Bildgebende Verfahren in der Psychiatrie

Für die Schizophrenie finden sich mittlerweile zu allen kognitiven Teilbereichen funktionelle Studien. Untersuchungen zur Wahrnehmung – visuell und akustisch – unterstützen die These einer beeinträchtigten multimodalen integrativen Leistung (Braus et al. 2002). Auch Gedächtnisstörungen bei schizophrenen Patienten können mit der Methode der fMRT gut dargestellt werden (Abb. 4). Es konnte beim Erkennen und Einprägen von Bildern und Wörtern gezeigt werden, dass aus dem fMRT-Aktivierungsmuster bei Präsentation bestimmter Stimuli vorausgesagt werden kann, ob man sich später an diese Bilder oder Wörter erinnern kann. Bei dem Erlernen von Bewegungsabläufen scheinen frontale Hirnregionen von entscheidender Bedeutung zu sein, während, wenn die Bewegung einmal gelernt ist, überwiegend Regionen in der Zentralregion und im Parietallappen beansprucht werden. Des Weiteren stehen v. a. exekutive Prozesse (Planen, Problemlösen, Arbeitsgedächtnis) im Fokus der Forschung. Die Frage der Hyper- bzw. Hypofrontalität muss vor dem Hintergrund der Bewältigungsleistung der kognitiven Aufgabe analysiert werden. So wiesen Callicott et al. (2003) eine Hypofrontalität schizophrener Patienten nach, sofern die Leistung schwach ausfiel. Hohe Leistungen waren jedoch von einer Hyperfrontalität begleitet. Die zugrunde liegende Modellvorstellung ist eine „verschobene umgekehrte U-Funktion“ der Schizophrenie. Bei gesunden Probanden finden sich für Arbeitsgedächtnisleistungen im fMRT Aktivierungen des dorsolateralen präfrontalen Kortex in Form einer „umgekehrten U-Funktion“, d. h. dass mit ansteigendem Schweregrad zunächst ein Ansteigen der Aktivierung bis zur Kapazitätsgrenze beobachtet wird, bei weiterer kognitiver Überbelastung fallen sowohl die Aktivierung als auch das Leistungsniveau wieder ab (Callicott et al. 1999). Diese Aktivierungskurve scheint demnach bei der Schizophrenie nach unten verschoben, d. h. die Kurve steigt früher an, fällt aber auch früher wieder ab. Bei funktionellen Untersuchungen ist es zudem unumgänglich, verschiedene psychopharmakologische Interventionen zu berücksichtigen, da z. B. eine antipsychotische Medikation das fMRT-Signal entscheidend beeinflusst (für eine Übersicht: Braus und Brassen 2005).

Die hohe Prävalenz depressiver Erkrankungen hat entsprechend rege Forschungstätigkeit – auch mithilfe funktioneller Bildgebung – zur Folge, wobei von besonderem Interesse funktionelle Veränderungen des limbischen Systems (v. a. Amygdala und Hippokampus) sind. Dazu werden meist Paradigmen zur Emotionsinduktion oder -erkennung verwendet. Dabei zeigen sich signifikant erhöhte Aktivierungen der Amygdala bei depressiven Patienten bei der Verarbeitung negativer Stimuli (Anand et al. 2005), wobei auch hier der Einfluss der antidepressiven Medikation von Bedeutung ist (Fu et al. 2004). Ein positiver Therapieverlauf scheint zudem mit einem Rückgang der erhöhten Aktivierung der Amygdala assoziiert zu sein (Sheline et al. 2001). Auch im Bereich der bipolaren Störungen finden sich signifikante Abweichungen der zerebralen Aktivierung. So fanden Blumberg et al. (2003) bei bipolaren Patienten bedeutsame Veränderungen der Aktivität im ventralen präfrontalen Kortex.

Für nahezu alle psychischen Erkrankungen lassen sich neben Schizophrenie und Depression Befunde für von Gesunden abweichende kortikale Aktivierungen finden (Übersicht zu affektiven und Angsterkrankungen: z. B. Deckersbach et al. 2006; demenzielle Erkrankungen: Prvulovic et al. 2005), wobei allgemein die Frage nach Ursache oder physiologischem Korrelat der bestehenden psychischen Störungen oder der medikamentösen Behandlung schwer beantwortet werden kann.

Jedoch sind die Anwendungsgebiete sehr viel breiter und nicht auf die psychiatrische Forschung beschränkt. Bisher sind auf verschiedensten Gebieten der modernen Hirnforschung weitreichende Ergebnisse erzielt worden. So konnte gezeigt werden, dass bei blinden Patienten die Gehirnanteile, die normalerweise die Eindrücke des Sehens verarbeiten, nun dazu genutzt werden, intensiv Tastbewegungen zu analysieren. Des Weiteren weisen Kinder mit Lese- und Schreibstörung (Dyslexie) abnormale Aktivitätsmuster beim Lesen bestimmter Aufgaben auf. Diese wenigen Beispiele geben einen Eindruck davon, welche Möglichkeiten nunmehr durch die fMRT zur Darstellung veränderter Durchblutungsmuster bei Gehirnkrankheiten gegeben sind.

Schließlich hat die funktionelle MRT in der Medizin bereits klinisch relevante Einsatzgebiete, z. B. im Rahmen der Operationsplanung bei Hirntumoren. Ziel hierbei ist es, funktionell relevante Hirnareale bei der Operation möglichst zu schonen.

Heute wird zwischen einer Alzheimer-Demenz mit frühem (Patienten < 65-Jahre) und spätem Beginn (Patienten > 65-Jahre; World Health Organisation 1993) unterschieden (Kap. Demenz). Die Erkrankung stellt die häufigste Form der präsenilen Demenz dar.

Neuropathologisch imponiert eine generalisierte zerebrale Atrophie mit verbreiterter Gyrierung und weiten inneren und äußeren Liquorräumen. Sowohl CT als auch die MRT weisen bei Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Erkrankung den Befund der ausgeprägten, generalisierten kortikalen Atrophie auf. In der Regel ist die zerebrale Atrophie am deutlichsten ausgeprägt im anterioren und medialen Temporallappen, was zu einer Erweiterung der Temporalhörner der Seitenventrikel und der Sylvischen Fissur führt. Gewöhnlich sind auch die Frontal- und Parietallappen betroffen, während die Okzipitallappen und der motorische Kortex (Zentralregion) weitgehend ausgespart bleiben.

Im frühen Stadium der Atrophie kann die CT-Bildgebung unauffällig sein (Abb. 11).

In letzter Zeit gewinnen halb- oder vollautomatische Volumenbestimmungen der Hippokampusregion immer mehr an Bedeutung. Diese Methoden könnten in Zukunft (neben anderen, z. B. Liquorparametern) zur Diagnostik einer Alzheimer-Demenz routinemäßig Anwendung finden.

Zusätzlich zur CT und MRT liefern SPECT und PET bildmorphologische Informationen, die zur Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung beitragen. Beide Verfahren zeigen bei Untersuchungen der Perfusion und des Energiestoffwechsels klassischerweise symmetrische Minderaktivierungen in den Temporallappen, hier besonders in den Hippokampusformationen. Mithilfe dieser nuklearmedizinischen Methoden kann die Differenzialdiagnose zur Pseudodemenz, die häufig bei Altersdepressionen auftritt, gestellt werden, da hier keine Minderaktivierungen auftreten.

In Studien wird untersucht, ob der Einsatz schwach radioaktiver Amyloidtracer kombiniert mit PET das individuelle Risiko einer Alzheimer-Erkrankung vorhersagen kann und sich zur Beurteilung des Therapieverlaufs eignet.

Eine Sonderform der Alzheimer Demenz ist die Lewy-Body-Demenz mit wiederkehrenden visuellen Halluzinationen. Bildmorphologisch zeigt sich hier häufig keine oder eine nur milde generalisierte Hirnsubstanzminderung.

Es handelt sich um eine seltene kortikale Demenz, die häufig präsenil einsetzt. Im Gegensatz zum M. Alzheimer weist sie eine fokussierte, umschriebene zerebrale Atrophie auf. Sowohl die cCT als auch die MRT zeigen die frontotemporale Lokalisierung. Die dort bestehende Atrophie imponiert häufig stark asymmetrisch, mit überwiegendem Schwerpunkt in der linken Hemisphäre. Parietale und okzipitale Lobi sind von der Atrophie meist ausgespart (Abb. 12).

SPECT oder PET weisen sowohl bei Perfusionsmessungen als auch bei Untersuchungen des zerebralen Energiestoffwechsels (PET) eine charakteristische Minderversorgung der Frontallappen auf. Diese Verfahren sind also zu den strukturellen Untersuchungen der CT und MRT eine ideale Ergänzung in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung von M. Pick und der Alzheimer-Erkrankung.

Diese autosomal-dominant vererbte Erkrankung der Basalganglien wird ebenfalls unter die subkortikalen Demenzformen subsumiert. Neuropathologisch zeigt sich eine massive Atrophie der Basalganglien mit Volumenreduktionen im Striatum und Caudatum aufgrund neuronaler Degeneration.

Die cCT und, mit höherer Sensitivität, die MRT zeigen eine frontoparietal betonte kortikale Atrophie sowie eine subkortikale Atrophie mit fokaler Erweiterung der Vorderhörner der Seitenventrikel. Vermehrte Eisenablagerungen in Putamen und Caudatum führen zu charakteristischen Signalabschwächungen bzw. Hypointensitäten in der T₂-gewichteten MRT-Aufnahme (Abb. 16).

Entsprechend der deutlichen striatären Atrophie lässt sich mit der SPECT diagnostisch ein pathologischer postsynaptischer D₂-Rezeptorstatus mit verminderter IBZM-Bindung (¹²³J-Jodobenzamid, spezifischer und selektiver D₂-Rezeptoragonist) in den Basalganglien nachweisen.

Diese familiäre hepatolentikuläre Degeneration ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit. Es liegt eine Störung des Kupfermetabolismus vor, bei der Zoeruloplasmin, das Serumtransportprotein für Kupfer, nicht hergestellt werden kann. Die betroffenen Patienten fallen neben einer dementiellen Entwicklung mit einer Leberfunktionsstörung und Veränderungen der Kornea (Kayser-Fleischer-Kornealring) auf.

Die CT- und MRT-Diagnostik zeigt keine oder nur eine geringe Hirnatrophie.

Die MRT zeigt meist bilaterale Hyper- sowie Hypointensitäten in den T₂-gewichteten Aufnahmen im Striatum, dem Nucleus lentiformis sowie gelegentlich im Thalamus (Abb. 17).

Mit der SPECT lässt sich typischerweise eine deutliche Verminderung der striatären postsynaptischen D₂-/D₃-Rezeptorstatus im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nachweisen. Diese Veränderung kann den strukturellen MRT-Befunden sogar vorausgehen, somit stellt die Dopaminrezeptordarstellung mit der SPECT eine wichtige diagnostische Methode bei dieser Erkrankung dar.

Der früher gebräuchliche Name „Hallervorden-Spatz-Erkrankung“ sollte aufgrund von Verstrickungen v. a. von Julius Hallervorden in das Euthanasieprogramm des Dritten Reichs nicht mehr verwendet werden. Diese Speichererkrankung unterliegt einem autosomal-rezessiven Erbgang oder tritt sporadisch auf. Die meisten Erkrankungen werden in der ersten Lebensdekade oder im jungen Erwachsenenalter manifest. Die genaue Ätiologie dieser Speichererkrankung ist ungeklärt, die Erkrankung stellt eine seltene Differenzialdiagnose der präsenilen Demenz dar. Es kommt zu einer exzessiven Ablagerung von Eisen im Globus pallidum und in der Substantia nigra, was histopathologisch zum Volumenverlust und zu einer rostbrauen Verfärbung dieser Strukturen führt. In der diagnostischen Beurteilung kommt der MRT eine wesentliche Bedeutung zu. Hier lassen sich die Eisenablagerungen als deutliche Hypointensitäten in T₂-Aufnahmen nachweisen. Typisch, wenn auch nicht immer vorhanden ist eine kleine Hyperintensität im medialen Anteil des Globus pallidum, was an das Auge eines Tigers erinnert (Eye of the Tiger; Abb. 18).

Beim idiopathischen Normaldruckhydrozephalus (NPH) besteht eine gestörte Liquorflussdynamik bei normalem Liquordruck, wobei die genaue Pathophysiologie noch nicht geklärt ist. Der NPH ist Ursache von etwa 5 % aller Demenzerkrankungen und ist klinisch durch die Trias aus Demenz, Blasenfunktionsstörung und kleinschrittigem Gangbild gekennzeichnet. Durch wiederholtes Ablassen von Liquor, bzw. durch Anlage eines Liquorshunts kommt es in vielen Fällen zu einer eindrucksvollen Besserung der Symptome.

Bildmorphologisch fällt ein Missverhältnis zwischen den symmetrisch erweiterten inneren und v. a. vertexnah eher engen äußeren Liquorräumen auf. Der Balken kann aufgespannt erscheinen, um die Vorder- und Hinterhörner der Seitenventrikel finden sich sog. Polkappen als Ausdruck eines druckbedingten transependymalen Liquorübertritts (Abb. 19).

Zerebrovaskuläre Veränderungen sind eine häufige Ursache einer kognitiven Verschlechterung. Auch wenn jede Form der zerebralen Durchblutungsstörung zu einer dementiellen Entwicklung beitragen kann, steht die zerebrale Mikroangiopathie, also die Erkrankung der kleinsten gehirnversorgenden Arterien im Vordergrund, welche meist Folge einer langjährigen arteriellen Hypertonie ist (Abb. 20).

Selten liegen einer vaskulären Demenz hereditäre Erkrankungen wie etwa Mitochondriopathien oder eine CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) zugrunde.

Das Risiko für eine vaskuläre Demenz steigt mit dem Lebensalter.

Mikroangiopathische Veränderungen lassen sich mit der CT nachweisen, deutlich früher und sensitiver aber ist aber die Darstellung mit der MRT. In der CT sind die peri- und supraventrikulären Veränderungen im Vergleich zum gesunden Marklager hypodens. Die MRT zeigt die Veränderungen am besten in T₂-gewichteten oder FLAIR-Sequenzen als fleckförmige bis flächige signalreiche Veränderungen. Häufig finden sich eingestreute kleine lakunäre Infarkte und Mikroblutungen.

Nach Loeb und Meyer (1996) werden folgende Formen der vaskulären Demenz unterschieden:

Die genaue Betrachtung der Daten zeigt, dass viele MRT-Studien, die einem manuell-interaktiven Analyseansatz folgen (ROI–Methoden), aufgrund des hohen Arbeitsaufwandes nur wenige Einzelregionen im ZNS untersucht haben. So werden die Seitenventrikel in 30 Studien untersucht, während die Evaluation der grauen und weißen Substanz für das gesamte Gehirn nur in jeweils 6 und 5 Studien vorgenommen wurden (Wright et al. 2000).

In den letzten Jahren wurden mithilfe der ROI-Methodik weitere Hirnareale untersucht, die möglicherweise in die Pathogenese der Schizophrenie involviert sein könnten. So verdichten sich Hinweise aus mehreren Studien, dass paralimbische Regionen wie der insuläre, orbitofrontale, temporopolare und parazinguläre Kortex bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen im Volumen signifikant vermindert sind (Yücel et al. 2003).

Durch die Entwicklung und Etablierung der VBM konnten in den letzten Jahren innerhalb einzelner Studien die Hirnstrukturen deutlich größerer Stichproben schizophrener und gesunder Patienten untersucht werden, da diese Methode auf automatisierten Verfahren beruht, die keiner Interaktion mit dem Untersucher bedürfen (Ashburner und Friston 2000). Weitere Vorteile der VBM sind v. a. die bessere internationale Vergleichbarkeit der Ergebnisse durch Normierung der Einzeldatensätze auf ein Standardgehirn sowie die Möglichkeit zur Untersuchung des Gesamtgehirns ohne hypothesengesteuerte Auswahl bestimmter Regionen.

Mithilfe der VBM konnten im Quer- und Längsschnitt frühere Ergebnisse der ROI-Studien bestätigt und weitere wichtige Befunde zu hirnmorphologischen Veränderungen bei schizophrenen Patienten in verschiedenen Stadien der Erkrankung gewonnen werden. Eine Metaanalyse von Honea et al. (2005) mit insgesamt 390 schizophrenen Patienten und 364 gesunden Kontrollen konnte bei den Patienten ein komplexes Muster von strukturellen Veränderungen belegen. Dieses Muster beinhaltet hauptsächlich Strukturen des limbischen Systems (Hippokampus, Amygdala), Regionen in unmittelbarer Nachbarschaft des Sulcus lateralis (Insel, STG, Gyrus angularis, supramarginalis und frontalis inferior), die präfrontale und frontale Hirnkonvexität (Gyrus frontalis superior, Gyrus frontalis medius) sowie die präfrontalen und orbitofrontalen Areale im Interhemisphärenspalt und der Fossa cranii anterior. Darüber hinaus wurde in dieser wichtigen Übersichtsarbeit auch über morphologische Veränderungen in subkortikalen Arealen (Thalamus, Nucleus caudatus) und dem Kleinhirn berichtet.

In der Metaanalyse von Haijma et al. (2013) wurden in einem Querschnittsvergleich 317 Untersuchungen eingeschlossen, die sowohl ROI- als auch VBI-gestützt waren und insgesamt 8327 medizierte und 771 antipsychotikanaive Patienten umfassten. In den medizierten Patienten zeigte sich eine Volumenminderung des intrakraniellen Volumens und des gesamten Hirnvolumens um 2,0 % (Effektgröße d = −0,17) bzw. 2,6 % (d = −0,30). Die ausgeprägtesten Effektstärken stellten sich für bestimmte Strukturen der grauen Substanz dar (zwischen −0,22 bis −0,58). In der Gruppe der antipsychotikanaiven Patienten waren die Volumenreduktionen im Nucleus caudatus (d = −0,38) und im Thalamus (d = −0,68) am deutlichsten. Die Volumenreduktionen in der weißen Substanz stellten sich in beiden Subgruppen ähnlich dar, während Volumenreduktionen in der grauen Substanz bei den behandelten Patienten deutlicher waren. Die Volumenreduktionen in der grauen Substanz der medizierten Gruppe waren mit einer längeren Krankheitsdauer und eine höheren Antipsychotikadosis zum Scan-Zeitpunkt assoziiert. Die Autoren schlossen, dass der Verlust an Hirnsubstanz im Laufe der Schizophrenie eine Kombination aus einer frühen Störung der neuronalen Entwicklung (Verminderung des intrakraniellen Volumens) und den Folgen der Krankheitsprogression darstellt. Für eine weitere recht aktuelle Metaanalyse mit ähnlichen Resultaten (s. Shepherd et al. 2012).

Nur auf der Grundlage reliabler, zu diagnostischen Zwecken praktisch einsetzbarer Biomarker kann innovative Therapieentwicklung stattfinden. Gruppenvergleiche mit Anwendung univariater statistischer Methoden sind für eine diagnostische Vorhersagbarkeit auf Einzelfallniveau nicht anwendbar. Um diese Limitierung zu umgehen, wurden 2009 erstmalig multivariate Lernalgorithmen angewendet, die die diskriminativen neuroanatomischen Muster von einer Trainingsklasse lernten und diese gelernten Muster als Entscheidungsfunktion anwendeten, um diagnostische Kategorien von unbekannten Fällen vorauszusagen.

Im durchgeführten Studiendesign wurden Hochrisikopatienten und gesunde Kontrollen zu einem Indexzeitpunkt und nach 4 Jahren mittels struktureller MRT und klinischer Evaluation untersucht. Mittels der multivariaten Methode konnte die Früherkennung von Hochrisikoprobanden und die zutreffende Vorhersage einer späteren Konversion in die Schizophrenie anhand von strukturellen MRT mit einer Wahrscheinlichkeit von 80–90 % erstmalig nachgewiesen werden (Koutsouleris und Meisenzahl, 2008).

Die Anwendung dieser Lernfunktion auf die Hirnanatomie zeigt, dass die Muster der präfrontal-temporalen sowie zingulären und subkortikalen Hirnregionen Klassifikatoren für die korrekte diagnostische Zuordnung waren. Insbesondere die volumetrischen Veränderungen der lateral-präfrontalen sowie temporalen Regionen waren für die Vorhersage der Konversion in die klinisch manifeste Erkrankung prädiktiv. Diese erste Pilotarbeit (Koutsouleris und Meisenzahl, 2008) sowie mittlerweile existierende Replikationsarbeiten aus den Folgejahren geben einen Ausblick und Hoffnung für die Perspektive einer individualisierten objektiven Neurodiagnostik in der Psychiatrie.

Ein möglicher wichtiger Einflussfaktor für die Ergebnisse der beschriebenen strukturellen MRT-Befunde ist der Einfluss der Psychopharmaka auf verschiedene Hirnstrukturen. Mehrere Untersuchungen mit der In-vivo-MRT haben kürzlich gezeigt, dass es nach 2-jähriger Gabe von Typika zu einer Größenzunahme der Basalganglien kommt (Harrison 1999). Umgekehrt zeigt sich eine Größenabnahme der Basalganglien unter 2-jähriger Gabe von Atypika (Corson et al. 1999). Die Metaanalyse von Torres et al. (2013) schloss 10 Studien mit einer Gesamtzahl von 298 Patienten unter Antipsychotika und 250 Kontrollen ein. Sieben Areale mit strukturellen Änderungen unter Antipsychotikamedikation konnten identifiziert werden: Antipsychotikaassoziierte Volumenverminderung zeigten sich im linken lateralen Temporallappengebiet (Brodman-Area [BA] 29), im linken inferioren Gyrus frontalis (BA 44), im linken superioren und mittleren Gyrus frontalis (BA 6) und im rechten Gyrus rectalis (BA 11). Drei Gebiete wiesen eine Volumenzunahme auf: linker dorsaler anteriorer zingulärer Kortex (BA 24), linker ventraler anteriorer zingulärer Kortex (BA 24) und das rechte Putamen. In diesem Zusammenhang ist auch die bereits angeführte Arbeit von Haijma et al. (2013) von Interesse, die zeigen konnte, dass die Volumenminderung der grauen Substanz mit den Antipsychotikadosen assoziiert ist, wenngleich keine so fein abgegrenzte Strukturen wie bei Torres et al. (2013) erfasst wurden. In der schon zitierten Metaanalyse von Vita et al. (2015) konnte zudem nachgewiesen werden, dass die größten Defizite grauer Substanz bei Patienten auftraten, die mit Antipsychotika der 1. Generation behandelt wurden, während diese Veränderungen bei Patienten, die mit Antipsychotika der 2. Generation behandelt wurden, geringer waren.

Der Mechanismus ist ungeklärt, Zusammenhänge zwischen dem Neurotransmitter Dopamin und dem Zellzyklus sind aber anzunehmen.

Bei der Generierung neuer pathogenetischer Konzepte für die Schizophrenieforschung steht die Zusammenführung von unterschiedlichen potenziellen biologischen Markern – wie struktureller MRT – mit neurophysiologischen, genetischen, neuroimmunologischen, endokrinologischen sowie funktionell-bildgebenden Messparametern zunehmend im Mittelpunkt. Dieser Kombinationsansatz erscheint als Erfolg versprechender Weg, insbesondere unter dem Gesichtspunkt, dass die fehlenden oder noch unbefriedigenden Befunde in den einzelnen Forschungsdomänen neue Forschungs- und Hypothesenrichtungen durch die methodische Zusammenführung der Einzelbetrachtungen aufzeigen können.

Das Wissen um die Neurobiologie der Schizophrenie wurde aus unterschiedlichen Quellen gewonnen. Post-mortem- und In-vivo-Studien an Patienten erlaubten es, strukturelle Hirnveränderungen zu charakterisieren. Die gute Behandelbarkeit von wichtigen Symptomen der schizophrenen Störung durch Dopaminantagonisten legitimierte die Entwicklung der zentralen Hypothese eines gestörten Dopaminstoffwechsels. Genetisch-epidemiologische Familienstudien charakterisieren ein überzufällig häufiges genetisches Loading der Erkrankung, die primär nicht monogen übertragen wird. Klinische Beobachtungen, neuropsychologische und bildgebende Forschung gestatteten die Charakterisierung spezifischer kognitiver Defizite (Meisenzahl und Möller 2002). Diese vielfältigen Beobachtungen sind Grundlage für die heute verwendeten Modelle zur schizophrenen Netzwerkstörung (Andreasen 2000; Bayer et al. 1999). In der Wissenschaftsgemeinschaft ist ein Arbeitsmodell der multifaktoriellen Genese entstanden, welches versucht, die verschiedenen Faktoren miteinander in Verbindung zu setzen. Im Mittelpunkt steht eine strukturelle Störung des ZNS. In Abb. 22 ist das Metakonzept zur Pathogenese dargestellt.

In den 1970er-Jahren begannen die Untersuchungen von tomografischen Bildern mittels der Computertomografie. Erstmalig konnte Hirngewebe in vivo dargestellt werden, und die erste Untersuchung an 17 jungen schizophrenen Patienten von Johnstone et al. (1976) sowie alle im Zeitraum von 1976–1990 nachfolgenden Untersuchungen bestätigten die bereits pneumenzephalografisch nachgewiesene Erweiterung der Seitenventrikel bei schizophrenen Patienten.

Die MRT-Ära zu Beginn der 1990er-Jahre ermöglichte durch die tomografische Darstellung vielfältiger Gewebeinformationen eine differenzierte qualitative und quantitative Betrachtung der Hirnstruktur und die Trennung von grauer und weißer Substanz. Die Anwendung erster Segmentierungsverfahren wie BRAINS (Andreasen et al. 1992a) oder der mittlerweile umfassend genutzten Methoden der voxelbasierten Morphometrie (VBM; Ashburner und Friston 2000) eröffneten neue Möglichkeiten zur quantitativen, interindividuellen Erfassung und Auswertung der einzelnen Gewebsklassen.

In der MRS zeigen schizophrene Patienten einen NAA-Abfall im Hippokampus, dorsolateralen präfrontalen Kortex, Gyrus cinguli sowie im Thalamus (s. hierzu auch die Metaanalyse von Kraguljac et al. 2012, die einen reduzierten NAA-Gehalt im Thalamus und Frontalkortex bestätigte).

Es zeigen sich jedoch Normalbefunde im Nucleus caudatus und Putamen. Schizophrene haben ein charakteristisches metabolisches Muster des NAA-Signals, das deutliche Unterschiede zum Muster depressiver Patienten aufweist. Die NAA-Signalveränderungen deuten auf ein Netzwerk kortikaler Regionen hin, das spezifisch bei Schizophrenie betroffen ist (s. oben). Ähnlich wie bei der depressiven Störung ist der präfrontale Kortex mit seinen Verbindungen zum limbischen System verändert. Diese „Brücke“ zwischen beiden Erkrankungen – dargestellt durch die MRS – ist möglicherweise ein neurobiologisches Korrelat dafür, dass schizophrene Patienten im Laufe ihrer Erkrankung depressive Syndrome ausbilden können oder depressive Patienten Erkrankungsphasen mit psychotischen Symptomen erleiden. Möglicherweise können die funktionell-bildgebenden Verfahren MRS und fMRT in Zukunft wichtige differenzialdiagnostische Hinweise liefern, wenn die Symptomebene keine klare diagnostische Entscheidung zulässt. Da bei der Schizophrenie auch Alterationen des glutamatergen Systems beschrieben sind, erfährt eine weitere Messmöglichkeit der ¹H-MRS hier ein besondere Bedeutung, nämlich die Detektion von Glutamat und Glutamin. In einer Metaanalyse von Marsman et al. (2013) konnte gezeigt werden, dass in medialen frontalen Arealen bei schizophrenen Patienten der Glutamatgehalt erhöht und der Glutamingehalt vermindert war.

In Bezug auf den Lipidstoffwechsel ist eine Erniedrigung der Phosphomonoester (PME) bei gleichzeitiger Erhöhung der Phosphodiester (PDE) im Frontallappen schizophrener Patienten der am häufigsten replizierte Befund.

Der mithilfe funktionell-bildgebender Verfahren am häufigsten erhobene Befund bei schizophrenen Patienten stellt die sog. Hypofrontalität dar, d. h. die Aktivitätsminderung in frontalen Gehirnabschnitten schizophrener Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Die Hypofrontalität äußert sich sowohl bei Messung des Glukosestoffwechsels (¹⁸FDG-PET) als auch bei der Perfusion (z. B. ¹⁵O-H₂O-PET; für eine Übersicht s. Buchsbaum 1995). Dieser Befund der reduzierten Aktivität in frontalen Kortexarealen, wobei ein besonderes Schwergewicht auf dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex zu liegen scheint, wurde erstmals 1974 von Ingvar und Franzen mithilfe der ¹³³Xenon-Inhalationstechnik erhoben. Besonders deutlich und replizierbar ist diese Hypofrontalität, wenn nicht im Ruhezustand gemessen wird, sondern die Patienten mithilfe einer neurokognitiven Aufgabe belastet werden (funktionelle Hypofrontalität; Andreasen et al. 1992a), wobei sog. frontalhirnspezifische Testverfahren, wie z. B. der Wisconsin Card Sorting Test (s. weiter unten), als Stimulationsparadigmen gut geeignet sind.

Allerdings blieb das Konzept der Hypofrontalität nicht unumstritten, v. a. da es vereinzelte Untersuchungen gab, die eine Hyperfrontalität insbesondere bei antipsychotikafreien Patienten mit im Vordergrund stehender Produktivsymptomatik fanden. Allerdings überwiegen auch bei antipsychotikafreien sowie antipsychotikanaiven Patienten (nie behandelt) Ergebnisse im Sinne der Hypofrontalität (z. B. Wiesel et al. 1987; Batista et al. 1995). Hierbei korrelierte z. T. das Ausmaß der Hypofrontalität mit dem Ausprägungsgrad der Negativsymptomatik.

Neben den Befunden zum Frontallappen wurden auch Hinweise für eine Funktionsstörung des Temporallappens, wenn auch wesentlich seltener, erhoben. Hier ist die Befundlage heterogen, es wurden sowohl Hypo- als auch Hyperaktivierungen beschrieben, einige Autoren konnten einen Zusammenhang zwischen der Aktivität von Temporallappenbereichen und produktiven Symptomen zeigen.

Eine paradigmatische Untersuchung, die Liddle et al. 1992 publizierten, ging auf die Frage ein, ob das Muster der zerebralen Glukoseutilisation mit klinischen Psychopathologieprägnanztypen zusammenhängt. Mithilfe statistischer Verfahren zeigten die Autoren, dass bei Wahrnehmungs- und Ich-Störungen („reality distortion“) ein Hypermetabolismus links medio-temporal sowie ein Hypometabolismus rechts zingulär und links latero-temporal besteht. Bei vorherrschenden inhaltlichen Denkstörungen („disorganization“) zeigte sich ein Hypometabolismus rechts präfrontal, insulär, zingulär und im Bereich des Thalamus, bei dominierender Negativsymptomatik („psychomotor poverty“) ein Hypometabolismus dorsolateral präfrontal und parietal sowie ein Hypermetabolismus im Bereich des Kaudatums. Diese Ergebnisse belegen deutlich, dass ein so einfaches Konstrukt wie die Hypofrontalität nur mit einem Teil der schizophrenen Symptomatik in Zusammenhang steht.

Die Zahl der funktionellen MRT-Studien hat sich in den vergangenen 15 Jahren jährlich gesteigert und bezieht sich auf alle kognitiven Teilbereiche, wobei die Ergebnisse im Einklang mit neuropsychologischen Befunden der Schizophrenie stehen (Lautenbacher und Gauggel 2004). Bereits auf der Ebene der visuellen und auditiven Wahrnehmung konnten bei schizophrenen Patienten signifikante Signalveränderungen im Vergleich zu Gesunden festgestellt werden. So demonstrierte Braus et al. (2002), dass bereits bei einem einfachen visuell-akustischen Paradigma beeinträchtigte Aktivierungsmuster sowohl auf frühen Stufen der Informationsverarbeitung (Minderaktivierungen im Thalamus), als auch in höheren integrativen Prozessen (Minderaktivierung im präfrontalen und parietalen Kortex) beobachtet werden können. Selbst bei gesunden Verwandten (n = 467) zeigten sich im Vergleich zu gesunden Kontrollen (n = 768) in einer Metaanalyse Auffälligkeiten (Scognamiglio und Houenou 2014): In der rechten Hemisphäre war eine Hyperaktivität in frontalen, parietalen und temporale Arealen bei einer Hypoaktivität im Gyrus cinguli im Vergleich zu Gesunden nachweisbar.

Auf die Untersuchungen zur Rezeptorcharakterisierung (z. B. D₂-Rezeptoren) bei schizophrenen Patienten wird wegen der fehlenden klinischen Relevanz nicht eingegangen (Übersicht z. B. bei Verhoeff 1999).

Hier haben insbesondere fMRT-Untersuchungen wesentlich zur Generierung neuer Ätiopathogenesevorstellungen beigetragen. So stimmen die funktionelle Neuroanatomie und die Neuropathologie darin überein, dass es bei der Depression sowohl Hirnregionen mit Hyperaktivierungen, als auch mit Hypoaktivierungen gibt, wodurch das dynamische, fein ausbalancierte Netzwerk beeinträchtigt ist. Aus Einzelbefunden entwickelte Mayberg (1997) das sog. Netzwerk der Depression, welches postuliert, dass bei einer schweren Depression eine Balancestörung zwischen phylogenetisch jüngeren Arealen (dorsolateraler präfrontaler Kortex, dorsales anteriores Zingulum, posteriores Zingulum), die hypoaktiv sind, und älteren Regionen (Hippokampus, Amygdala, subgenuales Zingulum, Inselregion, Hypothalamus), die hyperaktiv sind, vorliegt. Offensichtlich und inzwischen mehrfach überprüft spielt dabei eine Region, das rostrale anteriore Zingulum, eine entscheidende Rolle für die dynamische Balance zwischen jungen und alten Hirnarealen. Maybergs Modell weist sich besonders dadurch aus, zahlreiche strukturelle, biochemische und funktionelle Bildgebungsbefunde der Depression integrieren zu können, wobei der wohl meist replizierte Befund der fMRT-Forschung der Depression eine Hyperaktivierung der Amygdala bei Präsentation und Verarbeitung negativer Stimuli (Sheline et al. 2001; Anand et al. 2005) ist. Ein weiterer interessanter Aspekt dieses Depressionsmodells liegt in seinem möglichen prädiktiven Wert. So zeigten Davidson et al. (2003), dass depressive Patienten mit relativ hoher Aktivierung des Zingulums auf negative Stimuli zu Beginn und deutlicher Abnahme dieser Aktivität nach 2 und 8 Wochen mit Venlafaxin die robusteste klinische Therapieresponse aufwiesen.

Affektive Störungen führen nach der Übersicht von Stanley (2002) zu einer Veränderung des Cholinsignals, was für einen gestörten Membranturnover spricht, und zu einer verminderten Präsenz von Phosphomonoestern, die als Korrelat der Phospholipidbiosynthese gelten. Beide Befunde zusammen signalisieren eine gestörte Balance mit Überwiegen der katabolen über anabole Prozesse. Außerdem wurde bei depressiven Störungen ein reduziertes Glutamatsignal ohne Veränderungen im NAA- oder Cholinsignal im anterioren Zingulum gemessen, was auf eine gestörte Neurotransmission zurückgeführt werden könnte und gegen einen neurodegenerativen Prozess spricht (Auer et al. 2000).

Besonders Jugendlich sind für eine akute Alkoholintoxikation als Folge eines kurzfristigen exzessiven Alkoholkonsums gefährdet (Binge Drinking). Alkohol hemmt die Na⁺/K⁺-Aktivität, es kommt zu einem Anschwellen der Zellen und in Folge zu einem Gehirnödem, was wiederum zu einem nonkonvulsiven Status epilepticus und im schlimmsten Fall zum Tod führen kann.

Zerebrale Veränderungen durch eine akute Alkoholvergiftung lassen sich bildmorphologisch mit der CT, deutlich besser aber mit der MRT abbilden. Vor allem in T₂-gewichteten und FLAIR-Sequenzen findet man ein diffus geschwollenes Gehirn mit verstrichener Gyrierung, engen Sulci und konfluierenden Hyperintensitäten im subkortikalen und tiefen Marklager. Ferner können gyrale Signalanhebungen und Diffusionsrestriktionen als Folge eines Anfallsgeschehens auftreten.

Da Bewusstseinsstörungen im Rahmen einer akuten Alkoholintoxikation sowohl durch die zentrale Wirkung des Alkohols als auch durch zerebrale Komplikationen verursacht sein können, ist insbesondere bei atypischem Verlauf, zusätzlicher neurologischer Symptomatik oder prolongierter Desorientiertheit die CT ein wichtiges diagnostisches Mittel zum Ausschluss von anderen zerebralen Komplikationen. Bedacht werden müssen hier insbesondere intra- und extrazerebrale Blutungen, ischämische Infarkte und Vaskulitiden.

Die negativen Langzeitauswirkungen von Alkohol sind sehr viel häufiger als akute Intoxikationen. Alkohol ist in der Lage als potentielles Neurotoxin die Blut-Hirn-Schranke problemlos zu passieren. Es führt zu Membranschäden, Verlust von Neuronen und Untergang der weißen Substanz.

Der Verlust an Gehirnsubstanz bei Alkoholabhängigen schreitet nach einem charakteristischen bildmorphologisch nachweisbaren Muster voran. Im Frühstadium der Alkoholabhängigkeit ist eine Atrophie des oberen Vermis und der Kleinhirnhemisphären mit weiten zerebellären Fissuren typisch. Im weiteren Verlauf kommt es zu einem Untergang der frontalen weißen Hirnsubstanz, was sich in der CT und MRT in Form erweiterter Sulci und Seitenventrikel wiederfindet. Im Spätstadium zeigen die Betroffenen eine globale Atrophie des Gehirns.

Das Ausmaß und der Progress der Atrophie korrelieren eng mit dem Alter des Patienten, der Dauer und der Intensität des Alkoholgebrauchs.

Longitudinale Untersuchungen kommen zu dem Ergebnis, dass die zerebrale Atrophie bei konsequenter Abstinenz teilweise reversibel ist (Mann et al. 1993; Pfefferbaum et al. 1995).

Die zugrunde liegenden Mechanismen der Rückbildung der Atrophie sind nicht geklärt. Ein Erklärungsansatz ist, dass es in der Abstinenzphase zur Rehydrierung im Sinne vermehrter Wasser- und Elektrolyteinlagerungen im ZNS kommt. Die Tatsache jedoch, dass die Rückbildung der Atrophie einige Wochen bis Monate benötigt, spricht eher für zelluläre Regenerationsprozesse.

Die zeitgleich psychometrisch erhobenen kognitiven Defizite stehen in keinem sicheren Zusammenhang mit den strukturellen Veränderungen, obwohl Studien gezeigt haben, dass die Rückbildung der Atrophie von einer Verbesserung des kognitiven Leistungsprofils begleitet wird (Muuronen et al. 1989).

Ursache der Wernicke-Enzephalopathie ist ein Mangel an Thiamin (Vitamin B₁). Thiamin wird zur Aufrechterhaltung der Membranintegrität und der osmotischen Gradienten entlang von Zellmembranen benötigt. Reicht die Versorgung mit Thiamin nicht aus, so kommt es zu einer Lactatazidose mit intra- und extrazellulärem Ödem. Wird Thiamin nicht mit der Nahrung zugeführt, so sind nach etwa 14 Tagen 50 % des Speichers aufgebraucht. Ein Thiaminmangel tritt gehäuft bei der chronischen Alkoholkrankheit auf, kann aber auch Folge einer Essstörung, einer Magenbypass-Operation oder einer länger bestehenden Hyperemesis sein.

Klinisch zeigt sich – dies aber nicht obligat – die akut auftretende Trias der Verwirrtheitszustände mit Desorientiertheit, Ataxie und Ophthalmoplegie.

Pathophysiologisch finden sich in der akuten Phase Demyelinisierungen und petechiale Blutungen; in der chronischen Phase treten Nekrosen im Corpus callosum, ein Untergang der weißen Substanz und eine Atrophie der Corpora mammillaria auf.

Die Sensitivität der CT für die Diagnostik der Wernicke-Enzephalopathie ist gering. Die MRT zeigt im akuten Stadium typische bilaterale und symmetrische Veränderungen in den Corpora mammillaria und um den 3. Ventrikel und den Aquädukt. Auch sind periventrikuläre hyperintense Herde im Thalamus und Hypothalamus fakultativ sichtbar. Diese Veränderungen lassen sich am besten in T₂-gewichteten und FLAIR-Bildern in axialer und koronarer Schichtführung erkennen. Nach Kontrastmittelgabe zeigen v. a. die Corpora mammillaria, aber auch die anderen genannten Veränderungen eine Schrankenstörung. Zusätzlich kann es zu Einblutungen der Corpora mammillaria und der medialen Anteile des Thalamus kommen (Abb. 23).

Bei der chronischen Wernicke-Enzephalopathie treten eine Erweiterung des 3. Ventrikels und eine Mammillarkörperatrophie hinzu, die mit der MRT am besten erfasst wird. Es gibt Hinweise, dass es nach Thiamingabe zu einer Normalisierung dieser Befunde kommen kann.

Ein akut gestörter Elektrolythaushalt kann schwere Störung des Bewusstseins hervorrufen. Eine osmotische Demyelinisierung tritt klassischerweise dann auf, wenn eine Hyponatriämie im Serum zu forciert ausgeglichen wird.

Etwa 75 % der Patienten mit einer osmotischen Demyelinisierung sind chronisch alkoholabhängige Patienten. Klinisch präsentiert sich die Erkrankung am häufigsten in Form von Bewusstseinsstörungen und Anfällen. Nicht selten ist ein biphasischer Verlauf: Die Symptome bessern sich deutlich, wenn eine Normonatriämie erreicht ist, verschlechtern sich im Verlauf aber wieder deutlich bis hin zum Vollbild des Locked-in-Syndroms. Pathogenetisch beruht die osmotische Demyelinisierung auf einer besonderen Empfindlichkeit der Oligodendrozyten, welche die Myelinscheiden bilden. Es kommt zum Myelinverlust v. a. in den zentralen Ponsanteilen (früher: zentrale pontine Myelinolyse), auch wenn andere Strukturen betroffen sein können (extrapontine Myelinolyse: Putamen, Caudatum, Thalamus, subkortikales Marklager).

Die Bildgebung spiegelt den vermehrten Wassergehalt in den betroffenen Arealen wider, wobei die MRT das diagnostische Mittel der Wahl ist (die CT kann unauffällig sein!). Die Läsionen lassen sich am besten in T₂- oder FLAIR-Aufnahmen als signalreiche, typischerweise scharf demarkierte und symmetrische Areale im Pons abgrenzen. Die peripheren pontinen Anteile sind ebenso wie die kortikospinalen Bahnen und die transversal verlaufenden Fasern ausgespart. Eine KM-Aufnahme kann vorhanden sein (Abb. 24). Differenzialdiagnostisch müssen Infarkte, Metastasen, Tumoren sowie entzündliche Veränderungen bedacht werden.

Das Marchiafava-Bignami-Syndrom ist eine seltene, meist mit einer chronischen Alkoholkrankheit assoziierte Störung. Ursächlich wird insbesondere ein exzessiver Rotweinkonsum mit diesem Krankheitsbild in Verbindung gebracht. Die genaue Pathogenese ist ungeklärt, wahrscheinlich ist ein Vitamin-B-Mangel (im Gegensatz zur Wernicke-Enzephalopathie sind wohl 8 B-Vitamine betroffen).

Morphologisches Korrelat der Erkrankung ist eine Demyelinisierung und Nekrose zentraler Anteile des Balkens (Corpus callosum). Andere Marklagerbahnen und Kommissurenbahnen können ebenfalls betroffen sein. Sagittale FLAIR-Aufnahmen zeigen zuerst hyperintense Veränderungen im Balkenknie (Genu corpus callosum) und im frontoparietalen Kortex. Nach KM-Gabe kann es zu einer entsprechenden Schrankenstörung kommen. Im chronischen Stadium der Erkrankung zeigt sich eine Ausdünnung des Corpus callosum mit linearen Hypointensitäten in der mittleren Schicht in sagittalen T₁-gewichteten Aufnahmen. In T₂-gewichteten Sequenzen können multiple kortikale/subkortikale Mikroblutungen und Mikroblutungen im Balken nachweisbar sein.