Elektrokonvulsionstherapie, Hirnstimulationsverfahren

Die Wirkprinzipien der EKT sind ebenso wie die aller anderen antidepressiv wirksamen Therapieverfahren auch heute noch nicht vollständig geklärt (Baghai et al. 2005; Baghai und Möller 2008; Scharfetter et al. 2004). Hilfreich für ein besseres Verständnis der möglichen Wirkprinzipien ist die Einteilung in eine Wirkung auf Neurotransmitter (Baldinger et al. 2014), auf neuroendokrine Mechanismen, in die antikonvulsiven Wirkungen (Duthie et al. 2015) sowie den v. a. in letzter Zeit postulierten neurotrophen Effekt (Bumb et al. 2015; Kellner 2012; Kleimann et al. 2015). Durch die wiederholte Induktion von Grand-mal-Anfällen im Rahmen einer EKT kommt es zu Veränderungen der serotonergen (Lanzenberger et al. 2013), adrenergen, dopaminergen, cholinergen, GABAergen und glutamatergen Neurotransmission. Wie auch bei Anwendung von Antidepressiva wird eine β-Down-Regulation (Herunterregulation der Zahl sowie der Sensitivität von β-Adrenorezeptoren) induziert. Im Tierversuch wurde z. B. belegt, dass es unter der EKT zu einer Zunahme des Umsatzes von Noradrenalin und gleichzeitig zu einer Minderung der Noradrenalinwiederaufnahme kommt. Die Konzentrationen von Adenosin, endogenen Opioiden, Neurotrophinen und Neuropeptiden verändern sich. Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen- und -Nebennieren-Achse sind in veränderter Konzentration messbar. Beispielsweise wird nach akuter Stimulation der Kortisolsekretion durch eine EKT der häufig bei depressiven Patienten beobachtete Hyperkortisolismus langfristig reduziert und normalisiert. Zusätzlich lassen sich Veränderungen bei Transkriptionsfaktoren, Mediatoren, Second- und Third-Messenger-Systemen nachweisen (Haskett 2014; Scharfetter et al. 2004).

In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass der therapeutische Effekt an den generalisierten zerebralen Krampfanfall gebunden ist, der nach Möglichkeit eine Dauer von ca. 20–30 s erreichen sollte (Abrams 1997a; APA Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Allerdings konnte auch demonstriert werden, dass die Zeitdauer der Konvulsionen nicht mit dem späteren klinischen Erfolg korreliert (Frey et al. 2001). Bei Einsatz höherer Stimulationsenergien wird sogar eine kürzere Dauer des Krampfanfalls im EEG registriert, obwohl die Effektstärke der Behandlung zunehmen kann.

Spezifische Plazeboeffekte konnten durch plazebokontrollierte Untersuchungen (mit sog. „Sham-EKT“) weitgehend ausgeschlossen werden (Lambourn et al. 1978; Sauer und Lauter 1987a).

Die Elektrokonvulsionstherapie wird gemäß den Empfehlungen der World Health Organization (WHO) immer nach mündlicher und schriftlicher Aufklärung und Einwilligung der Patienten (oder – in Ausnahmefällen – deren gesetzlicher Vertreter) unter kontrollierten Bedingungen in Allgemeinanästhesie, bei Muskelrelaxation und nach Beatmung mit 100 %igem Sauerstoff durchgeführt (WHO 2005). Klinischer Standard ist außerdem die Kurzpulstechnik, eine Sinuswellenstimulation ist aufgrund der schlechteren Verträglichkeit obsolet. In einer neueren Stellungnahme beschränkt die WHO die Durchführung der EKT auf Patienten, die nach Aufklärung in der Lage sind, freiwillig zuzustimmen (WHO 2012). Diese Einschränkung muss jedoch bei akuter Lebensgefahr der Patienten und bei Ineffektivität anderer Behandlungsmethoden im Einzelfall kritisch evaluiert und mit gesetzlichen Vertretern der Patienten besprochen werden.

Es liegen verschiedene Konsensusstatements zur Durchführung einer EKT vor (APA Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001; Conca et al. 2004; ECT Review Group 2003; Folkerts 1995; Tab. 2). Danach besteht eine Behandlungsserie in der Regel aus 6 und 12 Einzelbehandlungen. Eine höhere Zahl an Behandlungen kann erforderlich sein, wenn aufgrund eines unzureichenden therapeutischen Effekts eine Umstellung der Stimulationsparameter hinsichtlich der Stimulusintensität oder der Elektrodenposition stattgefunden hat. Es wird empfohlen, nach spätestens 6–8 Behandlungen eine klinische Reevaluation der Behandlungstechnik, ggf. mit Umstellung der Stimulationsbedingungen durchzuführen. Die Anwendungsfrequenz beträgt 2–3 Anwendungen pro Woche. Eine Erhöhung der Behandlungsfrequenz auf 4–5 Behandlungen pro Woche kann in Ausnahmefällen in Erwägung gezogen werden. Gründe hierfür können z. B. das Vorliegen einer perniziösen Katatonie oder ein akutes suizidales Syndrom sein, wenn andere Therapieversuche nicht ausreichend wirksam erscheinen.

Die Behandlung erfolgt in Kurznarkose und wird mit einer Injektionsnarkose eingeleitet (z. B. mit Propofol, Methohexital, Thiopental, Etomidat oder Ketamin). Obwohl kürzlich publizierte Metaanalysen (McGirr et al. 2015, 2017) sowie randomisierten Studien (Jarventausta et al. 2013; Rasmussen et al. 2014) keine Vorteile von Ketamin bei Durchführung einer EKT ergaben, wurden doch immer wieder Hinweise auf mögliche Vorteile für Ketamingaben bei EKT publiziert (Hoyer et al. 2014; Janke et al. 2015; Kranaster et al. 2011, 2012a, 2014; Li et al. 2017; Okamoto et al. 2010; Ostroff et al. 2005). Eine abschließende Beurteilung sollte daher zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abgegeben werden, da auch Vorteile von geringer Effektstärke, die in kontrollierten Studien oft schwer zu detektieren sind, für betroffene Patienten hilfreich sein könnten (Kellner und Iosifescu 2017).

Wegen der geringen Wirkung auf die Krampfschwelle hat sich Methohexital im Vergleich zu anderen Anästhetika bewährt (Simpson et al. 1988), Propofol ist ebenso geeignet und wird manchmal aufgrund der besonders guten Verträglichkeit bevorzugt. Ebenso können Thiopental oder Etomidat verwendet werden. Ketamin wurde vorwiegend im Rahmen klinischer Prüfungen verwendet, um einen zusätzlichen antidepressiven Effekt (Janke et al. 2015; Rasmussen et al. 2014; Yoosefi et al. 2014) oder eine Verbesserung hinsichtlich unerwünschter kognitiver Wirkungen der Behandlung (Anderson et al. 2017) zu erzielen. Die z. T. vielversprechenden Ergebnisse könnten jedoch häufig nicht repliziert werden (Fernie et al. 2017; Galvez et al. 2016). Eine Inhalationsnarkose mit Sevoflurane und Distickstoffoxid (Lachgas) ist ebenfalls möglich. Die Muskelrelaxation wird meist durch Gabe von Succinylcholin erreicht. Bei Katatonie oder einem malignen neuroleptischen Syndrom ist die Gabe des nicht depolarisierenden Muskelrelaxans Mivacurium indiziert, um die Triggerung einer malignen Hyperthermie durch Succinylcholin zu vermeiden (Mirzakhani et al. 2012). Die Verwendung von Atracurium, Vecuronium oder Rocuronium ist eher selten, sie stellen Reservesubstanzen bei Unverträglichkeit von Succinylcholin oder Mivacurium dar. Grundsätzlich erfolgt in der anästhesiologischen Einleitung der Behandlung eine passive Beatmung mit reinem Sauerstoff (Chater und Simpson 1988) und somit eine Hyperoxygenierung zur Erhöhung der Sauerstoffreserven während des auszulösenden Krampfanfalls. Es wird empfohlen mit einer unilateralen Elektrodenposition (Abb. 2) über der für die Sprachproduktion nichtdominanten Hirnhälfte unter Verwendung der unilateralen Elektrodenposition nach d´Elia zu beginnen (Stimulationsorte I_r + II), da dadurch im Vergleich zur bitemporalen Anwendung (Stimulationsorte I_r + Il_l) mit einer besseren Verträglichkeit hinsichtlich kognitiver Nebenwirkungen gerechnet werden kann. Obwohl zunächst Verträglichkeitsvorteile bei bifrontaler Stimulation (Stimulationsorte III_r + III_l) im Sinne einer reduzierten Häufigkeit kognitiver Störungen postuliert wurden (Bailine et al. 2000; Letemendia et al. 1993), ergaben sich bei kontrollierten Untersuchungen der bifrontalen im Vergleich zur bitemporalen Stimulation nicht weniger kognitive Störungen (Kellner et al. 2010a, b). Hier war die bifrontale Stimulation hinsichtlich der Ansprechgeschwindigkeit sogar überlegen, während retrospektive Analysen diesbezüglich keine Vorteile erkennen ließen (Viswanath et al. 2011). Nachdem in kontrollierten Studien die Effektivität einer rechts unilateralen im Vergleich zur bifrontalen Stimulation als gleich beurteilt wurde (Bjolseth et al. 2015b; Eschweiler et al. 2007) kann derzeit keine allgemeingültige Empfehlung für eine bifrontale Stimulation ausgesprochen werden. Eine Kombination der bifrontalen und bitemporalen Stimulation stellt die links anteriore rechts temporale (LART, Stimulationsort III_l + I_r) Elektrodenposition dar, für die jedoch bislang überwiegend Einzelfallberichte publiziert wurden (Lynch et al. 2008; Weiss et al. 2015). Auch für neuere fokale Stimulationstechniken („focal electrically administered seizure therapy“, FEAST) liegen bislang lediglich Daten aus offenen Fallserien vor (Sahlem et al. 2016). Daher können Wirksamkeit und Verträglichkeit dieses Verfahrens aufgrund des Fehlens größerer randomisierter kontrollierter Studien noch nicht abschließend beurteilt werden. Da Wirksamkeit und Verträglichkeit einer EKT im Einzelfall sowohl vom Stimulationsort, als auch von der Stimulationsenergie abhängen, ist die Entscheidung über den Stimulationsort zu Beginn und im Verlauf einer Therapieserie immer eine Einzelfallentscheidung im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung. Wenn keine individuellen EKT-Vorerfahrungen der zu behandelnden Patienten vorliegen, kann zunächst mit einer möglichst gut verträglichen Stimulationsart begonnen werden, um im Falle eines schwierigen Behandlungsverlaufs Stimulationsort und -intensität bei Bedarf zu verändern, mit dem Ziel eine gute Effektivität der Behandlung bei optimaler Verträglichkeit zu erreichen.

Nach 6–8 unilateralen Behandlungen sollte bei nicht ausreichendem klinischen Ansprechen entweder die Stimulationsdosis gesteigert werden oder auf eine bilaterale (meist bitemporale, aber auch bifrontale oder LART-)Stimulation umgestellt werden. Dabei ist die Verabreichung einer möglichst geringen Ladung bzw. Stimulationsenergie zur Auslösung des generalisierten Krampfanfalles bei möglichst guter klinischer Wirkung anzustreben, um das Ausmaß möglicher kognitiver Störungen zu reduzieren. Obligatorisch ist derzeit die sog. Kurzpulstechnik mit Impulsbreiten zwischen 0,5 ms und 1 ms. Die sog. Ultrakurzpulstechnik mit Impulsbreiten zwischen 0,25 ms und 0,3 ms scheint hinsichtlich möglicher kognitiver Störungen besser verträglich zu sein und somit auch zu einer höheren Patientenzufriedenheit zu führen (Kim et al. 2007; Sienaert et al. 2010a, b), gleichzeitig wurden aber auch ein langsamerer Wirkungseintritt und niedrigere Ansprechraten berichtet (Tor et al. 2015).

Zur Dokumentation während der EKT sind die meisten Kliniken zu einer standardisierten Befunderhebung (Abb. 3a–c; Tauscher et al. 1997) übergegangen.

Indikation für eine EKT ist meist die Akutbehandlung pharmakotherapieresistenter psychiatrischer Krankheitsbilder. Im Gegensatz zur Anwendung in den USA, Großbritannien und in skandinavischen Ländern wird die EKT in Deutschland derzeit nur selten als Therapie der 1. Wahl eingesetzt. Ursache dafür sind häufig Vorurteile, die durch Unkenntnis der zeitgemäßen Art der Durchführung der Behandlung entstanden sind. Auch als Therapie der 2. Wahl, bei pharmakotherapieresistenten psychiatrischen Störungen, wird die EKT häufig zu spät in der Auswahl möglicher Therapiealternativen berücksichtigt. Eine Übersicht der derzeit üblichen Indikationen der 1. und 2. Wahl sowie über die Einsatzmöglichkeiten der EKT als Ultima Ratio, z. B: auch bei neurologischen Indikationen wie einem Status epilepticus (Cline und Roos 2007; Lisanby et al. 2001) kann Tab. 3 entnommen werden. Unter anderem liegen ausführliche Untersuchungen v. a. zu den Indikationen depressive Störungen (mit oder ohne psychotische Symptome, mit oder ohne Pharmakotherapieresistenz) (Baghai et al. 2004a, 2005; Baghai und Möller 2008) sowie – in geringerem Ausmaß – zur Schizophrenie mit überwiegender Produktivsymptomatik vor (Sackeim et al. 1995; Sauer und Lauter 1987b; Petrides et al. 2015).

Als Mittel der Wahl sollte die EKT bei depressivem Stupor, therapieresistenter depressiver Störung sowie bei der febrilen Katatonie möglichst frühzeitig angewandt werden. Besonders günstige Effekte sowie eine rasche und umfassende Wirksamkeit sind auch bei depressiven Störungen mit psychotischen Symptomen (wahnhafte Depression) beschrieben worden (Birkenhager et al. 2003; Lykouras et al. 1986; Tauscher et al. 1997). Die antidepressive Wirkung der EKT kann aus Abb. 4a–d entnommen werden.

In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die EKT der Plazebostimulation („Sham-ECT“) in der Behandlung depressiver Störungen überlegen ist (ECT Review Group 2003; Pagnin et al. 2004; Sauer und Lauter 1987b). Die Wirksamkeit der EKT scheint größer zu sein als die der älteren und neueren Antidepressiva (Pagnin et al. 2004). Darüber hinaus setzt der depressionslösende Effekt unter der EKT-Anwendung früher ein als unter der Anwendung von Antidepressiva. Die Ansprechrate wird in der Literatur bei der Indikation depressiver Störungen zwischen 75 % und 95 % angegeben. Bei wahnhaften depressiven Störungen traten unter der EKT günstigere Effekte auf als unter der Behandlung entweder mit trizyklischen Antidepressiva alleine oder unter der Kombination von Neuroleptika mit Antidepressiva. Bei der Diagnose einer therapieresistenten depressiven Störung (Kuhs 1995; Möller 1991) konnte gezeigt werden, dass etwa 50 % dieser Patienten noch günstig auf die EKT ansprechen. Bei der Behandlung schizophrener Störungen mit produktiv psychotischer Symptomatik zeigten sich allerdings Neuroleptika gegenüber der EKT ohne Begleitmedikation überlegen. Hier sollte immer eine Kombinationstherapie einer EKT mit neuroleptischer Begleitmedikation angestrebt werden. Bei schizophrenen Erkrankungen, die als resistent gegenüber einer Neuroleptikatherapie angesehen wurden, ließ sich noch bei etwa 60 % ein günstiger Effekt darstellen. Im Folgenden wird die differenzielle Wirksamkeit der EKT bei verschiedenen diagnostischen Subgruppen detaillierter dargestellt.

Absolute Kontraindikationen für die Durchführung einer EKT gibt es derzeit durch die unentwegte Weiterentwicklung anästhesiologischer Methoden kaum noch. Entscheidend für eine sichere Durchführung der Behandlung ist aber weiterhin die Narkosefähigkeit des Patienten. Generell muss vor jeder Behandlung eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden, bei der die interdisziplinäre Zusammenarbeit der Fächer Psychiatrie, Anästhesie und ggf. auch der inneren Medizin, Neurologie, Neurochirurgie, Chirurgie und Orthopädie von entscheidender Bedeutung ist. Ein erhöhtes somatisches und damit Anästhesierisiko muss der Risikoerhöhung durch die Verzögerung einer aller Wahrscheinlichkeit nach effektiven Behandlung der psychiatrischen Grunderkrankung gegenübergestellt werden. Patienten und Angehörige müssen über erhöhte somatische und psychiatrische Risiken umfassend aufgeklärt werden. Somatische Risikofaktoren, die ein besonderes Risiko im Rahmen einer EKT bedingen können, sind in Tab. 4 zusammengestellt.

Generell ist die EKT als eine sehr gut verträgliche Therapie mit einem niedrigen Risiko für schwerere Komplikationen zu betrachten (Abrams 2002). Die Rate an schweren Nebenwirkungen bzw. die Mortalitätsrate ist bei Durchführung einer EKT niedriger als bei einer Pharmakotherapie beispielsweise mit trizyklischen Antidepressiva (APA Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Das Risiko einer schweren Komplikation (Abrams 2002) bzw. die Mortalitätsrate bei Durchführung einer EKT (Kramer 1999; Shiwach et al. 2001) wird mit 1: 50.000 bis 1: 25.000 Behandlungen angegeben. Bei 1: 10.000 Patienten kann es zu schwerwiegenden Komplikationen kommen (APA Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Damit liegt die Rate nicht höher als das allgemeine Narkoserisiko bei kleineren operativen Eingriffen und niedriger als das Mortalitätsrisiko bei Geburten (Abrams 1997a, b). Häufig wird das Risiko auch nicht höher eingeschätzt als das bei einer Zahnextraktion in Vollnarkose. Die EKT ist damit eine der sichersten medizinischen Behandlungen unter Narkose.

Ein erhöhter Sympathikotonus mit Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg während einer EKT-Sitzung ist intraiktal und Minuten danach gut belegt (Alpak et al. 2014) und könnte Ursache von seltenen Zwischenfälle im Sinne von kardiovaskulären Komplikationen sein. Solche Risiken werden jedoch durch eine sorgfältige Voruntersuchung mit der vor einer Narkose üblichen internistischen Diagnostik minimiert. Trotzdem wurden unmittelbar nach der Stimulation (während der Anfallsaktivität) immer wieder meist kurzzeitige (<10 s) nicht interventionspflichtige (Baghai et al. 2004c; Holak et al. 2007), aber auch behandlungsbedürftige längere Asystolien berichtet (Bryson et al. 2014; Gabrielli et al. 2002). Häufig wurden diese mit der verwendeten Stimulationstechnik (Coughlin et al. 2012; Gabrielli et al. 2002; Stewart et al. 2011) sowie der Begleitmedikation in Verbindung gebracht (Caudill et al. 2011; Gabrielli et al. 2002; Kranaster et al. 2012b). Auch andere kardiovaskuläre Komplikationen wie z. B. ein transienter Linksschenkelblock (Adams et al. 2014) oder die Entwicklung einer Kardiomyopathie nach EKT (de Wolf und Olde Bijvank 2015) wurden berichtet. Ein möglicher negativer Einfluss der EKT auf eine bestehende Therapie mit Herzschrittmachern wird diskutiert. Diese können während einer Behandlung auch abgeschaltet werden. Es wurde jedoch empfohlen, die Geräte während einer EKT nicht zu deaktivieren, da ein nur geringes Risiko für Fehlstimulationen durch den Schrittmacher der Sicherheit eines aktiven Geräts bei rasch behandlungsbedürftigen Rhythmusstörungen gegenübergestellt wurde (Bryson et al. 2015).

Erbrechen mit dem Risiko einer Aspiration (mit konsekutiver Aspirationspneumonie) während einer EKT-Sitzung kann durch Risikofaktoren wie z. B. Magensäureüberschuss (z. B. durch unkontrollierten Nikotinkonsum vor Narkoseeinleitung), eine Ösophagushernie oder auch ein Magenband (Lubit et al. 2015) provoziert werden. Präventive Maßnahmen (absolute Nikotinkarenz vor EKT, Larynxmaske, Intubation) können dieses Risiko effektiv vermindern.

Obwohl es eine Vielzahl an Kasuistiken (z. B. (Pinna et al. 2015) und Reviews (Bulbul et al. 2013) zur erfolgreichen und gut verträglichen EKT während einer Schwangerschaft gibt, muss bedacht werden, dass bislang keine prospektive kontrollierte Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung durchgeführt werden konnte. Da bei der Analyse von Fallbeschreibungen auch in bis zu 29 % der Fälle Schwangerschaftskomplikationen wie z. B. Frühgeburten oder fetale Bradykardien beschrieben wurden (Leiknes et al. 2015), ist eine strenge Indikationsstellung mit exakter Nutzen-Risiko-Analyse vor Therapieeinleitung erforderlich (Spodniakova et al. 2014). Trotzdem bewerten einige Publikationen die Risiken einer EKT während der Schwangerschaft im Vergleich zu den Risiken der nicht ausreichend behandelten Grunderkrankung zu Gunsten der EKT (Calaway et al. 2016; Ray-Griffith et al. 2016) Die meisten Übersichtsarbeiten kommen jedoch zur Einschätzung, dass die aktuelle Datenlage noch keine abschließende Bewertung erlaubt (Jimenez-Cornejo et al. 2016; Kittel-Schneider und Reif 2016; Sinha et al. 2016). Eine kritische Einzelfallentscheidung mit besonders genauem Monitoring der Schwangerschaft im Rahmen einer sehr engen Zusammenarbeit von Gynäkologen und Psychiatern muss daher nach aktueller Datenlage empfohlen werden (Leiknes et al. 2015).

Des Weiteren können verlängerte Krampfanfälle bis hin zum Status epilepticus auftreten (Rao et al. 1993; Scott und Riddle 1989), wobei dieses Risiko vermutlich durch eine gleichzeitige Gabe von Theophyllin, die vermieden werden sollte, erhöht werden kann (Devanand et al. 1988a; Rasmussen und Zorumski 1993). Derart verlängerte Krampfanfälle werden gemäß der klinisch üblichen pharmakologischen antikonvulsiven Therapie behandelt und damit beendet. Bei Therapieresistenz kann auch durch eine Restimulation die antikonvulsive Wirkung der EKT genutzt werden. Dass auch behandlungsbedürftige nonkonvulsive Anfälle bis hin zum nonkonvulsiven Status epilepticus (Bolwig und Povlsen 2004; Pogarell et al. 2005; Povlsen et al. 2003), atypische Absencen (Burakgazi et al. 2013) oder partielle Anfälle (Dersch et al. 2011) auftreten können, zeigt, wie wichtig ein therapiebegleitendes EEG-Monitoring ist (Grogan et al. 1995; Rao et al. 1993). Auch eine Aphasie, möglicherweise als Korrelat eines tardiven Anfallsgeschehens, wurde sehr selten berichtet (Felkel et al. 2012; Pinkhasov et al. 2015).

Da eine begleitende Lithiumtherapie eine Verlängerung der Wirkung von Muskelrelaxanzien an den motorischen Endplatten (Hill et al. 1976, 1977; Reimherr et al. 1977) auch der Atemmuskulatur bedingen kann, wird empfohlen, auf eine solche Begleitbehandlung nach Möglichkeit zu verzichten. Bei Eintreten dieser Komplikation ist jedoch durch eine verlängerte Beatmung mit anschließender Überwachung der Atemfunktion (Pulsoxymeter) eine Hypoxiegefahr für die behandelten Patienten leicht abzuwenden. Ein früher von den Patienten häufiger nach der Behandlung beklagter Muskelschmerz ähnlich eines „Muskelkaters“ war auf die Durchführung der Therapie ohne Muskelrelaxation zurückzuführen und wird nur noch in seltenen Ausnahmefällen und in deutlich abgeschwächter Form beobachtet (z. B. wenn nach Gabe des Muskelrelaxans zu früh stimuliert wird), da eine suffiziente pharmakologische Muskelrelaxation klinischer Standard ist. Aus dem gleichen Grund war früher, als noch keine Muskelrelaxation eingesetzt wurde, das Risiko von Luxationen und Knochenbrüchen, insbesondere Wirbelkörperbrüchen zu beachten. Diese Risiken spielen jedoch heutzutage bei einer lege artis durchgeführten EKT keine wesentliche Rolle mehr.

Bei bis zu 45 % der Patienten kann es zu postiktalen Kopfschmerzen kommen, die mit den üblichen Schmerzmitteln Azetylsalizylsäure oder Paracetamol meist gut behandelt werden können. Bei analgetikaresistentem Kopfschmerz wurde für Topiramat eine gute Wirksamkeit gezeigt. Bei Patienten mit positiver Migräneanamnese kann es nach einer Therapiesitzung zu stärkeren Kopfschmerzen kommen. Hier haben sich Triptane, z. B. Sumatriptan oral oder als Nasenspray appliziert, therapeutisch bewährt (Markowitz et al. 2001). Ein möglicherweise erhöhtes Risiko eines Serotoninsyndroms ist jedoch bei gleichzeitiger Gabe serotonerg wirkender Antidepressiva oder Antipsychotika zu beachten.

Eine nach Narkosen selten auftretende Übelkeit kann mit Metoclopramid gut behandelt werden. Bei Patienten, die unter einer bipolaren affektiven Störung leiden, kann es durch eine EKT zu einem Umschlagen des Affekts in eine Hypomanie (Angst et al. 1992) oder ein manisches Syndrom kommen („Switch“ in die Manie; Andrade et al. 1987; Devanand et al. 1988b). Diese unerwünschte Wirkung kann jedoch im Rahmen einer EKT wie bei jedem anderen hochwirksamen antidepressiven Therapieverfahren auch auftreten (Solomon et al. 1990). In Einzelfällen mit diesbezüglich erhöhtem Risiko kann eine Lithiumbegleitbehandlung (Solomon et al. 1990) oder der Einsatz anderer Stimmungsstabilisatoren wie z. B. Valproat oder Carbamazepin (Zarate et al. 1997) dieses Risiko vermindern.

Unerwünschte Wirkungen einer EKT können auch vorübergehende kognitive Störungen sein (APA Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001; Baghai et al. 2004c). Diese können bei ca. \( {\scriptscriptstyle \raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right.} \) der Patienten auftreten (van Waarde und Stek 2001). Hierbei wird ein postiktales delirantes Syndrom mit einer verlängerten postiktalen Orientierungsphase von Störungen der Merkfähigkeit unterschieden. Letztere bestehen in einer häufiger zu beobachtenden anterograden Amnesie, d. h. in einer Verminderung der Fähigkeit, sich ca. 1–2 Wochen nach einer Behandlungsserie neue Lerninhalte zu merken, oder in einer umschriebenen retrograden Amnesie, in der Störung der Erinnerungsfähigkeit an kürzlich zurückliegende Ereignisse. Davon werden wiederum negative Effekte auf das autobiografische und das übrige Langzeitgedächtnis (Lisanby et al. 2000) unterschieden. Manche Patienten klagen auch über subjektive Gedächtnisstörungen, die nicht psychometrisch erfassbar sind. Außerdem kann es zu kognitiven Effekten kommen, die nicht auf einer Gedächtnisstörung beruhen (z. B. Konzentrationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizite; Semkovska und McLoughlin 2010). Im Einzelfall kann es sehr schwierig sein, mögliche kognitive Wirkungen einer EKT von Symptomen der Grunderkrankung Depression zu unterscheiden, da hier viele Parallelen beobachtet werden können (Brodaty et al. 2001; Devanand et al. 1995). Es ist daher nicht selten, dass Patienten nach einer EKT-Serie und nach klinischer Besserung der depressiven Symptomatik auch eine deutliche Verbesserung kognitiver Funktionen berichten (Calev et al. 1991). Im Vergleich zu depressiven Patienten, die auf eine Pharmakotherapie respondierten, wiesen EKT-Responder nach einer vorübergehenden Verschlechterung sogar eine Verbesserung des visuellen Gedächtnisses und der räumlichen Planung auf (Kalogerakou et al. 2015). Dabei scheinen zumindest bei älteren Patienten die kognitiven und mnestischen Fähigkeiten vor der EKT nicht von entscheidender Bedeutung für das Risiko kognitiver und mnestischer unerwünschter Arneimittelwirkungen (UAW) zu sein (Bjolseth et al. 2015a; Dybedal et al. 2015). Trotzdem wurden in letzter Zeit Therapiestrategien entwickelt, um kognitive UAW einer EKT zu vermeiden oder zu vermindern. Bis auf die Verwendung von Memantine (Abbasinazari et al. 2015) oder den Einsatz von Schilddrüsenhormonen (Kellner et al. 2015a; Mohagheghi et al. 2015) gab es jedoch bislang noch keine weiteren positive Signale. Bislang fehlt zur Untersuchung dieser Fragestellung auch noch ein klarer Konsensus, wie, wann und mit welchen Instrumenten unerwünschte kognitiven Wirkungen einer EKT untersucht werden müssen, um eine eindeutige Interpretation solcher Studien zu erlauben (Rasmussen 2015c).

Eine EKT-Behandlungsserie kann ohne begleitende psychopharmakologische Behandlung durchgeführt werden; während einer EKT kann aber auch die zuvor gegebene, allerdings meist nicht ausreichend wirksame Medikation in derselben Dosierung fortgeführt werden.

Während der EKT ist von allen Medikamenten Abstand zu nehmen, die die Krampfschwelle anheben, so z. B. Benzodiazepine, aber nach Möglichkeit auch Phasenprophylaktika wie Valproinsäure, Lamotrigin oder auch Carbamazepin (s. auch Abschn. 1.3). Weiterhin ist wegen der höheren Inzidenz von Gedächtnisstörungen von einer Lithiummedikation während der EKT abzuraten (Small und Milstein 1990); eine Beobachtung, die jedoch aufgrund anderer Ergebnisse relativiert werden kann (Jha et al. 1996; Lippmann und Tao 1993). Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva kann die Wirksamkeit einer EKT in der Behandlung schwerer Depressionen verbessern (Baghai et al. 2006; Nelson und Benjamin 1989; Sackeim et al. 2009). Allerdings muss die Gefahr eines Serotoninsyndroms bei serotonerg wirkender Begleitmedikation beachtet werden (Cheng et al. 2015).

Die gleichzeitige Gabe von Antipsychotika, kann die Wirksamkeit der EKT in der Behandlung schizophrener Erkrankungen steigern. Dies konnte vielfach für die gleichzeitige synergistische Behandlung mit Clozapin gezeigt werden (Carney et al. 2015; Fink 1990, 1998; Kupchik et al. 2000; Petrides et al. 2015). Die Publikation eines Fallberichts eines Patienten, der während einer EKT eine kombinierte Behandlung mit Trazodon, Bupropion und Quetiapin erhielt und ein Serotoninsyndrom entwickelte (Cheng et al. 2015) beweist zwar keinen kausalen Zusammenhang zur EKT, veranlasst aber zu einer möglichst fundierten klinischen Risikoabschätzung bei solchen und ähnlichen Kombinationstherapien.

Nach einer EKT-Serie muss in jedem Falle eine suffiziente rezidivprophylaktische Behandlung durchgeführt werden. Dies erscheint insofern notwendig, da nach der EKT keine Remissionsstabilität besteht (Itagaki et al. 2017) und erneut eine wirksame Behandlung eingeleitet werden muss. In einer kontrollierten Untersuchung konnten Sackeim et al. (2001) feststellen, dass die nachfolgende Behandlung mit Nortriptylin mit einem günstigen Langzeiteffekt verbunden war.

Als klinische Richtlinie hat sich bewährt, eine zuvor nicht ausreichend wirksame antidepressive Pharmakotherapie spätestens 2 Wochen vor Beendigung der EKT-Behandlungsserie umzustellen, um die übliche Wirklatenz der Antidepressiva von durchschnittlich 2–4 Wochen mit der fortgesetzten EKT-Behandlungsserie zu überbrücken. Bei der Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen nach EKT ist in jedem Falle eine Kombinationstherapie eines Antidepressivums mit Lithium oder bei Lithiumunverträglichkeit eine andere Kombinations- oder Augmentationsbehandlung klinischer Standard (Atiku et al. 2015). Bei der Behandlung von Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis ist eine fortgeführte antipsychotische Behandlung Standard.

Die Rezidivprophylaxe kann in der Fortführung einer psychopharmakologischen Behandlung bestehen oder durch eine sog. Erhaltungs-EKT, d. h. durch eine Fortführung der EKT bei langsamer Verringerung der Behandlungsfrequenz, gewährleistet sein. Die längerfristige Durchführung einer EKT im Sinne einer Erhaltungstherapie oder Rezidivprophylaxe sollte immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn eine alleinige pharmakotherapeutische und psychotherapeutische Stabilisierung nicht ausreicht, um einen weitgehend symptomfreien oder symptomarmen psychopathologische Befund zu erhalten. Auch wenn aus der individuellen Krankengeschichte eines Patienten ein solches Nichtansprechen bereits bekannt und zu erwarten ist, kommt die Durchführung einer Erhaltungs-EKT in Frage (APA Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001; McCall 2001; Rabheru und Persad 1997). Für die Länge der Behandlung gelten dann grundsätzlich die gleichen Regeln wie für eine Pharmakotherapie. Da aber vorwiegend Patienten mit schwerer pharmakotherapieresistenter Depression eine EKT erhalten, muss bei der Rezidivprophylaxe von einer Mindestbehandlungsdauer von ca. 1–2 Jahren ausgegangen werden. Die Festlegung der Behandlungsdauer ist eine klinische Einzelfallentscheidung, eine Maximaldauer einer Erhaltungs-EKT ist hierbei nicht vorgegeben (Carney et al. 2015). Auch in höherem Lebensalter (Carney et al. 2015; Shelef et al. 2015) und trotz der dann höheren Risiken durch internistische Begleiterkrankungen (Carney et al. 2015; Sutor und Rasmussen 2015) kann eine Erhaltungs-EKT eine gut wirksame und verträgliche Therapiealternative oder -ergänzung zur rein pharmakologischen und psychotherapeutischen Behandlung sein. Dies gilt generell für schwere psychiatrische Erkrankungen (Rabheru und Persad 1997; Rabheru 2012; Shelef et al. 2015) und kann somit nicht nur Patienten mit unipolaren Depressionen (Brown et al. 2014), sondern auch Patienten mit bipolaren Störungen (Carney et al. 2015; Santos et al. 2015) oder schizophrenen Erkrankungen (Bannour et al. 2014; Chanpattana und Kramer 2003; Micallef-Trigona und Spiteri 2012; Shimizu et al. 2007) angeboten werden. Nur eine konsequent angebotene und durchgeführte Erhaltungstherapie kann die gute Effizienz einer elektrokonvulsiven Therapie langfristig stabilisieren und aufrechterhalten.

Die Wirkung der rTMS beruht auf dem Prinzip der elektromagnetischen Induktion. Bei der Applikation eines TMS-Pulses führt die Entladung eines Kondensators zu einem kurzzeitigen hohen Stromfluss von mehreren Tausend Ampere in einer Spule. Dadurch entsteht für Millisekunden ein Magnetfeld mit einer hohen Flussdichte zwischen 1 und 2,5 Tesla. Damit ist das durch TMS induzierte Magnetfeld etwa 100.000 Mal so stark wie das Erdmagnetfeld.

Wird die das Magnetfeld erzeugende Spule auf der Kopfoberfläche eines Probanden positioniert, so durchdringt das magnetische Feld mit nur sehr geringer Abschwächung extrazerebrale Strukturen wie Kopfhaut, Schädelknochen, Meningen und äußere Liquorräume und induziert ein elektrisches Feld, welches kortikale Axone depolarisieren und somit neuronale Netzwerke aktivieren kann. Die neurophysiologischen Effekte der TMS werden von verschiedenen Parametern bestimmt: Zusammen mit der Stimulationsintensität determinieren die Spulengeometrie, der Abstand der Spule zur Kortexoberfläche sowie die Leitfähigkeit der Gewebe die Stromdichte am Stimulationsort und somit die Größe und Form des stimulierten Areals. Die Pulsform und die Ausrichtung des Feldes in Bezug zur (dreidimensionalen) Orientierung der stimulierten neuronalen Strukturen haben einen wesentlichen Einfluss auf die Effizienz der Stimulation mit Blick auf die eingesetzte Energie. Schließlich führen bei repetitiver Stimulation, also Salven von mehreren Pulsen, verschiedene Frequenzen und Muster zu unterschiedlichen Modulationseffekten in den kortikalen Netzwerken.

Mittlerweile steht eine Reihe unterschiedlicher Spulen für den Einsatz der TMS zur Verfügung. In der klinischen Versorgung finden v. a. zwei davon Anwendung: Große Rundspulen („circular coils“ = Cc) induzieren ein wenig fokussiertes Magnetfeld und bewirken beispielsweise bei einer Positionierung über der Scheitellinie bilatere Effekte, was ihren Einsatz bei gezielter Stimulation einzelner Gehirnareale deutlich einschränkt. Dagegen eignen sich sog. Schmetterlingsspulen („butterfly coils“) besser für eine fokale Stimulation, da sie ein Stimulationsfeld im Bereich von nur wenigen Quadratzentimetern aufweisen (Abrams 1997). Diese Spulen werden aufgrund der charakteristischen Spulengeometrie mit zwei tangentialen Windungen auch als sog. Figure-of-8-Coils bezeichnet.

Die Stärke des Magnetfeldes nimmt mit zunehmendem Abstand von der Spule rasch ab. Die Wirkung der transkraniellen Magnetstimulation bezieht sich deswegen in erster Linie auf kortikale Areale, wenngleich in den letzten Jahren mehrere innovative Spulen entwickelt wurden („double cone coil“, „H-coil“, „C-core-coil“ etc.), welche eine erhöhte Eindringtiefe des magnetischen Feldes erlauben sollen und damit eine Stimulation tieferliegender Gehirnstrukturen ermöglichen dürften. Da eine erhöhte Eindringtiefe des magnetischen Feldes stets auf Kosten der Stimulationspräzision erreicht wird, bildet der Stellenwert dieser innovativen Spulenentwicklungen in der klinischen Routine einen Gegenstand aktueller Forschung.

Unabhängig von der Eindringtiefe und den neurobiologischen Wirkungen auf ein Zielareal generiert TMS nicht nur lokale neuronale Effekte, sondern ist in der Lage, über die Aktivierung neuronaler Netzwerkaktivität auch in weiter vom Stimulationsort entfernten, jedoch funktionell verbundenen Gehirnarealen biologische Effekte auszulösen. Die Registrierung und unmittelbare Auswertung von EEG-Veränderungen während der TMS-Stimulation und die Adaptierung der Stimulationsparameter in Form sog. Closed-Loop-Techniken stellt angesichts der großen Flussdichten des magnetischen Feldes mit entsprechenden Artefakten eine erhebliche technische Herausforderung dar, wird jedoch in den nächsten Jahren hoffentlich zu einem vertieften Verständnis dieser Netzwerkeffekte der transkraniellen Magnetstimulation führen.

Die Anwendung von Serien rhythmisch aufeinander folgender Stimuli wird als repetitive TMS (rTMS) bezeichnet. Die Stimulationsfrequenzen liegen hierbei in der Regel zwischen 0,5 und 50 Hz. Eine Stimulationsfrequenz von unter 1 Hz wird als niederfrequente rTMS („slow oder low frequency rTMS“) und eine Stimulation mit über 5 Hz als hochfrequente rTMS („rapid oder high frequency rTMS“) bezeichnet.

Die neurobiologischen Effekte einer TMS-Stimulation werden von einer Reihe physikalischer und biologischer Faktoren bestimmt, zu welchen maßgeblich die Stimulationsfrequenz zu rechnen ist. Pascual-Leone (1992a, b, c) zählte zu den ersten Forschern, die eine systematische Untersuchung der rTMS-Effekte auf die Exzitabilität des Motorkortex vornahmen (Pascual-Leone et al. 1992a, b, c). Er und seine Mitarbeiter demonstrierten bereits Anfang der 1990er-Jahre, dass 20 hochfrequent aufeinander folgende TMS-Pulse zu einer Amplitudenzunahme des evozierten Potentials führen (Pascual-Leone et al. 1992a). Auf der Grundlage einer Vielzahl verschiedener MEP-Studien an gesunden Probanden zeichnete sich in der Folgezeit schließlich ab, dass niederfrequente (LF = „low frequency“) Stimulation (≤1 Hz) als „inhibitorisch“ und hochfrequente (HF = „high-frequency“) Stimulation (≥5 Hz) als exzitatorisch anzusehen seien. Diese klinischen Beobachtungen stehen in Einklang mit Daten aus der tierexperimentiellen Forschung, welche ein langanhaltendes Enhancement synaptischer Aktivität („long-term-potentiation“, LTP) nach repetitiver Anwendung hochfrequenter elektrischer Stimulation berichtete (Bliss und Lomo 1973).

In der Folgezeit wurde basierend auf diesen „klassischen“ Protokollen eine Reihe von neuen TMS-Paradigmen entwickelt (für eine Übersicht vgl. Rossini et al. 2015). Als eines der populärsten neuartigen Paradigmen gilt die sog. Theta-burst-Stimulation, welche kontinuierlich angewandt (cTBS) eher inhibitorisch wirkt, intermittierend angewandt (iTBS) eher einen exzitatorischen Effekt hat. Es muss betont werden, dass auch diese Zuordnung aufgrund von MEP-Amplitudenveränderungen des primären Motorkortex bei gesunden Probanden erfolgte (Lefaucheur et al. 2014) und eine Übertragung der Ergebnisse auf nichtmotorische kortikale Regionen und unter pathologischen Bedingungen nur unter Vorbehalt erfolgen kann.

Ein weiterer wesentlicher Parameter für die Wirkung der rTMS ist die Stimulationsintensität, die üblicherweise für jeden Probanden/Patienten in Abhängigkeit der sog. Ruhemotorschwelle (RMT) individuell festgesetzt wird und in Prozent des maximalen Stimulatoroutputs angegeben wird. Auch andere Stimulationsparameter (Seriendauer, -intervalle, Gesamtstimuluszahl, Spulenkonfiguration und -größe) beeinflussen die Effekte der rTMS.

Bezüglich des methodischen Vorgehens im Rahmen von experimentellen und klinischen Anwendungen sind die aktuellen Sicherheitsempfehlungen von Rossi et al. (2009) und die nationalen sowie internationalen Konsensusempfehlungen von Rossini et al. (2015) zu beachten. Die 1999 gegründete Arbeitsgemeinschaft „TMS in der Psychiatrie“ entwickelte sich mittlerweile zur „Deutschen Gesellschaft für Hirnstimulation in der Psychiatrie“ (DGHP; www.dghp-online.de) weiter und bemüht sich u. a. um eine Standardisierung und Zertifizierung der Fortbildung interessierter Kolleginnen und Kollegen im Bereich nichtinvasiver Gehirnstimulationsverfahren.

Auf der Basis der Untersuchung von motorisch evozierten Potenzialen (MEPs) wurden im Laufe der Zeit verschiedene Paradigmen zur neurophysiologischen Untersuchung des Motorkortex entwickelt. Folgende Paradigmen sind gebräuchlich: Die Unterbrechung der EMG-Aktivität bei kontinuierlicher Willkürinnervation nach einem Einzel-MEP, die sog. Silent Period, die intrakortikale Inhibition oder Fazilitation als Maß der intrakortikalen Exzitabilität im sog. Paired-Pulse-Paradigma und die transkallosale Inhibition bei gekoppelter Stimulation des linken und rechten Motorkortex. Diese Maße können auch bei psychiatrischen Erkrankungen verändert sein und lassen Aussagen über pathophysiologische Grundlagen der einzelnen Störungsbilder zu. Auch die Wirkung von neuropharmakologisch wirksamen Substanzen (Alkohol, Benzodiazepine, Antikonvulsiva, Antidepressiva und Antipsychotika) kann mit Hilfe dieser Paradigmen untersucht werden, um Rückschlüsse auf physiologische Grundlagen der jeweiligen Wirkmechanismen zu erhalten.

In den Neurowissenschaften wird die rTMS auch für die experimentelle Stimulation nichtmotorischer Regionen eingesetzt. Zumeist wird hierbei das Prinzip der rTMS-induzierten „funktionellen Läsion“ eingesetzt, d. h. mittels einer rTMS-induzierten Modulation einer bestimmten Funktion wird der Nachweis erbracht, dass die stimulierte Region für die untersuchte kognitive Leistung oder das untersuchte Verhalten relevant ist. Darüber hinaus zeigt eine Vielzahl funktioneller Bildgebungsstudien mittels Single-Photonen-Emissionscomputertomografie (SPECT), Positronenemissionstomografie (PET) oder funktioneller Kernspintomografie (fMRT), dass die rTMS nicht nur am primären Stimulationsort sondern auch in mit diesem verbundenen Arealen eine Wirkung auf die regionale Hirnaktivität besitzt. Die rTMS lässt sich daher verwenden, um Konnektivität im Gehirn experimentell zu untersuchen und Hypothesen zu prüfen, die mit Methoden der funktionellen Bildgebung generiert wurden.

Lange Zeit wurden in der experimentellen Grundlagenforschung primär Akuteffekte der rTMS untersucht, da zu beobachten war, dass die Wirkung in der Regel sehr rasch (innerhalb von wenigen Sekunden bis Minuten nach Ende der Stimulation) abnahm. Aufgrund des wachsenden Interesses an therapeutischen Anwendungen der rTMS wird zunehmend der Fokus auf die Dauer der Poststimulationseffekte gerichtet, d. h. die eine Stimulationsserie für Minuten bis Stunden überdauernde Wirkung der rTMS. Dabei zeigt sich, dass die Dauer dieser Effekte von der Gesamtzahl der Stimuli und spezifischer Stimulationsmuster abhängt und die Poststimulationseffekte durch neue Protokolle verlängert werden können (z. B. sog. Burst-Protokolle).

Die Beobachtung von Poststimulationseffekten nach repetitiver Anwendung der rTMS führte dazu, das Verfahren überhaupt als therapeutische Option in Erwägung zu ziehen. Mittlerweile wurde die rTMS bei einer Vielzahl an neuropsychiatrischen Krankheitsbildern untersucht. Hierzu zählen Angst- und Zwangsstörungen, Depressionen, Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises sowie somatoforme Krankheitsbilder wie chronisches Schmerzsyndrom und dissoziative Störungen.

Tab. 5 bietet eine Zusammenfassung über die Konsensempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Hirnstimulation in der Psychiatrie (DGHP) zur Applikation von rTMS bei unterschiedlichen psychiatrischen Krankheitsbildern (Kreuzer et al. 2015).

Eine entscheidende Herausforderung der Zukunft wird in der Beantwortung der Frage liegen, in welcher Form bestehende rTMS-Paradigmen optimiert werden können, um bei gesteigerter klinischer Wirksamkeit in die Routineversorgung von Patienten Eingang zu finden. Zudem sind Standards zur Qualitätssicherung im Bereich der heilberuflichen Ausbildungen zu fordern, um auf der Basis einer optimalen technischen rTMS-Applikation die Voraussetzungen für eine zufriedenstellende Behandlung der Patienten und eine maximierte klinische Wirksamkeit zu schaffen.

Umfangreiche präklinische Untersuchungen weisen die rTMS als weitgehend sicheres nichtinvasives Gehirnstimulationsverfahren aus. In tierexperimentellen Studien wurden selbst bei Langzeitanwendung der rTMS keine kognitiven Einschränkungen noch morphologische Veränderungen des ZNS detektiert. Auch auf Grundlage der umfangreichen klinischen Erfahrung nach mittlerweile über 25 Jahren der Anwendung kann festgestellt werden, dass die rTMS nichtmotorischer Kortexareale ein sehr sicheres und gut verträgliches Behandlungsverfahren darstellt, wenn die entsprechenden Sicherheitsrichtlinien eingehalten werden (Lefaucheur et al. 2014; Rossi et al. 2009). Das Risiko für die – in Einzelfällen berichteten – epileptischen Anfälle unter rTMS bei höheren Stimulationsintensitäten und -frequenzen scheint bei Begrenzung dieser Stimulationsparameter durch die aktuell gültigen Sicherheitskriterien weitgehend minimiert zu sein.

Als gängige Nebenwirkungen sind die durch die Stimulation mitbedingten lokalen Muskelzuckungen sowie die Mitstimulation peripherer Nerven zu nennen, welche zu vorübergehenden Parästhesien und Schmerzen in Kopf-, Nacken- und Kieferregion führen können. In der Regel führen diese unerwünschten Stimulationseffekte jedoch nicht zu einem Abbruch der rTMS (Tab. 6).

Auf die bereits erwähnten Kontraindikationen (Tab. 7) sei hier nochmals hingewiesen. Bei Anwendung der rTMS zur Behandlung depressiver Syndrome wurden in seltenen Fällen auch spezifischere Nebenwirkungen wie das Umschlagen („Switch“) in ein manisches Syndrom oder das Neuauftreten psychotischer Symptome beschrieben.

In den letzten 25 Jahren wurde die rTMS als therapeutische Intervention in einem großen Indikationsspektrum angewandt und untersucht. Das Verfahren war hierbei einem konstanten Wandel unterzogen, wobei in den letzten Jahren generell zu vermerken ist, dass die Stimulationsmethodik einer Veränderung hin zu einer steigenden „Dosis“ (kumulative Anzahl der Stimuli über mehrere Sitzungen) und erhöhten Stimulationsintensitäten unterlag. Ein Fokus der aktuellen Forschung liegt auf der methodischen Weiterentwicklung der rTMS im Sinne neuer Stimulationsprotokolle, z. B. Theta-Burst-Stimulation, innovativer Stimulationsspulen und verbesserter Applikationspräzision mit Hilfe sog. neuronavigierter rTMS. Besonders die Theta-Burst-Stimulation scheint eine vielversprechende Weiterentwicklung im Sinne einer gesteigerten Effizienz zu sein. Eine kanadische Studie etwa konnte anhand eines Samples von 185 Patienten eine vergleichbare Wirkung von 6-minütiger Theta-Burst-Stimulation und 30-minütiger konventioneller rTMS nachweisen (Bakker et al. 2015). Wissenschaftliche Untersuchungen in den letzten Jahren haben deutlich gezeigt, dass rTMS in sehr hohem Maße vom Aktivitätszustand des stimulierten Areals und dessen funktioneller Konnektivität in neuronalen Regelkreisen abhängt. Daher sollte in Zukunft ein stärkerer Fokus darauf gelegt werden, diese Aspekte in die Behandlungsplanung mit einzubeziehen. Grundsätzlich bestehen dazu mehrere Möglichkeiten. Einerseits könnte die aktuelle Gehirnaktivität gemessen werden (z. B. mit Hilfe der Elektroenzephalographie) und es könnte das Stimulationsprotokoll individuell passgenau danach ausgerichtet werden. Im Verlauf könnten die Protokolle im Rahmen von Closed-Loop-Setups entsprechend der durch die Stimulation am Gehirn induzierten Effekte weiter angepasst werden. Andererseits kann als einfacher realisierbarer Ansatz versucht werden, im Rahmen von Testuntersuchungen das für den jeweiligen Patienten am besten geeignete Protokoll zu identifizieren und dann entsprechend individualisiert zu behandeln. Dies ist insbesondere für Störungsbilder realisierbar, in denen ein unmittelbarer Stimulationseffekt erfasst werden kann (z. B. Linderung von Schmerzen oder Tinnituslautstärke).

Ein weiterer Ansatz besteht darin, das stimulierte Areal durch pharmakologische Behandlung, gezielte Übungstherapie oder auch durch Elektrostimulation in einen Zustand zu versetzen, in dem optimale rTMS-Effekte erzielt werden können. Hier könnte zum Beispiel im psychiatrischen Bereich bei depressiven und schizophrenen Störungen die Kombination von rTMS mit spezifischer antidepressiver oder antipsychotischer Medikation systematisch erfasst werden, oder auch bei Angststörungen die gezielte Anwendung von rTMS mit Psychotherapie erwogen werden. Eine derartige Kombinationsbehandlung wäre möglicherweise dazu geeignet, Prozesse kortikaler Plastizität gezielter zu unterstützen und auf diese Weise die therapeutischen Effekte von rTMS zu verbessern und im zeitlichen Verlauf zu stabilisieren. Dies könnte auch die aktuell noch offene Frage nach dem Stellenwert und dem richtigen Zeitpunkt der Anwendung der rTMS im therapeutischen Stufenplan verschiedener Krankheitsbilder beantworten und zu einer klareren Definition der Möglichkeiten und Grenzen des Verfahrens in der klinischen Versorgung führen.

Von diesen neuen Entwicklungen ist insgesamt zu erhoffen, dass sich hierdurch die Dauer der therapeutischen Effekte verlängern, die Wirkstärke der rTMS erhöhen und die Behandlung spezifischer auf die jeweilige krankheitsbezogene bzw. individuelle Pathophysiologie ausrichten lässt.

Bei der Magnetkonvulsionstherapie (MKT; „magnetic seizure therapy“, MST) handelt es sich um eine Weiterentwicklung der rTMS, bei der eine hohe Stimulationsintensität, die weit oberhalb der individuellen motorischen Schwelle liegt, mit einer hohen Stimulationsfrequenz (50–100 Hz) kombiniert wird, mit der Absicht, einen generalisierten Krampfanfall ähnlich wie bei der EKT zu induzieren (Abb. 6). Analog dazu erfolgt die Behandlung in Kurzzeitnarkose und unter Muskelrelaxation. Die Rationale zum Einsatz der MKT ist, dass die mittels MKT ausgelösten Krampfanfälle im Vergleich zur EKT besser fokussiert sind und tiefer liegende Hirnstrukturen wie zum Beispiel die Hippokampi vom Anfallsgeschehen eher ausgespart werden und so weniger kognitive Nebenwirkungen als bei der EKT auftreten.

Bisher wird die MKT nur in wenigen Forschungszentren im Rahmen von Studien angewandt und die Zahl der weltweit behandelten Patienten liegt bei etwa 100 Patienten. In Fallserien wurden die klinische Wirksamkeit sowie die Verträglichkeit der MKT untersucht. Diese Untersuchungen liefern Hinweise dafür, dass die kognitiven Nebenwirkungen nach Behandlung geringer zu sein scheinen als nach der EKT und dass die Patienten ihre Orientierung und Aufmerksamkeit schneller wieder erlangen (Kayser et al. 2011, 2013). Bezüglich der Wirksamkeit liegt die MKT mit Responseraten zwischen 40 % und 60 % in einer ähnlichen Größenordnung wie die EKT. Obwohl diese Daten vielversprechend sind, müssen sie derzeit noch sehr vorsichtig interpretiert werden. Randomisierte kontrollierte Studien sind notwendig, um zu beurteilen, ob die MKT in der Zukunft eine effektive und nebenwirkungärmere Alternative zur EKT darstellen kann.

Unter tiefer Hirnstimulation (THS; „deep brain stimulation“, DBS) versteht man die gezielte Stimulation von strategischen Gehirnstrukturen durch im Gehirngewebe implantierte Elektroden. Ähnlich wie die meisten anderen neuen Stimulationsverfahren wurde auch die tiefe Hirnstimulation zunächst in der neurologischen Forschung entwickelt. 1991 beschrieb die Arbeitsgruppe von Benabid aus Grenoble erstmals die dauerhafte Unterdrückung von Tremor durch eine kontinuierliche Stimulation des Nucleus intermedius ventralis thalami über implantierte Elektroden (Benabid et al. 1987). Mittlerweile ist die THS in der Neurologie etabliert in der Behandlung des fortgeschrittenen M. Parkinson, des essenziellen Tremors, bei Dystonien und therapierefraktären Epilepsien. Ähnlich wie bei der VNS führten die im Rahmen der neurologischen Anwendung beobachteten psychischen Begleiterscheinungen (Induktion von depressiven und hypomanen Zustandsbildern) zu einem zunehmenden Interesse an Anwendungen im psychiatrischen Bereich. Basierend auf Erfahrungen mit psychochirurgischen Interventionen in bestimm ten Hirnregionen sowie der zunehmend detaillierteren Kenntnis der Pathophysiologie psychischer Erkrankungen sowie der damit verbundenen funktionell-anatomischen Konzepte wurden für verschiedene psychischen Erkrankungen verschiedene spezifische Stimulationsorte identifiziert und im Rahmen von Pilotstudien untersucht.

So wurden bei Patienten mit Zwangsstörungen v. a. Regionen in der Capsula interna beidseits, aber auch im Nucleus accumbens, im ventralen Striatum sowie im Nucleus subthalamicus gewählt. Zur Behandlung schwerer und therapieresistenter Depressionen wurde die Stimulation des Nucleus accumbens, der ventralen Capsula interna des ventralen Striatums, des subgenualen Gyrus cinguli, der lateralen Habenula sowie des medialen Vorderhirnbündels untersucht. Zur Behandung des Tourette-Syndroms wurden THS-Ansätze mit Stimulation des Nucleus accumbens, des Globus pallidus internus und des Thalamus gewählt. Die Stimulation des Nucleus acumbens wurde zur Behandlung von Suchterkrankungen untersucht und zur Behandlung der Anorexia nervosa erfolgten Stimulationsversuche des subgenualen Gyrus cinguli sowie des Nucleus accumbens. Tab. 8 gibt eine Übersicht über die verschiedenen Zielregionen der THS bei psychiatrischen Erkrankungen.

Ein weiteres invasives Verfahren ist die epidurale Stimulation. Hier werden Elektroden operativ unterhalb der Schädeldecke auf der Dura über der entsprechenden kortikalen Region platziert und ebenso wie bei der tiefen Hirnstimulation über ein subkutan verlegtes Kabel mit einem Stimulator verbunden. Das operative Komplikationsrisiko ist im Vergleich zur THS deutlich geringer, da die Dura nicht eröffnet wird und kein Hirngewebe durch den Eingriff verletzt wird. Die epidurale Stimulation wird seit über 20 Jahren zur Behandlung chronischer zentraler Schmerzsyndrome untersucht (Lefaucheur 2016).

Zur Behandlung von therapieresistenten Depressionen erfolgten in Anlehnung an die Ergebnisse der rTMS-Therapie Versuche einer epiduralen Stimulation des präfrontalen Kortex. In einer Pilotstudie konnte während der Sham-kontrollierten Phase bei 12 Patienten für linksfrontale Stimulation lediglich ein Trend zugunsten der aktiven Stimulation festgestellt werden. Im weiteren Verlauf zeigte sich jedoch unter offenen Bedingungen bei 6 Patienten eine relevante klinische Besserung (>40 % Reduktion des Hamilton-Scores; Kopell et al. 2011). In einer weiteren Fallserie wurde bilateral frontal stimuliert, was bei 3 von 5 behandelten Patienten zur Remission der Depression führte (Williams et al. 2016).

Die Vagusnervstimulation (VNS) wurde für die Epilepsietherapie entwickelt und wurde in den 1990er-Jahren zur Behandlung therapieresistenter fokaler Epilepsien zugelassen. Im Rahmen der Untersuchungen bei Epilepsiepatienten wurden positive Effekte der VNS auf die Stimmung der Patienten beobachtet, die neben theoretischen Überlegungen dazu führten, dass die VNS bezüglich ihrer Wirksamkeit bei depressiven Episoden in einem von der Herstellerfirma initiierten Forschungsprogramm untersucht wurde (Übersicht: George et al. 2000).

Analog zu dem Ansatz mithilfe der Vagusnervstimulation Aktivität im Hirnstamm zu modulieren, erfolgten auch Versuche, über Stimulation des Nervus trigeminus Hirnstammaktivität zu beeinflussen und dadurch eine antidepressive Wirksamkeit zu erzielen.

Der Nervus trigeminus hat drei beidseitig angelegte Hauptäste, über die das Gesicht sensibel versorgt wird. Die Trigeminuskerne haben Verbindungen zum Nucleus tractus solitarius, Locus coeruleus und zur retikulären Formation. In einer kleinen offenen Pilotstudie zeigte sich nach 8-wöchiger beidseitiger nächtlicher Stimulation des Trigeminusstirnastes beidseits ein antidepressiver Effekt (Schrader et al. 2011).

Bei der transkraniellen Gleichstromstimulation („transcranial direct current stimulation“, tDCS) handelt es sich um ein Anfang 2000 wiederentdecktes Verfahren zur nichtinvasiven Hirnstimulation, das bereits in den 1960er- und 1970er-Jahren bezüglich möglicher antidepressiver Effekte untersucht wurde (Nitsche und Paulus 2000). Im Gegensatz zu den anderen Hirnstimulationsverfahren basiert die tDCS nicht auf Serien von Einzelstimuli, sondern es wird mittels eines einfachen technischen Gerätes ein konstanter schwacher Gleichstrom (1–2 mA) über Elektroden von außen an der Kopfoberfläche angelegt. Dabei handelt es sich um eine unterschwellige Stimulation, die Neuronen nicht depolarisiert, aber zu einer Verschiebung der Ruhemembranpotenziale mit Zu- oder Abnahme der spontanen neuronalen Aktivität führt.

Paulus (2004) beschreibt als physiologische Grundlage der transkraniellen Gleichstromstimulation eine dauerhafte Veränderung der Erregbarkeit von Nervenzellen, die durch Long-Term-Potentiation und „Long-Term-Depression-ähnliche“ Mechanismen als Ausdruck der Veränderung der NMDA-Rezeptoraktivität gekennzeichnet ist. Dadurch wird langfristig eine Veränderung in der Neuroplastizität erreicht. Die Dauer der Veränderungen ist abhängig von Stimulationsdauer und -intensität.

Nitsche und Paulus (2000) weisen eine Erregungsveränderung der Neuronen des motorischen Kortex unter tDCS nach, wobei anodale Stimulation die Erregbarkeit erhöht, während kathodale Stimulation die Erregbarkeit vermindert. Eine Reduktion der intrakortikalen Hemmung sowie eine erleichterte Bahnung bei anodaler Stimatulation waren nach der Anwendung, jedoch nicht während der Anwendung nachweisbar. Im umgekehrten Fall führte die kathodale Stimulation zur verminderten Bahnung und erhöhten Hemmung nach der tDCS-Behandlung. Diese Effekte waren bis zu 90 min nach Ende der tDCS noch detektierbar (Nitsche et al. 2003).

Nach ihrer primären Anwendung am Motorkortex wurde die tDCS auch über nichtmotorischen Kortexregionen wie dem parietalen und dem präfrontalen Kortex eingesetzt. So konnten Antal et al. im visuellen System differenzielle Effekte der tDCS auf die Schwelle zur Auslösung von Phosphenen (Antal et al. 2003), die Bewegungsperzeption und visuomotorische Koordination (Antal et al. 2004) sowie das visuomotorische Lernen (Antal und Nitsche 2004) zeigen. Bei anodaler tDCS des präfrontalen Kortex ergab eine Studie bei gesunden Probanden Leistungsverbesserungen im implizitem Lernen. Fregni et al. (2005) konnten nach Stimulation des linken präfrontalen Kortex mittels anodaler tDCS eine Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses feststellen. Eine Kontrolle mittels kathodaler oder Plazebostimulation erbrachte keine Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses, ebenso war eine Stimulation des primären motorischen Kortex über M1 hier wirkungslos.

Eine kontrollierte klinische Studie von Fregni et al. (2006a) über die Wirksamkeit von kathodaler tDCS bei Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie erbrachte eine Verminderung der epileptiformen Entladungen um 64,3 % in der Verumgruppe und um 5,8 % in der Plazebogruppe. Ein Trend (p = 0,06) ging in Richtung Verminderung der epileptischen Anfälle bei der Verumgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe. Eine weitere plazebokontrollierte Studie von Fregni et al. (2006b) befasste sich mit der Wirksamkeit der tDCS zur Schmerzreduktion bei Patienten mit zentralen Schmerzsyndromen nach Rückenmarksverletzungen. Die Patienten erhielten über 5 Tage eine anodale Stimulation des motorischen Kortex mit 2 mA über 20 min bzw. eine Plazebobehandlung. Es zeigte sich eine signifikante Schmerzreduktion der Verumgruppe gegenüber der Plazebogruppe, gemessen mittels visueller Analogskala, Clinical Global Impression und Patient Global Assessment.

Fregni et al. (2006c) konnten nachweisen, dass die aktive tDCS im Vergleich zur Plazebobehandlung keine Verschlechterung der kognitiven Leistungen bei Patienten mit einer depressiven Störung („major depression“) mit sich brachte, sondern im Gegenteil, die Leistungsfähigkeit des Arbeitsgedächtnisses steigern kann. Eine Verbesserung der Leistungen zeigte sich nicht nach Plazebostimulation, ebenso war keine Korrelation mit der Stimmung des Patienten nachzuweisen.

In einer randomisierten Studie von Fregni et al. (2006d) wurde die Reduktion depressiver Symptome bei 10 Patienten nach Stimulation des präfrontalen dorsolateralen Kortex über EEG-Punkt F3 untersucht. Eine Bewertung der depressiven Symptomatik erfolgte zur Baseline und nach Behandlung mittels der Hamilton Rating Skala für Depressionen (HRSD) und des Beck Depression Inventars (BDI). Die verumstimulierte Gruppe zeigte eine signifikante Reduktion der depressiven Symptomatik im Vergleich zur plazebostimulierten Gruppe.

Boggio et al. (2007) konnten in einem Go-No-go-Aufmerksamkeitstest bei 26 Patienten mit depressiver Störung eine signifikante Verbesserung der Testleistungen in der verumstimulierten Gruppe im Vergleich zur plazebostimulierten Gruppe feststellen. Die über dem dorsolateralen präfrontalen Kortex stimulierten Patienten erreichten bei der Trennung von Stimuli (Bilderserie) mit positivem und negativem emotionalen Kontext ein besseres Ergebnis als die Plazebogruppe.

Klinische Untersuchungen zum Einsatz der tDCS zur Depressionsbehandlung zeigen kein einheitliches Bild. Während einzelne Studien die Wirksamkeit der tDCS bei Depressionen nahe legen (Boggio et al. 2008), waren Studien anderer Arbeitsgruppen negativ (u. a. Loo et al. 2010; Palm et al. 2012; Blumberger et al. 2012). Bemerkenswert ist eine große Studie mit 120 Patienten, in der nicht nur die Wirksamkeit von tDCS im Vergleich zu Plazebostimulation gezeigt, sondern auch ein additiver Effekt auf die medikamentöse Behandlung mit Sertralin demonstriert wurde (Brunoni et al. 2013). Neben dem Einsatz der tDCS zur Behandlung der Depression erfolgten Pilotuntersuchungen zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, Abhängigkeitserkrankungen und Demenz. Hier zeigten sich vereinzelt vielversprechende Ergebnisse, umfassende weitere Studien sind jedoch notwendig vor einem möglichen therapeutischen Einsatz der tDCS in der klinischen Routinebehandlung dieser Erkrankungen.

In der Vergangenheit wurden verschiedene Parameter auf ihre Wirksamkeit hin untersucht, wobei insbesondere die Faktoren Intensität, Dauer der Stimulation, Ort der Applikation sowie Aktivität des stimulierten Areals eine Rolle spielen. Bereits kleine Veränderungen an einzelnen dieser Parameter können die Effekte der Stimulation auf die neuronale Aktivität stark beeinflussen, was die diskrepanten Ergebnisse in den bisherigen klinischen Studien erklären könnte.

Eine Weiterentwicklung der tDCS ist die sog. High-Definition-tDCS (HD-tDCS). Dabei werden kleinere Stimulationselektroden und mehrere Referenzelektroden verwendet. So gelingt eine stärkere räumliche Fokussierung der Stimulationseffekte. Systematische klinische Untersuchungen zur antidepressiven Wirkung der High-Definition-tDCS liegen bisher noch nicht vor.

Nach den bisherigen Studien erscheint die tDCS mit den bisher verwendeten Parametern als sicher und nebenwirkungsarm. Ein wesentlicher methodischer Vorteil im Vergleich zur rTMS besteht darin, dass die verwendeten Plazebo-tDCS-Bedingungen nicht von einer Verumstimulation unterscheidbar sind, sodass die tDCS für plazebokontrollierte Doppelblindstudien, wie sie bei antidepressiven Interventionen zum Wirksamkeitsnachweis gefordert werden, besonders geeignet ist.

Bei der Wechselstromstimulation („transcranial alternating current stimulation“, tACS) und der Rauschstromstimulation („transcranial random noise stimulation“, tRNS) handelt es sich um Varianten der tDCS. Während bei tDCS Gleichstrom zur Modulation kortikaler Aktivität eingesetzt wird, wird bei der tACS mit einem Wechselstrom mit definierter Wechselstromfrequenz stimuliert. Bei der Rauschstromstimulation erfolgt die Stimulation mit wechselnden Frequenzen. Die Effekte der tACS und der tRNS wurden am motorischen System untersucht und unterscheiden sich von den Effekten der tDCS. Es liegen bisher jedoch noch keine systematischen Untersuchungen zum Einsatz dieser Stimulationsformen in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen vor.

Basierend auf Beobachtungen, dass Patienten mit bipolarer Depression nach bestimmten kernspintomographischen Untersuchungen eine Stimmungsaufhellung verspürten (Rohan et al. 2004), wurde ein Stimulationsgerät konstruiert, das vergleichbare Effekte auf die Gehirnfunktion hat. Im Vergleich zur rTMS ist bei der sog. Low Field Magnetic Stimulation (LFMS) das elektromagnetische Feld deutlich schwächer (<1 V/m), die Stimulation erfolgt jedoch mit einer deutlich höheren Frequenz (1 kHz). In einer Sham-kontrollierten Pilotuntersuchung konnte der stimmungsaufhellende Effekt nach 1 Sitzung LFMS bestätigt werden (Rohan et al. 2014). In einer 6-wöchigen randomisierten plazebokontrollierten Behandlungsstudie wurde die Frequenz der LFMS an die individuelle Alphafrequenz der Patienten angepasst. Nach 6-wöchiger Behandlungsdauer zeigte sich bei den Patienten, bei denen mindestens 80 % der Behandlungssitzungen durchgeführt wurden, im Vergleich zur Plazebogruppe ein signifikanter antidepressiver Effekt.

Trotz dieser vielversprechenden Daten sind weitere Studien notwendig, bevor LFMS in der klinischen Routinebehandlung zum Einsatz kommen kann.

Auch der Einfluss statischer Magnetfelder auf die kortikale Aktivität wurde untersucht (Oliviero et al. 2011). Dabei zeigte sich nach Positionierung eines zylindrischen Dauermagneten über dem motorischen und visuellen Kortex ein Einfluss auf die neuronale Erregbarkeit der entsprechenden kortikalen Areale. Diese Ergebnisse konnten jedoch nur bedingt repliziert werden und Untersuchungen zum Einsatz von Dauermagneten zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen liegen nicht vor.

Ultraschall ist eine etablierte Methode in der biomedizinischen Bildgebung. Mithilfe von Ultraschall kann aber auch nichtinvasiv zerebrale Aktivität moduliert werden. Transkranial applizierter fokussierter Ultraschall (tFUS) übt dabei mechanische Effekte auf Neuronen und Gehirnzellen aus, die wiederum zu umschriebenen Veränderungen in zerebralen Regelkreisen führen (Fini und Tyler 2017). Mögliche therapeutische Anwendungen von tFUS zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen wurden jedoch bisher noch nicht systematisch untersucht.