Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Jens Wiltfang, Sarah Trost und Harald-Jürgen Hampel

Demenz

Die vorliegende Übersicht zu den Demenzerkrankungen versucht, klinisch besonders relevante Aspekte von Diagnostik und Therapie in den Vordergrund zu stellen, dabei aber gleichzeitig wichtige molekular-pathophysiologische Grundlagen zu vermitteln, die vielfach für das tiefere Verständnis diagnostischer Verfahren und therapeutischer Behandlungsansätze unverzichtbar sind. Dabei werden aktuelle Entwicklungen in Diagnostik und Therapie berücksichtigt, aber es wird mit Bezug auf die aktualisierten S3-Leitlinien „Demenzen“ (Langversion, Januar 2016) differenziert, ob diese bereits Eingang in die klinische Praxis genommen haben oder sich noch in der Phase der Validierung befinden. Die vorliegende Übersicht macht deutlich, dass Demenz bei mehr als 70 Demenzerkrankungen ein ausgesprochen heterogenes Syndrom ist, wobei zwischen primär degenerativen und den zu einem geringen Anteil sekundären Demenzen unterschieden werden kann. Neben der bisher weiltweit weiter verbindlichen ICD-10-Klassifikation stellen wir auch die konzeptionell tiefgreifend modifizierte neue DSM-5-Klassifikation neurokognitiver Störungen vor, die den klassischen Demenzbegriff auflöst. Weiterhin macht die aktuelle klinische Forschung und internationale Leitlinienentwicklung deutlich, dass diagnostische Biomarker für eine „State of the art“ Früh- und Differenzialdiagnostik demenzieller Erkrankungen auch für die klinische Praxis einen wichtigen Beitrag leisten. Biomarkergestützt konnte zwischenzeitlich auch eine molekular-prädiktive Diagnostik der drohenden Demenz etabliert werden, die zwar für die klinische Praxis zur Zeit noch keinen hohen Stellenwert einnimmt, aber innerhalb der klinischen Therapieforschung zu dringend benötigten ersten präventiven Behandlungsansätzen bereits unverzichtbar geworden ist. In diesem Zusammenhang werden auch neuere diagnostische Klassifikationen vorgestellt, die zwar noch nicht Eingang in die ICD-10 genommen haben, aber bereits international validiert wurden und bereits für zulassungsrelevante Medikamentenstudien eingesetzt werden. In kaum einem anderen Bereich der Psychiatrie hat die biomarkerunterstützte Diagnostik einen so hohen Stellenwert eingenommen wie im Bereich demenzieller Erkrankungen und hier zeichnet sich ab, dass über diesem Ansatz neue Subphänotypen von Demenzerkrankungen beschrieben werden können, die wahrscheinlich zukünftig auch für subphänotypspezifische Therapieansätze relevant werden.

Einleitung

Dem heterogenen Syndrom „Demenz“ liegen ätiologisch eine Vielzahl von Krankheiten oder Störungen zugrunde. In der Regel liegt eine chronisch fortschreitende neurodegenerative Krankheit vor, die direkt vom zentralen Nervensystem ausgeht und mit zunehmender Beeinträchtigung höherer kortikaler Funktionen einhergeht (primär neurodegenerative Demenzen). Demenzen können als sekundäre Demenzen auch infolge von Erkrankungen auftreten, die erst sekundär das zentrale Nervensystem schädigen. Das Bewusstsein ist nicht getrübt, intermittierend auftretende delirante Symptomatik schließt eine Demenz aber nicht aus. Für die Diagnose einer Demenz müssen die charakteristischen Leitsymptome, die bei mehr als 80 % aller Demenzerkrankungen früh auftretende mnestische Störungen (Merkfähigkeit und Gedächtnis) betreffen, über mindestens 6 Monate vorliegen. Hier bestehen aber bei ausschließlich klinischer Diagnostik, d. h. ohne Unterstützung diagnostischer Biomarker, in Frühstadien demenzieller Erkrankungen erhebliche differenzialdiagnostische Probleme, da beispielsweise die zum Teil erheblichen kognitiven Defizite bei Depression im Alter, die prinzipiell reversibel sind, nicht selten länger als 6 Monate nachweisbar sind. Die Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens muss beträchtlich sein, d. h. der Schweregrad der Störungen hebt sich deutlich ab von dem prädemenziellem Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (Mild Cognitive Impairment, MCI). Leider ist die valide Erfassung der Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens international immer noch nicht ausreichend gut operationalisiert. Gewöhnlich begleiten Veränderungen der emotionalen Kontrolle (beispielsweise eine Impulskontrollstörung), des Sozialverhaltens oder der Motivation die kognitiven Beeinträchtigungen. Bei bestimmten Demenzerkrankungen manifestieren sich diese Syndrome bereits vor Auftreten der kognitiven Kerndefizite, beispielsweise bei frontotemporaler Demenz (FTD) mit einer organisch-bedingten Persönlichkeitsveränderung. Das Demenzsyndrom ist eine häufige gerontopsychiatrische Erkrankung. Dabei nimmt das Erkrankungsrisiko im Alter exponentiell zu. Die Demenzerkrankungen können unterteilt werden in die degenerativen Demenzerkrankungen, bei denen primär das Gehirn erkrankt ist, und die sekundären Demenzerkrankungen, bei denen das Gehirn infolge anderer Erkrankungen, meist peripherer Systemerkrankungen und/oder Suchterkrankungen, beteiligt ist. Die weitaus häufigste primär (neuro) degenerative Demenzerkrankung ist die Alzheimer-Demenz (AD; ICD-10 F00.- oder G30.-), oder ihre Mischbilder mit anderen Demenzerkrankungen (ICD-10 F00.2, G30.8), auf die bei insgesamt mehr als 70 bekannten Demenzen etwa jede zweite Demenz entfällt. Klinisch relevante degenerative Demenzen und sekundäre Demenzformen werden im Folgenden ausführlicher dargestellt. Bei der AD wird zwischen frühem (vor dem 65. Lebensjahr; Typ 2, präsenile AD, F0.00, G30.0) und spätem Beginn (Typ 1, senile Demenz, F00.1, G30.1) unterschieden. Die senile AD ist die häufigste Form der AD, das Inzidenzmaximum liegt bei etwa 78 Lebensjahren. Die präsenile AD verläuft im Mittel rascher progredient, wobei im Vergleich zum mnestischen Prägnanztyp der senilen Form früh ein heterogenes kognitives Defizitmuster auffällt. Auch der weitaus größte Teil der insgesamt seltenen autosomal-dominant vererbten genetischen AD-Fälle (weniger als 1 % aller AD) sind präsenile AD. Wichtig ist zwischen familiärer AD und genetisch-bedingter AD zu differenzieren. Familiäre AD bezeichnet Fälle bei denen Angehörige mit AD in der Primärfamilie bekannt sind (etwa 20 % aller Fälle), dabei ist in der Regel der Erbgang unbekannt und pathologische (kausale) Punktmutationen, wie bei den seltenen autosomal-dominant genetischen AD-Fällen, sind nicht bekannt. Der seltene autosomal-dominant genetische Subphänotyp ist Teilmenge der familiären AD.
Aufgrund ihrer hohen Relevanz in der klinischen Praxis wird die Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Demenz in diesem Kapitel besonders ausführlich dargestellt, wobei die aktualisierte gemeinsame S3-Leitlinie zur Demenz der beiden nationalen neuropsychiatrischen Fachgesellschaften, der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) berücksichtigt wurde (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016). Auch die vergleichsweise seltenen monogenetischen und autosomal-dominant vererbten Alzheimer-Demenz-Erkrankungen werden hier aufgrund ihrer hohen Bedeutung für das Verständnis der molekularen Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit vorgestellt. Es sind mehr als 100 pathologische Punktmutationen bekannt, die in etwa der Hälfte der Fälle die Proteine Presenilin-1/2 betreffen, die mit 3 anderen Proteinen den funktionellen Gamma-Sekretasekomplex bilden. Durch die Presenilin-Punktmutationen wird die Gamma-Sekretase aktiver und schneidet mehr von besonders neurotoxischen β-Amyloid-Peptide aus dem β-Amyloidvorläuferprotein (APP). Die übrigen pathologischen Punktmutationen betreffen direkt den Austausch einzelner Aminosäuren auf dem APP an Stellen, wo das Vorläuferprotein von unterschiedlichen Sekretasen (Alpha-, Beta- und Gamma-Sekretasen) endoproteolytisch auch physiologisch geschnitten wird. In der Folge kommt es auch hier zu einem deutlich vermehrten Freisetzen von β-Amyloidpeptiden („gain of anabolic function“), oder aber bevorzugt zur Freisetzung besonders aggressiver (amyloidogener) Unterformen (u. a. Aβ1–42). Demgegenüber scheint bei den weitaus häufigeren sporadischen (multigenetisch-bedingten) Fällen (etwa 99 % der Fälle) weniger die Entstehung potenziell neurotoxischer Aβ-Peptide erhöht zu sein, sondern ihr proteolytischer Abbau („loss of catabolic function“).

Definition Demenz

Demenzerkrankungen sind durch die progrediente Entwicklung kognitiver Defizite in unterschiedlichen Domänen charakterisiert, wobei in der Mehrzahl der Demenzerkrankungen neben Merkfähigkeits- und Gedächtnisstörungen weitere kognitive Einbußen und „Hirnwerkzeugstörungen“ nachweisbar sind: beispielsweise Orientierungs-, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen, Aphasie, Apraxie, Agnosie, Alexie, Akalkulie, gestörte Visuokonstruktion oder eine Beeinträchtigung der Exekutivfunktionen (Planen, Organisieren, Abstrahieren). Die Störung kann reversibel oder irreversibel sein, Bewusstseinsstörungen können komplizierend aufreten, dürfen aber nicht das Syndrom bestimmen. Die kognitiven Defizite werden gewöhnlich von Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation begleitet und können zu einer individuell bedeutsamen Beeinträchtigung der Alltagsbewältigung führen und eine Verschlechterung gegenüber einem zuvor höheren Leistungsniveau darstellen (ICD-10, WHO 1993). Im Vergleich zur deutschsprachigen Tradition, in der der Demenzbegriff eher auf fortgeschrittene Schweregrad intellektuellen Abbaus angewendet wurde, ist die moderne Definition erheblich weiter gefasst (American Psychiatric Association 2013). Im DSM-5 ist die klassische Begrifflichkeit der Demenz nicht mehr zu finden. Stattdessen wird die neue und weiterreichende Kategorie der neurokognitiven Störung verwendet, die auch amnestische Störungen und die leichte kognitive Störung umfasst.

Epidemiologie

Eine von „Alzheimer Disease International“, der Dachorganisation der nationalen Alzheimer-Gesellschaften, eingeladene Expertengruppe nahm anhand vorliegender Studien Schätzungen zur weltweiten Prävalenz und Inzidenz von Demenzen aufgegliedert nach Weltregionen entsprechend der WHO-Einteilung vor (Ferri et al. 2005). Es werden weltweit ca. 24 Mio. Demenzkranke geschätzt. Jedes Jahr kommen etwa 4,6 Mio. Neuerkrankungen dazu. Bei gleichbleibender Mortalität und ohne wesentliche Fortschritte in der Therapie würde sich die Anzahl der Betroffenen alle 20 Jahre verdoppeln und für das Jahr 2040 auf 81 Mio. geschätzt. Die überwiegende Zahl der Demenzkranken lebt in Entwicklungsländern (60 % im Jahr 2001, 71 % im Jahr 2040). Die Zunahmerate der Demenzkranken wird für die Entwicklungsländer auf das 3- bis 4fache im Vergleich zu wirtschaftlich höher entwickelten Regionen geschätzt (Ferri et al. 2005).
Nach Bickel (2000) beziffert sich die Inzidenz in Europa unter Berücksichtigung aktueller Studienergebnisse (Launer et al. 1999; Jorm und Jolley 1998; Gao et al. 1998) zwischen 1,17 % für die mittelschweren und schweren Stadien und 3,23 % unter Einschluss auch der sehr leichten Stadien. In den Industriestaaten leiden ca. 10 % der über 65-Jährigen unter mittelschweren und schweren Demenzsyndromen, wobei man schätzt, dass sich noch zusätzlich 6–8 % der Altenbevölkerung in fraglichen oder leichten Demenzstadien befinden. Bezogen auf die 65-Jährigen und Älteren sind in Deutschland bei einer mittleren Prävalenzrate von 7,2 % etwa 1,2 Mio. Menschen von einer Demenz betroffen (Bickel 1999, 2002). Die Häufigkeit ist mit anderen schweren Volkskrankheiten vergleichbar. Mit der stetig steigenden Lebenserwartung ist eine Verdoppelung der Demenzkranken bis 2040 zu erwarten (Vierter Altenbericht des Bundesministeriums für Familie, Senioren, Frauen und Jugend 2002).
Unter der Annahme, dass die altersspezifischen Prävalenzraten der Demenz konstant bleiben, wird sich die Anzahl der Erkrankten durchschnittlich pro Jahr um 20.000 erhöhen und in Folge der demografischen Entwicklung bis zum Jahr 2030 auf 1,56 Mio., bis zum Jahr 2050 auf mehr als 2 Mio. zunehmen (Bickel 2001).
Die Überlebenszeit bei den 65- bis 80-Jährigen wird vom Manifestationsbeginn mit ersten Zeichen kognitiver Beeinträchtigung auf 7–8 Jahre geschätzt und zum Zeitpunkt der klinischen Demenzdiagnose im bereits fortgeschrittenen „mittleren Demenzstadium“ auf 4 Jahre (Häfner 1990). Mehr als 2/3 der Erkrankten werden im Krankheitsverlauf stationär pflegebedürftig. Derzeit entfallen etwa 50–80 % der Plätze stationärer Pflegeeinrichtungen und bis zu 30 % aller Altenheimplätze auf Demenzkranke (Kötter und Hampel 1998).
Aufgrund des prognostizierten Anstiegs Demenzerkrankter und der parallel zu erwartenden Abnahme des informellen Pflegepotentials ist ebenfalls von einem Anstieg der Nachfrage nach professioneller Altenpflege auszugehen (Weyerer und Schäufele 2004).

Ätiopathogenese

Ätiopathogenetisch können mehr als 70 verschiedene Demenzursachen unterschieden werden. Die Mehrzahl ist jedoch selten und bestimmt nicht den klinischen Alltag. Klinisch bedeutsam sind neben den primär neurodegenerativen Formen (Alzheimer-Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Parkinson-Demenz, Demenzen bei Frontolobärdegeneration) die vaskulären Formen. Die Alzheimer-Demenz und ihre Mischformen ist mit etwa 50 % die bei weitem häufigste und klinisch bedeutsamste demenzielle Erkrankung. Die Häufigkeit der reinen vaskulären Demenz wurde früher überschätzt und beträgt etwa 10–20 %. Zwischenzeitlich wurde aber deutlich, dass viele primär-neuodegenerative Demenzen, insbesondere die Alzheimer-Demenz, eine pathophysiologisch relevante vaskuläre Beteiligung haben (Mischdemenzen; Abb. 1). Bemerkenswert ist, dass unter den präsenilen Demenzerkrankungen (jünger als 65 Jahre) die frontotemporale Demenz aus der heterogenen Gruppe der Frontolobärdegenerationen, die zweithäufigste Demenz ist. Diese wesentlichen Demenzformen können vom Facharzt unter Einsatz unterstützender Biomarker (bildgebende Verfahren, neurochemische Liquordiagnostik, Psychometrie) mit ausreichender Sicherheit diagnostiziert werden. Bei atypischen oder besonders frühen Fällen kann eine Spezialeinrichtung (Gedächtnissprechstunde, Memory-Klinik) hinzugezogen werden.
Sekundäre und potentiell reversible Demenzen
Es kann zwischen primären und sekundären Demenzformen unterschieden werden. Bei den primären Demenzen liegt eine Erkrankung des Gehirns vor, z. B. degenerativer oder vaskulärer Art. Bei den sekundären Demenzformen sind kognitive Störungen Folgen einer anderen körperlichen Erkrankung. Eine große Anzahl von systemischen Erkrankungen kann sekundär zu einem demenziellen Syndrom führen. Hinsichtlich der Prävalenz der reversiblen Demenzen ergab eine Metaanalyse von 39 Studien mit insgesamt 7042 Patienten (5620 davon demenziell erkrankt) aus dem Zeitraum von 1987–2002, dass bei 9 % der Patienten eine potenziell reversible Ursache vorlag. Allerdings war in lediglich 0,6 % der Fälle die Symptomatik tatsächlich rückgängig. Von diesen Fällen wurde bei 0,29 % ein partieller und bei 0,31 % ein vollständiger Rückgang der demenziellen Symptomatik berichtet (Clarfield 2003). Unter den häufigsten Ursachen tatsächlich reversibler demenzieller Syndrome waren u. a. metabolische Störungen, Depressionen, Infektionskrankheiten und andere neurologische Erkrankungen.
Eine Übersicht über mögliche Ursachen sekundärer und potentiell reversibler Demenzen findet sich in Tab. 1.
Tab. 1
Sekundäre potenziell behandelbare und reversible Demenzursachen
I
Systemische Erkrankungen
 
Fehl-/Mangelernährung
Vitamin B1-/B12-/Folsäuremangel, Pellagra, intestinale Malabsorption, allgemeine Mangelernährung
 
Endokrine Störungen
Hypo-/Hyperthyreose, Hypo-/Hyperparathyreoidismus, Hypophyseninsuffizienz, Nebenierenrindenunter-/-überfunktion, Cushing-Syndrom
 
 
Hämatologisch bedingte Störungen
 
Andere
Chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen, Radiatio, Hypoxie (u. a. kardial), chronische Dialyse
II
Neurologische Erkrankungen
 
Akut- und chronisch-entzündliche ZNS-Erkrankungen (infektiös und nicht-infektiös)
Chron. HIV-Enzephalitis, andere chronische Meningoenzephalitiden, enzephalitische Verlaufsform der multiplen Sklerose, Neurolues, Neuroborreliose, Herpes-simplex-Enzephalitis, Zytomegalie, zerebrale Abszesse, Residualzustände nach akuten Meningoenzephalitiden, Autoimmunerkrankungen mit zerebraler Beteiligung (u. a. Hashimoto-Enzephalitis, sLE), paraneoplastische Syndrome mit zerebraler Beteiligung (u. a. limbische Enzephalitis), opportunistische ZNS-Infektionen wie die progessive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Morbus Whipple, Leukodystrophien bei Erwachsenen
 
Vaskuläre Störungen
Residualzustände nach akuter zerebraler Ischämie oder Blutung (z. B. subdurales Hämatom, Subarachnoidalblutung)
 
Andere
Obstruktiver Hydrozephalus, Normaldruckhydrozephalus, Hirntumore und metastasierende Malignome mit zerebraler Beteiligung, postkontusionelles Syndrom und Residualzustände nach Schädel-Hirn-Traumata, genetisch bedingte Erkrankungen mit demenzieller Symptomatik
III
Medikamente
 
Medikamentennebenwirkung/Intoxikation
Sedativa/Benzodiazepine, Neuroleptika, Lithium u. a. Narkotika, Antihypertensiva, Cimetidin, Digitalispräparate, Tranquillizer, Antidepressiva, Analgetika
 
Industriegifte
Kohlenmonoxidvergiftung, Quecksilber, Blei, Perchlorethylen, Lösungsmittel
IV
Metabolische Störungen
Leberinsuffizienz mit hepatozerebraler Degeneration (selten)a, Niereninsuffizienz mit chronischer urämischer Enzephalopathie, Fettstoffwechselstörungen, genetisch-bedingte metabolische Störungen, Exsikkose, Vergiftung, Elektrolytentgleisung
V
Psychiatrische Erkrankungen
 
Depression, insbesondere Depression im Alter
 
Substanzmissbrauch
u. a. alkoholtoxische Enzephalopathie (z. B. Wernicke-Enzephalopathie bei Vit. B1-Mangel), langanhaltender Benzodiazepinabusus
 
Andere
Schlafapnoesyndrom
aDie hepatische Enzephalopathie (portosystemische Enzephalopathie) ist dagegen psychopathologisch als delirantes Syndrom durch Bewusstseinstörungen (Vigilanzstörung) und komplizierende Symptome (u. a. intermittierende produtiv psychotische Symptomatik) charakterisiert und nicht durch eine sekundäre Demenz
Im Rahmen der Demenzdiagnostik dienen die internistisch-neurologische sowie die Untersuchung von Blut und Liquor und die Durchführung bildgebender Verfahren in erster Linie dazu, behandelbare, sekundär zu einer Demenz führende Erkrankungen zu erkennen und eine spezifische Therapie zu ermöglichen. Je früher dies geschieht und je gezielter die Behandlung vorgenommen wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich die kognitive Störung zurückbildet und der Patient keine oder nur wenig ausgeprägte Defizite zurückbehält (Draper 1991). Für die Alzheimer-Demenz stehen zwischenzeitlich allerdings molekulare Biomarker zur Verfügung die mittels Amyloid-PET (zukünftig auch Tau-PET) und Demenzbiomarker im Liquor (Aβ-Peptide, Tau-Proteine) eine Positivdiagnostik mit hoher Zuverlässigkeit erlauben.

Symptomatologie

Im Versuch einer neuroanatomisch orientierten Grobeinteilung wurden traditionell 3 unterschiedliche psychopathologische Subtypen der Demenz beschrieben (Lauter et al. 1988):
  • kortikale Demenz,
  • subkortikale Demenz,
  • frontale Demenz.

Kortikale Demenz

Im Vordergrund stehen Defizite höherer kortikaler Funktionen wie eine Störung des Gedächtnisses, der Sprache mit Wortfindungsstörungen und Sprachverständnisstörungen, weiterhin Beeinträchtigungen der Abstraktion, des Urteilsvermögens sowie eine Störung der räumlichen Orientierung und visuokonstruktive Defizite bei vergleichsweise geringen Veränderungen der Persönlichkeit. Prototypisches Beispiel ist die Alzheimer-Demenz.

Subkortikale Demenz

Hierbei steht eine generelle Verlangsamung der kognitiven Verarbeitungsgeschindigkeit im Vordergrund. Betroffen sind im Vergleich zur kortikalen Demenz mehr Vigilanz, Aufmerksamkeit, Motivation, Stimmung und motorische Programme. Prototypisches Beispiel ist die vaskuläre Demenz.

Frontale Demenz

Hier steht im Gegensatz zu den beiden anderen Prägnanztypen der Demenz schon zu Beginn eine Veränderung der Persönlichkeit im Vordergrund (organisch-bedingte Persönlichkeitsstörung), ferner sind Defizite von Exekutivfunktionen wie Planen und organisierendes Denken früh nachweisbar, bei vergleichsweise weniger stark beeinträchtigtem Gedächtnis, Orientierung und räumlicher Leistung. Prototypisches Beispiel ist die behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz aus der ätiologisch heterogenen Gruppe der frontotemporalen Lobärdegenerationen.
Diese Subtypologie in 3 Prägnanztypen ist für die erste orientierende klinische Einteilung hilfreich. In den folgenden Unterkapiteln wird auf die Symptomatologie der unterschiedlichen Demenzformen detaillierter eingegangen, um ihre differenzialdiagnostische Abgrenzung zu ermöglichen.

Diagnose und Differentialdiagnose

Häufig bestehen Ängste und Vorurteile von Seiten der Betroffenen und der Angehörigen als auch von Seiten der Therapeuten bezüglich der Diagnose einer Demenz. Begründet liegt dies zum Teil in der chronischen Progredienz der meisten Demenzerkrankungen, die im Erkrankungsverlauf mit dem Verlust von persönlicher Autonomie und persönlichkeitsdefinierender Eigenschaften einhergehen. Dadurch ist die Versuchung auf beiden Seiten hoch, kognitive Defizite möglichst lange als „gutartige Altersvergesslichkeit“ zu klassifizieren, wodurch häufig verpasst wird, wichtige Fragen wie beispielsweise Patientenverfügung oder Behandlungsvereinbarung zu klären, so lange noch eine Geschäftsfähigkeit des Betroffenen vorliegt. Auch das Fehlen von kausal-orientierten Behandlungsansätzen, die in Lage wären, den Krankheitsverlauf über mehrere Jahre merklich zu verlangsamen, trägt dazu bei, dass eine Früh- und Differenzialdiagnostik der Demenz unterbleibt. In den letzten Jahren konnten jedoch weitreichende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie, des klinischen Verlaufs und damit der Prognose verschiedener Demenzerkrankungen erreicht werden. Dies hat leider noch nicht zur Entwicklung erster gesicherter sekundär- oder tertiär-präventiver Behandlungsansätze geführt, erlaubt aber für die Mehrzal der Demenzerkrankungen mittels biomarkergestützte Diagnostik eine Früherkennung zu einem Zeitpunkt, wo der Patienten noch geschäftsfähig ist. Die Früh- und Differenzialdiagnostik von Demenzerkrankungen hat deshalb an klinischer Relevanz gewonnen und bietet die Möglichkeit Erkrankte und Angehörige über Ätiologie, Symptomatik, Prognose, Therapieoptionen und präventive Maßnahmen (u. a. Minimierung von Risikofaktoren) aufzuklären. Da viele präventive und symptomatische Therapieansätze besonders in Frühstadien der Erkrankung relevant sind, u. a. weil zahlreiche nichtkognitive Syndrome (beispielsweise Depression, Schlafstörungen, Reizbarkeit/Aggressivität, flüchtige produktiv-psychotische Symptome) mit hoher Beeinträchtigung von Lebensqualität für die Betroffenen und ihre Angehörigen schon früh auftreten können, ist eine frühzeitige syndromale und ätiologische Diagnostik von Demenzerkrankungen zu fordern (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Vor Durchführung diagnostischer Maßnahmen sollte generell die Einwilligungsfähigkeit überprüft werden. Gegebenenfalls müssen Maßnahmen ergriffen werden, um eine gesetzliche Vertretungssituation für Fragen der Gesundheitsfürsorge zu schaffen. Möglichkeiten hierzu sind die Vorsorgevollmacht, erstellt zu einem Zeitpunkt erhaltener Urteils- und Entscheidungsfähigkeit, oder eine gesetzliche Betreuung für Gesundheitsfürsorge. Auch eine bereits vorliegende Patientenverfügung muss beachtet werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Der erste Schritt der diagnostischen Einordnung erfolgt auf der Syndromebene, d. h. es erfolgt die Klärung, ob tatsächlich ein demenzielles Syndrom vorliegt. Die Berücksichtigung aller – auch nichtkognitiver – Symptome ist dabei wesentlich, um die Einordnung des vollständigen Symptomenkomplexes als demenzielles Syndrom durchführen zu können. In einem zweiten Schritt erfolgt die Abgrenzung des Demenzsyndroms von anderen psychopathologischen Symptommustern, die einer Demenz ähnlich sein können. Hierzu gehören v. a. kognitive Defizite bei affektiven Störungen (beispielsweise „Pseudodemenz“ bei Depression im Alter) und das delirante Syndrom, als Ausdruck eines rasch auftretenden, unmittelbar interventionsbedürftigen Syndroms. Bei älteren Patienten sind delirante Syndrome mehr durch kognitive Defizite und weniger durch produktiv-psychotische Bilder mit formalen Denkstörungen (Inkohärenz) charakterisiert als bei jüngeren Patienten. Weiterhin auszuschließen sind bereits vorbestehende mentale Retardierung oder Oligophrenie und ausgeprägte Negativsymptomatik mit zusätzlichen formalen Denkstörungen (Denkzerfahrenheit) bei Schizophrenie, Abhängigkeitserkrankungen (u. a. hochdosierter, langjähriger Benzodiazepinabusus) sowie umschriebene neuropsychologische Defizite, wie beispielsweise Aphasien.
Eine genaue Eigen-, Fremd-, Familien- und Sozialanamnese einschließlich der vegetativen, somatischen und Medikamentenanamnese ist wesentlich für die Diagnose einer Demenz. Von großer Bedeutung für die ätiologische Einordnung sind der bisherige Verlauf (z. B. langsam oder rasch progredient), die führende klinische Symptomatik in chronologischer Abfolge (z. B. Erstsymptom Merkfähigkeitsstörung, Wortfindungsstörungen) sowie der psychopathologische Befund (z. B. Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen, depressive Symptome). Zumeist kann auf Basis dieser anamnestischen Informationen die Zuordnung auf Syndromebene bereits erfolgen. Weiterhin zu erfragen ist das Ausmaß der Beeinträchtigung im Alltag zur Abschätzung des Schweregrades der Demenz (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016). Auch biografische Eckdaten sind für die Anamnese bei Verdacht auf eine demenzielle Erkrankung relevant. Die Primärintelligenz und der Ausbildungsgrad können die Ergebnisse der Überprüfung der kognitiven Fähigkeiten beeinflussen. Höchster erreichter Schulabschluss, berufliche Ausbildung und Tätigkeiten, ggf. auch Hobbys und außerberufliche Aktivitäten, geben Hinweise auf die prämorbiden Fähigkeiten.
Die sorgfältige Erhebung eines internistischen und neurologischen Untersuchungsbefundes ist sowohl als Ausgangsdokumentation bei Demenz wichtig, als auch als Grundlage der Diagnose anderer potenziell behandelbarer Erkrankungen. Von besonderer Bedeutung sind die Erfassung und Therapie kardiovaskulärer, metabolischer oder endokrinologischer Erkrankungen. In der neurologischen Untersuchung sollte besonders auf Symptome für Krankheiten geachtet werden, die als primäre Ursache einer Demenz gelten (z. B. Parkinson-Symptomatik, Hinweise für zerebrale Ischämien).

Diagnose der Demenz nach den operationalisierten Kriterien der ICD-10 und DSM-5

ICD-10
Nach ICD-10 ist die wesentliche Voraussetzung für die Diagnose einer Demenz eine Beeinträchtigung höherer kortikaler Funktionen (v. a. der Merkfähigkeit und des Gedächtnisses, des Denkvermögens, der Urteilsbildung, der Informationsverarbeitung und des Ideenflusses), die mindestens 6 Monate besteht und zu einer wesentlichen Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens führt (WHO 1993; s. nachfolgende Übersicht).
Diagnose einer Demenz nach ICD-10 (WHO 1993)
  • Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns
  • Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsfähigkeit
  • Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation treten begleitend oder im Vorfeld auf
  • Die Symptome müssen mindestens seit 6 Monaten bestehen
  • Kein Vorliegen einer qualitativen Bewußtseinsstörung
  • Keine Beeinträchtigung der Sinne (funktionieren im für die Person üblichen Rahmen)
Die Beurteilung des Gesamtschweregrades der Demenz richtet sich nach dem Ausmaß der Gedächtnis- oder der anderen kognitiven Leistungseinbußen, je nachdem welcher Bereich schwerwiegender beeinträchtigt ist. Die Frage, ob die von der ICD-10 geforderte „deutliche Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens“ vorliegt, ist v. a. zu Beginn eines Demenzsyndroms häufig schwer zu beantworten. Die Beurteilung sollte sich zusätzlich auf fremdanamnestische Angaben stützen und intraindividuelle Unterschiede, z. B. bezüglich des angenommenen prämorbiden Intelligenzniveaus, mitberücksichtigen. Von einer „deutlichen Beeinträchtigung“ ist mit Sicherheit dann auszugehen, wenn die im ICD-10 beispielhaft genannten Einschränkungen der Alltagskompetenz vorliegen (Schwierigkeiten beim Schreiben, Ankleiden, Essen, persönlicher Hygiene und der Benutzung der Toilette). Kommt es aber bei einem prämorbid überdurchschnittlich intelligenten Patienten nur zu einer relativen Abnahme der Alltagskompetenz, bezogen auf das frühere Leistungsniveau, muss hier auch eine vergleichsweise weniger deutlich eingeschränkte Alltagsrelevanz als klinisch relevant eingestuft werden (beispielsweise ein Steuerberater, dem jetzt regelhaft Fehler beim Erstellen der eigenen Steuererklärung unterlaufen). Zur Einschätzung des Ausmaßes der Alltagskompetenz und des Schweregrads der Demenz sind zusätzliche standardisierte Erhebungsinstrumente sinnvoll. Die ADL („activities of daily living“)-Skalen schätzen das Ausmaß ein, in dem der Kranke noch zur Bewältigung der basalen Aufgaben des täglichen Lebens in der Lage ist (Körperpflege, Anziehen, Nahrungsaufnahme, Toilettenbenutzung und Mobilität). IADL („instrumental activities of daily living“)-Skalen ziehen auch komplexere Alltagshandlungen mit ein, etwa Einkaufen, Kochen, Hausarbeiten, Benutzung öffentlicher Verkehrsmittel und Regelung finanzieller Angelegenheiten (Hindmarch et al. 1998).
Nach wie vor ist vergleichsweise unscharf definiert, ab wann von einer Fahrunfähigkeit des Patienten ausgegangen werden muss. Hier soll auf die aktuelle S3-Leitlinie „Demenzen“ verwiesen werden. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass bei leichter Demenz häufig noch Fahrtauglichkeit vorliegt, dagegen bei schwerer Demenz nicht mehr. Die Fahrtauglichkeit wird in Frühstadien der Demenz häufig durch komplizierende nichtkognitive Symptome aufgehoben (u. a. Impulskontrollstörung, produktive psychotische Symptome, affetive Symptome). Bei offensichtlich aufgehobener Fahrtauglichkeit mit erheblicher Eigen-/Fremdgefährdung und Weigerung des Patienten auf das Führen eines Fahrzeugs zu verzichten, ist es dem Arzt bei gut dokumentierter Güterabwägung erlaubt, trotz Schweigepflicht zuständige Behörden zu informieren, er ist dazu aber nicht verpflichtet (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016).
DSM-5
An Stelle des übergeordneten Begriffes Demenz (wie noch im DSM-IV) wird im DSM-5 die umfassendere Bezeichnung neurokognitive Störung („neurocognitive disorder“, NCD) verwendet. Die Kategorie der neurokognitiven Störungen subsumiert alle Erkrankungen, deren Kernsymptome aus erworbenen kognitiven Defiziten bestehen. Kognitive Störungen im Rahmen anderer psychischer Erkrankungen wie z. B. der Schizophrenie oder kognitive Störungen bei Hirnentwicklungsstörungen fallen somit nicht unter die Kategorie der neurokognitiven Störungen (American Psychiatric Association 2013; Maier und Barnikol 2014).
Die für die Diagnose einer neurokognitiven Störung nach DSM-5 erforderlichen Voraussetzungen zeigt die folgende Übersicht.
Diagnose einer neurokognitiven Störung nach DSM-5
Signifikanter kognitiver Leistungsabfall in einer oder in mehreren von 6 kognitiven Domänen (komplexe Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen, Lernen und Gedächtnis, Sprache, perzeptuell-motorisch oder soziale Kognition). Die Feststellung des Leistungsabfalles basiert dabei auf:
1.
Der subjektiven Sorge des Betroffenen oder der Wahrnehmung einer Bezugsperson oder eines klinischen Untersuchers und
 
2.
einer objektivierten Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit, bevorzugt dokumentiert durch eine standardisierte neuropsychologische Testung oder durch eine andere quantitative klinische Beurteilung
 
Eine Schweregradeinteilung erfolgt in majore und minore NCD anhand des Ausmaßes der kognitiven Leistungseinbußen. Für die majore NCD werden ausgeprägte („substantial“) kognitive Leistungseinbußen gefordert, die zu einer Einschränkung in der selbstständigen Lebensführung führen, während bei der minoren NCD moderate („modest“) kognitive Leistungseinbußen vorliegen müssen, die keine relevante Einschränkung der selbstständigen Lebensführung zur Folge haben. Die Einschränkungen in den Aktivitäten des alltäglichen Lebens bei der majoren NCD können noch weiter nach Schweregrad in leichtgradig, moderat und schwergradig eingeteilt werden.
Zur weiteren Spezifizierung der majoren als auch der minoren NCD wird das Vorhandensein oder Fehlen von Verhaltensstörungen angegeben.
Weiterhin kann bei beiden Schweregraden eine Spezifizierung nach der zugrunde liegenden Krankheitsursache, einschließlich der Differenzierung in wahrscheinliche und mögliche Krankheitsursache, vorgenommen werden. Ursachen für eine NCD sind:
  • Alzheimer-Krankheit,
  • frontotemporale Lobärdegeneration,
  • Lewy-Körperchen-Krankheit,
  • vaskuläre Veränderungen,
  • substanz-/medikationsinduziert,
  • Prionenkrankheit,
  • Parkinson-Krankheit,
  • Huntington-Krankheit,
  • anderere medizinische Faktoren,
  • multiple Ätiologien.
Diese Subtypisierung nach Ätiologie im DSM-5, die auch Frühdiagnosen graduiert nach diagnostischer Sicherheit ermöglicht, trägt der aktuellen rasch voranschreitenden wissenschaftlichen Entwicklung Rechnung. Nachteile der neuen DSM-5-Klassifikation bestehen in der unscharfen Abgrenzung der neurokognitiven Störungen gegenüber dem physiologischen Altern (Maier und Barnikol 2014).

Neuropsychologische Testung

Die kognitiven Hauptsymptome der Demenz lassen sich mit standardisierten Tests erfassen. Es werden in der Regel folgende kognitive Domänen untersucht: Gedächtnis für neu erlerntes Material, Orientierung, Sprache, Assoziationsgeschwindigkeit, Gedächtnis für ältere Inhalte, Aufmerksamkeit, motorische Handlungsfähigkeit, Urteilskraft, Abstraktions- und Planungsfähigkeit, kognitive Flexibilität und Ideenreichtum sowie Objekterkennung. Je nach Zweck der Untersuchung (Dokumentation, Screening, Schweregradbestimmung, Verlaufsmessung oder differenzierte Funktionsanalyse) werden diese Funktionen mit kurzen Screeningtests, standardisierten Testbatterien oder auch individuell zusammengestellten Einzeltests gemessen.
Screeningverfahren und Kurztests
Zur orientierenden Einschätzung von kognitiven Störungen sind u. a. folgende Tests geeignet: der Mini-Mental-Status-Test (MMST; Folstein et al. 1975; Mitchell und Shiri-Feshki 2009), der DemTect (Demenz-Detektion) und seine Kurzform (Kalbe et al. 2004; Kessler et al. 2000), der Test zur Früherkennung von Demenzen mit Depressionsabgrenzung (TFDD; Ihl et al. 2000) und der Montreal Cognitive Assessment Test (MoCA; Nasreddine et al. 2005). Zu nennen ist zusätzlich der Uhrentest, der in Kombination mit einem der anderen aufgeführten Kurztests die diagnostische Aussagekraft erhöhen kann, als alleiniger kognitiver Test jedoch nicht geeignet ist (Cullen et al. 2007). Der Uhrentest ist ein einfacher Screeningtest zur fokussierten Erfassung visuokonstruktiver Defizite bei der AD (Shulman et al. 1986) und kann bedingt zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden (Berger et al. 2008).
Der Mini-Mental-Status-Test (MMST) ist der weltweit am weitesten verbreitete Kurztest (Folstein et al. 1975). Der MMST ist kurz, einfach anzuwenden, benötigt wenig Testmaterial und kann auch von einer Hilfskraft nach kurzer Einarbeitung durchgeführt werden. Er enthält eine Reihe von einfachen, alltagspraktischen Aufgaben zu Orientierung, Aufmerksamkeit, Sprache, Gedächtnis, Kopfrechnen und Abzeichnen. Der MMST deckt einen verhältnismäßig weiten Demenzbereich ab und liefert einen Gesamtwert zwischen 0 und 30 Punkten. Hinsichtlich der Schweregradeinteilung wird der MMST im Rahmen von Therapiestudien für die AD herangezogen, wobei 0–9 einer schweren Alzheimer-Demenz, 10–19 einer mittelschweren Alzheimer-Demenz und 20–26 einer leichten Alzheimer-Demenz entsprechen, ohne dass aus dem kognitiven Status Rückschlüsse auf die funktionelle Beeinträchtigung der Patienten gezogen werden können (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Die Grenzziehung zwischen „gesund“ und „kognitiver Beeinträchtigung“ ist dabei nicht festgelegt und die Werte können im individuellen Fall nur als Orientierungshilfe dienen. Personen mit sehr hohem Ausbildungsniveau können zu Beginn einer Demenz noch sehr hohe Leistungen in den entsprechenden psychometrischen Testungen aufweisen, wohingegen nichtdemente Personen mit einem niedrigeren Intelligenzniveau gelegentlich auffällig niedrige Werte erzielen (Doraiswamy et al. 1998).
Weitere Instrumente zur Stadieneinteilung
Global Deterioration Scale (GDS)
Die am häufigsten benutzte Skala zur Grobeinteilung in Schweregradstadien ist die Global Deterioration Scale (GDS) von Reisberg et al. (1982). Sie ist eine 1-dimensionale 7-stufige Fremdbeurteilungsskala, die im Anschluss an ein klinisches Interview ausgefüllt wird und von „keine Leistungseinbußen“ (1) bis zu „sehr schwere kognitive Leistungseinbußen“ (7) reicht. Für die GDS sind immer wieder hohe Übereinstimmungen mit Screeninginstrumenten gefunden worden (Kraemer et al. 1998).
Functional Assessment Staging (FAST)
Speziell für die späteren Stadien der Demenz (die Stadien 6 und 7 in der GDS, s. oben) wurde das Functional Assessment Staging (FAST) konstruiert, das den Bereich der Alltagskompetenz und der Selbstständigkeit in der Versorgung ausführlich dokumentiert (Reisberg 1988).
Clinical Dementia Rating Scale (CDR)
Eine Alternative zur GDS ist die Clinical Dementia Rating Scale (CDR) von Hughes et al. (1982). Sie erfasst die 6 Bereiche Gedächtnis, Orientierung, Urteils- und Problemlösefähigkeit, berufliche und soziale Fähigkeiten, häusliche Aktivitäten und Eigenversorgung. Die verwendete Abstufung geht von unbeeinträchtigt (0) über leicht (1), mittel (2) und schwer (3), wobei für Übergangsfälle beginnender Probleme die Stufe „fraglich (0,5)“ vorgesehen ist.
Testbatterien
Die im folgenden Abschnitt beschriebenen Testbatterien finden zur erweiterten psychometrischen Untersuchung im Rahmen von Diagnostik und Verlaufsbeobachtung der Demenzen Verwendung. Sie messen jeweils mehrere kognitive Funktionsbereiche und können deshalb neben dem allgemeinen Niveau der Leistungsfähigkeit auch noch differenzielle Einbußen bestimmter Bereiche darstellen.
CERAD
Im Jahr 1986 fanden einige amerikanische Gedächtnisambulanzen zu einer gemeinsamen Dokumentations- und Forschungstätigkeit unter dem Namen Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD) zusammen (Morris et al. 1989). Die daraus entstandene neuropsychologische CERAD-Batterie zur Messung kognitiver Defizite bei Alzheimer-Patienten wird als international kompatibler Minimal-Standard von den deutschsprachigen Gedächtnissprechstunden und Memory-Kliniken eingesetzt. Inhaltlich werden die Bereiche Orientierung, Sprache, konstruktive Praxis und Gedächtnis durch 7 Tests erfasst (Morris et al. 1989), sie sind in der nachfolgenden Übersicht aufgelistet.
CERAD-Testbatterie
  • Eine Aufgabe zur verbalen Flüssigkeit, die Sprachproduktion und semantische Assoziationsgeschwindigkeit misst
  • Eine Auswahl aus dem Boston Naming Test, wobei 15 Strichzeichnungen von Gegenständen wie Baum, Kanu oder Zange zu benennen sind
  • Der komplette Mini-Mental-Status-Test (MMST)
  • Das Erlernen von 10 Wörtern in 3 Lerndurchgängen
  • Konstruktive Praxis
  • Die verzögerte freie Wiedergabe der zuvor gelernten Wörter
  • Die richtige Identifikation der zuvor gelernten Zielwörter
Die Testbatterie hat sich als objektiv, reliabel, ökonomisch (ca. 40 min) und relativ einfach handhabbar erwiesen. Die 3 Gedächtnissubtests Wörter lernen, Wörter erinnern und Wörter wiedererkennen messen sensibel zu Beginn einer Demenz. Sie quantifizieren das Leitsymptom der Gedächtnisschwäche. Der Untertest Wortflüssigkeit kann gut zwischen Gesunden und leicht dementen Patienten differenzieren. Er misst die Assoziationsgeschwindigkeit für verbales Material und erfasst damit neuropsychologisch einen Kernbereich der Einbußen dementer Patienten. Dem Modified Boston Naming Test kommt erst bei der Differenzierung zwischen mittelschwerer und schwerer Demenz eine größere Rolle zu, vorher ist er wenig sensibel (Satzger et al. 2001).
ADAS
Die ADAS (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) wurde 1984 mit dem Ziel publiziert, den Schweregrad solcher kognitiven und nichtkognitiven Verhaltensauffälligkeiten zu dokumentieren, die charakteristisch für Patienten mit AD sind (Rosen et al. 1984, 1993; Mohs et al. 1983). Die ADAS setzt sich aus einer kognitiven Subskala (ADAS-COG, 0–70 Punkte), einer nichtkognitiven Subskala (ADAS-NONCOG, 0–50 Punkte) und einem Gesamtwert (ADAS-TOTAL, 0–120 Punkte) zusammen, wobei hohe Punktzahlen einer niedrigen Leistung entsprechen.
Beobachtungsgrundlagen sind standardisierte Testaufgaben, Informationen aus dem Interview mit dem Patienten und mit Angehörigen sowie das Verhalten des Patienten in der Untersuchung. Die Durchführung der gesamten ADAS (Dauer ca. 40 min) erfordert daher ein gewisses Maß an Expertise im Demenzbereich und ein Ratertraining. Häufig wird das Interview von einem Kliniker, die Testdurchführung von geschultem Hilfspersonal durchgeführt. Insbesondere die ADAS-COG wurde zum Standard für die Wirksamkeitsbeurteilung pharmakologischer Studien bei Alzheimer-Patienten.
Im einzelnen sind im Testteil die Reproduktion von 10 Wörtern, 8 Fragen zur Orientierung, spielerisches Versenden eines Briefes, Abzeichnen von 4 Vorlagen, Befolgen mehrerer Anweisungen, Benennen von Fingern und Gegenständen, Wiedererkennen von 12 neuen aus insgesamt 24 Wörtern und Behalten der Anweisungen enthalten. Diese Items bilden zusammen den ADAS-COG-Wert.
Aufgrund des Interviews werden abweichende Verhaltensweisen und psychopathologische Symptome wie Umherlaufen, motorische Unruhe, Weinen, depressive Verstimmung, Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Veränderungen im Appetit beurteilt, in der Verhaltensbeobachtung die Items Konzentration und Ablenkbarkeit, Kooperation, sprachliche Ausdrucksfähigkeit, Sprachverständnis und Wortfindungsstörungen.
An einer größeren Stichprobe von Alzheimer-Patienten und gesunden Kontrollen konnten Zec et al. (1992) nachweisen, dass die kognitiven Items die zunehmende Schwere der Demenz verlässlich abbildeten, wobei Gedächtnis und Spontansprache bei leichter Demenz, Benennen, Abzeichnen und Versenden eines Briefs in späteren Demenzstadien sensitiv waren. Orientierung, ADAS-COG und ADAS-TOTAL differenzierten gut über das gesamte Kontinuum der Erkrankung, während sich zwischen den Items des nichtkognitiven Teils und dem Schweregrad der Demenz keine klaren Zusammenhänge finden ließen.
SIDAM
Das strukturierte Interview für die Diagnose einer Demenz von Alzheimer-Typ, der Multiinfarkt- (oder vaskulären) Demenz und Demenzen anderer Ätiologie nach DSM-III-R, DSM-IV und ICD-10 (SIDAM) dient der Demenzdiagnostik und bietet darüber hinaus auch die Möglichkeit leichtere kognitive Störungen zu diagnostizieren (Bickel et al. 2007).
Das SIDAM umfasst einen kognitiven Leistungsteil, der neben den 30 Items des MMST weitere 25 Items zur Prüfung des Gedächtnisses, des abstrakten Denkens, des Urteilsvermögens und anderer höherer kortikaler Funktionen enthält. Im Rahmen eines halbstrukturierten Interviews als zweitem Testteil werden eigen- und fremdanamnestische Angaben bezüglich der aktuellen Beschwerdesymptomatik, der medizinischen Anamnese, von Persönlichkeitsveränderungen, des psychosozialen Leistungsvermögens im Alltag, der Schweregradeinschätzung sowie differentialdiagnostischer Aspekte zur Abgrenzung einer vaskulären Demenz erhoben (Bickel et al. 2007).
SIB
Die „Severe Impairment Battery“ (SIB; Schmitt et al. 1997) wurde zur kognitiven Prüfung bei Demenzkranken mit mittelschwerer und schwerer Demenz entwickelt. Es werden kognitive und verhaltensrelevante Funktionen erfasst orientiert an den Dimensionen soziale Interaktion, Gedächtnis, Orientierung, Sprache, Aufmerksamkeit, Praxie, visuokonstruktive und konstruktive Fähigkeiten. Es können maximal 100 Punkte erreicht werden.
Die überwiegende Zahl psychometrischer Testverfahren wurde für die AD als der häufigsten Demenzform entwickelt (Tab. 2). Obwohl also die Gedächtnisstörung beispielsweise bei der frontotemporalen Degeneration oder der vaskulären Demenz weniger im Vordergrund steht als bei der AD, wird praktisch heute so vorgegangen, dass das demenzielle Syndrom anhand psychometrischer Testverfahren diagnostiziert wird, die eigentlich an der AD als progressivem amnestischen Syndrom orientiert sind. Bei Verdacht auf eine andere Demenzform sind ergänzende Tests durchzuführen, die für die entsprechenden Defizite sensitiv sind.
Tab. 2
Übersicht über Beurteilungsinstrumente zur Erfassung kognitiver Beeinträchtigungen, zusätzlicher psychopathologischer Symptome und des globalen klinischen Funktionsniveaus
Beurteilung der kognitiven Leistungsfähigkeit
Verschlechterung/Jahr
• Mini-Mental-State-Test (MMST, Folstein et al. 1975)
ca. 10 % (ca. 5 % in 6 Monaten)
• Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS, Rosen et al. 1984)
8–10 % (4–5 % in 6 Monaten)
• Syndromkurztest (SKT, Erzigkeit 1989)
 
• Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD, Morris et al. 1989)
 
• Neuropsychological Battery (Welsh et al. 1994)
 
Beurteilung des globalen Funktionsniveaus
Schweregradbeurteilung
• Clinical Dementia Rating Scale (CDR, Morris 1993)
• Global-Deterioration-Scale (GDS, Reisberg et al. 1982)
Alltagsaktivitäten
• Instrumental Activities of Daily Living (IAD, Lawton und Brody 1969)
• Functional-Assessment-Staging (FAST, Reisberg 1988)
Tests zur Erfassung von Beeinträchtigung alltagsbezogener Fähigkeiten sowie von psychischen und Verhaltenssymptomen
Eine eingeschränkte bzw. abnehmende Funktionsfähigkeit im Alltag sowie psychische und Verhaltenssymptome sind charakteristisch für demenzielle Erkrankungen. Diese Symptome können eine wesentliche Belastung für die Erkrankten und die pflegenden Angehörigen darstellen. Zur Erfassung der Beeinträchtigungen im Alltag stehen zahlreiche Instrumente zur Verfügung (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016).
Hierzu zählen unter anderem:
  • Disability Assessment for Dementia (DAD; GGélinas et al. 1999),
  • Instrumentelle Aktivitäten nach Lawton und Brody (IADL; Lawton und Brody 1969),
  • Nurses Observations Scale for Geriatric Patients (NOSGER; Wahle et al. 1996),
  • Neuropsychiatric Inventory (NPI; Cummings 1997),
  • Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD; Reisberg et al. 1996),
  • Behavior Rating Scale for Dementia of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD-BRSD; Tariot 1996).

Labordiagnostik

Die Untersuchung von Blutparametern wird von allen aktuellen Leitlinien aufgrund der hohen klinischen Relevanz des Aufdeckens reversibler Demenzursachen empfohlen (NCC for Mental Health, NICE-Guideline 2007; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). In der nachfolgenden Übersicht werden die Blutanalysen erläutert, die routinemäßig in der Demenzdiagnostik vorgenommen werden sollten; zusätzliche diagnostische Bestimmungen erfolgen fakultativ in Abhängigkeit spezieller Indikationsstellungen. Weiterführende Untersuchungen sind insbesondere bei jüngeren Patienten indiziert sowie bei Patienten, die neben einer Beeinträchtigung der Hirnleistung auch andere Symptome, wie eine systemische Erkrankung oder zusätzliche neurologische Symptome, zeigen (Harvey et al. 1999).
Schilddrüsenfunktionswerte
Die Bestimmung der Schildrüsenfunktionswerte und bei spezifischer Indikationsstellung der Schilddrüsenautoantikörper ist im Rahmen der Demenzdiagnostik von Bedeutung, da sich Störungen der Schilddrüsenfunktion in einer Antriebsminderung und affektiven Symptomen (Hypothyreose) oder auch in ausgeprägter direkter neuronaler Schädigung (Hashimoto Enzephalitis) äußern können, welche vom klinisch-psychopathologischen Bild nicht ohne weiteres von einer Depression oder einer Demenz zu unterscheiden sind. Besonders die Hypothyreose wird aufgrund ihrer oft unspezifischen psychischen Symptomen wie Verlangsamung, Leistungsabfall und Antriebsarmut bei älteren Menschen leicht verkannt. Unter entsprechender Therapie ist eher ein partieller Rückgang, aber auch ein vollständiges Verschwinden des demenziellen Bildes möglich. Auch eine Überfunktion der Schilddrüse zeigt im Alter nicht selten ein untypisches klinisches Erscheinungsbild mit depressiver Verstimmung und Kraftlosigkeit.
Blutanalysen zur Differentialdiagnostik (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016; Horn 1996; Harvey et al. 1999)
Basisdiagnostik
  • Blutbild
  • Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
  • Serumglukose/Nüchternblutzucker
  • TSH basal
  • Blutsenkung oder CRP
  • Leberwerte (GOT, Gamma-GT)
  • Kreatinin
  • Harnstoff
  • Vitamin B12
Fakultative Analysen bei spezifischeren Fragestellungen
  • Differenzialblutbild
  • Ammoniak
  • LDH
  • Alkalische Phosphatase
  • Nierenfunktionswerte
  • Blutzuckertagesprofil, Glukosebelastungstest, HbA1c
  • Vitamin B1 (Thiamin)
  • Folsäure
  • Homozystein
  • Vitamin B6
  • Kupfer
  • Coeruloplasmin
  • Lipidstoffwechsel
  • Kortisol
  • Parathormon
  • Phosphat
  • Vaskulitisparameter
  • Schilddrüsenautoantikörper, fT3, fT4
  • Luesserologie
  • Lymeserologie
  • HIV-Test
  • Suchtstoffscreening z. B. nach Benzodiazepinen
  • Nachweis von Schwermetallen (Pb, Hg)
  • Eisen, Ferritin
  • Elektrophorese
  • Immunelektrophorese
Bislang existieren keine validierten Blutmarker für die primär degenerativen Demenzerkrankungen wie die AD, die vaskuläre und gemischte Demenz, die frontotemporale Demenz, die Lewy-Körperchen-Demenz oder die Demenz bei Parkinson (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Liquordiagnostik

Allgemeine Liquoranalytik und klinische Neurochemie
Aus nervenärztlicher Sicht gehört die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis bei spezieller Indikation im Rahmen der Erstuntersuchung zur Routine und wird auch von den aktuellen Demenzleitlinien als fakultative Untersuchung empfohlen. Gemäß Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Liquoranalytik und Klinischer Neurochemie (www.dgln.de) und aktueller S3-Leitlinie „Demenzen“ sollte die Liquoranalytik im Rahmen der Früh- und Differenzialdiagnostik demenzieller Erkrankungen immer integrativ erfolgen, also neben der kompletten Bestimmung der validierten Demenzbiomarker im Liquor (Aβ1–42, Gesamt-Tau, Phospho-Tau181) immer auch die Basisdiagnostik des Liquors (insbesondere Zellzahl, Schrankenfunktionsstörung, intrathekale Antikörpersynthese) umfassen. Die Liquoruntersuchung dient dabei sowohl dem differenzialdiagnostischen Ausschluss einer entzündlichen oder infektiösen Gehirnerkrankung (Tab. 3), als auch bei Alzheimer-Demenz zur Positivdiagnostik der Erkrankung. Innerhalb der Differenzialdiagnostik infektiöser Erkrankungen sollte insbesondere bei präsenilen Demenzerkrankungen (vor dem 65. Lebensjahr) an eine Infektion mit Spirochäten (bei Neurolues und Lyme-Borreliose) oder mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV) gedacht werden.
Tab. 3
Differenzialdiagnose der Demenz im Liquor
 
Zellzahl/μl
Aktivierte B-Lymphozyten
Albumin-Quotient
Oligoklonale Banden, IgG
IgM
IgA
Antikörper
Sonstiges
M. Alzheimer
Normal (n)
 
<10
(+) ca. 18 %
    
Neurolues
Normal bis < 1300
+
 
+
+
 
+
TPHA
Bannwarth-Syndrom (Lyme-Borreliose)
<30
+
>20
+
++
+
+
Borrelien
HIV-Enzephalitis
<30
+
<10
+
  
+
HIV-AK
<30
+
<10
+
   
Masern-, Röteln-, VZV-AK
Chronische Meningoenzephalitis
<30
+
<20
+
    
Hirntumor
<30
 
<10
    
CEA, Tumorzellen
Paraneoplastische Enzephalopathien
      
Anti-Hu
 
(+) möglicherweise positiv;+ vorhanden/erhöht; ++ stark erhöht
Da das Gehirn in der Regel mit einer komplexen Immunantwort reagiert, geben Parameter im Liquor indirekt Auskunft über das Ausmaß einer vorliegenden Entzündung (durch Pleozytose und/oder Eiweißerhöhung) sowie über das Stadium der Immunantwort (durch Spezifität der Antikörper und Differenzierung der vermehrt vorkommenden Zellen). Die im Rahmen der Liquordiagnostik routinemäßig durchgeführten Untersuchungen umfassen neben Zytologie und Eiweißbestimmung, sowie ggf. einer Differenzierung der vermehrt vorkommenden Leukozyten, auch das Anlegen von spezifischen Erregerkulturen und die Analyse durch Polymerasekettenreaktion (PCR). Die nachfolgende Übersicht und Abb. 2 illustrieren, welche Parameter im Rahmen der Demenzabklärung routinemäßig durchgeführt werden sollten und welche fakultativ sind.
Generell weist der Nachweis oligoklonaler Banden auf ein mögliches inflammatorisches Geschehen hin; im Vergleich mit der Untersuchung einer Serumprobe ist erkennbar, ob die Banden intrathekalen bzw. zerebralen Ursprungs sind (wie z. B. bei multipler Sklerose, Sarkoidose, systemischem Lupus erythematodes und zerebraler Vaskulitis). Allerdings ist weniger gut bekannt, dass oligoklonale Banden auch bei bis zu 20 % der Alzheimer-Patienten nachweisbar sind, ohne dass bislang die Ursache geklärt werden konnte (Hampel et al. 1999). Des Weiteren umfasst die Liquoranalyse bei bestimmten Fragestellungen auch den Nachweis von Tumormarkern (z. B. Anti-Hu-AK bei V. a. paraneoplastische Enzephalomyelitis).
Liquordiagnostik bei neurodegenerativen Erkrankungen
Die aktuell klinisch relevantesten Neurodegenerationsmarker im Liquor sind das β-Amyloid-1-42, Gesamt-Tau und Phospho-Tau (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Zahlreiche Studien konnten eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität (jeweils zwischen 80–90 %) der genannten Parameter in Abgrenzung von Demenzkranken mit einer AD gegenüber gesunden Personen zeigen (Sunderland et al. 2003; Mitchell und Shiri-Feshki 2009; Engelborghs et al. 2008; Wiltfang 2015). Als Verlaufsparameter sind die genannten Parameter nach heutigem Erkenntnisstand der Forschung nicht geeignet (Frankfort et al. 2008).
Derzeit werden Liquormarker untersucht, die bereits heute für die Differenzialdiagnose und Früherkennung der Alzheimer-Erkrankung eingesetzt werden können (Hampel et al. 2009; Schneider et al. 2009; Mattson et al. 2009; Carillo et al. 2009).
Routine- und fakultatives Zusatzprogramm der Liquordiagnostik
Routine
  • Zellzahl und -differenzierung:
    • Gesamtleukozytenzahl, Lymphozyten, Granulozyten, Monozyten
    • Erythrozyten, Hb, Xanthochromie nach Zentrifugieren (Farbe)
  • Gesamteiweiß, Albuminkonzentration aus Liquor und Serum → Albuminquotient
  • IgG-Konzentration in Liquor und Serum → IgG-Quotient
  • Oligoklonale Banden (IgG)
  • Aktivierte B-Lymphozyten
Fakultativ
Differenzierung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) in Liquor und Serum
  • Bestimmung des Ig-Index zur Überprüfung einer intrathekalen (autochtonen) Synthese
  • Ag-Ak-Reaktionen bei gezielter Fragestellung nach Erregern
  • Zusatzuntersuchungen besonderer Proteine als Marker spezieller Erkrankungen sind möglich
Liquorgestützte neurochemische Demenzdiagnostik
Ziel der Entwicklung von neurochemischen Markern der AD ist es, positive Befunde für das Vorliegen einer AD zusammenzutragen. Ein Biomarker wird nicht die klinisch-syndromale Diagnosestellung ersetzen können. Ein weiteres Anwendungsgebiet könnte die Identifizierung derjenigen Patienten mit leichter kognitiver Beinträchtigung sein, die im Verlauf zu einer AD konvertieren werden. In den letzten Jahren wurden Biomarkerkandidaten untersucht, die in der Differenzialdiagnose aber auch in der Früherkennung der AD wertvolle Informationen liefern können (Hampel et al. 2009; Hampel und Pantel 2008). Die umfangreichsten Ergebnisse liegen zu Markern vor, die pathophysiologische Veränderungen der AD widerspiegeln. Es handelt sich dabei um Gesamttau-Protein (g-Tau), Amyloid-β-Peptide, v. a. Amyloid-β1–42-Peptid (Aβ1–42), sowie phosphoryliertes Tau-Protein (p-Tau). Für diese Marker ist die Phase II der diagnostischen Validierung abgeschlossen (Jensen und Abel 1999; Mattson et al. 2009; Schneider et al. 2009), d. h. ihr potenzieller Nutzen wurde an Stichproben gezeigt, die an spezialisierten Zentren rekrutiert wurden. Vielversprechende Ergebnisse gibt es für die Abgrenzung der AD gegenüber gesunden Kontrollen, depressiven gerontopsychiatrischen Patienten und anderen sekundären Demenzen. P-Tau scheint einen Beitrag zur Abgrenzung der AD von der frontotemporalen Demenz leisten zu können.
Tau-Protein
Im Liquor von AD-Patienten findet sich eine Erhöhung der Konzentration von τ-Protein um etwa 300 % im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Mit dem in den meisten Studien verwendeten kommerziell erhältlichen Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) werden alle Isoformen des τ-Proteins unabhängig von der Phosphorylierung, also das Gesamt-τ (g-Tau) nachgewiesen. Eine große Zahl unabhängiger Untersuchungen konnten diesen Befund bei AD-Patienten im Vergleich zu gleichaltrigen, gesunden Kontrollpersonen replizieren (Übersichten bei Blennow et al. 2001; Hampel et al. 2003; Blennow und Hampel 2003; Hampel et al. 2010a). Die Sensitivität des Markers liegt bei ca. 85 %, seine Spezifität bei ca. 90 %. Die Abgrenzung anderer Demenzen mit g-Tau gelingt (Hulstaert 1999) bei seiner Spezifität von unter 60 % nicht, da eine Erhöhung von g-Tau auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen und bei einer Untergruppe der Patienten mit vaskulärer Demenz beschrieben ist.
Die Tatsache, dass sich bei Zuständen mit fulminantem Neuronenuntergang wie etwa bei der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung oder post mortem extrem hohe τ-Konzentrationen finden (Otto et al. 1997; Morihara et al. 1998), spricht dafür, dass τ-Protein ein nicht AD-spezifischer Marker neuronalen Zerfalls ist.
Der Einfluss des Faktors Alter der Patienten ist zu berücksichtigen: Hierzu wurden kürzlich altersabhängige Normwerte für τ-Protein etabliert: <300 pg/ml im Alter zwischen 21 und 50 Jahren, <450 pg/ml zwischen 51 und 70 Jahren, <500 pg/ml zwischen 71 und 93 Jahren (Sjögren et al. 2001).
Bei Patienten unter 70 Jahren kann τ-Protein wertvolle Hinweise in der klinisch oft schwierigen differenzialdiagnostischen Abgrenzung zwischen Demenz und Depression liefern. Bei Patienten über 70 Jahren ist aufgrund des altersabhängigen Anstiegs des τ-Proteins die Trennschärfe deutlich geringer (Bürger et al. 1999; Schönknecht et al. 2007).
In mehreren Untersuchungen fand sich eine signifikante Erhöhung von τ-Protein bereits bei Patienten mit beginnender Demenz, die in einem neuropsychologischen Screeningverfahren noch oberhalb des Schwellenwertes für eine Demenz lagen (Buch et al. 1998; Galasko et al. 1997). Sogar bei „Risikopatienten“ mit einer leichten kognitiven Störung, die im späteren Verlauf eine AD entwickelten, waren bei der Erstuntersuchung erhöhte τ-Werte nachweisbar (Arai et al. 1997; Andreasen et al. 1999; Hampel et al. 2004a).
Phosphoryliertes Tau-Protein
Es gibt neue Ansätze, die Spezifität der τ-Protein-Messung durch die Bestimmung des pathologisch phosphorylierten τ-Proteins (p-Tau-Protein) zu verbessern. Aktuell gibt es bereits verschiedene ELISA-Assays, die spezifische p-Tau-Formen erkennen können (Hampel et al. 2001).
P-Tau231 ist ein in der Abgrenzung der AD gegenüber der frontotemporalen Demenz sensitiver (90,2 %) und spezifischer (92,3 %), der Bestimmung von Gesamt-τ überlegener Marker (Bürger et al. 2002). Ein Vergleich verschiedener p-Tau-Subtypen zeigte eine gewisse Überlegenheit von Tau phosphoryliert an Threonin 231 bzw. an Threonin 181 im Vergleich zu an Serin 199 phosphoryliertem τ-Protein hinsichtlich ihrer diagnotischen Trennschärfe. Eine Kombination mehrerer p-Tau-Subtypen erbrachte keine weitere Verbesserung der Gruppentrennung (Hampel et al. 2004b).
Weiterhin liegen Ergebnisse vor zu p-Tau, das an der Aminosäure Threonin 181 phosphoryliert ist (Vanmechelen et al. 2000). Bei Schlaganfallpatienten konnte zwar, wie oben erwähnt, ein passagerer Anstieg von Gesamt-Tau nachgewiesen werden, die p-Tau181 Konzentrationen stiegen jedoch nicht an (Hesse et al. 2001). Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass p-Tau nicht global den Neuronenuntergang, sondern spezifische pathophysiologische Vorgänge bei der AD widerspiegelt.
Beta-Amyloid-1-42-Peptide
Mit der Messung der Gesamtkonzentration des β-Amyloid-Peptids (Aβ) im Liquor konnte kein Unterschied zwischen Patienten und Kontrollen gefunden werden (Nakamura et al. 1994; Motter et al. 1995; Southwick et al. 1996). Da es sich bei dem in senilen Plaques abgelagerten Aβ v. a. um die als pathologisch angesehenen Aβ1–42-Peptide handelt, wurden diese im Liquor untersucht. Mehrere Arbeitsgruppen fanden dabei eine statistisch signifikante Erniedrigung von etwa 50 % von Aβ1–42 bei AD-Patienten im Vergleich zu gleichaltrigen, gesunden Kontrollprobanden (Übersichten bei Blennow et al. 2001; Hampel et al. 2003). Ein altersunabhängiger Grenzwert von > 500 pg/ml wurde vorgeschlagen (Sjögren et al. 2001).
Bezüglich der Aβ1–40-Konzentration unterschieden sich die Gruppen nicht. Da sich erniedrigte Aβ1–42-Konzentrationen auch bei Erkrankungen fanden, die nicht mit der Bildung von Aβ-Plaques einhergehen, wie z. B. bei ALS, Multisystematrophie und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, ist der Grund für die erniedrigten Konzentrationen im Liquor noch unklar. Bekannt ist, dass bei der AD die selektive Erniedrigung von Aβ1–42 im Liquor – bezogen auf Aβ1–40, das sich über den Krankheitsverlauf nicht signifikant ändert – schon Jahre vor der Erkrankungsmanifestation stattfindet (Bateman et al. 2012, Wiltfang 2015). Es kristallisiert sich gegenwärtig heraus, dass der Aβ-Peptid-Quotient 1-42/1-40 der alleinigen Analyse von Aβ1–42 in der AD-Diagnostik überlegen ist (Lewczuk et al. 2009, 2015a und b; Wiltfang 2015).
Sensitivität und Spezifität von Aβ1–42 im Vergleich der AD zu gesunden Kontrollen liegen bei etwa 90 %. Andere Demenzen werden lediglich mit einer Spezifität von ca. 60 % erkannt (Hulstaert et al. 1999).
Auch ist Aβ1–42 bereits bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) erniedrigt und eignet sich für die molekular-prädiktive Diagnostik der drohenden AD (Buchhave et al. 2012; Hampel et al. 2004a, 2010b; Mattson et al. 2009; Visser et al. 2009).
Kombination von Biomarkern
Es wurde eine diagnostische Signatur für die AD der 3 klinisch ausreichend sicher validierten Liquor-Biomarker (Aβ1–42 erniedrigt, Gesamt-Tau und p-Tau181 erhöht) vorgeschlagen (Tarawneh und Holtzman 2010). Die kombinierte Messung der genannten 3 Marker ist der alleinigen Bestimmung eines Biomarkers überlegen (Shoji et al. 1998; Tarawneh und Holtzman 2010; Welge et al. 2009). Im Hintergrund steht dazu ein allgemeines Modell zur zeitlichen Dynamik der Biomarkerveränderungen bei AD (Jack et al. 2010). Die selektive, frühe Abnahme von Aβ1–42 ist als „trait marker“ mit der spezifischen molekularen Pathophysiologie der AD assoziiert, während die Erhöhung des Gesamt-Tau und p-Tau181 als weniger AD-spezifische Biomarker am ehesten mit der später einsetzenden neuronalen Zellschädigung in Zusammenhang stehen (Jack et al. 2010; Wiltfang 2015). Die Spezifität der differenzialdiagnostischen Abgrenzung der AD von anderen relevanten Demenzerkrankungen wird durch die Kombination von Gesamt-τ-Protein und Aβ1–42-Peptiden nicht signifikant verbessert. Die Kombination der Marker zeigte bei einer Sensitivität von 85 % eine Spezifität von 58 % für die Abgrenzung der AD von anderen Demenzen (Hulstaert et al. 1999). Die differenzialdiagnostische Abgrenzung der AD von anderen Demenzen wird möglicherweise durch den Quotienten aus p-Tau und Aβ1–42 verbessert (Maddalena et al. 2003). Aktuelle Studien unterstreichen das Potenzial, das die dargestellten Liquormarker in Zusammenschau mit dem Apolipoprotein-E-Genotyp für die Stratifizierung von LKS-Patienten haben können (Herukka et al. 2006; Hansson et al. 2006) Eine Übersicht findet sich bei Blennow und Hampel (2003). Allerdings wird die isolierte Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps als genetischem Risikofaktor aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe (Sensitivität 65 %, Spezifität 68 %; Mayeux et al. 1998) und prädiktiver Wertigkeit im Rahmen der Standard-Demenz-Diagnostik nicht empfohlen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Im Falle einer atypischen Symptomkonstellation kann jedoch post hoc der Nachweis von ApoE-Ɛ4-Allelen die diagnostische Zuverlässigkeit der Diagnosestellung einer AD signifikant erhöhen (Roses 1996; Saunders et al. 1996; Wiltfang 2015).
Liquor-Biomarker-Kandidaten für andere Demenzen
Für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist als Liquor-Biomarker die Erhöhung des Proteins 14-3-3 ausreichend sicher klinisch validiert und hat Eingang in die klinisch-neurochemische Diagnostik gefunden. Die Sensitivität und Spezifität liegen bei etwa 90 % bei gleichzeitig entsprechend vorhandenem klinischen Kriterium der rasch-progredienten Demenz (Stoeck et al. 2012; Wiltfang 2015).
Ein weiterer vielversprechender Liquor-Biomarker für Parkinson-assoziierte neurodegenerative Erkrankungen befindet sich gegenwärtig in Evaluation durch unabhängige klinische Studien, es handelt sich um das α-Synuclein mit seinen posttranslationalen Modifikationen (Mollenhauer 2014).
Weiterhin wird aktuell untersucht, ob die Berücksichtigung von Aβ1–38 zusätzlich zu Aβ1–42/Aβ1–40, p-Tau181 und Gesamt-Tau die neurochemische Differentialdiagnostik innerhalb der Gruppe der klinisch häufigen neurodegenerativen Erkrankungen weiter verbessern kann (Bibl et al. 2008; Welge et al. 2009; Wiltfang 2015).
Alle Liquorproben sollten uneingefroren und in Polypropylengefäßen schnellstmöglich an das analysierende Labor versandt werden. Aktuelle Informationen zur Präanalytik finden sich auf der Internetseite der Deutschen Gesellschaft für Liquordiagnostik und Neurochemie (www.dgnl.de). Aufgrund der zunehmenden Relevanz für die klinische Routine und insbesondere die klinische Therapieforschung hat sich zwischenzeitlich auch eine Europäische Gesellschaft für Klinische Neurochemie und Liquoranalytik etabliert (The Society for CSF Analysis and Clinical Neurochemistry, www.neurochem.info).
Relevanz für die Praxis – Ausblick
Weitere aussichtsreiche potenzielle Biomarker aus dem Liquor befinden sich augenblicklich noch in der Phase der Validierung. Zukünftig könnten weiterhin verschiedene Marker, die für sich allein keine ausreichende Sensibilität und Sensitivität erreichen, miteinander kombiniert werden. Denkbar ist auch eine Kombination biologischer Marker auf verschiedenen Untersuchungsebenen zur Verbesserung von Früh- und Differenzialdiagnose der AD sowie zur Prädiktion des Krankheitsverlaufs, z. B. Liquormarker und Parameter der Bildgebung und Genetik. Weiterhin werden neuerdings innovative Ansätze verfolgt im Bereich niedermolekulare Metabolitenspektren (Metabolomics) und Mikro-RNA-Signaturen sowie Untersuchung von Markern im Blut (Wiltfang 2015). Hier sind die Ergebnisse abzuwarten. Auch die Entwicklung von validen Biomarkern im Serum oder Plasma würde gegenüber der Liquoruntersuchung ein klarer Fortschritt hinsichtlich der geringeren Belastung für den Patienten und auch der Praktikabilität bedeuten. Diesbezüglich werden aktuell neben den Aβ- und Tau-Proteinen eine Reihe weiterer Kandidaten (z. B. Marker der mikrovaskulären Zirkulation) untersucht (Übersicht in: Hampel und Pantel 2008; Ewers et al. 2010; Henriksen et al. 2014).
Zielsetzung der Etablierung von Biomarkern ist neben einer verbesserten Differentialdiagnostik auch die optimierte Frühdiagnostik, v. a. im Stadium der leichten kognitiven Beinträchtigung und im präklinischen Stadium (Prädiktion; Wiltfang 2015). Die Identifikation dieser Hochrisikopersonen ist essenziell für die Durchführbarkeit und den Erfolg zukünftiger klinischer Studien zur Untersuchung innovativer, in das Krankheitsgeschehen eingreifender therapeutischer Strategien (Hampel und Broich 2009).

Zerebrale Bildgebung

Die zerebrale Bildgebung in der Demenzdiagnostik dient einerseits dem Ziel eine behandelbare Ursache einer Demenz aufzudecken (z. B. Tumor, subdurales Hämatom, Normaldruckhydrozephalus) und andererseits der ätiologischen Differenzierung primärer Demenzerkrankungen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Strukturelle Bildgebung
Bei bestehendem Demenzsyndrom soll eine konventionelle zerebrale CT oder MRT zur Differenzialdiagnose durchgeführt werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016; Empfehlungsgrad A, Leitlinienadaptation NCC 2007). Aufgrund der Strahlenbelastung der CT sowie der höheren Sensitivität der MRT bezüglich des Erkennens von Läsionen als Ursache sekundärer Demenzen und der Beurteilung vaskulärer Läsionen wird in der Expertenleitlinie des American College of Radiology eine zerebrale MRT ohne Kontrastmittel zur Demenzdiagnostik empfohlen (Dormont und Seidenwurm 2008; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Die strukturelle Bildgebung kann zur Differentialdiagnose unterschiedlicher neurodegenerativer Demenzformen beitragen, allerdings ist eine diagnostische Gesamtbeurteilung nur in Verbindung mit Anamnese, klinischem und neuropsychologischem Befund aufgrund der geringen diagnostischen Trennschärfe möglich (Krüger et al. 2010). In Einzelfällen mit ungewöhnlichem klinischen Verlauf können Verlaufsuntersuchungen mittels struktureller Bildgebung sinnvoll sein (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Funktionelle Kernspintomografie
Die funktionelle Kernspintomografie (fMRT) benutzt die unterschiedlichen paramagnetischen Eigenschaften von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin und den geschwindigkeitsabhängigen Magnetisierungverlust des zirkulierenden Blutvolumens zur Darstellung des oxidativen Stoffwechsels und der Perfusion. Die funktionelle Kernspintomografie spielt eine Rolle in der Erforschung der Funktionalität neuronaler Netzwerke und Strukturen und deren Veränderungen bei demenziellen Erkrankungen. In der Diagnostik demenzieller Erkrankungen hat dieses Verfahren bislang keine breite Anwendung gefunden.
MR-Hochfeldspektroskopie
Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ist eine nichtinvasive Untersuchungsmethode, die die Identifizierung und Quantifizierung chemischer Substanzen in vitro und in vivo ermöglicht. Mithilfe der MRS können regionale biochemische Profile erstellt werden. Grundlage der MRS ist das Signal des Wasserstoffatomkerns im Magnetfeld. Von besonderem Interesse in der Demenzdiagnostik ist die Darstellung von N-Azeytlaspartat (NAA), einem neuronalen Marker, der bei der Alzheimer-Demenz typischerweise vermindert ist, insbesondere im Bereich des Hippokampus und des Entorhinalkortex sowie in neokortikalen Assoziationsgebieten (Rose et al. 1999). Die technisch neuere Hochfeld-MRS (3,0 Tesla und höher) ermöglicht zusätzlich eine genauere Quantifizierung zerebraler Metabolite und stellt ein größeres Spektrum an Metaboliten im Vergleich zu niedrigeren Magnetfeldern dar (Zhang et al. 2014). Die bekannten Befunde von reduziertem N-Azetylaspartat oder der Quotienten N-Azetylaspartat/Kreatin und N-Azetylaspartat/myo-Inositol in allen kortikalen Arealen bei AD konnten reliabel und mit einer robusteren Quantifizierung durch die Hochfeld-MRS repliziert werden (Griffith et al. 2009). Die Stärken der Hochfeld-MRS liegen in der Möglichkeit die Konzentration bestimmter Neurometabolite in vivo topografisch direkt zu quantifizieren, zudem gibt es Evidenz für Assoziationen der MRS-Befunde mit post mortem analysierten neurofibrillären Veränderungen bei AD-Patienten (Kantarci 2013). Zukünftig könnte die MRS mit anderen Biomarkerbefunden kombiniert werden, wie z. B. mit Liquorbefunden und diese durch räumliche Informationen ergänzen (Zhang et al. 2014).
Nuklearmedizinische Verfahren
Relevant sind v. a. die funktionelle Messung des Glukosemetabolismus mittels FDG-PET (18FDG) sowie die Messung der zerebralen Perfusion mittels HMPAO-SPECT. Diese beiden Verfahren können bei Unsicherheit in der Differentialdiagnostik von Demenzen (AD, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz) zur Klärung beitragen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Sensitivität und Spezifität in der Differenzierung von Demenzkranken mit AD zu gesunden Personen liegen für beide Untersuchungsverfahren bei jeweils mindestens ≥ 80 % (Bloudek et al. 2011). Auch in der Differentialdiagnose der AD gegenüber der vaskulären Demenz und der frontotemporalen Demenz lagen Sensitivität und Spezifität jeweils über 70 % (Dougall et al. 2004; Foster et al. 2007; Pimlott und Ebmeier 2007; Herholz et al. 2007).
18FDG-PET-Befunde bei demenziellen Krankheiten
Alzheimer Krankheit
  • Kortikaler Glukosestoffwechsel in den parietalen und temporalen Assoziationsfeldern vermindert
  • Geringere Reduktion des Metabolismus auch im Frontalkortex
  • Metabolismus subkortikaler Regionen und primär sensomotorischer Kortexareale bleibt relativ unverändert
  • 90 % Sensitivität, 89 % Spezifität in der Unterscheidung frühe Alzheimer-Demenz vs. gesundes Altern
  • Bilateraler frontaler und temporaler Hypometabolismus
  • Multifokale kortikale und subkortikale Minderungen des Metabolismus
Lewy-Körperchen-Krankheit
  • Kortikale Minderbelegung parietal, temporal und evtl. l stärker okzipital als bei Alzheimer-Demenz
  • Bereits präklinisch Minderbelegung im Striatum
  • Ausgedehnte kortikale Minderbelegung, insbesondere frontal und temporoparietal, zusätzliche Beteiligung des Zerebellums und der Basalganglien, insgesamt wenig Fälle untersucht
Die 123Iod-FP-CIT-SPECT erlaubt die Darstellung präsynaptischer Dopamintransporter (DATScan). Mit einer Sensitivität von 77,7 % und einer Spezifität von 90,4 % konnten in einer großen multizentrischen Studie Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz von Patienten, die nicht an einer Lewy-Körperchen-Demenz litten, unterschieden werden (McKieth et al. 2007). Mittels 123Iod-IBZM-SPECT (Darstellung postsynaptischer Dopaminrezeptoren) können postsynaptische Dopaminrezeptoren und ggfs. deren Minderbelegung dargestellt werden. Mit dieser Untersuchungsmethode kann das subkortikale dopaminerge System differentiell untersucht werden, beim idiopathischen Parkinson-Syndrom findet sich in der Regel ein Normalbefund, während bei der Lewy-Körperchen-Krankheit und anderen atypischen Parkinson-Syndromen ein postsynaptisches Defizit auftreten kann (Leenders 2003).
Innovative PET-Diagnostik
Das Amyloid-PET gewinnt aktuell in der Differentialdiagnostik bzw. ätiologischen Zuordnung demenzieller Syndrome zunehmend an Bedeutung. In der jüngeren Vergangenheit wurden verschiedene Tracer zur Darstellung des zerebralen Amyloids entwickelt, zugelassen sind in Deutschland das Florbetaben, Flutemetamol und Florbetapir (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Die In-vivo-Darstellung von zerebralem Amyloid mittels PET korrespondierte in Post-mortem-Validierungsstudien sehr gut mit der Post-mortem-Amyloid-Plaque-Deposition (Clark et al. 2011). Die Sensitivität für das Vorliegen von Amyloid-Plaques lag in den Studien bei 90 % (Clark et al. 2012; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Mittels Amyloid-PET kann das Vorliegen von zerebralem Amyloid ausgeschlossen werden, was in der Differenzierung einer AD von einer frontotemporalen Demenz oder einer kognitiven Störung bei Depression relevant ist. Allerdings ist bekannt, dass zerebrale Amyloidablagerungen mit zunehmendem Alter auch bei gesunden Personen auftreten können. Bei fast 50 % der kognitiv gesunden Personen über 85 Jahre ist zerebrales Amyloid nachweisbar (Jack et al. 2014). Somit kann ein positiver Amyloid-PET-Befund bei vorliegender Demenz auf eine AD hinweisen, während ein negativer Amyloid-PET-Befund gegen eine zugrunde liegende AD spricht (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Die Ergebnisse müssen immer in Bezug auf das klinische Bild und weitere Befunde interpretiert werden.
Tau-PET und Messung von Neuroinflammation mittels PET
Zahlreiche neurodegenerative Erkrankungen einschließlich der AD sind charakterisiert durch die fortschreitende Akkumulation von intraneuronalem Tau-Protein. Post-mortem-Studien haben gezeigt, dass die Tau-Akkumulation deutlich mit Neurodegeneration und kognitivem Abbau assoziiert ist (Arriagada et al. 1992; Serrano-Pozo et al. 2011). Die nichtinvasive Detektion von Tau-Ablagerungen im Gehirn könnte damit sowohl zur Differentialdiagnostik demenzieller Syndrome als auch zur Verlaufsuntersuchung und Verlaufsprädiktion herangezogen werden (Okamura et al. 2014). Mittlerweile wurde im Rahmen intensiver Forschung eine Anzahl an Tau-Tracern entwickelt, die die Durchführung von Tau-PET-Untersuchungen in vivo ermöglichen. Das Tau-PET scheint auch im Vergleich zu den validierten Biomarkern im Liquor und zum Amyloid-PET deutlich besser mit dem Schweregrad der AD zu korrelieren. Es ist zu erwarten, dass auch das Tau-PET in wenigen Jahren für die klinische Routineanwendung bei spezifischer Indikation, insbesondere für die verbesserte Differenzialdiagnostik innerhalb der heterogenen Gruppe der frontotemporalen Lobärdegenerationen und in der klinischen Therapieforschung zum Monitoring des Therapieeffektes im Verlauf, zur Verfügung stehen wird (Villemagne et al. 2015; Johnson et al. 2016; Okamura et al. 2016). Aktuelle PET-Befunde mit Isotopen-Markern glialer Aktivierung (11C-Deuterium-L-Deprenyl) bei genetisch-bedingter AD (Presenilin- und APP-Mutationen) machen ausserdem deutlich, dass schon Jahre vor der klinischen Manifestation der Demenz eine ausgeprägte astrogliale Aktivierung nachweisbar ist, die im Verlauf abnimmt und mit einer zunehmenden β-Amyloid-Plaquedichte korreliert ist. Auch die Darstellung von Neuroinflammation mittels PET-Verfahren könnte zukünftig für die verbesserte Frühdiagnostik demenzieller Erkrankungen relevant werden und für die Therapieforschung der AD wichtige pathophysiologische Zusammenhänge zwischen glialer Aktivierung und β-Amyloidogenese nachweisen (Rodriguez-Vieitez et al. 2016).
EEG
EEG-Veränderungen, meist in Form einer Grundrhythmusverlangsamung, finden sich oft bei AD und der Lewy-Körperchen-Demenz (Andersson et al. 2008). Auch bei frontotemporalen Demenzen finden sich in ca. 60 % der Fälle EEG-Veränderungen (Chan et al. 2004). Periodische bi- oder triphasische Wellen sprechen für das Vorliegen einer Creutzfeld-Jakob-Erkrankung (Wieser et al. 2004). Differentialdiagnostisch kann das EEG Hinweise auf ein Anfallsleiden, auf einen nonkonvulsiven Status epilepticus oder auf das Vorliegen eines Delirs im Sinne von Allgemeinveränderungen (langsame Theta- und Delta-Wellen) liefern (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Ein EEG kann somit bei bestimmten Verdachtsdiagnosen indiziert sein und zur Abgrenzung von neurodegenerativen und nichtneurodegenerativen Erkrankungen beitragen. Ein regelhafter Einsatz wird in der ätiologischen Zuordnung von Demenzerkrankungen nicht empfohlen, da es in der Differentialdiagnose von neurodegenerativen Erkrankungen von geringem Wert ist (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Doppler- und Duplexuntersuchungen der hirnversorgenden Gefäße
Die Sonographie der hirnversorgenden Gefäße zur Diagnostik von Stenosen spielt eine wichtige Rolle in der Diagnostik und Sekundärprävention zerebraler Ischämien. Bei vaskulärer Demenz oder gemischt-vaskulären Demenzformen wird eine neurologische Ultraschalluntersuchung (extra- und transkranielle Doppler-, Farbduplex- und Duplexsonographie) empfohlen zur zerebrovaskulären Abklärung (http://www.dgn.org/leitlinien/2344-ll-17-2012-vaskulaere-demenzen, zugegriffen am 22.07.2016).

Genetische Diagnostik

Relevant ist die Frage nach genetischer Diagnostik v. a. bei positiver Familienanamnese. Für die AD sind monogene Erbgänge bekannt. Diese basieren auf zahlreichen Mutationen in 3 Genen (Amyloid-Precurser-Protein, Präsenilin 1 und 2; Williamson et al. 2009). Auch für die frontotemporale Demenz aus der heterogenen Gruppe der frontotemporalen Lobärdegenerationen (zur Übersicht: Feneberg et al. 2014; Feneberg et al. 2015) sind autosomal-dominante Erbgänge bekannt (Rohrer et al. 2009). Bei klinischem Verdacht auf eine monogen vererbte Demenzerkrankung soll eine genetische Beratung angeboten werden. Im Rahmen dieses Angebotes soll darauf hingewiesen werden, dass sich aus der molekulargenetischen Diagnostik keine kausale Therapie oder Prävention der klinischen Manifestation ergibt und das Wissen um eine monogen determinierte Demenz Implikationen für die Patienten und die Angehörigen hat. Die Beratung soll durch eine humangenetische Beratungsstelle unter Einhaltung entsprechender rechtlicher Vorgaben (Gendiagnostikgesetz) erfolgen. Nach der Beratung kann eine molekulargenetische Diagnostik angeboten werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Die isolierte Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps als genetischem Risikofaktor für die AD wird aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe und prädiktiver Wertigkeit im Rahmen der Diagnostik nicht empfohlen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Weitere diagnostische Optionen

Weitere diagnostische Optionen zur Differentialdiagnostik werden bei den einzelnen Demenzunterformen beschrieben.

Differentialdiagnose Delir

Für das Delir sind quantitative oder qualitative Bewusstseinsstörungen, eine Veränderung der Psychomotorik und eine Störung der Orientierung kennzeichnend. Mehrere kognitive Funktionen können dabei betroffen sein, zudem vegetative und nichtkognitive Funktionen. Der Beginn ist in der Regel akut, das Zustandsbild schwankt innerhalb von Stunden stark und die Dauer beträgt in der Regel nur wenige Tage (Pantel 2006). Merkmale, die zwischen den Syndromen der Demenz und des Delirs unterscheiden helfen, sind in Tab. 4 aufgeführt. Delirante Bilder und Verwirrtheitszustände sind unter einer Vielzahl somatischer Erkrankungen und Medikationen bekannt, z. B. bei Flüssigkeitsmangel, Blutzuckerentgleisung, postoperativ, bei Infekten, Behandlung mit Antibiotika, Benzodiazepinen, Digitalispräparaten, Kortison und einer Vielzahl anderer Arzneimittel (Tab. 5). Insbesondere anticholinerg wirksame Substanzen können ein Delir induzieren: z. B. Amantadin, Budipin, Biperiden, trizyklische Antidepressiva. Vorsicht ist hier insbesondere bei der im Alter häufig praktizierten Polypharmazie geboten.
Tab. 4
Klinische Merkmale zur Unterscheidung zwischen Delir- und Demenzsyndrom
 
Delir
Demenz
Bewusstsein
Getrübt
Klar
Orientierung
Schwerst gestört (Zeit)
Gestört
Sprache/Sprechen
Inkohärent
Wortfindungsstörungen
Häufig (optisch)
Selten
Häufig
Selten
Psychomotorik
Gesteigert/reduziert
Reduziert
Symptombeginn
Akut
Schleichend
Symptomverlauf am Tag
Stark fluktuierend
Beständig (Cave: Bei Lewy-Körperchen-Demenz auch fluktuierender Verlauf)
Tab. 5
Delirantes Syndrom – Grunderkrankungen
Erkrankung
Pathologische Veränderung
Internistische Erkrankungen
Substratmangel
Hypoglykämie, Hypoxie (kardial, pulmonal, CO-Vergiftung)
Diabetische Ketoazidose, Störung des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes (u. a. bei Dehydration, Fieber), hepatische und urämische Enzephalopathie, Fettstoffwechselstörungen, genetisch-bedingte Stoffwechselstörungen (u. a. Porphyrine)
Endokrine Störungen
Hypo-/Hyperthyreose, Hypo-/Hyperparathyreoidismus, Hypophyseninsuffizienz, Nebennierenrindenunter-/-überfunktion, Cushing-Syndrom
Infektionen
Sepsis, bakterielle Endokarditis, fokale Infektionen (u. a. Pneumonie, Harnwegsinfekt)
Hämatologische Systemerkrankungen
Schwere Anämie, Hyperviskositätssyndrom
Störungen des Wärmehaushaltes
Hypothermie, Hitzschlag
Medikamentennebenwirkung
u. a. Antidepressiva und Neuroleptika (besonders anticholinerges Delir bei Kombination trizyklischer Psychopharmaka, Clozapin), Antiparkinsonmittel und Anticholinergika (u. a. Amantadin, Biperiden, L-DOPA, Bromocriptin), Kortikosteroide, Benzodiazepine (paradoxe BZ-Wirkung), Lithium, Psychoanaleptika (u. a. Amphetamin, Methylphenidat, Kokain), Antikonvulsiva (u. a. Phenytoin, Valproat), Analgetika (besonders Opiate), Digitalisglykoside, Antihistaminika, H2-Blocker, Interferone und Zytokine, Gyrasehemmer, Isoniazid, Chloroquin, Aciclovir, Metoclopramid, Theophyllin und Ciclosporin
Alkohol, Psychopharmaka, illegale Drogen, Suchtmittel, u. a.
Neurologische Erkrankungen
Akut- und chronisch-entzündliche ZNS-Erkrankungen
Akute Meningoenzephalitiden, enzephalitische Verlaufsform der multiplen Sklerose, Herpes-simplex-Enzephalitis, zerebrale Abszesse, opportunistische ZNS-Infektionen wie die progessive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Morbus Whipple, Leukodystrophien bei Erwachsenen
Vaskuläre Störungen
Hypertensive Enzephalopathie, transitorische ischämische Attacke (TIA), Luft-, Fett-, Cholesterinembolie
Postiktaler Zustand, nichtkonvulsiver Anfallstatus
Andere
Obstruktiver Hydrozephalus, Hirntumore und metastasierende Malignome mit zerebraler Beteiligung, Meningeosis carcinomatosa
Psychiatrische Erkrankungen
Entzugssyndrome bei Abhängigkeitserkrankungen
Alkohol, Benzodiazepine, Opiate, Barbiturate
Ein Delir bei Demenz kann nach diagnostischer Abklärung mit Antipsychotika behandelt werden. Es liegt Evidenz für die Wirksamkeit der atypischen Neuroleptika Risperidon, Olanzapin und Quetiapin vor (Ozbolt et al. 2008). Antipsychotika mit anticholinergen Nebenwirkungen sollen vermieden werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016; Empfehlungsgrad 0, Expertenkonsens).

Differentialdiagnose Depression

Besonders schwierig gestaltet sich bei älteren Patienten häufig die differenzialdiagnostische Abgrenzung von psychiatrischen Störungen untereinander, insbesondere von primär depressiven und demenziellen Erkrankungen. Kognitive Symptome finden sich sowohl bei Konversions- und Dissoziationsphänomenen, Persönlichkeitsstörungen, Simulationen, drogentoxischen und deliranten Zuständen als auch im Sinne inhaltlicher oder formaler Denkstörungen bei Störungen des schizophrenen Formenkreises, aber am häufigsten im Rahmen depressiver Syndrome (Stoppe und Staedt 1993). Gerade im Alter kommt es häufig zu einer Überlappung von Krankheitssymptomen, die sowohl mit einer AD als auch einer Depression einhergehen können. Bei einer Altersdepression kann – auch wenn die DSM-5-Kriterien für eine Major Depression erfüllt sind – das klinische Gesamtbild im Vergleich mit jüngeren Patienten sehr differieren. Häufig stehen eher somatische Beschwerden, Ängstlichkeit, psychomotorische Unruhe, Wahnsymptome und hypochondrische Befürchtungen im Vordergrund (Müller-Spahn und Hock 1994).
Demenzähnliche Zustände bei Depressionen wurden bereits im letzten Jahrhundert als „melancholische Demenz“ oder „dumme Depression“ beschrieben (Berrios 1985; Cummings 1983). Der Begriff der depressiven „Pseudodemenz“ geht ursprünglich auf Wernicke zurück (Bulbena und Berrios 1986) und ist in der Fachwelt durchaus umstritten. Zwischen depressiver Verstimmung, mnestischen und exekutiven Defiziten bestehen enge funktionelle Beziehungen (Austin et al. 2001). Eine klassische Pseudodemenz ist in der Klinik jedoch selten. Eine große prospektive epidemiologische Studie erbrachte, dass eine depressive Symptomatik bei älteren Menschen bei Querschnittsbetrachtung mit kognitiven Einschränkungen einhergehen kann. Ein substanzieller Verlust kognitiver Fähigkeiten im Längsschnitt ist allerdings mit einer Depression nicht vereinbar, insbesondere bei rückläufiger depressiver Symptomatik, und sie ist am ehesten Ausdruck der Entwicklung einer Demenz (Ganguli et al. 2006).
Ein hohes Ersterkrankungsalter für eine depressive Störung (≥70 Jahre) und aktuell bestehende depressive Symptome bei älteren Menschen sind prädiktiv für eine demenzielle Erkrankung. Die Kombination aus beidem erhöht im Besonderen das Risiko für das Auftreten einer AD (Heser et al. 2013). Die Schwere der depressiven Erkrankung scheint dabei keine ausschlaggebende Rolle zu spielen, dafür aber das Vorhandensein exekutiver Dysfunktionen im Rahmen des depressiven Syndroms.
Klinisch relevant ist im weiteren Verlauf die hohe Komorbidität von Depression und Demenz. Nach einer Untersuchung von Burns (1990) weisen etwa 60 % aller Patienten mit AD mindestens ein für das Vorliegen einer Depression typisches Symptom auf. Gerade bei Diagnose einer demenziellen Erkrankung in einem frühen Stadium, in dem die primäre Persönlichkeit und die Reflexionsfähigkeit eines Patienten oft noch nicht allzu offensichtlich beeinträchtigt ist, können aus dem Selbstbewusstwerden des fortschreitenden Krankheitsverlaufes hohe psychische Belastungen für den Patienten und seine engsten Bezugspersonen resultieren.
Für die Differenzialdiagnose demenzieller und depressiver Syndrome ist das klinische Erscheinungsbild wegweisend. Eindeutige demenz- oder depressionsdefinierende Marker sind derzeit noch nicht etabliert. Als Entscheidungshilfen zur Sicherung der klinischen Diagnose sind Laboruntersuchungen (z. B. liquorbasierte Demenzdiagnostik), neuropsychologische und neurophysiologische Verfahren sowie strukturelle und funktionelle Bildgebung aktuell Gegenstand der Forschung. Biomarkergestützt ist aktuell die Differenzialdiagnose mit liquorbasierter neurochemischer Demenzdiagnostik und Amyloid-PET mit hoher Zuverlässigkeit durchführbar.
Folgende Symptome können sowohl bei kognitiver Beeinträchtigung bei Depression als auch bei einer Demenz auftreten:
  • Müdigkeit und reduzierte allgemeine Leistungsfähigkeit;
  • psychomotorische Verlangsamung sowie Agitation, Ungeduld und Rastlosigkeit;
  • das Auffassungsvermögen und die Konzentrationsfähigkeit können vermindert sein und
  • es kann zu formalen Denkstörungen wie Hemmung und Verlangsamung des Denkens mit Perseverationen und Haften kommen;
  • auch die Kritikfähigkeit ist häufig eingeschränkt;
  • darüber hinaus werden Orientierungsstörungen zu Ort und Zeit sowie Beeinträchtigungen im Sozialverhalten beobachtet;
  • Defizite höherer kortikaler Funktionen wie Abstraktions- und Vorstellungsvermögen, Kritik- und Urteilsfähigkeit können ebenfalls auftreten.
Demenz-Testskalen können z. T. auch bei Patienten mit Depression pathologische Ergebnisse liefern (Folstein und McHugh 1978). Während einer schweren Depression ist es oft nicht möglich, Rückschlüsse auf die primäre Intelligenz oder kognitive Einbußen eines Patienten zu ziehen. Die depressive kognitive Hemmung ist nicht selten so ausgeprägt, dass psychologische Leistungstests nicht durchzuführen oder nicht sinnvoll zu interpretieren sind und selbst eine eingehende Exploration erschwert oder gar nicht möglich ist. Um Defizite in Konzentrations- und Merkfähigkeit beurteilen zu können, muss deshalb nicht selten das Abklingen der depressiven Symptomatik abgewartet werden. Depressive Patienten zeigen im Testverhalten oft die Tendenz, aufgrund von Insuffizienzgefühlen sehr rasch mit „ich weiß nicht“ zu antworten, demente Patienten geben demgegenüber eher falsche oder annähernd richtige Antworten. Lachner und Engel berichteten (1994), dass sich das Testverhalten von depressiven gegenüber dementen Patienten einzig bei psychometrischen Testaufgaben mit einer Zeitverzögerungskomponente signifikant unterschied. Satzger et al. (2001) zeigten, dass alle Untertests der CERAD-Batterie zwischen Gesunden und leicht dementen Patienten trennten. Die Testergebnisse depressiver Patienten lagen im Mittel stets zwischen den Werten Gesunder und leicht dementer Patienten.

Weitere Differentialdiagnosen

Endokrine Störungen

Differenzialdiagnostisch sind endokrine Störungen in Erwägung zu ziehen oder ggfs. auszuschließen (Tab. 5). Bei der Nebenniereninsuffizienz (häufigste Form ist der M. Addison bei erhöhtem ACTH) ist der Patient schwach und leicht ermüdbar, zu den klinischen Symptomen gehören Gewichtsverlust, Exsikkose und Hypotonie. Neben der Höhe des Kortisolspiegels weist auch eine Elektrolytveränderung als Folge dieser hormonellen Störung auf die Erkrankung hin.

Vitamin-B12-Mangel

Er wird häufig als behandelbare Demenzursache genannt, jedoch ist eine Erniedrigung des Cobalaminspiegels möglicherweise nicht in dem Maße für reversible Demenzen verantwortlich, wie allgemein oft angenommen wird. Die Prävalenz bei gerontopsychiatrischen Patienten beträgt 7,5–33 % (Hunter und Jones 1967), diejenige in einer gesunden älteren Population 3–32 % (Garry et al. 1984). Diesbezügliche Studien zeigten vorwiegend keinen Effekt auf das demenzielle Syndrom unter Vitamin-B12-Substitution (Eastley et al. 2000). Dennoch ist die Bestimmung des Vitamin-B12-Spiegels angeraten, da durch eine Substitution hämatologische und neurologische Folgeschäden verhindert werden können.

Immunologische und entzündliche Erkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen, insbesondere beim systemischen Lupus erythematodes, kann es zu einer zentralnervösen Beteiligung kommen, die zum Teil der systemischen Manifestation vorausgeht. Die Symptomatik ist bunt und reicht von demenziellen Syndromen bis zu fokal-neurologischen Ausfällen. Diagnostisch ist der spezifische Nachweis von Autoantikörpern wesentlich.
Die Verdachtsdiagnose einer multiplen Sklerose (MS) kann bei gegebener Klinik auf Grund des MRT-Befundes gestellt, aber auf keinen Fall bewiesen werden. Es finden sich im Marklager, insbesondere periventrikulär, im Corpus callosum, im Zerebellum und im Hirnstamm verteilt hyperintense Areale in der T2- oder FLAIR-Wichtung, denen hypointense Läsionen in der T1-Gewichtung entsprechen. Frische Läsionen sind relativ scharf begrenzt und deutlich signalverstärkt und zeigen eine Kontrastmittelaufnahme. Bei der Identifikation der MS-Läsionen ist die CT der MRT deutlich unterlegen. Auch andere Erkrankungen des Marklagers, wie z. B. Leukodystrophien oder Polioenzephalitiden, werden wesentlich sensitiver in der MRT dargestellt.

Hashimoto-Enzephalitis

Als eine mögliche behandelbare und daher bedeutsame Differenzialdiagnose stellte sich v. a. bei jüngeren Patienten die Hashimoto-Enzephalitis heraus (Seipelt et al. 1999). Bei ihr findet sich in der Regel eine Autoimmunthyreoiditis, die sich meist als Euthyreose bzw. subklinische Hypothyreose mit erhöhten Anti-TPO-Titern darstellt. Symptome sind eine progressive Demenz, Myoklonien und epileptische Anfälle. Eine frühe diagnostische Abgrenzung insbesondere gegen die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung ist entscheidend, da es unter einer Steroidbehandlung zum Teil zu guten Therapieerfolgen kommt. In der MRT zeigten nur 5 von einer Serie von 20 Patienten Auffälligkeiten (Castillo et al. 2006). In der EEG-Untersuchung zeigten alle 17 untersuchten Patienten eine leichte bis mittelgradige Verlangsamung des Grundrhythmus. Einzelne Patienten zeigten zudem triphasische Wellen und eine erhöhte hirnelektrische Erregbarkeit. Allerdings beruhen alle Befunde wegen des seltenen Vorkommens und der noch selteneren Diagnose der Erkrankung auf geringen Fallzahlen.

Herpes-Enzephalitis

Die Herpes-simplex-Enzephalitis (HSE) ist die häufigste Form einer sporadischen Virusenzephalitis. Eine rechtzeitige Behandlung mit Aciclovir senkt die Sterblichkeit und Morbidität drastisch, sodass eine frühzeitige Diagnose von entscheidender Bedeutung ist.
In der MRT finden sich typischerweise ein erhöhtes Signal in der T2- und FLAIR-Sequenz und eine erhöhte Diffusivität in der diffusionsgewichteten MRT, insbesondere im Bereich der Temporallappen (Tyler 2004; Abb. 3). Bei Verdacht (biphasiger Verlauf, typische Klinik) ist die MRT Mittel der ersten Wahl und sollte auch im Rahmen der Notfalldiagnostik durchgeführt werden. Die CCT kommt nur in Betracht, falls keine MRT zur Verfügung steht. Das EEG zeigt in frühen Stadien eine generalisierte Verlangsamung, später in etwa 50 % der Fälle 2–3 Hz periodische lateralisierte epileptiforme Potenziale im Bereich der temporalen Ableitungen (Chaudhuri und Kennedy 2002).

Raumfordernde Prozesse

Hirntumoren können in strategischer Lokalisation (z. B. frontal oder temporal) eine demenzielle Symptomatik, aber auch Persönlichkeitsveränderungen und Antriebsstörungen verursachen. Hochdifferenzierte unifokale Tumoren der Glia führen in der Regel nicht zu demenziellen Syndromen. Demgegenüber können diffus wachsende Tumore wie etwa das Glioblastom zu generalisierten Störungen des Antriebs und der Kognition führen. Hier führt in der Regel sowohl die CT als auch die MRT zur Identifikation des Herdes; die Artdiagnose und die Abgrenzung, etwa von ischämischen Läsionen, gelingen besser in der MRT.
Chronisch subdurale Hämatome treten oft Wochen oder Monate nach einem nur trivialen Schädel-Hirn-Trauma auf, z. T. jedoch auch spontan. Nur ein geringer Prozentsatz von maximal 10 % der Patienten zeigt ein Demenzsyndrom. Nahezu immer zeigen sich fokal-neurologische Zeichen. Während die Detailauflösung der MRT in der Regel immer eine Abgrenzung des chronisch subduralen Hämatoms von der Gehirnsubstanz erlaubt, kommt es in der CT in bis zu 1/4 der Fälle isodens zum Gehirn zur Darstellung, sodass sein Vorhandensein nur über seinen raumverdrängenden Effekt oder nach Gabe von Kontrastmittel erschlossen werden kann (Abb. 4).

Aids-Demenz-Komplex

Insbesondere bei jüngeren Patienten mit einer Demenz sollte eine HIV-Infektion serologisch ausgeschlossen werden. HIV ist ein neurotropes Virus und die HIV-Infektion verursacht kognitive Funktionsstörungen, die von subtilen kognitiven Defiziten bis zu schweren demenziellen Syndromen reichen. Häufigste Ursache für die HIV-assoziierte Demenz ist die HIV-Enzephalopathie, wobei differenzialdiagnostisch opportunistische Infektionen wie eine Zytomegalieenzephalitis oder eine progressive multifokale Leukenzephalopathie auszuschließen sind (Goplen et al. 2001). Die HIV-Enzephalopathie ist pathologisch gekennzeichnet durch eine multifokale Riesenzellenzephalitis und eine progressive diffuse Leukenzephalopathie, v. a. im frontalen Kortex und im limbischen System (Meehan und Brush 2001). Neben zunehmenden Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen und einer allgemeinen kognitiven Verlangsamung zeigen diese Patienten psychopathologisch eine Affektnivellierung, eine Antriebsminderung und eine Vergröberung der Persönlichkeitszüge (Calabrese 2000). Neurologisch imponieren eine Ataxie sowie pyramidale und extrapyramidale Störungen. Im MRT zeigt sich eine globale Atrophie sowie periventrikuläre Signalhyperintensitäten. Die neuen hochwirksamen antiretroviralen Substanzen haben die Inzidenz der HIV-Demenz reduziert (Saktor et al. 2002).

Normaldruckhydrozephalus

Der Normaldruckhydrozephalus (Synonyma: Hydrozephalus communicans, normal pressure Hydrocephalus, NPH), ist charakterisiert durch die Trias Gangstörungen, progressive Demenz und Urininkontinenz (Hakim et al. 2001; Ishikawa 2001). Die Ätiologie ist letztlich unklar, vermutet werden Liquorzirkulationsstörungen und eine verminderte Liquorresorption. Typischerweise beginnt die Erkrankung mit Gang- und Gleichgewichtsstörungen, wobei die Patienten einen am Boden haftenden Gang zeigen. Im Verlauf kommt es zu Verlangsamung, vornübergebeugter Haltung und kognitiven Defiziten bis hin zu einem demenziellen Syndrom. Zudem tritt eine Urininkontinenz auf (Ishikawa 2001; Hakim et al. 2001). Neben der klinischen Symptomatik sind in der Diagnostik strukturell bildgebende Verfahren wie die CCT und die MRT sinnvoll. Hierbei zeigt sich eine betonte Erweiterung der inneren Liquorräume mit einem hypodensen (CT) bzw. hyperintensem (T2-MRT) Randsaum mit normaler Weite der äußeren Liquorräume (Abb. 5). Typisch ist auch eine Signalauslöschung im Aquädukt („flow void“) entsprechend einer Liquorflussbeschleunigung. Weiterhin können im Rahmen einer MR-Flussmessung oder einer Liquorszintigrafie Liquorzirkulationsstörungen nachgewiesen werden. Für keinen dieser Marker ist bisher allerdings eine klare Assoziation mit dem Ansprechen auf eine spätere Behandlung mit einem ventrikuloperitonealen Shunt gezeigt worden (Dixon et al. 2002). Bei den Patienten kann ein Liquorablassversuch von ca. 30 ml Liquor durchgeführt werden. Kommt es im Anschluss an diese Punktion zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik, insbesondere der Gangstörung, ist dies diagnostisch hilfreich, allerdings muss diese Prozedur mehrfach wiederholt werden, um eine ausreichende Sicherheit der Diagnose, insbesondere aber auch der Indikation für eine weiterführende Behandlung zu erreichen. Die Therapie der Wahl ist dann die Implantation eines Shuntsystems zur Normalisierung der Liquorresorption. Postoperative Komplikationen sind häufig: Obstruktion oder Infektionen des Shunts sowie postoperative Krampfanfälle. Die Wirkung ist häufig unbefriedigend (Poca et al. 2001), sodass die OP-Indikation kritisch gestellt werden muss.

Morbus Wilson

Der Morbus Wilson (Synomyme: hepatolentikuläre Degeneration, Kupferspeicherkrankheit) wird verursacht durch eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Kupferstoffwechsels in der Leber, der zu einer reduzierten biliären Ausscheidung und Anreicherung der Kupfers in verschiedenen Organsystemen führt. Hauptmanifestationsorte sind die Leber (Hepatitis, Leberzirrhose), die Augen (Kayser-Fleischer-Kornealring) und das Zentralnervensystem. Zu den neurologischen Symptomen zählen Störungen der Koordination, der Motorik (insbesondere Bewegungsstörungen, Hyperkinesien, „flapping tremor“) und Beeinträchtigungen der Kognition bis hin zur Demenz (Lange et al. 1990). Voll ausgeprägte demenzielle Syndrome sind selten und werden typischerweise als subkortikale Formen der Demenz beschrieben (Portala et al. 2001). Die typische Klinik und eine Erniedrigung des Coeruloplasmins im Serum sind diagnostisch richtungsweisend. Therapeutische Interventionen umfassen diätetische und medikamentöse (Chelatbildner, Kupferaufnahmehemmer) Maßnahmen und können bei rechtzeitiger Einleitung zur Abmilderung bzw. Rückbildung der Symptome führen. Unbehandelt führt die Erkrankung innerhalb weniger Jahre zum Tod.

Verlauf, Prognose, Komorbidität

Bei 9 % der Patienten mit einer demenziellen Symptomatik findet sich eine potenziell reversible Ursache, die jedoch nur zu einem sehr geringen Bruchteil (0,6 %) tatsächlich rückgängig ist (Clarfield 2003). Die neurodegenerativen Demenzerkrankungen (Alzheimer-Demenz, frontotemporale Demenz, Parkinson-Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz) sind fortschreitende Erkrankungen mit Verläufen über mehrere Jahre. Die Verlaufsdauer ist im Einzelfall sehr variabel. Die frontotemporale Demenz zeigt einen deutlich früheren Erkrankungsbeginn als die anderen genannten Demenzformen. Stufenförmige Verläufe mit langen Abschnitten ohne Progredienz und sogar Phasen leichter Besserung sind bei der vaskulären Demenz möglich.
Für keine der degenerativen Demenzerkrankungen existiert aktuell eine therapeutische Option zur Verminderung der Progression bzw. zur Heilung der Erkrankung, deshalb ist mit jeder der Erkrankungen eine Prognose mit weitreichender Pflegebedürftigkeit und einer reduzierten Lebenserwartung verbunden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Komplizierend kommen im Verlauf von demenziellen Erkrankungen sowohl psychiatrische als auch somatische Komorbiditäten hinzu. Problematisch ist häufig das gemeinsame Auftreten von psychischen und Verhaltenssymptomen bei demenziellen Erkrankungen, v. a. affektive Symptome wie Depression und Angst, Hyperaktivität, psychotische Symptome sowie Apathie einschließlich Essstörungen spielen im Krankheitsverlauf oft eine wesentliche Rolle (Aalten et al. 2008).
Darüber hinaus ist Multimorbidität ein verbreitetes Phänomen bei älteren Menschen. Das Vorliegen einer demenziellen Erkrankung scheint das Ausmaß und die Art der somatischen Komorbiditäten bei älteren dementen Patienten im Vergleich zu nichtdementen Patienten nicht wesentlich zu beeinflussen (Zekry et al. 2008). Allerdings werden demente Patienten bezüglich ihrer somatischen Komorbiditäten häufig schlechter versorgt als Patienten ohne Demenz (Bunn et al. 2014), zudem weisen sie einen schlechteren Allgemein- und Ernährungszustand auf (Zekry et al. 2008). Komorbiditäten bei Demenzpatienten bleiben häufiger auch gänzlich unbehandelt oder werden gar nicht diagnostiziert (Löppönen et al. 2004; Bauer et al. 2014). Erschwerend kommt hinzu, dass viele klinische Demenz-Behandlungsleitlinien das Thema Multimorbidität aufgrund seiner Komplexität nur unzureichend aufgreifen (Damiani et al. 2014).

Therapie

Die Therapie von Demenzerkrankungen umfasst die pharmakologische Behandlung und die psychosozialen Interventionen für Betroffene und Angehörige im Rahmen eines Gesamtbehandlungskonzeptes. Die Therapie muss an der jeweiligen individuellen Symptom- und Problemkonstellation orientiert sein und die progrediente Veränderung des Schweregrades der Erkrankung im Verlauf berücksichtigen. Das Behandlungskonzept soll im Rahmen eines „Informed-decision-making“-Prozesses von der behandelnden Person und dem Erkrankten sowie ggfs. dessen juristischer Vertretungsperson gestaltet werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Die pharmakologische Therapie von Demenzerkrankungen setzt sich zusammen aus der Behandlung der Kernsymptomatik der Demenz u. a. kognitive Störungen, Beeinträchtigung der Alltagstätigkeiten. Auf die pharmakologische Therapie der einzelnen Demenzunterformen wird gesondert eingegangen werden.
Falls notwendig erfolgt neben der Behandlung der Kernsymptomatik der Demenz auch eine Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen (z. B. Depression, Wahn, Halluzinationen, Apathie).

Therapie von psychischen und Verhaltenssymptomen

Psychische und Verhaltenssymptome bei demenziellen Erkrankungen umfassen Symptome des veränderten psychischen Erlebens, wie z. B. Depression oder Angst, und Verhaltenssymptome, wie z. B. Aggressivität oder auch Schlafstörungen. Diese Symptome sind in ihrer Ausprägung sehr individuell und variabel (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Grundlage des Auftretens von psychischen und Verhaltenssymptomen bei demenziellen Erkrankungen ist die erkrankungsbedingt veränderte Gehirnstruktur und -funktion (Robert et al. 2005). Dies bedingt eine erhöhte Vulnerabilität, unter bestimmten Umgebungsbedingungen mit verändertem psychischem Erleben oder Verhalten zu reagieren. Auslösende Faktoren können ungünstige Kommunikation, Umgebungsänderung oder Schmerzen sein. Verändertes psychisches Erleben oder Verhaltenssymptome können zu einem hohen Leidensdruck und Beeinträchtigungen bei den Erkrankten führen und auch die Angehörigen und Pflegenden in unterschiedlichem Ausmaß psychisch oder auch körperlich belasten oder überlasten (Bruce et al. 2005). Verhaltenssymptome und die Möglichkeiten der Angehörigen diese aufzufangen sind ein wesentlicher Prädiktor für die Aufnahme eines Erkrankten in eine Pflegeeinrichtung (de Vugt et al. 2005).
Treten psychische und Verhaltenssymptome auf, so ist der erste Schritt der Behandlung die Identifikation der Auslöser. Können diese gefunden und geändert oder angepasst werden, besteht die Möglichkeit, dass die psychischen und Verhaltenssymptome wieder abklingen. Sofern möglich, sollten alle verfügbaren und einsetzbaren psychosozialen Interventionen ausgeschöpft werden, bevor eine pharmakologische Intervention in Erwägung gezogen wird (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Pharmakologische Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen

Bezüglich der Wirksamkeit von Antidementiva auf globale psychische und Verhaltenssymptome ohne Differenzierung in Einzelsymptome liegen Daten aus zahlreichen Untersuchungen zur Wirksamkeit von Acetylcholinesterasehemmern und Memantine vor, die als sekundäre Zielgröße Verhaltenssymptome untersucht haben. Eine globale positive Wirksamkeit auf Verhaltenssymptome konnte für Galantamin (Loy et al. 2006) und eingeschränkt auch für Donepezil (Birks et al. 2006) bei leichter bis mittelschwerer AD gezeigt werden. Memantine beeinflußt Verhaltenssymptome bei moderater bis schwerer AD mit geringer Effektstärke (McShane et al. 2006) und Verhaltenssymptome bei Lewy-Körperchen-Demenz (Emre et al. 2010). Psychotische Symptome werden bei Lewy-Körperchen-Demenz und Parkinson-Demenz positiv durch Rivastigmin beeinflußt (Emre et al. 2004; McKieth et al. 2000).
Generell sollten in der Behandlung von Patienten mit einer demenziellen Erkrankung bestimmte Aspekte berücksichtigt werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016):
  • Anticholinerge Substanzen sollten in der Behandlung demenzieller Erkrankungen vermieden werden. Gründe hierfür sind der Mangel an Acetylcholin bei Demenzerkrankten, die delirogene Potenz und mögliche negative Effekte auf die Kognition. Übersichten über das anticholinerge Potential einzelner Substanzen und Substanzgruppen finden sich u. a. bei Chew (Chew et al. 2008).
  • Substanzen mit sedierender Wirkung sind möglichst zu vermeiden, da die Sedierung die kognitive Leistungsfähigkeit negativ beeinflussen und die Sturzgefahr der Erkrankten erhöhen kann.
  • Allgemeine Verfahrensweisen zur Medikamentenauswahl und Dosierung, die bei der Anwendung psychotroper Medikation bei älteren Menschen zu beachten sind, gelten bei Demenzkranken in besonderem Maße. Für ältere Patienten nicht empfohlene Medikamente sind in der PRISCUS-Liste aufgeführt (www.priscus.net).
  • Potentielle Interaktionen von Medikamenten sind zu beachten.
Einsatz von Antipsychotika bei Demenzerkrankungen
Die Anwendung von Antipsychotika bei demenziellen Erkrankungen ist wahrscheinlich mit einem erhöhten Risiko für Mortalität (Schneider et al. 2006; Gill et al. 2007; Wang et al. 2005) und für zerebrovaskuläre Ereignisse (Wooltorton 2002, 2004) assoziiert (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Es besteht wahrscheinlich ein differentielles Risiko, wobei Haloperidol das höchste (Langballe et al. 2014), die Atypika Risperidon und Olanzapin in der Mitte liegen und Quetiapin das geringste Risiko aufweist (Kales et al. 2012). Das Risiko ist in der ersten Behandlungswochen am höchsten (Kales et al. 2012; Sacchetti et al. 2010), besteht aber wahrscheinlich auch in der Langzeitbehandlung. Es gibt außerdem Evidenz, dass Antipsychotika möglicherweise zu einer beschleunigten kognitiven Verschlechterung führen (Vigen et al. 2011). Darüber hinaus ist die Gabe von Antipsychotika verbunden mit dem Risiko extrapyramidaler, kardialer oder orthostatischer Nebenwirkungen. Falls dennoch erforderlich, soll die Behandlung mit Antipsychotika unter engmaschigen Verlaufskontrollen mit der geringstmöglichen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum erfolgen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Eine Sonderstellung bei der Behandlung mit Antipsychotika nehmen Patienten mit Parkinson-Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz und verwandten Erkrankungen ein. Die Gabe von Antipsychotika ist in dieser Patientengruppe in besonderem Maße mit dem Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen v. a. im Sinne einer ausgeprägten Verschlechterung der Motorik und der Vigilanz assoziiert (Weintraub und Hurtig 2007). Klassische und viele atypische Antipsychotika sind deshalb in dieser Patientengruppe kontraindiziert. Einsetzbare Neuroleptika bei diesen Demenzformen sind Clozapin (Weintraub und Hurtig 2007) und Quetiapin (Morgante et al. 2004; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Pharmakologische Behandlung affektiver Symptome und Angst bei Demenz
Es gibt Hinweise für die Wirksamkeit einer antidepressiven Therapie bei Patienten mit Demenz und Depression. Positive Studien liegen vor für Amitriptylin (Tarango et al. 1997), Imipramin (Thompson et al. 2007; Katona et al. 1998), Clomipramin, Fluoxetin (Thompson et al. 2007; Tarango et al. 1997), Sertralin (Thompson et al. 2007), Moclobemid (Roth et al. 1996), Citalopram (Karlsson et al. 2000) und Paroxetin (Katona et al. 1998). Andere Studien wiederum zeigten keine Überlegenheit gegenüber Plazebo bezüglich einer antidepressiven Wirksamkeit für Mirtazapin, Sertralin (Banerjee et al. 2011) und Venlafaxin (de Vasconcelos Cunha et al. 2007). Da Demenzerkrankte häufig sensibel auf zentral-anticholinerg wirksame Substanzen reagieren, sollen jedoch keine trizyklischen Antidepressiva zur Therapie depressiver Symptome eingesetzt werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Angstsymptome können bei Demenzkranken im Rahmen von Depressionen, aber auch unabhängig davon auftreten. Es gibt Evidenz für signifikante Effekte auf Angstsymptome durch Galantamin bei leichter bis mittelschwerer (Herrmann et al. 2005) und durch Donepezil bei mittelschwerer bis schwerer Demenz (Gauthier et al. 2002). Benzodiazepine oder Antipsychotika sollten, soweit möglich, in der Behandlung von Angstsymptomen bei demenziellen Erkrankungen vermieden werden. Generell ist der Einsatz von Benzodiazepinen bei demenziellen Erkrankungen genau zu prüfen, da negative Effekte auf die Kognition, eine Erhöhung der Sturzgefahr, mögliche paradoxe Reaktionen, eine Abhängigkeitsentwicklung sowie Delirien bei plötzlichem Absetzen auftreten können (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Pharmakologische Behandlung von Hyperaktivität bei demenziellen Ekrankungen
Unter dem Überbegriff Hyperaktivität werden an dieser Stelle mehrere Symptome zusammengefasst. Behandelt werden die Symptome agitiertes Verhalten und Aggressivität, Euphorie, Enthemmung und psychomotorische Unruhe.
Acetylcholinesterasehemmer und Memantine scheinen keinen relevanten Effekt auf agitiertes Verhalten und Aggressivität zu haben (Herrmann et al. 2005, 2013; Howard et al. 2007). Im Hinblick auf den Einsatz von Neuroleptika, sollte Risperidon zur Behandlung von agitiertem und aggressivem Verhalten bevorzugt werden (Ballard und Waite 2006; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). In aktuellen Reviews und Metaanalysen war Risperidon gegenüber Plazebo überlegen (Ballard und Waite 2006; Schneider et al. 2006). Es ist in der Indikation der schweren chronischen Aggressivität bei Demenz, bei der sich der Erkrankte selbst oder andere gefährdet, in Deutschland zugelassen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Als Alternativsubstanz zu Risperidon kann Aripiprazol empfohlen werden (Schneider et al. 2006; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Allerdings ist die Substanz in dieser Indikation in Deutschland nicht zugelassen, eine Behandlung würde als Off-Label-Gebrauch erfolgen müssen. Es gibt Hinweise auf die Wirksamkeit von Haloperidol auf aggressives Verhalten mit geringer Effektstärke (Lonergan et al. 2002). Unter Beachtung der Risiken (extrapyramidale Nebenwirkungen, zerebrovaskuläre Ereignisse, erhöhte Mortalität) kann der Einsatz bei diesem Zielsymptom erwogen werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Für das Antikonvulsivum Carbamazepin liegen positive Wirksamkeitsnachweise bezüglich Agitation und Aggressivität vor (Sultana et al. 2014; Tariot et al. 1998). Carbamazepin kann nach fehlendem Ansprechen anderer Therapien empfohlen werden. Eine Behandlung mit Valproat wird aufgrund der Evidenzlage nicht empfohlen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Aus der Gruppe der Antidepressiva konnte für Citalopram gezeigt werden, dass es bei agitiertem Verhalten bei Demenzkranken wirksam ist (Porsteinsson et al. 2014). Ein Off-Label-Behandlungsversuch, wegen nicht bestehender Zulassung in der Indikation, kann deshalb erwogen werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Bei schwerer psychomotorischer Unruhe kann Risperidon zeitlich begrenzt eingesetzt werden (Rabinowitz et al. 2007), in dieser Indikation allerdings als Off-Label-Gebrauch (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Für die Symptome Disinhibition/Enthemmung und Euphorie existiert keine belastbare wissenschaftliche Evidenz, die eine pharmakologische Behandlungsempfehlung rechtfertigt.
Pharmakologische Behandlung psychotischer Symptome bei demenziellen Erkrankungen
Wahnsymptome und Halluzinationen komplizieren häufig den Verlauf einer demenziellen Erkrankung, inbesondere bei der Lewy-Körperchen-Demenz. Zur Behandlung dieser Symptome müssen gelegentlich Antipsychotika eingesetzt werden. In mehreren Studien konnte die antipsychotische Wirksamkeit von Risperidon bei Demenz gezeigt werden (Ballard und Waite 2006; Schneider et al. 2006; Sultzer et al. 2008). Falls eine Behandlung mit Antipsychotika bei Wahn oder Halluzinationen notwendig ist, empfehlen die Leitlinien deshalb eine Behandlung mit Risperidon (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Hinweise gibt es auch für die Wirksamkeit von Aripiprazol (Mintzer et al. 2007), allerdings ist die Substanz in der Indikation bei Demenz nicht zugelassen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Auch für Haloperidol liegen Wirksamkeitsnachweise vor (Devanand et al. 1998).
Pharmakologische Behandlung der Apathie
Es gibt Hinweise für die Wirksamkeit von Methylphenidat, einem Psychostimulans, auf Apathie bei Demenzpatienten (Herrmann et al. 2008; Rosenberg et al. 2013). In den Leitlinien wird bei geringer Evidenz allerdings keine Behandlungsempfehlung gegeben (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Auch für Acetylcholinesterasehemmer konnte eine positive Wirkung auf Apathie gezeigt werden (Cummings et al. 2008).
Pharmakologische Behandlung von Schlafstörungen
Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus und des Nachtschlafs treten bei Demenzkranken häufig auf und stellen insbesondere im häuslichen Umfeld eine erhebliche Belastung für die Angehörigen und Pflegenden dar. Hypnotika, Benzodiazepine oder Antipsychotika können aufgrund der Sedierung zu Erhöhung der Sturzgefahr und generell zu einer Verschlechterung der Kognition führen. Der Einsatz dieser Substanzen sollte deshalb nur in Situationen erfolgen, die durch Verhaltensempfehlungen und Interventionen nicht ausreichend verbessert werden können (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Empfohlen wird eine angemessene strukturierte soziale Aktivierung während des Tages zur Besserung des Tag-Nacht-Schlafverhältnisses. Die Datenlage zum Einsatz von Melatonin ist uneinheitlich, sodass auch diese Substanz in den aktuellen Behandlungsleitlinien nicht empfohlen wird. Letztendlich kann gegenwärtig keine evidenzbasierte Empfehlung einer medikamentösen Therapie von Schlafstörungen ausgesprochen werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Psychosoziale Interventionen

Psychosoziale Interventionen sind ein zentraler und notwendiger Bestandteil der Betreuung von Demenzpatienten und deren Angehörigen. Sie stellen eine weitere wichtige Säule einer hochwertigen Demenzbehandlung dar (Pantel et al. 2009) und sind im Ansatz wesentlich breiter aufgestellt als die pharmakologischen Therapien. Psychosoziale Interventionen umfassen einerseits allgemeine Maßnahmen wie eine verstehende Diagnostik (Identifikation von Bedingungsfaktoren), validierendes Verhalten, patientenzentriertes Verhaltensmanagement, Angehörigen- und Pflegendenschulung sowie abgestimmt auf die Erkrankten kognitive Verfahren einschließlich psychoedukativer Verfahren, Bewegungstherapie, strukturierte soziale Aktivierung im Tag-Nacht-Rhythmus, Ergo- und Kunsttherapie, sensorische Verfahren sowie angehörigenbasierte Verfahren mit dem Ziel der Verbesserung der Situation der Erkrankten (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
In den vergangenen Jahren wurde der Bedarf wissenschaftlich und methodisch anspruchsvoller Forschung und Begleitforschung in Bezug auf psychosoziale Interventionen erkannt, um viel praktizierte, aber wenig erforschte Interventionen aus diesem Bereich sowie vorhandene Versorgungsstrukturen gezielt und evidenzbasiert zum Wohle der betroffenen Patienten weiterentwickeln zu können. Die Wirksamkeit dieser Interventionen in Hinsicht auf die Lebensqualität der Demenzkranken sowie auf eine Belastungsreduktion der pflegenden Personen ist inzwischen in einer Reihe von Untersuchungen nachgewiesen (z. B. Haberstroh 2008; Haberstroh et al. 2008, 2009; Pantel et al. 2009). Auch eine von Livingston et al. (2005) durchgeführte Metaanalyse von 1632 Studien über die Wirkung psychologischer Interventionen auf die Reduktion neuropsychiatrischer Symptome kommt zu dem Schluss, dass insbesondere für spezifische Qualifizierungsmaßnahmen für pflegende Personen eine Wirksamkeitsevidenz besteht. Ähnlich gilt dies für verhaltenstherapeutische Interventionen, kognitive Stimulation, Musiktherapie und sensorische Stimulation, nicht jedoch für andere häufig eingesetzte psychosoziale Interventionen (z. B. Validation). Allerdings erfüllten nur ca. 10 % der metaanalytisch untersuchten Studien die methodischen Mindestvoraussetzungen für einen Einschluss in die Analyse (Livingston et al. 2005). Auch eine vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen durchgeführte aktuelle Metananalyse kommt zu einem ähnlichen Ergebnis (IQWiG 2008b). Ähnlich werden in der S3-Leitlinie „Demenzen“ (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016) nachgewiesene, jedoch geringe Effekte für kognitive Verfahren (Evidenzebene IIb), Ergotherapie (Evidenzebene Ib), körperliche Aktivierung (Evidenzebene IIb), künstlerische Therapien, Musiktherapie (Evidenzebene IIa bzw. Evidenzebene III), Aromatherapie (Evidenzebene Ib), multisensorische Verfahren (Evidenzebene IIb) und Angehörigentraining (Evidenzebene IIb) auf Verhaltenssymptome bei Demenzpatienten angenommen (jeweils Evidenzebene IIb). Aufgrund des relativ niedrigen Evidenzgrades ist jedoch die Durchführung weiterer methodisch hochwertiger Studien in diesem Bereich erforderlich, um sichere Empfehlungen für den Einsatz dieser Interventionen zu geben.
Kognitive Verfahren dienen der Aktivierung kognitiver Funktionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Sprache etc. Es gibt Evidenz für die Wirksamkeit von kognitiver Stimulation auf die kognitive Leistung bei Patienten mit leichter bis moderater Demenz. Kognitive Verfahren werden einzeln oder in Gruppen durch Therapeuten oder trainierte Angehörige durchgeführt und können orientierend eingeteilt werden in (nach S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016):
1.
kognitives Training: Durchführung von Übungen kognitiver Funktionen;
 
2.
kognitive Stimulation: Anregung kognitiver Tätigkeit, z. B. über Aktivierung von Altgedächtnisinhalten oder Einbindung in Konversation;
 
3.
kognitive Rehabilitation: unterschiedliche Kombination aus 1. und 2.;
 
4.
Realitätsorientierung: Förderung der Orientierung in Zeit und Raum durch Hinweise und Hilfen;
 
5.
Reminiszenz/autobiographische Arbeit: Aktivierung von autobiographischen, insbesondere emotional positiv besetzten Altgedächtnisinhalten.
 

Alzheimer-Demenz

Epidemiologie

Bereits 1906 beschrieb Alois Alzheimer seinen berühmt gewordenen ersten Fall der Patientin Auguste D. und stellte einen Zusammenhang zwischen kortikalen Hirnveränderungen und Demenzsymptomen her, den er als präsenile Demenz bezeichnete (Alzheimer 1906).
An der AD leiden in Deutschland derzeit mindestens 800.000 Menschen. Nur etwa 10 % der Erkrankten sind jünger als 75 Jahre, weniger als 3 % sind unter 65 Jahre alt, wohingegen die Hälfte Hochbetagte im Alter von 85 Jahren und mehr sind. Soziodemografische Schätzungen prognostizieren in den nächsten 20 Jahren eine deutliche Zunahme. Damit ist die AD eine der bedeutsamsten Alterserkrankungen der westlichen Welt und erreicht bereits jetzt das Ausmaß einer Volkskrankheit.
Unter Berücksichtigung auch der leichten Stadien beläuft sich die Prävalenz in der über 65-jährigen Altenbevölkerung auf ca. 8–10 % (Bickel 2001). Bedeutend häufiger in der Altenbevölkerung sind leichte kognitive Defizite, die nicht den Ausprägungsgrad einer Demenz erreichen. Ihre Prävalenz wird auf 16–34 % geschätzt (Bickel 1999; Ritchie et al. 1996; Devanand et al. 1997; Graham et al. 1997). Prospektive Studien zeigten, dass sich über 70 % der in einem Zeitraum von 2–3 Jahren neu aufgetretenen Demenzerkrankungen aus leichten kognitiven Störungen entwickeln (Dartigues et al. 1997; Small et al. 1997).
Die Prävalenz der AD zeigt eine deutliche Altersabhängigkeit. Die Prävalenzrate von 0,9 % in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen steigt auf über 6,6 % unter den 75- bis 84-Jährigen und auf 23,1 % bei den über 85-Jährigen an (Bickel 2001).
Anders ausgedrückt: Die Prävalenz der Alzheimer-Demenz verdoppelt sich in der Altenbevölkerung nach jeweils 5 Altersjahren.
Die Schätzung der Prävalenz der AD mit frühem Beginn ist aufgrund ihrer Seltenheit schwierig. Es werden Raten angegeben, die von 2,4 Fällen pro 100.000 Personen im Alter zwischen 45 und 49 Jahren bis auf 87,3 Fälle pro 100.000 unter den 60- bis 64-Jährigen zunehmen (Newens et al. 1993). In Deutschland wären nach diesen Resultaten in absoluten Zahlen ausgedrückt knapp 10.000 Patienten zu erwarten.

Risikofaktoren

Alter
Alter ist der bedeutsamste Risikofaktor für die AD (Bickel 2001). Kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus erhöhen auch das Risiko kognitiven Abbaus und der AD im Alter (Übersicht: Skoog und Gustafson 2003). Ein weiterer Risikofaktor ist die Hyperhomozysteinämie (Seshadri et al. 2002) sowie Übergewicht (Kivipelto et al. 2005). Protektiv scheinen im mittleren Lebensalter moderate körperliche Aktivität (Rovio et al. 2005), moderater Alkoholkonsum (Anttila et al. 2004), eine an der mediterranen Kostform orientierte Ernährungsweise (Scarmeas et al. 2009a) sowie eine geistig stimulierende Umgebung zu sein. Möglicherweise tragen bereits in der Kindheit genetische und Umgebungsfaktoren zu einer späteren Entwicklung der AD bei (Borenstein et al. 2006).
Schulbildung
Studien in verschiedenen geografischen und kulturellen Umgebungen kamen zu dem Ergebnis, dass bei Menschen mit geringerer bzw. kürzerer Schulbildung eine höhere Prävalenz der AD zu finden ist (Callahan et al. 1996; Canadian Study of Health and Aging 1994; Dartigues et al. 1991; Liu et al. 1995; Mortel et al. 1995; Ott et al. 1995; Zhang et al. 1990). Andere Untersuchungen bestätigten dies nicht (Beard et al. 1992; Fratiglioni et al. 1991; O’Connor et al. 1991). Da sich gezeigt hat, dass Menschen mit höherer Bildung nach Diagnosestellung eine niedrigere Lebenserwartung haben als Menschen mit geringerer Bildung, wird vermutet, dass die Krankheitssymptome von Menschen mit höherer Bildung länger „kompensiert“ werden können.
Schädel-Hirn-Traumata
Die Studienlage bezüglich Schädel-Hirn-Traumata (SHT) als Risikofaktor für eine AD ist widersprüchlich (Mortimer et al. 1991; Graham et al. 1999; Launer et al. 1999). Da insbesondere die weniger fehleranfälligen, methodisch anspruchsvollen Prospektivstudien eine Assoziation nicht bestätigen (Williams et al. 1991; Breteler et al. 1995), ist ein kausaler Zusammenhang umstritten (Jedrziewski et al. 2005).
Rauchen
Es gibt ältere Befunde, die zeigen, dass Raucher ein geringeres Risiko haben, an der AD zu erkranken (Graves et al. 1991; Lee 1994). Verschiedene neuere Arbeiten zeigen jedoch Nikotin als einen weiteren Risikofaktor (Launer et al. 1999; Merchant et al. 1999). So erhöhte ein Zigarettenabusus von mehr als 20 Zigaretten pro Tag unter Berücksichtigung einer positiven Familienanamnese das Risiko, an einer AD zu erkranken (Joya-Pardo et al. 1991).
Aluminium
Sowohl die regelmäßige Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida als auch berufliche Aluminiumexposition scheinen das Risiko, an einer AD zu erkranken, nicht wesentlich zu erhöhen (Keefover 1996; Graves et al. 1998).
Depression
Eine depressive Symptomatik in der Vorgeschichte sogar bis 25 Jahre vor Auftreten der demenziellen Symptomatik gilt als Risikofaktor für eine AD (Green et al. 2003). In einer neuropathologischen Untersuchung wurden bei Menschen mit einer Depression in der Vorgeschichte deutlich mehr Plaques und Tangles, die neuropathologischen Charakteristika der AD, im Hippokampus nachgewiesen als bei Menschen ohne eine derartige Anamnese (Rapp et al. 2006). In derselben Studie wurde gefunden, dass der Krankheitsverlauf bei Patienten mit depressiver Vorgeschichte schneller war als in der Vergleichsgruppe. Diese Befunde weisen auf einen Zusammenhang zwischen zerebraler Veränderung bei depressiven Erkrankungen und der AD hin.
Nichtsteroidale Antirheumatika
Ausgehend von der Beobachtung, dass unter Rheumatikern eine erniedrigte Prävalenz von Demenzerkrankungen festzustellen ist, wurde der Zusammenhang zwischen dem Auftreten der AD und der Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) untersucht. Während in der Baltimore-Studie nicht nur ein protektiver Effekt der Einnahme, sondern auch eine Dosis-Wirkungs-Beziehung im Sinne einer stärkeren Protektion bei längerer Dauer der Einnahme gefunden wurde (Stewart et al. 1997), konnte in einer Reihe weiterer Prospektivstudien keine Verminderung des Risikos, an einer AD zu erkranken, nachgewiesen werden (Fourrier et al. 1995; Saag et al. 1996; in-‘t-Veld BA et al. 1998). Der mit NSAR verbundene, biologisch durchaus plausible Protektionsmechanismus ist damit epidemiologisch noch unzureichend bestätigt.
Alkohol
Alkohol als Risikofaktor zahlreicher Krankheiten ist auch im Zusammenhang mit der AD untersucht worden. Für eine Menge von 1 Flasche Bier pro Tag konnte kein signifikant erhöhtes Risiko festgestellt werden (Canadian Study of Health and Aging 1994). Da allerdings die Diagnose einer alkoholbedingten Demenz die Diagnose der Demenz vom Alzheimer-Typ ausschließt und standardisierte Diagnosekriterien für die Alkoholdemenz fehlen, ist es schwierig, genaue Untersuchungen anzustellen.
Geschlecht
Prävalenzstudien zeigen, dass mehr Frauen als Männer an der AD leiden. Allerdings muss man hier berücksichtigen, dass Frauen generell eine höhere Lebenserwartung haben und dadurch auch einen größeren Anteil zu dieser degenerativen Krankheit beitragen. Prospektivstudien, die das altersspezifische Ersterkrankungsrisiko bestimmten, weisen ebenfalls darauf hin, dass Frauen möglicherweise ein höheres Risiko haben, an AD zu erkranken, während sich bei Männern häufiger vaskuläre Demenzen entwickeln (Launer et al. 1999; Yoshitake et al. 1995). Möglicherweise beschränkt sich die höhere Inzidenz der AD bei Frauen nur auf die Altersgruppe über 90 Jahre (Ruitenberg et al. 2001). Bezogen auf die Gesamtheit der Demenzerkrankungen scheinen jedoch keine signifikanten Risikounterschiede zwischen den Geschlechtern zu bestehen.

Ätiopathogenese

Pathophysiologisches Äquivalent der klinischen Symptomatik ist ein fortschreitender degenerativer Prozess spezifischer Areale der Hirnrinde. Das allmähliche Absterben funktionell miteinander verbundener Nervenzellen führt zum klinischen Bild des sukzessiven Ausfalls kognitiver Funktionen. Ursache dieses progredienten Verlustes funktionsfähiger Neuronen ist ein komplexer pathophysiologischer Prozess, dessen Hintergrund bislang nur unvollständig geklärt werden konnte, der jedoch durch charakteristische histopathologische Besonderheiten gekennzeichnet ist. Die aktuell führende pathogenetische Hypothese besagt, dass eine gestörte Bildung, Ablagerung oder Entfernung von Amyloid-β-Peptiden im Gehirn als zentraler zur Neurodegeneration führender molekularer Mechanismus anzusehen ist. Bei der (seltenen) familiären der AD ist dieser Mechanismus überwiegend genetisch determiniert. Bei der (häufigen) sporadischen Form der AD (ca. 99 % der Fälle) ist dieser Prozess in ein komplexes neurobiologisches Bedingungsgefüge eingebunden. In diesem Prozess spielen auch umweltbezogene und metabolische Risikofaktoren eine Rolle, die wahrscheinlich über epigenetische Mechanismen das Auftreten und den Verlauf der Erkrankung mitbestimmen.
Trotz der Gemeinsamkeiten im klinischen Bild und den histopathologischen Veränderungen spricht vieles dafür, dass es sich bei der AD wahrscheinlich um ein multifaktoriell bedingtes Syndrom handelt. Vor allem für die familiären Formen konnten spezifische Hypothesen zur Pathophysiologie formuliert werden (Selkoe 1999).

Genetik

Die Erstbeschreibung der Alzheimer-Krankheit bei einer etwa 50-jährigen Patientin ohne weitere Erkrankungsfälle in der Familie hatte zu dem Dogma geführt, dass die Erkrankung eine sporadisch auftretende, seltene Form der präsenilen Demenz sei. Im Verlauf der vergangenen 100 Jahre mussten diese Dogmen aufgrund der wissenschaftlichen Entwicklungen korrigiert werden. Hier sollen wichtige genetische Komponenten in der Pathogenese der AD dargestellt werden (Tab. 6; Bird 2005):
Tab. 6
Die familiäre Alzheimer-Demenz (AD)
Entität
Chromosom
Gen
Früh beginnende, familiäre AD, autosomal dominante Mutationen
21
APP
Spät beginnende familiäre und mit sporadischer Erkrankung assoziierte (Suszeptibilitätsgen) AD
19
ApoE
Früh beginnende, familiäre, autosomal dominante AD
14
PS-1
Früh beginnende, familiäre, autosomal dominante AD
 1
PS-2
Spät beginnende, familiäre AD
12
?
Spät beginnende, familiäre AD
10
?
Spät beginnende, familiäre AD
 9
?
APP Amyloid Precursor Protein; ApoE Apolipoprotein E; PS Presenilin
Ablagerung des Amyloid-β-Peptid
Ein wesentliches neuropathologisches Merkmal der AD ist – wie unten noch genauer beschrieben wird – die Ablagerung des Amyloid-β-Peptid (Aβ), das durch Spaltung eines Vorläuferproteins entsteht („amyloid precursor protein“, APP). Das für APP kodierende Gen ist auf Chromosom 21 lokalisiert. Mehr als 50 % der Erwachsenen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) weisen im Alter über 40 Jahre die neuropathologischen Charakteristika der AD auf (Cork 1990). Zudem gibt es Familien mit überzufällig vielen Fällen der AD, was in diesen Fällen eine autosomal dominante Vererbung nahelegte. Es wurde gefunden, dass Punktmutationen in 3 Genen die autosomal-dominate Form der AD verursachen. Zuerst wurden Mutationen im APP-Gen auf Chromosom 21 gefunden (Goate et al. 1991; Mullan et al. 1992; Murrell et al. 1991) und nachfolgend ihre Auswirkungen auf eine Zunahme der Produktion von Aβ gezeigt (Citron et al. 1992). Die Mutationen führen zur Entstehung von Aβ durch die Begünstigung der proteolytischen Prozessierung des APP durch die β- und γ-Sekretasen (s. unten; Citron et al. 1992). Mutationen innerhalb der Aβ-Sequenz erhöhen die Neigung zur Aggregation der Amyloidfibrillen (Wisniewski et al. 1991).
Presenilin 1 und 2
Weitere Mutationen wurden auf den Genen für Presenilin 1 und 2 lokalisiert: PS-1 auf Chromosom 14 (Sherrington et al. 1995) und PS-2 auf Chromosom 1 (Rogaev et al. 1995). Sie verursachen Veränderungen im APP-Metabolismus (Borchelt et al. 1996; Citron et al. 1997; De Strooper et al. 1998; Duff et al. 1996) durch eine Beeinflussung der γ-Sekretase-Aktivität (s. unten; Wolfe et al. 1999). Die Mutationen verursachen die familiäre Form der AD (FAD), die meist in der 5. oder 6. Lebensdekade beginnt, selten auch bereits im Alter zwischen 20 und 30 Jahren. Über 150 Mutationen, die zur FAD führen, sind beschrieben. Sie sollen bei etwa 40 % der präsenilen AD eine ursächliche Rolle spielen, insgesamt sind sie aber für weniger als 1 % der AD-Fälle verantwortlich. Die bisherigen Ergebnisse legen nahe, dass die verschiedenen Mutationen mit einem unterschiedlichen Manifestationsalter der AD verbunden sind (PS-1: 30–40 Jahre, APP: 40–50 Jahre und PS-2: 50–65 Jahre; Haass 1996).
Erstgradig erkrankte Verwandte
Dennoch finden sich bei einer großen Zahl von Patienten mit spät beginnender AD erstgradig erkrankte Verwandte. Die größte publizierte Zwillingsstudie berichtet einen wesentlichen Einfluss genetischer Faktoren, der demnach bei ca. 50 % liegt und sich bei Männern und Frauen gleichermaßen auswirkt (Gatz et al. 2006). In den Familien mit spät beginnender AD spielen Mutationen im APP-, PS-1- oder PS-2-Gen keine Rolle. Eine Reihe möglicherweise relevanter Genloci wurde beschrieben, u. a. das Apolipoprotein-E(ApoE)-Gen auf Chromosom 19, das α1-Antichymotrypsin(AACT)-Gen, das PS-1-Gen, mitochondriale Cytochrom-C-Oxidase-Gene, das α-2-Makroglobulin-Gen, das Interleukin-6(IL-6)-Gen sowie das CLU(ApoJ)- und PICALM-Gen (Kamboh et al. 1995; Wragg et al. 1996; Davies et al. 1997; Blacker et al. 1998; Papassotiropoulos et al. 1999; Nicoll et al. 2000; Grimaldi et al. 2000; Seripa et al. 2009; Harold et al. 2009).
ApoE-Gen
Etabliert ist die Bedeutung des Apolipoprotein E(ApoE)-Genotyp als genetischer Risikofaktor der AD (Strittmatter et al. 1993; Kim et al. 2009). Es existieren 3 Allele des ApoE Gens: ɛ2, ɛ3 und ɛ4. Das ɛ4-Allel (ApoE-ɛ4) ist bei Patienten mit sporadischer AD überrepräsentiert und wurde als genereller Risikofaktor für die AD beschrieben (Rebeck et al. 1993). Der in ca. 3 % der Bevölkerung vorkommende Genotyp ɛ4/ɛ4 wies das höchste Vorkommen (ca. 91 %) autopsiebestätigter AD-Pathologie auf. Die ApoEɛ2/ɛ4- und ApoEɛ3/ɛ4-Genotypen waren noch zu 47 % betroffen. Das Cholesterin- und Triglyzeridtransportprotein wird im ZNS von Astrozyten exprimiert und möglicherweise von Neuronen durch Bindung an den LDL-Rezeptor internalisiert. Bei der familiären und der sporadischen AD mit spätem Erkrankungsbeginn war das ɛ4-Allel abhängig von der Gendosis mit einem relativ niedrigeren Erkrankungsalter und mit einer Beschleunigung der Erkrankungsprogredienz und Ausprägung der Pathologie assoziiert (Saunders et al. 1993; Strittmatter et al. 1993). Zwei Studien aus jüngerer Zeit zeigen ebenfalls, dass das ApoEɛ4-Allel nicht das absolute Risiko erhöht, an einer AD zu erkranken, sondern vielmehr mit einem früheren Krankheitsbeginn und bei Männern mit kürzerem Überleben assoziiert ist (Blacker et al. 1998; Dal Forno et al. 2002; Meyer et al. 1998; Miech et al. 2002). ApoE wird über seine Rolle im Cholesterinstoffwechsel mit der Amyloid-Pathologie in Verbindung gebracht (Puglielli et al. 2003). Auch Interaktionen mit dem Zytoskelett sind beschrieben (Huang et al. 1994; Nathan et al. 1995; Thaker et al. 2003; Tsuboi et al. 2003).
Die Bestimmung des ApoE-Genotyps als genetischem Risikofaktor wird aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe und prädiktiver Wertigkeit weder im Rahmen der Basisdiagnostik (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016) noch prae hoc als Screeninginstrument empfohlen (Wiltfang 2015). Allerdings kann in Einzelfällen post hoc bei atypischer Symptomkonstellation durch den Nachweis von ApoEɛ4-Allelen die diagnostische Zuverlässigkeit für die Diagnose einer AD signifikant erhöht werden (Wiltfang 2015; Roses 1996). Eine routinemäßige genetische Testung in der Beratung oder Frühdiagnostik der AD wird nicht empfohlen.
Ausblick
Die Identifizierung genetischer, prädisponierender und damit das Krankheitsrisiko des Einzelnen erhöhender Risikofaktoren ist weiterhin Gegenstand der Forschung. Die Entwicklung der Molekularbiologie, insbesondere die Weiterentwicklung der PCR-Technik und neue Technologien der DNA- und RNA-Chip- und Array-Methodik sowie Bioinformatik lassen immer schnellere Untersuchungen zu (sog. High-Throughput-Verfahren). Es gibt unterschiedliche Ansätze zur Generierung der Daten, im Folgenden einige Beispiele.
In Fallkontrollstudien wird nach Assoziationen von Kandidatengenen mit der AD gesucht. Kandidatengene werden einerseits aufgrund biochemischer Hypothesen zur Krankheitsentstehung und durch Mapping-Verfahren identifiziert. Mit dieser Methode sollen Risikogene für die Erkrankung gefunden werden. Hierbei werden polymorphe DNA-Sequenzen in diesen Genen in deren gesamter Struktur – also Promoter, Introns und Exons – auf eine Assoziation zur AD untersucht. Ein Beispiel hierfür ist die Erforschung unterschiedlicher Gene für Interleukine. Die Pathogenese der AD wird möglicherweise ebenfalls durch das Zytokin Interleukin-6 beeinflusst (Hampel et al. 1998). Im Gen für Interleukin-6 konnten sowohl ein VNTR-Polymorphismus („variable number of nucleotide tandem repeats“; Papassotiropoulos et al. 1999) als auch ein Nukleotidaustausch im Promoter als protektiv, wenn vorhanden, für die AD beschrieben werden (Faltraco et al. 2002).
Ein weiterer Baustein sind Familienuntersuchungen. Neben den klassischen humangenetischen Ansätzen, z. B. mittels Stammbaumanalyse, ist der Transmission-Disequelibrium-Test (TDT) ein neues vielversprechendes Verfahren. Jeweils ein Erkrankter und ein gesundes Geschwister werden genotypisiert. Die so erhaltenen Genotypen werden verglichen und sind sehr aussagekräftig. Es müssen allerdings einige hundert Geschwisterpaare in eine solche Untersuchung eingeschlossen werden, um statistisch sichere Aussagen treffen zu können.
Zwischenzeitlich konnten mittels großer genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) weitere Risikogene für die AD identifiziert werden (Reitz und Mayeux 2014; Tab. 7). Die signifikantesten Suszeptibilitätsloci und -gene sind auf funktioneller Ebene in die Immunantwort, den APP-Abbau, den Lipidmetabolismus und die Endozytose involviert (Reitz und Mayeux 2014). Die Befunde haben eine hohe Bedeutung für die Identifizierung innovativer molekularer Pathomechanismen und neuer Therapieansätze, haben aber für die klinische Praxis noch keine Relevanz.
Tab. 9
Kognitive Beeinträchtigungen bei AD. (Mod. nach Ehrhardt und Plattner 1999)
Betroffener kognitiver Bereich
Neuropsychologischer Teilleistungsbereich
Gedächtnis
Kurzzeitgedächtnis:
• Aufnahme, Speicherung und Wiedergabe neuer Informationen
Langzeitgedächtnis:
• Episodisches und semantisches Gedächtnis
Denkvermögen
Verlangsamung
Ideenfluss
Kritik- und Urteilsfähigkeit
Problemlösendes Denken
Erfassen von Zusammenhängen
Abstraktes Denken
Sprache
Wortflüssigkeit
Wortfindung
Satzbau
Informationsgehalt der Gesprächsbeiträge
Orientierung
Zeitliche Orientierung
Örtliche Orientierung (zunächst in unbekannter, dann in bekannter Umgebung beeinträchtigt)
Situative Orientierung
Orientierung zur Person
Aufmerksamkeit
Fokussieren der Aufmerksamkeit
Vorschnelle Ermüdbarkeit
Visuokonstruktive Fähigkeiten
Nachzeichnen von 2- oder 3-dimensionalen Figuren
Rechenvermögen
Rechnen (Akalkulie)
Praktische Fähigkeiten
Planen von Einzelbewegungen oder von Bewegungsabläufen bei intakten motorischen und sensorischen Funktionen (Apraxie)
Erkennen
Erkennen von Gesichtern (Prosopagnosie)
Bedeutung von Gegenständen erkennen (Objektagnosie)
Exekutive Funktionen
Fähigkeit, komplexes zielgerichtetes Verhalten zu planen, zu initiieren und zu steuern
Tab. 7
Auswahl von Risikogenen, die innerhalb von GWAS-Studien zur Genetik der sporadischen Alzheimer Demenz identifiziert wurden. (Nach Reitz und Mayeux 2014)
Gen/Genloci (außerhalb der ApoE Region)
Name des Gens
GWAS
Untersuchte ethnische Gruppe
Funktion
CLU
Apolipoprotein J (ApoJ)
Lambert et al. 2009; Harold et al. 2009; Seshadri et al. 2010; Naj et al. 2011; Lambert et al. 2013; Lee et al. 2011
Kaukasier, karibisch-hispanisch
Lipidtransport, beeinflußt Aβ-Aggregation und rezeptorvermittelten Aβ-Abtransport durch Endozytose
CR1
 
Lambert et al. 2009; Naj et al. 2011; Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunantwort, möglicherweise APP-Abbau
PICALM
 
Harold et al. 2009; Seshadri et al. 2010; Naj et al. 2011; Lambert et al. 2013; Lee et al. 2011
Kaukasier, karibisch-hispanisch
Endozytose
BIN1
Amphiphysin II
Seshadri et al. 2010; Naj et al. 2011; Lambert et al. 2013; Lee et al. 2011
Kaukasier, karibisch-hispanisch
Endozytose, APP-Abbau
X0C3L2/BLOC1S3/MARK4
 
Seshadri et al. 2010
Kaukasier
 
MS4A4A
 
Naj et al. 2011
Kaukasier
Immunsystem
CD2AP
 
Naj et al. 2011; Hollingworth et al. 2011; Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunsystem
CD33
 
Naj et al. 2011; Hollingworth et al. 2011; Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunsystem
EPHA1
 
Naj et al. 2011, Hollingworth et al. 2011; Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunsystem
ABCA7
 
Hollingworth et al. 2011; Reitz et al. 2013; Lambert et al. 2013
Kaukasier, Afroamerikaner
Immunsystem, Lipidstoffwechsel, APP-Abbau
MS4A6A/MS4A4E
 
Hollingworth et al. 2011
Kaukasier
Immunsystem
HLA-DRB5/HLA-DRB1
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunantwort
PTK2B
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Zellmigration
SORL1
Sortilin-related receptor, L (DLR class) 1
Lambert et al. 2013
Kaukasier
APP-Abbau, Lipidtransport, Endozytose
SLC24A4/RIN3
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
 
DSG2
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
 
INPP5D
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunantwort
MEF2C
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Immunantwort, hippokampal-bedingtes Lernen und Gedächtnis
NME8
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Zytoskelettale Funktion, axonaler Transport
ZCWPW1
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
 
CELF1
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Zytoskelettale Funktion, axonaler Transport
FERMT2
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
Tau-Pathologie
CASS4
 
Lambert et al. 2013
Kaukasier
APP-Abbau, Tau-Pathologie, zytoskelettale Funktion, axonaler Transport
CUGBP2
 
Lee et al. 2011
Karibisch-hispanisch
 
2p25.1
 
Lee et al. 2011
Karibisch-hispanisch
 
3q25.2
 
Lee et al. 2011
Karibisch-hispanisch
 
7p21.1
10q23.1
 
Lee et al. 2011
Karibisch-hispanisch
 
5q35.2 intergenic locus
 
Reitz et al. 2013
Afroamerikaner
 

Neuropathologie

Die Alzheimer-Krankheit ist eine langsam, jedoch stetig und unaufhaltsam voranschreitende neurodegenerative Erkrankung des menschlichen ZNS. Im Verlauf der Erkrankung entstehen in definierten Nervenzelltypen abnorme Eiweißkörper (Tab. 8), die v. a. aus abnorm phosphoryliertem Tau-Protein bestehen und intraneuronal nicht mehr abbaubare Aggregate bilden (neurofibrilläre Veränderungen; Grundke-Iqbal et al. 1986). Im extrazellulären Raum entstehen plaqueartige Aggregate von Amyloid β (Aβ; Masters 1985; Selkoe 1999). Innerhalb der Hirnrinde beginnt die Ablagerung von Aβ im Neokortex, während die ersten neurofibrillären Veränderungen in den allokortikalen Nervenzellen der Regio transentorhinalis zu finden sind. Die charakteristische weitere Ausbreitung erlaubt eine Gliederung in Stadien bzw. Phasen, entsprechend dem zunehmenden Schweregrad des klinischen Bildes. Diese Einteilung ermöglicht die neuropathologische Einschätzung, inwieweit ein demenzielles Krankheitsbild durch die AD verursacht ist.
Tab. 8
Histopathologische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit
1. Aβ-Proteinablagerungen
Senile Plaques (Amyloid-Plaques)
Zerebrale Amyloidangiopathie
2. Intraneuronale Aggregation von abnorm phosphoryliertem Tau-Protein
Alzheimer-Neurofibrillenveränderungen („neurofibrillary tangles“)
Neuritische Plaques
Neuropilfäden („neuropil threads“)
Der Schwergrad der Alzheimer-typischen Veränderungen nimmt über einen ausgesprochen langen Zeitraum kontinuierlich und unaufhaltsam zu (Braak und Braak 1997; Ohm et al. 1995). Das Ausmaß der ersten Veränderungen bleibt über Dekaden hinweg unter dem Schwellenwert, der erreicht werden muss, um erste mit heutigen diagnostischen Methoden erkennbare Symptome zu verursachen. Die frühen Phasen in der Entwicklung der Krankheit bleiben also den Patienten, ihren Angehörigen und den behandelnden Ärzten verborgen.
Senile Plaques, APP- und Amyloidpathologie
Plaques sind verdichtete Proteinablagerungen, die einen Durchmesser von 10–150 μm haben, extrazellulär lokalisiert sind und deren Proteinhauptkomponente das 4,2 kD fibrilläre Peptid Aβ ist, das im Mittel 40 Aminosäuren lang und an β-Faltblattstruktur angereichert ist. Eine Vielzahl an Amino- und Carboxyterminal-modifizierten Aβ-Peptiden sowie zahlreiche posttranslationale Veränderungen sind allerdings bekannt (Schieb et al. 2011). Dieses Peptid wurde zuerst in meningealen Blutgefäßen von AD-Patienten identifiziert (Glenner und Wong 1984a) und die Homologie zu zerebrovaskulärem Amyloid bei Patienten mit Down-Syndrom festgestellt (Glenner und Wong 1984b). Kurz darauf erkannte man es als den Hauptbestandteil der senilen (neuritischen) Plaques bei der AD (Masters et al. 1985). Das Gen, das für das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) kodiert, wurde kloniert und auf dem Chromosom 21 lokalisiert (Goldgaber et al. 1987). Gleichzeitig wurden die oben beschriebenen ersten Mutationen im APP-Gen entdeckt. Zudem fand man, dass Aβ ein normales Produkt des APP-Metabolismus und im Kulturmedium, Liquor und Plasma nachweisbar ist (Haass et al. 1992; Haass und Selkoe 1993). In Abb. 6 ist die Spaltung des Aβ aus dem APP schematisch dargestellt. Die biologische Funktion von APP ist noch immer nicht verstanden. Eine regulierende Funktion bei der Zelladhäsion, die zum Wachstum von Neuriten und zur Synaptogenese beiträgt, wird vermutet (Reinhard et al. 2005).
Bei der AD finden sich in den senilen Plaques hauptsächlich die β-Amyloid1–42(Aβ42)-Fragmente, deren Ablagerung wahrscheinlich einen der ersten Schritte bei der Plaquebildung darstellt. Näslund et al. konnten zeigen, dass die Aβ-Ablagerung der Entwicklung der klinischen Symptomatik und der neurofibrillären Pathologie z. T. vorausgeht und dass die Konversion vom präsymptomatischen zum symptomatischen Stadium mit einer Zunahme der Aβ-Konzentration im Gehirn verbunden ist (Näslund et al. 2000).
Aβ ist äußerst hydrophob und aggregiert zu Oligomeren, aus denen bei weiterer Aggregation Fasern entstehen, die in Amyloidplaques akkumulieren. Es gibt Hinweise, dass gerade die löslichen, kleinen Oligomere (z. B. Di- oder Tetramere) toxische Wirkungen haben (Townsend et al. 2006; Walsh et al. 2005) und eine Reihe von Veränderungen in der Zelle auslösen, die als Amyloidkaskade bekannt ist und als primäre Ätiologie der AD diskutiert wird (Hardy und Selkoe 2002; Abb. 7 siehe S. 34).
APP wird normalerweise von den Proteasen α-, β- oder γ-Sekretase gespalten. Die β- und γ-Sekretasen bewirken eine amyloidogene Spaltung, während die α-Sekretase die Entstehung von Aβ verhindert, da sie in der Aβ-Domäne schneidet. Die β-Sekretase, auch BACE genannt („β-site APP cleaving enzyme“), unternimmt den primären Schritt im amyloidogenen Abbau von APP (Vassar et al. 1999; Yan et al. 1999), wobei lediglich BACE-1 eine β-Sekretase-Aktivität aufweist (Cai et al. 2001). Es gibt Hinweise, dass die Expression von BACE-1 im Hirngewebe von Patienten mit sporadischer AD erhöht ist (Yang et al. 2003), was vermuten lässt, dass mit der AD-assoziierte Faktoren wie oxidativer Stress, freie Radikale oder Schädel-Hirn-Trauma die Transkription von BACE induzieren oder ihre Expression bzw. Aktivität während des Alterungsprozesses erhöhen könnten (Haass 2004; Abb. 8 siehe S. 35). Nach BACE-1 wird APP im nächsten Schritt durch die γ-Sekretase in der Membran gespalten. Der γ-Sekretase-Komplex ist aus 4 Proteinen aufgebaut (De Strooper 2003). Die homologen Preseniline PS1 und PS2 sind von essenzieller Bedeutung für die Aktivität der γ-Sekretase. Dafür spricht z. B., dass keine γ-Sekretase-Aktivität in PS-defizienten Stammzellen nachweisbar war (Herreman et al. 2000). Eine wesentliche biologische Funktion der Preseniline liegt im Bereich der Notch-Signalübertragung (Selkoe und Kopan 2003). Notch-Signalübertragung vermittelt verschiedene intrazelluläre Kommunikationsprozesse, die essenziell für das Schicksal neuronaler und nichtneuronaler Zellen während der Entwicklung und im Erwachsenenalter sind. Der Notch-Rezeptor ist als ein membranständiger Transkriptionsfaktor anzusehen, der in einem zweischrittigen Spaltungsprozess in den Kern abgegeben wird. Der zweite Schritt wird durch Preseniline bewirkt. Dennoch sind die Preseniline, die das aktive Zentrum der γ-Sekretase bergen, nicht ausreichend für die Aktivität der Protease. Weitere Kofaktoren, die den Komplex formen, sind Nicastrin, APH-1 („anterior pharynx-defective phenotype“) und PEN-2 („PS-enhancer“; De Strooper 2003).
Inhibitoren von BACE-1 und der γ-Sekretase werden als mögliche Therapeutika der AD untersucht (Hampel et al. 2009).
Neurofibrilläre Pathologie, gepaarte helikale Filamente und Tau-Protein
Neurofibrillenveränderungen („neurofibrillary tangles“, NFT) sind filamentöse Einschlüsse, die in bestimmten Neuronen des Gehirns von AD-Patienten akkumulieren. Der Hauptbestandteil der NFT sind die gepaarten helikalen Filamente (PHF; Grundke-Iqbal et al. 1986). Sie bestehen aus Neurofilamenten, mikrotubulär assoziiertem Protein-2, Ubiquitin, Aβ und Tau-Protein (Goedert et al. 1988). Die physiologische Funktion des Tau-Proteins besteht in der Bindung und Stabilisierung des intrazellulären, mikrotubulären Systems.
Neurofibrillenveränderungen sind auch bei anderen neurodegeneratigen Erkrankungen zu beobachten, wie der frontotemporalen Demenz mit Parkinsonismus assoziiert mit Chromosom 17 (FTDP-17), der Pick-Krankheit, der progressiven supranukleären Ophthalmoplegie (PSP) und der kortikobasalen Degeneration (CBD). NFT bestehen hauptsächlich aus pathologischem Tau-Protein, das veränderte Eigenschaften hinsichtlich seiner Löslichkeit hat, filamentöse Strukturen bildet sowie abnormal phosphoryliert ist und damit eine verminderte Affinität an Mikrotubuli besitzt (LaFerla und Oddo 2005). Aufgrund der Hyperphosphorylierung verliert Tau seine Bindungsfähigkeit an Mikrotubuli und aggregiert (Biernat et al. 1993; Bramblett 1993; Iqbal et al. 2000). Es entwickelt sich eine Unterbrechung des axonalen Transports mit konsekutiver neuronaler Dysfunktion, die schließlich in eine irreversible neuronale Degeneration mündet (Trojanowski et al. 1995). Tau-Protein, das wahrscheinlich durch neurodegenerative Prozesse und neuronalen Untergang im Liquor cerebrospinalis nachweisbar wird, besteht zum größten Teil aus proteolytisch entstandenen Fragmenten (Johnson et al. 1997).
Tau ist auf einem einzigen Gen (MAPT) auf Chromosom 17 kodiert. Im Gehirn des Erwachsenen finden sich hauptsächlich 6 Isoformen von Tau mit einer Länge von 352–461 Aminosäuren und einem Molekulargewicht zwischen 50 und 65 kDa, die durch alternatives Splicing von Exon 2, 3 und 10 der insgesamt 15 Exone des Gens entstehen (Buée et al. 2000; Abb. 9 siehe S. 36).
Vier unvollständige „tandem repeats“ werden von den Exonen 9–12 kodiert. Daher entstehen durch alternatives Splicing von Exon 10 Isoformen mit entweder 3 oder 4 Wiederholungssequenzen („repeat domains“), genannt 3R- oder 4R-Tau, je nach Fehlen bzw. Vorhandensein von Exon 10. Beim Menschen ist das Verhältnis von 3R- zu 4R-Tau beim Erwachsenen normalerweise 1:1, während sich z. B. bei der Maus nur 4R-Tau findet (Gotz et al. 1995; Janke et al. 1999). Tauopathien können danach klassifiziert werden, ob die Neurofibrillenveränderungen aus 3R- oder 4R-Tau-Isoformen bestehen.
Bei der Alzheimer Demenz akkkumuliert 3R- und 4R-Tau in Neurofibrillenveränderungen. Andere Erkrankungen sind durch Ablagerungen von 3R-Tau (z. B. die Pick-Krankheit) oder 4R-Tau (z. B. PSP oder CBD) charakterisiert (Delacourte et al. 1998; Sergeant et al. 1999). Bei der AD ist pathologisches Tau nur in Neuronen nachzuweisen. Bei anderen Tauopathien wie PSP und CBD finden sich Ablagerungen von Tau auch in Gliazellen (Lee et al. 2001).
Im menschlichen Gehirn wird Tau an mindestens 30 Epitopen phosphoryliert, entweder an Threonin oder Serin (Goedert 1993). Eine entscheidende Rolle für die Hyperphosphorylierung und die Entstehung neurofibrillärer Pathologie scheinen Kinasen zu spielen, die normalerweise bei der Mitose aktiv sind und in ausdifferenzierten Neuronen im Gehirn des Erwachsenen ruhen. So konnte z. B. eine aberrante Expression der mitotischen cdc2/Cyklin-B1-Kinase in Neuronen gezeigt werden, die NFT aufwiesen (Vincent et al. 1997). Mitotische Phosphoepitope wurden an bioptisch gewonnenem Hirngewebe von AD-Patienten in degenerierenden Neuronen nachgewiesen. Diese gingen der Bildung von NFT voraus (Vincent et al. 1998). Ein Epitop, das von der cdc2 phosphoryliert wird, ist Threonin 231, das als potenzieller Biomarker der AD untersucht wird. Das Gen der genannten cdc2-Kinase („cell division cycle“) wurde bereits sequenziert und eine Assoziation eines Polymorphismus mit der AD und der FTD berichtet (Johansson et al. 2003).
Das Tau-Gen ist nicht mit der AD assoziiert. Inwiefern die Tau-Pathologie ursächlich für den Beginn und das Fortschreiten neurodegenerativer Tauopathien ist, war so lang unklar, bis gefunden wurde, dass Mutationen im Tau-Gen (lokalisiert auf Chromosom 17q21) FTDP-17 verursachen (Hutton et al. 1998; Poorkaj et al. 1998; Spillantini und Goedert 1998). Damit war klar, dass Tau-Pathologie ausreicht, um Neurodegeneration hervorzurufen. Das Fehlen einer genetischen Assoziation zur AD spricht dafür, dass die Tau-Pathologie bei der AD in der neurodegenerativen Kaskade der Aβ-Pathologie nachfolgt.
Das bedeutet keineswegs, dass die Tau-Pathologie irrelevant oder gar harmlos in der Pathogenese der AD sei, denn die Neurodegeneration, die durch die Dysfunktion von Tau induziert wird, spielt eine entscheidende Rolle bei der AD. Vielmehr bedeuten die dargestellten Erkenntnisse, dass die Tau-Pathologie durch verschiedene Mechanismen hervorgerufen werden kann, abhängig oder unabhängig von Aβ (LaFerla et al. 2005).
Untersuchungen an transgenen Mäusen, die sowohl Plaques als auch Tangles ausbilden, haben interessante Hinweise über Zusammenhänge zwischen der Tau- und der Aβ-Pathologie erbracht. So konnte z. B. gezeigt werden, dass die Tau-Pathologie in doppelt transgenen Tieren (APP und Tau) deutlich ausgeprägter war als in Mäusen, die nur für Tau transgen waren (Lewis et al. 2001).
Die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen der Tau- und der Aβ-Pathologie sind für das Verständnis der Erkrankung und die Entwicklung ursächlich wirkender Therapiestrategien essenziell. Als Biomarker der AD im prädemenziellen und im Demenzstadium der AD kommen Repräsentanten der Aβ-, aber auch der Tau-Pathologie in Betracht, da die neurofibrillären Veränderungen im Gehirn bereits lange vor den ersten klinschen Symptomen nachweisbar sind.
Immunologische Befunde
Immunologische Veränderungen werden bereits früh im neuropathologisch fassbaren Verlauf der AD berichtet. Bereits in der frühen Phase der Plaqueentstehung kommt es zu einer Aktivierung von Mikroglia mit Ausschüttung inflammatorischer Mediatoren. Neben den Zytokinen Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) findet sich insbesondere Interleukin-6 (IL-6) in Plaquenähe und wird dort v. a. von aktivierter Mikroglia stadienabhängig exprimiert (Hampel et al. 1995).
Der zeitgleiche Nachweis der Zytokine TNF-α, IL-6, IL-1 und des Proteaseninhibitors α-2-Makroglobulin könnte in diesem Stadium des progredienten Nervenzelluntergangs eine sekundäre Reaktion im Sinne einer Akute-Phase-Reaktion darstellen, die das anfallende Zellmaterial aus dem Läsionsgebiet entfernt. Schließlich entstehen die klassischen und kompakten Plaques, die weniger oder keine Fibrillen und aktivierte Immunzellen mehr aufweisen (ausgebranntes Stadium). Insgesamt belegen die bisherigen neuroimmunologischen Befunde eine zentrale Beteiligung der glialen Aktivierung im Verlauf der AD-Pathophysiologie (Fassbender et al. 2000). Die Rolle der glialen Reaktion bei der eigentlichen Neurodegeneration ist jedoch noch unklar.
Synapsenverlust und neuronaler Zelluntergang
Bereits früh im Verlauf des neurodegenerativen Prozesses, vor dem neuronalen Zellverlust, findet sich ein Untergang synaptischer Verbindungen, der den ersten entscheidenden Schritt in der Entwicklung der fortschreitenden neuronalen Funktionsstörung darstellt. Der Synapsenverlust korreliert gut mit den kognitiven Veränderungen im Krankheitsverlauf (DeKosky und Scheff 1990; Terry et al. 1991).
Der fortschreitende neuronale Zellverlust, der v. a. die großen Neurone im Kortex betrifft, ist der letzte Schritt zum irreversiblen neuronalen Funktionsverlust bei der AD (Gomez-Isla et al. 1996).
Regionenspezifisches Fortschreiten der Neurodegeneration
Die fortschreitende Neurodegeneration bei der AD zeigt ein regionenspezifisches Muster. Insbesondere cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns (Nucleus basalis Meynert) zeigen eine hohe NFT-Dichte (German et al. 1987). Die transentorhinale Region, die Afferenzen aus den basalen Kerngebieten besitzt und der Amygdala sowie den anterioren Anteilen des Hippokampus benachbart ist, gehört ebenfalls zu den in der ersten Phase der AD betroffenen Kerngebieten (Stadien I und II). Mit Fortschreiten der AD werden dann benachbarte kortikale und subkortikale Anteile des limbischen System, insbesondere des Hippokampus, betroffen (Stadien III und IV). Im weiteren Verlauf wächst die Zahl von Neuronen mit neurofibrillären Veränderungen in diesen Arealen und NFT finden sich auch in neokortikalen Regionen, insbesondere kortikalen Assoziationsarealen (Stadien V und VI; Braak et al. 1996). Auch im Endstadium der AD zeigen entorhinaler Kortex und Hippokampus die höchste NFT-Dichte (Arnold et al. 1991); die entorhinalen Regionen können einen fast vollständigen Neuronenverlust zeigen, als Relikte der ursprünglichen Neuronenpopulation (Braak et al. 1996).
Beteiligung einzelner Transmittersysteme
Auf neurochemischer Ebene spiegeln sich die regionen- und zelltypspezifischen Veränderungen bei der AD in der Beeinträchtigung bestimmter Neurotransmittersysteme. Einer der konsistentesten Befunde auf Neurotransmitterebene ist der Verlust kortikaler cholinerger Marker (DeKosky et al. 1992; Bierer et al. 1995; Geula 1998). Azetylcholin wird durch die Cholinazetyltransferase hergestellt. Eine um 58–90 % reduzierte Aktivität dieses Enzyms findet sich im Hippokampus sowie weiteren temporalen, frontalen und parietalen Kortexregionen (Hansen et al. 1988). Entsprechend findet sich auch ein regionenspezifischer Verlust cholinerger Axone (Geula und Mesulam 1996), der v. a. den temporalen Kortex einschließlich der entorhinalen Region und des Hippokampus betrifft. Insgesamt zeigt sich eine Korrelation mit dem Schweregrad der Demenz (Wilcock et al. 1982), die der Bedeutung des cholinergen Systems für kognitive Funktionen, insbesondere Lern- und Gedächtnisfunktionen, entspricht. Im Rahmen der neuronalen Degeneration nimmt die Ausschüttung von Azetylcholin allmählich ab und es entsteht ein „cholinerges Defizit“. Aus dieser „Azetylcholinmangelhypothese“ ergab sich die Annahme, dass die Wiederherstellung der cholinergen Neurotransmission bei AD-Patienten ausreichen könnte, um gestörte Lern- und Gedächtnisleistungen zu verbessern. Tatsächlich führte die Gabe von Medikamenten, die im ZNS eine Zunahme des Neurotransmitters Azetylcholin bewirken, zu einer Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit (Abschn. 3.6).

Symptomatologie

Eine zunehmende Beeinträchtigung höherer kortikaler Funktionen („Werkzeugstörungen“) bildet die kognitive Kernsymptomatik der AD, die in neuropsychologischen Tests nachgewiesen werden kann. Das charakteristische Muster der kognitiven Störungen bei der AD resultiert aus der anatomischen Verteilung des Nervenzelluntergangs und dem Ausfall der davon betroffenen funktionalen Hirnareale. Die neuronale Degeneration beginnt im entorhinalen Kortex und im Hippokampus und dehnt sich dann auf den Neokortex aus (Braak und Braak 1991). Im weiteren Verlauf werden häufig weitere Lokalisationen im Temporal- und Parietallappen betroffen, sodass es zu Defiziten der dort lokalisierten Funktionen kommt wie z. B. sprachlicher Fähigkeiten oder visuokonstruktiver Leistungen.
Durch die frühe Beteiligung des Hippokampus sind die ersten Symptome fast immer Kurzzeitgedächtnisstörungen, insbesondere die Aufnahme, Speicherung und (verzögerte) Wiedergabe neuer Informationen (Welsh et al. 1991; Linn et al. 1995). Die Betroffenen fragen oder erzählen immer wieder das Gleiche, sie vergessen Namen, Telefonnummern, Gesprächsinhalte, kurz zurückliegende Tagesereignisse und Terminvereinbarungen. Auch suchen die Betroffenen Gegenstände, die sie in der eigenen Wohnung verlegt haben oder führen angefangene Tätigkeiten nach Ablenkung nicht mehr weiter. Die Störungen des Kurzzeitgedächtnisses, wie auch des später betroffenen Langzeitgedächtnisses, nehmen im weiteren Krankheitsverlauf zu. Es kommt sowohl zu Störungen des episodischen als auch des semantischen Gedächtnisses. Ab dem mittleren Stadium kommt es auch zu Störungen des Langzeitgedächtnisses, sodass die Betroffenen den Bezug zur eigenen Lebensgeschichte verlieren. Die frühesten Eindrücke aus der Kindheit bleiben dabei am längsten erhalten (Sagar et al. 1988).
Die kognitiven Symptome beginnen schleichend und sind meist langsam progredient. Im Verlauf der Erkrankung nehmen Ausmaß und Bereiche der kognitiven Störungen zu.
In Tab. 9 sind die wichtigsten kognitiven Funktionen zusammengestellt, die typischerweise bei einer AD betroffen sind.
Sprachstörungen zeigen sich häufig:
  • Im Anfangsstadium zunächst in Form von Wortfindungsstörungen und Wortumschreibungen;
  • im mittleren Stadium kommt es zu grammatikalisch fehlerhaftem oder unvollständigem Satzbau, Wortverwechslungen, weitschweifiger Sprache und zunehmender Einschränkung des Sprachverständnisses;
  • im Spätstadium imponiert eine deutliche Reduktion der Spontansprache bis hin zum Mutismus (Berg und Morris 1994).
Störungen von Kritik- und Urteilsfähigkeit sowie des abstrakten Denkens und der Verarbeitung komplexer Sachverhalte sind ebenfalls häufig zu beobachten. Aufgrund dieser Denkstörungen ist die Fähigkeit eingeschränkt, komplexere Aufgaben im täglichen Leben auszuführen, wie beispielsweise das Erledigen finanzieller oder behördlicher Angelegenheiten, sodass diese Tätigkeiten häufig vermieden oder delegiert werden. Daneben können Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störung der Exekutivfunktionen, des Rechenvermögens, der Visuokonstruktion und des räumlichen Vorstellungsvermögens nachweisbar sein.

Zusätzliche psychopathologische Symptome

Zusätzlich treten im Verlauf der AD häufig akzessorische psychopathologische Symptome auf, die im Gegensatz zu den kognitiven Symptomen fluktuierender sind (Reisberg et al. 1992). Dazu zählen beispielsweise affektive und psychotische Symptome, verbale und physische Aggressivität, Störungen im Tag-Nacht-Rhythmus sowie Antriebsstörungen. Letztere können sich sowohl als Apathie und Aspontaneität, aber auch als Agitation mit motorischer Unruhe, sinnlosen repetitiven Handlungen und ständigem Auf- und Abgehen manifestieren. In der nachfolgenden Übersicht sind häufig auftretende psychopathologische Symptome dargestellt.
Im Jahr 1996 wurde von der International Psychogeriatric Association (IPA) eine internationale Konsensuskonferenz einberufen, die für die erwähnten psychopathologischen Symptome den Terminus „Behavioral and psychological symptoms of dementia“ (BPSD) vorschlug. BPSD werden als Störungen der Wahrnehmung, des Denkens, der Stimmung oder des Verhaltens definiert, die häufig bei Patienten mit einer Demenz auftreten (Finkel et al. 1996).
BPSD („behavioral and psychologial symptoms of dementia“) stellen für Angehörige und Pflegepersonen oft eine größere Belastung als die kognitiven Defizite dar (Coen et al. 1997) und sind ein Hauptgrund für die Hospitalisierung der Patienten (Haupt und Kurz 1993; Steele et al. 1990).
Mögliche akzessorische psychopathologische Symptome der Demenz
  • Wahrnehmungsstörungen (Halluzinationen, illusionäre Verkennungen)
  • Affektive Störungen (depressive oder dysphorische Verstimmungen, flache Euphorie)
  • Angst/innere Unruhe
  • Reizbarkeit/Aggressivität
  • Antriebsstörungen (Verminderung, Hemmung, Steigerung)
  • Störungen der Psychomotorik (Reduktion, motorische Unruhe, Wandern)
  • Tag-Nacht-Umkehr
  • Störungen des Psychovegetativums (z. B. verändertes Ess- und Schlafverhalten)
  • Inadäquates Sozialverhalten
  • Enthemmung
  • Persönlichkeitsveränderungen

Diagnose und Differenzialdiagnose der Alzheimer-Demenz

ICD-10-, DSM-5-, NIA-AA- und IWG-Kriterien

Neben den für die klinische Routinediagnostik verbindlichen ICD-10-Kriterien und den DSM-5-Kriterien liegen international zwei Forschungskriterienansätze für die Alzheimer-Krankheit vor:
1) Kriterien des National Institute on Aging und Alzheimer’s Association (NIA-AA Kriterien; McKhann et al. 2011),
2) Kriterien der mehr europäisch geprägten International Working Group (IWG-Kriterien; Dubois et al. 2014). Die NIA-AA- und IWG-Klassifikationen berücksichtigen zusätzlich Biomarker der molekularen Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit und machen Aussagen zur Diagnosesicherheit (Differenzierung in wahrscheinliche oder mögliche AD, NIA-AA-Kriterien). Bei den IWG-Kriterien wird von einem Kontinuum der kognitiven Defizite auf der molekularen Grundlage der Alzheimer-Krankheit ausgegangen (angezeigt über Amyloid-PET und Demenzbiomarker im Liquor). In der Konsequenz wird hier unter Alzheimer-Krankheit auch das prodromale Stadium, der leichten kognitiven Beeinträchtigung (Mild Cognitive Impairment, MCI) entsprechend, subsumiert. In Tab. 10 sollen die ICD-10, NIA-AA und DSM-5-Kriterien ausführlicher vorgestellt werden.
Tab. 10
Diagnostische Kriterien für eine Alzheimer-Demenz nach ICD-10, DSM-5, NIA-AA. (WHO 1993; American Psychiatric Association 2013; McKhann et al. 2011)
 
ICD-10
DSM-5
NIA-AA
Kognitives Störungsprofil
Abnahme des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen (Urteilskraft, Denkvermögen, Ideenfluss, Informations-verarbeitung), die eine Abnahme im Vergleich zum prämorbiden Niveau darstellen
Nachweis einer Gedächtnisstörung und Störung mindestens einer der folgenden kognitiven Bereiche: komplexe Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, Sprache, perzeptuell-motorische Fähigkeiten, soziale Kognitionen
Defizite in mindestens 2 Bereichen der Kognition (häufig des episodischen Gedächtnisses, aber auch anderer Bereiche nicht primär das Gedächtnis betreffend)
Alltagsbeeinträchtigung
Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens (Waschen, Ankleiden, Essen und persönliche Hygiene)
Beeinträchtigung der unabhängigen Lebensführung im Alltag im Vergleich zu einem prämorbiden Niveau
Beeinträchtigung des bisherigen Funktionsnveaus im Alltag
Verlauf
Schleichender Beginn und zunehmender kognitiver Abbau; im weiteren Verlauf kann ein Plateau erreicht werden
Früher (<65 Jahre) und später Beginn (>65 Jahre)
Schleichender Beginn und zunehmender kognitiver Abbau
Keine Differnzierung nach Erkrankungsalter
Langsam schleichender Symptombeginn über Monate bis Jahre
Keine Differenzierung nach Erkrankungsalter
Ausschlussdiagnostik
Fehlen klinischer Hinweise oder spezieller Untersuchungsbefunde für eine andere Demenzursache, eine systemische Erkrankung, Alkohol- oder Drogenmissbrauch
Kein Anhalt für eine gemischte Ätiologie
Ausschluß einer anderen ZNS-Erkrankung, einer anderen neurologischen oder systemischen Erkrankung, die progrediente kognitive Defizite verursachen könnte
Die kognitiven Defiziten sind nicht besser zu erklären durch eine andere psychische Erkrankung (z. B. Depression, Schizophrenie)
Plötzlicher apoplektiformer Beginn, ausgeprägte subkortikale arteriosklerotische Veränderungen, deutliche Symptome einer Lewy-Körperchen-Krankheit, deutliche Symptome einer frontotemporalen Demenz, Hinweise für andere Ursachen der kognitiven Störung
Bewusstseinsklarheit
Ausschluss qualitativer Bewusstseinsstörungen
Die kognitiven Defizite treten nicht ausschließlich im Verlauf eines Delirs auf
Keine Bewusstseinsstörung
Zeitkriterium
Dauer der Symptome seit mindestens 6 Monaten
Kein Zeitkriterium
Kein Zeitkriterium
Das ICD-10 unterscheidet im Gegensatz zu den anderen beiden Klassifikationssystemen eine Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit frühem und mit spätem Beginn (Erkrankungsbeginn vor bzw. nach dem 65. Lebensjahr).
Im ICD-10 gibt es eine eigene diagnostische Kategorie für die atypische oder gemischte Form (Mischformen von vaskulärer und Alzheimer-Demenz). Im DSM-5 werden Mischformen als neurokognitive Störung aufgrund multipler Ätiologie diagnostiziert.
2011 wurden die bis dahin gültigen Kriterien des National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) und der Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA; McKhann et al. 1984) abgelöst durch neue Kriterien der Arbeitsgruppe des National Institute on Ageing und der Alzheimer’s Association (NIA-AA; McKhann et al. 2011).
Angelehnt an die Vorgänger-NINCDS-ADRDA-Kriterien definieren die NIA-AA-Kriterien zunächst allgemeine Demenzkriterien, formulieren dann Kriterien einer wahrscheinlichen sowie einer möglichen Alzheimer-Demenz und geben Hinweise zur Bewertung von Biomarkern und Bildgebungsmarkern für die Demenz bei Alzheimer-Krankheit. Durch die Berücksichtigung der Bio- und Bildgebungsmarker in den diagnostischen Kriterien wird Bezug auf den pathophysiologischen Prozess der Alzheimer-Krankheit genommen. Insbesondere für Forschungszwecke sind diese erweiterten diagnostischen Kriterien von großer Relevanz.
Allgemeine Demenzkriterien nach McKhann et al. 2011 (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016)
Es liegen kognitive oder verhaltensbezogene Symptome vor, die
1.
das Funktionsniveau im Alltag beeinträchtigen,
 
2.
eine Verschlechterung im Vergleich zu einem vorherigen Zustand bedeuten,
 
3.
nicht durch ein Delir oder eine andere psychische Erkrankung erklärbar sind.
 
4.
Die kognitive Störung wird diagnostiziert durch die Kombination aus Eigen- und Fremdanamnese sowie objektiver Bewertung der kognitiven Leistung durch eine kognitive Testung oder eine klinisch-kognitive Untersuchung. Eine neuropsychologische Testung sollte dann durchgeführt werden, wenn die Anamnese und die kognitive, orientierende klinische Untersuchung nicht ausreichen, um die Diagnose sicher zu stellen.
 
5.
Es müssen mindestens 2 der folgenden Bereiche beeinträchtigt sein:
  • Gedächtnisfunktionen,
  • Verstehen und Durchführung komplexer Aufgaben, Urteilsfähigkeit,
  • räumlich-visuelle Funktionen,
  • Sprachfunktionen,
  • Verhaltensänderungen („Persönlichkeitsveränderungen“).
 
Die Abgrenzung der Demenz zur leichten kognitiven Störung („mild cognitive impairment“, MCI) ist durch Beeinträchtigung im Alltag durch die kognitive oder Verhaltensstörung definiert. Die Bewertung der Alltagsbeeinträchtigungen ist eine klinische Bewertung, die sich an der individuellen Patientenkonstellation orientiert und auf den Angaben des Patienten und eines Informanten basiert.
Eine wahrscheinliche Alzheimer-Demenz nach NIA-AA-Kriterien kann diagnostiziert werden, wenn
  • die allgemeinen Kriterien für eine Demenz erfüllt sind,
  • ein langsamer Symptombeginn über Monate bis Jahre vorliegt,
  • eine eindeutige anamnestische oder beobachtete kognitive Verschlechterung zu verzeichnen ist und
  • erste und deutliche Symptome, wie nachfolgend aufgeführt, auftreten:
    • Anamnestische Variante (häufigste Form): Defizit der episodischen Gedächtnisfunktionen, zusätzlich sollte ein Defizit in einer weiteren der oben genannten Bereiche bestehen.
    • Nonanamestische Varianten:
      • sprachbezogene Variante,
      • visuell-räumliche Variante,
      • exekutive Variante.
Ausschlußkriterien für eine wahrscheinliche Alzheimer-Krankheit sind
Eine mögliche Alzheimer-Demenz nach NIA-AA-Kriterien liegt vor bei
  • Atypischem Verlauf: Typische kognitive Symptomausprägung, aber plötzlicher Beginn oder nicht ausreichende anamnestische Angaben zum Verlauf der kognitiven Verschlechterung oder nicht ausreichende objektive Dokumentation der Verschlechterung.
  • Ätiologisch gemischter klinischer Präsentation: Typische Symptomausprägung, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder zusätzlich deutliche Sympotem der Lewy-Körperchen-Demenz oder zusätzlich Hinweis für andere Erkrankungen oder Medikamenteneinnahmen mit erheblichen Effekten auf die Kognition.
Hinweise für den pathophysiologischen Prozess der Alzheimer-Krankheit nach McKhann (McKhann et al. 2011) sind
  • Amyloid-Marker:
    • Erniedrigung von β-Amyloid im Liquor,
    • Amyloid-Nachweis mittels PET.
  • Marker für neuronale Schädigung sind:
    • Erhöhung von Tau und/oder phosphoryliertem Tau im Liquor,
    • Atrophie des medialen Temporallappens (dargestellt im MRT),
    • parietotemporaler Hypometabolismus (dargestellt durch FDG-PET).
Sind die Kriterien einer möglichen oder wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit erfüllt, kann in Abhängigkeit von den Befunde der jeweiligen Marker die Wahrscheinlichkeit und damit die diagnostische Sicherheit für das tatsächliche Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit deutlich erhöht werden.
In den vergangenen Jahren hat kontinuierlich ein konzeptueller Wandel bezüglich der Diagnosekriterien der Alzheimer-Demenz stattgefunden. Mittlerweile wird von einem Erkankungskontinuum der Alzheimer-Krankheit ausgegangen, das verschiede Stadien durchläuft. Bekannt ist, dass lange vor dem Auftreten erster Erkrankungssymptome bereits biologische und molekulare Veränderungen nachweisbar sind. Die aktuelle Forschung hat es sich deshalb zur Aufgabe gemacht die frühen, präklinischen Stadien der Alzheimer-Erkrankung möglichst genau zu definieren. Das Ziel ist die Entwicklung präventiver und therapeutischer Strategien, die durch einen frühzeitigen Einsatz im Erkrankungsgeschehen höhere Erfolgsaussichten haben könnten als die bisherigen Therapieoptionen (Dubois et al. 2016).

Bildgebende Verfahren in der Differenzialdiagnose der AD

Unter klinischen Gesichtspunkten erscheint die Durchführung einer zerebralen Computertomografie (CCT) bei der Differenzialdiagnose der Alzheimer-Demenz in der Regel ausreichend. Sie dient dem Ausschluss einer wesentlichen zerebrovaskulären Kopathologie und der Darstellung anderer Demenzursachen. Die Durchführung einer MRT erlaubt allerdings eine spezifischere Darstellung von klinischen Positivkriterien (Kap. Ätiopathogenetische Beiträge der Bildgebungsforschung in der Psychiatrie). Die Entwicklung der wissenschaftlichen Prozessierung von MRT-Datensätzen hatte Auswirkungen auch auf die Beurteilung von MRT-Aufnahmen im Rahmen klinischer Untersuchungen. So tritt in vielen Zentren neben die Befundung von Ausschlusskriterien (Nachweis zerebraler Raumforderungen, zerebrovaskulärer Infarkte und NPH) die visuelle Beurteilung von Positivmarkern der Alzheimer-Demenz. Die Magnetresonanztomografie (MRT) zeigt typischerweise eine Atrophie des medialen Temporallappens, insbesondere des Hippokampus und des angrenzenden Gyrus parahippocampalis (Hampel et al. 2002b; Pantel et al. 2003) und des Corpus callosum, insbesondere der posterioren Anteile (Teipel et al. 2003). Die äußeren Liquorräume sind typischerweise stärker erweitert als die inneren Liquorräume, besonders betroffen sind hier der Parietal- und Temporallappen, in mittelgradigen Stadien auch der Präfrontallappen. Die Areale der Perizentralregion und der primären Sehrinde sind typischerweise ausgespart. Diese Befunde sind hilfreich in der Abgrenzung anderer neurodegenerativer Erkrankungen. So zeigt die frontotemporale Degeneration typischerweise eine präfrontale und anterior und lateral temporale Atrophie, die Lewy-Körperchen-Erkrankung eine stärker okzipital betonte Atrophie der Hirnrindengebiete. Subkortikale Signalveränderungen finden sich, wie überhaupt im Alter, auch bei der Alzheimer-Krankheit. Allerdings ist deren Ausmaß typischerweise geringer als bei der vaskulären Demenz, das Verteilungsmuster unterscheidet sich aber nicht grundsätzlich von der vaskulären Demenz, die Hauptlast der Läsionen findet sich bei beiden Erkrankungen im frontalen Marklager (Gootjes et al. 2004). Bereits in den prädemenziellen Stadien der Alzheimer-Krankheit finden sich in der MRT typische Befunde. So kann der Nachweis einer Hippokampusatrophie bei einem Patienten mit isolierter Beeinträchtigung der Gedächtnisstörung den Verdacht auf eine präklinische Ausprägung einer Alzheimer-Demenz erhärten (Dubois et al. 2007). Grundsätzlich zeigen Patienten in prädemenziellen Stadien auch eine Atrophie kortikaler Areale, allerdings wird diese im Rahmen einer klinischen visuellen Beurteilung üblicherweise nicht erfasst.
Die Untersuchung neurofunktioneller Netzwerke mittels fMRT spielt eine zunehmende Rolle auch in der Erforschung der AD. Aktuelle fMRT-Studien mit Aufgaben zur Untersuchung des episodischen Gedächtnisses zeigten mehrheitlich eine verminderte Hippokampusaktivierung beim Enkodieren neuer Information bei AD-Patienten sowie Hinweise für eine möglicherweise kompensatorische Mehraktivierung präfrontaler kortikaler Areale. Bei Patienten mit leichter kognitiver Störung und AD-Risikopatienten ist die Befundlage heterogener. Es liegen sowohl Berichte über eine gesteigerte als auch eine verminderte mediale Temporallappenaktivierung beim Enkodieren neuer Gedächtnisinhalte vor (Johnsen et al. 2012). Weiterhin vielfach mittels fMRT untersucht wurden Veränderungen des sog. Default-mode-Network (DMN), ein funktionelles Netzwerk, das aktiv ist, wenn keine spezifische kognitive Aufgabe erfüllt werden muss und sich das Gehirn im Ruhezustand befindet (Raichle et al. 2001). Das DMN umfasst den Präkuneus, den posterioren zingulären Kortex, den medialen Temporallappen, bilateral den inferiolateralen parietalen und den ventromedialen Frontalkortex. Die meisten Studien an AD-Patienten fanden eine verminderte Konnektivität und Aktivitätsveränderungen der aktiven Regionen des DMN (Barkhof et al. 2014). Es konnte sogar gezeigt werden, dass Veränderungen der DMN-Aktivierungen topografisch mit dem Nachweis von Amyloidablagerungen assoziiert waren (Sperling et al. 2009). Derartige Befunde suggerieren einen Zusammenhang zwischen Amyloid-Pathologie und neuronaler Dysfunktion.
SPECT und PET
Nach den Ergebnissen einer Konsensuskonferenz deutschsprachiger Nuklearmediziner (Kuwert et al. 1998) wird gegenwärtig die zusätzliche Anwendung der Positronenemissionstomografie (PET) mit 18 FDG zur Darstellung des kortikalen Glukosestoffwechsels in der Frühdiagnose bei leichtgradiger Alzheimer-Demenz empfohlen. Die aktuellen Leitlinien der DGPPN (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016) empfehlen keinen regelhaften Einsatz, bei diagnostischer Unsicherheit kann die FDG-PET allerdings zur Differentialdiagnostik herangezogen werden (Empfehlungsgrad A).
Eine abschließende Bewertung ihres differenzialdiagnostischen Nutzens ist noch nicht möglich (Abb. 10). FDG-PET-Befunde verschiedener demenzieller Erkrankungen sind auf S. 16 f. zusammengefasst“. In einer europäischen Multizenterstudie zeigte FDG-PET eine Genauigkeit von über 90 % bei der Abgrenzung von AD-Patienten zu gesunden Kontrollen und immer noch über 80 % bei der Prädiktion der Konversion in eine AD bei Patienten mit leichter kognitiver Störung. Diese Ergebnisse wurden mittels eines automatisierten Analyseverfahrens erzielt, das prinzipiell auch im Rahmen einer klinischen Diagnostik angewendet werden könnte (Herholz 2003). Neue Entwicklungen des molekularen Imaging mit der PET-Technik erlauben experimentell die die Darstellung von Gliaaktivierung, sind aber bisher klinisch nicht einsetzbar. Die Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) ist in der Darstellung kortikaler Veränderungen der PET aufgrund der geringeren Detailauflösung, des schlechteren Signal-zu-Rausch-Verhaltens und der fehlenden absoluten Quantifizierung unterlegen (Herholz et al. 2002). Spezielle Anwendungen der SPECT liegen zum einen in der Kombination mit dem Vasodilatator Azetazolamid, um die Sensitivität der HMPAO-SPECT für die Abgrenzung der vaskulären Demenz von der Alzheimer-Demenz zu erhöhen. Unter Azetazolamid zeigten die meisten Alzheimer-Patienten, aber nur sehr wenige Patienten mit vaskulärer Demenz, eine deutliche Perfusionsverbesserung (als Zeichen einer erhaltenen vaskulären Reservekapazität) im Vergleich zur Voruntersuchung ohne Medikation (Pavics et al. 1999), wobei diese Verfahren bisher klinisch in dieser Fragestellung kaum angewendet werden. Zum anderen ist die SPECT-Untersuchung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems in der Abgrenzung der AD von der Lewy-Körperchen-Krankheit wertvoll (Abschn. 6).
In den vergangenen Jahren konnte sich zudem die β-Amyloid-Plaque-spezifische PET-Diagnostik in der Demenzforschung zunehmend etablieren. Mittlerweile stehen einige 18 F-markierte Substanzen für das Amyloid-PET zur Verfügung, die in den USA und Europa zugelassen sind (Wiltfang 2015). Die Amyloid-PET-Diagnostik ermöglicht neue Forschungsansätze auf der Basis einer verbesserten Früh- und Differentialdiagnostik der AD (Wiltfang 2015). In Einzelfällen kann eine zerebrale Amyloid-Darstellung mittels PET heute schon zur Differentialdiagnostik eines unklaren Demenzsyndromes herangezogen werden, wobei die Befunde immer im klinischen Gesamtkontext zu interpretieren sind. Bislang hat das Amyloid-PET noch keinen Einzug in die Routinediagnostik gehalten, es wurden jedoch schon Kriterien für den adäquaten klinischen Einsatz der Methode durch nuklearmedizinische Konsensgremien formuliert (Johnson et al. 2013).

Liquoruntersuchung in der Differenzialdiagnose der AD

Die Liquoruntersuchung dient in erster Linie dem Ausschluss entzündlicher Erkrankungen. In den letzten Jahren wurden jedoch intensiv Liquorbiomarker untersucht, die in der Differenzialdiagnose aber auch in der Früherkennung der AD wertvolle Informationen liefern können. Zu einigen Markern wie Tau-Protein, Aβ1–42 sowie phosphoryliertes Tau-Protein (p-Tau) liegen bereits überzeugende Studienergebnisse vor. In einer aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass anhand der Aβ1–42-Liquor-Bestimmung mit einer Sensitivität von 85 % und einer Spezifität von 44 % (Lewy-Körperchen-Demenz) bis zu 77 % (frontotemporale Demenz) eine Alzheimer-Demenz von anderen Demenzformen unterschieden werden konnte (Ewers et al. 2015). Der alleinigen Analyse von Aβ1–42 sogar noch überlegen ist die Bestimmung des Aβ-Peptid-Quotient 1-42/1-40 zur AD-Diagnostik (Lewczuk et al. 2015a, b; Wiltfang 2015). P-Tau scheint einen Beitrag zur Abgrenzung der AD von der frontotemporalen Demenz leisten zu können. Aktuell werden die Liquormarker in internationalen multizentrischen Studien validiert. Eine ausführliche Darstellung findet sich in Abschn. Liquoruntersuchung in der Differentialdiagnose der AD.
Blutuntersuchungen dienen vorwiegend dem differenzialdiagnostischen Ausschluss potenziell behandelbarer sekundärer Demenzen (Abschn. Labordiagnostik).

Neurophysiologie in der Differenzialdiagnose der AD

Bei der Mehrzahl der Patienten mit mittelgradiger AD findet sich in der visuellen Analyse bzw. im Frequenzspektrum eine Verlangsamung der α-Grundaktivität auf 8/s oder darunter. Patienten mit nur leichter AD weisen diese Veränderungen jedoch nur zu ca. 40 % auf (Prinz und Vitiello 1989). Erst bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Demenz erhöht sich die Sensitivität des einzelnen Routine-EEG auf Werte über 90 %. So wiesen in einer Untersuchung von Soininen et al. (1992) 25 von 26 Patienten (96 %) mit schwerer AD, bei denen die Diagnose post mortem verifiziert wurde, ein pathologisches EEG auf. Verschiedene Studien zeigten, dass das EEG in der Differenzialdiagnose der Demenz hilfreich sein kann (Brenner et al. 1986).
Bei unmedizierten Patienten mit depressiven oder dissoziativen Störungen finden sich in der Regel normale elektrophysiologische Befunde (Brenner et al. 1986). Eine Grundrhythmusverlangsamung oder eine Zunahme der absoluten und relativen θ-Aktivität ist mit der Diagnose einer rein psychogenen Störung nicht vereinbar und spricht eher für eine organische Ursache.
Da das EEG im Wesentlichen kortikal generiert wird, finden sich bei subkortikalen Demenzformen (Alkohol-Enzephalopathie, Parkinson-Krankheit, Normaldruckhydrozephalus) trotz schweren demenziellen Abbaus in vielen Fällen keine oder nur geringe pathologische Veränderungen, bzw. fokal asymmetrische Auffälligkeiten.
Für die Differenzialdiagnose Delir vs. Demenz ist hilfreich, dass die EEG-Veränderungen beim Delir in der Regel deutlicher ausgeprägt sind als bei der Demenz (Ausnahme: Entzugsdelir, s. oben). Es findet sich meist eine irreguläre, höhergespannte langsame Aktivität aus dem δ- und θ-Bereich (Brenner 1991).
Epileptische Anfälle zeigen einen zweiten Häufigkeitsgipfel im höheren Alter (ab ca. 60 Jahre). In über 50 % der Fälle handelt es sich dabei um komplex-partielle Anfälle mit Ursprung im Temporallappen. Serien komplex-partieller Anfälle, die z. B. bei nächtlichem Auftreten klinisch unerkannt bleiben, können zu anhaltenden kognitiven Störungen und gegenüber demenziellen Syndromen zu differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten führen („epileptische Pseudodemenz“; Tatum et al. 1998; Gallassi et al. 1992). Der Nachweis von Anfallsmustern oder epilepsietypischen Potenzialen im EEG ist von entscheidender diagnostischer Bedeutung. Allerdings zeigt etwa die Hälfte der Patienten interiktual ein unauffälliges EEG. Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen sollten bei allen Patienten mit atypischen und fluktuierenden Gedächtnisstörungen wiederholte EEG-Ableitungen erfolgen und ggf. auch die Durchführung eines Langzeit-EEG erwogen werden.

Verlauf, Prognose und Komorbiditäten

Unbehandelt ist mit einem durchschnittlichen jährlichen Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigungen in einem durchschnittlichen Verlust von etwa 2–4 Punkten in der Mini-Mental-Status-Examination (MMSE; Folstein et al. 1975) zu rechnen (Bracco et al. 1998). Dennoch gibt es große interindividuelle Unterschiede von 1–10 MMSE-Punkten zum Vortest pro Jahr. Für die Early Onset Dementia (d. h. der Beginn der Erkrankung liegt vor dem 65. Lebensjahr) werden eigene klinische Besonderheiten und Progressionsmuster angenommen (Heyman et al. 1987).
Die Lebenserwartung wird v. a. durch Sekundärerkrankungen bei der AD erheblich eingeschränkt. Die AD wird deshalb insgesamt als viert- oder fünfthäufigste Todesursache eingeschätzt. In einer Gruppe von 85-Jährigen wurden 30,7 % der Todesfälle unter den Männern und sogar 49,7 % unter den Frauen der AD und der vaskulären Demenz zugeordnet (Aevarsson et al. 1998). Eine große amerikanische Studie (Heyman et al. 1996) fand vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an gerechnet eine durchschnittliche Überlebensdauer von 5,7 Jahren unter Männern und von 7,2 Jahren unter Frauen. Erwartungsgemäß verkürzte sich die verbleibende Lebenserwartung mit steigendem Schweregrad der Demenz bei Diagnosestellung und mit höherem Alter bei Krankheitsbeginn. Dennoch darf die Darstellung der statistischen Mittelwerte nicht über z. T. beträchtliche interindividuelle Unterschiede in der Geschwindigkeitsdyndamik der Krankheitsprogression hinwegtäuschen. Dies ist gerade bei der fachärztlichen Beratung von Patienten und Angehörigen wichtig.
Depressionen im Alter und die AD im Frühstadium zeigen eine beträchtliche Syndromüberlappung. Depressive Symptome, insbesondere in Form von Rückzugstendenzen und Apathie, gehören zu den häufigsten, zu Beginn einer AD auftretenden nichtkognitiven Störungen (Oppenheim 1994). Depressive Erkrankungen zählen sowohl zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der AD als auch zu den häufigsten in Komorbidität auftretenden Störungen.
Unabhängig vom Krankheitsstadium gehört Angst zu den häufigsten psychopathologischen Symptomen. Für den betroffenen Patienten schwer überschaubare oder unerwartete, überfordernde Situationen fördern ängstliche oder aggressive Tendenzen (Rubin und Kinscherf 1989). Wahnphänomene werden ebenfalls als relativ häufig beschrieben. Man geht im Durchschnitt etwa von einer Häufigkeit von 30 % aus (Wragg und Jest 1989). Zumeist handelt es sich um Verfolgungs- und Beeinträchtigungserleben (z. B. die Vorstellung, bestohlen zu werden). Die inhaltlichen Denkstörungen kommen zumeist im späteren Krankheitsverlauf vor und werden mit einer rascheren Progression der kognitiven Symptome verbunden. Auch illusionäre Verkennungen treten meist erst in mittleren bis späteren Krankheitsstadien auf. Man nimmt hierbei eine Häufigkeit von 25 % an (Haupt 1996).

Somatische Symptome

In den fortgeschritteneren Stadien der AD kommt es zum Auftreten somatischer Symptome. Die motorischen Funktionen sind im Verlauf der AD nicht wesentlich beeinträchtigt. Erst im letzten Stadium (GDS 7) kommt es zu einem Verlust des Gehvermögens und der Willkürmotorik (Reisberg et al. 1985). Gangstörungen, die häufig bei Patienten mit vaskulärer Demenz auftreten, sind jedoch auch gelegentlich bei Alzheimer-Patienten im frühen und mittleren Stadium der Erkrankung zu beobachten und sind im weiteren Verlauf häufiger (Galasko et al. 1990; O’Keeffe et al. 1996). In der neurologischen Untersuchung können in fortgeschritteneren Stadien gesteigerte Muskeleigenreflexe, positiver Babinski-Reflex, erhöhter Muskeltonus, Primitivreflexe (Saug-, Schnauz-, Greif- und Glabella-Reflex) und Störungen der Körperhaltung nachweisbar sein. Vor allem eine Steigerung des Muskeltonus in Abhängigkeit vom zunehmendem Demenzschweregrad, die im Endstadium zu Kontrakturen führt, wurde beschrieben (Huff und Growdon 1986).
In fortgeschritteneren Stadien (GDS 6 und 7) kommt es zu Harn- und später auch Stuhlinkontinenz, die die Pflege des Patienten zusätzlich erschweren. Myoklonien und Krampfanfälle können ebenfalls im Spätstadium der Alzheimer-Demenz auftreten. Zuletzt sind die Patienten bettlägerig, sodass auch ein erhöhtes Dekubitusrisiko besteht. Es treten Rigor und Beugekontrakturen sowie Schluckstörungen auf, die zu erheblichem Gewichtsverlust führen können und das Risiko einer Aspiration erhöhen (Berg und Morris 1994).

Therapie der Alzheimer-Demenz

Allgemeine Einführung zur medikamentösen Therapie

Aktuell ist eine effektive symptomatische Therapie der AD möglich. Erreichbare Therapieziele sind heute die Besserung der Symptomatik und die Verlangsamung der Symptomprogression (Graz et al. 2005). Kausale Therapiestrategien für eine Heilung oder eine echte Verzögerung des Krankheitsprozesses stehen bisher nicht zur Verfügung.
Voraussetzung für eine möglichst effektive antidementive Behandlung ist die frühzeitige spezifische Diagnose und ein früher Therapiebeginn, damit die Symptomprogression und der frühe Verlust der Alltagskompetenz und Selbstständigkeit bis hin zur Pflegebedürftigkeit möglichst lange hinausgezögert werden kann.
Derzeit befinden sich mindestens 30 neue Substanzen zur Behandlung der AD in unterschiedlichen Entwicklungsphasen der präklinischen und klinischen Prüfung (Hampel et al. 2009). Ziel ist, die zugrunde liegende Pathophysiologie der AD direkt zu beeinflussen. Zukunftsstrategien zu derartigen Wirkungen sind z. B. die Inhibition der Tau-Phosphorylierung, die Beeinflussung der Amyloidablagerung sowie antioxidative, antiinflammatorische, hormonelle, lipidsenkende und neurotrophe Ansätze. Dabei liegen den derzeit verfügbaren bzw. in der Entwicklung befindlichen antidementiven Behandlungsansätzen 3 unterschiedliche Konzepte zugrunde:
1.
Prävention:
  • z. B. durch Einsatz nichtsteroidaler, antiinflammatorischer Wirkstoffe oder durch Statine (derzeit in klinischer Prüfung).
 
2.
Progressionsverzögerung:
  • Neuroprotektion: Durch Einsatz antioxidativer Substanzen, Kalziumkanalblocker oder Glutamatmodulatoren etc. soll eine Verlangsamung des Neuronenunterganges erreicht werden (in klinischer Prüfung, teilweise bereits zugelassen wie Memantin).
  • Neuroregeneration: Durch Einsatz neurotropher Wirkstoffe soll die Ausbildung noch intakter Synapsen in Arealen neuronalen Unterganges bewirkt werden, um so eine Progressionsverzögerung zu erreichen (derzeit in präklinischer bzw. klinischer Prüfung). Andere Ansätze streben über eine Sekretasehemmung oder über eine Aggregationshemmung der Aβ-Fibrillen eine Verhinderung sowohl der Bildung als auch der Ablagerung der neurotoxischen Amyloidmoleküle an (sog. Antiamyloidstrategien).
 
3.
Verzögerung der Symptomprogression:
  • Transmittersubstitution: Durch Einsatz spezifischer Neurotransmitter, z. B. cholinerge und monoaminerge Strategien (bei der AD bereits verfügbar) sollen durch neuronale Degeneration entstandene Defizite kompensiert werden, um so eine Verzögerung der Symptomprogression zu erreichen.
 
Bei der Entwicklung neuer Therapieansätze der AD gab es leider in den vergangenen Jahren Rückschläge zu verzeichnen. So musste die erste Impfstudie zur Immunisierung mit Amyloid β42-Peptid aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen abgebrochen werden. Aktuell wird an einer Verbesserung der Impfstoffe sowohl für die aktive als auch die passive Immunisierung gegen Aβ intensiv geforscht. Andere innovative, pathophysiologisch begründete Ansätze haben nicht die erhofften Effekte bei der AD gezeigt. So kommt die Cochrane Collaboration in ihren Stellungnahmen zu dem Schluss, dass z. B. Statine, Selegelin und die antiinflammatorischen Interventionen mit Indomethacin und Ibuprofen derzeit nicht zur Therapie der AD empfohlen werden können (Birks und Flicker 2006; Tabet und Feldman 2006a, b; Scott und Laake 2006).
Hier sollen für die Praxis relevante Präparate vorgestellt werden, zu denen nach der Evidenzbasierung in den Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft Stellung genommen wurde (2009).
Nach den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin (EbM) sind der höchste Grad der Evidenz Ergebnisse plazebokontrollierter randomisierter Studien und ihre Metaanalyse. Nach den Kriterien der europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden muss bei Demenzen eine Wirkung auf den Ebenen Kognition, Alltagskompetenz und klinischer Gesamteindruck mit statistischer Signifikanz nachgewiesen werden. In Deutschland sind die Cholinesterasehemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin zur Behandlung der leicht- bis mittelgradigen AD, der Glutamatmodulator Memantin zur Behandlung der mittel- bis schwergradigen AD zugelassen. Insgesamt ist die Antidementivatherapie schwerer demenzieller Syndrome bei AD weniger gut untersucht als die leichten und mittleren Schweregrade.
Neben der kognitiven Störung stellen die nichtkognitiven, zusätzlichen psychopathologischen Symptome, Verhaltensauffälligkeiten oder Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) wesentliche Faktoren für das Befinden des Patienten dar. Sie führen oft zu einer erheblichen Belastung für die pflegenden Bezugspersonen und sind eine Hauptursache einer frühzeitigen Institutionalisierung (Haupt 1999; IPA 2000; Graz et al. 2005; Abb. 11). Mit der beginnenden kognitiven Störung kann sich bereits eine depressive Symptomatik entwickeln, die u. a. aus der Wahrnehmung der eigenen Defizite und der zunehmenden Einschränkung im Beruf und Alltagsleben resultiert. Mit Fortschreiten der Erkrankung treten Verhaltensauffälligkeiten zunehmend in den Vordergrund und sind schließlich bei schwer dementen Patienten neben körperlichen Krankheitszeichen oft die wesentlichen Zielsymptome der Behandlung (Abb. 11). Dementsprechend wichtig ist auch die Beurteilung von Therapieeffekten auf den verschiedenen Beurteilungsebenen (kognitiver Status, psychopathologischer Befund, Alltagsaktivitäten), die wiederum Einfluss auf das globale Funktionsniveau haben.

Cholinesterasehemmer

Der Hypothese eines cholinergen Transmitterdefizits bei der AD folgend ergab sich die Annahme, dass sich die Verbesserung der cholinergen Neurotransmission bei Patienten positiv auf gestörte Lern- und Gedächtnisleistungen auswirken könnte. Cholinesterasehemmer (ChE-Hemmer), die reversibel, pseudoirreversibel oder irreversibel die Azetylcholinesterase (AchE) und somit den Abbau des Azetylcholins im synaptischen Spalt hemmen, erwiesen sich in zahlreichen plazebokontrollierten Studien als wirksam und werden zur Behandlung einer leichten bis mittelgradigen AD empfohlen (Retz et al. 1999; Riepe et al. 2005). Die Substanzgruppe wird in der Literatur sowohl als Azetylcholinesterasehemmer als auch als Cholinesterasehemmer bezeichnet, was für den Leser verwirrend wirken kann, da z. B. Substanzen wie Rivastigmin sowohl die Azetylcholinesterase, als auch die Butyrylcholinesterase hemmen. Der Oberbegriff Cholinesterasehemmer umfasst zusätzlich auch die Hemmung der Butyrylcholinesterase, ist damit weiter gefasst und wird daher verwendet.
Donepezil
Die Zulassung von Donepezil (Aricept), dem ersten reversiblen ChE-Hemmer der 2. Generation, erfolgte im Dezember 1996 zuerst in den USA, im August 1997 auch in 13 europäischen Ländern. In 2 Phase-III-Studien mit 468 (12 Wochen) bzw. 473 AD-Patienten (24 Wochen) mit leichter bis mittelschwerer Demenz wurden für beide Dosierungen (5 mg/Tag und 10 mg/Tag) statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Plazebo gefunden (Rogers et al. 1998). Diese betrafen sowohl den kognitiven Bereich als auch die globale klinische Beurteilung als primäre Zielgrößen. Die höhere Dosierung (10 mg/Tag) erwies sich hinsichtlich einer Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie in den Ansprechraten als überlegen, wobei sich beide Dosierungen bezüglich der primären Zielgrößen nur tendenziell, nicht aber statistisch signifikant unterschieden (Padberg et al. 2000).
Mittlerweile liegen Daten einer über fast 5 Jahre angelegten offenen Anschlussstudie vor, in die zu Studienbeginn 133 Patienten eingeschlossen wurden. Unter kontinuierlicher Therapie mit Donepezil zeigte sich bis zu 38 bzw. 26 Wochen nach Therapiebeginn immer noch eine Verbesserung in der ADAS-cog und der Clinical Dementia Rating Scale (CDR) gegenüber dem Ausgangsniveau. Die Punktzahlen fallen anschließend in beiden Skalen ab, liegen jedoch immer noch deutlich über dem für AD-Patienten zu erwartenden Spontanverlauf ohne Therapie (Rogers und Friedhoff 1998; Rogers et al. 2000).
Darüber hinaus wurden zu Donepezil 2 plazebokontrollierte Untersuchungen über einen Zeitraum von 52 bzw. 54 Wochen veröffentlicht (Winblad et al. 2001; Mohs et al. 2001). In beiden Studien bestätigten sich die Ergebnisse der früheren kontrollierten Studien zu Donepezil. In der zweiten Studie wurde als Zielkriterium das Auftreten eines klinisch evidenten Funktionsverlustes anhand verschiedener Skalen definiert (Mohs et al. 2001). In der Auswertung mittels Survivalanalyse ergab sich für das Erreichen des Endpunktes ein signifikanter Verum-Plazebo-Unterschied, der ca. 5 Monate betrug. In allen vorliegenden Studien erwies sich Donepezil insgesamt als gut verträglich.
Die erforderliche Einnahme von Donepezil 1-mal täglich ist für Alzheimer-Patienten vorteilhaft. Im Hinblick auf eine Minimierung der Nebenwirkungen wird empfohlen, die Donepezil-Dosierung zunächst mit 5 mg/Tag zu beginnen und erst nach 4–6 Wochen auf 10 mg zu steigern.
Zusammenfassung Donepezil
(Bisher ca. 23 klinische Studien an etwa 5200 Patienten; Birks und Harvey 2006)
  • Wirkmechanismus: durch reversible Azetylcholinesterasehemmung Ausgleich des bei AD bestehenden Azetylcholinmangels
  • Indikation: leichte bis mittelgradige AD
  • Pharmakokinetik: Tmax = 4 h, t1/2 = 70–80 h, Bioverfügbarkeit ca. 43 %, Plasmaproteinbindung > 90 %
  • Kontraindikationen: Magen- oder Duodenalulzera, Überempfindlichkeit gegen Cholinomimetika, Störung der Darmperistaltik oder Sphinkterfunktion, Asthma, kardiale Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom
  • Nebenwirkungen: Durchfall, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerz, Kopfschmerz, Erkältungen, Magen-Darm-Beschwerden, Schwindel, Synkope, Bradykardie, leichte Erhöhung der Muskelkreatinkinase im Blut
    Selten: sinoatrialer u. atrioventrikulärer Block, Krampfanfälle
    Vereinzelt: Leberdysfunktion einschließlich Hepatitis. Halluzinationen, Erregungszustände, aggressives Verhalten. Appetitlosigkeit, Magen- und. Zwölffingerdarmgeschwüre, gastrointestinale Blutungen
  • Wechselwirkungen: Störung der Wirkung von Medikamenten mit anticholinerger Wirkung. Wirkungsverstärkung von Sukzinylcholin u. a. Mitteln mit neuromuskulärer Blockwirkung, Cholinergika, β-Blockern. Hemmung des Abbaus von Donepezil durch Ketoconazol und Chinidin, Serumkonzentrationsverminderung durch Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Alkohol
  • Dosierung: 1-mal täglich 5–10 mg p. o., 5 mg ist bereits Wirkdosis. Langsam einschleichende Dosierung mit Dosissteigerung auf 10 mg nach 4–6 Wochen möglich
  • Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004): positive Aussage gut belegt (höchste Kategorie der Evidenz)
Rivastigmin
Ein pseudoirreversibler Cholinesterasehemmer der 2. Generation, Rivastigmin (Exelon), ist seit Mai 1998 in Deutschland zugelassen (Retz et al. 1999). Neben der Azetylcholinesterase hemmt Rivastigmin auch die Butyrylcholinesterase. In ähnlicher Weise wie bereits für Donepezil wurde die Wirksamkeit in mehreren großen klinischen Studien bei mehr als 3300 Patienten auch für Rivastigmin belegt. In einer großen Multizenterstudie über 26 Wochen wurden 699 Patienten mit leichter bis mittelgradiger Alzheimer-Demenz eingeschlossen (Corey-Bloom et al. 1998). Die Patienten wurden zu 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Plazebo (Gruppe 1), Rivastigmin 1–4 mg täglich (Gruppe 2), Rivastigmin 6–12 mg täglich (Gruppe 3). Im Vergleich zur Plazebogruppe, bei der sich eine kontinuierliche Verschlechterung fand, zeigte sich bei Patienten im hohen Dosierungsbereich eine Stabilisierung der Testwerte im Bereich der Kognition auf dem Niveau bei Studieneinschluss: Über 50 % der Patienten, die 6–12 mg/Tag erhielten, zeigten eine Verbesserung in ihren kognitiven Leistungen oder hielten das Baseline-Ergebnis, im Vergleich zu 27 % in der Plazebogruppe. Auch in der globalen klinischen Beurteilung bestätigten sich die positiven Effekte für die höhere Dosierung (Corey-Bloom et al. 1998). Der Wirknachweis wurde für Dosierungen zwischen 6 und 12 mg erbracht, aber auch schon unter 1–4 mg täglich zeigte sich eine Besserung in allen Zielvariablen. Rivastigmin erwies sich dabei unter folgendem Dosierungsschema als gut verträglich:
  • Beginn mit 2-mal täglich 1,5 mg,
  • Dosissteigerung um 3 mg/Tag bei guter Verträglichkeit alle 2–4 Wochen bis auf maximal 12 mg/Tag (Corey-Bloom et al. 1998).
Inzwischen steht für Rivastigmin auch eine transdermale Applikationsform (Pflaster) zur Verfügung, die insbesondere für Patienten mit Schluckstörungen Vorteile bringen kann. Für die transdermale Applikationsform wird gegenüber der oralen Applikation eine deutlich geringere Prävalenz cholinerger Nebenwirkungen mitgeteilt (Birks et al. 2009). Für Rivastigmin hat zwischenzeitlich auch die transdermale Hochdosisapplikation für Alzheimer die Zulassung erhalten (4,6 mg/24 h, nach mind. 4 Wochen 9,5 mg/24 h, bei Progression nach 6 Monaten Erhöhung auf 13,3 mg/24 h möglich; siehe aktuelle S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016; siehe www.DGPPN.de).
Rivastigmin wird fast ausschließlich über die Niere eliminiert und wird kaum über das Cytochrom P450 abgebaut. Dies ist neben der niedrigen Plasmaeiweißbindung ein Vorteil hinsichtlich möglicher Arzneimittelinteraktionen bei polypharmazierten Patienten.
Auch für Rivastigmin liegen inzwischen Langzeitergebnisse vor: Patienten, die an einer über 26 Wochen dauernden plazebokontrollierten Studie teilgenommen hatten, wurden im Rahmen einer Anschlussstudie über 26 Wochen mit dem Verumpräparat weiterbehandelt. Die Patienten, die zunächst mit Plazebo behandelt worden waren, erreichten jedoch nicht mehr das Niveau der Patienten, die bereits zu Studienbeginn das Verumpräparat erhalten hatten. Für die klinische Praxis bedeutet dieses Ergebnis, dass möglichst früh mit einer Behandlung begonnen werden sollte, um einen maximalen Therapieeffekt zu erreichen (Farlow et al. 2000).
Zusammenfassung Rivastigmin
(Bisher ca. 7 klinische Studien an etwa 3450 Patienten; Birks et al. 2009)
  • Wirkmechanismus: durch „pseudoirreversible“ Cholinesterasehemmung Ausgleich des bei AD bestehenden Azetylcholinmangels
  • Indikation: leichte bis mittelgradige AD; leichte bis mittelgradige Demenz bei idiopathischem Parkinson-Syndrom
  • Pharmakokinetik: Tmax = 1 h, t1/2 = 0,6–2 h, Bioverfügbarkeit ca. 36 %, AChE-Inhibition im ZNS ca. 10 h
  • Kontraindikationen: Magen- oder Duodenalulzera, Überempfindlichkeit gegen Cholinomimetika, Störung der Darmperistaltik oder Sphinkterfunktion, Asthma, kardiale Arrhytmien, Sick-Sinus-Syndrom
  • Nebenwirkungen: Dosisabhängig Anorexie, Asthenie, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz, Bauchschmerzen, akzidentielle Verletzungen, Agitiertheit, Verwirrtheit, Depression, Durchfall, Dyspepsie, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Infekte der oberen Atemwege, Harnwegsinfekte
    Selten: Angina pectoris, gastrointestinale Blutungen, Synkopen
  • Wechselwirkungen: Die Wirkung von anderen Cholinomimetika wird verstärkt. Cave: Kombination mit Muskelrelaxantien
  • Dosierung: 2-mal täglich 1,5–6 mg p. o., langsam einschleichende Dosierung mit Dosissteigerung um 3 mg/Tag in mindestens 2- besser 4-wöchigen Abständen, auch als Lösung erhältlich. Als Alternative zur oralen Applikation steht auch ein transdermales Pflaster mit 4,6 mg/Tag bzw. 9,5 mg/Tag zur Verfügung
  • Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004): positive Aussage gut belegt (höchste Kategorie der Evidenz)
Galantamin
Als weiterer ChE-Hemmer wurde Galantamin (Reminyl) 2001 in Deutschland zugelassen. Die Wirksamkeit von Galantamin bei leicht- bis mittelgradiger AD ist in ähnlicher Weise wie für die beiden anderen ChE-Hemmer der 2. Generation in mehreren großen Multizenterstudien mit jeweils 285–978 Patienten gezeigt worden (Raskind et al. 2000; Tariot et al. 2000; Wilcock et al. 2000). Sowohl für 16 mg als auch für 24 mg Galantamin pro Tag ergaben sich signifikante Plazebo-Verum-Differenzen über einen Zeitraum von 3–6 Monaten. Die Verträglichkeit von Galantamin erwies sich als ähnlich gut wie die der anderen ChE-Hemmer der 2. Generation. Galantamin ist in Deutschland als retardiertes Präparat oder als Lösung erhältlich. Das retardierte Präparat sollte 1-mal täglich verabreicht werden, möglichst mit der Morgen- oder Abendmahlzeit. Die Anfangsdosierung beträgt 8 mg/Tag über 4 Wochen; anschließend wird – abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit – eine allmähliche Dosissteigerung auf maximal 24 mg/Tag empfohlen.
Galantamin hemmt reversibel und selektiv die ChE. Aufgrund von Ergebnissen aus der präklinischen Forschung bei Galantamin geht man davon aus, dass zusätzlich zur AchE-Hemmung ein allosterisch modulierender Effekt auf nikotinerge Azetylcholinrezeptoren besteht, welcher die Wirkung cholinerger Agonisten möglicherweise verstärkt (Scott und Goa 2000; Coyle und Kershaw 2001). Ob dieses postulierte zusätzliche Wirkprinzip einen klinisch relevanten Vorteil gegenüber den anderen ChE-Hemmern hat, kann jedoch anhand der aktuellen Datenlage nicht beurteilt werden. Ein direkter Vergleich der Effektgrößen aus verschiedenen Studien ist zudem methodisch problematisch (Padberg et al. 2001).
Insgesamt zeigen die Studienergebnisse der ChE-Hemmer, dass ein möglichst frühzeitiger Therapiebeginn besonders wichtig ist. So besserten sich zwar Patienten, die eine Verumbehandlung verzögert begannen, sie erreichten jedoch nicht mehr das Niveau der ursprünglich mit einem ChE-Hemmer behandelten Patienten (Raskind et al. 2000; Farlow et al. 2000).
Zusammenfassung Galantamin
(Bisher 10 klinische Studien an über 6800 Patienten; Loy und Schneider 2006)
  • Wirkmechanismus: „duales“ Wirkprinzip durch reversible Azetylcholinesterasehemmung und modulierende Wirkung auf nikotinerge Azetylcholinrezeptoren
  • Indikation: leichte bis mittelgradige AD
  • Pharmakokinetik: Tmax = 2 h, t1/2 = ca. 5,5 h, Bioverfügbarkeit 100 %
  • Kontraindikationen: Schwere Leberfunktions- oder Nierenfunktionsstörungen, gleichzeitig vorliegende klinisch relevante Leber- u. Nierenfunktionsstörung, Magen- oder Duodenalulzera, Überempfindlichkeit gegen Cholinomimetika, Störung der Darmperistaltik oder Sphinkterfunktion, Asthma, kardiale Arrhytmien, Sick-Sinus-Syndrom
  • Nebenwirkungen: v. a. während der Titrationsphase Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Appetitminderung, Erschöpfung, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Gewichtsabnahme
    Andere NW: Verwirrtheit, Stürze, Verletzungen, Schlaflosigkeit, Rhinitis, Harnwegsinfektionen
    Gelegentlich: Tremor, Synkopen u. schwere Bradykardie
  • Wechselwirkungen: Störung der Wirkung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung, Wirkungsverstärkung von Muskelrelaxanzien vom Sukzinylcholin-Typ. Hemmung des Abbaus von Galantamin durch Inhibitoren der Cytochrome P450-2D6 (z. B. Chinidin) oder 3A4 (z. B. Ketoconazol) und dadurch Erhöhung von cholinergen NW
  • Dosierung: Retardpräparat 1-mal täglich 8–24 mg p. o., langsam einschleichende Dosierung mit Dosissteigerung um 8 mg/Tag in 4-wöchigen Abständen, auch als Lösung erhältlich
  • Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004): positive Aussage gut belegt (höchste Kategorie der Evidenz)
EbM-Info: Stellungnahme der Cochrane Collaboration zu den 3 Cholinesterasehemmern im Vergleich (Birks 2006)
Die Effekte von Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sind für die leicht- bis mittelgradige AD nachgewiesen. Therapieresponder können nicht a priori identifiziert werden. Es gibt keinen Hinweis, dass eine Therapie mit Cholinesterasehemmern nicht kosteneffektiv ist. Die Kosteneffizienz der Therapie mit Cholinesterasehemmern ist noch nicht abschließend geklärt. Trotz der verschiedenen Wirkmechanismen sind die 3 Präparate hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichbar. Möglicherweise ist mit Rivastigmin und Galantamin bei vorsichtiger Ausdosierung über mehr als 3 Monate ein ähnlich günstiges Nebenwirkungsprofil wie mit Donepezil zu erreichen, das hinsichtlich der Aufdosierung unkomplizierter ist.
Stellungnahme des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG 2007)
Im Abschlussbericht des IQWiG zur Metaanalyse der Wirksamkeit der Cholinesterasehemmer wird metaanalytisch ein patientenbezogener Nutzen in den Bereichen Altagsfunktionen und kognitive Leistungsfähigkeit für Donepezil, Rivastigmin und Galantamin bestätigt. Laut IQWiG lägen zu weiteren klinisch relevanten Endpunkten keine ausreichenden Daten vor, um hierauf eine sichere Aussage zu basieren. Darüber hinaus gäbe es keine überzeugenden Belege für eine klinische Überlegenheit einer der Substanzen.
S3-Leitlinie „Demenzen“ (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016)
In der gemeinsam von den Fachgesellschaften DGPPN und DGN herausgegebenen S3-Leitlinie „Demenzen“ wird zur Therapie der AD mit Cholinesterasehemmern die folgende evidenzbasierte und konsentierte Aussage getroffen:
  • „Acetylcholinesterasehemmer sind wirksam in Hinsicht auf die Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten, auf die Besserung kognitiver Funktion und auf den ärztlichen Gesamteindruck bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer Demenz und eine Behandlung wird empfohlen.“
  • In der gleichen Leitlinie wird empfohlen, in der Behandlung mit Azetylcholinesterase-Hemmern die höchste verträgliche Dosis anzustreben.
  • Beide Aussagen sind empirisch heute gut abgesichert und können mit einem hohen Evidenzgrad gekennzeichnet werden (Evidenzgrad Ia).
Wie ausgeführt, belegt die Datenlage die Wirkung der ChE-Hemmer bei leicht- bis mittelgradiger Demenz. Bei fortgeschrittenen Demenzen gibt es bisher nur wenige Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Antidementiva. Erste Ergebnisse klinischer Prüfungen zu ChE-Hemmern weisen jedoch auf eine Wirksamkeit dieser Substanzen auch im Stadium der schweren Demenz hin (Feldman et al. 2001; Winblad und Poritis 1999). Weiterhin zeigten die ChE-Hemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin nicht nur in der Verbesserung der kognitiven, sondern auch auf nichtkognitive Symptome, insbesondere Depression und Apathie sowie Halluzinationen und Unruhe, positive Therapieeffekte (Rösler und Frey 2002).
Die S3-Leitlinie „Demenzen“ der DGPPN und DGN (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016) führt hierzu aus: „Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz im schweren Krankheitsstadium auf Kognitition, Alltagsfunktionen und klinischen Gesamteindruck und für Galantamin auf die Kognititon. Die Weiterbehandlung von vorbehandelten Patienten, die in das schwere Stadium eintreten, oder die erstmalige Behandlung von Patienten im schweren Stadium kann empfohlen werden“ (Evidenzebene Ib).

Glutamatmodulator Memantin

Ein weiterer therapeutischer Ansatz beruht auf der Modulation der glutamatergen Neurotransmission. Der NMDA-Rezeptor-Antagonist Memantin ist in Europa und in den USA zur Therapie der mittelschweren bis schweren AD zugelassen. In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie (Reisberg et al. 2003) an anfangs 252 Patienten (181 bei Studienende) mit fortgeschrittener AD zeigte sich unter der 6-monatigen Behandlung mit Memantin im Vergleich zu Plazebo eine funktionelle Verbesserung der Alltagskompetenz. Weitere Studien zur klinischen Wirksamkeit von Memantin wurden überwiegend an ätiologisch nicht spezifizierten Mischpopulationen von Demenzen durchgeführt und sind daher zum Wirksamkeitsbeleg bei der AD nicht geeignet (Therapieempfehlung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2004). Aufgrund seiner Wirksamkeit auf die Kognition, Alltagsfunktion und den klinischen Gesamteindruck bei Patienten mit moderater bis schwerer AD wird die Behandlung mit Memantin bei diesem Krankheitsstadium in der S3-Leitlinie „Demenzen“ (2016) empfohlen (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ia). Dagegen wird eine Behandlung von Patienten mit leichtgradiger AD nicht empfohlen. Eine Add-on-Behandlung mit Memantin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD, die bereits einen Actylcholinesterasehemmer erhalten, zeigte keine Überlegenheit gegenüber einer Monotherapie. Sie wird daher nicht empfohlen. Eine Add-on-Behandlung mit Memantin bei Patienten mit schwerer AD, die bereits Donepezil erhalten, sei einer Monotherapie mit Donepezil überlegen und könne daher erwogen werden (Empfehlungsgrad 0, Evidenzebene Ib).
Zusammenfassung Memantin
  • Wirkmechanismus: nichtkompetitiver niederaffiner NMDA-Antagonist, Modulator der glutamatergen Neurotransmission, neuroprotektiv
  • Indikation: mittelschwere bis schwere AD
  • Pharmakokinetik: Tmax = 6–8 h, t1/2 = 60–100 h, Bioverfügbarkeit 100 %, Plasmaproteinbindung in vitro 42–45 %
  • Kontraindikationen: schwere Verwirrtheitszustände, schwere Nierenfunktionsstörungen sowie Epilepsie. Relative Kontraindikation ist die gleichzeitige Gabe von Amantadin
  • Nebenwirkungen: dosisabhängig Schwindel, innere und motorische Unruhe und Übererregung, Müdigkeit, Kopfdruck und Übelkeit. In Einzelfällen wurde bei Patienten mit erhöhter Anfallsbereitschaft eine Absenkung der Krampfschwelle beobachtet
  • Wechselwirkungen: Wirkungsverstärkung bei Barbituraten, Neuroleptika, Anticholinergika, L-Dopa, dopaminergen Agonisten und Amantadin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dantrolen oder Baclofen kann deren Wirkung verändert werden, evtl. Dosisanpassung
  • Dosierung: einschleichende Gabe: 1. Woche bis 5 mg/Tag, 2. Woche bis 10 mg/Tag, 3. Woche bis 15–20 mg/Tag (Maximaldosis), 1- bis 2-mal täglich, nicht mehr nach 14.00 Uhr
  • Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004): positive Aussage belegt (zweithöchste von 4 Kategorien der Evidenz)
Zwischenzeitlich wird auch der Ginkgo Biloba Extrakt EGb 761 in der S3-Leitlinie „Demenzen“ für die medikamentöse Demenztherapie aufgrund überzeugender Wirksamkeitsnachweise und vertretbarer Nebenwirkungs- und Interaktionsprofile empfohlen (120 oder 240 mg Applikation; aktuelle S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016; s. www.DGPPN.de).

Vaskuläre Demenz

Bis Mitte der 1970er-Jahre galten demenzielle Syndrome auf dem Boden von Durchblutungsstörungen als häufigster pathogenetischer Mechanismus von Demenzerkrankungen. Seit Ende des 19. Jahrhunderts wurde zu ihrer Bezeichnung eine Reihe von Begriffen geprägt. Vorschläge zur Klassifizierung beruhen vorwiegend auf ätiologischen Gesichtspunkten (Loeb 1990; Hennerici 1997). Neben dem Terminus „vaskuläre Demenz“, welcher in den letzten 20 Jahren an Bedeutung gewann (Loeb 1985; Loeb und Meyer 1996), werden auch Termini wie Binswangersche Erkrankung (Alzheimer 1902), subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE; Olszewski 1965) und Multiinfarktdemenz (Hachinski et al. 1974) verwendet. Unscharfe Begriffe wie arteriosklerotische Demenz und zerebrovaskuläre Insuffizienz sind heute in der Neurologie und Psychiatrie nicht mehr gebräuchlich.
Eine Reihe von zerebrovaskulären Erkrankungen können dem Syndrom der vaskulären Demenz zugrunde liegen, so z. B. embolische Infarkte (Multiinfarktsyndrom), Ischämien entzündlicher Genese, verschiedene Formen einer Mikroangiopathie bis hin zu intrakraniellen Blutungen. Im Bezug auf die Häufigkeit findet man für die Form der subkortikalen vaskulären Demenz (Mikroangiopathie) Angaben von 21,6–56,5 %. Bei 11,9–30,3 % liegen embolische Infarkte der vaskulären Demenz mit akutem Beginn zugrunde (Wetterling 2000).

Epidemiologie

Eine Zusammenschau der epidemiologischen Daten zeigt, dass die Prävalenz der vaskulären Demenz (VD) mit dem Alter steigt. Sie reicht von 2,2 % für 70- bis 79-jährige Frauen bis 16,3 % für über 80-jährige Männer. Bei 85-Jährigen beiderlei Geschlechts liegt die Prävalenz bei 14 %, wobei die vaskuläre Demenz die häufigste Demenzursache in dieser Altersgruppe darstellt (Skoog et al. 1993). Die jährliche Inzidenz bewegt sich zwischen 20–40/100.000 für die Altersgruppe zwischen 60 und 69 Jahren und 200–700/100.000 für die Altersgruppe der über 80-Jährigen (Leys et al. 1998). Betrachtet man Patienten, die bereits einen Schlaganfall hatten, so findet man, dass etwa 1/6 der Patienten zum Zeitpunkt der Ischämie schon eine Demenz hatten. Bei den übrigen Patienten wurde bei jedem Vierten nach 3 Monaten eine vaskuläre Demenz diagnostiziert (Suzuki et al. 1991; Tatemichi et al. 1992). Ein Schlaganfall erhöht das Risiko einer Demenz um das 9Fache (Tatemichi et al. 1992). Andererseits scheinen Personen mit kognitiven Störungen ein erhöhtes Schlaganfallrisiko zu haben (Zhu et al. 2000).
Obwohl zerebrale Ischämie und Demenz häufig gemeinsam auftreten, ist es im Einzellfall schwer zu bestimmen, ob die ischämischen Läsionen direkt die Demenz verursachen, dazu beitragen oder nur zufällig gleichzeitig mit einer anderen, in den meisten Fällen neurodegenerativen Pathologie zusammentreffen. Vaskuläre Veränderungen können auch als Kopathologie bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, frontotemporaler Lobärdegeneration und insbesondere bei Patienten mit der häufigsten Demenz, der Alzheimer-Demenz, gefunden werden (Daffertshofer et al. 1999).

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren vaskulärer Demenzen – wie auch anderer zerebrovaskulärer Erkrankungen – zählen neben dem Alter in erster Linie die arterielle Hypertonie, zerebrale Ischämien, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hyperhomozysteinämie, Nikotinabusus, kardiale Erkrankungen und auch sozioökonomische Faktoren wie z. B. niedrige Schulbildung (Lindsay et al. 1997; Fassbender et al. 1999; Moroney et al. 1999). Gerinnungsstörungen wie z. B. erhöhte Konzentrationen des Thrombin-Antithrombin-Komplexes oder des D-Dimers stellen weitere Risikofaktoren für eine vaskuläre Demenz dar (Bots et al. 1998).

Ätiopathogenese

Strategische kortikale und subkortikale singuläre oder multiple Infarkte sind in einer Vielzahl neuropathologischer Arbeiten mit einer vaskulären Demenz in Zusammenhang gebracht worden. Erkinjuntti et al. (1988) fand in 91 % Temporallappeninfarkte, gefolgt von Infarkten in den Basalganglien (83 %), in frontalen (56 %) und okzipitalen Regionen (61 %) sowie im Hippokampus (46 %). Unter den subkortikalen Strukturen sind Thalamus, Nucleus caudatus, Kapselknie (Tatemichi 1992), das limbische System, kortikale Assoziationsfelder oder Assoziationsbahnen der weißen Substanz als strategisch wichtige Läsionen für die vaskuläre Demenz anzusehen (Baron et al. 1981). Es ist noch unklar, inwieweit der Entstehung der vaskulären Demenz Mechanismen ursächlich zugrunde liegen, die nicht direkt mit der ischämischen Läsion von Nervenzellen zusammenhängen, wie die transneurale Degeneration oder die Reduktion des zerebralen Blutflusses (Diaschisis) in entfernteren Arealen.
Neben der Infarktlokalisation wird die Bedeutung des Infarktvolumens und der Anzahl der vaskulären Läsionen kontrovers diskutiert. Tomlinson et al. (1970) beschrieb ein Gesamtvolumen vieler kleinerer Hirninfarkte von etwa 50 ml, welches eine Demenz verursachte. Diese „Schwellenwerttheorie“ musste jedoch korrigiert werden, da andere neuropathologische Arbeiten bereits wesentlich kleinere Infarkte (>1 mm3) fanden, die als ursächlich für die Demenz zu Lebzeiten angesehen wurden (Erkinjuntti et al. 1988). Zudem sind die Ergebnisse neuroradiologischer Studien widersprüchlich, die den Zusammenhang zwischen Ausdehnung der Ischämie bzw. hypometabolem Areal und dem Schweregrad der Demenz untersuchten (Liu et al. 1992; Sultzer et al. 1995; Almkvist et al. 1992; Tupler et al. 1992).
Die chronische zerebrovaskuläre Minderperfusion ist nur in ca. 4,1 % der Fälle Ursache einer vaskulären Demenz (Skoog et al. 1993). Hämorrhagische Läsionen i. S. struktureller Schädigung führen nur selten zur Demenz, sind aber wesentlich beim Krankheitsbild der zerebralen Amyloidangiopathie, bei der es zu zahlreichen flächigen Lobärblutungen kommen kann (Yao et al. 1992; Kawamura et al. 1993; De Reuck et al. 1997; Mughal und Allen 2002).
Die Folgen einer Ischämie können anhand des Modells von Dirnagl (et al. 1999) beschrieben werden. Durch die Freisetzung von Glutamat kommt es zur Exzitotoxizität, anschließend zur elektrischen Depolarisation der Umgebung des Infarktes, begleitet von einer komplexen Entzündungsreaktion und schließlich nach mehreren Tagen zur Apoptose mit verzögerter Schädigung der Nachbarregionen des Infarktes (Penumbra) und entfernterer Areale (Diaschisis).

Mikroangiopathie

Kommt es zu einem Verschluss kleiner perforierender Marklagerarterien, treten lakunäre Infarkte auf. Die Ursache ist am häufigsten eine Gefäßveränderung der Arterien im Sinne einer Lipohyalinose auf dem Boden einer chronischen arteriellen Hypertonie oder Arteriosklerose. Hierbei kommt es durch mikrovaskuläre Schädigung zu einer Fibrose der Gefäßwand mit Einlagerungen und Mikroblutung und sekundär durch zelluläre Reaktionen zur neuronalen Schädigung (Hamann et al. 1995, 1996). Bei Auftreten vieler lakunärer Infarkte spricht man vom Status lacunaris; liegt eine vakuolige Demyelinisierung des Marklagers vor, bezeichnet man diese als Leukenzephalopathie. Die Übergänge zur subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie (SAE) sind fließend.

Makroangiopathie

Die häufigste Ursache territorialer Ischämien sind Embolien. Dabei liegt in 1/3–2/3 der Fälle eine makroangiopathische Ätiologie vor (Tatemichi et al. 1990, 1993). Arteriosklerotische Veränderungen, aber auch andere Gefäßläsionen wie Dissektion oder dilatative Angiopathien können zu arterio-arteriellen Embolien führen. Diese können aus Appositionsthromben, aus Gerinnungsthromben aber auch aus Bestandteilen arteriosklerotischer Plaques bestehen (Caplan 1993).
Auf der Basis arteriosklerotischer Plaques können lokale Thrombosen zu einer höhergradigen Stenose oder zu einem Verschluss und bei unzureichender Kollateralisierung zu einer hämodynamisch bedingten Ischämie führen. Kofaktoren für eine hämodynamisch bedingte Ischämie sind Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall und Volumenmangel.

Kardiale Ursachen

Am häufigsten liegt eine absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern vor, die für eine kardioembolische Genese des Infarktes verantwortlich ist, wobei auch Myokardinfarkte, Herzwandaneurysmen, gekreuzte Embolien bei offenem Foramen ovale oder Klappenerkrankungen die Ursache sein können (Bogousslavsky et al. 1991).

Weitere Ursachen

Seltenere Ursachen für ischämische Ereignisse sind autoimmun-entzündliche Gefäßerkrankungen, erregerbedingte Gefäßläsionen, Gerinnungsstörungen, toxische Schädigung, komplizierte Migräne, fibromuskuläre Dysplasie, Stoffwechselerkrankungen sowie erbliche Erkrankungen wie z. B. CADASIL (s. unten). Neben den bereits besprochenen vaskulären Ursachen gibt es eine Vielzahl von Erkrankungen, die mit Signalhyperintensitäten der weißen Substanz in der Kernspintomografie und einer Demenz einhergehen können: Amyloidangiopathie, Vaskulitis, multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Kohlenmonoxidvergiftung, progressive multifokale Leukenzephalopathie, subakute sklerotische Panenzephalopathie, HIV-Enzephalopathie, Leukodystrophien, Mitochondriopathien, Gangliosidosen, Mukopolysaccharidosen, metabolische Enzephalopathien, Strahlenenzephalopathien (Daffertshofer 1999).

Diagnose der vaskulären Demenz

Für die Diagnose einer vaskulären Demenz existiert eine Reihe von Konsensuskriterien, die aufgrund verschiedener Konzeptbildungen die durchaus heterogenen Merkmale des klinischen Erscheinungsbildes und des Verlaufs vaskulärer Demenzen unterschiedlich gewichten. Kriterien liegen vor nach ICD-10 (WHO 1993), nach DSM-5 (American Psychiatric Association 2013) sowie die NINDS-AIREN-Kriterien („National Institute of Neurological Disorders and Stroke“ und „Association Internationale pour la Recherche et l‘Enseignement en Neurosciences“; Roman et al. 1993).
Vorteilhaft an den NINDS-AIREN-Kriterien sind ihre weitere Verbreitung und die Berücksichtigung unterschiedlicher vaskulärer pathophysiologischer Mechanismen neben den rein ischämischen Ereignissen. Erfüllen Patienten die diagnostischen Kriterien für eine AD und liegen Hinweise aus dem klinischen Bild und der strukturellen Bildgebung für eine relevante zerebrovaskuläre Erkrankung (CVE) vor, so kann die Diagnose einer AD mit CVE gestellt werden. Im ICD-10 findet sich hier die Kategorie „Demenz bei Alzheimer-Krankheit, atypische oder gemischte Form“.
Nach den NINDS-AIREN-Kriterien (Roman et al. 1993) müssen 3 Voraussetzungen erfüllt sein, damit die Diagnose einer vaskulären Demenz gestellt werden kann:
1.
Es muss eine Demenz vorliegen, wobei für die Demenzdiagnose Defizite des Gedächtnisses und zweier weiterer kognitiver Funktionen gefordert werden, die auch eher subkortikal lokalisiert sein können.
 
2.
Aus der Anamnese, der klinischen Untersuchung oder der kranialen (strukturellen) Bildgebung müssen sich Hinweise auf eine zerebrovaskuläre Erkrankung (CVE) ergeben. Bei der klinisch-neurologischen Untersuchung sprechen fokal-neurologische Defizite, z. B. eine Hemiparese, ein positives Babinski-Zeichen, eine Hemianopie oder eine mit einem apoplektischen Insult vereinbare Dysarthrie (mit oder ohne anamnestische Angaben über ein apoplektische Ereignis) für eine CVE.
 
3.
Es muss ein nachvollziehbarer Zusammenhang zwischen 1. und 2. bestehen. Das bedeutet, die Entwicklung der kognitiven Defizite muss in einem zeitlichen Zusammenhang mit einem apoplektischen Insult stehen, wobei als Zeitkriterium 3 Monate definiert werden, und/oder eine abrupte Verschlechterung, Fluktuationen oder schrittweise Verschlechterung der kognitiven Funktionen vorliegen.
 
Die Annahme eines direkten zeitlichen Zusammenhanges der Demenz mit vaskulären Ereignissen beruht auf dem Multiinfarktmodell und trägt nicht allen Aspekten der Entstehung einer vaskulären Demenz Rechnung. Das Vorliegen einer gleichzeitigen chronischen zerebralen Minderperfusion kommt mit einem gänzlich anderen zeitlichen Verlauf als Ätiologie ebenfalls in Betracht (Yao et al. 1992).
Im Rahmen der Neuerungen des DSM-5 im Vergleich zu DSM-IV besteht die Möglichkeit eine leichte oder schwere neurokognitive Störung assoziiert mit vaskuären Veränderungen zu diagnostizieren.

Bildgebung

Magnetresonanztomografie
In der MRT, insbesondere in Diffusionsgewichtung (Keir und Wardlaw 2000), kommen akute ischämische Ereignisse innerhalb weniger Minuten bis Stunden zur Darstellung. Dabei ist zu beachten, dass ein ischämisches Ereignis nur vermutet werden kann, wenn eine Signalabnormität in mehreren Diffusionsrichtungen gleichzeitig nachgewiesen wird. Die MRT zeigt darüber hinaus sensitiv die Ausprägung chronisch ischämischer Läsionen im Marklager sowie die Verteilung kleiner lakunärer Infarkte (Abb. 12). Sie ist der CT in der Sensitivität, insbesondere im Bereich des Stromgebietes der A. cerebri posterior (hintere Schädelgrube, Hirnstamm), deutlich überlegen. Allerdings rechtfertigt der Nachweis ausgeprägter Läsionen im subkortikalen Marklager alleine nicht die diagnostische Einordnung eines demenziellen Syndroms als wesentlich vaskulär bedingt, da sich diese Signalveränderungen auch bei kognitiv unauffälligen Personen (Schmidt et al. 2000) und auch bei 60 % der Alzheimer-Patienten nachweisen lassen (Brun und Englund 1986). Da eine Assoziation mit fortgeschrittenem Alter, arterieller Hypertonie und Lungenfunktionsstörung vorliegt und Patienten mit Marklagerläsionen signifikant mehr kognitive Defizite in der neuropsychologischen Testung haben, kann der kausale Zusammenhang mit der Entstehung einer vaskulären Demenz trotzdem diskutiert werden (Longstreth et al. 1996). Wenn Patienten mit strategischen Infarkten ausgeschlossen sind, ist interessanterweise die Verteilung subkortikaler Signalanhebungen in der T2-gewichteten MRT zwischen Alzheimer-Krankheit, vaskulärer Demenz und kognitiv gesunden älteren Kontrollpersonen nicht unterschiedlich, die Gruppen unterscheiden sich im Wesentlichen nur in der Quantität der Veränderungen (Gootjes et al. 2004). Betont finden sich die Veränderungen im Bereich des Frontallappens. Diese Befunde legen nahe, dass die Signalveränderungen bei Patienten mit vaskulärer Demenz, aber auch bei älteren kognitiv gesunden Personen eine Ischämie in den Endgebieten langer penetrierender Marklagergefäße darstellen, möglicherweise zusätzlich eine Minderung des venösen Rückflusses wiederspiegeln. Aufgrund neuropathologischer Daten wurden unterschiedliche Schwellen für die prozentuale Beteiligung des zerebralen Marklagers festgelegt, ab denen mit der Ausbildung einer kognitiven Störung zu rechnen ist (z. B. 25 % des Marklagers), allerdings berücksichtigen diese Schwellen nicht, dass neben der Ausdehnung einer Läsion auch die Lokalisation für deren klinische Konsequenz bedeutsam ist. Eine Atrophie bei Patienten mit einer vaskulären Demenz wurde ebenfalls beobachtet, ein Zusammenhang zwischen Ausdehnung der Atrophie und Schwere der Demenz wurde in einigen Studien belegt (Loeb et al. 1992). Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen subkortikalen Läsionen, kortikaler Atrophie und kognitiver Störung nur schwer zu differenzieren, da in vielen Fällen einer klinisch vermuteten vaskulären Demenz neuropathologisch zusätzliche Zeichen einer Alzheimer-Krankheit nachgewiesen werden, die selbst wiederum zu einer kortikalen Atrophie führt. Eine neuropathologische Studie konnte allerdings auch bei autoptisch gesicherten Fällen einer vaskulären Demenz einen Neuronenverlust im Hippokampus feststellen, der mit der in der MRT gemessenen Atrophie korrelierte (Zarow et al. 2005).
Diffusionsgewichtete MRT
Ein relativ neues MRT-Verfahren zur Darstellung subkortikaler Läsionen stellt die diffusionstensorgewichtete MRT dar. Dabei handelt es sich um eine Weiterentwicklung des Diffusionsimaging (DTI), bei der über die Bestimmung der Diffusivität hinaus die Richtung der Diffusion bestimmt werden kann (Stahl et al. 2003). Das Verfahren ist sensitiv für frühe Schädigungen der Faserintegrität aufgrund ischämischer, inflammatorischer oder neurodegenerativer Prozesse, bisher aber noch nicht ausreichend entwickelt, um der klinischen Routinediagnostik zur Verfügung zu stehen.
Zusammenfassend ist die MRT die Methode der Wahl zum Ausschluss von subkortikalen Läsionen im Basilaris-Vertebralis-Stromgebiet. Zum Ausschluss deutlicher vaskulärer Läsionen im Bereich des Zerebrums ist in der Regel eine CT-Untersuchung hinreichend. Bei klinischem Verdacht ist die Diagnose einer vaskulären Demenz eher mit Hilfe der MRT zu prüfen, da hier auch Läsionen des Hirnstammes und des Zerebellums sicher erfasst werden und eine Zuordnung zu den Versorgungsgebieten der Hirnarterien aufgrund der wesentlich höheren Detailauflösung besser möglich ist. Auch können Gefäßpathologien nichtinvasiv in der MR-Angiografie nachgewiesen werden. In der Zukunft wird eine Volumenbestimmung des Infarktes zunehmend möglich sein, mithilfe der DTI zudem eine Einschätzung, welchen Effekt eine Läsion auf die Konnektivität zwischen verschiedenen Hirnarealen hat.
Neben der zerebralen Bildgebung zur Feststellung einer vaskulären Demenz sollten aber v. a. auch die Anamnese, der klinische Befund und das neuropsychologische Profil herangezogen werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Befunde struktureller Bildgebung bei vaskulärer Demenz. (Nach NINDS-AIREN, Roman 1993)
I.
Topografie
Jede der im Folgenden dargestellten radiologisch festgestellten Läsionen oder eine Kombination aus mehreren können mit einer Demenz einhergehen
  • Verschluss großer Gefäße in den folgenden Regionen:
    • A. cerebri anterior bilateral
    • A. cerebri posterior, einschließlich paramedianer thalamischer Infarkte und Läsionen im inferioren, medialen Temporallappen
    • Assoziationsareale: parietotemporal und temporookzipital (einschließlich Gyrus angularis)
    • „Wasserscheide“ der durch die Karotiden versorgten Gebiete: superior frontale und parietale Regionen
  • Erkrankung der kleinen Gefäße:
    • Lakunen in der weißen Substanz in den Basalganglien und frontal
    • Extensive periventrikuläre Läsionen der weißen Substanz
    • Bilaterale thalamische Läsionen
 
II.
Schweregrad
Zusätzlich zu den unter I. genannten Kriterien beziehen sich relevante radiologisch festgestellte Läsionen, die mit einer Demenz einhergehen, auf:
  • Läsionen großer Gefäße der dominanten Hemisphäre
  • Bilaterale Insulte großer Gefäße
  • Mindestens 1/4 der weißen Substanz betreffende Leukenzephalopathie
 
Obwohl das Volumen der Läsionen nur schwach mit dem Vorhandensein einer Demenz korreliert, kann ein Summationseffekt vorliegen. Läsionen der weißen Substanz, die lediglich in T2-gewichteten Aufnahmen in der Kernspintomografie, nicht aber in der T1-Wichtung oder in der computertomografischen Aufnahme zu beobachten sind, sind tendenziell ohne Relevanz. Das Fehlen vaskulärer Läsionen in der strukturellen kranialen Bildgebung schließt das Vorliegen einer vaskulären Demenz aus.
PET
Die Positronenemissionstomografie (PET) kann verschiedene Muster des Hypometabolismus zur Abgrenzung gegenüber degenerativen Formen der Demenz, aber auch unterschiedliche mögliche Mechanismen für die Entstehung der vaskulären Demenz nachweisen (De Reuck et al. 1997, 1998). Bei der Multiinfarktdemenz zeigten sich den größeren Infarkten entsprechende Zonen von Aktivitätsverlust. Bei Patienten mit Lakunen und Signalhyperintensitäten der weißen Substanz waren hingegen neben dem pathologischen Befund im Marklager auch kortikale Strukturen i. S. der Diaschisis betroffen. Weiterhin konnte als Hinweis für die Reduktion der Perfusionsreserve die Entkopplung des regionalen CBF und des Sauerstoffmetabolismus nachgewiesen werden (Nagata et al. 2000).

EEG

Verschiedene Studien berichten, dass das EEG auch bei vaskulärer Demenz diagnostische und differenzialdiagnostische Hinweise liefern kann (Leuchter et al. 1987). Fokale und asymmetrische langsame Aktivität sprechen differenzialdiagnostisch eher für eine vaskuläre Demenz. In einer Untersuchung bei 50 Patienten mit Alzheimer-Demenz, 37 Patienten mit vaskulärer Demenz und 36 älteren gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass bei 97 % der Patienten mit vaskulärer Demenz, aber nur bei 44 % der Patienten mit AD eine Grundaktivität im Frequenzbereich zwischen 6,5–12/s erhalten war (Signorino et al. 1995). Der Verlust einer Grundaktivität ist demnach ein Argument gegen das Vorliegen einer vaskulären Demenz.

Psychometrie

Aufgrund der vielgestaltigen vaskulären Pathologie ist es schwierig, das für die vaskuläre Demenz charakteristische kognitive Profil herauszuarbeiten. Eine Übersicht über 27 Studien, die sich mit dem neuropsychologischen Profil der vaskulären Demenz im Vergleich zur AD beschäftigen, findet sich bei Looi und Sachdev (1999). Es zeigte sich, dass bei der vaskulären Demenz die verzögerte Wiedergabe besser erhalten ist als bei der AD, frontale Exekutivfunktionen sind hingegen bei der vaskulären Demenz deutlicher beeinträchtigt. In allen anderen Bereichen ließen sich keine Unterschiede herausarbeiten. Obwohl also die Gedächtnisstörung bei der vaskulären Demenz weniger im Vordergrund steht als bei der AD, wird praktisch heute so vorgegangen, dass das demenzielle Syndrom nach Kriterien diagnostiziert wird, die eigentlich an der AD als progressivem amnestischen Syndrom orientiert sind, mit anschließender ätiologischer Zuordnung unter Berücksichtigung des Verlaufes, der neurologischen Untersuchung und der strukturellen Bildgebung.
Selbst durch die vorhandenen diagnostischen Möglichkeiten bleibt in einem nicht unerheblichen Teil der Patienten der der vaskulären Demenz zugrunde liegende Pathomechanismus bzw. die Erscheinungsform unklar. In der Literatur finden sich Angaben von 31,8–45,7 % (Tatemichi et al. 1990, 1993; Wetterling et al. 1996).
Eine weitere diagnostische Schwierigkeit besteht darin, dass die Anzahl der Patienten mit einer AD und gleichzeitig vorliegender zerebrovaskulären Erkrankung nicht unerheblich ist.

Klinische Prägnanztypen der vaskulären Demenz

Trotz mannigfaltiger Überschneidungen in der Ätiologie, Pathogenese, Klinik und bildgebender Befunde der folgenden Krankheitsbilder, ist es hilfreich, einzelne klinische Entitäten aufzuführen.
Morbus Binswanger
Der klinische Verlauf der von Binswanger 1894 beschriebenen Erkrankung ist charakterisiert von einer langsam progredienten demenziellen Entwicklung mit fokalen neurologischen Symptomen, „hinweisend auf eine diffuse Schädigung des Gehirns“. Pathologisch beschrieb er eine schwere Marklageratrophie ohne Beteiligung des Kortex (Binswanger 1894). Klinische Charakteristika sind: pseudobulbäre Sprache, Verlangsamung, Verhaltensauffälligkeiten wie Agitation, Reizbarkeit, Depression und Euphorie, Pyramidenbahnzeichen, Parkinsonsymptomatik, Inkontinenz, Gangstörung und eine leichte Gedächtnisstörung (Caplan und Schoene 1978).
Die von Bennett et al. (1990) geforderten 5 Diagnosekriterien des Morbus Binswanger sind:
1.
Demenz.
 
2.
Zwei der folgenden Kriterien:
a.
ein vaskulärer Risikofaktor oder Zeichen einer systematischen vaskulären Erkrankung,
 
b.
fokale neurologische Herdzeichen,
 
c.
Hinweise auf eine sog. subkortikale Dysfunktion: Gangstörung, Parkinson-Symptomatik oder Inkontinenz.
 
 
3.
Bilaterale Signalhyperintensitäten der weißen Substanz im CT oder bilaterale multiple oder diffuse Marklagerläsionen jeweils größer als 2 mm2 in der MRT.
 
4.
Abwesenheit multipler oder bilateraler kortikaler Läsionen in CT oder MRT.
 
5.
Abwesenheit schwerer Demenz (z. B. MMST > 10).
 
An vaskulären Risikofaktoren liegt am häufigsten eine arterielle Hypertonie vor.
Typisch für den Morbus Binswanger ist das Vorliegen einer ausgedehnten, tiefen Veränderung der weißen Substanz, welche die subkortikalen U-Fasern und das Corpus callosum ausnehmen. Zu diesem Verteilungsmuster kommt es durch pathologische Veränderungen der langen penetrierenden Marklagerarterien (Tatemichi 1995).
Von einigen Autoren wird zwischen Morbus Binswanger und subkortikaler arteriosklerotischer Enzephalopathie (SAE) unterschieden. Eine mögliche Unterscheidung beruht auf der Definition von Binswanger: während klinisch asymptomatische Patienten mit z. B. arterieller Hypertonie bei deutlicher Marklagerveränderung eine subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie haben, muss für die Diagnose eines Morbus Binswanger eine Demenz vorliegen.
Multiple lakunäre Infarkte, Status lacunaris und Multiinfarktdemenz (MID)
Der Begriff Lakune beschreibt Läsionen kleiner 15 mm ohne ätiologische Differenzierung. Lakunen an strategisch wichtigen Stellen (Thalamus, Nucleus caudatus, Kapselknie) verursachen in größerem Maße kognitive Einbußen. Andererseits sind Lakunen häufig sog. stumme Ischämien. Abhängig von Ausmaß und Lokalisation der Lakunen kommt es zu einer vaskulären Demenz, so z. B. in 30,4 % der Patienten, welche im CCT Lakunen hatten (Tatemichi et al. 1993). Das Vorliegen klinisch manifester lakunärer Infarkte stellt ein 5fach erhöhtes Risiko für eine vaskuläre Demenz dar (Loeb 1995). Klinisch stehen häufig frontale Funktionsstörungen im Vordergrund (Wolfe et al. 1990). Unklar bleibt die Bedeutung stummer lakunärer Infarkte bezüglich der vaskulären Demenz.
Der Begriff „Multiinfarktdemenz“ wurde 1974 von Hachinski geprägt, dahinter verbirgt sich die Vorstellung, dass nicht nur große Infarkte bei Erreichen einer Schwelle von Läsionsvolumen eine Demenz verursachen können, sondern auch mehrere kleinere embolische Läsionen im Sinne eines Synergismus zur Entstehung einer Demenz beitragen. Bei Vorliegen einer Multiinfarktdemenz kommt es zur stufenförmigen Abnahme kognitiver Fähigkeiten, klinisch können einzelne kortikale Funktionsausfälle wie Aphasie oder Agnosie im Vordergrund stehen.
CADASIL
Der Akronym CADASIL steht für Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukencephalopathy (Tournier-Lasserve et al. 1993). CADASIL ist eine genetisch definierte Krankheitsentität, die neben kognitiven Störungen bis hin zur Demenz, typische klinische Merkmale besitzt: rezidivierende Ischämien (TIA oder Infarkt) in 71 %, Migräne mit Aura in 38 %, psychiatrische Diagnosen in 30 % sowie epileptische Anfälle in 10 % der untersuchten 102 Patienten/29 Familien. Bei jüngeren Menschen ohne vaskuläre Risikofaktoren sollte ein demenzielles Syndrom insbesondere bei kernspintomografischen Veränderungen im Sinne einer subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie an CADASIL denken lassen (Dichgans 2002).
Ursache dieser Erkrankung sind Mutationen im Notch-3-Gen auf Chromosom 19, neben familiären Fällen ist auch eine sporadische Neumutation beschrieben (Joutel et al. 2000a). Die CADASIL ist durch die Einlagerung von osmiophilen Granulationen und Veränderungen der glatten Muskulatur der Gefäßwand charakterisiert, die zu einer Beeinträchtigung der zerebralen Mikrozirkulation führt (Liebetrau et al. 2002). Die Diagnose kann durch eine Hautbiopsie bestätigt werden, wobei die molekulargenetische Testung die Diagnose sichert (Joutel et al. 2000b).
Leichte kognitive Störung
Ebenso wie bei der AD ist für die vaskuläre Demenz bekannt, dass es Stadien leichtergradiger kognitiver Beeinträchtigung ohne den Ausprägungsgrad einer Demenz gibt (Rockwood et al. 2000). Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Institutionalisierung und Mortalität. Da diese Patientengruppe besonders von einer Kontrolle vaskulärer Risikofaktoren und einer Prophylaxe vaskulärer Ereignisse profitieren könnte, sollte diesen leichtgradigen Störungen das besondere Interesse in der Primärversorgung der Bevölkerung gelten.
Amyloidangiopathie
Amyloidablagerungen werden bei verschiedenen systemischen Erkrankungen wie z. B. Plasmozytom oder systemischen Amyloidosen gefunden. Die zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) grenzt sich von diesen ab durch die Limitierung der Veränderungen auf die zerebralen Mikrogefäße und begleitend alzheimertypische neuronale Veränderungen im Gehirn. Klinisch sprechen für das Vorliegen einer zerebralen Amyloidangiopathie: lobäre und subkortikale Blutungen (Abb. 13), mehrere Blutungen, das Fehlen sonstiger Risikofaktoren für intrazerebrale Blutungen und ein demenzielles Syndrom. Zwei familiäre Formen wurden identifiziert. Meist liegen jedoch sporadische Formen vor. Die Behandlung ist derzeit rein symptomatisch (Hauw et al. 1998; Vinters 1998).

Therapie

In der klinischen Praxis ergeben sich aus der Unterscheidung zwischen vaskulärer Demenz und AD bzw. anderen Formen der Demenz wichtige therapeutische Konsequenzen. Während Patienten mit AD, Lewy-Körperchen-Demenz und gemischter Demenz mit einem spezifischen Antidementivum (Cholinesterasehemmer) behandelt werden sollten, steht bei der vaskulären Demenz die Kontrolle der Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus usw.) im Vordergrund. Entscheidend ist dabei die Optimierung der Blutdruckeinstellung, wobei derzeit unklar ist, ob ACE-Hemmer Vorteile gegenüber anderen blutdrucksenkenden Medikamenten haben (Lip und Beevers 2001). Unter den unterschiedlichen Typen der vaskulären Demenz überwiegt deutlich die Gruppe der subkortikalen vaskulären Demenz (Morbus Binswanger, subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie, multiple lakunäre Infarkte).
Aus den oben aufgeführten pathogenetischen Grundlagen dieser Erkrankungen geht hervor, dass einer Sekundärprophylaxe mit Thrombozytenfunktionshemmern (ASS, Ticlopidin, Clopidogrel) eher der Vorzug vor der Antikoagulation gegeben werden sollte im Hinblick auf eine Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich Blutungskomplikationen. Thrombozytenfunktionshemmer sind bei vaskulärer Demenz jedoch nicht zur primären Demenzbehandlung indiziert (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016), sondern zur Behandlung der zerebrovaskulären Erkrankung. Im Allgemeinen werden aber die Behandlung relevanter vaskulärer Risikofaktoren und Grunderkrankungen, die zu weiteren vaskulären Schädigungen führen, bei der vaskulären Demenz empfohlen (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
Ein Antidementivum speziell zur Behandlung der vaskulären Demenz ist bisher nicht zugelassen. Die Datenlage ist insgesamt noch recht begrenzt. Es besteht weiterhin Studienbedarf unter Verwendung einheitlicher Diagnosekriterien und testpsychologischer Verfahren. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004) nimmt unter Berücksichtigung der Evidenzbasierung zu 3 Präparaten und ihrem Einsatz bei der VD Stellung: Donepezil, Galantamin und Memantin.
EbM-Info
Für Donepezil gilt der Level B der Evidenz (positive Aussage belegt). In 2 Studien an jeweils mehr als 600 Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung unter Donepezil im Vergleich zu Plazebo auf der kognitiven, globalen und zum Teil auf der funktionalen Ebene (Wilkinson et al. 2003; Black et al. 2003).
Für Galantamin werden die Studienergebnisse als nicht sicher eingestuft (Level D der Evidenz). Es gibt 1 Studie, die auch Patienten mit vaskulärer Demenz einschloss (Erkinjutti et al. 2002). Da die positiven Effekte des Präparates für die Gesamtgruppe aus Demenzen verschiedener Ätiologie berechnet wurden, sind direkte Rückschlüsse auf die spezifische Wirksamkeit von Galantamin bei vaskulärer Demenz schwierig.
Die S3-Leitlinie „Demenzen“ stellt zum Einsatz der Antidementiva bei der vaskulären Demenz fest (S3-Leitlinie „Demenzen“, Langversion, Januar 2016): „Es existiert keine zugelassene oder durch ausreichende Evidenz belegte medikamentöse symptomatische Therapie für vaskuläre Demenzformen, die einen regelhaften Einsatz rechtfertigen. Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Azetylcholinesterasehemmern und Memantin, insbesondere auf exekutive Funktionen bei Patienten mit subkortikaler vaskulärer Demenz. Im Einzelfall kann eine Therapie erwogen werden“ (Evidenzebene Ib).
Eine generelle Therapieempfehlung zum Einsatz der Cholinesterasehemmer bei vaskulärer Demenz kann aktuell allerdings noch nicht gegeben werden, da eine Zulassung für diese Indikation nicht besteht.
Auch für Memantin wird die Datenlage als nicht sicher beurteilt. Zwar konnte in 2 plazebokontrollierten Studien ein Effekt auf der kognitiven Ebene gezeigt werden, nicht aber auf der globalen Ebene (Wilcock et al. 2002; Orgogozo et al. 2002).
Zusammenfassend kann aus den vorliegenden Studiendaten noch keine generelle Empfehlung für eine spezifische Therapie der vaskulären Demenz ausgesprochen werden.

Gemischte Demenz

Die Entität der gemischten Demenz umfasst eine Kombination aus dem Vorliegen einer Alzheimer-Pathologie einerseits und weiterer pathologischer Veränderungen andererseits, die gemeinsam klinisch ein demenzielles Syndrom bedingen. In der Regel handelt es sich um eine Kombination aus Alzheimer-Pathologie und vaskulärer Pathologie. Im ICD-10 findet sich die Diagnose unter Demenz bei Alzheimer-Krankheit, gemischte Form (F00.2; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Epidemiologie

Eine konsekutive Autopsiestudie in Österreich an 1.500 Demenzerkrankten zeigte eine Häufigkeit von Alzheimer-Pathologie in Kombination mit zerebrovaskulären Läsionen von 16–20 %. Unter den Demenzkranken mit der klinischen Diagnose einer Alzheimer-Demenz zeigten 93,3 % eine Alzheimer-Pathologie, wobei 24 % zusätzlich eine vaskuläre Pathologie aufwiesen. Bei 2 % aller Demenzkranken mit der klinischen Diagnose einer Alzheimer-Demenz zeigte sich eine rein vaskuläre Pathologie (Jellinger et al. 2007).

Ätiopathogenese, Symptomatologie und Verlauf

An dieser Stelle wird auf Abschn. 3 und 4 verwiesen.

Diagnose und Differentialdiagnose

Diagnostische Kriterien für die gemischte Demenz wurden von der International Working Group (IWG) vorgeschlagen (Dubois et al. 2014) Es werden jeweils sowohl klinische als auch Biomarker- oder Bildgebungsmarker-Hinweise für das Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit und einer gemischten Pathologie gefordert (nach S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
IWG-Kriterien für die gemische Demenz
  • Klinische und Biomarker-/Bildgebungsmarker für das Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit:
    • Typische klinische Präsentation oder eine der atypischen klinischen Präsentationen (orientiert an den IWG-2-Kriterien für die Alzheimer-Krankheit nach Dubois et al. 2014)
    • Erniedrigtes Aβ1–42 im Liquor bzw. phosphoryliertes Tau-Protein im Liquor oder positiver Amyloid-Nachweis mit PET
  • Klinische und Biomarker-/Bildgebungsmarker-Hinweise für das Vorliegen einer gemischten Pathologie:
    • Für eine vaskuläre Pathologie (beide erforderlich):
      • Anamnestisch bestehender Schlaganfall oder fokal neurologische Zeichen oder beides
      • MR-basierter Nachweis einer zu einem Schlaganfall korrespondierenden vaskulären Läsion oder Mikroangiopathie oder strategische Infarkte oder zerebrale Blutungen
    • Für eine Lewy-Körperchen-Pathologie (beide erforderlich):
      • Eines der folgenden Zeichen: extrapyramidale Symptome oder frühe Halluzinationen oder kognitive Fluktuation
      • abnormaler Dopamin-Transporter-PET-Scan

Therapie

Die gemischte Demenz kann als das gleichzeitige Vorliegen einer Alzheimer-Demenz und einer vaskulären Demenz betrachtet werden. Damit ist eine Behandlung der gemischten Demenz entsprechend der Behandlungsleitlinien der Alzheimer-Demenz gerechtfertigt (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Lewy-Körperchen-Demenz

Die Demenz mit Lewy-Körperchen ist eine Entität, die erst in den letzten Jahren zunehmende Beachtung gefunden hat. Während diese Erkrankung bis in die 1990er-Jahre nur in Einzelfallbeschreibungen bekannt war, weisen neuere neuropathologische Studien auf ein wesentlich häufigeres Vorkommen dieser Erkrankung hin (Holmes et al. 1999; McKeith et al. 1999).

Epidemiologie

Die Lewy-Körperchen-Demenz macht etwa 5 % aller Fälle von Demenzerkrankungen im höheren Lebensalter aus. Die Häufigkeit nimmt mit steigendem Lebensalter zu. Die Inzidenzraten liegen nach der aktuellen Studienlage zwischen 0,5–1,6 bezogen auf 1000 Personen pro Jahr. Schätzungen bezüglich der aktuellen Punkt- und Periodenprävalenz reichen von 0,02–63,5 bezogen auf 1000 Personen (Hogan et al. 2016).

Ätiopathogenese

Neuropathologisch ist die Demenz mit Lewy-Körperchen durch das Auftreten von Lewy-Körperchen in Kortex und Hirnstamm definiert. Die Lewy-Körperchen bestehen überwiegend aus Aggregaten des präsynaptischen Proteins α-Synuklein. Die Lewy-Körperchen-Pathologie kann mit unterschiedlichem Ausmaß mit AD-typischen neuropathologischen Veränderungen (Amyloid-Plaques, neurofibrillären Tangles) assoziiert sein. Diese Variabilität des Erscheinungsbildes hat zu einer Vielzahl an unterschiedlichen Bezeichnungen geführt: AD mit Parkinson-Krankheit, Lewy-Body-Variante der AD, diffuse Lewy-Körperchen-Erkrankung, senile Demenz vom Lewy-Körperchen-Typ.

Symptomatologie, Diagnose und Differentialdiagnose

Im ICD-10 ist die Lewy-Körperchen-Demenz ohne syndromale Beschreibung benannt. Aktuelle, wissenschaftlich verwendete Konsensuskriterien wurden 2005 formuliert (McKeith et al. 2005; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Diese fordern als zentrales Merkmal einer Lewy-Körperchen-Demenz eine demenzielle Symptomatik, die mit Funktionseinschränkungen im Alltag einhergeht. Die Gedächtnisfunktion ist bei Erkrankungsbeginn meist relativ gut erhalten, nimmt aber gewöhnlich im Verlauf der Erkrankung ab. Häufig sind Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigungen der exekutiven und der visuoperzeptiven Funktionen. Als Kernmerkmale für die Diagnose einer Lewy-Körperchen-Demenz werden nach McKeith genannt (McKeith et al. 2005):
  • Fluktuationen der Kognition, insbesondere der Aufmerksamkeit und Wachheit,
  • wiederkehrende optische Halluzinationen, die üblicherweise szenisch ausgestaltet sind und detailliert beschrieben werden,
  • spontane motorische Symptome im Sinne eines rigid-akinetischen Parkinsonsyndroms.
Stark auf eine Lewy-Körperchen-Demenz hinweisende Symptome sind:
  • Verhaltensstörungen im REM-Schlaf (Schreien, motorisches Ausagieren von Träumen),
  • ausgeprägte Neuroleptikaüberempfindlichkeit,
  • verminderte dopaminerge Aktivität in den Basalganglien, dargestellt mit SPECT oder PET (123I-FP-CIT-SPECT: Reduktion des Dopamintransporterproteins im Striatum).
Unterstützende Merkmale für die Diagnose einer Lewy-Körperchen-Demenz sind (ohne diagnostische Spezifität):
  • wiederholte Stürze oder Synkopen,
  • vorübergehende Bewusstseinsstörung,
  • schwere autonome Dysfunktion (orthostatische Hypotension, Urininkontinenz),
  • Halluzinationen anderer Sinnesmodalitäten,
  • systematischer Wahn,
  • unauffälliger Befund des medialen Temporallappens im cCT oder cMRT,
  • verminderter zerebraler Metabolismus insbesondere im Okzipitallappen,
  • pathologisches MIBG-SPECT des Myokards,
  • verlangsamte EEG-Aktivität mit temporalen scharfen Wellen.
Für die Diagnose einer wahrscheinlichen Lewy-Körperchen-Demenz müssen mindesten zwei Kernmerkmale oder ein Kernmerkmal zusammen mit mindestens einem stark hinweisenden Merkmal erfüllt sein. Für die Diagnose einer möglichen Lewy-Körperchen-Demenz müssen das zentrale Merkmal und ein Kernmerkmal vorliegen. Wenn Kernmerkmale fehlen, genügt mindestens ein stark hinweisendes Merkmal für die Diagnose einer möglichen Lewy-Körperchen-Demenz.
Gegen das Vorliegen einer Lewy-Körperchen-Demenz sprechen fokal-neurologische Symptome oder zerebrovaskuläre Läsionen in der zerebralen Bildgebung, spontane Parkinson-Symptome, die ausschließlich bei schwerer Demenz auftreten, sowie das Vorliegen anderer Erkrankungen, die das klinische Bild ausreichend erklären können (McKeith et al. 2005).
Wenn ein Parkinson-Syndrom bei einem Patienten länger als 1 Jahr vor den ersten Zeichen einer Demenz vorhanden war, soll die Diagnose eines M. Parkinson mit Demenz gestellt werden (McKeith et al. 1996; McKeith 2002). Die möglichen Zusammenhänge dieser beiden Erkrankungen (M. Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen) sind bislang noch nicht hinreichend geklärt und Gegenstand derzeitiger Forschung.
CT/MRT
Die CT dürfte bei der Differenzialdiagnose zwischen der Alzheimer-Demenz und der Lewy-Körperchen-Demenz keine Rolle spielen. Die Möglichkeit der MRT, die Strukturen des medialen Temporallappens darzustellen, insbesondere des Hippokampus und des parahippokampalen Gyrus, ermöglichen es in wissenschaftlichen Untersuchungen Patienten mit der Lewy-Körperchen-Demenz mit hoher Spezifität bei allerdings sehr niedriger Sensitivität von Alzheimer-Demenz-Patienten zu trennen (Barber et al. 1999). In der visuellen Beurteilung zeigen Patienten mit Lewy-Körperchen-Krankheit eine geringere mediotemporale und eine stärkere parietookzipitale Atrophie als Patienten mit AD, allerdings sind die Befunde in der Regel nicht hinreichend für eine Einzelfalldiagnose.
SPECT
Das SPECT mit Iodine-123-Iodobenzamid (IBZM) als Marker postsynaptischer Dopaminrezeptoren ermöglicht es, den Verlust subkortikaler dopaminerger Systeme bei der Lewy-Körperchen-Krankheit darzustellen. Erste Untersuchungen zeigen eine deutliche Verminderung der IBZM-Aufnahme im Putamen bei der Demenz mit Lewy-Körperchen im Vergleich zur Alzheimer-Demenz. Allerdings finden sich auch bei der Alzheimer-Demenz Beeinträchtigungen dopaminerger Systeme (Walker et al. 1997). SPECT mit 123-Iod-FP-CIT erlaubt die Darstellung präsynaptischer Dopamintransporter (DaT-Scan). Die striatale Reduktion der präsynaptischen Dopamintransporter im Bereich des Nucleus caudatus und Putamens trennt mit über 90 % Genauigkeit die Lewy-Körperchen-Krankheit und die AD (Colloby und O’Brien 2004). Eine Abgrenzung der Lewy-Körperchen-Krankheit vom M. Parkinson gelingt demgegenüber durch den DaT-Scan nicht. Allerdings weisen Patienten mit Lewy-Körperchen-Krankheit ähnlich wie Patienten mit anderen Formen eines atypischen Parkinson-Syndroms eine stärkere Minderbelegung postsynaptischer Dopaminrezeptoren in der IBZM-SPECT auf als Patienten mit M. Parkinson, bei denen es in frühen Stadien sogar zu einer Hochregulation kommt (Leenders 2003).
PET
In der PET-Untersuchung zeigen Patienten mit Lewy-Körperchen-Krankheit eine stärkere parietale und okzipitale Minderbelegung im Vergleich zu Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Allerdings sind die Überlappungen der Befunde hier sehr groß, nicht zuletzt wahrscheinlich auch, weil bereits die Genauigkeit der klinischen Diagnose in den untersuchten Kollektiven eingeschränkt ist (Colloby und O’Brien 2004). Die Diagnostik mittels PET oder SPECT zur Feststellung eines dopaminergen Defizits wird in klinisch unklaren Fällen für die Differentialdiagnose einer Lewy-Körperchen-Demenz empfohlen (Empfehlungsgrad A; S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).
EEG
Bei Patienten mit post-mortem neuropathologisch gesicherter Lewy-Körperchen-Demenz fand sich im EEG eine deutlichere Grundrhythmusverlangsamung als bei Alzheimer-Patienten mit vergleichbarer Ausprägung der kognitiven Beeinträchtigung (Briel et al. 1999). Zusätzlich konnten bei 50 % der Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz temporal betonte Gruppen steiler Transienten („temporal lobe slow wave transients“) nachgewiesen werden, die signifikant mit anamnestisch berichteten Episoden von Bewusstseinsstörungen korrelierten.
Die Demenz mit Lewy-Körperchen wird im klinischen Alltag eher unterdiagnostiziert. Die Diagnostik wird zusätzlich erschwert durch die Tatsache, dass es im Verlauf der AD bei etwa 30 % der Patienten zum Auftreten von extrapyramidal-motorischen Symptomen im Sinne eines Parkinson-Syndroms kommt (Funkenstein et al. 1993). Das Vorhandensein extrapyramidal-motorischer Symptome bei Alzheimer-Patienten bzw. die Diagnose einer Demenz mit Lewy-Körperchen sind mit einer schlechteren Prognose verbunden (Haan et al. 2002).
Das Vorliegen einer Demenz mit Lewy-Körperchen sollte regelmäßig in die differenzialdiagnostischen Überlegungen bei Demenzabklärungen, aber auch bei älteren Patienten mit unerklärlichen deliranten Bildern, Bewegungsstörungen, Stürzen oder Synkopen einbezogen werden. Die Abgrenzung der Demenz mit Lewy-Körperchen von der AD ist dabei nicht nur von wissenschaftlicher, sondern auch von klinischer Relevanz. So zeigen Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz eine erhöhte Sensitivität auf Neuroleptika, die zu einer massiven Verschlechterung der motorischen und psychiatrischen Symptome führen können. Dies geht sogar soweit, dass der Einsatz von Neuroleptika bei Demenz mit Lewy-Körperchen mit einer 2- bis 3-fach erhöhten Mortalität verknüpft ist (McKeith et al. 1992).

Therapie

Auf eine antidementive Therapie mit den zur Behandlung der AD zugelassenen Cholinesteraseinhibitoren sprechen auch Patienten mit Lewy-Körperchen-Demenz nach verschiedenen Beobachtungen an (Shea et al. 1998; McKeith et al. 2000; Del Ser et al. 2000). In ersten Studien zeigten Patienten mit einer Lewy-Körperchen-Demenz sogar ein besseres Ansprechen auf Cholinesteraseinhibitoren als Alzheimer-Patienten (Samuel et al. 2000). Aufgrund der schweren Komplikationen der Neuroleptikagabe empfehlen manche Autoren bereits die Gabe von Cholinesteraseinhibitoren als Mittel der 1. Wahl zur Behandlung von Halluzinationen (Zesiewicz et al. 2001). Diesbezüglich gibt es auch Hinweise für eine Wirksamkeit von Rivastigmin auf psychotische Symptome (McKeith et al. 2000). Leitliniengemäß sind Neuroleptika bei der Lewy-Körperchen-Demenz kontraindiziert, außer Clozapin und Quetiapin (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Die S3-Leitlinie „Demenzen“ (2016) weist jedoch zu Recht darauf hin, dass es für eine antidementive Behandlung der Lewy-Körperchen-Demenz bisher keine zugelassene oder ausreichend belegte Medikation gibt. Aufgrund von Hinweisen auf eine Wirksamkeit von Rivastigmin auf Verhaltenssymptome und von Donepezil auf Kognition, den klinischen Gesamteindruck und Verhaltenssymptome können jedoch Behandlungsversuche erwogen werden (Evidenzebene Ib). Ferner gibt es Hinweise für die Wirksamkeit von Memantin auf den klinischen Gesamteindruck und Verhaltenssymptome, nicht aber auf die Kognition. Auch hier kann ein entsprechender Behandlungsversuch erwogen werden (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Das Ansprechen auf L-Dopa ist bei Demenz mit Lewy-Körperchen im Vergleich zum Morbus Parkinson sehr viel variabler und damit nicht sehr hilfreich in der differenzialdiagnostischen Einschätzung des Parkinson-Syndroms.

Demenz bei Parkinson-Krankheit

Epidemiologie

In Deutschland sind über 200.000 Menschen an einer Parkinson-Krankheit erkrankt (S3-Leitlinie Idiopathisches Parkinson-Syndrom der Deutschen Gesellschaft für Neurologie) Menschen an einer Parkinson-Krankheit erkankt. Die Punktprävalenz der Demenz bei Parkinson-Krankheit liegt zwischen 20–40 %. Innerhalb eines Krankheitsverlaufes von 12 bzw. 20 Jahren stieg die Prävalenz der Parkinson-Demenz bei Parkinson-Erkrankten auf bis zu 80 % (Buter et al. 2008; Hobson et al. 2004; Aarsland et al. 2001).

Verlauf, Symptomatologie und Ätiopathogenese

Kumulativ entwickeln 30–40 % aller Parkinson-Patienten eine Demenz, wobei sich bei fast 70 % der Parkinson-Patienten, die älter als 80 Jahre sind, demenzielle Syndrome finden (Mayeux et al. 1992). Bei idiopathischen Parkinson-Syndromen mit frühem Beginn findet sich im Alter unter 60 Jahren selten eine Demenz, sodass wahrscheinlich andere Faktoren, z. B. neurodegenerative Veränderungen im Sinne einer Alzheimer-Pathologie oder einer kortikalen Lewy-Körperchen-Pathologie, hinzukommen müssen. Das klinische Bild der drei genannten Erkrankungen überlappt gerade in schweren Krankheitsstadien sehr stark. Aus neuropathologischer Sicht setzt sich diese klinische Entität aus mindestens 3 Untergruppen zusammen. Die größte Gruppe zeigt hierbei Veränderungen wie bei AD. Daneben finden sich Fälle mit vaskulären Veränderungen und Fälle mit der für die Lewy-Körperchen-Demenz charakteristischen Pathologie.
Wie bei der Demenz mit Lewy-Körperchen erwähnt wird, soll die Diagnose Parkinson-Krankheit mit Demenz bei Patienten mit langjährigem Parkinson-Syndrom und erst spät im Verlauf sich entwickelnder Demenz verwendet werden.

Diagnose

In der ICD-10 werden keine charakteristischen Merkmale der Parkinson-Demenz beschrieben. Die Diagnose wird aufgeführt als Demenz bei primärem Parkinson-Syndrom (G20. − +). (F02.3*, G20.*): Eine Demenz, die sich im Verlauf einer Parkinson-Krankheit entwickelt.
Wissenschaftliche Konsensuskriterien für die Demenz bei Parkinson-Krankheit (nach Goetz et al. (2008))
1.
Vorrausetzung ist ein demenzielles Syndrom mit schleichendem Beginn und langsamer Progredienz, welches sich bei bestehender Diagnose eines Parkinson-Syndroms entwickelt (2 Kernmerkmale). Die Diagnose des Parkinson-Syndroms soll entsprechend der „Queen Square Brain Bank“-Kriterien gestellt worden sein. Im Detail sollte das demenzielle Syndrom basierend auf Anamnese, klinischer und psychischer Untersuchung folgende weitere Aspekte aufweisen:
  • Einschränkungen in mehr als einer kognitiven Domäne,
  • Abnahme der Kogition im Vergleich zum prämorbiden Niveau,
  • die Defizite sind ausgeprägt genug, um zu Einschränkungen im täglichen Leben (sozial, beruflich oder in der eigenen Versorgung) zu führen, unabhängig von Einschränkungen, die motorischen oder autonomen Symptomen zuzuordnen sind.
 
2.
Assoziierte klinische Merkmale sind:
Kognitive Funktionen:
  • Aufmerksamkeit: beeinträchtigt. Beeinträchtigungen der spontanen und fokussierten Aufmerksamkeit, schlechte Leistungen in Aufmerksamkeitsaufgaben; die Leistungen können im Tagesverlauf und von Tag zu Tag fluktuieren.
  • Exekutive Funktionen: beeinträchtigt. Beeinträchtigungen bei Aufgaben, die Initiierung, Planung, Konzeptbildung, Regellernen, kognitive Flexibilität (Set-Shifting und Set-Maintenance) erfordern; beeinträchtigte mentale Geschwindigkeit (Bradyphrenie).
  • Visuell-räumliche Funktionen: beeinträchtigt. Beeinträchtigung bei Aufgaben, die räumliche Orientierung, Wahrnehmung oder Konstruktion verlangen.
  • Gedächtnis: beeinträchtigt. Beeinträchtigungen beim freien Abruf kürzlich stattgefundener Ereignisse oder beim Erlernen neuer Inhalte; das Erinnern gelingt besser nach Präsentation von Hinweisen, das Wiedererkennen ist meistens weniger beeinträchtigt als der freie Abruf.
  • Sprache: Die Kernfunktionen sind weitestgehend unbeeinträchtigt. Wortfindungsschwierigkeiten und Schwierigkeiten bei der Bildung komplexerer Sätze können vorliegen.
Verhaltensmerkmale:
  • Apathie: verringerte Spontaneität, Verlust von Motivation, Interesse und Eigenleistung.
  • Persönlichkeitsveränderungen und Stimmungsänderungen einschl. depressiver Symptome und Angst.
  • Halluzinationen: vorwiegend visuell, üblicherweise komplexe, ausgestaltete Wahrnehmung von Personen, Tieren oder Objekten.
  • Wahn: meist paranoid gefärbt, wie z. B. hinsichtlich Untreue oder Anwesenheit unwillkommener Gäste.
  • Verstärkte Tagesmüdigkeit.
 
3.
Merkmale, die die Diagnose einer Demenz bei Morbus Parkinson nicht ausschließen, aber unwahrscheinlich machen:
  • Vorhandensein anderer Abnormalitäten, die eine kognitive Beeinträchtigung verursachen können, aber nicht als Ursache der Demenz gewertet werden, wie z. B. Nachweis relevanter vaskulärer Läsionen in der Bildgebung.
  • Der zeitliche Abstand zwischen Entwicklung der motorischen und kognitiven Symptome ist nicht bekannt.
 
4.
Merkmale, die annehmen lassen, dass andere Umstände oder Erkrankungen die Ursache für die geistige Beeinträchtigung darstellen, so dass die verlässliche Diagnose einer Demenz bei Parkinson-Syndrom nicht gestellt werden kann:
  • Kognitive und Verhaltenssymptome treten allein im Zusammenhang mit anderen Umständen wie folgt auf: akute Verwirrtheit aufgrund einer systemischen Erkrankung oder Abweichungen, Medikamentennebenwirkungen.
  • Major Depression entsprechend der DSM-IV.
  • Merkmale, die mit der Verdachtsdiagnose einer „wahrscheinlichen vaskulären Demenz“ entsprechend den diagnostischen AIREN-Kriterien vereinbar sind.
 
Für die Diagnose einer wahrscheinlichen Parkinson-Demenz müssen die beiden Kernmerkmale vorliegen. Zudem muss ein typisches Profil der kognitiven Einschränkungen vorliegen mit Nachweis von Defiziten in mindestens zwei der oben unter kognitiven Funktionen genannten Domänen. Das Vorhandensein mindestens eines der oben aufgeführten Verhaltensmerkmale unterstützt die Diagnose, wobei das Fehlen von Verhaltenssymptomen die Diagnose nicht in Frage stellt. Keines der Merkmale, die die Diagnose unwahrscheinlich machen, trifft zu (s. unter 3). Die verlässliche Diagnose einer Demenz bei Parkinson-Syndrom kann gestellt werden, d. h. keines der unter 4. aufgeführten Merkmale trifft zu.
Eine mögliche Parkinson-Demenz kann diagnostiziert werden, wenn die beiden Kernmerkmale zutreffen. Zudem, wenn 2. oder 3. nicht erfüllt ist oder 2. und 3. nicht erfüllt sind. 2. ist nicht erfüllt, wenn ein atypisches Profil der kognitiven Beeinträchtigung in einer oder mehreren Domänen, wie z. B. motorische oder sensomotorische Aphasie oder alleinige Störung der Merkfähigkeit (Gedächtnisleistung verbessert sich nicht nach Hilfeleistungen oder in der Wiedererkennung) bei erhaltener Aufmerksamkeit vorliegt. Verhaltenssymptome können vorliegen oder nicht. Oder ein oder mehrere der unter 3. aufgeführten Punkte sind erfüllt. Keines der unter 4. aufgeführten Merkmale darf vorliegen.
Eine weitere Differenzialdiagnose demenzähnlicher Bilder beim M. Parkinson sind anticholinerg induzierte kognitive Störungen, die von einer Gedächtnisstörung bis zu deliranten Zuständen reichen können. Entsprechende Substanzen (Amantadin, Budipin, Biperiden oder trizyklische Antidepressiva) sollten deshalb insbesondere bei Alterspatienten nur zurückhaltend eingesetzt werden.

Therapie

Der Cholinesterasehemmer Rivastigmin ist zur Behandlung der Demenz bei M. Parkinson im leichten und mittleren Stadium in Hinblick auf kognitive Symptome und Alltagsfunktion wirksam und sein Einsatz wird empfohlen. Zudem gibt es Hinweise für die Wirksamkeit von Donepezil auf Kognition und klinischen Gesamteindruck bei der Demenz bei M. Parkinson (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Frontotemporale Demenzen

Die frontotemporale Lobärdegeneration (auch frontotemporale Demenz) umfasst eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Krankheitsbilder, die charakterisiert sind durch die selektive Atrophie frontaler und/oder temporaler Gehirnregionen und gleichzeitig keine eindeutige Alzheimer-Pathologie aufweisen (Lashley et al. 2015). Im Jahre 1982 beschrieb der Nervenarzt Arnold Pick erstmals den Fall einer frontotemporalen Demenz in Gestalt einer Patientin mit einer progredienten Sprachstörung und Atrophie des Gyrus temporalis superior (Pick 1892).
Heute noch findet sich der Begriff der Demenz bei Pick-Krankheit in der ICD-10. In der wissenschaftlichen Literatur wird aktuell der Begriff frontotemporale Demenz (FTD) und entsprechende klinisch diagnostische Konsensuskriterien verwendet (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Nach diesen Kriterien wird die FTD in klinisch definierte Prägnanztypen unterteilt. Unterschieden werden die behaviorale Variante der FTD (Rascovsky et al. 2011) und die primär progressive Aphasie (PPA) mit 3 Varianten (nichtflüssige/aggrammatische, semantische und logopenische Variante) (Gorno-Tempini et al. 2011; Neary et al. 1998). Einige Autoren führen auch noch 3 motorische Varianten der FTD auf: die kortikobasale Degeneration (CBD), die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und die amyotrophische Lateralsklerose (ALS) mit FTD (Wiltfang et al. 2016). Im Hintergrund dieser Einteilung steht die Identifkation einiger Genmutationen sowie ätiopathogenetischer Gemeinsamkeiten, die mit mehreren der unterschiedlichen klinischen Prägnanztypen assoziiert waren (Wiltfang et al. 2016).
Vor allem im Frühstadium sind die klinischen Prägnanztypen gut unterscheidbar, wohingegen im Verlauf Übergänge ineinander möglich sind und Verhaltens-, kognitive und motorische Symptome überlappend auftreten können (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016; Woollacott und Rohrer 2016; Neary et al. 1998).

Epidemiologie

Die frontotemporale Demenz ist eine seltene Demenzform. Aktuelle metaanalytische Daten aus internationalen Studien zeigen eine relativ weite Spannbreite der ermittelten Punktprävalenz für frontotemporale Demenzen weltweit von 0,01–4,6 auf 1000 Personen und einer Periodenprävalenz von 0,16–31,04 auf 1000 Personen. Die Inzidenzrate liegt bei 0,0 bis 0,3 auf 1000 Personen pro Jahr (Hogan et al. 2016). Bei Menschen über 65 Jahre mit einer demenziellen Erkrankung beträgt der Anteil der an FTD-Erkrankten 2,7 % (Bereich 0–9,1 %), während der FTD-Anteil bei den unter 65-jährigen Demenzpatienten bei 10,2 % (Bereich 2,8–15,7 %) liegt (Hogan et al. 2016). Die behaviorale Variante der FTD kommt annährend 4-mal so häufig vor wie die primär progressive Aphasie (Hogan et al. 2016).
Um die 75 % der FTD-Patienten erleiden einen präsenilen Erkrankungsbeginn, meist zwischen dem 45. und dem 65. Lebensjahr. Sowohl Männer als auch Frauen sind gleichermaßen von der Erkrankung betroffen (Witt et al. 2013).
Zwischen 30–50 % der FTD-Patienten haben eine positive Familienanamnese (Woollacott und Rohrer 2016).

Genetik und Pathophysiologie

Die der frontotemporalen Demenz zugrunde liegenden pathophysiologischen Vorgänge sind sehr heterogen und bedingt durch verschiedene Veränderungen auf Genebene. Während bei der Alzheimer-Demenz nur ca. 1 % der Fälle auf eine Punktmutation zurückzuführen sind, liegt der Anteil der monogen vererbten FTD-Fälle bei ca. 40 % (Wiltfang et al. 2016). Mutation in den 3 folgenden unterschiedlichen Genen liegen der Mehrheit der familiären FTD-Erkrankungen zugrunde: Progranulin-Gen (PGRN), Mikrotubulin-assoziiertes Protein-Tau-Gen (MAPT) und Chromosom-9-Open-Reading-Frame-72 (C9ORF72) auf Chromosom 9 (Woollacott und Rohrer 2016). Eine C9ORF72-Expansion auf Chromosom 9 ist sowohl mit der Manifestation einer FTD als auch mit der Manifestation einer ALS assoziiert, woraus sich molekulare Hinweise für eine gemeinsame Äthiopathogenese der FTD und der ALS ergeben (Vance et al. 2006; Pearson et al. 2011). PRGN-Mutationen sind meist mit einer Ubiquitin-positiven, TDP-43 (Transactivation-response-element-DNA-Binding-Protein-43)-positiven Neuropathologie assoziiert und weisen klinisch in der Regel das Bild einer behavioralen FTD auf (Wiltfang et al. 2016). MAPT-Mutationen sind histopathologisch mit Tau-Ablagerungen assoziiert und können klinisch mit einer behavioralen FTD, einer PSP, CBS oder einer PPA und selten mit einer ALS einhergehen (Wiltfang et al. 2016).
Neuropathologisch können sich bei der FTD prototypische Proteinablagerungen mit assoziierter Neurodegeneration finden, die eine differenzierte Klassifikation von FTD-Subtypen erlauben. Ein FTD-Subtyp (FTD-Tau) ist gekennzeichnet durch die Akkumulation des Mikrotubulus-assoziierten Tau-Proteins (z. B. bei vorliegender Mutation in MAPT). Beim Subtyp FTD-U finden sich Ubiquitin-Ablagerungen und weitere andere Proteinaggregate, die eine weitere Unterteilung ermöglichen. Tau-Aggregate fehlen bei diesem Subtyp. Folgende Proteinaggregate werden u. a. bei den unterschiedlichen FTD-U-Subtypen gefunden: Ablagerungen des TAR-DNA-bindenden Proteins 43 (TDP-43) und Ablagerungen des Fused-in-Sarcoma-Proteins (FUS). Bezugnehmend auf die klinischen Phänotypen finden sich Korrelationen der behavioralen Variante der FTD mit sowohl Tau-Aggregaten als auch mit TDP-43 und FUS-Ablagerungen, während die nichtflüssige/agrammatische PPA meistens mit einer Tau-Pathologie assoziiert ist und die semantische Variante eher mit einer TDP-43-Pathologie einhergeht (Wiltfang et al. 2016). Für die logopenische Variante der PPA ist anzumerken, dass sie oft mit Amyloid-Deposition assoziiert ist und somit auch als die atypische, sprachbezogene Variante der Alzheimer-Demenz gewertet wird (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016).

Symptomatologie und Diagnosekriterien

Im Jahre 2011 publizierten Rascovsky et al. die aktuellen diagnostischen Konsensuskriterien für die behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz. Gorno-Tempini et al. veröffentlichten ebenfalls 2011 diagnostische Konsensuskriterien für die primär progressive Aphasie.

Behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz

Am Anfang der Erkrankung kommt es zumeist langsam schleichend zu Veränderungen der Persönlichkeit und Störungen in der sozialen Interaktion. Gedächtnisstörungen sind klinisch nicht führend. Da bei den Betroffenen für die Persönlichkeits- und Verhaltensänderungen mehrheitlich keine Krankheitseinsicht und kein Leidensdruck bestehen, werden diese meist nur von Angehörigen berichtet. Ein weiteres oft bereits initial auftretendes Symptom ist die Apathie, die zu einem Verlust an Interesse, Motivation, sozialem Rückzug bis hin zu Mutismus führen kann. Hinzukommen meist auch die Vernachlässigung der Körperhygiene und des Haushaltes. Die Affektlage ist zunehmend abgeflacht, Witzelsucht sowie Euphorie können auftreten. Die Empathiefähigkeit nimmt ab. Häufig kommt es zu Iterations- (Echo-) Phänomenen. Die Betroffenen neigen zu Echolalie, sprachlichen Stereotypien und Perseverationen und zeigen zu einem hohen Prozentsatz motorische Stereotypien wie beispielsweise orale Automatismen, Reiben der Hände, Wippen der Beine (Snowden et al. 2001) oder haften an Handlungsritualen (z. B. Abschreiten gleicher Wege). Auf Verhaltensebene kann sich eine zunehmende Inflexibilität und Aspontanität zeigen. Disinhibition im Sinne von sozial enthemmtem Verhalten und einer gestörten Impulskontrolle tritt insbesondere bei rechtsfrontaler und temporaler Atrophie auf (Hodges 2007; Snowden et al. 2001). Die Betroffenen verhalten sich distanzlos, erzählen beispielsweise geschmacklose Witze oder begehen andere soziale Fauxpas bis hin zu hochriskantem Verhalten (z. B. schnelles Autofahren). Auch zeigen Betroffene häufig eine erhebliche Veränderung ihres Essverhaltens sowie der Nahrungspräferenzen und können sich auch hier enthemmt zeigen (nehmen beispielsweise Essen vom Teller des Nachbarn). Beobachtet werden kann sogar der Verzehr oder die orale Exploration nichtessbaren Materials im Rahmen der Erkrankung.
Bezüglich der Exekutivfunktionen kann ein dysexekutives Syndrom mit Störung der Initiierung, Planung und Ausführung von Handlungen auftreten und in einem desorganisierten Verhalten der Betroffenen münden (Witt et al. 2013).
Diagnosekriterien einer behavioralen frontotemporalen Demenz (bvFTD; nach Rascovsky et al. 2011)
I.
Neurodegenerative Erkrankung
Das folgende Symptom muss zutreffen, um die diagnostischen Kriterien einer frontotemporalen Demenz zu erfüllen.
A.
Zeichen einer fortschreitenden Störung des Verhaltens und/oder des Gedächtnisses, die durch Beobachtung oder Fremdanamnese belegbar sind.
 
 
II.
Mögliche bvFTD
Drei der folgenden Symptome A–F müssen zutreffen. Die Symptome sollten persistieren oder wiederkehrend auftreten und kein einmaliges Ereignis darstellen.
A.
Frühzeitige Verhaltensenthemmung (eines der folgenden Symptome [A.1–A.3] muss zutreffen):
  • A.1. sozial unangemessenes Verhalten,
  • A.2. Verlust von Umgangsformen oder Anstand,
  • A.3. impulsive, unüberlegte oder leichtsinnige Handlungen.
 
B.
Frühzeitige Apathie oder Passivität (eines der folgenden Symptome [B.1–B.2] muss zutreffen):
  • B.1. Apathie,
  • B.2. Passivität.
 
C.
Frühzeitiger Verlust von Sympathie oder Empathie (eines der folgenden Symptome [C.1–C.2] muss zutreffen):
  • C.1. vermindertes Eingehen auf Bedürfnisse oder Gefühle anderer,
  • C.2. vermindertes Interesse an sozialen Kontakten und Beziehungen, Abnahme persönlicher Wärme.
 
D.
Frühzeitig perseveratives, stereotypes oder zwanghaftes/ritualisiertes Verhalten (eines der folgenden Symptome [D.1–D.3] muss zutreffen):
  • D.1. einfache repetitive Bewegungen,
  • D.2. komplexes, zwanghaftes oder ritualisiertes Verhalten,
  • D.3. sprachliche Stereotypien.
 
E.
Hyperoralität und Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten (eines der folgenden Symp-tome [E.1–E.3] muss zutreffen):
  • E.1. veränderte Nahrungspräferenzen,
  • E.2. Essattacken, gesteigerter Verzehr von Alkohol oder Zigaretten,
  • E.3. in den Mund nehmen oder Verzehren von nicht essbarem Material.
 
F.
Neuropsychologisches Profil: (eines der folgenden Symptome [F.1–F.3] muss zutreffen):
  • F.1. Defizite bei Aufgaben mit exekutiver Komponente,
  • F.2. relativ erhaltenes episodisches Gedächtnis,
  • F.3. relativ erhaltene visuell-räumliche Fähigkeiten.
 
 
III.
Wahrscheinliche bvFTD
A-C müssen zutreffen.
A.
Die Kriterien für eine mögliche frontotemporale Demenz sind erfüllt.
 
B.
Ein deutliches Fortschreiten funktioneller Defizite ist erkennbar (durch Fremdanamnese oder in klinischen Skalen wie der Clinical Dementia Rating Scale oder dem Functional Activities Questionnaire).
 
C.
Die kraniale Bildgebung ist mit einer frontotemporalen Demenz vereinbar (einer der folgenden Punkte [C.1–C.2] muss zutreffen):
  • C.1. frontale und/oder anterior temporale Atrophie im cCT oder cMRT,
  • C.2. frontale und/oder anterior temporale Hypoperfusion oder Hypometabolismus im SPECT oder PET.
 
 
IV.
Sichere bvFTD (bvFTD mit nachgewiesener FTLD-Pathologie)
A und B oder C müssen zutreffen.
A.
Die Kriterien einer möglichen und wahrscheinlichen frontotemporalen Demenz sind erfüllt.
 
B.
Histopathologischer Nachweis einer FTLD durch Biopsie oder Autopsie.
 
C.
Vorliegen einer bekannten pathogenen Mutation.
 
 
V.
Ausschlußkriterien für die bvFTD
A und B dürfen für die Diagnose einer bvFTD nicht erfüllt sein. C kann positiv für eine mögliche bvFTD sein und muss negativ für eine wahrscheinliche bvFTD sein.
A.
Das Muster der Defizite kann besser durch eine andere nicht degenerative Erkrankung des Nervensystems oder eine andere medizinische Störung erklärt werden.
 
B.
Die Verhaltensstörungen können besser durch eine andere psychiatrische Diagnose erklärt werden.
 
C.
Biomarker weisen stark auf eine Alzheimer-Erkankung oder andere neurodegenerative Prozesse hin.
 
 

Primär progressive Aphasie (PPA)

Das klinische Bild der primären progressiven Aphasie wird geprägt durch einen graduellen Verlust der Sprachfunktionen. Es kommt in unterschiedlicher Ausprägung zu einer frühen Störung der Spontansprache, des Sprachverständnisses oder der Sprachproduktion mit einer daraus resultierenden Beeinträchtigung der basalen zwischenmenschlichen Kommunikation. Die Gedächtnisleistungen bleiben längere Zeit unbeeinträchtigt.
Unterschieden werden 3 Varianten der primär progressiven Aphasie: die nichtflüssige/agrammatische Variante der PPA, die semantische Variante und die logopenische Variante der PPA (Gorno-Tempini et al. 2011; Witt et al. 2013).
Diagnosekriterien einer primär progressiven Aphasie (PPA; nach Gorno-Tempini et al. 2011)
Allgemeine Diagnosekriterien einer PPA
A.
Prominentestes Merkmal sind Schwierigkeiten mit der Sprache.
 
B.
Diese Defizite sind die Hauptursache für Einschränkungen in den Aktivitäten des täglichen Lebens.
 
C.
Die Aphasie sollte bei Symptomerstmanifestation und in der initialen Phase der Erkankung das Hauptdefizit darstellen.
 
Ausschlußkriterien (A-D müssen verneint werden)
A.
Das Muster der Defizite kann besser durch eine andere nichtdegenerative Erkrankung des Nervensystems oder eine andere medizinische Störung erklärt werden.
 
B.
Die kognitiven Defizite können besser durch eine andere psychiatrische Diagnose erklärt werden.
 
C.
Initial herrschen Einschränkungen des episodischen oder visuellen Gedächtnisses oder visuell-räumlicher Leistungen vor.
 
D.
Initial herrscht eine Verhaltensstörung vor.
 
Nichtflüssige/agrammatische Variante der PPA
Bei der nichtflüssigen/agrammatischen Variante ist initial die Spontansprache beeinträchtigt. Betroffene bieten einen stockenden Sprachfluss mit Wortfindungsstörungen und bevorzugen kurze Sätze. Beim Benennen mehrsilbiger Worte oder beim Nachsprechen längerer plausibler Nichtwörter können phonematische Wortentstellungen auftreten (Kipps et al. 2007). Im Verlauf entwickeln die Betroffenen meist eine schwere nichtflüssige Aphasie, die in einem mutistischen Zustandsbild enden und bei dann auch meist deutlichen Sprachverständnisstörungen zu einem kompletten Verlust der verbalen Kommunikationsfähigkeit führen kann. Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen sind nur sehr selten das führende klinische Symptom (Witt et al. 2013).
Diagnostische Kriterien der nichtflüssigen/agrammatischen Variante der PPA (nf-avPPA)
I.
Klinische Diagnose einer nf-avPPA:
Mindestens eines der folgenden diagnostischen Hauptmerkmale muss vorliegen:
A.
Agrammatismus der expressiven Sprache,
 
B.
angestrengtes stockendes Sprechen mit inkonsistenten Lautfehlern und Lautentstellungen (Sprechapraxie).
 
Mindestens zwei der folgenden diagnostischen Merkmale müssen vorliegen:
A.
beeinträchtigtes Verständnis syntaktisch komplexer Sätze,
 
B.
intaktes Einzelwortverständnis,
 
C.
intaktes Objektwissen.
 
 
II.
Durch bildgebende Verfahren gestützte Diagnose einer nf-avPPA:
Beide der folgenden Kriterien müssen vorliegen:
A.
klinische Diagnose einer nf-avPPA,
 
B.
bildgebende Verfahren zeigen mindestens einen der folgenden Befunde:
  • vorwiegend links posteriore fronto-insuläre Atrophie im MRT,
  • vorwiegend links posteriore fronto-insuläre und temporale Hypoperfusion oder Hypometabolismus, dargestellt durch SPECT oder PET.
 
 
III.
Histopathologisch gesicherte Diagnose einer nf-avPPA:
A und entweder B oder C müssen vorliegen:
A.
klinische Diagnose einer nf-avPPA,
 
B.
histopathologischer Nachweis einer spezifischen neurodegenerativen Pathologie (z. B. FTD-Tau, FTD-TDP, AD oder einer anderen spezifischen Pathologie),
 
C.
Nachweis einer bekannten pathogenen Mutation.
 
 
Semantische Variante der PPA
Die semantische Variante der PPA beginnt in der Regel mit einer Störung des Benennens (Anomia) und damit einhergehenden Wortfindungsstörungen. Zugrunde liegt dem Erkrankungsbild im Kern eine Störung des semantischen Gedächtnisses. Betroffene zeigen im Verlauf deutliche Sprachverständnisstörungen, semantische Paraphasien, eine Objektagnosie insbesondere für selten gebrauchte Gegenstände. Verhaltens- und Persönlichkeitsstörungen sowie eine Veränderung der Essgewohnheiten werden bei der semantischen Variante der PPA häufiger angetroffen als bei der nichtflüssigen/agrammatischen Variante (Witt et al. 2013).
Diagnostische Kriterien der semantischen Variante der PPA (svPPA)
I.
Klinische Diagnose einer svPPA:
Beide der folgenden diagnostischen Hauptmerkmale müssen vorliegen:
A.
beeinträchtigtes Benennen,
 
B.
beeinträchtigtes Einzelwortverständnis.
 
Mindestens drei der folgenden diagnostischen Merkmale müssen vorliegen:
A.
beeinträchtigtes Objektwissen, v. a. für seltenes oder wenig vertrautes Material,
 
B.
Dyslexie oder Dysgraphie,
 
C.
intaktes Nachsprechen,
 
D.
intakte Sprachproduktion (Grammatik und Sprechmotorik).
 
 
II.
Durch bildgebende Verfahren gestützte Diagnose einer svPPA:
Beide der folgenden Kriterien müssen vorliegen:
A.
klinische Diagnose einer svPPA
 
B.
bildgebende Verfahren zeigen mindestens einen der folgenden Befunde:
  • vorwiegend anterior-temporale Atrophie im MRT,
  • vorwiegend anterior-temporale Hypoperfusion oder Hypometabolismus, dargestellt durch SPECT oder PET.
 
 
III.
Histopathologisch gesicherte Diagnose einer svPPA:
A und entweder B oder C müssen vorliegen:
A.
klinische Diagnose einer svPPA,
 
B.
histopathologischer Nachweis einer spezifischen neurodegenerativen Pathologie (z. B. FTD-Tau, FTD-TDP, AD oder einer anderen spezifischen Pathologie),
 
C.
Vorliegen einer bekannten pathogenen Mutation.
 
 
Logopenische Variante der PPA
Die logopenische Variante der PPA ist gekennzeichnet durch eine stockende Spontansprache, die durch einen beeinträchtigten Wortabruf bedingt ist. Das Einzelwortverständnis ist in der Regel vorhanden und das Objektwissen intakt. Dagegen ist das Nachsprechen gestört und auch längere Sätze werden oft nicht verstanden. In diesem Kontext steht zudem auch die meist erhebliche Störung des Arbeitsgedächtnisses, insbesondere des phonologischen Arbeitsspeichers (Woollacott und Rohrer 2016; Witt et al. 2013).
Diagnostische Kriterien der logopenischen Variante der PPA (lvPPA)
I.
Klinische Diagnose einer lvPPA:
Beide der folgenden diagnostischen Hauptmerkmale müssen vorliegen:
A.
Wortfindungsstörungen für Einzelwörter in Spontansprache und Benennen,
 
B.
Beeinträchtigung des Nachsprechens auf Satz und Phrasenebene.
 
Mindestens drei der folgenden diagnostischen Merkmale müssen vorliegen:
A.
phonematische Paraphasien in Spontansprache und Benennen,
 
B.
intaktes Einzelwortverständnis und Objektwissen,
 
C.
intakte Sprechmotorik,
 
D.
kein offenkundiger Agrammatismus.
 
 
II.
Durch bildgebende Verfahren gestützte Diagnose einer lvPPA:
Beide der folgenden Kriterien müssen vorliegen:
A.
klinische Diagnose der lvPPA,
 
B.
bildgebende Verfahren zeigen mindestens einen der folgenden Befunde:
  • vorwiegend links posterior-perisylvische oder parietale Atrophie im MRT,
  • parietotemporale (linksseitig betonte) Hypoperfusion oder Hypometabolismus, dargestellt durch SPECT oder PET.
 
 
III.
Histopathologisch gesicherte Diagnose einer lvPPA:
A und entweder B oder C müssen vorliegen:
A.
klinische Diagnose der lvPPA,
 
B.
histopathologischer Nachweis einer spezifischen neurodegenerativen Pathologie (z. B. AD, FTD-Tau, FTD-TDP oder einer anderen spezifischen Pathologie),
 
C.
Vorliegen einer bekannten pathogenen Mutation.
 
 

Diagnostik

Eine ausführliche neuropsychologische Testung mit besonderem Fokus auf die Sprachfunktionen, Exekutiv- und Aufmerksamkeitsfunktionen sollte zunächst erfolgen. Oft fehlt initial eine Einschränkung des Gedächtnisses und ein unauffälliger MMST schließt eine frontotemporale Demenz nicht aus. Bei der behavioralen Variante der FTD ist die Fremdanamnese durch eine nahestehende Person von besonderer Bedeutung. Wesensänderungen, die im Vergleich zur prämorbiden Persönlichkeit aufgetreten sind, lassen sich zu Beginn hierdurch am besten eruieren. Standardisierte Instrumente zur Erhebung insbesondere behavioraler aber auch sprachlicher Symptome in Ergänzung zur Fremdanamnese sind die Comfirmatory Factor Analysis of the Frontal System Behaviour Scale (Carvalho et al. 2013), das Neuropsychiatrische Inventar (Cummings et al. 1994) oder das Frontal Behaviour Inventory (FBI; Kertesz et al. 2000).
Eine zerebrale Bildgebung ist zur differentialdiagnostischen Ausschlussdiagnostik sinnvoll. Im MRT können Atrophien in frontotemporalen Gehirnregionen dargestellt werden. Eine Schweregradeinteilung der Atrophie ist nach Kipps et al. möglich (Kipps et al. 2007). Während bei der behavioralen Variante der FTD eher Atrophien frontal-striatal und in limbischen Regionen zu finden sind, weisen Betroffene mit einer semantischen Variante eher eine Atrophie des inferioren Temporallappens und des Gyrus fusiformis auf (Mion et al. 2010; Lu et al. 2013; Wiltfang et al. 2016).
Zur weiteren Differenzierung zwischen den FTD-Unterformen und in Abgrenzung zur Alzheimer-Demenz können in Kombination mit der Computertomographie und der Magnetresonanztomographie auch nuklearmedizinische Verfahren Anwendung finden. Durch ein FDG-PET (Fluor-Desoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie) können hochsensitiv zerebrale Glukosestoffwechselstörungen lokalisiert dargestellt werden (Diehl-Schmid et al. 2007; Jeong et al. 2005). Mittels Amyloid-PET kann eine Alzheimer-Pathologie ausgeschlossen werden.
Die Liquordiagnostik erfolgt bei der FTD insbesondere zum Ausschluss einer anderweitigen Genese des demenziellen Syndroms, v. a. zum Ausschluss einer Alzheimer-Pathologie (Wiltfang et al. 2016). Zumeist findet sich eine höhere Tau-Konzentration und ebenfalls eine leichte Erhöhung des Phospho-Taus im Liquor von FTD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Witt et al. 2013). Eine Blutanalyse sollte ebenfalls zur Ausschlussdiagnostik durchgeführt werden.
Insbesondere im Falle eines präsenilen Beginnes der Erkrankung und einer richtungsweisenden Familienanamnese soll eine genetische Beratung angeboten werden, wobei darauf hingewiesen werden muss, dass sich aus einer molekulargenetischen Diagnostik keine kausale Therapie oder Präventionsoption ergibt. Erst nach der Beratung kann die molekulargenetische Diagnostik durchgeführt werden (S3-Leitlinie Demenz DGPPN 2016).

Therapie

Eine spezifische medikamentöse Therapie für die frontotemporale Demenz steht nicht zur Verfügung. Es existiert keine hinreichende Evidenz für die Wirksamkeit von Acetylchonliesterasehemmern oder Memantin auf die kognitiven Funktionen oder die Verhaltenssymptome bei einer frontotemporalen Demenz. Entsprechend gibt es für diese Substanzklassen keine medikamentöse Behandlungsempfehlung in den aktuellen Leitlinien (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Eine leitliniengerechte pharmakologische Behandlung von Verhaltenssymptomen ist dennoch möglich und wird empfohlen, ebenso wie auch psychosoziale Interventionen (s. weiter oben).

Verlauf und Prognose

Wie die anderen neurodegenerativen Demenzerkrankungen (Alzheimer-Demenz, Parkinson-Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz) ist auch die frontotemporale Demenz eine progrediente Erkrankung mit einem Verlauf über mehrere Jahre. Die Dauer ist sehr variabel (Devenney et al. 2015). Die frontotemporale Demenz zeigt im Mittelwert einen deutlich früheren Erkrankungsbeginn als die anderen oben genannten Erkrankungen. Die mittlere Überlebensdauer bei der behavioralen Variante der FTD liegt bei 8 Jahren mit einer Spanne von 2–20 Jahren. Bei der primär progressiven Aphasie beträgt diese 3–15 Jahre (Witt et al. 2013; Snowden 1996).

Motorische Varianten der frontotemporalen Demenz

Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)

Die progressive supranukleäre Blickparese (auch Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) wird von einigen Autoren unter den frontotemporalen Demenzen angeführt (Wiltfang et al. 2016). Die PSP ist eine neurodegenerative Erkrankung, die charakterisiert ist durch ein akinetisch-rigides Syndrom mit Störung der konjugierten willkürlichen Augenbewegungen (v. a. nach unten), axialem Rigor und pseudobulbären Symptomen aufgrund einer Degeneration v. a. mesenzephal-dienzephaler Neurone mit neurofibrillären intrazellulären Ablagerungen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren bei einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 9 Jahren nach Erstauftreten der Symptome. Leitsymptome der Erkrankung sind eine Akinese, eine Stand- und Gangunsicherheit, eine Fallneigung nach hinten, ein axial betonter Rigor sowie eine supranukleäre vertikale Blickparese, eine neuropsychologische Beeinträchtigung im Sinne einer subkortikalen Demenz sowie eine pseudobulbäre Paralyse mit Schluck- und Sprechstörungen (Rajput und Rajput 2001). Histologisch zeigen sich neurofibrilläre Bündel in verschiedenen subkortikalen Kerngebieten, so im Nucleus subthalamicus, Globus pallidum, periaquäduktalem Grau und in der Substantia nigra (Litvan 2001). Die MRT zeigt typischerweise eine Mittelhirnatrophie mit Erweiterung v. a. des 3. Ventrikels, in der Messung des anterioren-posterioren Mittelhirndurchmessers werden Grenzwerte < 16 mm oder < 17 mm (Csoti et al. 2004) angegeben (Abb. 14). Im IBZM-SPECT zeigt die PSP eine Minderbelegung postsynaptischer Dopaminrezeptoren, die eine Abgrenzung gegenüber dem M. Parkinson erlaubt. Eine effektive Behandlung ist bislang nicht bekannt. Die erste Studie mit Azetylcholinesterasehemmern zeigte einen mäßigen Effekt auf die Kognition bei Patienten mit progressiver supranukleärer Blickparese, gleichzeitig kam es jedoch zu Verschlechterungen in den Alltagsaktivitäten und der Mobilität der Patienten. So können Azetylcholinesterasehemmer aktuell nicht empfohlen werden (Litvan et al. 2001; Fabbrini et al. 2001; Rehman 2000).

Kortikobasale Degeneration (CBD)

Die Leitsymptome der kortikobasalen Degeneration sind ein ausgeprägt asymmetrisches, hypokinetisch-rigides Syndrom mit schlechtem Ansprechen auf L-Dopa, einseitige Apraxie bei kortikalsensorischem Defizit, Pyramidenbahnzeichen, stimulusinduzierbarer Myoklonus, distal betonte fokale Dystonie und Phänomene der fremden Hand („alien hand“). Im weiteren Verlauf können Dysphasien und supranukleäre Augenbewegungsstörungen auftreten, weiterhin eine mäßiggradige Demenz mit visuell-räumlicher Verarbeitungsstörung. Die Erkrankung ist selten und zeichnet sich typischerweise durch eine umschriebene Atrophie des Frontal- und Parietallappens unter Aussparung des Temporallappens aus (Sima et al. 1996). Die Symptome setzen typischerweise in der 6. Dekade ein und nehmen einen verhältnismäßig raschen Verlauf. Die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt zwischen 4 und 8 Jahren. Die Behandlung ist primär symptomatisch und minimal effektiv (Stover und Watts 2001).

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die klinisch durch die fortschreitende Degeneration sowohl des ersten als auch des zweiten motorischen Neurons gekennzeichnet ist. Die Überlebenszeit der Betroffenen liegt im Mittel bei 3–6 Jahren. Vorherrschende Symptome sind kontinuierlich fortschreitende Paresen und Atrophien der gesamten willkürlich innervierten Muskulatur (Hübers et al. 2016). Therapeutisch zur Anwendung kommt der Glutamatantagonist Riluzol, weiterhin das einzige Medikament, für das ein direkter krankheitsmodifizierender Effekt im Sinne eines verlängerten Überlebens nachgewiesen wurde (Hübers et al. 2016).
Es wird eine sporadische (in Deutschland ca. 95 %) von einer familiären (ca. 5 %) Form unterschieden (Uenal et al. 2014). Bei der familiären Form wurden verschiedene Genmutationen und Erbgänge identifiziert, die am häufigsten betroffenen Gene sind C9ORF72, SOD1 (Superoxid-Dismutase-1), TDP-43, FUS und TBK1 (Hübers et al. 2016).
Bereits im ersten Drittel des vergangenen Jahrhunderts wurden Fälle beschrieben, die eine Verknüpfung zwischen ALS und frontotemporaler Demenz herstellten (Braumühl 1932). Im Jahr 2006 ergaben sich schließlich durch die Identifizierung des Proteins TDP-43 die ersten Hinweise für eine gemeinsame Äthiopathogenese von ALS und FTD (Neumann et al. 2006).

Prionenerkrankungen

Im Rahmen der Diskussion um übertragbare spongiforme Enzephalopathien rückte die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in den letzten Jahren zunehmend in das öffentliche Interesse (Poser 2002). Die spongiformen Enzephalopathien des Menschen wurden in den 1920er-Jahren erstmals beschrieben und galten lange Zeit als rein neurodegenerative und erbliche Leiden. Erst in den 1960er-Jahren konnte herausgefunden werden, dass es sich um eine übertragbare Erkrankung handelt (Gibbs et al. 1968).

Epidemiologie

Die Inzidenz der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in Deutschland liegt bei 1,2 Erkrankungsfällen auf 1 Mio. Einwohner im Jahr (Poser et al. 1999). Damit ist die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit im Vergleich zur AD extrem selten.
Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit tritt in 80–90 % sporadisch auf, ohne dass eine Infektionsquelle oder der Modus der Krankheitsentstehung bekannt sind. Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit kann auch iatrogen übertragen werden oder als neue Variante auftreten, die wahrscheinlich auf die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) zurückzuführen ist. Zu einem geringen Prozentsatz wird die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit autosomal dominant vererbt (familiäre Creutzfeldt-Jakob-Krankheit; Windl et al. 1999).

Ätiopathogenese

In den 1960er-Jahren gelang es zu zeigen, dass die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit eine experimentell übertragbare Krankheit ist (Gibbs et al. 1968). Das infektiöse Agens der Prionkrankheiten, das Prion, besteht aus einem körpereigenen Protein, dem Prionprotein, das in einem noch unvollständig verstandenen Prozess in eine infektiöse Proteinform umgewandelt wird (Prusiner 1998).

Symptomatologie, Diagnose und Differentialdiagnose

In der klinischen Praxis wird sich der Verdacht auf eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit meist aufgrund eines innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten besonders rasch progredienten demenziellen Syndroms ergeben. Das Profil der kognitiven Defizite entspricht den Befunden, die bei der AD zu erheben sind. Zusätzlich müssen für die Diagnose einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit weitere Symptome vorhanden sein. Nach den diagnostischen Kriterien der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (Kretzschmar et al. 1996) wird je nach Anzahl vorliegender Symptome die klinische Diagnose mit einer höheren (wahrscheinliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) oder niedrigeren Treffsicherheit (mögliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) gestellt.
Die sichere Diagnose kann derzeit nur durch eine neuropathologische Untersuchung des Gehirns gestellt werden. Hier finden sich neben einem Nervenzellverlust und einer reaktiven Gliose typische spongiforme Veränderungen. Immunhistochemisch lassen sich Prionproteinablagerungen nachweisen.
Die sporadische oder idiopathische Creutzfeldt-Jakob- Krankheit betrifft in der Regel Patienten im 7. Lebensjahrzehnt. Erste Auffälligkeiten sind im allgemeinen Demenz und verschiedene neurologische Symptome, häufig Ataxie und Myoklonien. Die Symptome sind bei verschiedenen Subtypen der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in unterschiedlicher Form und Häufigkeit vertreten, sodass diese klinisch nicht mit gleicher Zuverlässigkeit diagnostiziert werden können (Parchi et al. 1999; Zerr et al. 2000).
Eine neue Variante der Creutzfeldt-Jakob- Krankheit (nvCreutzfeldt-Jakob-Krankheit) wurde in Großbritannien beobachtet (Will et al. 2000). Diese Krankheit hat mit großer Wahrscheinlichkeit ihren Ursprung in der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) und zeigt eine ungewöhnliche Kombination von klinischen und neuropathologischen Veränderungen. Die Hypothese, dass diese neuen Fälle durch den Verzehr von BSE-erregerhaltigen Lebensmitteln verursacht worden sei, wurde durch Experimente gesichert, bei denen die nvCreutzfeldt-Jakob-Krankheit bei der Übertragung auf Mäuse ein mit der BSE identisches und von der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit deutlich unterschiedliches Bild ergeben hatte (Bruce et al. 1997). Bislang sind in Großbritannien über 100 Patienten an der nvCreutzfeldt-Jakob-Krankheit verstorben. Fälle der nvCreutzfeldt-Jakob-Krankheit wurden in Deutschland bisher nicht identifiziert.
EEG
Die Mehrzahl der Patienten mit sporadischer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) entwickelt ein typisches periodisches EEG-Muster mit generalisierten repetitiven mono-, bi- oder triphasischen Wellen in einem Zeitintervall von 0,5–1,5 s (Abb. 15) Diese Veränderungen können häufig durch akustische Stimuli provoziert werden. Bei den übrigen familiären oder übertragbaren spongiformen Enzephalopathien, einschließlich der sog. neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, finden sich in der Regel keine periodischen Muster, sondern lediglich unspezifische elektroenzephalografische Befunde (Johnson und Gibbs 1998; Steinhoff et al. 1998).
14-3-3-Proteine
Besser als ein positiver EEG-Befund diskriminieren Liquormarker, die 14-3-3-Proteine, die beiden CJK-Formen (Zerr et al. 1998, 2000). Der Nachweis dieser Proteine hat eine hohe Spezifität und Sensitivität (Hsich et al. 1996), kann jedoch auch bei Herpes-simplex-Enzephalitis, hypoxischem Hirnschaden, intrazerebralen Metastasen, metabolischer Enzephalopathie und selten auch bei der AD positiv ausfallen.
Der 14-3-3-Proteine-Nachweis ist jedoch bei atypisch verlaufenden Prionkrankheiten häufig negativ. In diesen Fällen ist wie bei allen neurodegenerativen Erkrankungen, die zu Lebzeiten eines Patienten nur mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit diagnostiziert werden können, nach dem Tode des Patienten eine autoptische Untersuchung dringend notwendig (Bürger et al. 2000). Hilfreich kann auch das Tau-Protein sein, das häufig exzessiv erhöht ist.
Bildgebung
Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit stellt sich in der strukturellen Bildgebung häufig unauffällig dar. In einigen Fällen zeigt die CT und noch deutlicher die MRT eine diffuse Hirnatrophie, deren Ausmaß bei Kontrolluntersuchungen sehr rasch zunimmt. Spezifisch für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit wurden in einigen Fällen Signalanhebungen im Bereich der Basalganglien (Putamen und Kaudatum) in T2-gewichteten und diffusionsgewichteten MRT beschrieben (Hutzelmann und Biederer 1998). Auch kleine Signalhyperintensitäten im Bereich des Kortex wurden gesehen, wobei deren histopathologisches Korrelat unklar ist. Bei der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit wurde an einer Serie von 35 Patienten in 70 % der Fälle eine Signalanhebung im Bereich des Pulvinar des Thalamus gesehen (Will et al. 2000). Auch ein kortikales Ödem ist in Fällen einer CJK beschrieben. Die PET zeigt eine ausgedehnte Minderbelegung kortikaler Areale, insbesondere frontal, temporal und parietal, aber auch im Bereich der Basalganglien und des Zerebellums.
Diagnostische Kriterien für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
1.
Idiopathische (sporadische) Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
A.
Die definitive Diagnose „Creutzfeldt-Jakob-Krankheit“ kann derzeit nur durch Untersuchung des Hirngewebes erfolgen und zwar
  • durch eine neuropathologische Untersuchung einschließlich des Nachweises von infektiösem Prionprotein durch immunhistochemische Darstellung mit spezifischen Antikörpern oder
  • durch Nachweis des infektiösen Prionprotein im Western-Blot.
Werden diese Bedingungen nicht erfüllt, wird die Diagnose „keine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit“ gestellt und möglichst durch eine andere spezifische neuropathologische Diagnose ergänzt (Kretzschmar et al. 1996).
 
B.
Die Diagnose „wahrscheinliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit“ wird gestellt, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
  • progressive Demenz von weniger als 2 Jahren Dauer,
  • typische EEG-Veränderungen (periodische scharfe Wellen) und/oder Protein 14-3-3-Nachweis im Liquor.
Mindestens 2 der folgenden 4 Veränderungen
1.
Myoklonien,
 
2.
visuelle oder zerebelläre Veränderungen,
 
3.
pyramidale oder extrapyramidale Symptome,
 
4.
akinetischer Mutismus.
 
 
C.
Die Diagnose „mögliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit“ wird gestellt, wenn die obigen Kriterien mit Ausnahme von typischen EEG-Veränderungen und Protein-14-3-3-Nachweis erfüllt sind.
 
D.
Werden die unter B. bzw. C. genannten klinischen Kriterien nicht erfüllt, wird klinisch die Diagnose „Creutzfeldt-Jakob-Krankheit unwahrscheinlich“ gestellt und möglichst durch eine andere klinische Diagnose ergänzt.
 
 
2.
Akzidentell (iatrogen) übertragene Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
  • Progressives zerebelläres Syndrom bei einem Empfänger von Hormonpräparaten, die aus Leichenhypophysen gewonnen wurden,
  • Erfüllung der Kriterien für eine sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei bekanntem Übertragungsrisiko (z. B. Dura-mater-Transplantation).
 
3.
Familiäre Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
  • Definitive oder wahrscheinliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit plus definitive oder wahrscheinliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei einem Verwandten 1. Grades,
  • Neuropsychiatrische Störung plus krankheitsspezifische Mutation im Prionproteingen auf Chromosom 20.
 
4.
Neue Variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
Progressive neuropsychiatrische Erkrankung und mindestens 5 der folgenden klinischen Symptome:
  • frühes Auftreten psychiatrischer Symptome,
  • frühes Auftreten von persistierenden Parästhesien,
  • Ataxie,
  • Chorea/Dystonie oder Myoklonie,
  • Demenz,
  • akinetischer Mutismus.
Folgende Merkmale verstärken den Verdacht auf nvCreutzfeldt-Jakob-Krankheit:
  • keine Hinweise auf ein iatrogenes Übertragungsrisiko,
  • Verlauf > 6 Monate,
  • Erkrankungsalter < 50 Jahre,
  • keine Mutation im Prionenproteingen,
  • keine typischen EEG-Veränderungen,
  • Ausschluss einer anderen Erkrankung, die die Symptome erklären könnten,
  • MRT: Abnorme symmetrische und bilaterale Signalhebung im Pulvinar in der T2-Wichtung.
 

Therapie und Verlauf

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit führt nach kurzem klinischem Verlauf, im Allg. weniger als 6 Monate, sehr selten länger als 2 Jahre, unaufhaltsam zum Tode. Bei Vorliegen neuropsychiatrischer Symptome kann ex juvantibus ein Behandlungsversuch mit Psychopharmaka gemacht werden. Die Behandlung ist darüber hinaus im Wesentlichen palliativ. Eine kausale Therapie ist nicht bekannt.

Leichte kognitive Störung

Abzugrenzen von einer Demenz sind ausschließlich subjektiv empfundene kognitive Defizite, die sog. benigne Altersvergesslichkeit, und leichtere kognitive Störungen ohne Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens. Eine exakte und allgemeingültige Definition für die leichte kognitive Störung existiert leider nicht.

Epidemiologie

Die Prävalenz leichter kognitiver Defizite ohne den Ausprägungsgrad einer Demenz beträgt nach aktuellen metaanalytischen Daten bei über 60-Jährigen 5,9 % und liegt damit tiefer als in bisherigen Veröffentlichungen (Sachdev et al. 2015; Hampel und Lista 2016). Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz leichter kognitiver Defizite.

Ätiopathogenese

Die Symptome der leichten kognitiven Störung können potenzielle Vorboten bzw. Frühsymptome einer demenziellen Entwicklung darstellen und sollten als solche im Verlauf beobachtet werden. Pathologische Gehirnveränderungen, die charakteristisch sind für neurodegenerative Demenzerkrankungen, treten bereits viele Jahre vor möglichen ersten klinischen Symptomen auf. Die Symptommanifestation ist dann zumeist ein langsam progredienter Prozess kognitiver Leistungsverminderung und kann inital als leichte kognitive Störung imponieren.

Symptomatologie

Das Syndrom der leichten kognitiven Störung ist definiert als subjektive und objektivierbare kognitive Beeinträchtigung bei erhaltener Alltagskompetenz. Eine leichte kognitive Störung hat im Prinzip keinen Krankheitswert.Es sollte dennoch eine ausführliche psychologische Testung erwogen werden, um subklinische Veränderungen verifizieren zu können, die im Untersuchungsgespräch und den relativ groben Screeningtests unentdeckt bleiben würden (Doraiswamy et al. 1998). Eine leichte kognitive Störung mit Gedächtnisstörungen als Leitsymptom ist in besonderem Maß mit dem Risiko für eine AD assoziiert (Mitchell und Shiri-Feshki 2009).

Diagnose

Die neuen Alzheimer-Diagnosekriterien des National Institute on Ageing und der Alzheimer’s Association (NIA-AA) beziehen neben klinischen Kriterien für die leichte kognitive Störung auch Biomarker-Kriterien ein (z. B. Liquorbefunde, Bildgebungsmarker; McKhann et al. 2011). Damit besteht erstmals die Möglichkeit bei entsprechender klinischer Symptomatik und einschlägiger diagnostischer Befunde eine leichte kognitive Störung als präklinische AD diagnostisch zu operationalisieren. Diese diagnostische Möglichkeit ist v. a. für Forschungszwecke relevant, in der klinischen Routine sind weiterhin die klinischen Kriterien ausschlaggebend für die Diagnose einer leichten kognitiven Störung (Wiltfang 2014).
Die klinischen NIA-AA-Kriterien für eine leichte kognitive Störung beeinhalten (nach Albert et al. 2011):
  • Die Sorge um eine kognitive Verschlechterung berichtet vom Patienten selbst, durch Fremdanamnese oder durch den Arzt,
  • eine objektive Leistungsbeeinträchtigung in einer oder mehreren kognitiven Domänen, typischerweise das Gedächtnis umfassend, nachgewiesen durch kognitive Testung,
  • Erhalt der Unabhängigkeit im täglichen Leben,
  • keine Demenz.
Im DSM-5 steht die Kategorie der leichten (minor) neurokognitiven Störung zur Verfügung (American Psychiatric Association 2013). Die kognitiven Leistungseinbußen bei der leichten neurokognitiven Störung haben keine relevante Einschränkung der selbstständigen Lebensführung zur Folge. Eine Spezifizierung nach der zugrunde liegenden Krankheitsursache einschließlich der Differenzierung in wahrscheinliche und mögliche Krankheitsursache kann in DSM-5 vorgenommen werden.

Verlauf und Prognose

Aktuelle metaanalytische Daten zur jährlichen Übergangswahrscheinlichkeit von einer leichten kognitiven Störung zu einer Demenz liegen in Abhängigkeit von der genauen Definition der leichten kognitiven Störung und des Untersuchungssettings bei bis zu 10 % (Mitchell und Shiri-Feshki 2009). So liegt in spezialisierten Settings die Übergangsrate von einer leichten kognitiven Störung zu einer Demenz bei 9,6 %, zur Alzheimer-Demenz bei 8,1 %, und zur vaskulären Demenz bei 1,9 %. In nicht spezialisierten Settings liegen die Übergangsraten tendentiell niedriger (Mitchell und Shiri-Feshki 2009a, b).

Therapie

Bislang gibt es keine Evidenz für eine wirksame Pharmokotherapie oder nichtpharmakologische Therapie zur Risikoreduktion des Übergangs einer leichten kognitiven Störung in ein demenzielles Syndrom (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016). Es werden daher nur allgemeine Maßnahmen zur Demenzprävention empfohlen wie die Kontrolle vaskülärer Risikofaktoren (Kivipelto und Solomon 2008; Alonso et al. 2009), regelmäßige körperliche Bewegung und ein aktives geistiges und soziales Leben (S3-Leitlinie „Demenzen“ 2016), zudem gibt es Hinweise für die Vorteile einer ausgewogenen Ernährung (z. B. mediterrane Diät; Féart et al. 2009; Scarmeas et al. 2009a, b).
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