Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Bernhard Bogerts und Martin Walter

Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Neben psychosozialen Einflüssen, die über das Prinzip der Neuroplastizität Hirnstruktur und -funktion nachhaltig beeinflussen können, spielen primär hirnpathologische Prozesse nicht nur bei der Verursachung hirnorganischer Psychosyndrome sondern auch bei schizophrenen Erkrankungen und affektiven Störungen eine bedeutende Rolle. In den letzten Jahren zeigte sich, dass weniger eine Pathologie der Nervenzellkörper sondern Veränderungen der Zwischenzellstubstanz, des sog. Neuropils und der Synapsen, der Gliazellen sowie neuroinflammatorische Prozesse wesentliche Teilursachen von psychotischen oder affektiven Störungen sind. Zum besseren Verständnis der neuropathologischen Grundlagen dieser psychischen Störungen werden zunächst die funktionell-neuroanatomischen Grundlagen der zerebralen Informationsverarbeitung, insbesondere die Interaktion von kortikalen und limbischen Funktionen erläutert. Neben den Erkenntnissen aus struktur- und funktionsbildgebenden Verfahren werden die histopathologischen Befunde zu Interneuronen und den verschiedenen Gliazelltypen bei Schizophrenen und Depressiven dargestellt. Auf Dysfunktionen des limbischen und des Belohnungssystems bei psychischen Störungen wird besonders eingegangen.

Funktionell-neuroanatomische Grundlagen psychischer Störungen

Grundlagen der zerebralen Informationsverarbeitung und Bedeutung des limbischen Systems

In der Neuropathologie und Pathophysiologie von Schizophrenien, affektiven Störungen, symptomatischen Psychosen, Angsterkrankungen sowie des Morbus Alzheimer und des amnestischen Syndroms spielt das limbische System eine zentrale Rolle. Die anatomische Lage der wichtigsten limbischen Strukturen ist in Abb. 1 dargestellt. Die Bedeutung des limbischen Systems liegt darin, dass in ihm Informationen aus dem gesamten Assoziationskortex konvergieren, emotional bewertet werden, ins Gedächtnis überführt und mit Strukturen des Hirnstamms verschaltet werden.

Prinzipien der kortikalen Informationsverarbeitung

Alle Sinneseindrücke treffen zunächst nach Durchlaufen der spezifischen Sinnesbahnen (Sehbahn, Hörbahn, Körperfühlbahn) und nach Passage thalamischer Schaltstationen in den primären sensorischen Kortexarealen (Hörrinde, Sehrinde, somatosensible Rinde) ein (Abb. 1). Von dort wird die Information in die den primären Kortex umgebenden sekundären unimodalen sensorischen Assoziationsareale weitergeleitet. In diesen unimodalen Assoziationsarealen werden Reize der gleichen Sinnesqualität synthetisiert; hier erfolgt z. B. die Erkennung von Worten oder räumlicher Muster.
Von den sekundären Arealen wird die unimodal assoziierte Information in polymodale kortikale Assoziationsareale des Frontal-, Parietal- und Temporalhirns geleitet. In diesen tertiären Neokortexbezirken konvergieren Informationen verschiedener Sinnesqualitäten, z. B. Seh- und Höreindrücke, am gleichen Neuron. Dies ist die hirnanatomische Grundlage dafür, dass verschiedene Sinnesqualitäten trotz getrennter peripherer Kanäle als Sinneseinheit wahrgenommen werden. Der tertiäre Assoziationskortex projiziert weiter zu supramodalen kortikalen Assoziationsregionen in der präfrontalen und temporalen Rinde, in denen die eingehende Information auf noch höherer Ebene mit bereits Erlerntem integriert und assoziiert wird.
Nach dem kaskadenförmigen Durchlaufen von unimodalem, polymodalem und supramodalem Assoziationskortex konvergiert letztlich alle Information in den limbischen Schlüsselstrukturen des medialen Temporallappens, das sind Hippokampus und Mandelkern. Den limbischen Strukturen kommt eine zentrale Bedeutung in der Ausfilterung unwichtiger Informationen, dem „sensory gating“ zu, indem sie in Zusammenarbeit mit dem vorgeschalteten Kortex und durch Vergleich vergangener mit der gegenwärtigen Erfahrung die eingehende Umweltinformation auf deren emotionale Relevanz hin bewerten. Was emotional bedeutsam ist, beeinflußt weiter die Hirnaktivität, was redundant ist, wird gelöscht (Mesulam 1986; Gray 1982; Millner 1992).
Außerdem stimulieren oder hemmen dieselben zentralen temporolimbischen Strukturen über mehrere Bahnen die Aktivitäten des Hypothalamus, in dem die neuronalen Generatoren der phylogenetisch alten Trieb- und Emotionalsphäre liegen (Palkovits und Zaborski 1979). Elementare Triebe wie Aggression, Flucht, Sexualität, die im Hypothalamus-Septum-Bereich auch durch direkte elektrische Stimulierung aktivierbar sind (Hess 1949), werden durch Afferenzen von Amygdala und Hippokampus gesteuert und zwar in Abhängigkeit von der Information, die letztere Strukturen vom sensorischen Assoziationskortex bekommen.
Der Hypothalamus reguliert seinerseits über lange absteigende vegetative Bahnen (Fasciculus longitudinalis dorsalis) den dorsalen Vaguskern, der für die parasympathische Innervation fast des gesamten Körpers zuständig ist, und sowie die Sympatikuszentren der Medulla oblongata und damit alle peripher-vegetativen Reaktionen (Palkovits und Zaborski 1979; Nieuwenhuis 1985).
Damit ist die Kette der sensorischen Informationsverarbeitung vom Sinnesorgan über kortikale Assoziation und Integration, limbische Bewertung, Aktivierung oder Hemmung des Hypothalamus bis hin zur peripheren sympathischen oder parasympathischen Reaktion vollständig.

Analogien zwischen funktioneller Neuroanatomie und Tiefenpsychologie

Die an der Informationsverarbeitung beteiligten Hirnsysteme lassen sich in die 3 folgenden miteinander verbundenen phylogenetisch verschieden alten Funktionsschichten gliedern:
  • den phylogenetisch jungen Neokortex, der für höhere kognitive Prozesse zuständig ist,
  • den phylogenetisch sehr alten Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereich, in dem die neuronalen Substrate archaischer Triebe und Emotionen zu suchen sind und
  • das phylogenetisch und strukturell dazwischen gelagerte limbische Endhirnsystem (Amygdala, Hippokampus, Gyrus parahippokampalis), das aufgrund seiner afferenten und efferenten Verschaltung zwischen Neokortex und Hypothalamus/Hirnstamm vermittelt (McLean 1952).
Direkte Verbindungen zwischen Neokortex und Hypothalamus gibt es nicht; eine gegenseitige Beeinflussung dieser Hirnteile ist nur über Vermittlung der limbischen Schlüsselstrukturen (Hippokampus, Mandelkern, z. T. auch Orbitalhirn) möglich.

Psychoanalytische vs. neuroanatomische Dreiteilung

Diese funktionelle Dreiteilung zeigt eine erstaunliche Parallele zur Einteilung des psychischen Apparates durch Freud in Über-Ich, Ich und Es.
Über-Ich
Das Über-Ich, das erlernte ethisch-soziale Normen repräsentiert, setzt die Existenz eines hoch entwickelten Neokortex mit einer ausreichenden Speicherkapazität für die ethisch-moralischen Postulate unserer sozialen Umwelt voraus.
Es
Mit Es umschreibt Freud die archaischen Triebe, die neurophysiologisch gesehen durch Aktivierung des Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereiches entstehen.
Ich
Freud postulierte, dass es eine zerebrale Instanz geben müsse, die zwischen Über-Ich und Es vermittelt und nannte diese Instanz Ich. Es zeigt sich hier eine erstaunliche Analogie zu den Erkenntnissen der späteren Hirnforschung, die in den limbischen Strukturen eine Vermittlerinstanz zwischen neokortikalen kognitiven Aktivitäten und emotionalen Stammhirnreaktionen erkannte (Abb. 2).

Kortikale Kontrolle von Emotionen

Alle visuellen, akustischen und somatosensiblen Sinneseindrücke werden vor Eintreffen in den primären sensorischen Kortexarealen im Thalamus umgeschaltet. Vom Thalamus führt eine direkte Bahn zum Mandelkern, über die sensorische Informationen unter Umgehung des Neokortex direkt in dieses limbische Zentrum zur raschen emotionalen Bewertung des Wahrgenommenen geleitet werden. Zugleich werden von dem primären sensorischen Kortexareal die eintreffenden Sinnesimpulse an kortikale Assoziations- und Integrationszentren im Parietal-, Temporal- und Frontallappen weitergeleitet, von wo in zeitlicher Verzögerung eine kortikal-kognitive Kontrolle (vorwiegend Hemmung) der primären amygdalären Reaktion (z. B. Angst) auf den thalamischen Input erfolgt. Kommt es zur einer Fehlfunktion der kortikalen Kontrolle der primären amygdalären Aktivität, kann eine Affektstörung (z. B. Angsterkrankung) resultieren (Abb. 3).

Plastizität von Hirnstruktur und Hirnfunktion

In der neuropathologischen Erforschung psychiatrischer Erkrankungen werden ausschließlich reduktionistische Strategien, mit deren Hilfe die klinische Symptomatik auf eine primär gestörte Hirnbiologie zurückgeführt werden soll, angewandt. Dennoch darf nicht übersehen werden, dass durch ein pathogenes psychosoziales Umfeld auch ein primär gesundes Gehirn in seiner Neuroanatomie krankhaft verändert werden kann. Untersuchungen zur Hirnplastizität zeigen eindrucksvoll, dass eine abnorme Reizkonstellation der Umwelt eine nachhaltige Störung der normalen Hirnentwicklung in funktioneller und morphologischer Hinsicht haben kann. Ein Beispiel für psychosoziale Ursachen morphologischer Veränderungen ist das Auftreten von teilweise irreversiblen Schädigungen von Hirnstruktur und -funktion nach sensorischer Deprivation insbesondere in frühen Phasen der postnatalen Hirnentwicklung (Braun und Bogerts 2001).
Bei Geburt sind die synaptischen Kontaktstellen im Hirn im Überschuss angelegt. Es werden im Laufe der weiteren Hirnentwicklung nur solche Synapsen erhalten und verstärkt, die aktiviert werden; nicht gebrauchte Kontaktstellen werden eliminiert. Auf diese Weise kommt in Abhängigkeit von der Art der frühen Erfahrung es zur plastischen Ausbildung „fest verdrahteter“ neuronaler Netzwerke, die spätere Denkkonzepte, Verhaltensstrategien und emotionale Reaktionen prägen (Abb. 4).

Prinzipien der Hirnplastizität

In den letzten 25 Jahren konnte v. a. durch eine umfangreiche Deprivationsforschung nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von Hirnstruktur und -funktion nicht nur von genetischen Faktoren abhängt, sondern auch von Umwelteinflüssen wesentlich mitbestimmt wird (Braun und Bogerts 2001). Die Ergebnisse sind auf andere Hirnsysteme übertragbar. Durch diese Forschungen wurden folgende Prinzipien der Hirnplastizität aufgestellt:
  • Funktionelle Inaktivierung (sensorische Deprivation) von Hirnsystemen in frühen postnatalen kritischen Entwicklungsphasen führt zu irreversiblen oder nur partiell reversiblen morphologischen und funktionellen Ausfällen.
  • Nach Abschluß der kritischen Phasen sind durch eine Aktivierung der durch vorherigen Funktionsentzug unterentwickelten Hirnsysteme keine oder nur minimale Nachholeffekte zu erreichen. Umgekehrt hat nach Abschluß der kritischen Phase eine Inaktivierung von früher bereits ausreichend stimulierten und somit normal entwickelten Hirnsystemen nur geringfügige und reversible Funktionseinbußen zur Folge.
  • Die kritischen, d. h. für Funktionsentzug vulnerablen Zeitspannen sind für einzelne Hirnsysteme unterschiedlich und fallen mit den postnatalen Entwicklungsabschnitten zusammen, in denen die genetisch determinierte Reifung der betroffenen Systeme abgeschlossen ist und die entsprechenden Fähigkeiten normalerweise erlernt werden (z. B. bei Primaten 3.–6. postnatale Woche für binokuläres Sehen).

Frühe emotionale Deprivation und psychische Störungen

Nach den Ergebnissen der Deprivationsforschung ist nach Abschluß der sensiblen Phasen wegen der dann stark eingeschränkten Plastizität der betroffenen Hirnsysteme therapeutisch eine vollständige Wiederherstellung der normalen Struktur und Funktion kaum noch erreichbar. Das erklärt die mangelhafte spätere therapeutische Beeinflußbarkeit psychischer Störungen als Folge massiver früher Deprivation (Braun und Bogerts 2001). Bei der Diskussion über die Ursachen subtiler neuroanatomischer Substanzdefekte, die bei psychiatrischen Syndromen oft angetroffen werden, sollte unter dem Aspekte der Hirnplastizität auch an eine mögliche Verursachung durch eine unzureichende oder aversive frühe sensorische und emotionale Aktivierung gedacht werden. So dürften auch Volumenminderungen von Hippokampus und Mandelkern bei Borderline-Patienten mit früher Traumatisierung hierauf zurückzuführen sein (Driessen et al. 2000).

Organische Psychosyndrome

Psychosen bei Hirnläsionen

Während Läsionen primär sensorischer oder motorischer Hirnareale oder des extrapyramidalmotorischen Systems mit Symptomen einhergehen, die in das Gebiet der Neurologie fallen, verursachen Störungen des höheren Assoziationskortex und des limbischen Systems klinische Bilder, die in den Bereich der psychiatrischen Symptomatologie gehören. Läsionen einfacher unimodaler kortikaler Assoziationsareale, die anatomisch und funktionell zwischen dem primären sensorischen oder motorischen Kortex und dem höheren Assoziationskortex liegen, manifestieren sich klinisch in einem neurologisch-psychiatrischen Übergangsbereich (z. B. Agnosien, Aphasien, Apraxien, sog. Werkzeugstörungen; Mesulam 1986, Abb. 5).

Stirn- und Temporalhirn

Stirn- und Temporalhirn bestehen überwiegend aus polymodalen und supramodalen Assoziationsarealen. Das erklärt, dass selbst größere Tumoren, Infekte, Traumen vaskuläre Schäden und degenerative Veränderungen im Stirn- und Schläfenlappen ohne motorische oder sensorisch-neurologische Symptome auftreten (Ausnahme olfaktorische Symptome bei Stirnhirntumoren oder -traumen), dass Stirn- und Schläfenhirnsyndrome aber regelmäßig mit einer Einbuße an höheren kortikalen Funktionen oder limbischen Funktionsstörungen verbunden sind (Übersicht s. Förstl 2005).
Läsionen des Stirnhirns
Schädigungen des Stirnhirns verursachen unabhängig von der Ätiologie und Art der Histopathologie Persönlichkeitsveränderungen, die gekennzeichnet sind durch Motivationsverlust, Apathie, Urteilsschwäche, fehlende antizipatorische Fähigkeiten, soziale Enthemmung, reduzierte Impulskontrolle oder Rückzug sowie psychomotorische Verlangsamung.
Läsionen temporolimbischer Areale
Zerstörungen temporolimbischer Areale verursachen Amnesien oder psychotische Symptome. Komplette bilaterale Ausfälle des Hippokampus heben die Erinnerungsfähigkeit für neu eintretende Ereignisse auf, die Überführung des Kurzzeitgedächtnisses in das Langzeitgedächtnis ist nicht mehr möglich; beidseitige Läsionen des Mandelkerns verursachen das Klüver-Buci-Syndrom. Dieses ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit einer adäquaten emotionalen Einstufung des sensorisch Wahrgenommenen, oft verbunden mit Hypersexualität und verminderter Aggressivität (Mesulam 1986).
Geringgradigere Läsionen temporolimbischer Strukturen, z. B. Anfangsstadien von Tumoren und Infekten, gehen oft mit einer schizophrenieähnlichen Symptomatik einher.
Läsionen des medialen Temporallappens
Virale Infekte mit einer hohen Affinität zum medialen Temporallappen, wie die Herpes-simplex-Enzephalitis oder die Rabies verursachen in den Frühstadien schwere emotionale Alterationen verbunden mit Angst, Schreckhaftigkeit, Überreaktionen, Aggressivität oder Apathie, abnormem Sexualverhalten, Wahn und Halluzinationen (Greenwood et al. 1983). Das gleiche Symptomspektrum kann bei Traumen, Tumoren und Durchblutungsstörungen des medialen Temporallappens auftreten (Davison und Bagley 1969;) sowie bei Temporallappenepilepsie (Slater et al. 1963), insbesondere wenn der Fokus auf der linken Seite liegt und die zugrunde liegende Läsion angeboren ist (Flor-Henry 1969; Perez et al. 1984).
In den Frühstadien werden solche Erkrankungen limbischer oder paralimbischer Regionen des Temporal- oder Frontalhirns oft als Schizophrenie oder affektive Psychose fehldiagnostiziert. Tab. 1 gibt einen Überblick über die hirnregionale Verteilung von Tumoren und Verletzungen, in deren Folge schizophreniforme Psychosen auftreten. Am häufigsten ist das Frontal- und Temporalhirn betroffen, also die Hirnteile, in denen die ausgedehntesten limbischen und paralimbischen Regionen (Hippokampus, parahippocampale Rinde, Mandelkern, Temporalpol, Gyrus cinguli, Orbitalkortex) liegen (Abb. 6a–c).
Tab. 1
Häufigkeit der Lage von Hirnläsionen bei schizophreniformer Symptomatik als Folge von Hirnverletzungen und Hirntumoren
Lage
Hirnverletzungen (%)
Hirntumoren (Davison und Bagley 1969) (%)
Temporal
40
35
Frontal
23
19
Parietal
14
Okzipital
8
2
Dienzephal
19
Zerebellär
6
Basalganglien
1
Hirnstamm
3
Andere
15
15

Alkoholbedingte Hirnschäden

Wernicke-Enzephalopathie

Der hirngewebszerstörende Einfluß chronischen Alkoholmißbrauchs wurde bereits 1881 von Wernicke beschrieben. Die bekannteste neuropathologische Folge des Alkoholismus ist die Wernicke-Enzephalopathie, die charakterisiert ist durch degenerative Veränderungen, Gliose und kleine Einblutungen mit Schwerpunkt im Zwischen- und Mittelhirn. Besonders betroffen sind dienzephale limbische Strukturen, die um den 3. Ventrikel und den Aquädukt herumliegen (medialer Thalamuskern, Corpus mammillare, Tegmentum des Mittelhirns) und eine enge Beziehung zum limbischen Endhirn haben, außerdem das Kleinhirn. Das klinische Bild des Wernicke-Korsakow-Syndroms, nämlich Amnesie, Störungen der Augenmotilität, Ataxie, emotionale Verflachung und Desorientierung kann aus der hirnregionalen Verteilung der Pathologie und der daraus resultierenden Störung der betroffenen funktionellen Systeme im Zwischen-, Mittel- und Kleinhirn hergeleitet werden. Andere neuropathologische Veränderungen bei chronischem Alkoholismus sind zentrale pontine Myelinolyse, Marchiafava-Syndrom und fötales Alkoholsyndrom (Mann und Widmann 1995).

Morphologische Befunde

Morphometrische Untersuchungen des Kleinhirns von Alkoholikern ergaben signifikante Verminderungen der Purkinje-Zellen im Kleinhirn und Schrumpfungen der molekularen und granulären Zellschichten; eine zerebelläre Atrophie wird etwa bei der Hälfte der Alkoholiker angetroffen. In der Äthiopathogenese der Wernicke-Enzephalopathie wurde ein ernährungsbedingter Thiaminmangel mitverantwortlich gemacht (Victor et al. 1989).
Erweiterungen kortikaler Sulci und der Ventrikel sind ein häufiger Befund im CT und MRT von Alkoholikern. Dem entsprechen eine reduzierte Nervenzellzahl im frontalen Kortex und ein geschrumpftes Einzelzellvolumen im zingulären, motorischen und temporalen Kortex.
Die kortikale Atrophie ist bis zu einem gewissen Grad nach längerer Abstinenz reversibel (Mann und Widmann 1995), besonders bei jüngeren Individuen und solchen mit kurzer Abhängigkeitsdauer. Bereits eingetretene Verluste an zerebellären und kortikalen Neuronen sowie die morphologischen Schäden im Zwischen- und Mittelhirn bei Wernicke-Enzephalopathie sind aber irreversibel. Die Hippokampusformation scheint besonders empfindlich gegenüber Alkoholmißbrauch in der Adoleszenz zu sein. Bei jugendlichen Trinkern wurde nach längerem Alkoholmißbrauch eine signifikante Volumenreduktion dieser Struktur kernspintomographisch nachgewiesen (De Bellis et al. 2000).

Menge des konsumierten Alkohols und Hirnschädigung

Von beträchtlichem Interesse ist die Frage, ob bereits moderates, aber regelmäßiges Trinken Hirnschäden verursachen kann. Da die Definition von dem, was als moderates Trinken anzusehen ist, erheblichen soziokulturellen Einflüssen unterliegt, wurde für wissenschaftliche Zwecke ein täglicher Alkoholkonsum von 40–80 g als „moderat“ definiert. In einer Post-mortem-Studie wurden bei „moderaten“ Trinkern ein nichtsignifikanter Trend zur Hirngewebsschrumpfung und eine signifikante Retraktion an Dendriten kortikaler Neurone beschrieben (Harper et al. 1985).

Problematik der neuropathologischen Erforschung psychischer Krankheiten

Neuropathologische Befunde bei psychiatrischen Erkrankungen

Schizophrenien und affektive Psychosen

Bei Schizophrenien und affektiven Psychosen dominierte lange Zeit die Meinung, dass neuropathologische Substrate nicht existierten. Die neuere Forschung konnte aber durch morphometrisch-statistische und neuere histochemische postmortale Untersuchungen wie auch in vivo mit struktur- und funktionsbildgebenden Verfahren nachweisen, dass bei vielen dieser Patienten moderate Veränderungen in bestimmten Hirnregionen vorhanden sind. Das Ausmaß der beschriebenen makroskopischen oder histologischen Veränderungen reicht aber an das, was wir von bekannten hirnorganischen Erkrankungen kennen, nicht heran; die Veränderungen sind inhomogen (d. h. Art und Lage differiert) und sind nur bei einem Teil der bisher als „endogen psychotisch“ diagnostizierten Patienten anzutreffen. Die Inhomogenität hirnstruktureller Befunde bei schizophrenen Patienten, die insbesondere mit Strukturkernspintomografie feststellbar ist (Nenadic et al. 2012), entspricht der Inhomogenität des klinischen Bildes und wird auch vor dem Hintergrund der mittlerweile nachgewiesenen hohen Zahl von Dispositionsgenen, die auf ganz unterschiedliche hirnbiologische Ursachen psychotischer Syndrome hinweisen, verständlich (Cannon 2016).
Oft bedarf es aufwendiger statistischer Verfahren, um Gruppendifferenzen zu psychisch gesunden Vergleichsfällen nachzuweisen. Es gibt deutliche Überlappungen zwischen Patienten- und Kontrollgruppen und die untersuchten morphologischen Parameter vieler Patienten liegen im Normbereich. Pathognomonische Hirngewebsalterationen, anhand derer die nach den gängigen Klassifizierungssystemen definierten schizophrenen und affektiven Erkrankungen sicher differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden könnten, wurden bis jetzt nicht gefunden. Es liegt hier somit eine ganz andere Qualität hirnpathologischer Veränderungen vor, als wir sie von Krankheiten aus dem Gebiet der Neurologie oder von Hirnabbauprozessen her kennen. Die erst kürzlich in ihrer Bedeutung für die Pathogenese schizophrener und affektiver Erkrankungen erkannten neuroinflammatorischen Prozesse spielen hierbei eine immer wichtiger werdende Rolle (Halaris und Leonhard 2013; Bechter 2013; Steiner et al. 2014; Najjar und Pearlman 2015; Müller et al. 2015; Bloonfield et al. 2016).

Erklärungsmodelle zur inhomogenen Hirnpathologie

Es gibt mehrere Erklärungsmöglichkeiten für den Mangel an offensichtlichen und homogenen hirnpathologischen Substraten bei den genannten psychiatrischen Krankheitsbildern. Eine Erklärung liegt darin, dass – im Gegensatz zu den klassischen hirnorganischen Psychosyndromen – Schizophrenien und affektive Psychosen keine Krankheitseinheiten sondern durch Konventionen geschaffene diagnostische Konstrukte sind, deren hirnbiologische Ursachen so verschiedenartig sein können wie die klinischen Symptome.
Wie von internistischen Erkrankungen bekannt, können ähnlicher Symptomatik unterschiedliche hirnbiologische Substrate mit gemeinsamer funktioneller Endstrecke zugrundeliegen (vgl. z. B. Fieber, Bluthochdruck). Andererseits ist es denkbar, dass die Gehirne vieler dieser Patienten eine völlig normale Struktur haben, dass aber reversible neurochemische oder neuroinflammatorische Störungen oder streßabhängige Transmitter- oder Neurohormonveränderungen, die sich zurückbilden sobald eine akut psychotische Phase abgeklungen ist, die psychische Erkrankung verursachen.

Historische Aspekte der neuropathologischen Psychoseforschung

Der Grund für das lange Zeit zurückhaltende Interesse der Hirnpathologie an psychischen Erkrankungen ist zum einen in der Erfolglosigkeit der neuropathologischen Schizophrenieforschung in der ersten Hälfte dieses Jahrhunderts zu suchen, zum andern wohl auch darin, dass in der Psychiatrie dualistische Einstellungen zum Gehirn-Geist-Problem weit verbreitet waren.
Historische Daten zur hirnpathologischen Erforschung von Geisteskrankheiten, durch die dualistische Sichtweisen relativiert wurden, sind in Tab. 1 dargestellt. Folgende bahnbrechende Fortschritte, die auch zum besseren Verständnis der Hirnbiologie psychotischer Syndrome beigetragen haben, seien hervorgehoben:
  • Hess entdeckte 1949, dass elementare Triebe und Emotionen durch direkte elektrische Stimulation des Zwischenhirns hervorgerufen werden können.
  • McLean erkannte 1952 die Bedeutung des limbischen Systems für die neuronale Modulation der Gefühle und Emotionen.
  • Die intrazerebralen Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin wurden erstmals 1964 von Dahlström und Fuxe lokalisiert.
  • Die neuroanatomischen Grundlagen der kortikalen Integration und Assoziation sensorischen Inputs wurden 1970 von Jones und Powel beschrieben.
  • Das erste integrative, mehrdimensionale Modell, das hirnphysiologische, psychologische, verhaltensbiologische und pharmakologische Aspekte eines psychischen Symptoms zusammenfaßte, wurde 1982 von Gray am Beispiel der Angst vorgestellt.

Schizophrenien

Entwicklung der hirnpathologischen Schizophrenieforschung

Das Interesse an der Hirnstruktur Schizophrener wurde durch die Einführung der Computertomografie in die Psychiatrie wieder belebt. 1976 konnten Johnstone et al. erstmals computertomografisch nachweisen, dass Schizophrene im statistischen Mittel weitere innere Liquorräume haben als neuropsychiatrisch Gesunde und bestätigten damit ältere pneumenzephalographische Untersuchungen (Huber 1961). Nachdem die ersten CT-Befunde bestätigt wurden, kam es zu einer Flut von Computer- und später kernspintomographischen Untersuchungen der inneren sowie äußeren Liquorräume Schizophrener. Über diese Studien liegen mehrere Metaanalysen vor, in denen überzeugend nachgewiesen werden konnte, dass trotz Abweichungen in Einzelergebnissen in computertomografischen Untersuchungen ca. 30–50 % der Schizophrenen eine Erweiterung der Seitenventrikel um im Mittel 30 %, des 3. Ventrikels und der zerebralen Sulci sowie in kernspintomographischen Studien eine Verminderung des Gesamthirnvolumens (ca. 3 %), der Temporallappen bilateral (links 6 %, rechts 9,5 %) und des Amygdala-Hippokampus-Komplexes ebenfalls bilateral (ca. 8 % beidseits) aufweisen (Lawrie und Abukmeil 1998; Abb. 7a–e).
Nach dem überzeugenden Nachweis geringgradiger, aber hochsignifikanter Erweiterungen des Ventrikelsystems bei schizophrenen Patienten durch computertomografische Untersuchungen, erwachte Mitte der 80er-Jahre wieder das Interesse an der postmortalen Forschung an Gehirnen Schizophrener.

Hirnpathologische Befunde bei Schizophrenen

Die neuere neuropathologische Psychoseforschung konnte morphologische Veränderungen in einer Vielzahl zerebraler Substrate nachweisen. Hierzu gehören pathologische Auffälligkeiten in
  • temporolimbischen Strukturen,
  • kortikalen Assizoationsarealen insbesondere des Frontal- und Temporalhirns,
  • Thalamus,
  • weisser Substanz (Marklager),
  • Gliazellen (Astro-, Oligo- und Mikroglia),
  • Synapsen („dendritic spines“).
Temporolimbische Strukturen
Seit Mitte der 90er-Jahre wurde eine große Zahl neuropathologischer oder MRT-Studien an limbischen Strukturen publiziert (Übersichtsarbeiten s. Bogerts 1997; Harrison 2004; Bogerts et al. 2009; Adriano et al. 2012; Palaniyappan et al. 2012; Mathew et al. 2014). Bei weitem die meisten dieser Studien beschrieben in limbischen Arealen subtile Strukturdefekte wie Volumenreduktionen, verminderte Zellzahlen, zytoarchitektonische Veränderungen oder Konfigurationsanomalien im Hippokampus, in der parahippokampalen Rinde, dem Mandelkern, dem Gyrus cinguli, im Septum sowie im Orbitalhirn. Die am häufigsten replizierten Volumenänderungen sind die des Hippokampus, was auch damit zusammenhängt, dass die Hippokampusformation wegen ihrer leichten Abgrenzbarkeit am häufigsten ausgemessen wurde. Volumenminderungen des Hippokampus liegen schon bei Krankheitsbeginn vor und können deshalb nicht als Folge der Erkrankung betrachtet werden (Adriano et al. 2012). Sie sind nicht spezifisch für Schizophrenie; in viel stärkerem Ausmaß sind sie bei Alzheimerkrankheit anzutreffen und in geringerer Form auch bei depressiven Erkrankungen und Borderline-Patienten (Driessen et al. 2000), nicht dagegen bei bipolaren Störungen (Mathew et al. 2014).
Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen verringertem Hippokampusvolumen und Geburtskomplikationen sowie einer genetischen Disposition festgestellt (McNeil et al. 2000; Palaniyappan et al. 2012). Zu den wenigen klinisch-anatomischen Korrelationen, die bei Schizophrenen nachgewiesen werden konnten, gehören links temporolimbische Strukturdefizite, die mit Produktivsymptomen (Halluzinationen, Wahn) sowie dem allgemeinen Schweregrad der Psychose einhergehen (Degreef et al. 1992b; Nenadic et al. 2012; Mathew et al. 2014). Aufgrund schizophrenieähnlicher Symptome bei organischen Läsionen des limbischen Systems wird seit langem vermutet, dass bestimmte Hirnfunktionsstörungen Schizophrener in limbischen Strukturen, insbesondere im medialen Temporallappen, zu suchen sind. Wie oben dargestellt, liegen dort die zentralen limbischen Schlüsselstrukturen als zentrale Konvergenzstellen von Informationen aus den höheren kortikalen Assoziationsarealen, des Frontal-, Temporal- und Parietalhirns (vgl. Abb. 7c und d). Sie spielen eine zentrale Rolle in der Analyse von situativem Kontext, in der Reizausfilterung und beim Vergleich von vergangener mit gegenwärtiger Erfahrung. Diese Strukturen sind als höchste kortikale Integrations- und Assoziationsareale anzusehen und nehmen zugleich eine Vermittlerstellung zwischen neokortikal-kognitiven Aktivitäten und entwicklungsbiologisch alten neuronalen Reaktionsweisen des Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereiches ein. Es ist deshalb vorstellbar, dass Struktur- und Funktionsstörungen in tempolimbischen Arealen zu einer Dissoziation zwischen höheren kognitiven Prozessen und elementaren emotionalen Reaktionsformen führen. In dieser Entkopplung von Kognition und Emotion sah Bleuler eine Grundstörung schizophrener Erkrankungen.
Kortikale Volumenreduktion
Durch mehrere kernspin- und computertomografische Arbeiten (Raz 1993) konnte gezeigt werden, dass der heteromodale Assoziationskortex (dorsolateraler präfrontaler Kortex, unterer Parietallappen und obere Temporalwindung) nicht aber die okzipitalen und sensomotorischen kortikalen Volumina verkleinert sind. Eine Volumenreduktion des heteromodalen Assoziationskortex scheint spezifisch für schizophren Kranke zu sein; bei affektiven Psychosen konnten derartige Veränderungen nicht oder nur in erheblichen geringerem Ausmaß gefunden werden (Mathew et al. 2014; Nenadic et al. 2015). Die geringgradigen Volumenminderungen kortikaler Assoziationsareale sind erst bei manifest psychotisch Erkrankten feststellbar, wohingegen Hippokampus, Parahipppokampus und Amygdala auch schon bei genetischen und klinischen Hochrisikopatienten (mit Prodromalsymptomen) betroffen sind (Palaniyappan et al. 2012). Eine Reihe anderer Untersuchungen zeigt, dass auch makroskopische Parameter des Hirns geringgradig reduziert sind. Ein um wenige Prozentpunkte verringertes Hirnvolumen, ein verringerter anterior-posteriorer Durchmesser sowie eine diffuse Erweiterung des äußeren Liquorraumes wurde mehrfach beschrieben.
Die kortikale Sunbstanzreduktion hat bei Schizophrenen eine progressive Komponente, d. h, die Veränderungen werden mit zunehmender Krankheitsdauer ausgeprägter, was auf einen fortbestehenden, möglicherweise neuroinflammatorischen Krankheitsprozess hinweist (Halaris und Leonhard 2013; Bechter 2013; Najjar und Pearlman 2015; Müller et al. 2015; Bloonfield et al. 2016).
Thalamus
Neben Befunden im Frontalkortex und limbischen System wurde auch über pathologische Auffälligkeiten in Kernen des Thalamus berichtet, die mit dem frontalen Kortex und limbischen System in enger Beziehung stehen (Pakkenberg 1990; Young et al. 2000).
Insbesondere der Nucleus anterior des Thalamus, der dem limbischen System zuzurechnen ist und zum Gyrus cinguli projiziert, sowie der mediodorsale Thalamuskern, der bidirektional mit dem präfrontalen Kortex verbunden ist, scheinen in den Krankheitsprozeß miteinbezogen zu sein. Im vorderen Thalamuskern wurde eine selektive Reduzierung von Parvalbumin-haltigen Neuronen (inhibitorische Projektionsneurone) um 40 % nachgewiesen (Danos et al. 1998).
Weiterhin gelangen Nachweise von Substanzdefekten im periventrikulären Grau des Thalamus (Lesch und Bogerts 1984) sowie einer verminderten Dichte von Glutamat- (NMDA-)Rezeptoren im Thalamus (Ibrahim et al. 2000). Der Befund einer geringgradigen Volumenreduktion des thalamischen Gesamtvolumens konnte auch kernspintomographisch als gesichert gelten (Staal et al. 1998).
Neuropil, Synapsen und inhibitorische Interneurone
Eine Studie von Zelldichten und Kortexdicke im dorsolateralen präfrontalen Kortex ergab eine Gewebsschrumpfung bei erhaltener Zellzahl, was auf einen Verlust des interzellulären Gewebes, des sog. Neuropils, bestehend aus Nervenfasern, Synapsen, Axonen und Dendriten hinwies (Selemon und Godman-Rakic 1999, Abb. 8) Dies war keine Folge neuroleptischer Behandlung, da Neuroleptika entgegengesetzte Effekte zeigten. Außerdem sprechen weitere Indizien dafür, dass es sich bei den Veränderungen im Frontalkortex nicht um Zellausfälle – wie bei klassischen neurodegenerativen Erkrankungen – handelt, sondern um subtilere Alterationen im subzellulären, synaptischen und dendritischen Bereich (Jarskog 2006; Glausier und Lewis 2013). Dabei sind hauptsächlich exzitatorische Synapsen, inhibitorische Komponenten und Interneurone betroffen. Die große Mehrheit (80–95 %) exitatorischer Synapsen befindet sich an kleinen Ausstülpungen der Dendriten kortikaler Neurone, der „dendritic spines“, an denen eine glutamaterge Neurotransmission stattfindet. Mehrere Untersuchungen an Post-mortem-Gehirnen zeigten übereinstimmend, dass die Zahl der kortikalen dendritischen Spines um bis zu 60 % vermindert ist (Übersicht:Glausier und Lewis 2013). Somit ist auf lichtmikroskopischer Ebene ein neuropathologisches Substrat gestörter Signalübertragung zwischen den Nervenzellen nachweisbar. Auch die Genexpression synaptischer Elemente ist im Kortex Schizophrener fehlreguliert; mittels RNA-Analysetechniken fanden sich 22 für die Synapsenfunktion wichtige Genprodukte im Temporalkortex herunterreguliert (Schmitt et al. 2012).
Eine Pathologie kortikaler inhibitorischer Interneurone mit dem Neurotansmitter GABA ergibt sich aus den folgenden Befunden (Übersicht: Kimoto et al. 2015):
  • reduzierte Interneuronenzahlen im Gyrus cinguli (Benes 1995),
  • veränderte Expression Parvalbumin- und Calbindin-haltiger inhibitorischer Neurone (Woo et al. 1997),
  • Verminderung synaptischer Proteine und dendritischer Spines an frontalen Pyramidenzellen und im Hippokampus (Glantz und Lewis 1997, 2000),
  • Störung der präfrontalen GABAergen Neurotransmission (Lewis et al. 2005),
  • Reduktion des für die Signaltransduktion wichtigen Proteins GSK-3 (Kozlovsky et al. 2000),
  • verminderte Expression des GABA-sythetisierenden Enzyms Glutamatdecarboxylase in einer Untergruppe frontaler Interneurone (Dracheva et al. 2004; Akbarian und Huang 2006) sowie
  • verminderte inhibitorische Axonterminale der sog. Chandelier-Neurone,
  • veränderte Marker (GAD67, NARP) für die GABA-erge inhibitorische Aktivität im Frontalkortex Schizophrener (Kimoto et al. 2015).
Somit kann kein Zweifel daran bestehen, dass in den Schizophrenie-relevanten Teilen des Assoziationskortex Defekte auf histologischer Ebene in den zwischen den Nervenzellkörpern liegenden neuronalen Schaltelementen, insbesondere die exzitatorischen dendritischen Synapsen und die inhibitorischen Interneurone betreffend, vorliegen.

Gliazellen

Tradierter Schwerpunkt der neuropathologischen Schizophrenieforschung auf histologischer Ebene waren stets die Neurone, d. h. die Nervenzellkörper mit ihren Fortsätzen, was verständlich erscheint, da in den Nervenzellen das hirnbiologische Substrat höherer kognitiver und emotionaler Aktivitäten gesehen wird. Typische pathologische Veränderungen an Nervenzellen, wie sie von anderen Hirnerkrankungen bekannt sind (degenerative Alterationen, Apoptose verbunden mit Zellausfällen und gliöser Reaktion) konnten aber weder durch die umfangreiche ältere noch die neuere hirnpathologische Schizophrenieforschung trotz erheblichen Aufwandes gefunden werden. Die Art der bei Schizophrenen vorliegenden Hirnpathologie differiert somit grundsätzlich von der, wie sie von gut definierten Hirnkrankheiten bekannt ist. Lange Zeit unbeachtet blieb die bei weitem häufigste Zellart im Gehirn, das sind nicht die Nervenzellen sondern die Gliazellen. Die Glia (griechisch: Leim, Kitt) wurde lange Zeit ausschließlich als eine Art Füllsubstanz zwischen den Neuronen angesehen, die dem Hirn seinen Halt gibt. Die einzelnen Gliazelltypen sind aber in eine Vielzahl von metabolischen mit den Neuronen interagierenden Prozessen eingebunden: Die Astroglia umgibt die Synapsen und greift in die dort stattfindende Neurotransmission ein, den Astrozyten kommen auch umfangreiche neurotrophe Funktionen zu, insbesondere an der NMDA-Synapse; zudem bilden ihre Ausläufer die Bluthirnschranke. Die Oligodendrozyten sind zuständig für die Myelinisierung und neuronale Migration, die Mikroglia ist an der intrazerebralen Immunmodulation beteiligt.
Eine umfassende Übersicht über Veränderungen aller drei Gliazellarten wurde kürzlich von Bernstein et al. (2015b) erstellt. Die wichtigsten Befunde sind hier zusammengestellt:
Oligodendroglia
Die Oligodendroglia bildet das Myelin der Markscheiden neuronaler Axone. Die Markscheiden sind wiederum das neurohistologische Substrat der raschen Signalübertragung zwischen den Nervenzellen. Zahlreiche Studien konnten Defekte mehrerer myelinisierungsrelevanter Gene, Genexpressionen oder Proteine nachweisen. Das lässt darauf schliessen, dass die Feinstruktur und Funktion der grossen markhaltigen intrazerebralen Assoziationsbahnen beeinträchtigt ist. Hierin ist das neurohistologische Substrat der vielfach mittels DTI (Diffusion Tensor Imaging) replizierten Alterationen (Kubicki et al. 2002) der großen markhaltigen Fasertrakte, die Frontal- und Temporalhirn in der weissen Hirnsubstanz (Marklager) verbinden, zu sehen. Die Zahl der Oligodendrozyten in Kortex, Marklager und Hippokampus ist um bis zu 30 % reduziert. Auch elektronenmikroskopisch wurde eine ultrastukturelle Pathologie von Oligodendrozyten und Markscheiden beschrieben. Es ist daher anzunehmen, dass pathohistologische Veränderungen von Oligodendrozten und Myelin, die allerdings nicht so offensichtlich sind wie bei multipler Sklerose, zur gestörten intrazerebralen Informationsübermittlung zwischen den Hirnregionen bei Schizophrenen beitragen (Nave und Ehrenreich 2014).
Astroglia
Astrozyten sind die am häufigsten im Hirn vorkommende Zellart. Sie spielen eine wichtige Rolle an der glutamatergen Synapse, da sie das Enzym Glutaminsynthetease enthalten, das Glutamin synthetisiert, das wiederum vom präsynaptischen Element des Neurons zu dem in der den Schizophrenietheorien bedeutenden Neurotransmitter Glutamat ungewandelt wird. Zudem bilden ihre Ausläufer die Blut-Hirn-Schranke. Das astrozytäre Protein S100B, das in neuronale und gliale Zelldifferenzierungsvorgänge eingreift, ist bei Schizphrenen erhöht, was als Hinweis auf eine bei Schizophrenen vorliegende Hirnpathologie gewertet wurde (Rothermundt et al. 2004). Mehrere Studien fanden eine reduzierte Astrozytenzahl in kortikalen Regionen und auch in der weissen Substanz (Übersicht: Williams et al. 2014). Da glutamaterge Synapsen von Astrozyten eingeschlossen sind, die deren Stoffwechel maßgeblich kontrollieren, kann eine Pathohistologie der Astrozyten als ein morphologisches Korrelat glutamaterger Dysfunktion bei Psychosen angesehen werden.
Mikroglia
Die Mikroglia ist die immunkompetente Zellart des Gehirns; periphere Immunzellen wie z. B. Lymphozyten, gelangen unter normalen Bedingungen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke. Eine Aktivierung der Mikrogliazellen weist auf entzündliche oder entzündungsähnliche Prozesse (z. B. autoimmune) im zentralen Nervensystem hin. Vor dem Hintergrund der seit wenigen Jahren an Bedeutung erheblich zunehmenden Neuroinflammationstheorie der Schizophrenien (Halaris und Leonhard 2013; Bechter 2013; Steiner et al. 2014; Najjar und Pearlman 2015; Müller et al. 2015), führten mehrere Untersuchungen morphometrische Analysen der Mikrogliazellen in Post-mortem-Gehirnen durch. Die Ergebnisse sind uneinheitlich: bei chronisch Schizophrenen konnten lichtmikroskopisch keine generell erhöhten Zahlen von Mikrogliazellen gefunden werden, was damit erklärbar ist, dass eine Mikrogliaaktivierung nur in akuten Krankheitsphasen erwartet werden kann; jedoch war bei Patienten, die durch Suizid verstarben eine hochsignifikante Mikrogliavermehrung anzutreffen. Im Hippokampus konnte in der Untergruppe der paranoid-halluzinatorischen Patienten eine erhöhte Zahl von Mikrogliazellen gefunden werden (Busse et al. 2012).
Mikrogliazellen haben auch Wirkungen auf die zerebrale Neurotransmission, da sie die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-2 produzieren, die wiederum den Katecholaminstoffwechel beeinflussen. Zudem enthalten sie ein Abbauprodukt des Serotoninstoffwechsels, nämlich Chinolinsäure, welche agonistische Effekte am NMDA-Glutamat-Rezeptor hat.
Mikrogliazellen sind seit kurzem nuklearmedizinisch in vivo mit dem PET-Tracer 11C-PK11195 darstellbar. Mehrere PET-Untersuchungen konnten mit diesem Marker erhöhte Konzentrationen in der grauen Substanz während akuter psychotischer Krankheitsphasen und sogar auch bei Hochrisikopatienten und damit neuroimmunologische Prozesse bei Schizophrenen nachweisen (van Berckel et al. 2008; Doorduin et al. 2009; Bloomfield et al. 2016).
Derzeit zeichnet sich eine Situation ab, die anzeigt, dass ein Schwerpunkt der zytopathologischen Hirngewebsalterationen bei Schizophrenen nicht in neuronalen Veränderungen liegt, sondern in den Zellpopulationen, die lange Zeit ignoriert wurden, nämlich den Gliazellen (Bernstein et al. 2015b).

Ätiopathogenetische Aspekte

Hirnentwicklungsstörung oder progressive Hirnpathologie?

In der Anfangsphase der hirnmorpologischen Schizophrenieforschung überwog die Auffassung, dass die Ventrikelerweiterungen und die Volumenreduktion nicht progredient seien; da in den ersten Publikationen keine Korrelation zur Krankheitsdauer nachgewiesen wurden. Zudem konnte in den betroffenen Hirnarealen keine gliöse Reaktion gefunden werden, wie sie bei im Erwachsenenalter auftretenden Hirnerkrankungen erwartet werden müßte (Falkai et al. 1999). Deshalb erschienen progressive degenerative Veränderungen unwahrscheinlich; eine früh erworbene limbische Hypoplasie war mit diesen Befunden aber vereinbar (Bogerts und Lieberman 1993; McCarley et al. 1996). Somit sprachen die anfänglichen neuropathologischen Befunde bei Schizophrenen eher für die Theorie einer frühen Hirnentwicklungsstörung (Allin und Murray 2002).
Danach mehrten sich Befunde, die dafür sprechen, dass die kortikale Pathologie progressiv ist (Zipurski et al. 1994; Gur et al. 1998). Bei kataton-schizophrenen Patienten konnte sogar eine eindrucksvolle linkshemisphärische Progression temporaler und frontaler Sulcuserweiterungen mit zunehmender Krankheitsdauer festgestellt werden (Northoff et al. 1999). Auch andere strukturbildgebende Untersuchungen konnten in Follow-up-Untersuchungen eine geringgradige über die Altersnorm hinausgehende progressive Erweiterung innerer und äusserer Liquorräume und eine diskrete Volumenabnahme frontaler und temporolimbischer Strukturen in frühen Krankheitsstadien nachweisen, was nahe legt, dass zu einer Hirnentwicklungsstörung eine progressive Komponente hinzukommt.
Andererseits sind zytoarchitektonische Veränderungen in limbischen und präfrontalen kortikalen Regionen wichtige Hinweise auf eine frühe Störung der Hirnentwicklung, auch wenn die ersten Berichte von Migrationsstörungen von Zellgruppen in der parahippokampalen Region (Jakob und Beckmann 1986; Arnold et al. 1991) wegen methodischer Probleme kontrovers diskutiert wurden (Falkai et al. 1988a, b; Heinsen et al. 1996; Akil und Lewis 1997; Bernstein et al. 1998a). Eine abnorme Anordnung und Verteilung von Nervenzellen im Hippokampus, im zingulären, frontalen und temporalen Kortex und den daran angrenzenden Schichten des subkortikalen Marklagers (Benes und Bird 1987; Akbarian et al. 1996; Beckmann et al. 2006) passt zu früheren Befunden einer gestörten Zytoarchitektur bei Schizophrenen und ist ebenso wie ein gehäuftes Vorkommen eines Cavum septi pellucidi (Degreef et al. 1992a) und eine abnorme kortikale Gyrifizierung (Vogeley et al. 2000) ein weiteres Indiz für eine Hirnentwicklungsstörung (Beckmann et al. 2006).
Andere Untersuchungen mit strukturbildgebenden Verfahren deuteten darauf hin, dass neben genetischen Faktoren und Geburtskomplikationen auch saisonale Effekte (erhöhtes Risiko einer viralen Exposition in den Wintermonaten) eine Rolle bei den makroskopisch feststellbaren hirnanatomischen Veränderungen Schizophrener spielen (McNeil et al. 2000; Allin und Murray 2002; Übersichtsarbeit: Piper et al. 2012). Die vor kurzem erbrachten Hinweise auf neuroinflammatorische Prozesse bei akut kranken Schizophrenen könnten eine Erklärung für die progressiven Hirnsubstanzminderungen sein, die neben einer frühen Störung der Hirnentwicklung bei Schiophrenen anzutreffen sind.
Hinweise auf eine frühe Hirnentwicklungsstörung bei Schizophrenen
  • Fehlen einer Gliose in limbischen und kortikalen Strukturen
  • Zytoarchitektonische Veränderungen im temporalen und frontalen Kortex
  • Vermehrtes Auftreten eines Cavum septi pellucidi
  • Aufgehobene kortikale Strukturasymmetrie

Einfluss antipsychotischer Medikation auf die Hirnstruktur?

Diese Frage ist insbesondere von Bedeutung für die Artefaktdiskussion der Post-mortem-Befunde, da die meisten Gehirne von Patienten stammen, die viele Jahre bis Jahrzehnte krank waren und während diese Zeit medikamentös antipsychotisch behandelt wurden. Auch wurde immer wieder die Frage gestellt, ob Neuroleptika auch neurotoxische Effekte haben könnten. Üblicherweise werden deshalb die morphometrischen Daten mit der Krankheitsdauer, die in aller Regel der Medikationsdauer entspricht, und mit der kumulativen Neuroleptikadosis korreliert. Signifikante Korrelationen zur Krankheitsdauer oder Neuroleptikadosis konnten in Post-mortem-Studien bislang nicht gefunden werden (Bogerts et al. 2009), wobei die statistische Aussagekraft dieser Studien dadurch eingeschränkt ist, dass relativ kleine Fallzahlen untersucht wurden.
Frühe kernspintomografische Studien, die durch Folgestudien repliziert wurden, konnten bei Patienten, die langfristig mit klassischen Neuroleptika behandelt wurden, eine Volumenvergrößerung der dopaminerg innervierten Areale der Basalganglien insbesondere des Caudatums finden, was mit einer plastischen Veränderung durch Überaktivierung des aufgrund der neuroleptischen Blockade inhibitorischen dopaminergen Inputs erklärt wurde (Chakos et al. 1994). Nach Umsetzen auf das Atypikum Clozapin war die Volumenvergrößerung reversibel.
In einer kürzlich publizierten Metaanalyse kernspintomografischer Untersuchungen der Hirnstruktur Schizophrener wurde eine Korrelation zwischen der Höhe der kumulativen Neuroleptikadosis und der Volumenabnahme der grauen Hirnsubstanz berichtet (Fusar-Poli et al. 2013; Borgwardt und Lang 2015), die auch nach Kovarianz zur Krankheitsdauer und dem Schweregrad der Symptome bestehen blieb. Korrelation muss hier jedoch nicht zwangsläufig Kausalität bedeuten. Es ist denkbar, dass eine Antipsychotika-unabhängige progressive Hirnpathologie (z. B. aufgrund eines neuroinflammatorischen Prozesses) mit ausgeprägterer klinischer Symptomatik einhergeht, die wiederum Anlass zu einer höheren Dosierung der Neuroleptika gibt, was eine Scheinkorrelation mit der Neuroleptikadosis ergeben würde.

Interpretation der hirnstrukturellen Befunde bei Schizophrenen

Eine Erklärung für die Uneinheitlichkeit der hirnstrukturellen Veränderungen bei Schizophrenen ist in der biologischen und klinischen Heterogenität der Erkrankung zu suchen. Ein klarer, d. h. durch mehrere Arbeiten replizierter Zusammenhang zwischen den einzelnen Typen der Hirnsubstanzanomalien und psychopathologischen Untergruppen konnte bislang nicht etabliert werden. Eine Ausnahme macht hier das Zusammentreffen von linkstemporaler Liquorraumerweiterung und positiv-schizophrenen Symptomen (Degreef et al. 1992b).
Erweiterungen der Seitenventrikel und des 3. Ventrikels, der kortikalen Sulci sowie pathomorphologische Befunde im limbischen System sind die am besten dokumentierten morphologischen Alterationen bei Schizophrenen. Darüber hinaus wurden Substanzdefizite in kortikalen Assoziationsarealen außerhalb des limbischen Systems wiederholt beschrieben. Strukturveränderungen in heteromodalen kortikalen Assoziationsarealen sowie die aufgehobene Strukturasymmetrie des Frontal- und Okzipitallappens konnten bislang nur bei Schizophrenen, nicht aber bei affektiven Psychosen und neurotischen Patienten gefunden werden. Es scheint hier also eine gewisse Krankheitsspezifität vorzuliegen.
Geht man von den neueren hirnstrukturellen Studien aus, dann sind Schizophrenien Erkrankungen des gesamten Gehirns, bei denen aber limbische Regionen und damit in enger funktioneller Verbindung stehende kortikale Assoziationsareale besonders betroffen sind.
Die Ventrikelerweiterungen sowie limbische und kortikale Strukturdefekte Schizophrener können weder den variablen Krankheitsverlauf noch den typischen Beginn der klinischen Symptomatik im frühen Erwachsenenalter erklären. Sie sind deshalb als Vulnerabilitätsfaktoren zu betrachten, die zusammen mit anderen Faktoren (psychosoziale, transmitterchemische, unspezifische Stressoren, neuroinflammatorische Prozesse) Voraussetzungen zum Entstehen der Erkrankung sind.

Histopathologische Untersuchungen bei affektiven Störungen

Im Gegensatz zu den mehr als 100 neuropathologischen Arbeiten zur Schizophrenie, die seit der Jahrhundertwende publiziert wurden, finden sich Ergebnisse von hirnpathologischen Untersuchungen von Patienten mit affektiven Psychosen v. a. erst seit einigen Jahren in der Literatur. Ein Grund hierfür mag darin gelegen haben, dass man unter dem Einfluß dualistischer Sichtweisen des Körper-Geist-Problems weniger geneigt war, der Emotionalsphäre hirnorganische Mechanismen beizumessen als schizophrenen Denk- und Wahrnehmungsstörungen.

Affektive Symptome und neurobiologische Systeme

Es können zunehmend Ergebnisse morphometrisch-statistisch kontrollierter Post-mortem-Studien gefunden werden, die subtile neurohistologische Defekte in solchen Hirnarealen nachwiesen, die mit der neuronalen Modulation unserer Gefühle in Zusammenhang gebracht werden (Baumann und Bogerts 2001). Für die großen affektiven Störungsbilder wie Manie, Depression und Angststörung sind aufgrund der gemeinsamen neurobiologischen Basis v. a. im Bereich des limbischen Systems meist überlappende Regionen betroffen. Es handelt sich bei den betroffenen Regionen v. a. um phylogenetisch alte Strukturen, welche für das motivierte Aufsuchen von erlernten und belohnungsrelevanten Verstärkungssituation verantwortlich sind. Hierdurch erklären sich die typischen Symptome wie Interessensverlust als appetitives Defizit, Anhedonie, gedämpfter Affekt und Antriebsarmut. Neben der Einschränkung im Bereich sog. Basisemotionen, wie Lust, Freude, Wut oder Angst, welche v. a. subkortikal und automatisch generiert werden, bestehen außerdem deutliche Veränderungen im Bereich der willentlich beeinflussbaren Steuerung von Emotionen und der subjektiv emotionalen Bewertung von inneren und äußeren Wahrnehmungen. Diese regulativen Störungen sind ursächlich eher kortikal oder in der kortiko-limbischen Verschaltung zu suchen ebenso wie die typischen kognitiven Symptome, welche sich bei allen affektiven Störungen zeigen (Abschn. 1.3, Abb. 9).

Störung des Furcht- und Belohnungsgedächtnisses

Eine besondere syndromale wie pathogenetische Bedeutung wird für die neuronalen Systeme postuliert, die positive, belohnungsrelevante Ereignisse oder furchtkonditionierte Reaktionen auf aversive Reize verarbeiten. Entsprechende psychopathologische Subtypen, wie anhedone, melancholische oder ängstlich aggitierte Depressionen, deuten somit ebenso wie spezifische oder generalisierte Angststörungen und Anpassungsstörungen auf primäre Dysfunktionen in einem der beiden Systeme hin. Die bei affektiven Störungen betroffenen Schaltkreise verbinden im Detail v. a. den medialen und orbitofrontalen Präfrontalkortex, die Amygdalae, das hippokampale Subikulum, das ventrale Striatum, mediodorsale und intralaminäre Thalamuskerne sowie den Globus pallidus. Neben einer sich verstärkenden, glutamatergen („feed forward“) Modulation steht die Amygdala intensiv über ihre basolateralen und zentralen Kerngruppen in GABAergen, negativen inhibitorischen („feed back“) Schleifen mit allen anderen genannten subkortikalen Strukturen in Verbindung. In dieser Funktion ist sie möglicherweise an der Entstehung und Aufrechterhaltung verstärkter Angstkreisläufe in der Pathogenese der affektiven Störungen beteiligt. Die gestörte Verarbeitung positiver Verstärker sowie deren hedonische Qualitäten findet primär im dopaminergen Mittelhirn, dem ventralen Tegmentum sowie dessen vetrostriatalen Projektionsarealen, dem ventralen Striatum, v. a. im Nucleus accumbens, statt. Mediale Anteile des zingulären Kortex sind mit beiden Systemen topografisch verbunden. Eine funktionelle Konnektivität im Menschen wurde für den subgenualen Teil des anterioren Zingulums (BA 25) v. a. mit der Amygdala gefunden, wohingegen der prägenuale Anteil (BA 24) bei entsprechender Stimulation gleichzeitige Aktivierungen mit dem ventralen Striatum aufweist (Walter et al. 2008a). Neuere hochauflösende Bildgebungsmethoden konnten außerdem die bislang nur im Primaten gezeigte funktionelle Verbindung dieser medialen präfrontalen Kortexbereiche mit dem mediodorslaen Thalamus unter salienter emotionaler Stimulation nachweisen (Walter et al. 2008b; Metzger et al. 2013).

Präfrontalkortex – histologische, zytoarchitektonische und molekulare Befunde

Die deutlichsten Verminderungen der grauen Substanz bei depressiven Patienten finden sich in den Bereichen des mittleren Frontalkortex (van Tol et al. 2014) sowie im anterioren zingulären Kortex (ACC; Li et al. 2014). Insbesondere im prägenualen Bereich finden sich bereits bei jungen uni- und bipolar depressiven Patienten Volumenreduktionen, welche ihrerseits mit einer familiären Häufung der Erkrankung sowie mit genetischen Veränderungen des Serotonintransporters assoziiert sind (Caspi et al. 2003; Pezawas et al. 2005). Vor allem bei bipolar depressiven Patienten häufen sich außerdem metaanalytische Befunde bezüglich einer Verminderung der grauen Substanz im Bereich des dorsalen ACC sowie in der, funktionell mit letzterem verbundenen, vorderen Inselrinde (Bora et al. 2010), wohingegen bei unipolar depressiven Patienten ähnliche Metaanalysen v. a. den rostralen Anteil des ACC vermindert fanden (Bora et al. 2012) .Die histopathologischen Veränderungen, die der Verminderung des Kortexvolumens zugrunde liegen, betreffen sowohl Glia wie auch Nervenzellen (Cotter et al. 2001a und 2001b). Eine Verminderung von Interneuronen findet sich v. a. bei bipolar depressiven Patienten und dort v. a. in der oberen Zellschicht (Lamina II), wobei die Abweichungen bei psychotisch-affektiven Mischformen ausgeprägter ist als bei rein affektiven oder rein psychotischen, d. h. schizophrenen Verlaufsformen (Todtenkopf et al. 2005). Dieser Zusammenhang mit psychotischen Symptomen wird auch durch MR-volumetrische Befunde v. a. bei bipolaren Patienten beschrieben und ist mit dem Pathomechanismus der kortikolimbischen Dysinhibition bei diesen Patienten vereinbar (Phillips et al. 2008). Eine Verminderung der karyometrisch bestimmten Zellaktivität der Pyramidenneuronen in Lamina V hingegen ist uni- und bipolaren Verlaufsformen gemeinsam (Gos et al. 2009b) und ist im Gegensatz zur vorübergehend erhöhten Aktivität im anterioren Zingulum infolge einer Dysregulation eher Ausdruck einer chronischen Minderaktivierung im späteren Verlauf der Erkrankung.
Gliale sowie neuronale Zellzahlverminderungen und verkleinerte Somata finden sich ebenfalls im lateralen Präfrontalkortex von uni- sowie bipolar depressiven Patienten (Rajkowska et al. 2001; Cotter et al. 2002). Es findet sich hier eine verminderte Zahl von GABAergen Interneuronen, welche mit Antikörpern gegen Glutamatdecarboxylase gefärbt wurden (Gos et al. 2009a). Spezifischere Untersuchungen legen hierbei analog zum ACC eine Abnahme der Calbindin immunoreaktiven Interneurone in Lamina II, nicht jedoch der Parvalbumin positiven Zellsubtypen in Lamina III-VI nahe. Veränderungen bei Depressiven betreffen aber auch Makro- und Mikrogliazellen. Astrozyten wandeln, v. a. im Bereich der glutamatergen Synapsen, aufgenommenes Glutamat über das Enzym Glutaminsynthetase zu Glutamin um, welches dann zurück in die Nervenzellen transportiert werden kann (Abb. 10). Für depressive Patienten konnte im medialen und lateralen Präfrontalkortex eine verminderte Expression von astrozytären Glutamattransporterproteinen gefunden werden (Choudary et al. 2005). Vor allem bei uni- nicht jedoch bei bipolar depressiven Patienten fand sich ferner eine für Astrozyten spezifische Verminderung der Glutaminsynthetase im Bereich des subgenualen ACC (Bernstein et al. 2015b). Gliale Veränderungen konnten auch in Oligodendrozyten, v. a. im Bereich des ACC, gefunden werden, allerdings fand sich in Studien von Mosebach et al. (2013) eine direkte Abhängigkeit der Erhöhung des Markers Olig1 von der antidepressiven Begleitmedikation. Daneben finden sich aber auch Veränderungen auf Ebene der Mikrogliazellen. Vor allem im dorsalen ACC, nicht jedoch im rostralen ACC, fanden Steiner et al. (2011) anhand von Quinolinsäurefärbungen eine Erhöhung der vermutlich entzündlich veränderten Mikroglia in Gehirnen von unipolar depressiven Patienten.
Die regionale Spezifität dieser histologischen Post-mortem-Befunde ist v. a. auch im Kontext der jeweils typischen Rezeptorverteilung klinisch relevant. So unterscheiden sich etwa prägenuale und dorsale Anteile des ACC durch eine gegenläufige Verteilung von NMDA- und AMPA-Rezeptoren (Palomero-Galagher et al. 2009). Entsprechend dieser Rezeptorprofile wirken sich neuroinflammatorische Prozesse in Form von lokalen Veränderungen, wie etwa der Konzentration der endogen NMDA-agonistischen Substanz Quinolinsäure, aber auch globalen Veränderungen, zum Beispiel in Form von NMDA-Rezeptorantikörpern (Steiner et al. 2013), unterschiedlich stark auf die Aktivität der betroffenen Region sowie der funktionell mit ihr in Verbindung stehenden Netzwerke aus.
Anhand nicht invasiver MR-Spektroskopieuntersuchungen können heute jedoch auch Auswirkungen der lokalen Rezeptorverteilungen (Dou et al. 2013) sowie von histopathologischen Veränderungen am Lebenden untersucht werden. Sowohl in medialen als auch in lateralen Abschnitten des Präfrontalkortex finden sich anhand von MRS-Untersuchungen verminderte Konzentrationen von GABA (Hasler et al. 2007; Price et al. 2009) sowie ein vermindertes Benzodiazepinrezeptorbindungsprofil in Flumazenil-PET-Untersuchungen (Hasler et al. 2008). Im prägenualen zingulären Kortex berichten Metanalysen über gegenläufige Veränderungen der lokalen Glutamatkonzentration, im Sinne einer Verminderung bei unipolaren und einer Erhöhung bei bipolaren Patienten (Taylor 2014). Verfahren mit einer höheren Messgenauigkeit konnten die Veränderungen im glutamatergen System v. a. in einer Auslenkung des Glutamins und v. a. bei schwer depressiven Patienten vom anhedonen Subtyp finden. Dies wurde als Zeichen verminderter glialer sowie neuronaler Aktivität interpretiert (Walter et al. 2009) und Veränderungen der Glutaminkonzentration wurden sowohl als Prädiktor vor einer erfolgreichen Behandlung beschrieben (Salvadore et al. 2012), als auch im Sinne einer erwünschten Veränderung nach der Therapie (Brennan et al. 2010).

Amygdala, ventrales Striatum und das Belohnungssystem

Die zahlreichen Befunde einer hyperaktiven Amygdala unter emotionaler Stimulation (Sheline et al. 2001) wie unter Ruhe stehen vergleichsweise wenigen eindeutigen histopathologischen Auffälligkeiten gegenüber. Die kernspintomographischen beschriebenen Volumenminderungen (Savitz et al. 2010) sind mitunter auf eine primäres gliales Defizit zurückzuführen (Bowley et al. 2002; Hamidi et al. 2004), wobei konfundierende Einflüsse von Medikation und Subdiagnose bislang kein einheitliches Bild erkennen lassen. Die Überaktivierung in der Amygdala bei aversiven Reizen ist reversibel durch antidepressive Therapie. Bei einem strukturellen Defizit in Präfrontalkortex besteht hingegen eine dauerhafte Disinhibition des basolateralen Kernes und in der Folge auch des medialen Thalamus mit der Folge einer chronischen Überaktivierung des Regelkreises von limbischen, striato-pallidalen und thalamischen Strukturen. Im Nucleus accumbens wurden um bis zu 30 % verminderte Volumina gefunden (Baumann et al. 1999). Aufgrund der reziproken Hemmung führt eine hyperaktive Amygdala zu einer gestörten Funktion im ventralen ACC und damit auch in den mit dieser verschalteten Regionen. Die dopaminergen Neuronen im ventralen Tegmentum (VTA) sind in ihrem Entladungsmuster direkt von einer Innervation aus dem anterioren zingulären Kortex (ACC) abhängig und somit ebenfalls die Dopamfreisetzung im Nucleus accumbens, welche durch phasische VTA-Signale gesteuert wird. Eine verminderte Fähigkeit, positive Belohnungsreize als angenehm zu empfinden, wie es bei anhedonen Patienten der Fall ist, hängt somit sowohl mit einer verminderten Aktivierung nicht nur im Nucleus accumbens sondern v. a. auch im prägenualen ACC ab, was auch in bildgebenden Studien gezeigt werden konnte (Knutson et al. 2008; Walter et al. 2009). Eine Verminderung der dopaminergen Neurotransmission im VTA wurde auch durch eine vermehrte direkte Inhibition durch die Kerne der lateralen Habenula im Epithalamus beschrieben (Sartorius und Henn 2007). Ebenso wie in der Amygdala wurden hier reduzierte Volumina sowie Zellzahlen, jedoch für neuronale Zellen, gefunden (Ranft et al. 2010, Tab. 2).
Tab. 2
Funktionelle und histopathologisch strukturelle Veränderungen bei unipolarer Depression
Region
Volumen
Metabolismus
Amygdala
Medialer Thalamus
Orbitofrontalkortex
Anteriores Zingulum
Dorsaler PFC
Hypothalamus
Habenula
Pallidum
Nucleus accumbens

Hypothalamus und die pathologische Stressachse

Im hypothalamischen Nucleus paraventricularis wurde eine erhöhte Zahl Kortikotropin-Releasingfaktor-(CRF-)haltiger Neuronen beschrieben, ein Befund, der den Hyperkortisolismus erklären könnte (Raadsheer et al. 1994). Bei Depressiven wie auch bei Schizophrenen wurde ebenfalls im Hypothalamus eine verminderte Innervation durch das Neuropeptid β-Endorphin, ein endogenes Opioid, festgestellt sowie eine Reduktion der Immunreaktion von Neuronen mit Stickoxid-(NO-)synthetisierendem Enzym (Bernstein et al. 1998b). Stickoxid wird u. a. eine Rolle bei der synaptischen Plastizität zugesprochen.
Der laterale Hypothalamus ist eine viszeromotorische Station von Signalen der emotionalen Stressantwort, welche neben direkten peripheren humoralen Auswirkungen auf den Gesamtorganismus auch weiter zu tieferen Hirnstammregionen wie periaquäduktalem Grau, dorsale Raphekerne oder Locus coeruleus gelangen. Im Rahmen chronischer Stresszustände werden diese Regionen vermehrt durch eine hyperaktive Amygdala (Nucleus centralis) pathologisch aktiviert (Herman und Cullinan 1997), sodass es durch eine Enthemmung der CRF-Freisetzung in der Folge zu einer gesteigerten glukokortikoidvermittelten Stressantwort kommt. Diese Verschiebung der Stressachse wird durch eine verminderte Hemmung der ACTH-Sekretion durch den ventralen zingulären Kortex verstärkt (Diorio et al. 1993), welcher die ausgeprägtesten Volumenminderungen bei der Depression aufzeigt.
Auch im Bereich der Mamillarkörper wurden Veränderungen bei Depressiven gefunden (Bernstein et al. 2012). Allgemein müssen allerdings bei der Bewertung von zellulären Veränderungen auf Ebene des Hypothalamus in besonderem Maße die Todesumstände berücksichtigt werden (Bielau et al. 2013).

Hirnstammveränderungen und Suizidalität

Auch die noradrenergen und serotonergen Zellgruppen des Hirnstamms, deren Dysfunktion bei affektiven Störungen seit langem vermutet wird, weisen diskrete neurohistologische Defizite auf: Die Expression des Noradrenalin-synthetisierenden Enzyms Tyrosinhydroxylase ist bei unipolaren nichtsuizidal Depressiven im Locus coeruleus (LC) vermindert, bei bipolaren Patienten jedoch erhöht, wodurch auf biologischer Ebene die Unipolar-bipolar-Dichotomie unterstützt würde (Baumann et al. 1999a, b). Für bipolar depressive Patienten wurden außerdem Verminderungen der Stickstoffmonoxidsynthase im Bereich des LC gefunden (Bielau et al. 2012). Aktuellere Untersuchungen legen jedoch auch eine besondere Bedeutung des psychopathologischen Symptoms der Suizidalität nahe, welches unabhängig von der Polarität der Grunderkrankung mit einer relativen Erhöhung und somit einer präsynaptischen noradrenergen Dysregulation einhergeht (Gos et al. 2008a). Die serotonergen Neuronen des dorsalen Raphekernes zeigen hingegen numerische Defizite (Baumann et al. 2002), wobei eine Abhängigkeit der karyometrisch ermittelten Zellaktivität von der Suizidalität in post mortem untersuchten Gehirnen eine relative Hypoaktivität nahelegt (Gos et al. 2008b; Bielau et al. 2005a). Diese neuropathologischen Hinweise auf eine zelluläres Defizit mit Blick auf die besondere Bedeutung der nordrenergen und serotonergen Wirkungen moderner Antidepressiva bei einem Großteil der Patienten sind damit nicht nur für die Pathogenese affektiver Erkrankungen sondern auch für spezielle Nebenwirkungen wie Erhöhung der Suizidalität relevant. Suizidalität war ebenso ein Leitmerkmal, welches sich durch eine relative Mikrogliose im Präfrontalkortex bei affektiven wie schizophrenen Patienten auszeichnete (Steiner et al. 2008), sodass dieser Zusammenhang mitunter nicht immer spezifisch für eine einzige affektive Erkrankung ist.

Basalganglien und Alterseffekte

Wärend diese Regionen des Papez-Kreises Veränderungen in Zellzahlen zeigten, konnte dies zum Beispiel für die Fornix, eine der Hauptverbindungen zwischen Hippokampus und Hypothalamus und den Septumkernen, weder für unipolare noch für bipolare depressive Patienten gefunden werden (Brisch et al. 2008). In den Basalganglien konnten relevante Volumenänderungen v. a. bei älteren Patienten nachgewiesen werden. Während dann v. a. im Nucleus caudatus, Putamen und im Globus pallidus wiederholt Volumenminderungen bei uni- und bipolar depressiven Patienten gefunden wurden (Baumann et al. 1999; Bielau et al. 2005b; Krishnan et al. 1992), zeigen sich diese typischen Befunde bei jüngeren Patienten nicht. Eine verminderte striatopallidale Aktivität v. a. bei unipolar depressiven Patienten fand sich außerdem im externen Globus pallidus (Gos et al. 2009c). Dass den Basalganglien nicht nur eine Bedeutung bei der Steuerung der Motorik, sondern auch in der neuronalen Modulation der Affekte zukommt, wird auch durch die Beobachtung unterstützt, dass vaskulär bedingte Schädigungen der Basalganglien häufig eine depressive Symptomatik zur Folge haben (Herrmann et al. 1993). Neuere Untersuchungen zur strukturellen Verbindung der Basalganglien zeigen eine Beeinträchtigung in den anhand von MR-Traktografie messbaren Faserbahnen der Basalganglien, v. a. ausgehend von Thalamus und Amygdala (Osoba et al. 2013). Diese strukturellen Veränderungen bei Depression stellen daher eine wichtige Grundlage bei der wiederholt beobachteten, veränderten funktionellen Konnektivität der gleichen Areale dar (Zhang et al. 2015).

Ausblick

Neuere Erkenntnisse zur funktionellen Neuroanatomie des Gehirns, insbesondere zu den Stadien der kortikalen Informationsverarbeitung und der Bedeutung des limbischen Systems, tragen wesentlich zu einem besseren Verständnis der Hirnbiologie psychiatrischer Erkrankungen bei. Eine besondere Rolle spielen die limbischen Endhirnstrukturen und die damit in enger Interaktion stehenden kortikalen Assoziationsareale des Stirn- und Schläfenhirns.
Teilt man das Hirn vereinfachend in primäre und höhere Areale der sensorischen Informationsverarbeitung ein, dann geht aus den klassischen hirnpathologischen Arbeiten und der neueren hirnstrukturellen Psychoseforschung hervor, dass Schädigungen primärer sensorischer und motorischer Kortexareale Symptome verursachen, die dem Gebiet der Neurologie zugerechnet werden können, dass hingegen Störungen der höheren kortikalen Integrations- und Assoziationsorgane des Frontalhirns, Temporalhirns und des limbischen Systems sowie von Teilen des Zwischenhirns Syndrome hervorrufen, die im neuropsychiatrischen Übergangsbereich oder im Bereich der Psychopathologie liegen. Bei affektiven Psychosen scheinen auch limbische Teile der Basalganglien gestört zu sein. Mnestische Störungen, Denkstörungen, abnorme Realitätsinterpretation sowie die psychosetypische Dissoziation zwischen Kognition und Emotion lassen sich aus der Dysfunktion der höheren Kortexorgane und des limbischen Systems herleiten.
Zentrum der Neuropathologie psychischer Störungen sind weniger die Nervenzellkörper selbst, die bei Schizophrenien und affektiven Störungen kaum betroffen sind (dies ist ein wesentlicher Unterschied zu den typischen degenerativen Hirnerkrankungen), sonderm Gliazellen, Interneurone, Synapsen sowie die myelinhaltige weisse Substanz innerhalb der Hemisphären, die für die Kommunikation zwischen den Nervenzellen der einzelnen Hirnareale zuständig ist. Daraus lässt sich herleiten, dass Psychosen als Störung des zerebralen Verschaltungsapparates aufgefasst werden können, somit als Dyskonnektionssyndrom (Schmitt et al. 2011). Eine faszinierende neue Entwicklung in der Erforschung der Ursachen psychotischer und affektiver Erkrankungen ist die Erkenntnis, dass neuroinflammatorische Prozesse einen erheblichen Teil der ursächlichen Varianz erklären können. Hieraus ergeben sich ganz neue therapeutische und diagnostische Perspektiven.
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