ICD-10 und DSM-5
ICD-10
DSM-5
Symptomatologie
Das wesentliche Symptom ist eine generalisierte und anhaltende Angst, die aber nicht auf bestimmte Situationen in der Umgebung beschränkt, oder darin nur besonders betont ist, d. h. sie ist frei flottierend
Übermäßige Angst oder Sorge (besorgte Erwartung) bzgl. mehrerer Ereignisse oder Aktivitäten. Die Person findet es schwierig, die Sorgen zu kontrollieren
In der Regel sind folgende Symptome festzustellen:
Befürchtungen
• Sorge über zukünftiges Unglück
• Nervosität
• Konzentrationsschwierigkeiten usw.
Motorische Spannung
• Körperliche Unruhe
• Spannungskopfschmerz
• Zittern
• Unfähigkeit sich zu entspannen
Vegetative Übererregbarkeit
• Benommenheit
• Schwitzen
• Tachykardie oder Tachypnoe
• Oberbauchbeschwerden
• Schwindelgefühle
• Mundtrockenheit
Die Angst oder Sorge ist an der Mehrzahl der Tage begleitet von mindestens 3 der folgenden 6 Symptome:
• Ruhelosigkeit, „auf dem Sprung sein“
• Leichte Ermüdbarkeit
• Konzentrationsschwierigkeiten oder „Leere im Kopf“
• Reizbarkeit
• Muskuläre Anspannung
• Schlafstörungen
Zeitkriterien
Primäre Symptome von Angst an den meisten Tagen der Woche, mindestens mehrere Wochen lang
Symptome an der Mehrzahl der Tage über mindestens 6 Monate

Soziale Phobie

Sie ist nach DSM-5 durch eine ausgeprägte und persistierende Angst vor einer sozialen oder Leistungssituation gekennzeichnet (Tab. 7). Das betroffene Individuum befürchtet, sein Verhalten könne demütigend oder als peinlich bewertet werden. Eine Exposition gegenüber der gefürchteten Situation ruft regelhaft Angst hervor, welche die Form einer situationsgebundenen Panikattacke annehmen kann. Die Situationen werden vermieden oder nur mit heftiger Angst und Bedrängnis durchstanden. Vermeidung, angstvolle Antizipation oder Disstress in der gefürchteten Situation führen zu bedeutsamen Leistungseinbußen oder interferieren negativ mit der Lebensweise. Angst und Vermeidung dürfen nicht die direkte Folge einer Medikamentenwirkung, einer körperlichen Erkrankung sein oder durch eine andere psychische Störung erklärt werden. Liegen eine körperliche oder eine psychische Störung vor, darf die soziale Angst nicht auf unmittelbare Symptome dieser Krankheiten bezogen sein. Der im DSM-IV-TR noch kodierbare Subtyp „Generalized Social Anxiety Disorder“ wurde im DSM-5 zugunsten einer „Performance Only Social Anxiety Disorder“ aufgegeben, die sozialphobischen Ängste müssen vom Patienten nicht mehr zwingend als „excessive or unreasonable“ erkannt werden, und das Zeitkriterium wurde DSM-5 auf 6 Monate festgelegt. Die ICD-10 definiert die soziale Phobie analog.
Tab. 7
Diagnostische Kriterien der sozialen Phobie im Vergleich von ICD-10 und DSM-5
ICD-10
DSM-5
Symptomatologie
 
Diese Störungen sind gekennzeichnet durch die Furcht vor prüfender Beobachtung durch andere Menschen in verhältnismäßig kleinen Gruppen (nicht dagegen in Menschenmengen). Die Phobien können klar abgegrenzt sein und beispielsweise auf Essen oder Sprechen in der Öffentlichkeit oder Treffen mit dem anderen Geschlecht beschränkt sein. Sie können aber auch unbestimmt sein und in fast allen sozialen Situationen außerhalb des Familienkreises auftreten
Eine ausgeprägte und andauernde Furcht oder Angst vor einer oder mehreren sozialen Situationen, in denen die Person von anderen beurteilt werden könnte und befürchtet, etwas zu tun, was beschämend oder peinlich sein, zu Zurückweisung führen oder andere Personen kränken könnte. Diese Furcht oder Angst geht über das Ausmaß der tatsächlichen Bedrohung durch die soziale Situation hinaus und ist im soziokulturellen Kontext unverhältnismäßig
Soziale Phobien können sich in Beschwerden äußern wie
• Erröten
• Vermeiden von Blickkontakt
• Händezittern
• Übelkeit oder Drang zum Wasserlassen
Soziale Phobien sind in der Regel mit einem niedrigen Selbstwertgefühl und Furcht vor Kritik verbunden.
Die sozialen Stimuli lösen fast immer eine Furcht- oder Angstreaktion aus, die die Form einer situationsgebundenen Panikattacke haben kann. Die sozialen Situationen werden vermieden oder nur unter intensiver Furcht oder Angst ertragen
Zeitkriterien
 
 
Symptome über mindestens 6 Monate

Spezifische Phobien

Sie werden in DSM-5 und ICD-10 als ausgeprägte und persistierende Furcht vor umschriebenen Objekten und Situationen definiert (Tab. 8). Eine Exposition gegenüber dem phobischen Reiz löst unweigerlich eine Angstreaktion aus, die die Intensität einer Panikattacke annehmen kann. Ein bedeutsamer Leidensdruck oder negative Einflüsse auf unterschiedliche Lebensbereiche gehen hiermit einher. Die Phobien dürfen nicht durch andere psychische Störungen erklärbar sein. Das Zeitkriterium für Phobien wurde im DSM-5 auf 6 Monate festgelegt, im Gegensatz zum DSM-IV-TR müssen phobische Ängste vom Patienten nicht mehr zwingend als „excessive or unreasonable“ erkannt werden. Im DSM-5 werden ein „Tier-Typ“, ein „Umwelt-Typ“, ein „Blut-Spritzen-Verletzungs-Typ“, ein „situativer Typ“ und ein „anderer Typ“ (z. B. „choking phobia“) unterschieden.
Tab. 8
Diagnostische Kriterien der spezifischen Phobie im Vergleich von ICD-10 und DSM-5
ICD-10
DSM-5
Symptomatologie
 
Die Angst muss auf die Anwesenheit eines bestimmten phobischen Objektes oder eine spezifische Situation begrenzt sein
Ausgeprägte und anhaltende Furcht oder Angst vor einem spezifischen Objekt oder einer spezifischen Situation, die über das Ausmaß der tatsächlichen Gefahr hinausgeht und im soziokulturellen Kontext unverhältnismäßig ist. Die Konfrontation mit dem spezifischen Stimulus ruft fast immer eine unmittelbare Furcht- oder Angstreaktion hervor, die die Form einer situationsgebundenen Panikattacke haben kann
Die phobische Situation wird – wann immer möglich – vermieden
Das Objekt oder die Situation werden aktiv vermieden oder nur unter intensiver Angst ertragen
Das Ausmaß der Furcht vor dem phobischen Objekt wechselt nicht
 
Zeitkriterien
 
 
Symptome über mindestens 6 Monate

Angstskalen

Sowohl für den klinischen Alltag als auch für die empirische Forschung liegen eine Reihe von bewährten Angstskalen zur Fremd- und Selbstbeurteilung vor (Tab. 9).
Tab. 9
Auswahl von Angstskalen in klinischer Versorgung und empirischer Forschung
Skalen
Anzahl der Items
Autor/en
Angstskalen (Fremdbeurteilung)
Manifest Anxiety Scale (MAS)
28
Taylor (1953)
Hamilton Anxiety Scale (HAMA)
14
Hamilton (1969, 1976)a
Anxiety Status Inventory (ASI)
20
Zung (1971, 1976)
Angstskalen (Selbstbeurteilung)
Symptom-Check-List (SCL-90-R) Faktor Ängstlichkeit
10 von 90
Derogatis et al. (1976)a
Anxiety Sensitivity Inventory (ASI)
16
Peterson und Reiss (1987)
State-Trait Angstinventar (STAI-S/T)
20 + 20
Spielberger et al. (1970)a
Selfrating Anxiety Scale (SAS)
20
Zung (1971, 1976)a
Beck Anxiety Scale (BAI)
21
Beck et al. (1988)
Panik-Agoraphobie-Skalen
Panik- und Agoraphobie-Skala (PAS)
14
Bandelow (1995)
Skalen für spezifische Phobien
Fear Survey Schedule (FSS)
72
Wolpe und Lang (1964)
Skalen für soziale Phobie
Liebowitz Social Phobia Scale
24
Liebowitz (1987)
a Skala im CIPS (Internationale Skalen für Psychiatrie, Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum 1996) aufgeführt

Differenzialdiagnose

In der Differenzialdiagnose müssen zunächst eine Reihe von körperlichen Erkrankungen bedacht werden, die mit vermehrter Angst oder Panik assoziiert sein können; auch eine Reihe von internistischen Medikationen oder anderer Substanzen wirken anxiogen (s. die beiden nachfolgenden Übersichten). Da Angst in allen psychischen Störungen ein prominentes Symptom sein kann, ist es zudem wichtig, verschiedene psychische Differentialdiagnosen in Erwägung zu ziehen, z. B. eine möglicherweise zugrunde liegende psychotische Erkrankung auszuschließen.
Somatische Krankheiten mit einer verstärkten Angstassoziation. (Nach Wise und Rundell 2005)
Panikstörung
Bei der Panikstörung sind neben möglichen somatischen Differenzialdiagnosen und interagierenden internistischen Medikationen speziell auch toxische Zustände nach Einnahme von bestimmten Drogen wie Kokain, Amphetaminen, Marihuana oder auch Koffein und Alkohol zu bedenken. Die Diagnose einer substanzinduzierten Angststörung kann dann gestellt werden. Patienten mit einer Alkohol- oder anderen Substanzabhängigkeit berichten häufig über sekundäre Panikattacken. Zahlreiche psychotrope Substanzen wie z. B. Benzodiazepine oder Barbiturate können nach Absetzen stark angst- oder panikbesetzte Entzüge verursachen. Panik kann bei schweren Depressionen oder schizophrenen Psychosen auftreten. Nicht unerwartete, vielmehr situationsgebundene Panikattacken sind bei der sozialen Phobie, bei Exposition gegenüber einem spezifischen phobischen Objekt, bei der Zwangsstörung oder bei der posttraumatischen Belastungsstörung möglich.
Medikamente/Substanzen mit einer verstärkten Angstassoziation. (Nach Wise und Rundell 2005)
Generalisierte Angststörung
Sie bereitet nicht selten große Abgrenzungsprobleme gegenüber der Panikstörung, der Major Depression, der Dysthymie und der Anpassungsstörung mit gemischter Angst und Depression (Lawrence und Brown 2009).
Soziale Phobie
Sie ist v. a. in ihrer generalisierten Form klinisch kaum von der ängstlich-vermeidenden Persönlichkeitsstörung zu unterscheiden. Eine ausgeprägte Agoraphobie kann ebenfalls zahlreiche soziale Situationen mit einschließen. Die Angst vor dem Verlust oder der Nichtverfügbarkeit eines sicherheitsstiftenden Partners vs. einer vorrangigen Angst vor sozialer Beschämung oder Demütigung mag phänomenologisch zur Unterscheidung beitragen.
Sekundäre soziale Phobien sind bei einer Reihe von schwerwiegenden psychischen Störungen wie z. B. schizophrenen Psychosen, aber auch bei neurologischen Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson, möglich.
Bei einer körperdysmorphen Störung resultieren soziale Ängste und Kontaktvermeidung aus der überwertigen Idee oder Besorgnis, das eigene körperliche Erscheinungsbild sei Zielscheibe sozialen Spotts oder interpersonaler Entwertung.
Spezifische Phobien
Sie bereiten in aller Regel nur selten differenzialdiagnostische Schwierigkeiten. Es müssen aber realistische Ängste vor definierten Objekten oder Situationen erkannt werden. Bei der Zwangsstörung richten sich obsessive Ängste auf Gewalt, Schmutz, Kontamination mit Krankheitserregern usw. und gehen meist mit ritualisierten Verhaltensweisen einher. Phobische Stimuli können Triggerreize bei einer posttraumatischen Belastungsstörung sein, die sich syndromal durch traumabezogene Intrusionen, Vermeidung und autonome Hyperaktivität auszeichnet. Selten können Tierphobien wie z. B. vor Schlangen eine iktale Angst bei einer Temporallappenepilepsie charakterisieren.

Therapie

Die aktuellen Klassifikationssysteme von ICD-10 und DSM-5 beinhalten eine Differenzierung in einzelne Unterformen von Angststörungen. Mit der Auflösung des monolithischen Angstneurosekonzepts seit dem DSM-III in die „Panikstörung mit und ohne Agoraphobie“, bzw. aktuell die „Panikstörung“ und „Agoraphobie“ als getrennte Entitäten, die „generalisierte Angststörung“, die „soziale Phobie“ und die „spezifischen Phobien“ ging die Etablierung sowohl einer differenziellen Pharmakotherapie als auch störungsorientierter Psychotherapien Hand in Hand.
Die Therapie von Angsterkrankungen setzt sich aus pharmakologischen und psychotherapeutischen Elementen zusammen. Im Mai 2013 wurde von der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) in Zusammenarbeit mit einer Vielzahl anderer Fachgesellschaften die S3-Leitlinie zur Behandlung von Angsterkrankungen veröffentlicht (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/051-028.html; Bandelow et al. 2013). Hierbei sind die medikamentösen und psychotherapeutischen Optionen mit dem höchsten Evidenzgrad (Ia: Evidenz aus einer Metaanalyse von mindestens 3 randomisierten kontrollierten Studien) und dem höchsten Empfehlungsgrad (A), der als Ergebnis eines strukturierten Konsensusverfahrens durch die Leitliniengruppe die klinische Relevanz der Effektivitätsmaße der Studien, die klinische Relevanz der Effektstärken, die Abwägung von Nutzen und Schaden (erwünschte und unerwünschte Effekte), die Anwendbarkeit der Studienergebnisse auf die Patientenzielgruppe, die Umsetzbarkeit im Alltag sowie ethische, rechtliche und ökonomische Erwägungen miteinbezieht, bevorzugt einzusetzen. Weiterhin werden Maßnahmen mit Ib Evidenz aus mindestens einer randomisierten kontrollierten Studie oder einer Metaanalyse von weniger als 3 RCTs sowie mit IIa Evidenz aus zumindest einer methodisch gut kontrollierten Studie ohne Randomisierung berücksichtigt.
Grundsätzlich sollen den Patienten – mit Ausnahme der Patienten mit spezifischen Phobien – sowohl psychotherapeutische als auch pharmakotherapeutische Optionen angeboten werden, wobei hier die Präferenzen des informierten Patienten berücksichtigt werden und als Entscheidungskriterien Wirkeintritt, Nachhaltigkeit, unerwünschte Wirkungen und Verfügbarkeit herangezogen werden sollen. Im Fall einer unzureichenden Wirksamkeit einer Therapieform soll die jeweils andere Therapieform bzw. kann eine Kombination angeboten werden.

Psychotherapie der Angststörungen

Panikstörung und Agoraphobie

Kognitive Verhaltenstherapie
Die kognitive Verhaltenstherapie von Panik- und agoraphobischen Störungen gilt heute als das Psychotherapieverfahren der Wahl (McHugh et al. 2009). Die meisten Ansätze beinhalten sowohl kognitive als auch behaviorale Elemente. Kognitive Techniken scheinen bei Patienten mit Panikattacken ohne ausgeprägtes agoraphobisches Vermeidungsverhalten überlegen zu sein, eine Exposition ist aber bei deutlicher oder schwerer agoraphobischer Vermeidung das entscheidende Therapieelement (Starcevic 2008).
Neben der Herstellung einer offenen, toleranten und verständnisvollen therapeutischen Beziehung beinhaltet ein kognitiv-behavioraler Ansatz zumindest 5 grundlegende Therapiekomponenten (Allen und Barlow 2006):
1.
Information,
 
2.
Entspannung,
 
3.
kognitive Restrukturierung,
 
4.
interozeptive Exposition,
 
5.
In-vivo-Exposition.
 
Information
Aufklärende Informationen über die Natur einer Panikstörung, speziell des bei einer Attacke typischen Circulus vitiosus: Patienten lernen anfangs verstehen, dass Paniksymptome harmlos sind, aus physiologischen Veränderungen des natürlichen Furchtsystems resultieren, das zwar phylogenetisch auf eine Flucht vor Gefahren zielt, aber auch durch heftige Emotionen, stressbeladene Situationen sowie durch eine Reihe unspezifischer körperlicher Stimuli wie z. B. übermäßigen Alkohol- oder Koffeinkonsum aktiviert werden kann. Sie werden angehalten, ein objektives Bewusstsein sich selbst gegenüber zu entwickeln, ein Selbstmonitoring hinsichtlich Auslösern, Symptomen und situativem Kontext einer Panikattacke zu zeigen. Sie werden dafür sensibilisiert, was sie körperlich spüren, was sie dabei denken und wie sie sich verhalten.
Entspannung
Erwerb von Fertigkeiten zur Symptombewältigung wie Entspannungsübungen und Zwerchfellatmung: Günstig sind hier Techniken wie die progressive Muskelrelaxation nach Jacobson, die durch ein kurzes An- und Entspannen einzelner Muskelpartien unterschiedliche Spannungszustände wahrzunehmen helfen und allmählich situationsübergreifend eine wirksame Erregungsmodulation vermitteln.
Von isolierten Übungen des autogenen Trainings ist bei dieser Indikation abzuraten, da sie die ohnehin übersensibilisierte viszerale Wahrnehmung noch stärker unkontrollierbar eskalieren lassen können.
Etwa 2/3 der Panikpatienten berichten über Paniksymptome bei Hyperventilation. Eine Schulung des Atemrhythmus mit dem Ziel, die Frequenz der Atemexkursionen zu reduzieren, kann bei einer sich anbahnenden Panikattacke ein wertvolles Gegenregulativ sein, das zu wichtigen Gefühlen der Selbstkontrolle und -effizienz beiträgt. In den meisten kognitiv-behavioralen Ansätzen wurde die progressive Muskelrelaxation durch ein systematisches Atmungstraining ersetzt.
Kognitive Restrukturierung
Diese betrifft die Bewertung des Panikerlebnisses im Sinne einer Modifikation des dysfunktionalen Denkstils: Panikpatienten neigen dazu, ihre Angstattacken als unausweichliche, nichtkontrollierbare Katastrophen ihrer körperlichen Integrität zu beurteilen und automatisch mit schwerwiegenden Erkrankungen wie Herzinfarkt, Gehirntumor usw. zu assoziieren. In der Therapie werden sie systematisch herausgefordert, eben diese Bewertungen zu hinterfragen, empirisch-pragmatisch auf ihren Wahrheitsgehalt hin zu überprüfen, nach Alternativerklärungen zu suchen und verfügbare Hilfestellungen in Anspruch zu nehmen. Entscheidend bei dieser am „sokratischen Dialog“ orientierten Gesprächsführung ist die Vermittlung der Erkenntnis, dass Überzeugungen nicht notwendigerweise deswegen wahr sein müssen, weil sie mit einer hohen persönlichen Plausibilität gedacht werden, dass feste Grundannahmen über die Bedeutung von Ereignissen nicht notwendigerweise durch objektive Fakten gestützt sein müssen.
Interozeptive Exposition
Diese zielt auf die Löschung der Furcht vor Angstsymptomen in einem schrittweise Sich-Aussetzen eben diesen besonderen körperlichen Sensationen: Ein forciertes Atmen oder ein schnelles Sich-Drehen um die eigene Körperachse rufen in der Regel eine Reihe von Paniksensationen hervor, denen ein kontrolliertes Zwerchfellatmen und begleitende kognitive Strategien erfolgreich entgegenwirken können. Eine wiederholte Expositionserfahrung führt zur Erkenntnis, dass diese Symptome ungefährlich sind, dass es möglich ist, sich ihnen auch ohne Angstreaktion aussetzen zu können.
In-vivo-Exposition
Sie zielt auf eine Reduktion des agoraphobischen Vermeidungsverhaltens ab: Erstes therapeutisches Ziel bei der Agoraphobie ist es, einem Patienten zu vermitteln, dass die Vermeidung einer Angst auslösenden Situation zwar eine gewisse Kontrolle des Angsterlebens erlaubt, aber gerade durch die inhärente Erregungsreduktion das Angstverhalten negativ verstärkt und zudem der soziale Spielraum mit seinen positiven Verstärkerquellen sukzessive eingeengt wird. Deshalb ist die Methode der Wahl, den Patienten zu motivieren, sich eben mit diesen angsterfüllten Situationen wieder zu konfrontieren und die erlebte Angst zu meistern. Je nach angestrebter Intensität der Angstreizexposition werden mehrere Verfahren unterschieden:
  • Reizüberflutung: Bei der Reizüberflutung, dem „flooding“, wird der Patient unmittelbar der Situation mit maximaler Angstauslösung ausgesetzt. Er wird angehalten, bei aufsteigender Angst oder Panik den Ort nicht zu verlassen, das Erregungsniveau zu tolerieren, bis eine physiologisch bedingte Habituation eintritt und es schließlich regelhaft zu einem Versiegen der Angstreaktionen kommt. Eine vertrauensvolle Beziehung zum Therapeuten, eine sorgfältige psychoedukative Vorbereitung auf die wahrscheinlichen Abläufe in der Angst auslösenden Situation sowie eine begleitende kognitive Umstrukturierung in der Beobachtung, die Angst tatsächlich kontrollieren zu können, ohne dass die zuvor befürchteten katastrophalen Konsequenzen eintreten, sind Hauptelemente dieser Therapiemethode.
  • Abgestufte Exposition: In Abwandlung dieses Angstmanagementtrainings ist auch eine abgestufte Exposition möglich. In einer Hierarchie aufeinander bezogener Angst auslösender Situationselemente nähert sich ein Patient schrittweise dem maximalen Angststimulus an. Hierbei setzt er sich erst dann der nächst höheren Angststufe aus, wenn er sich in der vorher aufgesuchten Szene völlig angstfrei und sicher fühlt.
Als Standardverfahren haben sich bei der Panikstörung die Panik-Kontroll-Behandlung, die im Wesentlichen auf diese 5 Therapieelemente zurückgreift und in 12–15 Sitzungen manualisiert durchgeführt wird (Craske und Barlow 2007) und die kognitive Therapie nach Clark et al. (1994, 1999) etabliert, die verstärkt kognitive Techniken einsetzt, aber auch andere Therapieelemente integriert.
Empirische Ergebnisse der kognitiv-behavioralen Therapie
Da eine kognitive Verhaltenstherapie sich in der praktischen Ausübung auf mehrere Therapieelemente stützt, ist ein Wissen über eine differenzielle Wirkung dieser einzelnen Elemente wichtig. Am wirksamsten erweisen sich in der Einzelbewertung Techniken zur interozeptiven Exposition, kognitiven Umstrukturierung sowie zur Exposition in vivo v. a. bei ausgeprägten agoraphobischen Symptomen. Dem systematischen Atmungstraining hingegen muss eine gewisse Skepsis entgegengebracht werden, da hierüber möglicherweise negative Effekte auf eine volle Angstexposition vermittelt werden können (McCabe und Gifford 2009).
Strukturiert durchgeführte kognitiv-behaviorale Therapien (KVT) bei Panikstörung mit und ohne Agoraphobie in durchschnittlich ca. 15 Sitzungen führen zu einer hohen Erfolgsquote, die bei über 70 % liegt (Hofmann et al. 2009; McCabe und Gifford 2009; s. auch Gloster et al. 2011). Diese Therapiegewinne lassen sich auch noch in einer Kontrolluntersuchung nach 1–2 Jahren in ca. 80 % der Fälle nachweisen. Dieser Therapieansatz ist auch erfolgsversprechend bei Patienten, die von einer supportiven Psychotherapie nicht profitieren oder auf eine pharmakologische Monotherapie nicht ausreichend ansprechen (Arch und Craske 2009). Im Vergleich zu Medikamenten scheint in der Akutbehandlung eine Ebenbürtigkeit zu bestehen. Angesichts der hohen Rezidivquoten nach Absetzen der Medikamente zeichnen sich für die KVT sogar Vorteile ab (Mitte 2005).
Metaanalytische Studien legen nahe, dass Patienten sich diesem Therapieansatz gegenüber sehr treu verhalten, die Drop-out-Quote im Vergleich zu anderen Behandlungsverfahren relativ niedrig ist und eine Kosten-Nutzen-Kalkulation insgesamt günstig ausfällt, aber trotzdem mit diesem Behandlungsansatz nicht alle Patienten erfolgreich angesprochen und therapiert werden können (Hofmann und Smits 2008; Sánchez-Meca et al. 2010).
Einflussvariablen
Körperbezogene Katastrophenkognitionen zeichnen die Panikstörung zwar differenziell vor anderen Angststörungen aus, doch ist eher die Intensität von sozialen Katastrophenkognitionen wie z. B. soziale Beschämungs- oder Demütigungserwartung, die vorrangig eine soziale Phobie charakterisieren, mit einem ungünstigen Behandlungsverlauf assoziiert (Hicks et al. 2005). Selbst wenn die in einigen Therapiestudien eingeschlossenen Patienten sehr homogen in ihren klinischen Variablen waren und manualisierte Standardverfahren der kognitiven Verhaltenstherapie vorteilhaft eingesetzt werden konnten, waren Therapeutenmerkmale wie Erfahrung und therapeutische Kompetenz für den Outcome von Relevanz. Klinisch ungünstige Variablen sind hohe Angstsymptomatik und Depression vor Behandlungsbeginn, Persönlichkeitsstörungen und möglicherweise auch somatische Komorbiditäten (van Balkom et al. 2008; McCabe und Gifford 2009).
Die randomisierte kontrollierte Multizenterstudie des Panik-Netzwerkes (Panic-Net) konnte als weitere Einflussvariablen für das Therapieoutcome und den Therapieverlauf Compliance mit den Hausaufgaben, Sicherheitsverhalten und den Zeitpunkt in der Therapie herausarbeiten (Cammin-Nowak et al. 2013; Helbig-Lang et al. 2014; Gloster et al. 2014).
Eine fokussierte Expositionstherapie bei Agoraphobien besitzt ebenfalls eine sehr hohe Effizienz (Marks et al. 1993); Fava et al. (1995) berichteten über eine Langzeit-Follow-up-Studie an 110 Patienten, die mit einer verhaltenstherapeutischen Expositionsmethode behandelt worden waren. 93 Patienten hatten einen Behandlungszyklus von 12 halbstündigen Selbstexpositionen absolviert. 81 Patienten erzielten eine völlige Remission ihrer panischen und agoraphobischen Symptome. 76 % blieben auch nach 5 Jahren und 67 % nach 7 Jahren noch symptomfrei. Die Behandlungsergebnisse mehrerer Studien sprechen dafür, dass ein direktes „flooding“ gegenüber einer abgestuften Exposition, diese Verfahren eines „Angstmanagementtrainings“ wiederum gegenüber einem „Angstmeidungstraining“ z. B. durch systematische Desensibilisierung als überlegen anzusehen sind. Es muss aber bedacht werden, dass ca. 20–25 % der Patienten aus unterschiedlichen Gründen eine Expositionsmethode ablehnen bzw. eine mangelhafte Compliance in den therapeutisch verordneten Hausaufgaben zeigen (Edelman und Chambless 1993). Eine Begleitung von Expositionsübungen durch den Therapeuten hat sich dabei den unbegleiteten Übungen sowohl direkt nach Therapie als auch noch nach 6 Monaten tendentiell als überlegen erwiesen (Gloster et al. 2011). Es ist unklar, ob eine zusätzliche Kombination einer Exposition in vivo mit einem kognitiven Ansatz zu einem größeren Gesamtbenefit führt, wenngleich eine bedeutsame Effektstärke letzterer Wirkkomponente erwiesen ist (Trull et al. 1988; van Balkom et al. 1997).
Effizienzstudien
Die meisten Studienergebnisse zur KVT bei der Panikstörung mit und ohne Agoraphobie stammen aus speziellen Forschungskontexten. Die nach sorgfältigen Kriterien eingeschlossenen Patientengruppen stellen sich hier in vielfachen klinischen Variablen als wesentlich homogener dar, als dies für Patientenpopulationen unter üblichen psychiatrischen und psychotherapeutischen Versorgungsbedingungen zutrifft (Westen und Morrison 2001). Es ist deshalb sehr bedeutsam, dass KVT-Ansätze auch in der Routineversorgung erfolgreich implementiert werden können, wie mehrere kontrollierte Studien belegen (Roy-Byrne et al. 2005, 2009; Craske et al. 2009b). Die Panic-Net-Studie konnte zeigen, dass sowohl Patienten ohne als auch Patienten mit komorbider Depression (letztere tendentiell etwas weniger) signifikant von einer kognitiven Verhaltenstherapie profitierten (Emmrich et al. 2012).
Dementsprechend ist die kognitive Verhaltenstherapie (KVT; CBT) nach S3-Leitlinie gemeinsam mit den unten angeführten medikamentösen Optionen Therapie der 1. Wahl (Evidenzgrad Ia, Empfehlungsgrad A) bei der Behandlung der Panikstörung mit/ohne Agoraphobie (Bandelow et al. 2013).
Psychodynamische Verfahren
Psychodynamische Ansätze können das Verständnis der Panikstörung mit und ohne Agoraphobie bereichern (Leahy et al. 2005; Busch et al. 2009); Milrod et al. (1997) entwickelten den Ansatz der panikfokussierten psychodynamischen Psychotherapie (PFPP) , der in einer manualisierten Kurzpsychotherapie sich auf die speziellen Aspekte von Trennungs- und Verlassenheitsängsten sowie auf die Ambivalenz von Abhängigkeit und Wutreaktionen konzentriert.
Empirische Ergebnisse psychodynamischer Verfahren
Erste Ergebnisse aus kleineren offenen Studien zur Anwendbarkeit und klinischen Wirksamkeit von PFPP waren vielversprechend (Busch et al. 1991, 1996; Klein et al. 2003; Milrod und Shear 1991a, b; Milrod et al. 2000, 2001). Im Vorfeld der Erstmanifestation der Erkrankung bei fast allen untersuchten Panikpatienten waren bedeutsame psychosoziale Stressoren zu identifizieren, die von einer hohen individuellen Konfliktträchtigkeit und subjektiven Bedeutsamkeit waren, was der häufig akzeptierten ersten Einschätzung dieser Patienten entgegensteht, die Angstattacken ereigneten sich völlig unvermittelt und ohne Anlass.
Als Kernkonflikt kristallisierte sich sehr häufig ein Zyklus aus bedrohter Bindung, Verlassenheitsangst, Gefühlen der Hilflosigkeit und Ohnmacht, ärgerlicher Vorwürflichkeit und furchtsamer Abhängigkeit heraus, der erfolgreich in strukturierten psychodynamischen Kurzinterventionen bearbeitet werden konnte.
Mittlerweile konnte die Wirksamkeit von PFPP auch in einer randomisierten und gegenüber einem Entspannungsverfahren („applied relaxation therapy“) kontrollierten Studie an 49 Patienten mit Panikstörung nach DSM-IV-TR und z. T. auch schwerwiegender agoraphobischer und komorbider depressiver Symptomatik aufgezeigt werden (Milrod et al. 2007). PFPP zeigte in Behandlungsfrequenz von 24 Sitzungen mit 73 % gegenüber 39 % eine signifikant höhere Responserate (Responsekriterium: −40 % Panic Disorder Symptom Scale) und wurde gut toleriert. Die Drop-out-Quote betrug 7 % (2 von 26 Patienten).
Ein psychodynamischer Ansatz kann auch zu einer weiteren Reduktion des Rückfallrisikos im Vergleich zu einer medikamentösen Behandlung mit Clomipramin alleine beitragen (Wiborg und Dahl 1996).
Aufgrund der unzureichenden Studienlage werden in der S3-Leitlinie zur Behandlung von Panikstörung mit/ohne Agoraphobie psychodynamische Therapieverfahren lediglich mit Evidenzgrad IIa und Empfehlungsgrad B empfohlen (Bandelow et al. 2013).
Für eine Kombination von verhaltensorientierter Exposition und psychodynamischer Einsichtsarbeit plädierte bereits S. Freud (1919); Shear et al. (1994) legten zu diesem kombinierten Vorgehen erste Daten vor. Hoffmann und Bassler (1995) berichteten über Erfahrungen mit einer manualgestützten Fokaltherapie.
Erste positive Ergebnisse zum Einsatz einer interpersonalen Psychotherapie liegen aus einer offen durchgeführten Studie vor (Lipsitz et al. 2006) sowie aus einer randomisierten und kontrollierten Studie auch zur Emotions-fokussierten Therapie (EFT), in der die emotionale Regulation v. a. supportiv beachtet und gefördert wird (Shear et al. 2001).

Generalisierte Angststörung

Kognitive Verhaltenstherapie
Der oft fehlende konkrete Situationsbezug bei einer frei flottierenden Grundängstlichkeit macht verständlich, dass ein kognitiv-behavioraler Behandlungsplan zumeist multimodale Elemente vereint (Robichaud und Dugas 2009). Wichtig ist wiederum eine detaillierte Aufklärung über das Wesen dieser Angststörung, die sich auf den unterschiedlichen physiologischen, kognitiven und Verhaltensebenen in typischer Weise artikuliert. Ein Angstbewältigungstraining setzt vorteilhaft an einer Beeinflussung der muskulären Verspannung und der vielfältigen autonomen Überreaktionen an. Entspannungstechniken wie die progressive Muskelrelaxation, aber auch Biofeedback-Übungen haben hier ihren Stellenwert. Für den Erwerb von günstigeren Bewältigungsstrategien gegenüber den vermeintlich als unkontrollierbar erlebten Umweltereignissen scheint die systematische Modifikation des negativen Gedankenkreisens mit der permanenten Katastrophenantizipation von grundlegender Wichtigkeit zu sein. Ein breites Spektrum von kognitiven Techniken hat sich hier bewährt. Ein Problemlösungstraining für definierte soziale Herausforderungen, ein soziales Selbstsicherheitstraining sowie eine sukzessive Wiederaneignung der unterschiedlichen Lebensbereiche sind wichtige weitere Bausteine eines individuellen Therapieplans. Liegen bei einem Patienten zusätzlich umschriebene Vermeidungsverhaltensweisen vor, so muss sich konsequent eine Expositionsphase im Behandlungsablauf anschließen.
Es haben sich mehrere kognitiv-behaviorale Therapieansätze in den letzten Jahrzehnten entwickelt, wobei zwischen eher allgemeinen und eher spezifischen Verfahren unterschieden werden kann (Abb. 7 und 8). Erstere orientieren sich am allgemeinen kognitiven Schema- Modell, wie sie Beck et al. (1985) für die Angststörungen vorgelegt haben, oder werden in Anlehnung an das Modell der Grundängstlichkeit von Barlow (2000) besonders hinsichtlich der kognitiven Stile der Katastrophisierung behandlungstechnisch ausgerichtet (Zinbarg et al. 2006; Abb. 7).
Letztere wiederum fokussieren vorrangig auf pathologische Besorgnisse, die bei der generalisierten Angststörung als grundlegend angesehen werden. Ein Modell der kognitiven Vermeidung durch pathologische Besorgnisse nach Borkovec (2006), ein metakognitives Modell nach Wells (2006) sowie ein Modell der kognitiven Unsicherheitsintoleranz nach Dugas und Robichaud (2007) wurden in spezielle, auf die generalisierte Angststörung hin ausgerichtete KVT-Verfahren umgesetzt (Abb. 8).
Empirische Ergebnisse der kognitiv-behavioralen Therapie
Kontrollierte Therapiestudien zur generalisierten Angststörung beziehen sich bisher mehrheitlich auf die allgemeinen kognitiv-behavioralen Ansätze, die in der Regel ein umfassendes Angstbewältigungsprogramm überprüften. Eine Metaanalyse dokumentiert eine hohe Effizienz (Gould et al. 2003), die auch in der Cochrane-Bewertung (Hunot et al. 2007) und in einem systematischen Review (Huppert und Sanderson 2009) bestätigt wird. Die gefundenen Therapieeffekte sind ermutigend und sprechen für ein mehrjähriges Fortbestehen der erzielten Symptombesserung (Butler et al. 1991). Für einen kognitiv-behavioralen Ansatz bei ambulanten Patienten stellte sich in einer randomisiert-kontrollierten Studie eine statistisch gesicherte Überlegenheit im Vergleich zur einer Kontrollgruppe mit regelmäßigen Kontakten ohne spezifische Interventionen dar. Die erzielten Resultate waren auch nach 8 Monaten weiter stabil (Linden et al. 2005). Der potenzielle Einfluss einer KVT auf die Langzeitentwicklung wurde bisher nur selten untersucht. In einer Follow-up-Untersuchung war ein positiver Effekt auch 8–14 Jahre nach einer kognitiv-behavioralen Intervention unter kontrollierten Bedingungen noch gut nachweisbar. Komplexität und Schweregrad der generalisierten Angststörung trugen aber ebenfalls bedeutsam zum Langzeit-Outcome bei (Durham et al. 2003).
Nach S3-Leitlinie zur Behandlung von Angsterkrankungen wird die kognitive Verhaltenstherapie gemeinsam mit den unten angeführten medikamentösen Optionen als Therapie der 1. Wahl für die GAS (Evidenzgrad Ia, Empfehlungsgrad A) empfohlen (Bandelow et al. 2013).
Ergebnisse zu den spezielleren kognitiv-behavioralen Ansätzen dürfen mehrheitlich erst als vorläufig angesehen werden. Die Recovery-Rate nach dem Modell der kognitiven Vermeidung betrug in kontrollierten Studien ca. 60 %, nach dem metakognitiven Modell ca. 70 % (Wells und King 2006) und nach dem Modell der Unsicherheitsintoleranz ca. 60 % (Dugas 2000; Dugas et al. 2003). Die jeweils erzielten therapeutischen Effekte waren auch nach 1 Jahr von verlässlichem Bestand (Fisher 2006).
Da viele Patienten trotz deutlicher Besserungen aus diesen kognitiven Therapien weiterhin noch unter Residualsymptomen leiden, können möglicherweise zusätzliche positive Effekte aus Verfahren erzielt werden, die auf den Prinzipien von „acceptance and mindfulness“ (z. B. Acceptance and Commitment Therapy, ACT) beruhen (Evans et al. 2008; Kim et al. 2009; Wetherell et al. 2011).
Psychodynamische Verfahren
Psychodynamische Verfahren wurden traditionell auch häufig bei Patienten mit Angstneurose eingesetzt, die in einem modernen diagnostischen Verständnis am ehesten der generalisierten Angststörung entspricht (Hoffmann 2008). Ansätze, psychodynamische Konzepte speziell an der generalisierten Angststörung auszurichten, existieren mittlerweile (Leahy et al. 2005; Busch et al. 2009), wie auch Versuche, wichtige therapeutische Schritte bei dieser Patientengruppe zu operationalisieren und in manualisierter Form vorzulegen (Leichsenring et al. 2005).
Empirische Ergebnisse psychodynamischer Verfahren
Einige nicht systematisch kontrollierte Studien lassen erkennen, dass psychodynamische Therapieverfahren auch bei Patienten mit generalisierten Angststörungen zufriedenstellende bis gute Ergebnisse erzielen können, auch wenn die Diagnosestellung noch nicht nach ICD-10 oder DSM-IV erfolgte (Bond und Perry 2004; Crits-Christoph et al. 1995, 1996; Leichsenring et al. 2002; Rudolf et al. 1988, 1994; Strauss und Burgmeier-Lohse 1994); Mentzos (1984) berichtete mit seinen Mitarbeitern über 25 durchgeführte psychoanalytische Langzeitbehandlungen mit einem modifiziertem Setting im Sitzen und überwiegend 1–2 Therapiestunden in der Woche.
Erste positive Ergebnisse aus einer randomisierten und kontrollierten Studie – auch im Langzeitverlauf nach einem Jahr – bestärken das Bemühen einer weiteren empirischen Wirksamkeitserforschung des psychodynamischen Ansatzes (Leichsenring et al. 2009a; Salzer et al. 2011).
Psychodynamische Therapieverfahren für die GAS sind jedoch aufgrund der bislang unzureichenden Studienlage in der S3-Leitlinie zur Behandlung von Angsterkrankungen lediglich mit Evidenzgrad IIa und Empfehlungsgrad B versehen (Bandelow et al. 2013).
Auch Ansätze der interpersonalen und emotionalen Prozessierung, in denen interpersonale und psychodynamische Strategien in bestehende kognitive Therapiemodelle integriert worden sind, zeigen in ersten Studien ermutigende Ergebnisse (Newman et al. 2004; Roemer und Orsillo 2007), die aber in weiteren kontrollierten Untersuchungen an größeren Patientengruppen validiert werden müssen.

Soziale Phobie

Kognitive Verhaltenstherapie
Kognitive Verhaltenstherapie findet auch bei der sozialen Phobie eine störungsorientierte Ausrichtung und vereint mehrere grundlegende Therapieelemente. Eine systematische Identifikation und Modifikation von negativen automatischen Gedanken und Bewertungsschemata ist grundlegendes Element, wobei individualtypische Merkmale der affektiven und kognitiven Informationsprozessierung bei sozialphobischer Symptomatik im Vordergrund stehen (Clark und McManus 2002). Eine forcierte Konfrontationsstrategie, die sich bei der Agoraphobie und den spezifischen Phobien als erfolgreich erweist, kann in der Behandlung der sozialen Phobie auf mehrere Probleme stoßen: Zum einen sind die sozialen Situationen, die beeinträchtigende Angstsymptome triggern, höchst variabel und können somit eine rationale Therapieplanung erheblich erschweren. Zum anderen gefährden reale Mängel in den sozialen Fertigkeiten eine Erfolg versprechende Exposition in sozialen Situationen mit Leistungscharakter, da sie erneute Misserfolge geradezu vorprogrammieren. Hier ist es von grundlegender Bedeutung, zunächst eine Schulung und ein Training in den nötigen „social skills“ voranzustellen (Stravynski et al. 2000). Erst dann schließt sich ein Expositionstraining in definierten sozialen Situationen an (Wells und Papageorgiou 2001).
Entspannungstechniken sind häufig ebenfalls Bestandteil im multimodalen therapeutischen Vorgehen. Heimberg und Becker (2002) haben ein strukturiertes Therapieprogramm speziell im gruppentherapeutischen Setting (CBGT) entwickelt. Es liegt aber aus der Gruppe um Heimberg auch ein Individualformat vor (Hope et al. 2006). Hiermit gut vergleichbar und doch in einigen Grundannahmen spezifischer ist die individuelle KVT für soziale Angststörung nach Clark (Clark und Wells 1995; Clark et al. 2006). Vor allem die auf eine beschämende Ablehnung antizipatorisch ausgerichteten Kognitionen, die signifikante Veränderung der Aufmerksamkeitsrichtung hin auf körperliche Furchtsymptome in sozialen Situationen sowie die persistierende Rumination in selbstentwertenden Bildern nach vermeintlichem oder tatsächlichem sozialen Leistungs- und Kontaktversagen werden in diesem Ansatz systematisch beachtet und verändert (Hofmann 2007).
Empirische Ergebnisse der kognitiven Verhaltenstherapie
Mehrere kontrollierte Studien belegen eine gute Wirksamkeit sowohl der Ansätze nach Heimberg als auch der nach Clark (Magee et al. 2009; Pontoski et al. 2009). Positive Resultate sind auch in einer Langzeitperspektive gesichert (Fava et al. 2001). Metaanalysen bestätigen diese langanhaltende günstige Wirksamkeit (Hofmann und Smits 2008; Ponniah und Hollon 2008) oder betonen zumindest eine Ebenbürtigkeit zu einem pharmakologischen Ansatz (Gould et al. 1997; Fedoroff und Taylor 2001). In der Bewertung der einzelnen Therapiekomponenten stellt sich eine gute Vergleichbarkeit von Expositionstraining alleine mit einem breiteren kognitiv-behavioralen Verfahren dar (Feske und Chambless 1995), eine kognitive Restrukturierung ohne Exposition und Social-Skills-Training scheint der Kombination von Exposition und kognitiver Restrukturierung klar unterlegen (Gould et al. 1997; Fedoroff und Taylor 2001). Bei schweren sozialen Phobien kann die Empfehlung gegeben werden, einem Expositionstraining in definierten sozialen Situationen zuerst eine systematische Identifikation und Modifikation begleitender negativer automatischer Gedanken und Bewertungsschemata vorauszuschalten (Taylor 1996; Fedoroff und Taylor 2001). Möglicherweise besitzt ein individualtherapeutisches Vorgehen gegenüber einem Gruppensetting Vorteile (Aderka 2009). Internetbasierte Behandlungsansätze stellen ebenfalls ein interessantes Versorgungsangebot dar (Berger et al. 2009) wie auch Bibliotherapie (Furmark et al. 2009).
Nach S3-Leitlinie zur Behandlung von Angsterkrankungen wird die kognitive Verhaltenstherapie gemeinsam mit den unten angeführten medikamentösen Optionen als Therapie der 1. Wahl (Evidenzgrad Ia, Empfehlungsgrad A) bei der Behandlung der sozialen Phobie empfohlen (Bandelow et al. 2013).
Psychodynamische Verfahren
Zentrale Schamgefühle, unbewusste narzisstische Bedürfnisse im Zentrum der Aufmerksamkeit und persönlichen Beachtung stehen zu wollen und zu müssen, die Diskrepanz zwischen individueller Zielsetzung und Ambitioniertheit einerseits und realer Leistungsfähigkeit andererseits, in inneren Bildern verdichtete Erfahrungen von Kritik, Beschämung, Demütigung, Bestrafung etc. durch wichtige Beziehungspersonen v. a. während der frühen Entwicklung bilden einen Fokus für eine psychodynamische Betrachtung der sozialen Phobie (Gabbard 1992, 2005; Zerbe 1997). Ein an diesen speziellen psychodynamischen Aspekten orientiertes Therapiemanual wurde entwickelt (Leichsenring et al. 2009b).
Empirische Ergebnisse psychodynamischer Verfahren
Zerbe (1994); Marshall (1995) und Alnas (2001) publizierten über psychodynamische Ansätze bei sozialphobischen Patienten in Einzelfallstudien. Eine Beurteilung der empirischen Erfolgsaussichten eines solchen Vorgehens ist derzeit noch nicht abschließend möglich, auch wenn erste Daten für eine durchaus mit anderen etablierten Psychotherapieverfahren vergleichbare Wirksamkeit sprechen (Leichsenring et al. 2004). Im Rahmen des Social Phobia Psychotherapy Networks (SOPHO-NET) wurde eine erste randomisierte, kontrollierte Multizenterstudie zum Vergleich der Wirksamkeit von KVT und psychodynamischer Therapie bei sozialer Phobie durchgeführt. In einer Stichprobe von 495 Patienten waren die KVT mit einer Responserate von 60 % bzw. einer Remissionsrate von 36 % und die psychodynamische Therapie mit einer Responserate von 52 % bzw. einer Remissionsrate von 26 % der Wartelistegruppe jeweils signifikant bis hochsignifikant überlegen. Die KVT war der psychodynamischen Therapie hinsichtlich der Remissionsrate signifikant überlegen, nicht jedoch hinsichtlich der Response (Leichsenring et al. 2013).
In der S3-Leitlinie zur Behandlung von Angsterkrankungen werden auf Basis dieser Studienergebnisse psychodynamische Therapieverfahren bei der sozialen Phobie im Evidenzgrad höher eingestuft (Ib) als bei den anderen Angsterkrankungen, sind jedoch nur mit Empfehlungsgrad B versehen (Bandelow et al. 2013).
Zur interpersonalen Psychotherapie bei der sozialen Phobie liegen erste kontrollierte Studien vor, die zum einen im Vergleich zur kognitiven Therapie ebenbürtige Effekte erzielte (Borge et al. 2008), zum anderen aber sich im Vergleich zu einer unspezifischen supportiven Behandlung auch nicht signifikant unterschied (Lipsitz et al. 2008).

Spezifische Phobien

Spezifische Phobien sind die Domäne der verhaltenstherapeutischen Expositionsverfahren.
Systematische Desensibilisierung
Die klassische Form der systematischen Desensibilisierung beinhaltet gleichfalls eine graduierte Stimulusexposition (Wolpe 1958). Dieses Angstmeidungstraining kann entweder in der Vorstellung oder in vivo vollzogen werden. Wesentlich ist, dass der Patient zuvor gelernt hat, sich in einen völlig entspannten Zustand zu versetzen. Diese Entspannungsübung wird auch regelhaft in der hierarchischen Annäherung an den spezifischen Angststimulus eingesetzt, um über eine „reziproke Hemmung“ wieder in einen ausgeglichenen physiologischen Erregungszustand zu gelangen. Erst dann wird der nächste Schritt in Richtung auf eine volle Exposition gegenüber dem phobischen Objekt gewagt. In einer heutigen Einschätzung ist die entscheidende Wirkkomponente nicht mehr in einer durch Entspannungselemente bewirkten „reziproken Hemmung“ zu erblicken, sondern in der Habituation, die sich natürlicherweise nach einer ausreichend langen Konfrontation mit dem phobischen Objekt einstellt. Der systematischen Desensibilisierung kommt in der therapeutischen Praxis nur gelegentlich noch eine Bedeutung zu, da einerseits erkannt wurde, dass eine reziproke Hemmung nicht Voraussetzung einer wirksam induzierten Habituation ist, andererseits die über eine systematische Desensibilisierung erreichbaren Resultate deutlich hinter jenen mit direkten Expositionsverfahren liegen (Hamm 2009).
Expositionsverfahren als „Angstkonfrontationstrainings“
Es existieren mehrere Verfahren einer direkten Konfrontation mit dem phobischen Objekt bzw. der phobischen Situation. Exposition in vivo erfolgt entweder in der unmittelbaren Konfrontation mit der maximale Angst auslösenden Objekt- bzw. Situationserfahrung („flooding“) oder aber in einer abgestuften Intensität innerhalb einer Angsthierarchie (im Unterschied zur systematischen Desensibilisierung unterbleiben aber integrierte Entspannungsübungen bei diesem graduierten Vorgehen). Elemente des Modelllernens können bei diesen Verfahren enthalten sein, wenn der Therapeut dem Patienten Wege der Annäherung und Kontaktaufnahme mit dem phobischen Objekt demonstriert. Immer häufiger werden anstelle einer Exposition in vivo auch computergenerierte Möglichkeiten zu einer Konfrontation mit einer interaktiven virtuellen Realität benützt (z. B. bei Höhenphobie oder Flugangst) mit dem Vorteil, dass sich Patienten schrittweise der gefürchteten Situation annähern können, die Situation durch den Therapeuten bzw. den Patienten kontrollierbar und individuell anpassbar ist, keine Verletzungsgefahr besteht und die Kosten für die Exposition, z. B. bei Flugangst, im virtuellen Setting z. T. deutlich geringer sind, v. a. aber auch durch Wechsel des Kontextes möglicherweise eine grössere Effektivität der Therapie erreichen (Shiban et al. 2013, 2015). In der Regel beinhalten Expositionsverfahren eine Instruktionsphase, eine Phase der therapeutische Exposition in vivo oder in virtueller Realität sowie eine anschließende Phase der selbstdurchgeführten Exposition zur weiteren Stabilisierung des erreichten Habituationseffekts (Choy et al. 2007).
Empirische Ergebnisse der Expositionsverfahren
Systematische Reviews (Öst 1997, 2000, 2008; Magee et al. 2009) sowie Metaanalysen (Ruhmland und Margraf 2001; Wolitzky-Taylor et al. 2008) belegen, dass Expositionsverfahren eine hoch signifikant überlegene Effizienz gegenüber einer Wartegruppe aufweisen. Zumindest bei unkomplizierten spezifischen Phobien kann mit wenigen Therapiestunden eine bedeutsame Symptomverbesserung bei ca. 90 % der Patienten erzielt werden. Allerdings muss bedacht werden, dass die bereits über Einzelsitzungen erzielbaren Effekte auf einer oft mehrstündigen Konfrontation mit dem phobischen Objekt bzw. der phobischen Situation beruhen, bis sich eine zuverlässige Habituation einstellt. Die positiven Therapieeffekte können auch noch nach mehreren Jahren zuverlässig nachgewiesen werden. Die Kurz- und Langzeiterfolge über ein Expositionsverfahren in der virtuellen Realität sind den Effekten einer Exposition in vivo gut vergleichbar (Gamble et al. 2009; Hamm 2009; Opris et al. 2012).
Auch bei Patienten mit einer Phobie vor Blut oder körperlicher Verletzung steht die Exposition im Mittelpunkt des therapeutischen Vorgehens. Die Exposition kann jedoch hier durch eine Ohnmacht ungewollt unterbrochen werden. Die Technik einer absichtsvollen Anspannung nach Öst kann wirkungsvoll eingesetzt werden (Ayala et al. 2009). Phobien, die stärker über einen Ekelaffekt als über Furcht organisiert sind, erfordern oft längerfristige Konfrontationsdurchgänge (Olatunji et al. 2007).
Nach S3-Leitlinie zur Behandlung von Angsterkrankungen wird die kognitive Verhaltenstherapie als Therapie der 1. Wahl (Evidenzgrad Ia, Empfehlungsgrad A) bei der Behandlung von spezifischen Phobien empfohlen (Bandelow et al. 2013).
Empirische Ergebnisse psychodynamischer Verfahren
Es liegen bisher nur vereinzelte kasuistische Fallstudien zur psychodynamisch orientierten Behandlung von spezifischen Phobien vor (Meyer und Maletic 1991; Rocah 1991). Eine Beurteilung der empirischen Erfolgsaussichten eines solchen Vorgehens ist derzeit nicht möglich.

Pharmakotherapie

Eine störungsorientierte Pharmakotherapie der Angststörungen hat sich in den letzten Jahren etabliert.

Panikstörung und Agoraphobie

Antidepressiva
Mehrere Metaanalysen zu pharmakologischen Interventionen bei der Panikstörung belegen eine überzeugende Wirksamkeit der SSRI in der Akut- und Langzeitperspektive (Wirksamkeit: Ia, Empfehlungsgrad: A; Bandelow et al. 2008). Auf der bisherigen empirischen Datenbasis kann keinem Einzelpräparat aus der SSRI-Klasse ein Vorzug hinsichtlich der klinischen Effizienz eingeräumt werden, wobei in Deutschland Citalopram, Escitalopram, Paroxetin und Sertralin für diese Indikation zugelassen sind.
Die Wirksamkeit des SNRI Venlafaxin XR wurde bisher für die Akutbehandlung in randomisierten doppelblinden und plazebokontrollierten Studien (Bradwejn et al. 2005; Liebowitz et al. 2009) und in einer randomisierten plazebokontrollierten Studie im Vergleich zu Paroxetin erprobt (Pollack et al. 2007). Ferguson et al. (2007) belegten für Venlafaxin XR nach einer 12-wöchigen offenen Akutbehandlungsphase in einer anschließenden 26-wöchigen, doppelblinden und plazebokontrollierten Anschlussphase neben einer überzeugenden Wirksamkeit (Ia) auch eine gute Langzeitwirkung. Zu Duloxetin liegen positive Erfahrungen erst aus einer offenen Studie vor (Simon et al. 2009a).
Die SSRI Citalopram, Escitalopram, Paroxetin und Sertralin sowie der SNRI Venlafaxin gelten somit bei der Panikstörung als Mittel der 1. Wahl mit höchstem Empfehlungsgrad A (Bandelow et al. 2013).
Auch die TZA (trizyklische Antidepressiva) Clomipramin und Imipramin zeigen eine gute antipanische Wirkung (Wirksamkeit: Ia), ihre bedeutsamen Nebenwirkungen benachteiligen sie allerdings gegenüber SSRI und SNRI und gelten als Mittel der 2. Wahl (Empfehlungsgrad: B; Bandelow et al. 2013).
Beim Einsatz von Antidepressiva sollten die Patienten neben der allgemeinen Aufklärung über die spezifischen Nebenwirkungen der einzelnen Stoffklassen darauf hingewiesen werden, dass die Wirkung von Antidepressiva mit einer Latenz von etwa 2 Wochen (Bereich 1–6 Wochen) einsetzt und gerade SSRI/SNRI initial zu dem sog. Jitteriñess Syndrom führen können, das die Angstsymptomatik vorübergehend verstärken kann (Sinclair et al. 2009). Daher sollten SSRI/SNRI bei Angsterkrankungen in halbierter Einstiegsdosis verordnet und besonders langsam aufdosiert werden. Gegebenen falls können initial und vorübergehend Benzodiazepine, angesichts der S3-Leitlinienempfehlungen bzgl. Benzodiazepinen bei Angsterkrankungen (s. weiter unten) jedoch vorzugsweise niedrigdosiert Mirtazapin oder Quetiapin zur Koupierung der anfänglichen Nebenwirkungen von SSRI/SNRI bis zu deren Wirkeintritt gegeben werden.
Benzodiazepine
Benzodiazepine (Alprazolam, Clonazepam, Loazepam, Diazepam) haben zwar einen anerkannten Stellenwert bzgl. der Wirksamkeit bei Angsterkrankungen (Susman und Klee 2005), werden aber in der S3-Leitlinie zur Behandlung von Angststörungen ausgesprochen kritisch gesehen: „Benzodiazepine sind bei Panikstörung/Agoraphobie wirksam (Ia; Leitlinienadaptation). Patienten mit einer Panikstörung/Agoraphobie sollen Benzodiazepine dennoch aufgrund der gravierenden Nebenwirkungen (Abhängigkeitsentwicklung etc.) nicht angeboten werden (klinischer Konsenspunkt; KKP). In Ausnahmefällen (z. B. schwere kardiale Erkrankungen, Kontraindikationen für Standardmedikamente, Suizidalität u. a.) können Benzodiazepine unter sorgfältiger Risiko Nutzen-Abwägung zeitlich befristet angewendet werden.“ (Bandelow et al. 2013).
Bewertung
Die verschiedenen Substanzklassen erreichen etwa bei 50–80 % der Panikpatienten eine Therapieantwort (Reduktion der Anzahl der Panikattacken bzw. der globalen Angstsymptomatik um mindestens 50 %; Mitte et al. 2005). Allerdings sind die unterschiedlichen Wirk- und Nebenwirkungsprofile zu beachten (Vor- und Nachteile in Tab. 10).
Tab. 10
Vor- und Nachteile der einzelnen Substanzklassen in der Pharmakotherapie der Panikstörung. (Nach Bandelow und Baldwin 2009)
Substanzklasse
Vorteile
Nachteile
SSRI
Keine Abhängigkeit
Gut etablierte Evidenz der Wirksamkeit
Relativ günstiges Nebenwirkungsprofil
Relative Sicherheit bei Überdosierung
Wirklatenz von 2–6 Wochen
Initial Zittrigkeit, Unruhe, Übelkeit
Sexuelle Dysfunktionen
Andere Nebenwirkungen
SNRI
Keine Abhängigkeit
Gut etablierte Evidenz der Wirksamkeit
Relativ günstiges Nebenwirkungsprofil
Relative Sicherheit bei Überdosierung
Wirklatenz von 2–6 Wochen
Initial Zittrigkeit, Unruhe, Übelkeit,
Sexuelle Dysfunktionen, Blutdrucksteigerung in hohen Dosen
Andere Nebenwirkungen
TZA
Keine Abhängigkeit
Gut etablierte Evidenz der Wirksamkeit
Wirklatenz von 2–6 Wochen
Anticholinerge, kardiovaskuläre Nebenwirkungen, Gewichtszunahme, sexuelle Dysfunktionen
Andere Nebenwirkungen
CAVE: Kann bei Überdosierung letal sein
SSRI selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer; SNRI (selektive) Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer; TZA Trizyklika
In einer pragmatischen Perspektive kann für die Panikstörung empfohlen werden (Bandelow und Baldwin 2009):
1.
Wahl: SSRI (z. B. Citalopram: 10/20–40 mg/Tag; Escitalopram: 5/10–20 mg/Tag; Paroxetin: 10/20–50 mg/Tag; Sertralin: 25/50–150 mg/Tag); Venlafaxin XR (37,5/75–225 mg/Tag);
 
2.
Wahl: TZA (z. B. Clomipramin: 75–250 mg/Tag).
 
Langzeitmedikation
Eine Langzeitmedikation mit einem SSRI oder Venlafaxin muss im Hinblick auf die hohe Chronizität und den in seiner symptomatischen Intensität fluktuierenden Verlauf einer Panikstörung bezogen werden. Derzeit verfügbare Langzeitdaten erlauben noch keine zuverlässige Beurteilung, wie lange im Einzelfall eine SSRI-Medikation wirklich verordnet werden sollte (Donovan et al. 2009). Da unter natürlichen Behandlungsbedingungen viele Patienten mit Panikstörung trotz über mehrere Jahre beibehaltener SSRI-Medikation nicht vollständig symptomfrei sind, scheint eher die erreichte Remissionsqualität die entscheidende Determinante als die Gesamtdauer der Behandlung dafür zu sein, in welchem Ausmaß nach einem allmählichen Absetzen der SSRI wieder mit einem Rezidiv zu rechnen ist (Pollack 2005). Die S3-Leitlinie empfiehlt, die medikamentöse Behandlung nach eingetretener Remission noch mindestens 6–12 Monate fortzuführen, wobei Daten aus randomisierten klinischen Studien hierzu fehlen (Bandelow et al. 2013).
Längere Krankheitsdauer, stärkere Intensität der Paniksymptome, ausgeprägteres phobisches Vermeidungsverhalten, Komorbidität mit depressiven und anderen Angststörungen, speziell mit generalisierter Angststörung sowie mit Persönlichkeitsstörungen reduzieren die Wahrscheinlichkeit, auf eine antipanische Medikation positiv anzusprechen, signifikant (Denys und de Geus 2005; Slaap und den Boer 2001).
Bei mangelnder Therapieresponse, nicht erreichter Remission oder Therapieresistenz sollte zunächst von einem Standardmedikament auf ein anderes gewechselt werden (z. B. SSRI auf SNRI) bzw. kann die Kombination mit nicht für Angsterkrankungen zugelassenen, aber klinisch wirksamen Medikamenten wie z. B. Mirtazapin oder Quetiapin erwogen werden (Bandelow et al. 2013). Zu Präparaten wie Bupropion, Valproat, Gabapentin, Tiagabin, Vigabatrin, Odansetron oder Inositol liegen lediglich kleinere, meist offene Studien vor, die eine Empfehlung in der S3-Leitlinie nicht rechtfertigen (Bandelow und Baldwin 2009). Propranolol oder Buspiron haben sich bei der Panikstörung gegenüber Plazebo als nicht überlegen erwiesen.

Generalisierte Angststörung

Die empirische Literatur zur Wirksamkeit pharmakologischer Interventionen bei der generalisierten Angststörung führt zu einer recht ähnlichen Einstufung der verfügbaren Substanzgruppen wie bei der Panikstörung mit einigen Ergänzungen (Davidson 2009; Katzman 2009).
Antidepressiva
Die Effizienz von SSRI in der Akut- und Langzeitbehandlung bzw. Rezidivprophylaxe ist in einer Reihe von doppelblinden und plazebo- bzw. komparatorkontrollierten Studien erprobt worden:
  • Paroxetin (akut: Pollack et al. 2001; Rickels et al. 2003); mit Vergleichssubstanzen: Rocca et al. 1997; Rosenthal 2003; Ball et al. 2005; Bielski et al. 2005; Kim et al. 2006; rezidivprophylaktisch: Stocchi et al. 2003);
  • Sertralin (akut: Allgulander et al. 2004a; Brawman-Mintzer et al. 2006a);
  • Escitalopram (akut: Davidson et al. 2004; Goodman et al. 2005; Baldwin et al. 2006; langfristig: Bielski et al. 2005; rezidivprophylaktisch: Davidson et al. 2005; Allgulander et al. 2006; Bakish et al. 2006).
Auch die Wirksamkeit von SNRI in der Akut- und Langzeitbehandlung bzw. Rezidivprophylaxe konnte in mehreren doppelblinden und plazebo- bzw. komparatorkontrollierten Studien erprobt werden:
  • Venlafaxin XR (akut: Davidson et al. 1999; Rickels et al. 2000b; Lenox-Smith und Reynolds 2003; Nimatoudis et al. 2004; Kim et al. 2006; Montgomery et al. 2006; Hartford et al. 2007; langfristig: Hackett et al. 1999; Gelenberg et al. 2000; Allgulander et al. 2001);
  • Duloxetin (akut: Hartford et al. 2007; Koponen et al. 2007; Rynn et al. 2008; Allgulander et al. 2007, 2008; rezidivprophylaktisch: Davidson et al. 2008a).
Das insgesamt günstigere Nebenwirkungsprofil gibt ihnen im Vergleich zu den Trizyklika (Imipramin) den Vorzug, die sich aber ebenfalls als gut wirksam erwiesen haben (Baldwin und Polkinghorn 2005; Rynn und Brawman-Mintzer 2004; Schulz et al. 2005). Angesichts einer häufig assoziierten depressiven Symptomatik, speziell auch in der Präsentationsform von hartnäckigen somatoformen Beschwerden, kommt den SSRI und den SNRI eine besondere Bedeutung zu (Kroenke et al. 2006; Beesdo et al. 2009b).
Dementsprechend gelten mit einem Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad A die in Deutschland für diese Indikation zugelassenen SSRI Escitalopram und Paroxetin sowie die SNRI Venlafaxin und Duloxetin als Mittel der 1. Wahl (Bandelow et al. 2013).
Für Opipramol, eine trizyklische Substanz ohne Hemmung auf die Wiederaufnahme, aber mit einem Antagonismus an DA2-, 5-HT2- und H1-Rezeptoren, die in Deutschland zur Behandlung der generalisierten Angststörung zugelassen ist, liegen positive Resultate aus einer randomisierten, plazebo- oder alprazolamkontrollierten Studie vor (Möller et al. 2001), wobei bei einem dementsprechenden lIb Evidenzgrad nur eine bedingte Empfehlung (Empfehlungsgrad: 0) in der S3-Leitlinie gegeben wird (Bandelow et al. 2013).
Hingegen wird das nicht für diese Indikation zugelassene Imipramin in der S3-Leitlinie mit einem Ib Evidenzgrad und einem Empfehlungsgrad B als Therapieoption der 2. Wahl erwähnt.
Von den anderen mittlerweile verfügbaren Antidepressiva zeichnet sich in mehreren seit 2008 vorliegenden randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studien eine gute Wirksamkeit sowie hohe Verträglichkeit für Agomelatin (Dosis 25–50 mg/die) bei der generalisierten Angststörung ab, wobei das Medikament bisher nicht für diese Indikation zugelassen ist (Stein et al. 2008a, 2012, 2014; Übersicht: Demyttenaere 2014). Vortioxetin, ein kombinierter Serotonintransporter-Inhibitor und 5-HT1A/1B-Agonist, schien in 2 ersten randomisiert-kontrollierten Studien Plazebo bei Behandlung der generalisierten Angststörung signifikant überlegen zu sein (Baldwin et al. 2012; Bidzan et al. 2012), was jedoch in 3 weiteren Studien nicht bestätigt werden konnte (Rothschild et al. 2012; Mahableshwarkar et al. 2014a, 2014b), so dass Vortioxetin bei der Behandlung der generalisierten Angststörung nach derzeitigem Stand keine bedeutende Rolle zugewiesen werden kann. Keine der beiden Substanzen wird in der S3-Leitlinie empfohlen.
Antikonvulsiva
Für den α 2 -δ-Liganden Pregabalin (Modulation der glutamatergen Neurotransmission über spannungsabhängige Kalziumkanäle) liegen sowohl in der Akut- als auch in der Langzeitbehandlung bzw. Rezidivprophylaxe mehrere randomisierte, doppelblinde und plazebo- bzw. komparatorkontrollierte Studien vor, die eine überzeugende Wirksamkeit bei der generalisierten Angststörung dokumentieren (akut: Pande et al. 2003; Feltner et al. 2003; Pohl et al. 2005; Rickels et al. 2005; Montgomery et al. 2006, 2008; Kasper et al. 2009; langfristig: Feltner et al. 2008). Bedeutsam erscheinen auch die günstigen Effekte auf die häufig bei einer generalisierten Angststörung koexistenten depressiven Symptome (Stein et al. 2008b) sowie den Benzodiazepinen ebenbürtige schlafanstoßenden Effekte (Lydiard et al. 2009). Der empfohlene Dosisbereich von Pregabalin liegt zwischen 150 und 300–600 mg, wobei eine rezente Metaanalyse darauf hinweist, dass psychische Symptome der Angst mit etwa 400 mg/die optimal targetierbar sind, während Patienten mit vorherrschend somatischen Angstsymptomen durchaus auch von höheren Dosen bis zu 600 mg profitieren könnten (Boschen 2012). Dementsprechend wird Pregabalin, das für diese Indikation zugelassen ist, in der S3-Leitlinie mit einer Ia Evidenz für die Behandlung der generalisierten Angststörung empfohlen (Bandelow et al. 2013). Allerdings ist Pregabalin nicht wie SSRIs oder SNRIs mit einer „Soll-Empfehlung“ (A), sondern mit einer „Sollte-Empfehlung“ (B) versehen (Bandelow et al. 2013), nachdem neben Schwindel und Benommenheit im Nebenwirkungsprofil einige Fallberichte veröffentlicht wurden, die auf einen möglichen Missbrauch der Substanz hinweisen. Dabei ist jedoch anzumerken, dass ein mögliches Abhängigkeitspotential von Pregabalin hauptsächlich bei Patienten mit einer bekannten Suchtmittelanamnese beobachtet wurde (zur Übersicht: Papazisis und Tzachanis 2014). Dementsprechend lautet die Empfehlung der S3-Leitlinie, dass Patienten mit einer Polytoxikomanie nicht mit Pregabalin behandelt werden sollen (vgl. Produktinformation: „Fälle von Missbrauch wurden berichtet. Vorsicht bei Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, der Patient sollte hinsichtlich Symptomen des Pregabalin-Missbrauchs überwacht werden.“).
Azapirone
Buspiron, einem partiellen 5-HT1A-Agonisten kann eine Wirksamkeit (Evidenzgrad: Ib) bei der generalisierten Angststörung zugesprochen werden (Chessick et al. 2006). Durch sein fehlendes Abhängigkeitspotenzial versprach es bei Markteinführung eine interessante Alternative zu den Benzodiazepinen zu sein. Buspiron scheint aber gerade von Patienten mit längerfristiger Benzodiazepineinnahme nicht ausreichend angenommen zu werden. Es zeigt eine Wirklatenz von 10–14 Tagen. Nicht selten werden initial eine gewisse Unruhe und erhöhte Nervosität beobachtet, was sich aber allmählich gibt. Die S3-Leitlinie empfiehlt Buspiron nur bedingt (Empfehlungsgrad: 0) und auch nur, wenn Therapien des Empfehlungsgrads A oder B unwirksam sind oder nicht vertragen werden (Bandelow et al. 2013).
Benzodiazepine
Generalisierte Angstsyndrome stellten traditionellerweise einen Hauptindikationsbereich für den Einsatz von Benzodiazepinen dar. Zahlreiche kontrollierte Studien belegen die statistische Überlegenheit von Benzodiazepinen gegenüber Barbituraten, Meprobamat und Plazebo in der anxiolytischen Wirksamkeit (Faravelli et al. 2003). Die gute und zuverlässige Effizienz von Benzodiazepinen wurde in einer Metaanalyse bestätigt (Mitte et al. 2005). Rickels (1978) kommentiert allerdings, dass nur ca. 65–75 % der Patienten unter Benzodiazepinen eine mäßige bis gute Besserung erfahren. Patienten mit stark ausgeprägten kognitiven und somatischen Angstsymptomen, jedoch mit nur geringer depressiver Verstimmung und wenigen interpersonalen Problemen sprechen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit positiv auf die Gabe eines Benzodiazepins an. In einer randomisierten Vergleichsstudie von Imipramin, Paroxetin und Chlordesmethyldiazepam bei nichtdepressiven Patienten mit einer generalisierten Angststörung zeigte sich das Benzodiazepin nach 2 Wochen überlegen, erwies sich aber nach 8 Wochen insgesamt als weniger wirksam als die beiden Antidepressiva (Rocca et al. 1997). Genau wie bei der Panikstörung wird der Einsatz von Benzodiazepinen in der S3-Leitlinie zur Behandlung von Angststörungen ausgesprochen kritisch gesehen: „Benzodiazepine sind bei generalisierter Angststörung wirksam (Ia; Leitlinienadaptation). Patienten mit einer generalisierten Angststörung sollen Benzodiazepine dennoch aufgrund der gravierenden Nebenwirkungen (Abhängigkeitsentwicklung etc.) nicht angeboten werden (klinischer Konsenspunkt; KKP). In Ausnahmefällen (z. B. schwere kardiale Erkrankungen, Kontraindikationen für Standardmedikamente, Suizidalität u. a.) können Benzodiazepine unter sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung zeitlich befristet angewendet werden.“ (Bandelow et al. 2013).
Antipsychotika
Einigen Antipsychotika der 2. Generation kommt künftig möglicherweise auch bei der Behandlung der generalisierten Angststörung eine stärkere Rolle zu. So liegen insbesondere für Quetiapin in einem Dosisbereich von 25–300 mg/Tag gegenüber Plazebo (Brawman-Mintzer et al. 2006b; Joyce et al. 2008; Bandelow et al. 2009) und gegenüber Plazebo oder Paroxetin (Bandelow et al. 2010) randomisierte und kontrollierte Studien mit recht ermutigenden Ergebnissen vor. Eine Metaanalyse belegte die signifikante Überlegenheit von Quetiapin XR gegenüber Plazebo, wobei die Wirkung bereits in Woche 1 einsetzte und sich eine Dosierung von 150 mg/Tag als optimal im Hinblick auf die Effizienz herausstellte (Stein et al. 2011). Die in einer Metaanalyse auf Basis von 3 Studien errechnete Effektstärke von Quetiapin bei GAS lag bei 3,39 (Bandelow et al. 2015), was einem Evidenzgrad Ia entspricht. Quetiapin ist allerdings nicht für die Behandlung der generalisierten Angststörung zugelassen und wird in der S3-Leitlinie nicht empfohlen.
Andere Substanzen
Für Hydroxyzin, einem H1- und 5-HT2-Rezeptorantagonisten, existieren ebenfalls randomisierte, gegenüber Plazebo (Darcis et al. 1995), Plazebo oder Buspiron (Lader und Scotto 1998) und Plazebo oder Bromazepam kontrollierte (Llorca et al. 2002) Studien mit Erfolg versprechenden Resultaten. Silexan, eine aus Lavendelöl gewonnene patentierte aktive Substanz, ist mit einer Tagesdosis von 80 mg seit 2009 in Deutschland für die Behandlung von subsyndromaler Angst und Spannungszuständen zugelassen. Im Mausmodell wurde neben anxiolytischen Effekten eine Inhibition von spannungsabhängigen Kalziumkanälen (VOCCs) als möglicher Wirkmechanismus von Silexan beschrieben (Schuwald et al. 2013). Eine erste randomisierte, doppelblinde und plazebo- und komparator(Paroxetin)-kontrollierte Studie konnte die Wirksamkeit von Silexan (80–160 mg/Tag) bei der Behandlung der generalisierten Angststörung belegen (Kasper et al. 2014). Silexan ist jedoch nicht für diese Indikation zugelassen. Keine der beiden Substanzen wird in der S3-Leitlinie empfohlen.
Bewertung
Eine jüngere Metaanalyse, in die 23 plazebokontrollierte Studien zu diversen medikamentösen Ansätzen bei der generalisierten Angststörung eingeschlossen wurden, errechnete gegenüber Plazebo eine durchschnittliche Effektstärke von 0,39. In einer individuellen Bewertung zeigte Pregabalin mit 0,5 die höchste Effektstärke, gefolgt von Hydroxyzin mit 0,45, Venlafaxin mit 0,42, Benzodiazepinen (gesamt) mit 0,38, SSRI (gesamt) mit 0,36 und Buspiron mit 0,17 (Hidalgo et al. 2007).
In einer allgemeinen klinischen Bewertung wird heute in der Indikationsstellung der generalisierten Angststörung den SSRI (Escitalopram, Paroxetin), den SNRI (Venlafaxin XR, Duloxetin) sowie Pregabalin der Status von Mitteln der 1. Wahl eingeräumt (Davidson 2009; Bandelow et al. 2013). SSRI, SNRI und Pregabalin reduzieren v. a. die psychischen Symptome einer generalisierten Angststörung wirksamer als Benzodiazepine. Sie besitzen auch klare Vorteile bei einer häufig komorbiden Major Depression.
In einer pragmatischen Perspektive für die generalisierte Angststörung kann empfohlen werden (van Ameringen et al. 2009; Bandelow et al. 2013):
1.
Wahl: SSRI (z. B. Escitalopram: 10–20 mg/Tag; Paroxetin: 20–50 mg/Tag), Venlafaxin XR (75–225 mg/Tag), Duloxetin (60–120 mg/Tag), Pregabalin (150–600 mg/Tag);
 
2.
Wahl: Opipramol (50–300 mg/Tag), Buspiron (15–60 mg/Tag).
 
Auf eine initial mögliche Intensivierung der Angstsymptomatik unter SNRI und SSRI ist zu achten. Bei guter Response sollte wiederum die Medikation in der therapeutisch wirksamen Dosierung für mindestens ein 1/2 Jahr, besser 1 Jahr aufrechterhalten werden. Die hohe Chronizität und klinische Komplexität der generalisierten Angststörung macht es wahrscheinlich, dass selbst bei guter Stabilisierung und dann vorsichtigen Reduktionsschritten häufig wieder Angstsymptome auftreten. Überlegungen zu einer Langzeitbehandlung sind dann anzustellen.
Bei einer partiellen oder aber Nonresponse ist zunächst eine Überprüfung der Diagnose angeraten. Vor allem der hohe symptomatologische Überlappungsbereich zwischen generalisierter Angststörung und Major Depression ist zu beachten und erfordert eine Kombination mit antidepressiv wirksamen Substanzen. Im Falle der eigentlich nicht empfohlenen Gabe von Benzodiazepinen ist eine detaillierte Aufklärung über die möglichen Risiken einer Langzeitmedikation in jedem Fall durchzuführen (Cloos und Ferreira 2009).
Da die generalisierte Angststörung auch im höheren Lebensalter eine bedenkenswerte Häufigkeit aufweist, sind Studien, die auch ältere Patienten miteinschließen, von großer Praxisrelevanz (Lenze 2009). Für Citalopram (Lenze et al. 2005), Venlafaxin (Katz et al. 2002), Duloxetin (Davidson et al. 2008a) und Pregabalin (Bobes Garcia et al. 2007) existieren empirische Daten zu diesen Patientenpopulationen.
Hohe Chronizität und Komplexität der generalisierten Angststörung bewirken, dass monotherapeutische Ansätze häufig nur zu mäßigen Ergebnissen führen und vielfältige pharmakologische Kombinationen und Augmentationsschritte nahelegen. Atypischen Neuroleptika kommt künftig unter dieser Indikationsstellung möglicherweise eine größere Bedeutung zu. Zu dieser Add-on-Strategie liegen kontrollierte Studien für Risperidon (Brawman-Mintzer et al. 2005), Olanzapin (Pollack et al. 2006) und v. a. Quetiapin (Simon et al. 2008) vor. Trotz eines gewissen Erfahrungswissens existieren empirisch überprüfte Pfade für eine Behandlungsrationale bei mangelnder Therapieresponse oder Therapieresistenz aber noch nicht (Pollack 2009; Allgulander 2010).

Soziale Phobie

Auch die pharmakologische Behandlung der sozialen Phobie weist im Wesentlichen ähnliche Strategien auf wie die der beiden vorangehenden Angststörungen (Ipser et al. 2008; Westenberg 2009; Bandelow et al. 2013).
Antidepressiva
Es liegen zahlreiche randomisierte, doppelblinde und plazebokontrollierte Studien zur akuten Behandlungswirksamkeit von Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin und Escitalopram mit günstigen Ergebnissen vor. Keines dieser SSRI lässt gegenüber anderen SSRI-Präparaten konsistente Vorteile erkennen. Zu Citalopram existiert nur eine kleinere kontrollierte Studie, die Resultate zu Fluoxetin sind widersprüchlich (Stein und Stein 2008; Blanco et al. 2009).
Für Venlafaxin XR existieren empirische Daten aus plazebokontrollierten Studien (Rickels et al. 2004; Stein et al. 1999, 2005) wie aus kontrollierten Studien mit Paroxetin als Komparatorsubstanz (Allgulander et al. 2004b; Liebowitz et al. 2005c) zur akuten Behandlungswirksamkeit. Zu Duloxetin werden aktuell randomisierte und kontrollierte Studien durchgeführt. Es liegen derzeit lediglich Erfahrungsberichte vor (Crippa et al. 2007).
Es wurden auch Daten zur Langzeitwirksamkeit bzw. Rückfallprophylaxe von SSRI und Venlafaxin aus kontrollierten Studien publiziert (Paroxetin: Stein et al. 2002b; Sertralin: Walker et al. 2000; Fluvoxamin CR: Stein et al. 2003; Escitalopram: Lader et al. 2004; Montgomery et al. 2005; Venlafaxin XR: Stein et al. 2005).
Dementsprechend gelten mit einem Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad A die in Deutschland für diese Indikation zugelassenen SSRI Escitalopram, Paroxetin und Sertralin sowie der SNRI Venlafaxin als Mittel der 1. Wahl (Bandelow et al. 2013).
Das pharmakologische Wirkprinzip der MAO-Hemmer stellte sich in 4 plazebokontrollierten Studien für den nichtselektiven und irreversiblen MAO-Inhibitor Phenelzin als wirksam dar (Gelernter et al. 1991; Heimberg et al. 1998; Liebowitz et al. 1992; Versiani et al. 1992), aber die bekannten Nebenwirkungen eines irreversiblen MAO-Hemmers waren zu beachten. Der zunächst in offenen Studien vielversprechende selektive MAO-A-Hemmer Moclobemid zeigte in kontrollierten Studien allerdings nur bescheidene Effekte gegenüber Plazebo (Noyes et al. 1997; Schneier et al. 1998; Katschnig et al. 1997; Stein et al. 2002a). Günstiger schnitt der andere RIMA (reversibler Inhibitor der MAO-A) Brofaromin in plazebokontrollierten Studien ab (Fahlen et al. 1997; Lott et al. 1997; van Vliet et al. 1992), wurde aber aus nicht auf Effizienz und Sicherheit bezogenen Gründen nicht auf dem Markt eingeführt.
Die S3-Leitlinie empfiehlt den in Deutschland für diese Indikation zugelassenen MAO-Hemmer Moclobemid auf Basis des Expertenkonsenses (KKP) lediglich, wenn Patienten nicht auf ein Medikament der 1. Wahl (Evidenzgrad Ia, Empfehlungsgrad A) ansprechen oder dieses nicht vertragen (Bandelow et al. 2013).
Für den 5-HT 1A -Agonisten NaSSA Mirtazapin liegt mittlerweile eine randomisierte, doppelblinde und plazebokontrollierte Studie mit positiven Resultaten vor (Mühlbacher et al. 2005). Mirtazapin ist jedoch für diese Indikation nicht zugelassen und wird in der S3-Leitlinie nicht empfohlen.
Die empirischen Daten zu Trizyklika waren im Unterschied zu den Indikationen bei der Panikstörung und der generalisierten Angststörung nicht überzeugend (Simpson et al. 1998).
Benzodiazepine
Zwei plazebokontrollierte Studien bewiesen einen diskret überlegenen Einsatz von Benzodiazepinen unter dieser Indikationsstellung (Clonazepam: Davidson et al. 1993b; Bromazepam: Versiani et al. 1997). Eine weitere kontrollierte Studie mit Alprazolam erzielte gegenüber Plazebo keinen signifikanten Unterschied (Gelernter et al. 1991).
Die S3-Leitlinie äußert sich ausgesprochen kritisch bzgl. des Einsatzes von Benzodiazpinen bei der sozialen Phobie: „Benzodiazepine sind bei sozialer Phobie wirksam (Ib; Leitlinienadaptation). Patienten mit einer sozialen Phobie sollen Benzodiazepine dennoch aufgrund der gravierenden Nebenwirkungen (Abhängigkeitsentwicklung etc.) nicht angeboten werden (klinischer Konsenspunkt; KKP). In Ausnahmefällen (z. B. schwere kardiale Erkrankungen, Kontraindikationen für Standardmedikamente, Suizidalität, kurzfristige Behandlung vor Prüfungssituationen, Bewerbungsgesprächen u. a.) können Benzodiazepine unter sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung zeitlich befristet angewendet werden.“ (Bandelow et al. 2013).
Antikonvulsiva, Azapirone und Betablocker
Ergebnisse aus kleineren Studien mit Gabapentin (Pande et al. 1999), Pregabalin (Pande et al. 2004) und Levetiracetam (Zhang et al. 2005) müssen in ihrer Bedeutung für die Indikationsstellung noch weiter untersucht werden.
In den 2 vorliegenden Studien zu Azapironen fanden sich keine signifikanten Unterschiede gegenüber Plazebo (Clark und Agras 1991; van Vliet et al. 1997).
Für Betablocker (z. B. Atenolol) gibt es nur einige positive Wirkhinweise bei Patienten mit umschriebenen leistungs- oder aufführungsbezogenen sozialen Ängsten, nicht aber bei der generalisierten sozialen Phobie (Liebowitz et al. 1992). Die S3-Leitlinie betrachtet den Einsatz von Betablockern bei der Behandlung von Angststörungen insgesamt als obsolet (Bandelow et al. 2013).
Bewertung
In mehreren Metaanalysen und systematischen Reviews wird den SSRI und Venlafaxin XR die überzeugendste Wirksamkeit zugesprochen (Hedges et al. 2007; Hansen et al. 2008; Blanco et al. 2009). Bei etwa 2/3 der Patienten kann unter dieser Medikation mit einer Therapieresponse (Reduktion der sozialen Angst um ≥ 50 %) gerechnet werden (Stein und Stein 2008). Sie gelten daher als Medikamente der 1. Wahl bei der sozialen Phobie. Obwohl die klassischen MAO-Hemmer wie das reversible Moclobemid in ihrer Wirksamkeit überzeugten, werden sie wegen der vereinzelt schwerwiegenden Nebenwirkungen heute als Präparate der 2. Wahl angesehen.
In einer pragmatischen Perspektive kann für die soziale Phobie empfohlen werden (Blanco et al. 2009):
1.
Wahl: SSRI (z. B. Escitalopram: 10–20 mg/Tag; Paroxetin: 20–50 mg/Tag, Sertralin: 50–150 mg/Tag), Venlafaxin XR (75–225 mg/Tag);
 
2.
Wahl: Moclobemid (300–600 mg/Tag).
 
In einer Langzeitperspektive muss darauf hingewiesen werden, dass therapeutische Effekte sich nicht selten erst nach Monaten einstellen. Auch wenn sich die Palette der bisher erprobten Substanzen bei der sozialen Phobie in den letzten Jahren ausgeweitet hat und sich eine gewisse Hierarchie ihrer Effektstärken abzeichnet, kann nicht übersehen werden, dass eine bedeutsame Subgruppe von Patienten nicht zufriedenstellend auf die beschriebenen medikamentösen Strategien anspricht. Ungünstige Prädiktoren sind vermutlich in ganz analoger Weise wie bei der Panikstörung zu charakterisieren (Denys und de Geus 2005).
Bei mangelnder Therapieresponse oder Therapieresistenz bestehen einige weitere, wenngleich nicht unter kontrollierten Bedingungen validierte pharmakologische Optionen. Eine Umstellung von SSRI auf Venlafaxin oder einen irreversiblen MAO-Hemmer kann weiterführen, Augmentationen mit Mirtazapin, Buspiron, Tiagabin oder atypischen Antipsychotika können Zusatzeffekte bewirken (Westenberg 2009).

Spezifische Phobien

Es besteht die klinische Überzeugung, dass unkomplizierte spezifische Phobien durch psychotherapeutische Verfahren zu behandeln und primär keine psychopharmakologische Interventionen indiziert seien (Grös und Anthony 2006; Hamm 2009). Daten aus einer plazebokontrollierten Studie weisen darauf hin, dass auch diese Patientengruppe beispielsweise von Escitalopram profitieren kann (Alamy et al. 2008). Laut S3-Leitlinie reicht die Studienlage zum Nachweis der Wirksamkeit von Medikamenten bei einer spezifischen Phobie jedoch nicht für eine Empfehlung aus (Bandelow et al. 2013).

Kombinationsbehandlung

In einem Vergleich von Psychotherapie und Pharmakotherapie werden bei den Angststörungen für die psychotherapeutischen Ansätze sehr häufig höhere Effektstärken gefunden (Roth und Fonagy 2005). Nicht selten ist hierbei aber die Qualität des medikamentösen Therapiearms in den Untersuchungen zu kritisieren. Hinzu kommt, dass in den Studiensamples mehrheitlich Patienten eingeschlossen wurden, die ohne psychische Komorbidität waren und ein eher nur geringgradiges agoraphobisches Verhalten zeigten. Gegenüber früheren Einschätzungen relativieren komplexere metaanalytische Untersuchungen diese Aussagen bedeutsam. Vor allem im Hinblick auf eine in den Psychotherapiestudien übliche Auswahl von Patienten ohne begleitende psychische Komorbiditäten sollten die berichteten Effizienzgrade nicht überschätzt und auch nicht so ohne Weiteres auf durchschnittliche Versorgungsbedingungen extrapoliert werden (Morrison et al. 2003; Westen und Morrison 2001).
Berücksichtigt man höhere klinische Schweregrade, eine mehrheitlich assoziierte psychische Komorbidität, langfristige Rezidivquoten, nicht selten begrenzte Therapieerfolge je eines Ansatzes, u. U. ein nichtsimultanes, sondern ein sequenziell angelegtes Vorgehen, dann lassen sich speziell im üblichen Versorgungskontext gute Gründe für eine Kombinationsbehandlung bei Angststörungen finden (Otto et al. 2009; Demertzis und Craske 2005; Fava et al. 2005; Haby et al. 2006; Kuzma und Black 2004).
Diese Auffassung wird durch eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse von 16 Studien bestätigt, die eine Effektstärke von 2,12 für die Kombination von Pharmakotherapie und KVT fand (Bandelow et al. 2015).

Panikstörung und Agoraphobie

Eine erste Metaanalyse bei der Panikstörung fand nur wenige Belege für Vorteile einer Kombination von Pharmako- und KVT (Mitte 2005).
Marks et al. (1993) wiesen zunächst eine klare Überlegenheit der Kombination von Alprazolam und Exposition gegenüber Alprazolam alleine nach. Andererseits zeigte der Vergleich der Kombinationsgruppe gegenüber der Gruppe mit Exposition alleine keinerlei statistisch oder klinisch relevante Unterschiede, obwohl unter der Kombination die therapeutischen Effekte früher auftraten. In der Langzeitperspektive musste aber ein differenzielles Entwicklungsmuster festgehalten werden. Während die Therapieeffekte nach einer Expositionsmonobehandlung stabil blieben, kam es in der Kombinationsgruppe nach Absetzen von Alprazolam doch zu einem deutlichen Wiederaufflammen des phobischen Vermeidungsverhaltens. Bezüglich einer Benzodiazepingabe zusätzlich zu einem Expositionsverfahren äußerten einige Autoren Bedenken, dass unter dieser Kombination der therapeutisch induzierte Lernprozess weniger wirksam sei. Diese Einschätzung wird nicht von allen Experten geteilt, aber in jedem Fall eine notwendige Abwägung von kurzfristig erzielten Effekten gegenüber langfristig möglichen Problemen gefordert (Watanabe et al. 2009).
Aufgrund der vorliegenden Studienergebnisse gibt es andererseits keinen Hinweis, dass eine psychologische Exposition oder Verfahren der kognitiven Verhaltenstherapie durch eine antidepressive Medikation negativ beeinflusst werden könnten (Thase und Jindal 2004; Otto et al. 2005). Die Beobachtung in einzelnen Studien, dass Patienten mit einer Kombinationsbehandlung von KVT und Antidepressiva im Vergleich zu jenen mit KVT und Plazebo eine höhere Rezidivquote aufweisen, wenn die Medikamente (Verum bzw. Plazebo) ausgeschlichen werden (Barlow et al. 2000; Raffa et al. 2008), ist daher möglicherweise auf eine entsprechende Erwartungshaltung zurückzuführen.In neueren systematischen Reviews hingegen zeigten sich Vorteile einer Kombinationsbehandlung gegenüber Pharmako- und Psychotherapie je alleine für Schnelligkeit des Therapieansprechens (Bandelow et al. 2007; Hofmann et al. 2009). In einer Cochrane-Analyse mit Beschränkung der Pharmakotherapie auf Antidepressiva führt eine zusätzliche Therapie mit Antidepressiva zu einem schnelleren Therapieansprechen als kognitive Verhaltenstherapie alleine, während umgekehrt eine zusätzliche kognitive Verhaltenstherapie mit einem längerdauernden Therapieerfolg verbunden ist als Antidepressiva alleine (Furukawa et al. 2007).
Die in einer rezenten Metaanalyse über 10 Studien gefundene Effektstärke für eine Kombinationstherapie von Pharmakotherapie und KVT bei Panikstörung lag bei 1,55 (Bandelow et al. 2015).
Bei einer individuellen Entscheidung für den zusätzlichen Einsatz eines Benzodiazepins sollte man daher dafür sorgen, dass dieses möglichst vor dem aktiven Expositionstraining wieder ausgeschlichen wird (Vanelli 2005).
Sequenzielle Kombinationstherapie
Unter einem etwas veränderten klinischen Blickwinkel kann sich eine Indikation für eine Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie stellen, die nicht simultan, sondern sequenziell durchgeführt wird. Bruce et al. (1995) konnten zeigen, dass Patienten, die zuvor langfristig Benzodiazepine erhalten hatten, eine signifikant höhere Chance hatten, mittels kognitiv-behavioraler Techniken einen Benzodiazepinentzug erfolgreich zu absolvieren und auch noch nach 6 Monaten abstinent zu bleiben. Zudem erzielten sie über dieses psychotherapeutische Zusatzverfahren einen günstigeren Schutz vor einem Rezidiv der Angststörung.
Patienten mit Panikstörung, die auf eine kognitive Verhaltenstherapie nicht oder nur sehr unzureichend angesprochen haben, können wiederum von der anschließenden Gabe eines SSRI noch gut profitieren, wie eine randomisierte Studie für Paroxetin gegenüber Plazebo nachwies (Kampman et al. 2002). Auch das umgekehrte Prozedere einer sich an eine SSRI-Medikation mit lediglicher Teilresponse anschließenden KVT kann als sequenzielle Kombinationsstrategie empfohlen werden (Simon et al. 2009b).
Entsprechend wird bei Therapieresistenz in den S3-Leitlinien für eine Kombinationstherapie aus kognitiver Verhaltenstherapie und Antidepressiva eine Kann-Empfehlung (klinischer Konsenspunkt) gegeben (Bandelow et al. 2013).

Generalisierte Angststörung

Für die generalisierte Angststörung sind kombinierte Therapieansätze eher die Regel als die Ausnahme. Dies ist aber nicht Ausdruck einer durch empirische Daten schon gut abgestützten Behandlungsrationale. Vielmehr spiegeln sich hierin die häufigen Schwierigkeiten im therapeutischen Vorgehen bei dieser Patientengruppe wider (Kuzma und Black 2004). In einer randomisierten und kontrollierten Studie erwies sich ein telefongestütztes, supportives Management, das kollaborativ zu einer medikamentösen Therapie durch den Hausarzt angeboten wurde, einer Pharmakomonotherapie als überlegen (Rollman et al. 2005). Eine metaanalytische Übersicht hält fest, dass eine Kombination von SSRI zu einer KVT eine sinnvolle Strategie darstellen kann (Hofmann et al. 2009). Dies wird durch eine rezente Metaanalyse der 2 vorliegenden Studien gestützt, die eine Effektstärke von 6,04 für eine Kombinationstherapie der GAS berichtet (Bandelow et al. 2015).

Soziale Phobie

Auch bei der sozialen Phobie sprechen zunächst klinische Aspekte für den möglichen Nutzen einer Kombinationsbehandlung, berücksichtigt man die häufig unzulänglichen Therapieeffekte unter pharmako- und psychologischen Monotherapien. Die vorliegenden Informationen aus kontrollierten empirischen Studien erlauben derzeit erst orientierende Richtlinien für ein kombiniertes Vorgehen (Belzer et al. 2005; Rodebaugh et al. 2004). Die kontrollierten Studien von Kobak et al. (2002), Clark et al. (2003) und Foa et al. (2003) zeigten, dass Pharmakomonotherapie (Fluoxetin), KVT alleine und Kombinationsbehandlung jeweils der Plazebobedingung signifikant überlegen waren, sich aber kaum eine Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber den beiden Monotherapien darstellte. Zu einem recht vergleichbaren Ergebnis war auch eine andere kontrollierte, aber nicht verblindete Studie gekommen, bei der Sertralin pharmakotherapeutisch eingesetzt wurde (Blomhoff et al. 2001). Eine analog konzipierte Studie mit Phenelzin zeichnete eine Überlegenheit der Kombinationstherapie ab (Heimberg 2003). In einer weiteren kontrollierten Studie wurden über 6 Monate 3 Therapiearme (supportive Begleitung + Moclobemid; kognitiv-behaviorale Gruppentherapie + Plazebo; kognitiv-behaviorale Gruppentherapie + Moclobemid) miteinander verglichen und ein Follow-up nach 2 Jahren angeschlossen (Prasko et al. 2006). Die Kombinationstherapie führte insgesamt zur raschesten Symptomreduktion. Moclobemid alleine erwies sich nach 3 Monaten in der Besserung der allgemeinen subjektiven Angstsymptomatik überlegen, zeigte aber nur einen bescheidenen Einfluss auf das Vermeidungsverhalten. Für den kognitiv-behavioralen Ansatz stellten sich die Wirkungen genau umgekehrt dar. Nach 6 Monaten zeichnete sich die kognitive Verhaltenstherapie durch die besten Ergebnisse aus, die Kombinationstherapie erzielte keinen zusätzlichen Benefit. In einem Vergleich der Rückfallquoten schnitten jene Patienten, die entweder alleine oder in Kombination kognitive Verhaltenstherapie erhalten hatten, gegenüber einer Moclobemidmonotherapie signifikant günstiger ab. Diese Ergebnisse entsprechend im Wesentlichen denen der Cochrane-Analyse bei Panikstörung (Furukawa et al. 2007). Eine Metaanalyse von 4 Studien berichtet eine Effektstärke von 2,15 für die Kombinationstherapie bei der sozialen Phobie (Bandelow et al. 2015).

Spezifische Phobien

Spezifische Phobien werden primär mit Expositionsverfahren behandelt. Ausnahmen bestehen bei einer sekundär sich entwickelnden Komplikation wie einer anderen Angst- oder depressiven Störung. Serotonerge Antidepressiva (z. B. Escitalopram) könnten evtl. einen zusätzlichen Benefit vermitteln (Abschn. 8.2).

Expositionsverfahren in Kombination mit experimentellen Substanzen und stimulativen Verfahren

Ein mit psychologischen Expositionstechniken angestoßener Löschungsprozess von pathologischen Ängsten wird in einer neurobiologischen Perspektive v. a. über glutamaterge Mechanismen vermittelt (Abschn. 4.4). Glutamaterg wirksame Medikamente wie z. B. D-Cycloserin können diese Extinktion signifikant unterstützen (Ressler et al. 2004; Ledgerwood et al. 2005). Es liegen erste Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit z. T. ermutigenden (Panikstörung – Otto et al. 2010; soziale Phobie – Hofmann et al. 2006; Guastella et al. 2008) sowie mit z. T. wenig überzeugenden Ergebnissen (Spinnenphobie – Guastella et al. 2007) vor. Eine Metaanalyse von neun Studien an insgesamt 273 Patienten mit Angsterkrankungen (Höhenphobie, soziale Phobie, Panikstörung) bzw. Zwangsstörungen zeigte einen positiven Einfluss von D-Cycloserin auf das Ergebnis einer kognitiven Verhaltenstherapie (Bontempo et al. 2012). Allerdings scheint hängt der Mehrwert einer Augmentationstherapie mit D-Cycloserin wesentlich vom Erfolg der eigentlichen Expositionsübung abzuhängen (Smits et al. 2013).
Der Prozess der emotionalen Gedächtnisbildung, aber auch des Wiedererinnerns von emotionalen Inhalten, wie er grundlegend bei pathologischen Ängsten ist, wird neben zahlreichen Neurotransmittern auch von Glukokortikoiden gesteuert (Roozendaal et al. 2006). Erste Ergebnisse bei der Spinnenphobie und der sozialen Phobie zeigen, dass der Einsatz von niedrig dosiertem Hydrokortison (10 mg/Tag, 25 mg/Tag) zu einer deutlichen Reduktion der unter Exposition provozierten Ängste führen und so ein therapeutisches Neulernen fördern kann (Soravia et al. 2006; Bentz et al. 2010).
Umgekehrt scheint die anxiogene α2-antagonistische Substanz Yohimbin dann vorteilhaft mit einem Expositionsverfahren kombiniert werden zu können, wenn die hierüber initiierte Angstkonfrontation nur unzureichend gelingt (Powers et al. 2009).
Expositionsverfahren bei der sozialen Phobie werden wiederum durch die zusätzliche Gabe von Oxytocin positiv beeinflusst (Guastella et al. 2009).
Einzelfallberichte und kontrollierte Studien bei Gesunden liefern Hinweise, dass eine Aktivierung des präfrontalen Kortex als Add-on-Verfahren hilfreich bei der Behandlung von Angsterkrankungen sein kann (Dresler et al. 2009; Machado et al. 2014; Guhn et al. 2014).

Pragmatische Perspektiven

Voraussetzung für eine effektive Behandlung von Angsterkrankungen ist die Aufklärung über das Krankheitsbild mit Vermittlung eines integrativen psychosomatischen Krankheitsmodelles.
Wo auch immer möglich, sollten Angstpatienten zu einer differenzierten störungsorientierten Psychotherapie motiviert werden. Das typische Krankheitsverständnis und die subjektive Therapieerwartung eines Patienten sind aber stets zu berücksichtigen. Hohe Schweregrade, psychische Komorbidität und chronischer Krankheitsverlauf unterstreichen die unverzichtbare Rolle einer zusätzlichen differenziellen Psychopharmakotherapie, die in aller Regel – v. a. bei schwer ausgeprägten Erkrankungsbildern – in Kombination mit psychotherapeutischen Verfahren angestrebt werden sollte.
Werden Psychopharmaka in Psychotherapien von Angstpatienten eingeführt, so können bei diesem Kombinationsansatz auch wichtige Übertragungs- und Gegenübertragungsmuster angestoßen werden. Bewusste und unbewusste Bedeutungen von Medikamenten sollten dann gesondert thematisiert werden, wenn ein Therapieverlauf etwa mit wiederkehrenden Problemen von Noncompliance, parasuizidalen Verhaltensweisen, lang anhaltenden Behandlungsengpässen oder unerwarteten Symptomverschlimmerungen nach vorangegangenen Fortschritten konfrontiert. Dieses subjektive Bedeutungserleben lässt sich psychodynamisch konstruktiv aufnehmen, führt man sich vor Augen, dass bei Angstpatienten oft dependente Persönlichkeitszüge einerseits, ängstlich-vermeidende Persönlichkeitszüge andererseits vorherrschen (Kapfhammer 2010).
Generell muss für die Pharmakotherapie der Angststörungen festgestellt werden, dass ein hohes Rezidivrisiko nach Absetzen der Medikamente droht, wenn Pharmaka zuvor ausschließlich monotherapeutisch verabreicht worden sind. Selbstverständlich sind Probleme der Nebenwirkungsunverträglichkeit gegenüber bestimmten Substanzklassen von Antidepressiva und die hiermit assoziierten Schwierigkeiten von Noncompliance bzw. Therapieabbruch zu bedenken.
Hinsichtlich eines Benzodiazepingebrauchs müssen Risiken und Komplikationen wie z. B. Missbrauchs- und Abhängigkeitsproblematik reflektiert werden.
Ein pragmatisches Vorgehen bei schweren Formen könnte daher eine Kombinationstherapie von kognitiver Verhaltenstherapie und Antidepressiva unter Ausnutzung des beobachteten rascheren Therapieansprechens bei Antidepressiva sein. Diese werden dann ausgeschlichen unter Fortsetzung der kognitiven Verhaltenstherapie, um den Patienten das Erleben der Selbstwirksamkeit zu ermöglichen und einen langanhaltenden Therapieeffekt zu erzielen im Sinne der Tertiärprävention.
Auch nicht zu übersehen ist, dass immerhin 30–45 % der Patienten mit unterschiedlichen Angststörungen in empirischen Studien auch eine gute Plazeboresponse zeigen. Hierbei ist zu beachten, dass bei fast allen durchgeführten psychopharmakologischen Studien auch wichtige supportive Elemente einer ärztlichen Begleitung einschließlich der ermunternden Instruktion, sich den Angst auslösenden Situationen aktiv auszusetzen, also Aspekte eines Expositionstrainings, mitenthalten sind. Diese meist unkontrollierten Effekte verweisen per se in Ansätzen schon auf ein kombiniertes Behandlungsvorgehen.

Prävention

Primärpräventive Maßnahmen wie universelle und gezielte – d. h. selektive und indizierte – Interventionen scheinen hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz von Angsterkrankungen wirksam zu sein. Dabei sind universell primärpräventive Maßnahmen in Bezug auf Angsterkrankungen aufgrund der unselektierten und damit großen Zielgruppe sehr kostenintensiv und organisatorisch aufwendig, können allerdings bereits mit kleinen Effekten eine hohe Anzahl von klinisch manifesten Erkrankungen verhindern. Selektive primärpräventive Maßnahmen wie das „Cool Little Kids“-Programm zeigten sich besonders hinsichtlich der Verhinderung der Entwicklung von klinisch manifesten Angsterkrankungen in Hochrisikokollektiven (z. B. gehemmtes Verhalten, Angstsensitivität, pessimistische Grundannahmen, Angststörungen bei Familienangehörigen) wirksam (Cuthbert 2010; Rapee 2013). Die indizierte Prävention bei Personen mit bereits subklinischen Symptomen hat signifikante Erfolge bei der Verhinderung der Manifestation klinisch relevanter Angsterkrankungen und stellt die wahrscheinlich kosteneffektivste präventive Maßnahme dar (Übersicht: s. Domschke und Deckert 2017). Dementsprechend sind präventive Maßnahmen bei psychischen Erkrankungen und damit insbesondere den häufigen und sozioökonomisch hochrelevanten Angsterkrankungen dringend systematisch zu beforschen und in das Gesundheitssystem zu implementieren.
EbM-Info
Angststörungen lassen sich heute mit spezifischen psychotherapeutischen Verfahren effektiv behandeln. Unter EbM-Gesichtspunkten nehmen kognitiv-behaviorale Ansätze (KVT) bei allen Angststörungen eine klare Vorrangstellung ein (Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad A laut S3-Leitlinie zur Behandlung von Angststörungen; Bandelow et al. 2013). In ihrer praktischen Umsetzung weisen sie jeweils störungsorientierte Modifikationen auf. Die in Akutbehandlungen erreichten positiven Effekte weisen eine gute Langzeitstabilität auf. Psychodynamische Ansätze sind in der Versorgungsrealität sehr verbreitet, wenngleich die empirische Datenlage im Vergleich zu den kognitiv-behavioralen Verfahren nach wie vor noch deutlich geringer ausfällt. Trotzdem deuten Ergebnisse aus ersten kontrollierten Studien darauf hin, dass störungsorientierte psychodynamische Psychotherapien vermutlich für die Panikstörung (Evidenzgrad IIa, Empfehlungsgrad B), die generalisierte Angststörung (Evidenzgrad IIa, Empfehlungsgrad B) und die soziale Phobie (Evidenzgrad Ib, Empfehlungsgrad B) eine gute Wirksamkeit erzielen dürften. In der Behandlung der spezifischen Phobien muss aber im Vergleich zu den behavioralen Expositionsverfahren nicht nur eine klar geringere empirische Datenlage, sondern v. a. eine eindeutige Unterlegenheit in der Wirksamkeit festgehalten werden. Die meisten Psychotherapiestudien sind in einem speziellen Forschungskontext durchgeführt worden. Erste kontrollierte Studien belegen auch eine gute Implementierungsmöglichkeit von KVT unter Routineversorgungsbedingungen.
Es liegen für Angststörungen differenzielle pharmakologische Ansätze vor, die sich auf verlässliche empirische Daten zur Wirksamkeit stützen können (s. S3-Leitlinie zur Behandlung von Angststörungen; Bandelow et al. 2013). Für die Panikstörung mit und ohne Agoraphobie besitzen die SSRI Citalopram, Escitalopram, Paroxetin und Sertralin sowie der SNRI Venlafaxin XR sowohl in der Akut- als auch Langzeitbehandlung einen Evidenzgrad Ia sowie einen Empfehlungsgrad A. Auch das Trizyklikum Clomipramin weist den Evidenzgrad Ia auf, wird aber in der klinischen Bewertung als Mittel der 2. Wahl angesehen (Empfehlungsgrad B). Wirksamkeitsprofil und Nebenwirkungsspektrum, Dauer bis zum Wirkeintritt, erzielte Therapieresponse vs. Remissionsqualität, Chronizität, psychische Komorbidität, Probleme der Reduktion und des Absetzens einer etablierten Medikation sowie andere Aspekte beeinflussen die Wahl eines definierten Psychopharmakons in der psychiatrischen Versorgung. Auch für die generalisierte Angststörung erzielen die SSRI Escitalopram und Paroxetin sowie die SNRI Venlafaxin XR und Duloxetin in der Akut- und Langzeitbehandlung einen Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad A. Ihnen als Mittel der 1. Wahl gleichzustellen ist der α2-δ-Ligand Pregabalin (Evidenzgrad Ia), allerdings bei Empfehlungsgrad B. Imipramin (Evidenzgrad Ib) und Buspiron (Evidenzgrad Ib) werden klinisch als Mittel der 2. bzw. 3. Wahl (Empfehlungsgrad 0) beurteilt. Bei der sozialen Phobie besitzen erneut die SSRI Escitalopram, Paroxetin und Sertralin sowie der SNRI Venlafaxin XR mit je einem Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad A den höchsten klinischen Stellenwert. Moclobemid gilt als Mittel der 2. Wahl (klinischer Konsenspunkt). Benzodiazepine sind laut S3-Leitlinie zur Behandlung von Angststörungen zwar wirksam (Evidenzgrad Ia), sollen Patienten mit einer Angststörung dennoch aufgrund der gravierenden Nebenwirkungen (Abhängigkeitsentwicklung etc.) nicht angeboten werden (klinischer Konsenspunkt, KKP). Lediglich in Ausnahmefällen (z. B. schwere kardiale Erkrankungen, Kontraindikationen für Standardmedikamente, Suizidalität u. a.) können Benzodiazepine unter sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung zeitlich befristet angewendet werden.
Angesichts der Begrenzungen von medikamentösen und psychologischen Monotherapien in der psychiatrischen Praxis kommt Kombinationsbehandlungen ein zunehmender Stellenwert zu. Kontrollierte Studien zur Kombination von KVT und Pharmakotherapie haben zwar bei den meisten Angstgruppen mittlerweile einen beachtlichen Evidenzgrad (z. B. Panikstörung) erreichen können. Im Vergleich zur Pharmakotherapie bzw. Psychotherapie als Monotherapie ist aber die empirische Datenlage noch weniger umfangreich, die Leitlinien geben bei Therapieresistenz eine Kann-Empfehlung (klinischer Konsenspunkt). Expositionsverfahren können in ihrer therapeutischen Wirksamkeit ggf. durch experimentelle Substanzen wie D-Cycloserin unterstützt werden. Forschungsbedarf im Vergleich zur Behandlung von affektiven Erkrankungen besteht v. a. bezüglich eines differentiellen Vorgehens in Abhängigkeit von Schweregrad, psychischer Komorbidität und Therapieresistenz.
Literatur
Abelson JL, Glitz D, Cameron OG et al (1991) Blunted growth hormone response to clonidine in patients with generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 48:157–162PubMedCrossRef
Abelson JL, Khan S, Liberzon I, Young EA (2007) HPA axis activity in patients with panic disorder: review and synthesis of four studies. Depress Anxiety 24:66–76PubMedCrossRef
Acarturk C, Smit F, de Graaf R et al (2009) Incidence of social phobia and identification of its risk indicators: a model for prevention. Acta Psychiatr Scand 119:62–70PubMedCrossRef
Aderka IM (2009) Factors affecting treatment efficacy in social phobia: the use of video feedback and individual vs. group formats. J Anxiety Disord 23:12–17PubMedCrossRef
Agyropoulos SV, Nutt DJ (2003) Neurochemical aspects of anxiety. In: Nutt DJ, Ballenger JC (Hrsg) Anxiety disorders. Blackwell Science, Malden/Oxford, S 183–199
Alamy S, Wei Zhang, Varia I et al (2008) Escitalopram in specific phobia: results of a placebo-controlled pilot trial. J Psychopharmacol 22:157–161PubMedCrossRef
Allen LB, Barlow DH (2006) Treatment of panic disorder: outcomes and basic processes. In: Rothbaum BO (Hrsg) Pathological anxiety: emotional processing in etiology and treatment. Guilford, New York, S 166–180
Allgulander C (2010) Novel approaches to treatment of generalized anxiety disorder. Curr Opin Psychiatry 23:37–42PubMedCrossRef
Allgulander C, Hackett D, Salinas E (2001) Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalized anxiety disorder: twenty-four-week placebo-controlled dose-ranging study. Br J Psychiatry 179:15–22PubMedCrossRef
Allgulander C, Dahl AA, Austin C et al (2004a) Efficacy of sertraline in a 12-week trial for generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 161:1642–1649PubMedCrossRef
Allgulander C, Mangano R, Zhang J et al (2004b) Efficacy of venlafaxine ER in patients with social anxiety disorder: a double-blind placebo-controlled, parallel-group comparison with paroxetine. Hum Psychopharmacol 19:387–396PubMedCrossRef
Allgulander C, Florea I, Huusom AK (2006) Prevention of relapse in generalized anxiety disorder by escitalopram treatment. Int J Neuropsychopharmacol 9:495–505PubMedCrossRef
Allgulander C, Hartford J, Russell J et al (2007) Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder: results of duloxetine treatment from a pooled analysis of three clinical trials. Curr Med Res Opin 23:1245–1252PubMedCrossRef
Allgulander C, Nutt D, Detke M et al (2008) A non-inferiority comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of adult patients with generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol 22:417–424PubMedCrossRef
Alnas R (2001) Social phobia: research and clinical practice. Nord J Psychiatry 55:419–425CrossRef
Alsene K, Deckert J, Sand P, de Wit H (2003) Association between A2a receptor gene polymorphisms and caffeine-induced anxiety. Neuropsychopharmacology 28(9):1694–1702PubMedCrossRef
Alvarez RP, Chen G, Bodurka J, Kaplan R, Grillon C (2011) Phasic and sustained fear in humans elicits distinct patterns of brain activity. Neuroimage 55:389–400PubMedCrossRef
Amiel JM, Mathew SJ (2007) Glutamate and anxiety disorders. Curr Psychiatry Rep 9:278–283PubMedCrossRef
Arch JJ, Craske MG (2009) First-line treatment: a critical appraisal of cognitive behavioral therapy developments and alternatives. Psychiatr Clin North Am 32:525–547PubMedCrossRef
Arnsten AFT (2009) Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci 10:410–422PubMedPubMedCentralCrossRef
Arntz A, Rauner M, van den Hout M (1995) „If I feel anxious, there must be danger“: ex-consequentia reasoning in inferring danger in anxiety disorders. Behav Res Ther 33:917–925PubMedCrossRef
Asmundson GJ, Katz J (2009) Understanding the co-occurrence of anxiety disorders and chronic pain: state-of-the-art. Depress Anxiety 26:888–901PubMedCrossRef
Austin DW, Richards JC (2001) The catastrophic misinterpretation model of panic disorder. Behav Res Ther 39:1277–1291PubMedCrossRef
Ayala ES, Meuret AE, Ritz T (2009) Treatments for blood-injury-injection phobia: a critical review of current evidence. J Psychiatr Res 43:1235–1242PubMedCrossRef
Bakish D, Huusom AKT, Legault M (2006) Escitalopram prevents relapse in generalized anxiety disorder: an analysis of date from Canadian patients participating in a multinational clinical study. Int J Neuropsychopharmacol 9:185–186
Baldwin DS, Polkinghorn C (2005) Evidence-based pharmacotherapy of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 8:293–302PubMedCrossRef
Baldwin DS, Huusom AK, Maehlum E (2006) Escitalopram and paroxetine in the treatment of generalised anxiety disorder: randomised, placebo-controlled, double-blind study. Br J Psychiatry 189:264–272PubMedCrossRef
Baldwin DS, Loft H, Florea I (2012) Lu AA21004, a multimodal psychotropic agent, in the prevention of relapse in adult patients with generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 27:197–207PubMedCrossRef
Balint M (1970) Therapeutische Aspekte der Regression: Die Theorie der Grundstörung. Klett-Cott, Stuttgart
Ball SG, Kuhn A, Wall D et al (2005) Selective serotonin reuptake inhibitor treatment for generalized anxiety disorder: a double-blind, prospective comparison between paroxetine and sertraline. J Clin Psychiatry 66:94–99PubMedCrossRef
Bandelow B (1995) The assessment of efficacy of treatments for panic disorder and agoraphobia. II. The Panic and Agoraphobia Scale. Int Clin Psychopharmacol 10:73–82PubMedCrossRef
Bandelow B, Baldwin DS (2009) Pharmacotherapy for panic disorder. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 399–416
Bandelow B, Seidler-Brandler U, Becker A et al (2007) Meta-analysis of randomized controlled comparisons of psychopharmacological and psychological treatments for anxiety disorders. World J Biol Psychiatry 8:175–187PubMedCrossRef
Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al (2008) World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders – first revision. World J Biol Psychiatry 9:248–312PubMedCrossRef
Bandelow B, Chouinard G, Bobes J et al (2009) Extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR): a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder. Data from a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study. Int J Neuropsychopharmacol 20:1–16
Bandelow B, Chouinard G, Bobes J et al (2010) Extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR): a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder. Data from a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study. Int J Neuropsychopharmacol 13:305–320PubMedCrossRef
Bandelow B, Wiltink J, Alpers GW, Benecke C, Deckert J, Eckhardt-Henn A, Ehrig C, Engel E, Falkai P, Geiser F, Gerlach AL, Harfst T, Hau S, Joraschky P, Kellner M, Kölner V, Kopp I, Langs G, Lichte T, Liebeck H, Matzat J, Reitt M, Rüddel HP, Rudolf S, Schick G, Schweiger U, Simon R, Springer A, Staats H, Ströhle A, Ströhm W, Waldherr B, Watzke B, Wedekind D, Zottl C, Zwanzger P, Beutel M (2013) Deutsche S3-Leitlinie zur Behandlung von Angststörungen
Bandelow B, Reitt M, Röver C, Michaelis S, Görlich Y, Wedekind D (2015) Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 30(4):183–92PubMedCrossRef
Baraldi M, Avallone R, Corsi L et al (2009) Natural endogenous ligands for benzodiazepine receptors in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 24:81–93PubMedCrossRef
Barlow DH (2000) Unraveling the mysteries of anxiety and its disorders from the perspective of emotion theory. Am Psychol 55:1245–1263CrossRef
Barlow DH (2002) Anxiety and its disorders: the nature and treatment of anxiety and panic, 2. Aufl. Guilford, New York
Barlow DH, Blanchard EB, Vermilyea JA et al (1986) Generalized anxiety and generalized anxiety disorder: description and reconceptualization. Am J Psychiatry 143:40–44PubMedCrossRef
Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW (2000) Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their combination for panic disorder: a randomized controlled trial. JAMA 283(19):2529–36PubMedCrossRef
Barrera TL, Norton PJ (2009) Quality of life impairment in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder. J Anxiety Disord 23:1089–1090CrossRef
Batelaan NM, de Graaf R, Penninx BW, van Balkom AJ, Vollebergh WA, Beekman AT (2010) The 2-year prognosis of panic episodes in the general population. Psychol Med 40(1):147–157PubMedCrossRef
Batelaan NM, Spijker J, de Graaf R, Culipers P (2012) Mixed anxiety depression should not be included in DSM-5. J Nerv Ment Dis 200(6):495–498PubMedCrossRef
Beck AT (2005) Cognitive therapy: a 40-year retrospective. Arch Gen Psychiatry 62:953–959PubMedCrossRef
Beck AT, Emery G, Greenberg RL (1985) Anxiety disorders and phobias: a cognitive perspective. Basic Books, New York
Beck AT, Epstein N, Brown G et al (1988) An inventory for measuring clinical anxiety. J Consult Clin Psychol 52:1090–1097
Becker ES, Rinck M, Türke V et al (2007) Epidemiology of specific phobia subtypes: findings from the Dresden Mental Health Study. Eur Psychiatry 22:69–74PubMedCrossRef
Beesdo K, Knappe S, Pine DS (2009a) Anxiety and anxiety disorders in children and adolescents: developmental issues and implications for DSM-V. Psychiatr Clin N Am 32:483–524CrossRef
Beesdo K, Hartford J, Russell J et al (2009b) The short- and long-term effect of duloxetine on painful physical symptoms in patients with generalized anxiety disorder: results from three clinical trials. J Anxiety Disord 23:1064–1071PubMedCrossRef
Behar E, DiMarco ID, Hekler EB et al (2009) Current theoretical models of generalized anxiety disorder (GAD): conceptual review and treatment implications. J Anxiety Disord 23:1011–1023PubMedCrossRef
Beitman BD, Basha I, Flaker G (1987) Non-fearful panic disorder: panic attacks without fear. Behav Res Ther 25:487–492PubMedCrossRef
Bekker MH, van Mens-Verhulst J (2007) Anxiety disorders: sex differences in prevalence, degree, and background, but gender-neutral treatment. Gend Med 4:178–193CrossRef
Belzer KD, McKee MB, Liebowitz MR (2005) Social anxiety disorder: current perspectives on diagnosis and treatment. Prim Psychiatry 12:35–48
Bentz D, Michael T, de Quervain DJ, Wilhelm FH (2010) Enhancing exposure therapy for anxiety disorders with glucocorticoids: from basic mechanisms of emotional learning to clinical applications. J Anxiety Disord 24:223–230PubMedCrossRef
Berger T, Hohl E, Caspar F (2009) Internet-based treatment for social phobia: a randomized controlled trial. J Clin Psychol 65:1021–1035PubMedCrossRef
Berman NC, Wheaton MG, McGrath P, Abramowitz JS (2010) Predicting anxiety: the role of experiential avoidance and anxiety sensitivity. J Anxiety Disord 24:109–113PubMedCrossRef
Bidzan L, Mahableshwarkar AR, Jacobsen P, Yan M, Sheehan DV (2012) Vortioxetine (Lu AA21004) in generalized anxiety disorder: results of an 8-week, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Eur Neuropsychopharmacol 22:847–857PubMedCrossRef
Biederman J, Petty CR, Faraone SV et al (2006) Antecedents to panic disorder in nonreferred adults. J Clin Psychiatry 67:1179–1186PubMedCrossRef
Bielski RJ, Bose A, Chang C (2005) A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. Ann Clin Psychiatry 17:65–69PubMedCrossRef
Birbaumer N, Grodd W, Diedrich O et al (1998) fMRI reveals amygdalae activation to human faces in social phobics. Neuroreport 9:1223–1226PubMedCrossRef
Birn RM, Shackman AJ, Oler JA, Williams LE, McFarlin DR, Rogers GM, Shelton SE, Alexander AL, Pine DS, Slattery MJ, Davidson RJ, Fox AS, Kalin NH (2014) Evolutionarily conserved prefrontal-amygdalar dysfunction in early-life anxiety. Mol Psychiatry 19:915–922PubMedPubMedCentralCrossRef
Blair K, Geraci M, Devido J (2008) Neural response to self- and other referential praise and criticism in generalized social phobia. Arch Gen Psychiatry 65:1176–1184PubMedPubMedCentralCrossRef
Blanco C, Schneier FR, Vesga-López, Liebowitz MR (2009) Pharmacotherapy for social anxiety disorder. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 471–499
Blomhoff S, Haug TT, Hellstrom K et al (2001) Randomised controlled general practice trial of sertraline, exposure therapy and combined treatment in generalised social phobia. Br J Psychiatry 179:23–30PubMedCrossRef
Blum K, Braverman ER, Wu S et al (1997) Association of polymorphisms of dopamine D2 receptor (DRD2), and dopamine transporter (DAT1) genes with schizoid/avoidant behaviors (SAB). Mol Psychiatry 2:239–246PubMedCrossRef
Bobes Garcia J, Montgomery S, Baldinetti F et al (2007) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder (GAD): efficacy and safety in elderly patients. Eur Psychiatry 22:280CrossRef
Bolton JM, Cox BM, Afifi TO et al (2008) Anxiety disorders and risk for suicide attempts: findings from the Baltimore Epidemiologic Catchment area follow-up study. Depress Anxiety 25:477–481PubMedCrossRef
Bond M, Perry JC (2004) Long-term changes in defense styles with psychodynamic psychotherapy for depressive, anxiety, and personality disorders. Am J Psychiatry 161:1665–1671PubMedCrossRef
Bontempo A, Panza KE, Bloch MH (2012) d-Cycloserine augmentation of behavioral therapy for the treatment of anxiety disorders: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 73:533–537PubMedPubMedCentralCrossRef
Borge FM, Hoffart A, Sexton H et al (2008) Residential cognitive therapy versus residential interpersonal therapy for social phobia: a randomized clinical trial. J Anxiety Disord 22:991–1010PubMedCrossRef
Borkovec ID (1994) The nature, functions and origins of worry. In: Davey GCL, Tallis F (Hrsg) Worrying: perspectives on theory, assessment, and treatment. Wiley, New York, S 5–23
Borkovec TD (2006) Applied relaxation and cognitive therapy for pathological worry and generalized anxiety disorder. In: Davey GCL, Wells A (Hrsg) Worry in its psychological disorders: theory, assessment and treatment. Wiley, Chichester, S 273–287CrossRef
Boschen MJ (2012) Pregabalin: dose-response relationship in generalized anxiety disorder. Pharmacopsychiatry 45:51–56PubMedCrossRef
Bouton ME, Mineka S, Barlow DH (2001) A modern learning theory perspective on the etiology of panic disorder. Psychol Rev 108:4–32PubMedCrossRef
Bouwer C, Stein DJ (1997) Association of panic disorder with a history of traumatic suffocation. Am J Psychiatry 154:1566–1570PubMedCrossRef
Bowlby J (1976) Trennung. Psychische Schäden als Folge der Trennung von Mutter und Kind. Kindler, München
Bracha HS (2004) Freeze, flight, fight, fright, faint: adaptationist perspectives on the acute stress response spectrum. CNS Spectr 9:679–685PubMedCrossRef
Bracha HS (2006) Human brain evolution and the „neuroevolutionary time-depth principle“: implications for the reclassification of fear-circuitry-related traits in DSM-V and for studying resilience to warzone-related posttraumatic stress disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 30:827–853PubMedCrossRef
Bradwejn J, Ahokas A, Stein DJ et al (2005) Venlafaxine extended-release capsules in panic disorder: flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 187:352–359PubMedCrossRef
Brandt T (1996) Phobic postural vertigo. Neurology 46:1515–1519PubMedCrossRef
Brawman-Mintzer O, Lydiard RB (1997) Biological basis of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 58(Suppl 3):16–25PubMed
Brawman-Mintzer O, Lydiard RB, Emmanuel N, Payeur R, Johnson M, Roberts J, Jarrell MP, Ballenger JC (1993) Psychiatric comorbidity in patients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 150(8):1216–8PubMedCrossRef
Brawman-Mintzer O, Knapp RG, Nietert PJ (2005) Adjunctive risperidone in generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 66:1321–1325PubMedCrossRef
Brawman-Mintzer O, Knapp RG, Rynn M et al (2006a) Sertraline treatment for generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 67:874–881
Brawman-Mintzer O, Nietert PJ, Rynn MA et al (2006b) Quetiapine monotherapy in patients with GAD. Paper presented at the annual meeting of the American Psychiatric Association, Toronto
Briggs AC, Stretch DD, Brandon S (1993) Subtyping of panic disorder by symptom profile. Br J Psychiatry 163:201–209PubMedCrossRef
Britton JC, Rauch SL (2009) Neuroanatomy and neuroimaging of anxiety disorders. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 97–110
Bruce TJ, Speigel DA, Gregg SF, Nuzzarello A (1995) Predictors of alprazolam discontinuation with and without cognitive behavior therapy in panic disorder. Am J Psychiatry 152:1156–1160PubMedCrossRef
Bruce SE, Machan JT, Dyck I, Keller MB (2001) Infrequency of „pure“ GAD: impact of psychiatric comorbidity on clinical course. Depress Anxiety 14:219–225PubMedCrossRef
Bruce SE, Yonkers KA, Otto MW et al (2005) Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder: a 12-year prospective study. Am J Psychiatry 162:1179–1187PubMedPubMedCentralCrossRef
Buller R, Benkert O, Maier W (1986) Clinical subtypes in panic disorder: their descriptive and prospective validity. J Affect Disord 11:105–114PubMedCrossRef
Buller R, Maier W, Benkert O (1988) Das Paniksyndrom: Symptome, Verlauf, Prädiktoren. In: Hippius H, Ackenheil M, Engel RR (Hrsg) Angst – Leitsymptom psychiatrischer Erkrankungen. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio, S 60–67
Busch F, Milrod B (2004) Nature and treatment of panic disorder. In: Panksepp J (Hrsg) Textbook of biological psychiatry. Wiley, Hoboken, S 345–366
Busch F, Cooper A, Klerman GL et al (1991) Neurophysiological, cognitive-behavioral, and psychoanalytic approaches to panic disorder: toward an integration. Psychoanal Inq 11:316–332CrossRef
Busch F, Milrod B, Cooper A, Shapiro T (1996) Psychodynamic approaches to panic disorder. J Psychother Pract Res 5:73–83
Busch FN, Milrod BL, Shear MK (2009) Psychodynamic concepts of anxiety. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 117–128
Butler G, Fennell M, Robson P, Gelder M (1991) Comparison of behavior therapy and cognitive behavior therapy in the treatment of generalized anxiety disorder. J Consult Clin Psychol 59:167–175PubMedCrossRef
Bystritsky A (2006) Treatment-resistant anxiety disorders. Mol Psychiatry 11(9):805–814PubMedCrossRef
Cameron OG, Thyer BA, Nesse RM et al (1986) Symptom profiles of patients with DSM-III anxiety disorders. Am J Psychiatry 143:1132–1137PubMedCrossRef
Cammin-Nowak S, Helbig-Lang S, Lang T, Gloster AT, Fehm L, Gerlach AL, Ströhle A, Deckert J, Kircher T, Hamm AO, Alpers GW, Arolt V, Wittchen HU (2013) Specificity of homework compliance effects on treatment outcome in CBT: evidence from a controlled trial on panic disorder and agoraphobia. J Clin Psychol 69(6):616–629PubMedCrossRef
Canli T, Lesch KP (2007) Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation and social cognition. Nat Neurosci 10:1103–1109PubMedCrossRef
Canli T, Ferri J, Duman EA (2009) Genetics of emotion regulation. Neuroscience 164:43–54PubMedCrossRef
Carter CS, Braver TS, Barch DM et al (1998) Anterior cingulate cortex, error detection, and the online monitoring of performance. Science 280(5364):747–749PubMedCrossRef
Charney DS (2003) Neuroanatomical circuits modulating fear and anxiety behaviors. Acta Psychiatr Scand 108(Suppl 417):38–50CrossRef
Charney DS, Drevets WD (2002) Neurobiological basis of anxiety disorders. In: Davis KL, Charney DS, Coyle JT et al (Hrsg) Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, S 901–930
Charney DS, Heninger GR (1986) Abnormal regulation of noradrenergic function in panic disorders: effects of clonidine in healthy subjects and patients with agoraphobia and panic disorder. Arch Gen Psychiatry 43:1042–1054PubMedCrossRef
Charney DS, Woods SW, Heninger GR (1989) Noradrenergic function in generalized anxiety disorder: effects of yohimbine in healthy subjects and patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Res 27:173–182PubMedCrossRef
Chessick CA, Allen MH, Thase M et al (2006) Azapirones for generalized anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev (3):CD006115
Choy Y, Fer AJ, Lipsitz JD (2007) Treatment of specific phobia in adults. Clin Psychol Rev 27:266–286PubMedCrossRef
Christmas D, Hood S, Nutt D (2008) Potential novel anxiolytic drugs. Curr Pharm Des 14:3534–3546PubMedCrossRef
Cisler JM, Olatunji BO, Lohr JM (2009) Disgust, fear, and the anxiety disorders: a critical review. Clin Psychol Rev 29:34–46PubMedCrossRef
Clark DG, Agras WS (1991) The assessment and treatment of performance anxiety in musicians. Am J Psychiatry 148:598–605PubMedCrossRef
Clark DM, McManus F (2002) Information processing in social phobia. Biol Psychiatry 51:92–100PubMedCrossRef
Clark DM, Wells A (1995) A cognitive model of social phobia. In: Heimberg RG, Liebowitz MR, Hope DA et al (Hrsg) Social phobia: assessment and treatment. Guilford, New York, S 69–93
Clark DM, Salkovskis PM, Hackmann A et al (1994) A comparison of cognitive therapy, applied relaxation and imipramine in the treatment of panic disorder. Br J Psychiatry 164:759–769PubMedCrossRef
Clark DM, Salkovskis PM, Hackmann A et al (1999) Brief cognitive therapy for panic disorder: a randomized controlled trial. J Consult Clin Psychol 67:583–589PubMedCrossRef
Clark DM, Ehlers A, McManus F et al (2003) Cognitive therapy versus fluoxetine in generalized social phobia: a randomized, placebo-controlled trial. J Consult Clin Psychol 71:1058–1067PubMedCrossRef
Clark DM, Ehlers A, Hackman A et al (2006) Cognitive therapy versus exposure and applied relaxation in social phobia: a randomized controlled trial. J Consult Clin Psychol 74:568–578PubMedCrossRef
Cloitre M, Shear MK (1995) Psychodynamic perspectives. In: Stein MB (Hrsg) Social phobia: clinical and research perspectives. American Psychiatric Press, Washington, DC, S 163–187
Cloninger CR (1987) A systematic method für clinical description and classification of personality variants. Arch Gen Psychiatry 44:579–588CrossRef
Cloos JM, Ferreira V (2009) Current use of benzodiazepines in anxiety disorders. Curr Opin Psychiatry 22:90–95PubMedCrossRef
Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum (Hrsg) (1996) Internationale Skalen für Psychiatrie, 4. Aufl. Beltz, Göttingen
Condren RM, Lucey JV, Thakore JH (2003) A preliminary study of baclofen-induced growth hormone release in generalised social phobia. Hum Psychopharmacol 18:125–130PubMedCrossRef
Cortese BM, Phan KL (2005) The role of glutamate in anxiety and related disorders. CNS Spectr 10:820–830PubMedCrossRef
Coupland NJ, Bell C, Potokar JP, Dorkins E, Nutt DJ (2000) Flumazenil in social phobia. Depress Anxiety 11:27–30PubMedCrossRef
Cowley DS, Roy-Byrne PP, Hommer D et al (1991) Benzodiazepine sensitivity in anxiety disorders. Biol Psychiatry 29:57 A
Craig BAD (2009) How do you feel – now? The anterior insula and human awareness. Nat Rev Neurosci 10:59–70PubMedCrossRef
Craske MG, Barlow DH (2007) Mastery of your anxiety and panic (therapist guide), 4. Aufl. Oxford University Press, Oxford
Craske MG, Waters AM (2005) Panic disorder, phobias, and generalized anxiety disorder. Annu Rev Clin Psychol 1:197–225PubMedCrossRef
Craske MG, Roy-Byrne PP, Stein MB et al (2009b) Treatment for anxiety disorders: efficacy to effectiveness to implementation. Behav Res Ther 47:931–937PubMedPubMedCentralCrossRef
Crestani F, Lorenz M, Baer K (1999) Decreased GABA-A receptor clustering results in enhanced anxiety and bias for threat cues. Nat Neurosci 2:833–839PubMedCrossRef
Crippa JA, Filho AS, Freitas MC, Zuardi AW (2007) Duloxetine in the treatment of social anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 27:310PubMedCrossRef
Crits-Christoph P, Crits-Christoph K, Wolf-Palacio D et al (1995) Brief supportive-expressive psychodynamic therapy for generalized anxiety disorder. In: Barber JP, Crits-Christoph P (Hrsg) Dynamic therapies for psychiatric disorders (axis I). Basic Books, New York, S 43–83
Crits-Christoph P, Connolly MB, Azrian K et al (1996) Psychodynamic-interpersonal treatment of generalized anxiety disorder. Psychotherapy 33:418–430CrossRef
Crum RM, Pratt LA (2001) Risk of heavy drinking and alcohol use disorders in social phobia: a prospective analysis. Am J Psychiatry 158:1693–1700PubMedCrossRef
Culpepper L (2009) Generalized anxiety disorder and medical illness. J Clin Psychiatry 70(Suppl 2):20–24PubMedCrossRef
Curtis GC, Magee WJ, Eaton WW, Wittchen HU (1998) Specific fears and phobias: epidemiology and classification. Br J Psychiatry 173:212–217PubMedCrossRef
Cuthbert B (2010) Early prevention in childhood anxiety disorders. Am J Psychiatry 167:1428–1430PubMedCrossRef
Dalton KM, Kalin NH, Grist TM, Davidson RJ (2005) Neural-cardiac coupling in threat evoked anxiety. J Cogn Neurosci 17:696–980CrossRef
Darcis T, Ferreri M, Natens J et al (1995) A multicenter double-blind placebo-controlled study investigating the anxiolytic efficacy of hydroxyzine in patients with generalized anxiety. Hum Psychopharmacol 10:181–187CrossRef
Davidson JR (2009) First-line pharmacotherapy approaches for generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2:25–31CrossRef
Davidson JRT, Hughes DC, George LK et al (1993a) The epidemiology of social phobia: findings from the Duke epidemiological catchment area study. Psychol Med 23:709–718PubMedCrossRef
Davidson JRT, Potts NLS, Richichi EA et al (1993b) Treatment of social phobia with clonazepam and placebo. J Clin Psychopharmacol 13:423–428PubMedCrossRef
Davidson JR, DuPont RL, Hedges D et al (1999) Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 60:528–535PubMedCrossRef
Davidson JR, Bose A, Korotzer A, Zheng H (2004) Escitalopram in the generalized anxiety disorder: double-blind, placebo controlled flexible-dose study. Depress Anxiety 19:234–240PubMedCrossRef
Davidson JR, Bose A, Wang Q (2005) Safety and efficacy of escitalopram in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 66:1441–1446PubMedCrossRef
Davidson J, Allgulander C, Pollack MH et al (2008a) Efficacy and tolerability of duloxetine in elderly patients with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Hum Psychopharmacol 23:519–526PubMedCrossRef
Davis M (1998) Are different parts of the extended amygdala involved in fear versus anxiety. Biol Psychiatry 44:1239–1247PubMedCrossRef
Davis M, Myers KM, Chhatwal J, Ressler KJ (2006) Pharmacological treatments that facilitate extinction of fear: relevance to psychotherapy. NeuroRx 3:82–96PubMedPubMedCentralCrossRef
Davis M, Walker DL, Miles L, Grillon C (2010) Phasic vs sustained fear in rats and humans: role of the extended amygdala in fear vs anxiety. Neuropsychopharmacology 35:105–135PubMedCrossRef
De Masi F (2004) The psychodynamic of panic attacks: a useful integration of psychoanalysis and neuroscience. Int J Psychoanal 85:311–336PubMedCrossRef
Deci PA, Lydiard B, Santos AB (1992) Oral contraceptives and panic disorder. J Clin Psychiatry 53:163–165PubMed
Dembert ML, Dinneen MP, Opsahl MS (1994) Estrogen-induced panic disorder. Am J Psychiatry 151:1246PubMed
Demertzis KH, Craske MG (2005) Cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders in primary care. Prim Psychiatry 12:52–58
Demyttenaere K (2014) Agomelatine in treating generalized anxiety disorder. Expert Opin Investig Drugs 23:857–864PubMedCrossRef
Denys D, De Geus F (2005) Predictors of pharmacotherapy response in anxiety disorders. Curr Psychiatry Rep 7:252–257PubMedCrossRef
Derogatis LR, Lipman RS, Covi L (1976) Self-report symptom inventory. In: Guy W (Hrsg) ECDEU assessment manual for psychopharmacology. U.S. National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, Rockville, MD, S 313–331
Deutsch H (1928) Zur Genese der Platzangst. Int Z Psychoanal 14:297–314
Dieterich M, Krafczyk S, Querner V, Brandt T (2001) Somatoform phobic postural vertigo and psychogenic disorders of stance and gait. Adv Neurol 87:225–233PubMed
Dilger S, Straube T, Mentzel HJ et al (2003) Brain activation to phobia-related pictures in spider phobic humans: an event-related functional magnetic resonance imaging study. Neurosci Lett 348:29–32PubMedCrossRef
Dodhia S, Hosanagar A, Fitzgerald DA, Labuschagne I, Wood AG, Nathan PJ, Phan KL (2014) Modulation of resting-state amygdala-frontal functional connectivity by oxytocin in generalized social anxiety disorder. Neuropsychopharmacology 39:2061–2069PubMedPubMedCentralCrossRef
Domschke K, Dannlowski U (2010) Imaging genetics of anxiety disorders. Neuroimage 53:822–831PubMedCrossRef
Domschke K, Deckert J (2012) Genetics of anxiety disorders – status quo and quo vadis. Curr Pharm Des 18:5691–5698PubMedCrossRef
Domschke K, Deckert J (2017) Prävention von Angststörungen. In: Klosterkötter J, Maier W (Hrsg) Handbuch Prävention psychischer Störungen. Schattauer, Stuttgart (in Druck)
Domschke K, Zwanzger P (2008) GABAergic and endocannabinoid dysfunction in anxiety – future therapeutic targets? Curr Pharm Des 14:3508–3517PubMedCrossRef
Domschke K, Braun M, Ohrmann P, Suslow T, Kugel H, Bauer J, Hohoff C, Kersting A, Engelien A, Arolt V, Heindel W, Deckert J (2006) Association of the functional -1019C/G 5-HT1A polymorphism with prefrontal cortex and amygdala activation measured with 3 T fMRI in panic disorder. Int J Neuropsychopharmacol 9(3):349–355PubMedCrossRef
Domschke K, Stevens S, Pfleiderer B et al (2010) Interoceptive sensitivity in anxiety and anxiety disorders: an overview and integration of neurobiological findings. Clin Psychol Rev 30:1–11PubMedCrossRef
Domschke K, Reif A, Weber H, Richter J, Hohoff C, Ohrmann P, Pedersen A, Bauer J, Suslow T, Kugel H, Heindel W, Baumann C, Klauke B, Jacob C, Maier W, Fritze J, Bandelow B, Krakowitzky P, Rothermundt M, Erhardt A, Binder EB, Holsboer F, Gerlach AL, Kircher T, Lang T, Alpers GW, Ströhle A, Fehm L, Gloster AT, Wittchen HU, Arolt V, Pauli P, Hamm A, Deckert J (2011) Neuropeptide S receptor gene – converging evidence for a role in panic disorder. Mol Psychiatry 16(9):938–948PubMedCrossRef
Domschke K, Tidow N, Kuithan H, Schwarte K, Klauke B, Ambrée O, Reif A, Schmidt H, Arolt V, Kersting A, Zwanzger P, Deckert J (2012) Monoamine oxidase A gene hypomethylation – a risk factor for panic disorder? Int J Neuropsychopharmacol 15:1217–1228PubMedCrossRef
Donovan MR, Glue P, Kolluri S, Emir B (2009) Comparative efficacy of antidepressants in preventing relapse in anxiety disorders – a meta-analysis. J Affect Disord 123:9–16PubMedCrossRef
Drenckhan I, Glöckner-Rist A, Rist F, Richter J, Gloster AT, Fehm L, Lang T, Alpers GW, Hamm AO, Fydrich T, Kircher T, Arolt V, Deckert J, Ströhle A, Wittchen HU, Gerlach AL (2015) Dimensional structure of bodily panic attack symptoms and their specific connections to panic cognitions, anxiety sensitivity and claustrophobic fears. Psychol Med 45(8):1675–1685PubMedCrossRef
Dresler T, Ehlis AC, Plichta MM, Richter MM, Jabs B, Lesch KP, Fallgatter AJ (2009) Panic disorder and a possible treatment approach by means of high-frequency rTMS: a case report. World J Biol Psychiatry 10(4 Pt 3):991–997PubMedCrossRef
Dresler T, Guhn A, Tupak S, Ehlis AC, Herrmann MJ, Fallgatter AF, Deckert J, Domschke K (2013) Revise the revised? – New dimensions of the neuroanatomical hypothesis of panic disorder. J Neural Transm 120:3–29PubMedCrossRef
Dugas MJ (2000) Generalized anxiety disorder publications: so where do we stand? J Anxiety Disord 14:31–40PubMedCrossRef
Dugas MJ, Robichaud M (2007) The cognitive-behavioral treatment of generalized anxiety disorder: from science to practice. Routledge, New York
Dugas MI, Ladouceur RLE, Ereeston M et al (2003) Group cognitive-behavioral therapy for generalized anxiety disorder: treatment outcome and long-term follow-up. J Consult Clin Psychol 71:821–825PubMedCrossRef
Durham RC, Chambers JA, MacDonald RR et al (2003) Does cognitive-behavioural therapy influence the long-term course of generalized anxiety disorder? An 8–14 year follow-up of two clinical trials. Psychol Med 33:499–509PubMedCrossRef
Edelman RE, Chambless DL (1993) Compliance during sessions and homework in exposure-based treatment of agoraphobia. Behav Res Ther 31:767–773PubMedCrossRef
Ehlers A, Margraf J (1989) The psychophysiological model of panic attacks. In: Emmelkamp PMG, Everaerd WTAM, Kraaimaat F et al (Hrsg) Fresh perspectives on anxiety disorders. Swets & Zeitlinger, Amsterdam, S 1–29
Eley TC (2009) The genetic basis of anxiety disorders. In: Andrews G, Charney DS, Sirovatka PJ, Regier DA (Hrsg) Stress-induced and fear circuitry disorders. Advancing the research agenda for DSM-V. AMER PSYCHIATRIC PRESS, INC, Washington, DC, S 145–158
Emmelkamp PMG, Wittchen HU (2009) Specific phobias. In: Andrews G, Charney DS, Sirovatka PJ, Regier DA (Hrsg) Stress-induced and fear circuitry disorders. Advancing the research agenda for DSM-V. American Psychiatric Association, Arlington, VA, S 77–104
Emmrich A, Beesdo-Baum K, Gloster AT, Knappe S, Höfler M, Arolt V, Deckert J, Gerlach AL, Hamm A, Kircher T, Lang T, Richter J, Ströhle A, Zwanzger P, Wittchen HU (2012) Depression does not affect the treatment outcome of CBT for panic and agoraphobia: results from a multicenter randomized trial. Psychother Psychosom 81(3):161–172PubMedCrossRef
Engel K, Bandelow B, Gruber O et al (2009) Neuroimaging in anxiety disorders. J Neural Transm 116:703–716PubMedCrossRef
Erhardt A, Czibere L, Roeske D, Lucae S, Unschuld PG, Ripke S, Specht M, Kohli MA, Kloiber S, Ising M, Heck A, Pfister H, Zimmermann P, Lieb R, Puetz B, Uhr M, Weber P, Deussing JM, Gonic M, Bunck M, Keßler MS, Frank E, Hohoff C, Domschke K, Krakowitzky P, Maier W, Bandelow B, Jacob C, Deckert J, Schreiber S, Strohmaier J, Noethen M, Cichon S, Rietschel M, Bettecken T, Keck ME, Landgraf R, Müller-Myhsok B, Holsboer F, Binder EB (2011) TMEM132D a new candidate for anxiety phenotypes: evidence from human and mouse studies. Mol Psychiatry 16:647–663PubMedCrossRef
Erwin BA, Heimberg RG, Juster H, Mindlin M (2002) Comorbid anxiety and mood disorder among persons with social anxiety disorder. Behav Res Ther 40:19–35PubMedCrossRef
ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators (2004) Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESMeD) project. Acta Psychiatr Scand 109(Suppl 420):21–27CrossRef
Etkin A, Wager TD (2007) Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia. Am J Psychother 164:1476–1488
Evans S, Ferrando S, Findler M et al (2008) Mindfulness-based cognitive therapy for generalized anxiety disorder. J Anxiety Disord 22:716–721PubMedCrossRef
Eysenck HJ (1967) The biological basis of personality. CC Thomas, Springfield
Eysenck MW (1991) Cognitive factors in clinical anxiety: potential relevance to therapy. In: Briley M, File SE (Hrsg) New concepts in anxiety. CRH Press, Boca Raton, S 418–433CrossRef
Fahlen T, Nilsson HL, Borg K et al (1997) Social phobia: the clinical efficacy and tolerability of the monoamino oxidase-A and serotonin uptake inhibitor brofaromine: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 17:255–260CrossRef
Faravelli C, Rosi S, Truglia E (2003) Benzodiazepines. In: Nutt D, Ballenger J (Hrsg) Anxiety disorders. Blackwell, Oxford, S 315–338
Faravelli C, Furukawa TA, Truglia E (2009) Panic disorder. In: Andrews G, Charney DS, Sirovatka PJ, Regier DA (Hrsg) Stress-induced and fear circuitry disorders. Advancing the research agenda for DSM-V. American Psychiatric Association, Arlington, VA, S 31–58
Fava L, Morton J (2009) Causal modelling of panic disorder theories. Clin Psychol Rev 29:623–637PubMedCrossRef
Fava GA, Zielezny M, Savron G, Grandi S (1995) Long-term effects of behavioural treatment for panic disorder with agoraphobia. Br J Psychiatry 166:87–92PubMedCrossRef
Fava GA, Grandi S, Rafanelli C et al (2001) Long-term outcome of social phobia treated by exposure. Psychol Med 31:899–905PubMed
Fava GA, Ruini C, Rafanelli C (2005) Sequential treatment of mood and anxiety disorders. J Clin Psychiatry 66:1392–1400PubMedCrossRef
Fedoroff IC, Taylor S (2001) Psychological and pharmacological treatments of social phobia: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 21:311–324PubMedCrossRef
Fehm L, Margraf J (2002) Thought suppression: specificity in agoraphobia versus broad impairment in social phobia? Behav Res Ther 40(1):57–66PubMedCrossRef
Fehm L, Leissolo A, Furmark T, Wittchen HU (2005) Size and burden of social phobia in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 15:453–462PubMedCrossRef
Feinstein JS, Buzza C, Hurlemann R, Follmer RL, Dahdaleh NS, Coryell WH, Welsh MJ, Tranel D, Wemmie JA (2013) Fear and panic in humans with bilateral amygdala damage. Nat Neurosci 16:270–272PubMedPubMedCentralCrossRef
Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ et al (2003) A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 23:240–249PubMed
Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R, Brock J, Baldinetti F, Pande AC (2008) Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 23(1):18–28PubMedCrossRef
Ferguson JM, Khan A, Mangano R et al (2007) Relapse prevention of panic disorder in adult outpatient responders to treatment with venlafaxine extended release. J Clin Psychiatry 68:58–68PubMedCrossRef
Feske U, Chambless DL (1995) Cognitive behaviour versus exposure treatment for social phobia: a meta-analysis. Behav Ther 26:695–720CrossRef
Fisher PL (2006) The efficacy of psychological treatments for generalized anxiety disorder? In: Davey GCL, Wells A (Hrsg) Worry in its psychological disorders: theory, assessment and treatment. Wiley, Chichester, S 359–377CrossRef
Fisher PL, Wells A (2009) Psychological models of worry and generalized anxiety disorder. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 225–237
Foa EM, Davidson JRT, Huppert JD et al (2003) Comprehensive CBT, fluvoxamine, and their combination: a randomized placebo-controlled trial. Annual meeting of the Association for the Advancement of Behavior Therapy, 20–23 Nov, Boston
Fonagy P, Target M (2003) Psychoanalytic theories. Perspectives from developmental psychopathology. Whurr, London/Philadelphia
Freud S (1895) Über die Berechtigung von der Neurasthenie einen bestimmten Symptomenkomplex als „Angstneurose“ abzutrennen. Gesammelte Werke, Bd 1. Fischer, Frankfurt am Main, S 315–342, 1966 ff
Freud S (1905) Drei Abhandlungen zur Sexualtheorie. GW 5:33–145
Freud S (1909) Analyse der Phobie eines fünfjährigen Knaben. GW 8:241–377
Freud S (1919) Wege der psychoanalytischen Therapie. GW 12:183–194
Freud S (1926) Hemmung, Symptom und Angst. GW 14:111–205
Furlan PM, DeMartinis N, Schweizer E et al (2001) Abnormal salivary cortisol levels in social phobic patients in response to acute psychological but not physical stress. Biol Psychiatry 50:254–259PubMedCrossRef
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I et al (2002) Common changes in cerebral blood flow in patients with social phobia treated with citalopram or cognitive-behavioral therapy. Arch Gen Psychiatry 59:425–433PubMedCrossRef
Furmark T, Tillfors M, Garpenstrand H et al (2004) Serotonin transporter polymorphism related to amygdale excitability and symptom severity in patients with social phobia. Neurosci Lett 362:189–192PubMedCrossRef
Furmark T, Carlbring P, Hedman E et al (2009) Guided and unguided self-help for social anxiety disorder: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 195:440–447PubMedCrossRef
Furukawa TA, Watanabe N, Churchill R (2007) Combined psychotherapy plus antidepressants for panic disorder with or without agoraphobia. Cochrane Database Syst Rev CD004364
Fyer AJ, Mannuzza S, Chapman TF et al (1995) Specificity in familial aggregation of phobic disorders. Arch Gen Psychiatry 52:564–573PubMedCrossRef
Fyer AJ, Hamilton SP, Durner M et al (2006) A third-pass genome scan in panic disorder: evidence for multiple susceptibility loci. Biol Psychiatry 60:388–401PubMedCrossRef
Gabbard GO (1992) Psychodynamics of panic disorder and social phobia. Bull Menninger Clin 56(Suppl A):A3–A13PubMed
Gabbard GO (2005) Psychodynamic psychiatry in clinical practice, 4. Aufl. American Psychiatric Publishing, Washington, DC
Gamble AL, Harvey AG, Rapee RM (2009) Specific phobia. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 525–543
Garakani A, Murrough JW, Charney DS, Bremner D (2009) The neurobiology of anxiety disorders. In: Charney DS, Nestler EJ (Hrsg) Neurobiology of mental illness, 3. Aufl. Oxford University Press, Oxford/New York, S 655–690
Geiger M, Neufang S, Stein DJ, Domschke K (2014) Arousal and the attentional network in panic disorder. Hum Psychopharmacol 29:599–603PubMedCrossRef
Gelenberg A, Lydiard RB, Rudolph R et al (2000) Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder: a 6-month randomized controlled trial. JAMA 283:3082–3088PubMedCrossRef
Gelernter CS, Uhde TW, Cimbolic P et al (1991) Cognitive-behavioral and pharmacological treatments of social phobia: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 48:938–945PubMedCrossRef
Gerlach AL, Spellmeyer G, Vögele C, Huster R, Stevens S, Hetzel G, Deckert J (2006) Blood-injury phobia with and without a history of fainting: disgust sensitivity does not explain the fainting response. Psychosom Med 68(2):331–339PubMedCrossRef
Gloster AT, Wittchen HU, Einsle F et al (2011) Psychological treatment for panic disorder with agoraphobia: a randomized controlled trial to examine the role of therapist-guided exposure in situ in CBT. J Consult Clin Psychol 79(3):406–420PubMedCrossRef
Gloster AT, Klotsche J, Gerlach AL, Hamm A, Ströhle A, Gauggel S, Kircher T, Alpers GW, Deckert J, Wittchen HU (2014) Timing matters: change depends on the stage of treatment in cognitive behavioral therapy for panic disorder with agoraphobia. J Consult Clin Psychol 82(1):141–153PubMedCrossRef
Goldberg DP (2014) Anxious forms of depression. Depress Anxiety 31(4):344–351PubMedCrossRef
Goldin PR, Manber T, Hakimi S et al (2009) Neural bases of social anxiety disorder: emotional reactivity and cognitive regulation during social and physical threat. Arch Gen Psychiatry 66:170–180PubMedPubMedCentralCrossRef
Goodman WK, Bose A, Wang Q (2005) Treatment of generalized anxiety disorder with escitalopram: pooled results from double-blind, placebo-controlled trials. J Affect Disord 87:161–167PubMedCrossRef
Goodwin RD, Hamilton SP (2002) Early-onset fearful panic attack: a possible prodrome of early-onset severe psychopathology. Compr Psychiatry 43:22–27PubMedCrossRef
Gorman JM, Kent JM, Sullivan GM, Copan JD (2000) Neuroanatomical hypothesis of panic disorder, revised. Am J Psychiatry 157:493–505PubMedCrossRef
Gould RA, Buckminster S, Pollack MH et al (1997) Cognitive-behavioral and pharmacological treatment for social phobia: a meta-analysis. Clin Psychol Sci Pract 4:291–306CrossRef
Gould RA, Safren SA, Washington DON, Ott MW (2003) Cognitive-behavioral treatment for generalized anxiety disorder: a metaanalytic review. In: Mennin DS (Hrsg) Generalized anxiety disorder: advances in research and practice. Guilford, New York
Grant BF, Hasin D, Blanco C et al (2005) The epidemiology of social phobia in the United States: results form the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry 66:1351–1361PubMedCrossRef
Grant BF, Hasin DS, Stinson FS et al (2006) The epidemiology of DSM-IV panic disorder and agoraphobia in the United States: results form the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry 67:363–374PubMedCrossRef
Gray JA (1982) Precis of the neuropsychology of anxiety: an enquiry into the functions of the septo-hippocampal system. Behav Brain Sci 5:469–534CrossRef
Gregory AM, Lau JYF, Eley TC (2008) Finding gene-environment interactions for phobias. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 258:76–81PubMedCrossRef
Grös DF, Anthony MM (2006) The assessment and treatment of specific phobias: a review. Curr Psychiatry Rep 8:298–303PubMedCrossRef
Gross C, Zhuang X, Stark K, Ramboz S, Oosting R, Kirby L et al (2002) Serotonin1A receptor acts during development to establish normal anxiety-like behaviour in the adult. Nature 416:396–400PubMedCrossRef
Guastella AJ, Dadds MR, Lovibond PF et al (2007) A randomized controlled trial of the effect of d-cycloserine on exposure therapy for spider fear. J Psychiatr Res 41:466–471PubMedCrossRef
Guastella AJ, Richardson R, Lovibond PF et al (2008) A randomized controlled trial of d-cycloserine enhancement of exposure therapy for social anxiety disorder. Biol Psychiatry 63:544–549PubMedCrossRef
Guastella AJ, Howard AL, Dadds MR et al (2009) A randomized controlled trial of intranasal oxytocin as an adjunct to exposure therapy for social anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology 34:917–923PubMedCrossRef
Guhn A, Dresler T, Andreatta M, Müller LD, Hahn T, Tupak SV, Polak T, Deckert J, Herrmann MJ (2014) Medial prefrontal cortex stimulation modulates the processing of conditioned fear. Front Behav Neurosci 8:44PubMedPubMedCentralCrossRef
Guler O, Koken GN, Emul M et al (2008) Course of panic disorder during the early postpartum period: a prospective analysis. Compr Psychiatry 49:30–34PubMedCrossRef
Gureje O (2008) Comorbidity of pain and anxiety disorders. Curr Psychiatry Rep 10:318–322PubMedCrossRef
Haby MM, Donnelly M, Corry J, Vos T (2006) Cognitive behavioural therapy for depression, panic disorder and generalized anxiety disorder: a meta-regression of factors that may predict outcome. Aust N Z J Psychiatry 40:9–19PubMedCrossRef
Hackett D, Desmet A, Salinas EO (1999) Dose-response efficacy of venlafaxine XR in GAD. Poster presented at 11th world congress of psychiatry, Hamburg
Haefely W (1990) Benzodiazepine receptor and ligands: structural and functional differences. In: Hindmarch I, Beaumont G, Brandon S et al (Hrsg) Benzodiazepines: current concepts: biological, clinical and social perspectives. Wiley, Chichester, S 1–18
Hamilton M (1969) Diagnosis and rating of anxiety. In: Lader MH (Hrsg) Studies of anxiety. Br J Psychiatry (Spec Publ 3):76–79
Hamilton M (1976) The Hamilton Anxiety Scale. In: Guy W (Hrsg) ECDEU assessment manual for psychopharmacology, rev edn. U.S. National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, Rockville, MD, S 193–198
Hamilton SP, Fyer AJ, Durner M et al (2003) Further genetic evidence for a panic disorder syndrome mapping to chromosome 13q. Proc Natl Acad Sci U S A 100:2550–2555PubMedPubMedCentralCrossRef
Hamm A (2006) Spezifische Phobien. Fortschritte der Psychotherapie. Hogrefe, Göttingen
Hamm AO (2009) Specific phobias. Psychiatr Clin N Am 32:577–591CrossRef
Hammack SE, Guo JD, Hazra R et al (2009) The response of neurons in the bed nucleus of the stria terminalis to serotonin: implications for anxiety. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33:1309–1320PubMedPubMedCentralCrossRef
Hansen RA, Gaynes BN, Gartlehner G (2008) Efficacy and tolerability of second-generation antidepressants in social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 23:170–179PubMedPubMedCentralCrossRef
Harding KJ, Skritskaya N, Doherty E et al (2008) Advances in understanding illness anxiety. Curr Psychiatry Rep 10:311–317PubMedCrossRef
Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A et al (2002) Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 297:400–403PubMedCrossRef
Hariri AR, Drabant EM, Munoz KE et al (2005) A susceptibility gene for affective disorders and the response of the human amygdala. Arch Gen Psychiatry 62:146–152PubMedCrossRef
Harro J (2006) CCK and NPY as anti-anxiety treatment targets: promises, pitfalls, and strategies. Amino Acids 31:215–230PubMedCrossRef
Hartford J, Kornstein S, Liebowitz M, Pigott T, Russell J, Detke M, Walker D, Ball S, Dunayevich E, Dinkel J, Erickson J (2007) Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from a placebo and active-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 22(3):167–74PubMedCrossRef
Hasler G, Nugent AC, Carlson PJ, Carson RE, Geraci M, Drevets WC (2008) Altered cerebral gamma-aminobutyric acid type A-benzodiazepine receptor binding in panic disorder determined by [11C]flumazenil positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry 65(10):1166–1175PubMedCrossRef
Hawgood J, De Leo D (2008) Anxiety disorders and suicidal behaviour: an update. Curr Opin Psychiatry 21:51–64PubMedCrossRef
Hazlett-Stevens H, Pruitt LD, Collins A (2009) Phenomenology of generalized anxiety disorder. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 47–55
Hedges DW, Brown BL, Shwalb DA et al (2007) The efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in adult social anxiety disorder: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. J Psychopharmacol 21:102–111PubMedCrossRef
Heilig M (2004) The NPY system in stress, anxiety and depression. Neuropeptides 38:213–224PubMedCrossRef
Heimberg RG (2003) Cognitive behavioral and psychotherapeutic strategies for social anxiety disorder. Annual meeting of the Anxiety Disorders Association of America, 27–30 Mar, Toronto
Heimberg RG, Becker RE (2002) Cognitive-behavioral group therapy for social phobia: basic mechanisms and clinical strategies. Guilford, New York
Heimberg RG, Hope DA, Dodge CS et al (1990) DSM-III-R subtypes of social phobia: comparison of generalized social phobics and public speaking phobics. J Nerv Ment Dis 173:172–179CrossRef
Heimberg RG, Liebowitz MR, Hope DA et al (1998) Cognitive-behavioral group therapy vs. phenelzine therapy for social phobia: 2-week outcome. Arch Gen Psychiatry 55:1133–1141PubMedCrossRef
Heinrichs M, Domes G (2008) Neuropeptides and social behaviour: effects of oxytocin and vasopressin in humans. Prog Brain Res 170:337–350PubMedCrossRef
Helbig-Lang S, Richter J, Lang T, Gerlach AL, Fehm L, Alpers GW, Ströhle A, Kircher T, Deckert J, Gloster AT, Wittchen HU (2014) The role of safety behaviors in exposure-based treatment for panic disorder and agoraphobia: associations to symptom severity, treatment course, and outcome. J Anxiety Disord 28(8):836–844PubMedCrossRef
Hettema JM (2008) What is the genetic relationship between anxiety and depression? Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 148C:140–146PubMedCrossRef
Hettema JM, Neale MC, Kendler KS (2001) A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders. Am J Psychiatry 158:1568–1578PubMedCrossRef
Hettema JM, Prescott CA, Myers JM et al (2005) The structure of genetic and environmental risk factors for anxiety disorders in men and women. Arch Gen Psychiatry 62:182–189PubMedCrossRef
Hettema JM, An SS, Neale MC et al (2006a) Association between glutamic acid decarboxylase genes and anxiety disorders, major depression, and neuroticism. Mol Psychiatry 11:752–762PubMedCrossRef
Hettema JM, Neale MC, Myers JM et al (2006b) A population-based twin study of the relationship between neuroticism and internalizing disorders. Am J Psychiatry 163:857–864PubMedCrossRef
Hidalgo RB, Tupler LA, Davidson JR (2007) An effect-size analysis of pharmacologic treatments for generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol 21(8):864–72PubMedCrossRef
Hicks TV, Leitenberg H, Barlow DH et al (2005) Physical, mental, and social catastrophic cognitions as prognostic factors in cognitive-behavioral and pharmacological treatment for panic disorder. J Consult Clin Psychol 73:506–514PubMedCrossRef
Hirshfeld D, Smoller J, Fredman S et al (1998) Early antecedents of panic disorder. Genes, childhood, and the environment. In: Rosenbaum JF, Pollack MH (Hrsg) Panic disorder and its treatment. Marcel Dekker, New York, S 93–151
Hirshfeld-Becker DR, Micdo JA, Simoes NA, Henin A (2008) High risk studies and developmental antecedents of anxiety disorders. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 148C:99–117PubMedCrossRef
Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerli WD (1989) Somatic manifestations in women with generalized anxiety disorder: psychophysiological responses to psychological stress. Arch Gen Psychiatry 46:1113–1119PubMedCrossRef
Hoehn-Saric R, Hazlett RL, McLeod DR (1993) Generalized anxiety disorder with early and late onset of anxiety symptoms. Compr Psychiatry 34:291–298PubMedCrossRef
Hoehn-Saric R, Schlund MW, Wong SH (2005) Effects of citalopram on worry and brain activation in patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Res 131:11–21CrossRef
Hoffmann SO (2008) Psychodynamische Therapie von Angststörungen. Einführung und Manual für die kurz- und mittelfristige Therapie. Schattauer, Stuttgart/New York
Hoffmann SO, Bassler M (1992) Psychodynamik und Psychotherapie von Angsterkrankungen. Nervenheilkunde 11:8–11
Hoffmann SO, Bassler M (1995) „Manual“ für fokal orientierte psychoanalytische Psychotherapie bei Angststörungen. Erste Erfahrungen aus einer Therapiestudie. Forum Psa 11:2–14
Hofmann SG (2007) Cognitive factors that maintain social anxiety disorder: a comprehensive model and its treatment implications. Cogn Behav Ther 36:193–209PubMedPubMedCentralCrossRef
Hofmann SG, Smits JA (2008) Cognitive-behavioral therapy for adult anxiety disorders: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 69:621–632PubMedPubMedCentralCrossRef
Hofmann SG, Meuret AE, Smits JA et al (2006) Augmentation of exposure therapy with d-cycloserine for social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 63:298–304PubMedCrossRef
Hofmann SG, Sawyer AT, Korte KJ, Smits JA (2009) Is it beneficial to add pharmacotherapy to cognitive-behavioral therapy when treating anxiety disorders? A meta-analytic review. Int J Cogn Ther 2:160–175PubMedPubMedCentralCrossRef
Holsboer F, Ising M (2008) Central CRH system in depression and anxiety – evidence from clinical studies with CRH1 receptor antagonists. Eur J Pharmacol 583:350–357PubMedCrossRef
Hood S, Potokar J, Davies S et al (2010) Dopaminergic challenges in social anxiety disorder: evidence for dopamine D3 desensitisation following successful treatment with serotonergic antidepressants. J Psychopharmacol 24:709–716PubMedCrossRef
Hope DA, Heimberg RG, Turk CL (2006) Managing social anxiety: a cognitive-behavioral therapy approach (therapist guide). Oxford University Press, Oxford/New York
Hunot V, Churchill R, Silva de Lima M, Teixeira V (2007) Psychological therapies for generalized anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev CD001848
Huppert JD, Sanderson WC (2009) Psychotherapy for generalized anxiety disorder. In: Stein DJ, Hollander E, Rothbaum BO (Hrsg) Anxiety disorders, 2. Aufl. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 219–238
Huppert D, Strupp M, Rettinger N et al (2005) Phobic postural vertigo – a long-term follow-up (5 to 15 years) of 106 patients. J Neurol 252:564–569PubMedCrossRef
Ipser JC, Kariuki CM, Stein DJ (2008) Pharmacotherapy for social anxiety disorder: a systematic review. Expert Rev Neurother 8:235–257PubMedCrossRef
Jacob RG, Redfern MS, Furman JM (2009) Space and motion discomfort and abnormal balance control in patients with anxiety disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 80:74–78PubMedCrossRef
Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, Stuber GD (2013) Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states. Nature 496:224–228PubMedPubMedCentralCrossRef
Joëls M, Baram TZ (2009) The neuro-symphony of stress. Nat Rev Neurosci 10:459–466PubMedPubMedCentral
Joyce M, Khan A, Atkinson S et al (2008) Efficacy and safety of extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in patients with generalized anxiety disorder (GAD). Poster presented at the annual meeting of the American Psychiatric, Washington, DC
Kaabi B, Gelernter J, Woods SW et al (2006) Genome scan for loci predisposing to anxiety disorders using a novel multivariate approach: strong evidence for a chromosome 4 risk locus. Am J Hum Genet 78:543–553PubMedPubMedCentralCrossRef
Kagan J (1989) Temperamental contributions to social behavior. Am Psychol 44:668–674CrossRef
Kalueff AV, Nutt DJ (2007) Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety 24:495–517PubMedCrossRef
Kampman M, Keijsers GPJ, Hoogduin CAL, Hendriks GJ (2002) A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effects of adjunctive paroxetine in panic disorder patients unsuccessfully treated with cognitive-behavioral therapy alone. J Clin Psychiatry 63:772–777PubMedCrossRef
Kamprath K, Romo-Parra H, Häring M, Gaburro S, Doengi M, Lutz B, Pape HC (2011) Short-term adaptation of conditioned fear responses through endocannabinoid signaling in the central amygdala. Neuropsychopharmacology 36(3):652–663PubMedCrossRef
Kapfhammer HP (2010) Psychotherapie und Pharmakotherapie. In: Adler RA, Joraschky P, Köhle K et al (Hrsg) Uexküll Psychosomatische Medizin. Modelle ärztlichen Denkens und Handelns, 7. Aufl. Urban & Fischer, München/Jena (im Druck)
Kapfhammer HP, Fitz W, Huppert D, Grill E, Brandt T (2015) Acrophobia and visual height intolerance within conditions of anxiety and depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 265:375–385PubMedCrossRef
Kaplan JR, Manuck SB, Fontenot MB, Mann JJ (2002) Central nervous system monoamine correlates of social dominance in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Neuropsychopharmacology 26:431–443PubMedCrossRef
Kasper S, Herman B, Nivoli G et al (2009) Efficacy of pregabalin and venlafaxine XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol 24:87–96PubMedCrossRef
Kasper S, Gastpar M, Müller WE, Volz HP, Möller HJ, Schläfke S, Dienel A (2014) Lavender oil preparation Silexan is effective in generalized anxiety disorder – a randomized, double-blind comparison to placebo and paroxetine. Int J Neuropsychopharmacol 17(6):859–869PubMedCrossRef
Kästner N, Richter SH, Lesch KP, Schreiber RS, Kaiser S, Sachser N (2015) Benefits of a „vulnerability gene“? A study in serotonin transporter knockout mice. Behav Brain Res 283:116–120PubMedCrossRef
Katon WJ (2006) Panic disorder. N Engl J Med 354:2360–2367PubMedCrossRef
Katschnig H, Amering M (1994) The long-term course of panic disorder. In: Wolfe BE, Maser JD (Hrsg) Treatment of panic disorder. A consensus development conference. American Psychiatric Press, Washington, DC/London, S 73–81
Katschnig H, Stein MB, Buller R, The International Multicenter Clinical Trial Group on Moclobemide in Social Phobia (1997) Moclobemide in social phobia: a double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 247:71–80CrossRef
Katz IR, Reynolds CF 3rd, Alexopoulos GS et al (2002) Venlafaxine ER as a treatment for generalized anxiety disorder in older adults: pooled analysis of five randomized placebo-controlled clinical trials. J Am Geriatr Soc 50:18–25PubMedCrossRef
Katzelnick DJ, Kobak KA, DeLeire T et al (2001) Impact of generalized social anxiety disorder in managed care. Am J Psychiatry 158:1999–2007PubMedCrossRef
Katzman MA (2009) Current considerations in the treatment of generalized anxiety disorder. CNS Drugs 23:103–120PubMedCrossRef
Keck ME, Ströhle A (2005) Challenge studies in anxiety disorders. Handb Exp Pharmacol 169:449–468
Keller MB (2006) Social anxiety disorder clinical course and outcome: review of Harvard/Brown/Anxiety Research Project (HARP) findings. J Clin Psychiatry 12:14–19
Kendler KS (1996) Major depression and generalized anxiety disorder: same genes, (partly) different environments – revisited. Br J Psychiatry 49:267–272
Kendler KS, Neale M, Kessler R et al (1992a) The genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia, social phobia, situational phobia and simple phobia. Arch Gen Psychiatry 49:273–281PubMedCrossRef
Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA (1999) Fears and phobias: reliability and heritability. Psychol Med 29:539–553PubMedCrossRef
Kendler KS, Myers J, Prescott CA, Neale MC (2001) The genetic epidemiology of irrational fears and phobias in men. Arch Gen Psychiatry 58:257–265PubMedCrossRef
Kendler KS, Jacobson KC, Myers J, Prescott CA (2002) Sex differences in genetic and environmental risk factors for irrational fears and phobias. Psychol Med 32:209–217PubMedCrossRef
Kent JM, Mathew SJ, Gorman JM (2002) Molecular targets in the treatment of anxiety. Biol Psychiatry 52:1008–1030PubMedCrossRef
Kessler RC, Berglund P, Demler O et al (2005) Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 62:593–602PubMedCrossRef
Kessler RC, Ruscio AM, Shear K, Wittchen HU (2009) Epidemiology of anxiety disorders. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 19–33
Kilts CD, Kelsey JE, Knight BT et al (2006) The neural correlates of social anxiety disorder and response to pharmacotherapy. Neuropsychopharmacology 31:2243–2253PubMedCrossRef
Kim TS, Pae CU, Yoon SJ et al (2006) Comparison of venlafaxine extended release versus paroxetine for treatment of patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Clin Neurosci 60:347–351PubMedCrossRef
Kim YW, Lee SH, Choi TK et al (2009) Effectiveness of mindfulness-based cognitive therapy as an adjuvant to pharmacotherapy in patients with panic disorder or generalized anxiety disorder. Depress Anxiety 26:601–606PubMedCrossRef
Kim SY, Adhikari A, Lee SY, Marshel JH, Kim CK, Mallory CS, Lo M, Pak S, Mattis J, Lim BK, Malenka RC, Warden MR, Neve R, Tye KM, Deisseroth K (2013) Diverging neural pathways assemble a behavioural state from separable features in anxiety. Nature 496:219–223PubMedCrossRef
Kircanski K, Craske MG, Epstein AM, Wittchen HU (2009) Subtypes of panic attacks: a critical review of the empirical literature. Depress Anxiety 26:878–887PubMedCrossRef
Klauke B, Deckert J, Reif A, Pauli P, Domschke K (2010) Life events in panic disorder-an update on „candidate stressors“. Depress Anxiety 27(8):716–730PubMed
Klauke B, Deckert J, Reif A, Pauli P, Zwanzger P, Baumann C, Arolt V, Glöckner-Rist A, Domschke K (2011) Serotonin transporter gene and childhood trauma – a GxE effect on anxiety sensitivity. Depress Anxiety 28:1048–1057PubMedCrossRef
Klein DF (1964) Delineation of two drug responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologica (Berl) 5:397–408CrossRef
Klein DF (1993) False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions: an integrative hypothesis. Arch Gen Psychiatry 50:306–317PubMedCrossRef
Klein DF (2002) Response differences of spontaneous panic and fear. Arch Gen Psychiatry 59:567–569PubMedCrossRef
Klein DF, Klein HM (1988) The status of panic disorder. Curr Opin Psychiatry 1:177–183
Klein C, Milrod B, Busch F et al (2003) A process-outcome study of panic-focused psychodynamic psychotherapy. Psychoanal Inq 23:308–331CrossRef
Klose M, Jacobi F (2004) Can gender differences in the prevalence of mental disorders be explained by sociodemographic factors? Arch Womens Ment Health 7:133–148PubMedCrossRef
Knappe S, Beesdo K, Fehm L et al (2009) Associations of familial risk factors with social fears and social phobia: evidence for the continuum hypothesis in social anxiety disorder? J Neural Transm 116:639–648PubMedCrossRef
Kobak KA, Griest JH, Jefferson JW, Katzelnick DJ (2002) Fluoxetine in social phobia: a double blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol 22:257–262PubMedCrossRef
Koenen KC, Amstadter AB, Ruggiero KJ et al (2009) RGS2 and generalized anxiety disorder in an epidemiologic sample of hurricane-exposed adults. Depress Anxiety 26:309–315PubMedPubMedCentralCrossRef
Koenigs M, Grafman J (2009) Posttraumatic stress disorder: the role of medial prefrontal cortex and amygdale. Neuroscientist 15:540–548PubMedPubMedCentralCrossRef
Koponen H, Allgulander C, Erickson J, Dunayevich E, Pritchett Y, Detke MJ, Ball SG, Russell JM (2007) Efficacy of duloxetine for the treatment of generalized anxiety disorder: implications for primary care physicians. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 9(2):100–7PubMedPubMedCentralCrossRef
von Korff MR, Eaton WW, Keyl PM (1985) The epidemiology of panic attacks and panic disorder: results of three community surveys. Am J Epidemiol 122:970–981CrossRef
Kossowsky J, Pfaltz MC, Schneider S, Taeymans J, Locher C, Gaab J (2013) The separation anxiety hypothesis of panic disorder revisited: a meta-analysis. Am J Psychiatry 170:768–781PubMedCrossRef
Krieg JC, Bronisch T, Wittchen HU et al (1987) Anxiety disorders: a long-term prospective and retrospective follow-up study of former inpatients suffering from an anxiety neurosis or phobia. Acta Psychiatr Scand 76:36–47PubMedCrossRef
Kroenke K, Messina N, Benattia I et al (2006) Venlafaxine extended release in the short-term treatment of depressed and anxious primary care patients with multisomatoform disorder. J Clin Psychiatry 67:72–80PubMedCrossRef
Kushner MG, Beitman BD (1990) Panic attacks without fear: an overview. Behav Res Ther 28:469–479PubMedCrossRef
Kuzma JM, Black DW (2004) Integrating pharmacotherapy and psychotherapy in the management of anxiety disorders. Curr Psychiatry Rep 6:268–273PubMedCrossRef
König K (1981) Angst und Persönlichkeit. Das Konzept vom steuernden Objekt und seine Anwendungen. Vandenhoeck & Ruprecht, Göttingen
LaBar KS, Cabeza R (2006) Cognitive neuroscience of emotional memory. Nat Rev Neurosci 7:54–64PubMedCrossRef
Lader MH, Gelder MG, Marks IM (1967) Palmar skin conductance measures as predictors of response to desensitization. J Psychosom Res 11:283–290PubMedCrossRef
Lader M, Scotto JC (1998) A multicentre double-blind comparison of hydroxyzine, buspirone and placebo in patients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacology (Berl) 139(4):402–6CrossRef
Lader M, Stender K, Bürger V, Nil R (2004) Efficacy and tolerability of escitalopram in 12- and 24-week treatment of social anxiety disorder: randomised, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. Depress Anxiety 19(4):241–8PubMedCrossRef
Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C et al (2007) Reduced serotonin-1A receptor binding in social anxiety disorder. Biol Psychiatry 61:1081–1089PubMedCrossRef
Larson CL, Schaefer HS, Siegle GJ et al (2006) Fear is fast in phobic individuals: amygdala activation in response to fear-relevant stimuli. Biol Psychiatry 60:410–417PubMedCrossRef
Lau JY, Pine DS (2008) Elucidating risk mechanisms of gene environment interactions on pediatric anxiety: integrating findings from neuroscience. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 258:97–106PubMedCrossRef
Laugharne J, Lillee A, Janca A (2010) Role of psychological trauma in the cause and treatment of anxiety and depressive disorders. Curr Opin Psychiatry 23:25–29PubMedCrossRef
Lawrence AE, Brown TA (2009) Classification and boundaries among anxiety-related problems. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 265–276
Leahy RL, MvGinn LK, Busch FN, Milrod BL (2005) Anxiety disorders. In: Gabbard GO, Beck JS, Holmes J (Hrsg) Oxford textbook of psychotherapy. Oxford University Press, Oxford, S 137–161
Ledgerwood L, Richardson R, Cranney J (2005) D-cycloserine facilitates extinction of learned fear: effects on reacquisition and generalized extinction. Biol Psychiatry 57(8):841–7PubMedCrossRef
LeDoux J (1998) The neural circuits underlying anxiety and fear. Biol Psychiatry 44:1229–1238PubMedCrossRef
LeDoux J (2007) The amygdale. Curr Biol 17:R868–R874PubMedCrossRef
Leenstra AS, Ormel J, Giel R (1995) Positive life change and recovery from depression and anxiety: a three-stage longitudinal study of primary care attenders. Br J Psychiatry 166:333–343PubMedCrossRef
Leichsenring F, Winkelbach C, Leibing E (2002) Die Generalisierte Angststörung – Krankheitsmuster, Diagnostik und Therapie. Z Psychosom Med Psychother 48:235–255PubMed
Leichsenring F, Rabung S, Leibing E (2004) The efficacy of short-term psychodynamic psychotherapy in specific psychiatric disorders: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 61:1208–1216PubMedCrossRef
Leichsenring F, Winkelbach C, Leibing E (2005) Psychoanalytisch-orientierte Fokaltherapie der Generalisierten Angststörung. Ein Manual. Psychotherapeut 50:258–264CrossRef
Leichsenring F, Salzer S, Jaeger U et al (2009a) Short-term psychodynamic psychotherapy and cognitive-behavioral therapy in generalized anxiety disorder: a randomized, controlled trial. Am J Psychiatry 166:875–881PubMedCrossRef
Leichsenring F, Salzer S, Beutel ME (2009b) SOPHO-NET – Forschungsverbund zur Psychotherapie der sozialen Phobie. Psychother Psychosom Med Psychol 59:117–123PubMedCrossRef
Leichsenring F, Salzer S, Beutel ME, Herpertz S, Hiller W, Hoyer J, Huesing J, Joraschky P, Nolting B, Poehlmann K, Ritter V, Stangier U, Strauss B, Stuhldreher N, Tefikow S, Teismann T, Willutzki U, Wiltink J, Leibing E (2013) Psychodynamic therapy and cognitive-behavioral therapy in social anxiety disorder: a multicenter randomized controlled trial. Am J Psychiatry 170:759–767PubMedCrossRef
Lenox-Smith AJ, Reynolds A (2003) A double-blind, randomised, placebo-controlled study of venlafaxine XR in patients with generalized anxiety disorder in primary care. Br J Gen Pract 53:772–777PubMedPubMedCentral
Lenze EJ (2009) Anxiety disorders in the elderly. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 651–664
Lenze EJ, Mulsant BH, Shear MK et al (2005) Efficacy and tolerability of citalopram in the treatment of late-life anxiety disorders: results from an 8-week randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 162:146–150PubMedCrossRef
Leonardo ED, Hen R (2006) Genetics of affective and anxiety disorders. Annu Rev Psychol 57:117–137PubMedCrossRef
Lesch KP, Bengel D, Heils A et al (1996) Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 274:1527–1531PubMedCrossRef
Levin FM (2009) Emotion and the psychodynamics of the cerebellum. A neuro-psychoanalytic analysis and synthesis. Karnac, London
Levitan MN, Nardi AE (2009) Nocturnal panic attacks: clinical features and respiratory connections. Expert Rev Neurother 9(2):245–254PubMedCrossRef
Lieb R, Becker E, Altamura C (2005) The epidemiology of generalized anxiety disorder in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 15:445–452PubMedCrossRef
Liebowitz MR (1987) Social phobia. Mod Probl Pharmacopsychiatry 22:141–173PubMedCrossRef
Liebowitz MR, Schneider F, Campeas R et al (1992) Phenelzine vs atenolol in social phobia: a placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 49:290–300PubMedCrossRef
Liebowitz MR, Mangano RM, Bradwein J, Asnis G (2005c) A randomized controlled trial of venlafaxine extended release in generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 66:238–247PubMedCrossRef
Liebowitz MR, Asnis G, Mangano R, Tzanis E (2009) A double-blind, placebo-controlled, parallel-group, flexible-dose study of venlafaxine extended release capsules in adult outpatients with panic disorder. J Clin Psychiatry 70:550–561PubMedCrossRef
Linden M, Zubrägel D, Bär T et al (2005) Efficacy of cognitive behaviour therapy in generalized anxiety disorders. Results of a controlled clinical trial (Berlin CBT-GAD Study). Psychother Psychosom 74:36–42PubMedCrossRef
Lipsitz JD, Gur M, Miller NL et al (2006) An open pilot study of interpersonal psychotherapy for panic disorder. J Nerv Ment Dis 194:440–445PubMedCrossRef
Lipsitz JD, Gur M, Vermes D et al (2008) A randomized trial of interpersonal psychotherapy versus supportive therapy of social anxiety disorder. Depress Anxiety 25:542–553PubMedCrossRef
Llorca PM, Spadone C, Sol O et al (2002) Efficacy and safety of hydroxyzine in the treatment of generalized anxiety disorder: a 3-month double-blind study. J Clin Psychiatry 63:1020–1027PubMedCrossRef
Lorberbaum JP, Kose S, Johnson MR et al (2004) Neural correlates of speech anticipatory anxiety in generalized social phobia. Neuroreport 15:2701–2705PubMed
Lott M, Greist JH, Jefferson JW et al (1997) Brofaromine for social phobia: a multicenter, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Psychopharmacol 17:55–260CrossRef
Lueken U, Straube B, Konrad C, Wittchen HU, Ströhle A, Wittmann A, Pfleiderer B, Uhlmann C, Arolt V, Jansen A, Kircher T (2013) Neural substrates of treatment response to cognitive-behavioral therapy in panic disorder with agoraphobia. Am J Psychiatry 170(11):1345–1355PubMedCrossRef
Lydiard RB, Rickels K, Herman B, Feltner DE (2009) Comparative efficacy of pregabalin and benzodiazepines in treating the psychic and somatic symptoms of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 9:1–13
Machado S, Santos V, Paes F, Arias-Carrión O, Carta MG, Silva AC, Nardi AE (2014) Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to treat refractory panic disorder patient: a case report. CNS Neurol Disord Drug Targets 13(6):1075–1078PubMedCrossRef
Magee WJ, Eaton WW, Wittchen HU et al (1996) Agoraphobia, simple phobia, and social phobia in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 53:159–168PubMedCrossRef
Magee L, Erwin BA, Heimberg RG (2009) Psychological treatment of social anxiety disorder and specific phobia. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 334–349
Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Serenko M, Chen Y (2014a) A randomized, double-blind, fixed-dose study comparing the efficacy and tolerability of vortioxetine 2.5 and 10 mg in acute treatment of adults with generalized anxiety disorder. Hum Psychopharmacol 29:64–72PubMedCrossRef
Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Chen Y, Simon JS (2014b) A randomised, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study of the efficacy and tolerability of vortioxetine in the acute treatment of adults with generalised anxiety disorder. Int J Clin Pract 68:49–59PubMedCrossRef
Makara GB, Mergl Z, Zelena D (2004) The role of vasopressin in hypothalamo-pituitary-adrenal axis activation during stress: an assessment of the evidence. Ann N Y Acad Sci 1018:151–161PubMedCrossRef
Malizia AL, Wilson SJ, Bell CM et al (1997) Neural correlates of anxiety provocation in social phobia. Neuroimage 5:301–305
Marcin MS, Nemeroff CB (2003) The neurobiology of social anxiety disorder: the relevance of fear and anxiety. Acta Psychiatr Scand 108(Suppl 417):51–64CrossRef
Margraf J, Ehlers A (1989) Etiological models of panic – psychophysiological and cognitive aspects. In: Baker R (Hrsg) Panic disorder: research and therapy. Wiley, London, S 205–231
Marks IM (1981) Space ‚phobia‘. A pseudoagoraphobic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 44:387–391PubMedPubMedCentralCrossRef
Marks IM (1987) Fears, phobias and rituals. Oxford University Press, New York
Marks IM (1988) Blood-injury phobia: a review. Am J Psychiatry 145:1207–1214PubMedCrossRef
Marks IM, Swinson RP, Basoglu M et al (1993) Alprazolam and exposure alone and combined in panic disorder with agoraphobia. Br J Psychiatry 162:776–778PubMedCrossRef
Maron E, Shlik J (2006) Serotonin function in panic disorder: important, but why? Neuropsychopharmacology 31:1–11PubMedCrossRef
Maron E, Kuikka JT, Ulst K et al (2004) SPECT imaging of serotonin transporter binding in patients with generalized anxiety disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 254:392–396PubMedCrossRef
Marshall RD (1995) Integrated treatment of social phobia. Bull Menninger Clin 59(Suppl A):A27–A37PubMed
Marteinsdottir I, Svensson A, Svedberg M et al (2007) The role of life events in social phobia. Nord J Psychiatry 61:207–212PubMedCrossRef
Martin EI, Ressler KJ, Binder E, Nemeroff CB (2009) The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging, genetics, and psychoneuroendocrinology. Psychiatr Clin N Am 32:549–575CrossRef
Mathew SJ, Ho S (2006) Etiology and neurobiology of social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 12:9–13
Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM (2001) Neurobiological mechanisms of social anxiety disorder. Am J Psychiatry 158:1558–1567PubMedCrossRef
Mathew SJ, Amiel JM, Coplan JD et al (2005) Open-label trial of riluzole in generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 162:2379–2381PubMedCrossRef
Mathew SJ, Price RB, Charney DS (2008) Recent advances in the neurobiology of anxiety disorders: implications for novel therapeutics. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 148C:89–98PubMedCrossRef
McCabe RE, Gifford S (2009) Psychological treatment of panic disorder and agoraphobia. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 308–320
McGrath M, Kawachi I, Ascherio A et al (2004) Association between catechol-O-methyltransferase and phobic anxiety. Am J Psychiatry 161:1703–1705PubMedCrossRef
McHugh RK, Smits JA, Otto MW (2009) Empirically supported treatments for panic disorder. Psychiatr Clin North Am 32:593–610PubMedCrossRef
McLean CP, Anderson ER (2009) Brave men and timid women? A review of the gender differences in fear and anxiety. Clin Psychol Rev 29:496–505PubMedCrossRef
McNally RJ (1994) Choking phobia: a review of the literature. Compr Psychiatry 35:83–89PubMedCrossRef
McNally RJ, Eke M (1996) Anxiety sensitivity, suffocation fear, and breath-holding duration as predictors of response to carbon dioxide challenge. J Abnorm Psychol 105:146–149PubMedCrossRef
McNally RJ, Reese HE (2009) Information-processing approaches to understanding anxiety disorders. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 136–152
Meissner WW (1991) Aggression in phobic states. Psychoanal Inq 11:261–283CrossRef
Mentzos S (1984) Angstneurose. Psychodynamische und psychotherapeutische Aspekte. Fischer, Frankfurt/Main
Mentzos S (2009) Lehrbuch der Psychodynamik. Die Funktion der Funktionalität psychischer Störungen. Vandenhoeck & Ruprecht, Göttingen
Merikangas KR, Avenevoli S, Acharyya S et al (2002) The spectrum of social phobia in the Zürich cohort study of young adults. Biol Psychiatry 51:81–91PubMedCrossRef
Meyer JK, Maletic V (1991) The clinical and theoretical structures of adult phobias. Psychoanal Inq 11:333–350CrossRef
Meyer-Lindenberg A (2008) Impact of prosocial neuropeptides on human brain function. Prog Brain Res 170:463–470PubMedCrossRef
Miller LA, Taber KH, Gabbard GO, Hurley RA (2005) Neural underpinnings of fear and its modulation: implications. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17:1–6PubMedCrossRef
Milrod BL, Shear MK (1991a) Dynamic treatment of panic disorder: a review. J Nerv Ment Dis 179:741–743PubMedCrossRef
Milrod BL, Shear MK (1991b) Psychodynamic treatment of panic: three case histories. Hosp Community Psychiatry 42:311–312PubMed
Milrod BL, Busch F, Cooper A, Shapiro T (1997) Manual of panic-focused psychodynamic psychotherapy. American Psychiatric Press, Washington, DC/London
Milrod B, Busch F, Leon AC et al (2000) Open trial of psychodynamic psychotherapy for panic disorder: a pilot study. Am J Psychiatry 157:1878–1880PubMedCrossRef
Milrod B, Busch F, Leon AC et al (2001) A pilot open trial of brief psychodynamic psychotherapy for panic disorder. J Psychother Pract Res 10:239–245PubMedPubMedCentral
Milrod B, Leon AC, Busch F et al (2007) A randomized controlled clinical trial of psychoanalytic psychotherapy for panic disorder. Am J Psychiatry 164:265–272PubMedCrossRef
Mineka S, Zinbarg R (2006) A contemporary learning theory perspective on the etiology of anxiety disorders: it’s not what you thought it was. Am Psychol 61:10–26PubMedCrossRef
Mirza NR, Bright JL, Stanhope KJ et al (2005) Lamotrigine has an anxiolytic-like profile in the rat conditioned emotional response test of anxiety: a potential role for sodium channels? Psychopharmacology (Berl) 180:159–168CrossRef
Mitte K (2005) A meta-analysis of the efficacy of psycho- and pharmacotherapy in panic disorder with and without agoraphobia. J Affect Disord 88:27–45PubMedCrossRef
Mitte K, Noack P, Steil R, Hautzinger M (2005) A meta-analytic review of the efficacy of drug treatment in generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 25:141–150PubMedCrossRef
Moffitt TE, Harrington H, Caspi A et al (2007) Depression and generalized anxiety disorder: cumulative and sequential comorbidity in a birth cohort followed prospectively to age 32 years. Arch Gen Psychiatry 64:651–660PubMedCrossRef
Möhler H, Fritschy JM, Crestani F et al (2004) Specific GABAA circuits in brain development and therapy. Biochem Pharmacol 68:1685–1690PubMedCrossRef
Möller HJ, Volz HP, Reimann IW, Stoll KD (2001) Opipramol for the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial including an alprazolam-treated group. J Clin Psychopharmacol 21:59–65PubMedCrossRef
Montgomery SA, Nil R, Durr-Pal N et al (2005) A 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled study of escitalopram for the prevention of generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 66:1270–1278PubMedCrossRef
Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL et al (2006) Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry 67:771–782PubMedCrossRef
Montgomery S, Chatamra K, Pauer L et al (2008) Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Br J Psychiatry 193:389–394PubMedCrossRef
Morreale M, Tancer ME, Uhde TW (2009) Pathogenesis of social anxiety disorder. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 453–469
Morris EP, Stewart SH, Ham LS (2005) The relationship between social anxiety disorder and alcohol use disorders: a critical review. Clin Psychol Rev 25:734–760PubMedCrossRef
Morrison KH, Bradley R, Westen D (2003) The external validity of controlled clinical trials of psychotherapy for depression and anxiety: a naturalistic study. Psychol Psychother 76:109–132PubMedCrossRef
Mowrer OH (1947) On the dual nature of learning – a reinterpretation of „conditioning“ and „problem solving“. Harv Educ Rev 17:102–148
Mühlbacher M, Nickel MK, Nickel C et al (2005) Mirtazapine treatment of social phobia in women: a randomized, double-blind placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 25:580–583CrossRef
Munjack DJ, Baltazar PL, DeQuattro V et al (1990) Generalized anxiety disorder: some biochemical aspects. Psychiatry Res 32:35–43PubMedCrossRef
Murray L, Creswell C, Cooper PJ (2009) The development of anxiety disorders in childhood: an integrative review. Psychol Med 39:1413–1423PubMedCrossRef
Murray CJ, Abraham J, Ali MK, Alvarado M, Atkinson C, Baddour LM, US Burden of Disease Collaborators et al (2013) The state of US health, 1990–2010: burden of diseases, injuries, and risk factors. JAMA 310:591–608PubMedCrossRef
Nardi AE, Lopes FL, Freire RC et al (2009) Panic disorder and social anxiety disorder subtypes in a caffeine challenge test. Psychiatry Res 169:149–153PubMedCrossRef
Nemeroff CB (2003) The role of GABA in the pathophysiology and treatment of anxiety disorders. Psychopharmacol Bull 37:133–146PubMed
Nemiah JC (1981) A psychoanalytic view of phobias. Am J Psychoanal 41:115–120PubMedCrossRef
Neumeister A, Bain E, Nugent AC et al (2004) Reduced serotonin 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci 24:589–591PubMedCrossRef
Neumeister A, Daher RJ, Charney DS (2005) Anxiety disorders: noradrenergic neurotransmission. Handb Exp Pharmacol 169:205–223
Newman MG, Castonguay LG, Borkovec TD, Molnar C (2004) Integrative psychotherapy. In: Heimberg RG, Turk CL (Hrsg) Generalized anxiety disorder: advances in research and practice. Guilford, New York, S 320–350
Nimatoudis I, Zissis NP, Kogeorgos J et al (2004) Remission rates with venlafaxine extended release in Greek outpatients with generalized anxiety disorder: a double-blind, randomized, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 19:331–336PubMedCrossRef
Ninan PT, Dunlop BW (2005) Neurobiology and etiology of panic disorder. J Clin Psychiatry 66(Suppl 4):3–7PubMed
Nitschke JB, Sarinopoulos I, Oathes DJ et al (2009) Anticipatory activation in the amygdale and anterior cingulated in generalized anxiety disorder and prediction of treatment response. Am J Psychiatry 166:302–310PubMedPubMedCentralCrossRef
Norrholm SD, Ressler KJ (2009) Genetics of anxiety and trauma-related disorders. Neuroscience 134:272–287CrossRef
Noyes R, Hoehn-Saric R (1998) The anxiety disorders. Cambridge University Press, CambridgeCrossRef
Noyes R, Reich J, Christiansen J et al (1990) Outcome of panic disorder: relationship to diagnostic subtypes and comorbidity. Arch Gen Psychiatry 47:809–818PubMedCrossRef
Noyes R, Woodman C, Garvewy MJ et al (1992) Generalized anxiety disorder vs. panic disorder: distinguishing characteristics and patterns of comorbidity. J Nerv Ment Dis 180:369–379PubMedCrossRef
Noyes R, Moroz G, Davidson JRT et al (1997) Moclobemide in social phobia: a controlled dose-response trial. J Clin Psychopharmacol 17:247–254PubMedCrossRef
Nutt DJ (2001) Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 62(Suppl 11):22–27PubMed
Nutt DJ (2005) Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders. CNS Spectr 10:49–56PubMedCrossRef
Nutt DJ, Malizia AL (2001) New insights into the role of the GABAA-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder. Br J Psychiatry 179:390–396PubMedCrossRef
Nutt DJ, Forshalll S, Bell C et al (1999) Mechanisms of action of selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of psychiatric disorders. Eur Neuropsychopharmacol 9:S81–S86PubMedCrossRef
Ohara K, Suzuki Y, Ochiai M et al (1999) A variable-number-tandem-repeat of the serotonin transporter gene and anxiety disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 23:55–65PubMedCrossRef
Öhman A, Mineka S (2001) Fears, phobias, and preparedness: toward an evolved module of fear and fear learning. Psychol Rep 198:483–522CrossRef
Olatunji BO, Wolitzky-Taylor KB (2009) Anxiety sensitivity and the anxiety disorder: a meta-analytic review and synthesis. Psychol Bull 135:974–999PubMedCrossRef
Olatunji BO, Forsyth JP, Cherian A (2007) Evaluative differential conditioning of disgust: a sticky form or relational learning that is resistant to extinction. J Anxiety Disord 21:820–834PubMedCrossRef
Olesen J, Gustavsson A, Svensson M, Wittchen HU, Jonsson B (2012) The economic cost of brain disorders in Europe. Eur J Neurol 19:155–162PubMedCrossRef
Olivier B, van Wijngaarden I, Soudijn W (2000) 5-HT3 receptor antagonists and anxiety: a preclinical and clinical view. Eur Neuropsychopharmacol 10:77–95PubMedCrossRef
Olsson A, Nearing KI, Phelps EA (2007) Learning fears by observing others: the neural systems of social fear transmission. Soc Cogn Affect Neurosci 2:3–12PubMedPubMedCentralCrossRef
Oosterink FM, de Jongh A, Hoogstraten J (2009) Prevalence of dental fear and phobia relative to other fear and phobia subtypes. Eur J Oral Sci 117:135–143PubMedCrossRef
Opris D, Pintea S, Garcia-Palacios A, Botella C, Szamoskozi S, David D (2012) Virtual reality exposure therapy in anxiety disorders: a quantitative meta-analysis. Depress Anxiety 29:85–93PubMedCrossRef
Ormel J, Oldehinkel T, Brilman E (1993) Outcome of depression and anxiety in primary care. Arch Gen Psychiatry 50:759–766PubMedCrossRef
Öst LG (1997) Rapid treatment of specific phobias. In: Davey GCL (Hrsg) Phobias. Wiley, New York, S 227–246
Öst LG (2000) Spezifische Phobien. In: Margraf J (Hrsg) Lehrbuch der Verhaltenstherapie, Bd 2, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio, S 29–42CrossRef
Öst LG (2008) Efficacy of the third wave of behavioral therapies: a systematic review and meta-analysis. Behav Res Ther 46(3):296–321PubMedCrossRef
Otto MW, Powers M, Smits JAJ (2005) Adding cognitive-behavioral therapy to pharmacotherapy for panic disorder. Issues and strategies. CNS Spectr 9:32–39CrossRef
Otto MW, Behar E, Smits JAJ, Hofmann ST (2009) Combining pharmacological and cognitive behavioral therapy in the treatment of anxiety disorders. In: Stein DJ, Hollander E, Rothbaum BO (Hrsg) Anxiety disorders, 2. Aufl. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 429–440
Otto MW, Tolin DF, Simon NM et al (2010) Efficacy of d-cycloserine for enhancing response to cognitive-behavior therapy for panic disorder. Biol Psychiatry 67:365–370PubMedCrossRef
Ouimet AJ, Gawronski B, Dozois DJ (2009) Cognitive vulnerability to anxiety: a review and an integrative model. Clin Psychol Rev 29:459–470PubMedCrossRef
Oyebode F (2008) Sim’s symptoms in the mind. An introduction to descriptive psychopathology, 4. Aufl. Saunders, Elsevier, Edinburgh/London/New York
Palombo J, Bendicsen HK, Koch BJ (2009) Guide to psychoanalytic developmental theories. Springer, Berlin/Heidelberg/New York
Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW et al (1999) Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 19:341–348PubMedCrossRef
Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE et al (2003) Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 160:533–540PubMedCrossRef
Pande AC, Feltner DE, Jefferson JW et al (2004) Efficacy of the novel anxiolytic pregabalin in social anxiety disorder: a placebocontrolled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 24:141–149PubMedCrossRef
Pané-Farré CA, Stender JP, Fenske K, Deckert J, Reif A, John U, Schmidt CO, Schulz A, Lang T, Alpers GW, Kircher T, Vossbeck-Elsebusch AN, Grabe HJ, Hamm AO (2014) The phenomenology of the first panic attack in clinical and community-based samples. J Anxiety Disord 28(6):522–529. doi:10.1016/j.janxdis.2014.05.009. Epub 2 June 2014
Panksepp J (1998) Affective neuroscience. The foundations of human and animal emotions. Oxford University Press, Oxford
Papazisis G, Tzachanis D (2014) Pregabalin’s abuse potential: a mini review focusing on the pharmacological profile. Int J Clin Pharmacol Ther 52:709–716PubMedCrossRef
Pape HC, Jüngling K, Seidenbecher T, Lesting J, Reinscheid RK (2010) Neuropeptide S: a transmitter system in the brain regulating fear and anxiety. Neuropharmacology 58(1):29–34PubMedCrossRef
Paquette V, Levesque J, Mensour B et al (2003) Change the mind and you change the brain: effects of cognitive-behavioral therapy on the neural correlates of spider phobia. Neuroimage 18:401–409PubMedCrossRef
Paulus MP, Stein MB (2006) An insular view of anxiety. Biol Psychiatry 60:383–387PubMedCrossRef
Perna G, Dario A, Caldirola D et al (2001) Panic disorder: the role of balance system. J Psychiatr Res 35:279–286PubMedCrossRef
Peterson RA, Reiss S (1987) Anxiety sensitivity index manual. International Diagnostic Systems, Orland Park
Pezewas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM et al (2005) 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nat Neurosci 8:828–834CrossRef
Pfleiderer B, Zinkirciran S, Arolt V, Heindel W, Deckert J, Domschke K (2007) fMRI amygdala activation during a spontaneous panic attack in a patient with panic disorder. World J Biol Psychiatry 8(4):269–272PubMedCrossRef
Phan KL, Fitzgerald DA, Nathan PJ, Tancer ME (2006) Association between amygdala hyperactivity to harsh faces and severity of social anxiety in generalized social phobia. Biol Psychiatry 59:424–429PubMedCrossRef
Pissiota A, Frans O, Michelgard A et al (2003) Amygdala and anterior cingulated cortex activation during affective startle modulation: a PET study of fear. Eur J Neurosci 18:1325–1331PubMedCrossRef
Pohl R, Yeragani VK, Balon R (1988) Isoproterenol-induced panic attacks. Biol Psychiatry 24:891–902PubMedCrossRef
Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR, Pande AC (2005) Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol 25:151–158PubMedCrossRef
Pollack MH (2005) The pharmacotherapy of panic disorder. J Clin Psychiatry 66(Suppl 4):23–27PubMed
Pollack MH (2009) Refractory generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2:32–38CrossRef
Pollack MH, Otto MW, Sabatino S et al (1996) Relationship of childhood anxiety to adult panic disorder: correlates and influence on course. Am J Psychiatry 153:376–381PubMedCrossRef
Pollack MH, Zaninelli R, Goddard A et al (2001) Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiatry 62:350–357PubMedCrossRef
Pollack MH, Simon NM, Zalta AK et al (2006) Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory generalized anxiety disorder: a placebo controlled study. Biol Psychiatry 59:211–215PubMedCrossRef
Pollack M, Mangano R, Entsuah R et al (2007) A randomized controlled trial of venlafaxine ER and paroxetine in the treatment of outpatients with panic disorder. Psychopharmacology (Berl) 194:233–242CrossRef
Ponniah K, Hollon SD (2008) Empirically supported psychological interventions for social phobia in adults: a qualitative review of randomized controlled trials. Psychol Med 38:3–14PubMedCrossRef
Pontoski KE, Heimberg RG, Turk CL, Coles M (2009) Psychotherapy for social anxiety disorder. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 501–521
Poulton R, Menzies RG (2002) Non-associative fear acquisition: a review of the evidence from retrospective and longitudinal research. Behav Res Ther 40:127–149PubMedCrossRef
Powers MB, Smits JA, Otto MW et al (2009) Facilitation of fear extinction in phobic participants with a novel cognitive enhancer: a randomized placebo controlled trial of yohimbine augmentation. J Anxiety Disord 23:350–356PubMedCrossRef
Prasko J, Dockery C, Horacek J et al (2006) Moclobemide and cognitive behavioral therapy in the treatment of social phobia. A six-month controlled study and 24 months follow up. Neuro Endocrinol Lett 27(4):473–481PubMed
Rachman S (1977) The conditioning theory of fear-acquisition: a critical examination. Behav Res Ther 15:375–387PubMedCrossRef
Rachman SJ (1991) Neoconditioning and the classical theory of fear acquisition. Clin Psychol Rev 11:155–173CrossRef
Raffa SD, Stoddard JA, White KS (2008) Relapse following combined treatment discontinuation in a placebo controlled trial for panic disorder. J Nerv Ment Dis 196:548–555PubMedCrossRef
Rapee RM (2013) The preventative effects of a brief, early intervention for preschool-aged children at risk for internalising: follow-up into middle adolescence. J Child Psychol Psychiatry 54:780–788PubMedCrossRef
Rapee RM, Bryant RA (2009) Stress and psychosocial factors in onset of fear circuitry disorders. In: Andrews G, Charney DS, Sirovatka PJ, Regier DA (Hrsg) Stress-induced and fear circuitry disorders. Advancing the research agenda for DSM-V. American Psychiatric Association, Arlington, VA, S 195–214
Rapee RM, Schniering CA, Hudson JL (2009) Anxiety disorders during childhood and adolescence: origins and treatment. Annu Rev Clin Psychol 5:311–341PubMedCrossRef
Rauch SL, Drevets WC (2009) Neuroimaging and neuroanatomy of stress-induced and fear circuitry disorders. In: Andrews G, Charney DS, Sirovatka PJ, Regier DA (Hrsg) Stress-induced and fear circuitry disorders. Advancing the research agenda for DSM-V. American Psychiatric Association, Arlington, VA, S 215–254
Rauch LS, Savage CR, Alpert NM et al (1995) A positron emission tomography study of simple phobic symptom provocation. Arch Gen Psychiatry 52:20–28PubMedCrossRef
Reif A, Richter J, Straube B, Höfler M, Lueken U, Gloster AT, Weber H, Domschke K, Fehm L, Ströhle A, Jansen A, Gerlach A, Pyka M, Reinhardt I, Konrad C, Wittmann A, Pfleiderer B, Alpers GW, Pauli P, Lang T, Arolt V, Wittchen HU, Hamm A, Kircher T, Deckert J (2014) MOA and mechanisms of panic disorder revisited: from bench to molecular psychotherapy. Mol Psychiatry 19(1):122–128PubMedCrossRef
Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L et al (2004) Cognitive enhancers as adjuncts to psychotherapy: use of d-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear. Arch Gen Psychiatry 61:1136–1144PubMedCrossRef
Richter J, Hamm AO, Pané-Farré CA, Gerlach AL, Gloster AT, Wittchen HU, Lang T, Alpers GW, Helbig-Lang S, Deckert J, Fydrich T, Fehm L, Ströhle A, Kircher T, Arolt V (2012) Dynamics of defensive reactivity in patients with panic disorder and agoraphobia: implications for the etiology of panic disorder. Biol Psychiatry 72(6):512–520. doi:10.1016/j.biopsych.2012.03.035. Epub 22 May 2012
Rickels K (1978) Use of antianxiety agents in anxious outpatients. Psychopharmacology 58:1–17PubMedCrossRef
Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV et al (2000b) Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 157:968–974PubMedCrossRef
Rickels K, Zaninelli R, McCafferty J et al (2003) Paroxetine treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 160:749–756PubMedCrossRef
Rickels K, Mangano R, Khan A (2004) A double-blind, placebo-controlled study of a flexible dose of venlafaxine ER in adult outpatients with generalized social anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 24:488–496PubMedCrossRef
Rickels K, Pollack MH, Feltner DE et al (2005) Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry 62:1022–1103PubMedCrossRef
Robichaud M, Dugas MJ (2009) Psychological treatment of generalized anxiety disorder. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 364–374
Rocah BS (1991) A clinical study of a phobic illness: the effects of traumatic scars on symptom formation and treatment. Psychoanal Inq 11:351–375CrossRef
Rocca P, Fonzo V, Scotta M et al (1997) Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 95:444–450PubMedCrossRef
Rodebaugh TL, Holaway RM, Heimberg RG (2004) The treatment of social anxiety disorder. Clin Psychol Rev 24:883–908PubMedCrossRef
Rodriguez BF, Weisberg RB, Pagano ME et al (2006) Characteristics and predictors of full and partial recovery from generalized anxiety disorder in primary care patients. J Nerv Ment Dis 194:91–97PubMedPubMedCentralCrossRef
Roelofs K, van Peer J, Berretty E et al (2009) Hypothalamus-pituitary-adrenal axis hyperresponsiveness is associated with increased social avoidance behaviour in social phobia. Biol Psychiatry 65:336–343PubMedCrossRef
Roemer L, Orsillo SM (2007) An open trial of an acceptance-based behavior therapy for generalized anxiety disorder. Behav Ther 38:72–85PubMedCrossRef
Rollman BL, Belnap BH, Mazumdar S et al (2005) A randomized trial to improve the quality of treatment for panic and generalized anxiety disorders in primary care. Arch Gen Psychiatry 62:1332–1342PubMedCrossRef
Roozendaal B, Okuda S, de Quervain DJ, McGaugh JL (2006) Glucocorticoids interact with emotion-induced noradrenergic activation in influencing different memory functions. Neuroscience 138:901–910PubMedCrossRef
Roozendaal B, McEwen BS, Chattarji S (2009) Stress, memory and the amygdale. Nat Rev Neurosci 10:423–433PubMedCrossRef
Rosenthal M (2003) Tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: a randomized, open-label, clinical trial with paroxetine as a positive control. J Clin Psychiatry 64:1245–1249PubMedCrossRef
Ross LE, McLean LM (2006) Anxiety disorders during pregnancy and the postpartum period: a systematic review. J Clin Psychiatry 67:1285–1298PubMedCrossRef
Roth M (1960) The phobic anxiety-depersonalization syndrome and some general aetiological problems in psychiatry. J Neuropsychiatry 1:293–306
Roth A, Fonagy P (2005) What works for whom? A critical review of psychotherapy research, 2. Aufl. Guilford, New York/London
Rothschild AJ, Mahableshwarkar AR, Jacobsen P, Yan M, Sheehan DV (2012) Vortioxetine (Lu AA21004) 5 mg in generalized anxiety disorder: results of an 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in the United States. Eur Neuropsychopharmacol 22:858–866PubMedCrossRef
Roy-Byrne PP, Craske MG, Stein MB et al (2005) A randomized effectiveness trial of cognitive-behavioral therapy and medication for primary care panic disorder. Arch Gen Psychiatry 62:290–298PubMedPubMedCentralCrossRef
Roy-Byrne P, Veitengruber JP, Bystritsky A et al (2009) Brief intervention for anxiety in primary care patients. J Am Board Fam Med 22:175–186PubMedPubMedCentralCrossRef
Rudolf G, Grande T, Porsch U (1988) Die Berliner Psychotherapiestudie. Z Psychosom Med Psychoanal 34:2–18PubMed
Rudolf G, Manz R, Öri C (1994) Ergebnisse psychoanalytischer Therapien. Z Psychosom Med Psychoanal 40:25–40PubMed
Ruhmland M, Margraf J (2001) Effektivität psychologischer Therapien von spezifischer Phobie und Zwangsstörung: Meta-Analysen auf Störungsebene. Verhaltenstherapie 11:14–26CrossRef
Ruscio AM, Lane M, Roy-Byrne P et al (2005) Department of Health Care Policy. Psychol Med 35:1761–1772PubMedPubMedCentralCrossRef
Rynn MA, Brawman-Mintzer O (2004) Generalized anxiety disorder: acute and chronic treatment. CNS Spectr 9:716–723PubMedCrossRef
Rynn M, Russell J, Erickson J et al (2008) Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: a flexible dose, progressive titration, placebo-controlled trial. Depress Anxiety 25:182–189PubMedCrossRef
Salzer S, Winkelbach C, Leweke F, Leibing E, Leichsenring F (2011) Long-term effects of short-term psychodynamic psychotherapy and cognitive-behavioural therapy in generalized anxiety disorder: 12-month follow-up. Can J Psychiatry 56(8):503–508PubMedCrossRef
Samochowiec J, Hajduk A, Samochowiec A et al (2004) Association studies of MAO-A, COMT, and 5-HTT genes polymorphisms in patients with anxiety disorders of the phobic spectrum. Psychiatry Res 128:21–26PubMedCrossRef
Sánchez-Meca J, Rosa-Alcázar AI, Marín-Martínez F, Gómez-Conesa A (2010) Psychological treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a meta-analysis. Clin Psychol Rev 30:37–50PubMedCrossRef
Sareen J, Cox BJ, Clara I, Asmundson GJ (2005) The relationship between anxiety disorders and physical disorders in the U.S. National Comorbidity Survey. Depress Anxiety 21(4):193–202PubMedCrossRef
Sareen J, Chartier M, Paulus MP, Stein MB (2006) Illicit drug use and anxiety disorders: findings from two community surveys. Psychiatry Res 142:11–17PubMedCrossRef
Sarlo M, Buodo G, Munafó M et al (2008) Cardiovascular dynamics in blood phobia: evidence for a key role of sympathetic activity in vulnerability to syncope. Psychophysiology 45:1038–1045PubMedCrossRef
Sartorius N, Ustun TB, Lecrubier U et al (1996) Depression comorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary health care. Br J Psychiatry 168:38–43CrossRef
Scheibe G, Tress W, Reister G (1997) Psychoanalytische Modellvorstellungen und die DSM-IV-Klassifikation von Angststörungen: Widerspruch oder Ergänzung? Z Psychosom Med Psychoanal 43:138–152
Schienle A, Schafer A, Walter B et al (2005) Brain activation of spider phobics towards disorder-relevant, generally disgust- and fear-inducing pictures. Neurosci Lett 388:1–6PubMedCrossRef
Schienle A, Schäfer A, Stark R, Vaitl D (2009) Long-term effects of cognitive behaviour therapy on brain activation in spider phobia. Psychiatry Res 172:99–102PubMedCrossRef
Schneier FR (2005) Neurobiological mechanisms of social anxiety disorder. CNS Spectr 10(Suppl 13):8–9
Schneier FR, Goetz D, Campeas R et al (1998) Placebo-controlled trial of moclobemide in social phobia. Br J Psychiatry 172:70–77PubMedCrossRef
Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A et al (2000) Low dopamine D2 receptor binding potential in social phobia. Am J Psychiatry 157:457–459PubMedCrossRef
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D et al (2009) Dopamine transporters, D2 receptors, and dopamine release in generalized social and anxiety disorder. Depress Anxiety 26:411–418PubMedPubMedCentralCrossRef
Schuebel K, Gitik M, Domschke K, Goldman D (2016) Making sense of epigenetics. Int J Neuropsychopharmacol 19:1–10CrossRef
Schulz J, Gotto JG, Rapaport MH (2005) The diagnosis and treatment of generalized anxiety disorder. Prim Psychiatry 12:58–67
Schuwald AM, Nöldner M, Wilmes T, Klugbauer N, Leuner K, Müller WE (2013) Lavender oil-potent anxiolytic properties via modulating voltage dependent calcium channels. PLoS One 8:e59998PubMedPubMedCentralCrossRef
Scott KM, Wells JE, Angermeyer M et al (2009) Gender and the relationship between marital status and first onset of mood, anxiety and substance use disorders. Psychol Med 26:1–11
Seedat S, Scott KM, Angermeyer MC et al (2009) Cross-national associations between gender and mental disorders in World Health Organization World Mental Health Surveys. Arch Gen Psychiatry 66:785–795PubMedPubMedCentralCrossRef
Seligman MEP (1971) Phobias and preparedness. Behav Ther 2:307–320CrossRef
Shear MK, Cooper AM, Klerman GL, Busch FN et al (1993) A psychodynamic model of panic disorder. Am J Psychiatry 150:859–866PubMedCrossRef
Shear MK, Pilkonis PA, Cloitre M, Leon AC (1994) Cognitive behavioral treatment compared with nonprescriptive treatment of panic disorder. Arch Gen Psychiatry 51:395–401PubMedCrossRef
Shear MK, Houck PM, Greeno C, Masters S (2001) Emotion-focused psychotherapy for patients with panic disorder. Am J Psychiatry 158:1993–1998PubMedCrossRef
Shear K, Jin R, Ruscio AM, Walters EE, Kessler RC (2006) Prevalence and correlates of estimated DSM-IV child and adult separation anxiety disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Am J Psychiatry 163:1074–1083PubMedPubMedCentralCrossRef
Shiban Y, Pauli P, Mühlberger A (2013) Effect of multiple context exposure on renewal in spider phobia. Behav Res Ther 51(2):68–74PubMedCrossRef
Shiban Y, Schelhorn I, Pauli P, Mühlberger A (2015) Effect of combined multiple contexts and multiple stimuli exposure in spider phobia: a randomized clinical trial in virtual reality. Behav Res Ther 71:45–53PubMedCrossRef
Shin LM, Liberzon I (2010) The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders. Neuropsychopharmacology 35:169–191PubMedCrossRef
Shresta R, Natarajan N, Coplan JD (2009) Pathogeneis of panic disorder. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 381–398
Simon AB, Gorman JM (2006) Advances in the treatment of anxiety: targeting glutamate. NeuroRx 3:57–68PubMedPubMedCentralCrossRef
Simon NM, Connor KM, LeBeau RT et al (2008) Quetiapine augmentation of paroxetine CR for the treatment of refractory generalized anxiety disorder: preliminary findings. Psychopharmacology (Berl) 197:675–681CrossRef
Simon NM, Kaufmann RE, Hoge EA et al (2009a) Open-label support for duloxetine for the treatment of panic disorder. CNS Neurosci Ther 5:19–23CrossRef
Simon NM, Otto MW, Worthington JJ et al (2009b) Next-step strategies for panic disorder refractory to initial pharmacotherapy: a 3-phase randomized clinical trial. J Clin Psychiatry 70:1563–1570PubMedPubMedCentralCrossRef
Simpson HB, Schneider FR, Campeas R et al (1998) Imipramine in the treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol 18:132–135PubMedCrossRef
Sinclair LI, Christmas DM, Hood SD, Potokar JP, Robertson A, Isaac A, Srivastava S, Nutt DJ, Davies SJ (2009) Antidepressant-induced jitteriness/anxiety syndrome: systematic review. Br J Psychiatry 194(6):483–490PubMedCrossRef
Slaap BR, den Boer JA (2001) The prediction of nonresponse to pharmacotherapy in panic disorder: a review. Depress Anxiety 14:112–122PubMedCrossRef
Slade T, Andrews G (2001) DSM-IV and ICD-10 generalized anxiety disorder: discrepant diagnoses and associated disability. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 36:45–51PubMedCrossRef
Smits JAJ, Rosenfield D, Otto MW, Powers MB, Hofmann SG, Telch MJ, Pollack MH, Tart CD (2013) d-Cycloserine enhancement of fear extinction is specific to successful exposure sessions: evidence from the treatment of height phobia. Biol Psychiatry 73:1054–1058PubMedPubMedCentralCrossRef
Smoller JW, Simon NM, Pollack MH et al (1999) Anxiety in patients with pulmonary disease: comorbidity and treatment. Semin Clin Neuropsychiatry 4:84–97PubMed
Smoller JW, Yamaki LH, Fagerness JA et al (2005) The corticotropin-releasing hormone gene and behavioral inhibition in children at risk for panic disorder. Biol Psychiatry 57:1485–1492PubMedCrossRef
Smoller JD, Gardner-Schuster E, Covino J (2008) The genetics basis of panic and phobic anxiety disorders. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 148C:118–126PubMedCrossRef
Somers JM, Goldner EM, Waraich P, Hsu L (2006) Prevalence and incidence studies of anxiety disorders: a systematic review of the literature. Can J Psychiatry 51:100–113PubMedCrossRef
Soravia LM, Heinrichs M, Aerni A et al (2006) Glucocorticoids reduce phobic fear in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 103:5585–5590PubMedPubMedCentralCrossRef
Spielberger CD (Hrsg) (1966) Anxiety and behavior. Academic, New York
Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE (1970) State-trait anxiety inventory („self-evaluation questionnaire“). Consulting Psychologists Press, Palo Alto
Starcevic V (2008) Treatment of panic disorder: recent developments and current status. Expert Rev Neurother 8:1219–1232PubMedCrossRef
Starcevic V, Berle D (2006) Cognitive specificity of anxiety disorders: a review of selected key constructs. Depress Anxiety 23:51–61PubMedCrossRef
Steel Z et al (2014) The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980–2013. Int J Epidemiol 43:476–493PubMedPubMedCentralCrossRef
Stein DJ, Matsunaga H (2006) Specific phobia: a disorder of fear conditioning and extinction. CNS Spectr 11:248–251PubMedCrossRef
Stein MG, Stein DJ (2008) Social anxiety disorder. Lancet 371:1115–1125PubMedCrossRef
Stein MB, Uhde TW (1998) Biology of anxiety disorders. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (Hrsg) Textbook of psychopharmacology, 2. Aufl. American Psychiatric Press, Washington, DC, S 609–628
Stein DJ, Berk M, Els C et al (1999) A double-blind placebo-controlled trial of paroxetine in the management of social phobia (social anxiety disorder) in South Africa. S Afr Med J 89:402–406PubMed
Stein DJ, Cameron A, Amrein R, Moclobemide Social Phobia Clinical Study Group et al (2002a) Moclobemide is effective and well tolerated in the long-term pharmacotherapy of social anxiety disorder with or without comorbid anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 17:161–170PubMedCrossRef
Stein DJ, Versiani M, Hair T et al (2002b) Efficacy of paroxetine for relapse prevention on social anxeity disorder: a 24-week study. Arch Gen Psychiatry 59:1111–1118PubMedCrossRef
Stein MB, Goldin PR, Sareen J et al (2002c) Increased amygdala activation to angry and contemptuous faces in generalized social phobia. Arch Gen Psychiatry 59:1027–1034PubMedCrossRef
Stein DJ, Westenberg HG, Yang H et al (2003) Fluvoxamine CR in the long-term treatment of social anxiety disorder: the 12- to 24-week extension phase of a multicentre, randomized, placebo-controlled trial. Int J Neuropsychopharmacol 6:317–323PubMedCrossRef
Stein MB, Pollack MH, Bystrritsky A et al (2005) Efficacy of low and higher dose extended – release venlafaxine in generalized social anxiety disorder: a 6-month randomized controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 177:280–288CrossRef
Stein MB, Seedat S, Gelernter J (2006) Serotonin transporter gene promoter polymorphism predicts SSRI response in generalized social anxiety disorder. Psychopharmacology (Berl) 187:68–72CrossRef
Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C (2008a) Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled study. J Clin Psychopharmacol 28:561–566PubMedCrossRef
Stein DJ, Baldwin DS, Baldinetti F, Mandel F (2008b) Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of 6 studies. Eur Neuropsychopharmacol 18:422–430PubMedCrossRef
Stein DJ, Bandelow B, Merideth C, Olausson B, Szamosi J, Eriksson H (2011) Efficacy and tolerability of extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in patients with generalised anxiety disorder: an analysis of pooled data from three 8-week placebo-controlled studies. Hum Psychopharmacol 26:614–628PubMedCrossRef
Stein DJ, Ahokas A, Albarran C, Olivier V, Allgulander C (2012) Agomelatine prevents relapse in generalized anxiety disorder: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. J Clin Psychiatry 73:1002–1008PubMedCrossRef
Stein DJ, Ahokas A, Márquez MS, Höschl C, Oh KS, Jarema M, Avedisova AS, Albarran C, Olivier V (2014) Agomelatine in generalized anxiety disorder: an active comparator and placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 75:362–368PubMedCrossRef
Stinson FS, Dawson DA, Chou PS et al (2007) The epidemiology of DSM-IV specific phobia in the USA: results form the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Psychol Med 37:1047–1059PubMedCrossRef
Stocchi F, Nordera G, Jokinen RH et al (2003) Efficacy and tolerability of paroxetine for the long-term treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 64:250–258PubMedCrossRef
Straube T, Mentzel HJ, Glauer M, Miltner WH (2004) Brain activation to phobia-related words in phobic subjects. Neurosci Lett 372:204–208PubMedCrossRef
Straube T, Glauer M, Dilger S et al (2006a) Effects of cognitive-behavioral therapy on brain activation in specific phobia. Neuroimage 29:125–135PubMedCrossRef
Straube T, Mentzel HJ, Miltner WH (2006b) Neural mechanisms of automatic and direct processing of phobogenic stimuli in specific phobia. Biol Psychiatry 59:162–170PubMedCrossRef
Straube B, Reif A, Richter J, Lueken U, Weber H, Arolt V, Jansen A, Zwanzger P, Domschke K, Pauli P, Konrad C, Gerlach AL, Lang T, Fydrich T, Alpers GW, Ströhle A, Wittmann A, Pfleiderer B, Wittchen HU, Hamm A, Deckert J, Kircher T (2014) The functional -1019C/G HTR1A polymorphism and mechanisms of fear. Transl Psychiatry 4:e490PubMedPubMedCentralCrossRef
Strauss B, Burgmeier-Lohse M (1994) Evaluation einer stationären Langzeitgruppenpsychotherapie. Ein Beitrag zur differentiellen Psychotherapieforschung im stationären Feld. Psychother Psychosom Med Psychol 44:184–192PubMed
Stravynski A, Arbel N, Bounader J et al (2000) Social phobia treated as a problem in social functioning: a controlled comparison of two behavioural group approaches. Acta Psychiatr Scand 102:188–198PubMedCrossRef
Ströhle A, Kellner M, Yassouridis A et al (1998) The effects of flumazenil in lactate-sensitive patients with panic disorder. Am J Psychiatry 155:610–612PubMedCrossRef
Suárez LM, Bennett SM, Goldstein CR, Barlow DH (2009) Understanding anxiety disorders from a „tripple vulnerability“ framework. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 153–172
Susman J, Klee B (2005) The role of high-potency benzodiazepines in the treatment of panic disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 7:5–11PubMedPubMedCentralCrossRef
Tancer ME, Stein MB, Uhde TW (1993) Growth hormone response to intravenous clonidine in social phobia: comparison to patients with panic disorder and healthy volunteers. Biol Psychiatry 34:591–595PubMedCrossRef
Taylor J (1953) A personality scale of manifest anxiety. J Abnorm Soc Psychol 48:285–290CrossRef
Taylor S (1996) Meta-analysis of cognitive-behavioral treatments for social phobia. J Behav Ther Exp Psychiatry 27:1–9PubMedCrossRef
Thase ME, Jindal RD (2004) Combining psychotherapy and psychopharmacology for treatment of mental disorders. In: Lambert MJ (Hrsg) Bergin and Garfield’s handbook of psychotherapy and behaviour change, 5. Aufl. Wiley, New York, S 743–766
Thoeringer CK, Binder EB, Salyakina D et al (2007) Association of a Met88Val diazepam binding inhibitor (DBI) gene polymorphism and anxiety disorders with panic attacks. J Psychiatr Res 41:579–584PubMedCrossRef
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K et al (1997a) Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. Am J Psychiatry 154:239–242PubMedCrossRef
Tiihonen J, Kuikka J, Rasanen P et al (1997b) Cerebral benzodiazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety disorder: a fractal analysis. Mol Psychiatry 2:463–471PubMedCrossRef
Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I et al (2001) Cerebral blood flow in subjects with social phobia during stressful speaking tasks: a PET study. Am J Psychiatry 158:1220–1226PubMedCrossRef
Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, Fredrikson M (2002) Cerebral blood flow during anticipation of public speaking in social phobia: a PET study. Biol Psychiatry 52:1113–1119PubMedCrossRef
Tolin DF, Gilliam CM, Dufresne D (2009) The economic and social burden of anxiety disorders. In: Stein DJ, Hollander, Rothbaum BO (Hrsg) Textbook of anxiety disorders. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London, S 731–746
Torgersen S (1979) The nature and origin of common phobic fears. Br J Psychiatry 40:1085–1089
Trower P, Gilbert P (1989) New theoretical conceptions of social anxiety and social phobia. Clin Psychol Rev 9:19–35CrossRef
Trull TJ, Nietzel MT, Maier A (1988) The use of meta-analysis to assess the clinical significance of behavior therapy for agoraphobia. Behav Ther 19:527–538CrossRef
Tyrer P (1992) Anxiolytics not acting at the benzodiazepine receptor: beta blockers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 16:17–26PubMedCrossRef
Tyrer P, Seivewright H, Johnson D (2004) The Nottingham Study of Neurotic Disorder: predictors of 12-year outcome of dysthymic, panic and generalized anxiety disorder. Psychol Med 34:1385–1394PubMedCrossRef
Ulrich-Lai YM, Herman JP (2009) Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nat Rev Neurosci 10:397–409PubMedPubMedCentralCrossRef
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H et al (2004) A PET provocation study of generalized social phobia. Psychiatry Res 132:13–18PubMedCrossRef
Van Ameringen M, Mancini C, Patterson B (2009) Pharmacotherapy for social anxiety disorder and specific phobia. In: Anthony MM, Stein MB (Hrsg) Oxford handbook of anxiety and related disorders. Oxford library of psychology. Oxford University Press, Oxford, S 321–333
Van Balkom AJ, Bakker A, Spinhoven P et al (1997) A meta-analysis of the treatment of panic disorder with and without agoraphobia: a comparison of psychopharmacological, cognitive-behavioral, and combination treatments. J Nerv Ment Dis 185:510–516PubMedCrossRef
Van Balkom AJ, van Boeijen CA, Boeke AJ et al (2008) Comorbid depression, but not comorbid anxiety disorders, predicts poor outcome in anxiety disorders. Depress Anxiety 25:405–415
Van der Linden G, van der Heerden B, Warwick J et al (2000) Functional brain imaging and pharmacotherapy in social phobia: single photon emission computed tomography before and after treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 24:419–438PubMedCrossRef
Van der Wee NJ, van Veen JF, Stevens H et al (2008) Increased serotonin and dopamine transporter binding in psychotropic medication-naive patients with generalized social anxiety disorder shown by 1231-beta-(4-iodophenyl)-tropane SPECT. J Nucl Med 49:757–763PubMedCrossRef
Van Vliet IM, den Boer JA, Westenberg HG (1992) Psychopharmacological treatment of social phobia: clinical and biochemical aspects of brofaromine, a selective MAO-A inhibitor. Eur Neuropsychopharmacol 2:21–29PubMedCrossRef
van Vliet IM, den Boer JA, Westenberg HG, Pian KL (1997) Clinical effects of buspirone in social phobia: a double-blind placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 58(4):164–8PubMedCrossRef
Vanelli M (2005) Improving treatment response in panic disorder. Prim Psychiatry 12:68–73
Venturello S, Barzega G, Maina G, Bogetto F (2002) Premorbid conditions and precipitating events in early-onset panic disorder. Compr Psychiatry 43:28–36PubMedCrossRef
Verburg C, Griez E, Meijer J (1994) A 35 carbon dioxide challenge in simple phobias. Acta Psychiatr Scand 90:420–423PubMedCrossRef
Verburg K, Griez E, Meijer J, Pols H (1995) Respiratory disorders as a possible predisposing factor for panic disorder. J Affect Disord 33:129–134PubMedCrossRef
Versiani M, Nardi AE, Mundim FD et al (1992) Pharmacotherapy of social phobia: a controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry 161:353–360PubMedCrossRef
Versiani M, Nardi AE, Figueria J et al (1997) Double-blind placebo-controlled trial with bromazepam in social phobia. J Bras Psiquiatr 46:167–171
Vickers K, McNallly RJ (2004) Is premenstrual dysphoria a variant of panic disorder? A review. Clin Psychol Rev 24:933–956PubMed
Vriends N, Becker ES, Meyer A et al (2007a) Subtypes of social phobia: are they of any use. J Anxiety Disord 21:320–337PubMedCrossRef
Vriends N, Becker ES, Meyer A et al (2007b) Recovery from social phobia in the community and its predictors: data from a longitudinal epidemiological study. J Anxiety Disord 21:59–75PubMedCrossRef
Vythilingum B (2008) Anxiety disorders in pregnancy. Curr Psychiatry Rep 10:331–335PubMedCrossRef
Wagner R, Silove D, Marnane C, Rouen D (2006) Delays in referral of patients with social phobia, panic disorder and generalized anxiety disorder attending a specialist anxiety clinic. J Anxiety Disord 20:363–371PubMedCrossRef
Walker JR, Van Ameringen MA, Swinson R, Bowen RC, Chokka PR, Goldner E, Johnston DC, Lavallie YJ, Nandy S, Pecknold JC, Hadrava V, Lane RM (2000) Prevention of relapse in generalized social phobia: results of a 24-week study in responders to 20 weeks of sertraline treatment. J Clin Psychopharmacol 20(6):636–44PubMedCrossRef
Walker DL, Toufexis DJ, Davis M (2003) Role of the bed nucleus of the stria terminalis versus the amygdala in fear, stress, and anxiety. Eur J Pharmacol 463:199–216PubMedCrossRef
Watanabe N, Churchill R, Furukawa TA (2009) Combined psychotherapy plus benzodiazepines for panic disorder. Cochrane Database Syst Rev CD005335
Watson D (2009) Differentiating the mood and anxiety disorders: a quadripartite model. Annu Rev Clin Psychol 5:221–247PubMedCrossRef
Weisberg RB (2009) Overview of generalized anxiety disorder: epidemiology, presentation, and course. J Clin Psychiatry 2:4–9CrossRef
Weissman MM, Fyer AJ, Haghighi F et al (2000) Potential panic disorder syndrome: clinical and genetic linkage evidence. Am J Med Genet 96:24–35PubMedCrossRef
Wells A (2006) Metacognitive therapy for worry and generalized anxiety disorder. In: Davey GCL, Wells A (Hrsg) Worry in its psychological disorders: theory, assessment and treatment. Wiley, Chichester, S 259–272
Wells A, King P (2006) Metacognitive therapy for generalized anxiety disorder: an open trial. J Behav Ther Exp Psychiatry 37:206–212PubMedCrossRef
Wells A, Papageorgiou C (2001) Brief cognitive therapy for social phobia: a case series. Behav Res Ther 39:713–720PubMedCrossRef
Westen D, Morrison K (2001) A multidimensional meta-analysis of treatments for depression, panic, and generalized anxiety disorder: an empirical examination of the status of empirically supported therapies. J Consult Clin Psychol 69:875–899PubMedCrossRef
Westenberg HGM (2009) Recent advances in understanding and treating social anxiety disorder. CNS Spectr 14(Suppl 3):24–33PubMedCrossRef
Westphal C (1871) Die Agoraphobie, eine neuropathische Erscheinung. Arch Psychiatr Nervenkr 3:138–161CrossRef
Wetherell JL, Afari N, Ayers CR, Stoddard JA, Ruberg J, Sorrell JT, Liu L, Petkus AJ, Thorp SR, Kraft A, Patterson TL (2011) Acceptance and Commitment Therapy for generalized anxiety disorder in older adults: a preliminary report. Behav Ther 42(1):127–134PubMedCrossRef
Whalen PJ, Shin LM, McInerney SC et al (2001) A functional MRI study of human amygdala responses to facial expressions of fear versus anger. Emotion 1:70–83PubMedCrossRef
Whalen PJ, Honstone T, Somerville LH et al (2008) A functional magnetic resonance imaging predictor of treatment response to venlafaxine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 63:858–863PubMedCrossRef
Whiting PJ (2003) GABAA receptor subtypes in the brain: a paradigm of CNS drug discovery. Drug Discov Today 8:445–450PubMedCrossRef
Wiborg IM, Dahl AA (1996) Does brief dynamic psychotherapy reduce the relapse rate of panic disorder? Arch Gen Psychiatry 53:689–694PubMedCrossRef
Wise MG, Rundell JR (2005) Clinical manual of psychosomatic medicine. A guide to consultation-liaison psychiatry. American Psychiatric Publishing, Washington, DC/London
Wittchen HU, Jacobi F (2005) Size and burden of mental disorder in Europe: a critical review and appraisal for 27 studies. Eur Neuropsychopharmacol 15:357–376PubMedCrossRef
Wittchen HU, Zhao S, Kessler RC, Eaton WW (1994) DSM-III-R generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 51(5):355–64PubMedCrossRef
Wittchen HU, Reed V, Kessler RC (1998) The relationship of agoraphobia and panic in a community sample of adolescents and young adults. Arch Gen Psychiatry 55:1017–1024PubMedCrossRef
Wittchen HU, Kessler RC, Beesdo K et al (2002) Generalized anxiety and depression in primary care: prevalence, recognition, and management. J Clin Psychiatry 8:24–34
Wittchen HU, Nocon A, Beesdo K et al (2008) Agoraphobia and panic. Prospective-longitudinal relations suggest a rethinking of diagnostic concepts. Psychother Psychosom 77:147–157PubMedCrossRef
Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J, Gustavsson A, Svensson M, Jonsson B, Olesen J, Allgulander C, Alonso J, Faravelli C, Fratiglioni L, Jennum P, Lieb R, Maercker A, van Os J, Preisig M, Salvador-Carulla L, Simon R, Steinhausen HC (2011) The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 21:655–79PubMedCrossRef
Wolitzky-Taylor KB, Horowitz JD, Powers MB et al (2008) Psychological approaches in the treatment of specific phobias: a meta-analysis. Clin Psychol Rev 28:1021–1037PubMedCrossRef
Wolpe J (1958) Psychotherapy by reciprocal inhibition. Stanford University Press, Stanford
Wolpe J, Lang PJ (1964) A fear survey for use in behaviour therapy. Behav Res Ther 2:27–30PubMedCrossRef
Yerkes RM, Dodson JD (1908) The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation. J Comp Neurol Psychol 18:459–482CrossRef
Yonkers KA, Warshaw MG, Massion AO (1996) Phenomenology and course of generalized anxiety disorder. Br J Psychiatry 168:308–313PubMedCrossRef
Yonkers KA, Dyck IR, Keller MB (2001) An eight-year longitudinal comparison of clinical course and characteristics of social phobia among men and women. Psychiatr Serv 52:637–643PubMedCrossRef
Yonkers KA, Bruce SE, Dyck IR, Keller MB (2003) Chronicity, relapse, and illness – course of panic disorder, social phobia, and generalized anxiety disorder: findings in men and women from 8 years of follow-up. Depress Anxiety 17:173–179PubMedCrossRef
You JS, Hu SY, Chen B, Zhang HG (2005) Serotonin transporter and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in Chinese patients with generalized anxiety disorder. Psychiatr Genet 15:7–11PubMedCrossRef
Zerbe KJ (1994) Uncharted waters: psychodynamic considerations in the diagnosis and treatment of social phobia. Bull Menninger Clin 58(Suppl A):A3–A20PubMed
Zerbe KJ (1997) Uncharted waters: psychodynamic considerations in the diagnosis and treatment of social phobia. In: Menninger WW (Hrsg) Fear of humiliation: integrated treatment of social phobia and comorbid conditions. Jason Aronson, Northvale, S 1–19
Zhang W, Connor KM, Davidson JR (2005) Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study. J Psychopharmacol 19(5):551–3PubMedCrossRef
Ziegler C, Dannlowski U, Bräuer D, Stevens S, Laeger I, Wittmann H, Kugel H, Dobel C, Hurlemann R, Reif A, Lesch KP, Heindel W, Kirschbaum C, Arolt V, Gerlach AL, Hoyer J, Deckert J, Zwanzger P, Domschke K (2015) Oxytocin receptor gene methylation: converging multilevel evidence for a role in social anxiety. Neuropsychopharmacology 40(6):1528–1538PubMedPubMedCentralCrossRef
Ziemann AE, Allen JE, Dahdaleh NS, Drebot II, Coryell MW, Wunsch AM, Lynch CM, Faraci FM, Howard MA 3rd, Welsh MJ, Wemmie JA (2009) The amygdala is a chemosensor that detects carbon dioxide and acidosis to elicit fear behavior. Cell 139(5):1012–1021PubMedPubMedCentralCrossRef
Zimmerman M, Rothschild L, Chelminski I (2005) The prevalence of DSM-IV personality disorders in psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 162:1911–1918PubMedCrossRef
Zinbarg RE, Craske MG, Barlow DH (2006) Mastery of your anxiety and worry (therapist guide), 2. Aufl. Oxford University Press, New York/OxfordCrossRef
Zung WWK (1971) A rating scale for the anxiety disorders. Psychosomatics 12:371–379PubMedCrossRef
Zung WWK (1976) SAS-Self rating anxiety scale. In: Guy W (Hrsg) ECDEU assessment manual for psychopharmacology, rev edn. U.S. National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, Rockville, MD, S 337–340
Zwanzger P, Domschke K, Bradwejn J (2012) The neuronal network of panic: the role of the neuropeptide cholecystokinin. Depress Anxiety 29:762–774PubMedCrossRef