Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
W. Maier, I. Giegling und D. Rujescu

Genetik und Gen-Umwelt-Interaktionen bei psychischen Erkrankungen

Die genetische Forschung hat in der Psychiatrie seit über 100 Jahren eine sehr wechselhafte Geschichte. So wurde über viele Jahrzehnte des 20. Jahrhunderts in Psychologie und Psychiatrie eine heftige, teilweise verbitterte Diskussion über „Gene oder Umwelt“ („nature vs. nurture“) geführt. Sind psychische Eigenschaften und Störungen auf genetisch-konstitutionelle Faktoren oder auf Umwelteinflüsse wie z. B. psychosoziale Belastungen zurückführbar? Heute ist allgemein anerkannt, dass die Wahrheit in der Mitte liegt. Es ist unstreitig: Psychische Eigenschaften und v. a. psychische Störungen werden sowohl von genetischen Anlagen als auch von Umweltbedingungen beeinflusst, noch wenig bekannt sind die Mechanismen der Interaktion beider Ebenen. Das gesamte Feld der psychiatrischen Genetik hat sich im Rahmen der sich rapide entwickelnden technischen Möglichkeiten von der Analyse familiärer Ähnlichkeitsmuster in Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien auf die molekulargenetische Analyse psychischer Eigenschaften und Störungen verschoben. Der vollzogene methodische „Paradigmenwechsel“ hat das Interesse an dem klinischen Forschungsfeld der psychiatrischen Genetik massiv gesteigert. Die molekulargenetische Analyse ist mittlerweile zur wichtigsten Erkenntnisquelle der Pathophysiologie und Neurobiologie psychischer Störungen geworden. Sie stellt auch die Nosologie psychischer Krankheiten zunehmend in Frage. Die heutige klinische Nützlichkeit liegt in der Früherkennung („diagnostische und prädikative Marker“) und Entwicklung neuer, molekularer Wirkprinzipien für Therapie und Prävention. Bisher sind jedoch in der Umsetzung der genetischen Erkenntnisfortschritte in die klinische Basis noch keine durchschlagenden, nachhaltigen Erfolge erzielt worden. Dieser Ertrag ist erst langfristig zu erwarten.

Konzepte genetischer Forschung in der Psychiatrie

Phänotypen

Genetisch beeinflusste bzw. determinierte, äußerlich beobachtete oder feststellbare Merkmale heißen Phänotypen; diese können vorübergehender („state“) oder überdauernder („trait“), qualitativer oder quantitativer Natur sein. Genetisch beeinflusste Phänotypen häufen sich in biologisch definierten Familien, die stets eine überzufällige Ähnlichkeit von DNA-Sequenzvarianten zeigen. Eine zentrale Fragestellung der medizinischen Genetik ist der assoziative und der kausale (direkte) Zusammenhang zwischen DNA-Sequenzvarianten bzw. Genotypen und Phänotypen. Qualitative Phänotypen werden dabei in Fall-Kontroll-Studien untersucht, für quantitative Phänotypen sind zwei Strategien möglich:
  • durch Vergleich der Genotypverteilung zwischen Extremgruppen in der Phänotypausprägung (definiert über obere/untere Quantile des Phänotyps) oder
  • Vergleich der Ausprägungen zwischen verschiedenen Genotypen.
Die am häufigsten verwendeten Phänotypen in der medizinischen Genetik sind Krankheitsdiagnosen (qualitative Phänotypen) bzw. Risikofaktoren wie z. B. Persönlichkeitsfaktoren (quantitative Phänotypen). In der Psychiatrie sind diese Phänotypen in der Regel psychopathologisch oder psychologisch definiert. Phänotypen, die nicht unmittelbar beobachtbar sind, sondern zugrunde liegende, nur experimentell oder indirekt abbildbare Prozesse darstellen, heißen „intermediäre Phänotypen“. Diese sind in der Regel quantitativer Natur (Abschn. 1.4). Verschiedene familiäre, genetisch beeinflusste Phänotypen können gemeinsame genetische Wurzeln haben: entweder vollständige (Phänotypen) oder teilweise Übereinstimmung (Überlappung) in den genetisch einflussreichen DNA-Sequenzvarianten. In beiden Fällen kommt es zu einer (teilweisen) gemeinsamen familiären Übertragung (Kosegregation).
Einflussfaktoren auf die Manifestation eines Phänotyps sind Risikofaktoren; dazu gehören auch genetische Faktoren. Die Stärke des Einflusses wird durch das „relative Risiko“ (RR, Odds Ratio) gemessen; hierzu drückt sich die durch einen Risikofaktor induzierte Erhöhung des Krankheitsrisikos aus.

Monogene vs. multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen

Krankheiten, die durch eine einzige Mutation bzw. Gendefekt verursacht werden (z. B. Phenylketonurie, Huntington-Erkrankung) sind seltene Erkrankungen: Sie weisen eine nahezu 100 %ige Konkordanz unter eineiigen Zwillingspaaren auf; die familiäre Übertragung der Erkrankung folgt den Mendelschen Gesetzen. Solche Krankheiten sind unter den psychischen Störungen sehr selten. Hierzu gehören lediglich Subtypen mentaler Retardierung und Unterformen der demenziellen Erkrankungen (Abschn. 4.5). Genetische Mutationen sind dabei hinreichende und notwendige Bedingungen für die Krankheitsentstehung.
Aber auch Erkrankungen mit unvollständiger Konkordanz (d. h. Übereinstimmungsraten unter eineiigen Zwillingen liegen deutlich unter 100 %) sind genetisch beeinflusst, wenn die Konkordanzraten der eineiigen die der zweieiigen Zwillinge übersteigen. Das familiäre Übertragungsmuster genügt dabei in der Regel nicht den Mendelschen Gesetzen; man spricht von genetisch „komplexen Erkrankungen“. Die komplexe genetische Architektur kann sich dabei aus verschiedenen Bausteinen zusammensetzen:
  • Verschiedene Gene tragen additiv oder in Interaktion zum Erkrankungsrisiko bei (polygene Übertragung); die beitragenden Genvarianten können dabei in der Allgemeinbevölkerung häufig sein (und bei Erkrankten noch häufiger), wobei die Risikoerhöhung in der Regel moderat ist (RR < 5 %); sie können auch selten sein und dabei ein deutlich höheres Krankheitsrisiko (RR > 10 %) tragen, das dann nur wenige trifft – das ist z. B. bei strukturellen Veränderungen auf dem Genom der Fall (Abschn. 2.2).
  • Nichtgenetische Faktoren, sog. Umgebungsfaktoren, spielen ebenso eine wesentliche Rolle, z. B. Traumen (bei affektiven und Angsterkrankungen), Geburtskomplikationen (bei Schizophrenie), Begleiterkrankungen und Ernährungsmuster (bei der spät beginnenden Alzheimer-Krankheit).
  • Der Einfluss von krankheitsassoziierten Genvarianten kann zudem von Umgebungsbedingungen beeinflusst sein (Gen-Umgebungs-Interaktion bzw. -Korrelation).
Alle häufigen psychischen Störungen (<1 % Querschnittsprävalenz) gehören zu dieser Gruppe genetisch „komplexer“ Erkrankungen. Analoges gilt für alle häufigen Erkrankungen in der Medizin (z. B. Diabetes II, Schlaganfall, Bluthochdruck, Herzinfarkt, Krebserkrankungen). Die relativen Gewichte von Genen und Umgebungsfaktoren und die Mechanismen des Zusammenspiels variieren zwischen den Erkrankungen.
Eine einzelne krankheitsassoziierte Variante in einem Gen ist bei „komplexen“ Störungen nicht hinreichend, um die Störung auszulösen; andererseits können sich die zahlreichen Einfluss- bzw. Ursachenfaktoren auch gegenseitig in ihrer krankheitsinduzierenden Wirkung vertreten, so dass auch Mutationen in einem spezifischen Gen für die Krankheitsauslösung nicht notwendig sind. Die zu komplexen Störungen beitragenden Gene können über ihre pathogenen Varianten die Krankheit nicht verursachen, sondern lediglich das Erkrankungsrisiko beeinflussen. Solche risikomodulierenden Gene werden (in Abgrenzung zu kausalen Genen) Suszeptibilitäts- oder Dispositionsgene genannt. Diese genetischen Einflussfaktoren bzw. die dabei relevanten Mutationen stellen weder hinreichende noch notwendige Bedingungen für die Krankheitsentstehung dar. Sie sind lediglich risikomodulierend.

Gene

Mendel postulierte bereits 1865 das hypothetische Konzept der Übertragung phänotypischer Eigenschaften zwischen Generationen über materiale Strukturen, die wir heute „Gene“ nennen. Diese ursprünglich sehr spektakuläre Hypothese erwies sich überraschender Weise zutreffend! Craig und Watson haben in den 1950er-Jahren die in den Zellkernen lokalisierte DNA (auch Nukleotide genannt) als reales Substrat genetischer Information entdeckt. Die Gesamtheit der DNA-Sequenzen heißt heute Genom.
Das menschliche Genom umfasst ca. 3,1 × 109 Basenpaare auf 22 autosomalen Chromosomen und 2 Geschlechtschromosomen. Der Chromosomensatz ist paarig aufgebaut: von jedem autosomalen Gen liegen zwei Ausprägungen und zusätzlich zwei Geschlechtschromosomen in jedem Zellkern vor. Das Genom ist in ca. 25.000 Genen organisiert und Gene werden als Proteine exprimiert. Gene nehmen aber nur ca. 3 % des Genoms ein. Entgegen früherer Meinungen sind mindestens 80 % des Rests der DNA außerhalb von genkodierenden Regionen für mindestens eine biochemische Funktion zuständig (ENCODE Project Consortium 2012). Dies sind z. B. sog. regulatorische Sequenzen, die die Genexpression steuern (Abb. 1).
Gene untergliedern sich in exonische Bereiche (Exone), intronische (Introne) und regulatorische Bereiche (u. a. Promotorbereich). Nur Exone werden in Proteinen exprimiert; es resultieren durch Mechanismen der translationalen Modifikation mehr als 100.000 Proteine. Die Genexpression erfolgt in zwei Stufen: die Überschreibung (Transkription) der DNA-Sequenz in die Messenger-RNA; diese wird dann in Proteine transformiert (Translation) oder bleibt „unübersetzt“. Verschiedene modifizierende Prozesse (z. B. Splicing) ermöglichen, dass die Anzahl der resultierenden Proteine um ein Mehrfaches über der Anzahl der Gene liegt.
Interindividuelle Variabilität der DNA-Sequenz
Die Basenpaarsequenz (DNA-Sequenz) ist zwischen zwei Menschen nur dann gleich, wenn beide ein monozygotes Zwillingspaar darstellen; die DNA-Sequenz-Variabilität ist also enorm und prägt die menschliche Individualität: Die beiden möglichen Varianten in der Sequenz an einer Position heißen „Allele“. Liegen zwei oder mehr Allele mit einer jeweiligen Häufigkeit ≥ 1 % vor, spricht man von einem Polymorphismus. Diese mögliche allelische Variabilität kommt durchschnittlich an jeder 300–1000. Position der humanen DNA-Sequenz vor (Europäer). Die Kartierung von DNA-Sequenzen einer Person wird mit Genotypisierung bezeichnet; hierfür werden immer effizientere molekulargenetische Techniken entwickelt (z. B. Hochdurchsatzverfahren auf Chip-Basis).
Im sog. Humangenom-Projekt wurde die menschliche DNA-Sequenz vollständig „entziffert“. Die Erforschung der genetischen Ursprünge häufiger Erkrankungen hat damit einen enormen Aufschwung erhalten. Mit dem Abschluss des Großprojektes „Hap-Map“ liegt heute eine umfassende Kenntnis über die Variabilität des menschlichen Genoms vor. Insgesamt ist der Großteil des Genoms zwischen den Menschen identisch und nur ein kleiner Teil variabel, was immerhin 25 × 106 derzeit bekannten variablen Positionen entspricht. Auf diese Orte im Genom lassen sich alle genetisch begründeten Unterschiede zwischen Menschen zurückführen – dazu gehören auch Anfälligkeiten (Vulnerabilität) für Krankheiten. Nur diese variablen Orte auf dem Genom können auf genetischem Weg erklären, warum manche Menschen erkranken und andere gesund bleiben. Struktur und Funktion von Genen können hier nicht näher ausgeführt werden, hierfür sei auf Lehrbücher der Humangenetik verwiesen.
Die Aufklärung der pathophysiologischen Ursachen psychiatrischer Erkrankungen hat in den letzten Jahren einen exponentiellen Wissensanstieg zu verzeichnen, so dass das Feld äußerst hoffnungsvoll ist, demnächst weitere entscheidende Erkenntnisse zu gewinnen, die dann direkt in die Behandlung psychiatrischer Patienten einfließen werden.

Intermediäre Phänotypen bzw. Endophänotypen

Das Konzept „intermediäre Phänotypen“ (auch „Endophänotypen“ genannt) hat in der Psychiatrie eine umso stärkere Beachtung gefunden, je komplexer und schwieriger sich die Suche nach den Suszeptibilitätsgenen für psychische Störungen erwies. Während nämlich unmittelbare Genwirkungen eher auf der Ebene von Zellen und Zellverbünden funktionell wirksam werden, sind psychiatrische Krankheitsdiagnosen fast ausschließlich psychopathologisch definiert. Neurobiologische Krankheitskorrelate mit hoher Spezifität und Sensitivität, die als sog. Biomarker Krankheitsdiagnosen ersetzen oder ergänzen können, fehlen zudem (Ausnahme: Alzheimer-Erkrankung). Zwischen der zellulären und der psychopathologisch zugänglichen Ebene von Erleben und Verhalten liegen zahlreiche systemische Zwischenstufen, die wiederum sehr unterschiedlichen genetischen und nichtgenetischen Einflüssen unterliegen. Es wird vermutet, dass solche biologisch definierten Zwischenebenen direkter durch die Suszeptibilitätsgene beeinflusst werden, als die durch Erleben und Verhalten, d. h. die psychopathologisch definierte Erkrankung selbst, weshalb sie evtl. bessere, erfolgversprechendere Ziele für die genetische Analyse darstellen (Gottesman und Gould 2003; Salvatore et al. 2015; Abb. 2). Als Endophänotypen werden z. B. bei der Schizophrenie spezielle neuropsychologische Defizite oder neurophysiologische Parameter bezeichnet.
Folgende Voraussetzungen müssen für die Endo- bzw. intermediären Phänotypen erfüllt sein:
  • Sie sollen gehäuft mit der Störung auftreten.
  • Sie müssen selbst eine genetische Komponente (Heritabilität) aufweisen.
  • Sie müssen auch außerhalb eines akuten Krankheitsschubs auftreten.
  • Sie sollen möglichst schon vor der diagnostischen Erstmanifestation vorliegen.
  • Sie sollen zwischen biologischen Angehörigen derselben Familie korrelieren, Krankheitsspezifität wird nicht notwendig vorausgesetzt.
  • Sie sollen möglichst quantitativ und kontinuierlich verteilt sein.
Endophänotypen kennzeichnen oft auch biologische Angehörige von Patienten, bei denen es (z. B. aufgrund von zu geringer genetischer Belastung, wegen Fehlens anderer Risikofaktoren oder wegen Schutzfaktoren) nicht zu einer Krankheitsmanifestation kam (sog. klinisch stumme Anlageträger, Abschn. 2), d. h. Familienangehörige tragen häufig gleiche Defizite in den Endophänotypen, zeigen jedoch nicht das Vollbild der Erkrankung.
Unter diesem Konzept der „intermediären Phänotypen“ stellen sich somit psychische Störungen als Kombination verschiedener neurobiologischer Prozesse dar. Letztere müssen nicht krankheitsspezifisch sein, tragen aber bei einer substanziellen Anzahl von Erkrankten zur Störung bei. Jeder dieser Prozesse kann durch „intermediäre“, neurobiologische Phänotypen charakterisiert werden. Diese alternativen Phänotypen sind zumindest teilweise genetisch beeinflusst. Wenn sie unter demselben genetischen Einfluss wie die Erkrankung selbst stehen (d. h. von derselben pathogenen DNA-Sequenzvariante mitbedingt sind), vermitteln sie damit auch das genetische Krankheitsrisiko.
Besonders intensiv sind solche postulierten Endophänotypen bei neuropsychologischen Krankheitskorrelaten und in der strukturellen und funktionellen Bildgebung („imaging genetics“) untersucht worden. Vor allem bei der Schizophrenie haben sie wesentlich zur Aufdeckung der Funktion von entdeckten krankheitsassoziierten Genvarianten beigetragen (Cannon 2005; Zobel und Maier 2004; Thompson et al. 2015). Netzwerke von Nervenzellen, die teilweise weit im Gehirn verzweigt sind, stellen die systemische Grundlage von komplexen kognitiven Leistungen dar (z. B. Belohnungssystem, Informationsverarbeitung von emotionalen Reizen oder Intentionalitätswahrnehmung). Mit Methoden des Imaging Genetics kann ein modulierender Einfluss von verschiedenen Kandidatengenvarianten auf die Funktionalität weit verzweigter Netzwerke gezeigt werden (Meyer-Lindenberg 2009; Meyer-Lindenberg und Tost 2014). Diese durch Imaging abbildbaren Netzwerke stellen besonders Erfolg versprechende Endophänotypen dar.

Methoden genetischer Forschung

Ausgangspunkt der genetischen Analyse von Merkmalen ist der Nachweis familiärer Ähnlichkeit in verschiedenen Familienstrukturen. Intrafamiliäre Ähnlichkeit kann auf sozialen und psychologischen Lebensbedingungen beruhen, die Familienangehörige teilen, oder in der genetisch begründeten biologischen Ähnlichkeit. Liegt Familiarität (d. h. familiäre Ähnlichkeit) vor, ist zunächst abzuklären, ob genetische Faktoren die Ähnlichkeit vermitteln. Diese Aufgabe kann auf phänotypischer Ebene erfolgen, ohne molekulargenetische Mittel. Hierfür sind zwei Studienformen geeignet:
  • Zwillingsstudien (Nachweis genetischer Einflüsse durch Vergleich mono- und dizygoter Zwillingspaare) und
  • Adoptionsstudien (Nachweis genetischer Einflüsse über den Vergleich von biologischen und Adoptionsfamilien).

Nachweis genetischer Beeinflussung

Familienstudien

Familienstudien untersuchen die Merkmalsverteilung bei Angehörigen derselben Familie, soweit diese „blutsverwandt“ sind. Dabei muss zunächst offen bleiben, ob eine beobachtete familiäre Ähnlichkeit genetisch oder durch soziale, nichtgenetische Gemeinsamkeiten innerhalb derselben Familie hervorgerufen wird. Merkmale können dabei diskrete (kategoriale, z. B. Diagnosen) und kontinuierliche (dimensionale, z. B. Anzahl von Erkrankungsepisoden) Merkmale (Phänotypen) sein. So liegt z. B. eine familiäre Häufung von Erkrankungsdiagnosen dann vor, wenn in Familien von Merkmalsträgern oder Erkrankten eine höhere Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) als in Familien von Kontrollpersonen beobachtet wird. Die Wahl der optimalen Kontrollgruppe ist manchmal schwierig zu treffen. Nach Möglichkeit sollten Kontrollpersonen aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert werden, wobei Merkmalsträger bzw. Erkrankte entsprechend ihrer Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt werden; damit kann der Gefahr begegnet werden, dass aufgrund einer Unterschätzung der Merkmalshäufigkeit in der Kontrollgruppe falsch-positive Häufungsbefunde resultieren.
Aussagekraft von Familienstudien
Häuft sich ein Merkmal familiär, sagt dies natürlich noch nichts darüber aus, ob der Häufung genetische Faktoren oder andere Ursachenfaktoren zugrunde liegen, die verschiedene Mitglieder derselben Familie gleichermaßen betreffen (familiäre Umgebungsfaktoren). Trotz dieses Mangels kommt den Familienstudien aus folgenden Gründen eine zentrale Bedeutung in der klinischen Forschung zu:
  • Sie stellen ein wichtiges Validierungskriterium für die Klassifikation von psychischen Störungen dar, die familiär gehäuft auftreten.
  • Familienstudien, in denen verschiedene diagnosespezifische Gruppen von Indexfällen verglichen werden, erlauben Aussagen über das Verhältnis zwischen den Ursachen der untersuchten Erkrankungen.

Zwillingsstudien

Zwillingsstudien vergleichen die Übereinstimmung (Konkordanz) zwischen ein- und zweieiigen Paaren. Die besondere Aussagekraft von Zwillingsstudien basiert auf der systematischen Variation des Ausmaßes genetischer Übereinstimmung bei weitgehend ähnlichen Umgebungsbedingungen zwischen beiden Partnern eines Zwillingspaars unabhängig von der Eiigkeit. Der Unterschied in der Übereinstimmung zwischen eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren (nach Bereinigung der zufallsbedingten Übereinstimmung) gibt Auskunft über das Ausmaß der genetisch determinierten Varianz.
In der Regel kann aus Zwillingsstudien eine Schätzung des Varianzanteils der Gesamtheit von
  • genetischen Einflussfaktoren (Heritabilität),
  • familiären und
  • individuellen Umgebungsfaktoren abgeleitet werden,
ohne dass jedoch diese Faktoren näher spezifiziert werden können.
Die bisher größte Metaanalyse zu Zwillingsstudien weltweit hat insgesamt 17.804 Phänotypen von 2.748 Studien mit insgesamt 14.558.903 Zwillingspaaren untersucht. Die so ermittelten Heritabilitäten zeigen, dass sich die psychologisch/psychiatrischen Phänotypen durchschnittlich im Mittelfeld befinden, hinter stark genetisch determinierten Eigenschaften wie Körperbau, jedoch deutlich vor z. B. kardiovaskulären, endokrinen oder gastrointestinalen Phänotypen (Polderman et al. 2015). Zu beachten ist, dass einige psychiatrische Phänotypen wie Schizophrenie oder bipolare Störungen deutlich höhere Heritabilitäten aufweisen (ca. 70–80 %) und in der Abb. 3 nur Durchschnittsangaben über alle Phänotypen einer Kategorie angegeben sind.
Die Aussagekraft von Zwillingsstudien kann in mancher Hinsicht jedoch begrenzt sein:
Annahme der Gleichheit von Umgebungsbedingungen unabhängig von der Eiigkeit
Die Angemessenheit dieser Annahme wird teilweise bezweifelt. So wird angeführt, dass sich eineiige Zwillinge eine Plazenta teilen können, d. h. die Blutkreisläufe beider Zwillingspartner sind intrauterin unmittelbar miteinander verbunden; dagegen liegen bei zweieiigen Zwillingsschwangerschaften regelmäßig zwei Plazenten vor. Infektionen der Mutter in der Schwangerschaft, die einen der beiden Zwillinge betreffen, werden bei nur einer Plazenta wegen des gemeinsamen Blutkreislaufes regelmäßig auch den Zwillingspartner beeinflussen, was bei unterschiedlicher Plazenta nicht regelmäßig der Fall ist.
Repräsentativität
Idealerweise sollten Zwillingspaare in der Allgemeinbevölkerung rekrutiert werden. Stichproben von Zwillingen können nämlich verfälscht sein: Die Wahrscheinlichkeit der Rekrutierung eines Zwillingspaares, bei denen beide Zwillinge dasselbe Inanspruchnahmeverhalten zeigen, ist größer als die Wahrscheinlichkeit der Rekrutierung von Zwillingspaaren mit unterschiedlichem Inanspruchnahmeverhalten. Zwillingspaare unterscheiden sich auch in dem Risiko für Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen, ihrer pränatalen Entwicklung, in ihren perinatalen Bedingungen sowie während ihrer Sozialisation von anderen Personen.

Adoptionsstudien

Der entscheidende Vorteil dieser Studienform im Vergleich zu Zwillingsstudien ist die systematische Variation familiärer Umgebungsfaktoren. Adoptionsstudien sind damit besonders geeignet, die Relevanz von Umgebungsfaktoren, aber auch von Gen-Umgebungs-Interaktionen zu prüfen. Für Adoptionsstudien stehen verschiedene Forschungsstrategien bereit:
  • Die Prävalenzraten einer Erkrankung oder die Ausprägung einer Verhaltensdifferenz können zwischen wegadoptierten Kindern von Merkmalsträgern und wegadoptierten Kindern von Eltern ohne dieses Merkmal verglichen werden.
  • Die Prävalenz der Erkrankung kann zwischen biologischen Eltern von erkrankten Adoptivpersonen und biologischen Eltern von gesunden Adoptivpersonen verglichen werden.
Methodisch begründete Einschränkungen
Adoptionsstudien setzen voraus, dass die Auswahl der Adoptiveltern zufällig und unabhängig vom sozialen und Erkrankungsstatus der biologischen Eltern erfolgt. Diese Annahmen treffen häufig nicht zu und schränken die Aussagekraft von Adoptionsstudien ein. Zudem sind die Fallzahlen bei Adoptionsstudien meist gering, so dass auch dies die Aussagekraft einschränkt.

Lokalisierung und Identifizierung von Krankheitsgenen

Das Auffinden von kausalen Genen ist bei monogenen Erbkrankheiten ein klar beschriebener Weg, beginnend mit der Kartierung durch Kopplungsstudien unter Verwendung von Stammbäumen in Familien bis zum Nachweis von Mutationen in dem Gen, das für die Erkrankung verantwortlich ist (Abb. 1). Dabei sind monogene Erkrankungen, die durch eine einzige Mutation bzw. Gendefekt verursacht werden (z. B. Phenylketonurie, Huntington-Erkrankung) seltene Erkrankungen, die eine nahezu 100 %ige Konkordanz unter monozygoten Zwillingspaaren aufweisen und deren familiäre Übertragung Mendelschen Gesetzen folgt. Dabei ist das Vorhandensein spezifischer Mutationen in der DNA-Sequenz hinreichende und notwendige Voraussetzung für die Krankheitsmanifestation (kausale Genmutation). Solche Krankheiten sind unter den psychischen Störungen sehr selten.
Die Kartierung einer monogenen Krankheit auf einem bestimmten chromosomalen Abschnitt des Genoms erfolgte vor den heute bereits möglichen genomweiten Sequenzierungen mit Hilfe von Kopplungsanalysen. Ist ein solcher Abschnitt lokalisiert, wird dieser in kleinere DNA-Fragmente unterteilt. Diese kleineren Fragmente werden auf Gene untersucht, die dann wiederum auf Mutationen (z. B. durch Sequenzanalyse) bei Kranken untersucht werden. Werden entsprechende Veränderungen nur bei Erkrankten und nicht bei Gesunden gefunden, so ist dies ein Hinweis darauf, dass dieses Gen die Ursache für die Erkrankung sein könnte. Solche Kopplungsanalysen können kausale Genmutationen für monogene Krankheiten sicher lokalisieren und identifizieren.
Bei komplexen Erkrankungen, zu denen die psychiatrischen Erkrankungen gehören, kann im Prinzip der gleiche Weg beschritten werden, allerdings ist das Auffinden von krankheitsverursachenden Veränderungen schwieriger (z. B. Baron 1996; Wang et al. 2015). Hierfür sind folgende Gründe verantwortlich:
  • Der Übertragungsmodus genügt keinen Mendelschen Regeln und ist unbestimmt.
  • Der in Familien übertragene Phänotyp ist nicht eindeutig definiert und stattdessen unscharf begrenzt und möglicherweise inhaltlich heterogen.
  • Komplexe Störungen sind meist häufig auftretende Erkrankungen, so dass Phänokopien häufig sein können(d. h. nichtgenetische Ursachen liegen der Störung zugrunde).
  • Genetische Heterogenität mit unterschiedlichen genetischen Mechanismen ist möglich.
  • Nichtgenetische Umgebungsfaktoren können ebenso relevant sein.
  • Häufig vorkommende Genvarianten können zum Risiko beitragen, wobei das daraus resultierende häufige Vorkommen dieser Varianten informationsreduzierend wirkt.
Zwei Strategien zur Lokalisierung/Identifizierung von genetischen Varianten sind bei komplexen, u. a. psychischen Störungen möglich, um auf Genomebene nach krankheitsverursachenden Veränderungen zu suchen:
  • Kopplungsuntersuchungen (Linkage-Studien) und
  • Assoziationsuntersuchungen (Kandidatengen- und genomweite Assoziationsstudien, GWAS).
Beide Strategien identifizieren zunächst krankheitsassoziierte/gekoppelte Varianten in der DNA-Sequenz. Die Identifikation direkt krankheitsbeeinflussender Genvarianten ist wegen der entlang des Genoms bestehenden Abhängigkeit der Vererbung zwischen benachbart liegenden Varianten (Kopplungsgleichgewicht) schwierig.
Aufgrund des rasanten technischen Fortschritts werden in Zukunft diese beiden Untersuchungsarten wahrscheinlich von genomweiten Sequenzierungstechnologien („next generation sequencing“) abgelöst werden. Dies ist momentan prinzipiell schon möglich, jedoch aufgrund der Kosten und Dauer der Methoden erst für relativ kleine Stichproben durchführbar. Abb. 4 zeigt den Ersatz von Kopplungsstudien durch zunächst genomweite Assoziationsstudien und später durch exom- oder genomweite Sequenzierungsstudien. Kandidatengenstudien sind hierbei nicht aufgeführt, deren Bedeutung stieg v. a. seit den frühen 1990er-Jahren bis vor dem Einsatz von genomweiten Studien in den letzten Jahren kontinuierlich an.

Kopplungsuntersuchungen

Ziel der Kopplungsanalyse ist es, innerhalb von Familien die gleichzeitige Vererbung eines polymorphen Markers, von dem die Lokalisation bekannt ist, mit einem für die Erkrankung verantwortlichen Marker nachzuweisen (Kosegregation). Das Prinzip der Kopplungsanalyse beruht auf einem Vorgang, der in der Reifeteilung (Meiose) auftritt. In der Meiose kommt es nicht nur zum Austausch väterlicher und mütterlicher Chromosomen, sondern auch zum Austausch von Genabschnitten mit Hilfe des sog. Crossing-over (Abb. 5). Je näher zwei Genorte, z. B. ein bekannter Marker und der unbekannte Krankheitsgenort zusammenliegen, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie zusammen vererbt werden. Die Wahrscheinlichkeit der gemeinsamen Vererbung von bekanntem Marker und unbekanntem Krankheitsgenort wird in Familien mit mehreren Erkrankten untersucht. Ein Maß für Kopplung ist der „Lod-Score“, der Logarithmus der Wahrscheinlichkeit von Kopplung gegenüber Nichtkopplung. Ein Wert von +3 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit für Kopplung 1000 : 1 beträgt, was ein starker Hinweis auf einen Genort für die Erkrankung ist. Voraussetzungen für die Kopplungsanalyse sind
  • hochinformative, polymorphe Marker,
  • Multiplexfamilien (mehr als ein Betroffener; mehr als eine Generation verfügbar).
Insbesondere wichtig für die Aussagekraft von Kopplungsanalysen ist eine hinreichend ausgeprägte Familiarität, gemessen als Quotient zwischen dem Erkrankungsrisiko bei Verwandten 1. Grades von Betroffenen und dem Risiko in der Allgemeinbevölkerung (Risch 1990), so dass sich Kopplungsstudien nicht für alle psychiatrischen Störungen eignen.
Auswahl der genetischen Marker bei Kopplungsstudien
Das angewandte Set von Markern muss das Genom hinlänglich eng abdecken: In Simulationsanalysen konnte nachgewiesen werden, dass ein Abstand zwischen zwei Markern von 5–20 centimorgan (cM) für den Nachweis einer Kopplung zwischen Markergenort und Krankheitsgenort in mehrfach belasteten Familien genügt (Holmans und Craddock 1997). Da das menschliche Genom etwa 3300 cM umfasst, würden also unter günstigen Bedingungen etwa 350 Marker genügen, um das Genom so abzudecken, dass stabile Kosegregationen zwischen einer Störung und einem Gen entdeckt werden können.
Die qualitative und quantitative Variation des familiär übertragenen Phänotyps und die nur begrenzte Reliabilität der klinischen psychiatrischen Diagnosen erfordern eine extensive und standardisierte Erfassung der psychiatrisch relevanten Anamnese und eine standardisierte und operationalisierte Diagnosenzuordnung. Hierfür sind umfangreiche Erhebungsinstrumente zur klinischen Symptomatik entwickelt worden (Nurnberger et al. 1994; Abb. 6).

Assoziationsuntersuchungen

Entgegen den Kopplungsanalysen, bei denen einzelne Familien mit ihren Stammbäumen betrachtet werden, ist das Ziel der Assoziationsanalyse, durch Vergleich einer Gruppe von Patienten mit einer Kontrollgruppe häufigkeitsdefinierte genetische Marker zu finden. Die Gruppenmitglieder sollen dabei miteinander nicht verwandt sein. Hierzu werden Allelhäufigkeiten zwischen Patienten- und Kontrollstichproben miteinander verglichen (Abb. 7).
Jeder dieser Polymorphismen („single nucleotide polymorphism“, SNP) weist zwei Varianten (Allele) auf, die durch einfache Basenpaarsubstitutionen gekennzeichnet sind, d. h. Menschen können an dieser Position unterschiedliche Basen (wie Adenin, Cytosin, Guanin, Thymin) besitzen. SNPs sind im menschlichen Genom extrem häufig; im Mittel weist jede 300–1000. Position einen solchen Polymorphismus auf. Sie können in kodierenden und nichtkodierenden Bereichen des Genoms vorkommen; von besonderem Interesse sind SNPs, die funktionelle Konsequenzen haben. Durch die immer bessere Verfügbarkeit des Wissens über die Sequenz des menschlichen Genoms ist auch die Anzahl der bekannten Varianten (SNPs) enorm angewachsen. Gleichzeitig entwickelten sich neue technische Möglichkeiten für die Hochdurchsatzanalyse von derartigen Polymorphismen.
Kandidatengen-basierte Assoziationsstudien
Bisher wurden v. a. Varianten von sog. Kandidatengenen auf Assoziation mit der Erkrankung untersucht. Kandidatengene exprimieren Proteine, die aufgrund gegenwärtigen Wissens für Ätiologie und Pathophysiologie der Störung relevant sind. Von besonderer Bedeutung sind DNA-Varianten, die direkte funktionelle Auswirkungen haben. Derartige Varianten können entweder über eine veränderte Aminosäurensequenz für ein modifiziertes Protein verantwortlich sein oder über Variation in den regulatorischen DNA-Sequenzen den Grad der Expression des entsprechenden Proteins beeinflussen. Daher werden Kandidatengene auf funktionell relevante DNA-Sequenzvarianten hin untersucht.
Genomweite Assoziationsstudien
Eine systematische Untersuchung aller Gene – sie werden auf etwa 25.000 geschätzt – mittels Assoziationsstudien war mit den bislang verfügbaren technischen Möglichkeiten bis vor einigen wenigen Jahren technisch nicht möglich. Mittlerweile ermöglicht die Chip-Technologie sog. genomweite Assoziationsstudien. Im Gegensatz zu genomweiten Kopplungsstudien ist eine wesentlich größere Anzahl von Loci erforderlich, um (unter Ausnutzung des sog. Kopplungsungleichgewichts) das ganze Genom abzudecken. Hierzu sind bei genomweiten Assoziationsstudien mindestens 500.000 geeignet platzierte Marker nötig. Diese zunehmend breite Verfügbarkeit von Hochdurchsatzverfahren, die die parallele Analyse von mittlerweile bis zu 1 Mio. genetischen Polymorphismen (SNPs) in einer Reaktion ermöglicht, ist besonders effizient bei der Typisierung von biallelischen Polymorphismen, den sog. SNPs, die zahlreich (≥10 Mio.) und mit hoher Dichte auf dem menschlichen Genom vorkommen. Voraussetzung für diese hypothesenfreie Strategie sind jedoch sehr umfangreiche Fall-Kontroll-Stichproben von mehreren 10.000 Probanden, um den Fehler von falsch-positiven Befunden der bei ca. 1 Mio. Einzelvergleichen anfällt, zu kontrollieren. Solche umfänglichen Fall-Kontroll-Stichproben sind mittlerweile für alle psychischen Störungen mehrfach verfügbar.
Nachteile der Assoziationsanalyse
Eine der Hauptschwierigkeiten dieser Methode liegt darin, eine geeignete Patienten- und Kontrollstichprobe zu finden. Die Häufigkeiten von Sequenzvarianten variieren oft stark in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen. Sind die verwendeten Stichproben von unterschiedlicher ethnischer Abstammung, kann es zum Nachweis eines Unterschiedes kommen, der durch diese bedingt ist, aber mit der Erkrankung nicht in Verbindung steht. Voraussetzung für diesen Ansatz ist es deswegen, Stichproben der gleichen ethnischen Gruppe zu untersuchen bzw. die Analysen hinsichtlich des Ethnizitätsstatus statistisch zu korrigieren. Mittlerweile werden zur Kontrolle solcher möglichen Verfälschungen in Fall-Kontroll-Stichproben molekulargenetische Verfahren zur Feststellung der populationsgenetischen Vergleichbarkeit eingesetzt („genomic controls“).

Genomweite Sequenzierung

Es ist heute bereits möglich, das ganze Genom vollständig abzubilden, d. h. die DNA-Sequenz mit allen Basenpaaren vollständig abzulesen (man nennt das auch „Sequenzierung“); im Gegensatz dazu werden in Assoziations- oder Kopplungsstudien nur ausgewählte Marker bzw. Loci typisiert („Genotypisierung“). Beim Sequenzieren wird für jedes Individuum einzeln eine genaue Basenabfolge ermittelt („personalized genome“). Zur Jahrtausendwende (International Human Genome Sequencing Consortium 2001; Venter et al. 2001; Collins 2001) wurde vom Human Genome Project (1998–2003) die erste vollständige Sequenzierung der DNA eines Menschen als ein großer Meilenstein der Wissenschaft gefeiert. Die Dauer der Sequenzierung eines Genoms dauerte im Vergleich zu heute damals noch unvorstellbar lang. So wurde für die Sequenzierung eines eher kleineren Chromosoms (ca. 1 Jahr) benötigt (Chromosom 22). Heute ermöglichen neueste Techniken (Next-Generation-Sequenzierung) die Sequenzierung eines gesamten Genoms einer Person innerhalb weniger Stunden. Da diese Technik momentan jedoch noch sehr teuer ist, sind nur geringe Fallzahlen untersuchbar. Diese Preise werden durch zunehmende Automatisierung innerhalb der nächsten Zeit deutlich fallen, so dass in wenigen Jahre das genomweite Sequenzieren sicherlich auch in großen Stichproben durchführbar sein wird. Es ist mit einem exponentiell steigenden Anstieg unseres Wissens zur Humangenetik und in diesem Rahmen natürlich auch zur Genetik neuropsychiatrischer Erkrankungen zu rechnen.

Strukturelle Veränderungen

Neben Kopplungs- und Assoziationsstudien einschließlich der genomweiten Untersuchung von SNPs und der Next-Generation-Sequenzierung ist es gleichzeitig dank des technischen Fortschritts möglich, in einem hypothesenfreien Hochdurchsatzverfahren nach kleinsten strukturellen Variationen des Genoms, wie beispielsweise nach genetischen Deletionen oder Duplikationen („copy number variations“, CNVs), zu suchen. Zwar ist dieser Ansatz nicht neu und zeigte bereits vor vielen Jahren, dass Deletionsträger auf Chromosom 22q11.2 auch verstärkt Symptome z. B. einer Schizophrenie aufweisen, neu ist jedoch die Möglichkeit der Suche nach wesentlich kleineren strukturellen Variationen, die bislang so nicht möglich war. Beispielhaft soll hierbei die Schizophrenie erwähnt sein. Lange Zeit war es Konsens, dass solche Deletionssyndrome wie auf Chromosom 22 die Ausnahme in der Psychiatrie darstellen (Shprintzen 2008). Mittlerweise hat sich dieses Bild verändert. In einer der größten Studie zur Schizophrenie und der Suche nach diesen strukturellen Veränderungen untersuchten Stefansson et al. (2008) insgesamt über 50.000 Individuen und ermittelten dabei drei chromosomale Regionen, die mit der Schizophrenie hinsichtlich CNVs assoziiert waren (1q21.1; 15q11.2; 15q13.3). Bemerkenswert hierbei ist, dass diese Varianten zwar nur wenige Personen tragen, dafür aber das Risiko mit Werten bis zu 15 bedeutend höher liegt als z. B. bei SNP-Ergebnissen. Interessanterweise konnten alle drei Befunde repliziert werden. Zwei hiervon in einer sehr groß angelegten Studie des International Schizophrenia Consortiums (2008) und eine weitere in der Arbeit von Kirov et al. (2009). Es konnten auch andere Regionen ermittelt werden (Rujescu et al. 2009) und es besteht momentan die große und teilweise sehr berechtigte Hoffnung, dass diese Deletionen direkt zur Pathophysiologie und damit einer möglichen Therapie hinführen werden.

Charakterisierungen des Krankheitsphänotyps bei der Genortsuche

Die erfolgreiche genetische Analyse von Krankheiten in Kopplungs- und Assoziationsstudien steht und fällt mit der Qualität und Gültigkeit der Charakterisierung des Krankheitsphänotyps. Es gilt dabei auch, Phänotypen der Erkrankung, die auf der genetischen Ebene in keinem Zusammenhang mit der untersuchten, genetisch beeinflussten Erkrankung stehen (Phänokopien), auszugrenzen. Diesen Problemen kann Rechnung getragen werden
  • durch Anwendung operational definierter Klassifikationskriterien (wie z. B. in den Forschungskriterien von ICD-10 vorgeschlagen), die auf ihre Validität geprüft sind,
  • durch standardisierte Verfahren der Befunderhebung (strukturierte Interviews, Einbeziehung aller zugänglichen weiteren Informationen) (Krankenakte/Angehörige),
  • durch Vergabe verschiedener Definitionen (Krankheitsmodelle),
  • ggf. durch Begrenzung auf genetisch beeinflusste Subtypen von „erkrankt“ und getrennte statistische Analyse für jedes Krankheitsmodell; dabei nimmt durch die mehrfache Durchführung statistischer Tests die Power ab.

Genomische Wirkung von Umgebungsfaktoren

Bei multifaktoriell bedingten Störungen beeinflussen genetische und nichtgenetische Faktoren gleichermaßen die Krankheitsmanifestation. Das Zusammenspiel beider Faktorengruppen kann einerseits unabhängig, d. h. additiv sein, von besonderem Interesse sind jedoch Interaktionen zwischen beiden.

Gen-Umgebungs-Interaktion und genetisch vermittelte Vulnerabilität

Bei allen häufigen Erkrankungen (inkl. allen psychischen) spielen sowohl genetische als auch nichtgenetische umweltbedingte Faktoren eine substanzielle Rolle. Wie wirken diese beiden qualitativ unterschiedlichen Bedingungsfaktoren zusammen, um das Erkrankungsrisiko zu formen? Wirken beide Varianzquellen unabhängig voneinander und interagieren sie (Gen-Umgebungs-Interaktion)? Für solche Interaktionen gibt es einige diskutierte Beispiele (Abschn. 4.1 und 4.2).
Besonders nützlich für die Interpretation von statistisch festgestellten Gen-Umwelt-Interaktionen ist das folgende Modell: Verschiedene DNA-Sequenzvarianten des Gens beeinflussen das Krankheitsrisiko nur unter bestimmten Umweltbedingungen (z. B. Belastungen, kritische Lebensereignissen). Die Krankheit wird dann manifest, wenn eine genetisch vulnerable Person spezifischen Umweltrisiken exponiert wird, z. B. entwickeln Träger der ApoE4-Risikovariante v. a. dann eine Demenzerkrankung, wenn sie lebenslang einen spezifischen Ernährungsstil (gesättigte Fettsäuren) pflegen. Eine andere Form des Zusammenspiels beider Gruppen von Risikofaktoren ist die Gen-Umgebungs-Korrelation: Eine genetische Disposition stimuliert den Träger der Risikovariante zur Exposition an umweltbezogenen Risiken (Gen-Umgebungs-Korrelation, Abschn. 4.2).
Bestimmte Genotypen des Gens vermitteln eine vermehrte Vulnerabilität für die Erkrankung, die jedoch nur unter bestimmten Umgebungsbedingungen zur Krankheitsmanifestation führt.

Epigenetik

Die Einflüsse von Genen auf das Verhalten werden nicht nur durch die Veränderung der Aminosäurensequenz der exprimierten Proteine vermittelt. Denn Gene entfalten ihre Wirkung auch durch die Steuerung ihrer Expression; diese kann einerseits nur durch DNA-Sequenzvarianten (z. B. durch DNA-Sequenzvarianten in Promotorbereichen; Abschn. 4.2), vermittelt werden. Andererseits kann die Genexpression aber auch durch Umwelteinflüsse modifiziert werden.
Die Genexpression ist Gegenstand der Epigenetik. Diese stellt ein gegenwärtig „explodierendes“ Wissenschaftsfeld dar. Der Begriff Epigenetik wurde erst vor relativ kurzer Zeit geprägt (Fazzari und Greally 2004), und epigenetische Forschung wurde erst durch methodische/technologische Fortschritte in der Molekularbiologie möglich. Zunehmend wird der starke Einfluss von Umweltfaktoren auf die Genexpression deutlich. Damit wird die enge Interaktion Gen x Umwelt für Entwicklung und Verhalten erkennbar. Die frühere, polarisierende Alternative, dass gezeigtes Verhalten entweder genetisch- oder umweltvermittelt ist („nature vs. nurture“), hat damit seine Berechtigung verloren. Für psychische Erkrankungen stellt dieses zunehmend untersuchbare Zusammenspiel von Genen (genetischer Disposition) und Umwelt, einen grundsätzlichen Paradigmawechsel dar; denn Umgebungseinflüsse und Gen-Umgebungs-Interaktionen werden in diesem Störungsbereich seit vielen Jahrzehnten für besonders relevant erachtet (s. Adoptions- und Zwillingsstudien).
Genexpression spielt sich in jeder Körperzelle ab: Somatische Zellen aller Organe und Gewebe, die einen Nukleus enthalten, tragen den doppelten Chromosomensatz und damit eine vollständige Kopie der gesamten DNA eines Individuums. Damit sich ein komplexer Organismus mit über 200 verschiedenen Zelltypen entwickeln kann, muss eine zellspezifische Regulation der Genexpression erfolgen, d. h. es dürfen nur bestimmte Gene und diese nur zu bestimmten Zeiten abgelesen werden. Dieses „An- und Abschalten“ ist u. a. die Folge epigenetischer Mechanismen, die zu einer strukturellen Anpassung chromosomaler Regionen führen, welche dazu dienen, veränderte Aktivierungszustände zu erkennen, weiterzugeben oder die veränderte Aktivierung beizubehalten. Epigenetische Veränderungen können entstehen durch chemische oder physikalische Umweltfaktoren, aber auch durch biologische, psychische und soziale Faktoren. Der Begriff der Epigenetik bezieht sich auf alle meiotisch und mitotisch vererbbaren Veränderungen in der Genexpression, die nicht in der DNA-Sequenz selbst kodiert sind.
Zu den Hauptmechanismen epigenetischer Regulationsprozesse gehören die DNA-Methylierung, posttranslationale Histonmodifikationen und die Beteiligung nichtkodierender RNA (ncRNA; Abb. 8).
DNA-Methylierung
Damit die Expression eines aktuell nicht notwendigen Proteins nicht stattfindet, wird bereits vor der Transkription über Modifikation an der chromosomalen DNA signalisiert, welche Bereiche stillgelegt sind. Diese Aufgabe wird von methylierten Cytosinen wahrgenommen, denen direkt darauf die Base Guanin folgt (Cytosin-Phosphatat-Guanin-Dinukleotid, CpG). Die DNA-Methylierung ist essenziell z. B. im genomischen Imprinting, der Genexpressionsregulation, der X-chromosomalen Inaktivierung und der embryonalen Entwicklung.
Posttranslationale Histonmodifikation
Ein weiterer epigenetischer Mechanismus ist die Histonmodifikation. Relevant für epigenetische Prozesse sind hierbei die Acetylierung (Anfügung einer Acetylgruppe an einen Lys-Rest) sowie in Abhängigkeit von der Position der Aminosäure und des Grads der Modifikation die Methylierung (Lys und Arg). Diese Modifikationen führen dazu, dass der sehr dicht gepackte DNA-Strang, der auf den Histonen „aufgespult“ ist, an bestimmten Stellen geöffnet und das Ablesen von Genen ermöglicht wird.
Nichtkodierende RNA
Eine dritte epigenetische Steuerungsmethode erfolgt über nichtkodierende Ribonukleinsäuren (ncRNAs). Sowohl von kurzen (miRNA, siRNA, piRNA) als auch von langen ncRNAs (lncRNA, lincRNA) ist neben dem direkten Einfluss auf die Genregulation über eine Interaktion mit der mRNA ein epigenetischer Effekt auf die Chromatinformation, Histonmodifikation und DNA-Methylierung beschrieben, wobei die Mechanismen noch nicht vollständig geklärt sind.
Epigenetische Prozesse sind entscheidend in dem Zusammenspiel von Umwelt und Genetik. Insbesondere kann eine Änderung des epigenetischen Status als Anpassungsreaktion auf geänderte Umweltbedingungen oder steigendes Alter neben positiven auch negative Folgen aufweisen. Ein negativer Aspekt ist z. B. in der Ausschaltung von Genen für Reparaturenzyme bei Krebsarten zu sehen, die ansonsten den Ausbruch der Erkrankung verhinderten. Besonders wichtig festzuhalten ist, dass der epigenetische Status zwar einerseits an Tochterzellen und -generationen weitergegeben werden kann, andererseits aber reversibel ist und sich damit als potenzielle medikamentöse Zielstruktur eignet.
Eventuell stellt dieser biologische Prozess der Modifikation von der DNA-Expression sogar einen Hauptweg in der ätiologischen Wirkung von Umweltfaktoren dar. So konnte z. B. modellhaft bei monozygoten Zwillingen (die identische DNA-Sequenzen aufweisen) gezeigt werden, dass sich die auf Messenger-RNA-Ebene exprimierten Mengen einer DNA-Sequenz (Gen) desto mehr unterschieden, je weniger Zeit die beiden Zwillinge miteinander verbrachten. Zu beachten ist also, dass die epigenetisch relevanten Gene das Krankheitsrisiko nicht – oder zumindest nicht notwendig – über DNA-Sequenzvarianten beeinflussen (Brena et al. 2006).
Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass ungünstige Umgebungsbedingungen nach der Geburt zu überdauernden Veränderungen der transkriptionalen Aktivität spezifischer Gene (z. B. des Glukokortikoidrezeptorgens) führen. Diese überdauernde Reagibilität tritt v. a. unter Stressbedingungen auf und begründet die Vulnerabilität für depressionsanaloges Verhalten (Meaney 2001). Epigenetisch bedingte interindividuelle Unterschiede der Genexpression können also die unvollständige Konkordanz zwischen eineiigen Zwillingen erklären, bei denen einer unter einer psychischen Störung leidet, der andere aber nicht (Maze et al. 2014).
Trotz der enormen Forschungsrelevanz der Epigenetik für psychische Störungen sind derzeit erst wenige belastbare, replizierte Befunde erarbeitet. Auch sind derzeit die Folgen dieser fundamental neuen Perspektive für die klinischen Konzepte und die zukünftige Behandlungspraxis noch nicht absehbar. Daher werden epigenetische Befunde in diesem Kapitel nicht systematisch dargestellt.

Genetik spezifischer psychischer Störungen

Untersuchungen bei Schizophrenie

Familiarität der Schizophrenie und ihrer Symptomatik

Die ersten bahnbrechenden Studien zu Erkrankungshäufigkeiten bei biologischen Angehörigen von Patienten mit Schizophrenie wurden vor ca. 100 Jahren von Rüdin (1916) durchgeführt. Seither ist Rüdins Hypothese der familiären Häufung der Diagnose „Schizophrenie“ oftmals bestätigt worden: Die überwiegende Mehrheit der Familienstudien fand bei biologischen Angehörigen 1. Grades eine Erhöhung des Krankheitsrisikos um einen Faktor von ca. 5–10 (d. h. das Lebenszeitrisiko bei Geschwistern von Patienten mit Schizophrenie beträgt 5–10 % im Vergleich zu 1 % in der Allgemeinbevölkerung, Shih et al. 2004; Tandon et al. 2009; Abb. 9).
Eine der bislang größten Studien hierzu wurde von Lichtenstein et al. (2009) unter Zuhilfenahme des schwedischen Registers durchgeführt. Über 9 Mio. Individuen aus mehr als 2 Mio. Familien konnten so als Basis der Studie ermittelt und auf dieser Grundlage das Risiko für Schizophrenie und ihre Komorbiditäten berechnet werden. Lichtenstein et al. kommen zu dem Ergebnis, dass Angehörige 1. Grades von Patienten mit Schizophrenie ein deutlich erhöhtes Risiko für diese Störung hatten, z. B. zeigen Geschwister ein um das 9-Fache erhöhtes Risiko.
In Familien schizophrener Patienten findet sich aber nicht nur die Diagnose Schizophrenie gehäuft, sondern es finden sich auch andere psychotische und nichtpsychotische Störungen (Mortensen et al. 2010). So kommen auch schizoaffektive Störungen überzufällig häufig vor (Maier et al. 1993a, Laursen et al. 2005). Andererseits zeigen sich in Familien von Patienten mit schizoaffektiven Störungen auch gehäuft Schizophrenien. Ein analoges Verhältnis besteht zwischen der Schizophrenie und affektiven Störungen mit psychotischen Symptomen (Kendler et al. 1993). Diese familiären Zusammenhänge beruhen teilweise auf gemeinsamen genetischen Ursachenfaktoren (Farmer et al. 1987). Auch Lichtenstein et al. (2009) konnten zeigen, dass Verwandte von Patienten mit bipolar affektiver Störung ein ebenfalls erhöhtes Risiko für Schizophrenie hatten, so dass davon ausgegangen werden kann, dass beide Störungen wenigstens teilweise eine gemeinsame genetische Basis teilen (Geschwind und Flint 2015).
Die Suche nach klinisch definierten Subtypen, die ein spezifisches familiäres Häufungsmuster zeigen, verlief bislang meist erfolglos. Als besonders geeigneter Kandidat für eine Subtypisierung schizophrener Störungen wird v. a. das Ersterkrankungsalter diskutiert, das in der Mehrzahl der Familienstudien eine schwach positive Korrelation mit dem Ausmaß familiärer Belastung zeigte (Esterberg et al. 2010); die kategorial definierten Subtypen früh beginnender Schizophrenien stellen aber keine differenzierbare Gruppe dar (Kendler et al. 1996). Die klinischen Subtypen (paranoid, hebephren, kataton) zeigen keine sicher reproduzierbare familiäre und genetische Homogenität (McGuffin et al. 1984; Kendler und Diehl 1993). Die beobachtete genetische Homogenität und starke genetische Determination von unsystematischen Schizophrenien und periodischen Katatonien im Sinne Leonhards (Beckmann et al. 1996; Franzek und Beckmann 1996) bedürfen weiterer Abklärung in Replikationsstudien. Eine neuere Studie von Peralta et al. (2015) konnte ebenfalls keine Heritabilitätsunterschiede zwischen einzelnen klinischen Klassifikationssystem finden (ICD-10: h2 = 0,50; DSM-IV: h2 = 0,48; Leonhard: h2 = 0,64).
Familienstudien belegen, dass v. a. Probanden mit ausgeprägter sog. Negativsymptomatik (sozialer Rückzug, bizarres Verhalten, formale Denkstörungen) familiär mit psychischen Störungen belastet sind (Kendler et al. 1995a; Van Os et al. 1997; Peralta et al. 2015). Probanden, die ausschließlich unter Halluzinationen und Wahnsyndromen leiden, zeigen eine niedrigere familiäre Belastung mit psychotischen Störungen (Wahnideen: h2 = 0,16; Halluzinationen: h2 = 0.05; Negativsymptome: h2 = 0,52; Defizitsyndrom: h2 = 0,66, Übersicht aus Peralta et al. 2015).
Das Konzept „Schizophrenie-Spektrum“
Sorgfältige Familien- und Adoptionsstudien bei Indexfällen mit Schizophrenie haben bereits seit Beginn des 20. Jahrhunderts vielfach belegt, dass biologische Angehörige 1. Grades überzufällig häufig Verhaltensauffälligkeiten zeigen, auch wenn sie niemals im Leben an einer Schizophrenie erkranken (Kety 1983; Überblick bei Tandon et al. 2008). Diese können z. B.
  • unter anderen Erkrankungen leiden oder
  • nichtkrankheitswertige Auffälligkeiten zeigen.
Insbesondere zeigen sich in den biologischen Familien von an Schizophrenie Erkrankten vermehrt die folgenden, nichtschizophrenen Erkrankungen bzw. die folgenden Auffälligkeiten:
  • nichtschizophrene psychotische Erkrankungen wie Wahnsyndrome oder schizoaffektive Störungen und affektive Störungen (v. a. mit psychotischen Symptomen) und
  • schizophrenieähnliche Einzelsymptome, ohne dass gleichzeitig akute Störungen vorlägen: magisches Denken, bizarres Verhalten, subklinische Denkstörungen, soziale Ängstlichkeit und Rückzug; diese Symptome bei Familienangehörigen von Patienten sind oft überdauernd vorhanden, ohne notwendigerweise zu akuten psychotischen Störungen oder zur Schizophrenie zu führen; diese Auffälligkeiten wurden wegen ihres häufig überdauernden Charakters als Persönlichkeitsstörungen (schizotype Persönlichkeitsstörungen) oder bei geringerer Ausprägung als Persönlichkeitstypus bzw. -dimension (Schizotypie) bezeichnet (z. B. Kinney et al. 1997; Maier et al. 1994; Kendler et al. 1995a).
Diese Beobachtungen stellten die Grundlage für das sog. Spektrumkonzept dar. Zum sog. schizophrenen Spektrum gehören sowohl psychische Störungen als auch Persönlichkeitsstörungen oder auch Merkmale, die
  • bei biologischen Angehörigen von Patienten mit Schizophrenie häufiger als in der Allgemeinbevölkerung sind und
  • ein der Schizophrenie verwandtes Symptomprofil aufweisen.
Zu diesem „schizophrenen Spektrum“ gehören damit:
  • andere psychotische Störungen,
  • die schizotype Persönlichkeitsstörung und
  • ggf. auch die Persönlichkeitsdimension „Schizotypie“.
Das Konzept des „Spektrums“ ist auf einer psychopathologischen Ebene definiert. Es hat auf neuropsychologischer und -physiologischer Ebene eine Entsprechung: kosegregierende Merkmale, die die Kriterien von intermediären Phänotypen erfüllen (s. unten).

Genetische Determination

Zahlreiche Zwillingsstudien liegen zur Schizophrenie vor. Höhere Konkordanzraten für eine Diagnose bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingspaaren belegen übereinstimmend die Relevanz genetischer Faktoren für das Auftreten der Schizophrenie. Eine Metaanalyse über 12 Studien berichtete über Heritabilitäten von 81 % (95 % CI: 73–90 %; Sullivan et al. 2003; Abb. 10).
Die unvollständige Konkordanz monozygoter Zwillinge bezüglich der Schizophrenie (inkl. assoziierter Störungen) weist zudem auf die Relevanz nichtgenetischer Ursachenfaktoren hin. Adoptionsstudien beweisen ebenso eine genetische Teildetermination (Kendler und Diehl 1993; Tienari et al. 2004). Die aus dem Verhältnis der Konkordanzraten ermittelte Schätzung für den Anteil der durch genetische Faktoren erklärbaren ätiologischen Varianz (Heritabilität) beträgt etwa 50 % (Metaanalyse über alle publizierten Studien nach McGue und Gottesman 1991). Die Analyse von eineiigen Zwillingspaaren, die bezüglich der Diagnose „Schizophrenie“ diskordant sind, haben im Vergleich zu diskordanten zweieiigen Zwillingen auch Phänotypen herausgearbeitet, die mit der Schizophrenie gemeinsame genetische Wurzeln teilen (Cannon 2005; Keshavan et al. 2008). Solche Phänotypen sind z. B.
  • Störungen des Arbeits- und episodischen Gedächtnisses (s. unten intermediäre Phänotypen/Endophänotypen),
  • Reaktion der grauen Hirnsubstanz v. a. frontal.
Familiäre Umgebungsfaktoren
Der Beitrag von nichtgenetischen Umgebungsfaktoren zur Krankheitsentstehung kann adäquat v. a. in Adoptionsstudien ermittelt werden. Die Anzahl durchgeführter Adoptionsstudien liegt auch bei der Schizophrenie deutlich unter der Anzahl von Zwillingsstudien. Eine am nationalen Adoptionsregister in Finnland durchgeführte Studie (Tienari et al. 2004) ist besonders aussagekräftig und belegt neben einem deutlichen genetischen Faktor eine starke Umweltrelevanz. Erkrankungen des schizophrenen Spektrums traten nahezu ausschließlich unter dem gleichzeitigen Vorliegen zweier Bedingungen auf: einem erhöhten familiären Risiko (ein erkrankter Elternteil) und ungünstigen psychosozialen Sozialisationsbedingungen (psychologisch konflikthaftes und emotional belastendes Adoptionsmilieu). Hieraus ist das Modell ableitbar, dass schizophrene Spektrumserkrankungen aus der Interaktion einer vorzugsweise genetisch vermittelten Vulnerabilität und von abträglichen Sozialisationsbedingungen und Einzelerfahrungen entstehen. Eine Konsequenz dieser Beobachtungen ist auch, dass die genetisch vermittelte Vulnerabilität für Schizophrenie stumm bleiben kann (Gottesman und Bertelsen 1989).
Aus Zwillingsstudien resultieren meist keine familiären Umgebungsfaktoren, ganz im Gegenteil zu Adoptionsstudien. Bei diesem Widerspruch ist zu bedenken, dass Zwillingsstudien zwar genetische Einflussfaktoren systematisch variieren, nicht aber familiär-umgebungsbezogene; sie sind also für die Entdeckung familiärer, nichtgenetischer Einflussfaktoren gegenüber von Adoptionsstudien weniger sensitiv.

Intermediäre Phänotypen/Endophänotypen bei Schizophrenie

Das Konzept des intermediären Phänotyps bzw. von Endophänotypen ist bei der Schizophrenie entwickelt und vielfach bestätigt worden (Gottesman und Gould 2003). Mehrere quantitative neurobiologische Krankheitskorrelate der Schizophrenie
  • fanden sich ebenso häufiger bei gesunden Personen mit erhöhtem Krankheitsrisiko (eineiige Zwillingspartner Erkrankter, Angehörige 1. Grades von Patienten),
  • erwiesen sich als genetisch beeinflusst und
  • gehen der Erkrankung zeitlich voraus (Cannon 2005; Keshavan et al. 2008; Allen et al. 2009).
Intermediäre Phänotypen sollen neurobiologische Prozesse abbilden, die zur Erkrankung beitragen. Jeder dieser Prozesse umfasst verschiedene strukturelle und funktionelle Ebenen; daher stellen Korrelationen zwischen quantitativen Normabweichungen auf verschiedenen Ebenen (z. B. neuropsychologische Funktion und Hirnstruktur) ein wichtiges Validierungskriterium für intermediäre Phänotypen dar.
Besonders gut bestätigte intermediäre Phänotypen sind (Cannon 2005; Keshavan et al. 2008; Abb. 11):
  • Störungen des Arbeitsgedächtnisses: Diese neuropsychologische Leistung betrifft das Behalten räumlicher oder verbaler Information zum Zweck der kurzfristigen Verarbeitung; dabei ist v. a. das dorsolaterale Frontalhirn involviert, das bei Patienten und Risikopersonen zahlreiche strukturelle und funktionelle Normabweichungen aufweist.
  • Störungen des deklarativen bzw. episodischen Gedächtnisses: Dabei handelt es sich um die Aufnahme, das Speichern und den Abruf von kontextgebundenem Gedächtnismaterial (z. B. Wortassoziationen); diese Funktion wird wesentlich vom temporalen Kortex und Hippokampus vollzogen; auch diese Hirnstrukturen zeigen bei Patienten und Risikopersonen eine Vielzahl struktureller und funktioneller Normabweichungen.
  • Die Bahnung der elektrophysiologischen Reaktion auf einen akustischen Reiz durch einen Vorreiz ( Prepulse-Inhibition ): Der Vorreiz führt zu einer Abflachung der elektrophysiologischen Reaktion auf einen Reiz; diese Normabweichung geht mit einer Vielzahl anderer Störungen der Informationsverarbeitung und hirnstrukturellen Veränderungen einher; diese Antwortreduktion wird als Hinweis auf eine reduzierte Fähigkeit zur Ausbildung irrelevanter Reize gewertet.
Andere kosegregierende neuropsychologische Merkmale
Bei biologischen Angehörigen schizophrener Patienten, die selbst nie in ihrem Leben an einer psychischen Erkrankung litten, treten überzufällig häufig Normabweichungen in neuropsychologischen und -physiologischen Parametern auf, die sich auch bei schizophrenen Patienten finden. Diese im Folgenden genannten Auffälligkeiten stellen isolierte gruppenstatistische Abweichungen dar, die keine empirisch gesicherte Entsprechung in hirnstrukturellen Veränderungen haben. Daher werden sie hier nicht als „intermediäre Phänotypen“ geführt (Cannon et al. 1994; Faraone et al. 1995; Keshavan et al. 2008; Glahn et al. 2014). Als gesichert gilt die familiäre Häufung von Defiziten bei gesunden/nichtpsychiatrischen Angehörigen schizophrener Patienten in folgenden psychologischen Funktionen:
  • der langsamen Augenfolgebewegungen,
  • der Daueraufmerksamkeit,
  • der visuellen Informationsverarbeitung („backward masking“),
  • spezifischer Gedächtnisfunktionen (u. a. räumliches Arbeitsgedächtnis und verbales Gedächtnis) und
  • der funktionellen zerebralen Asymmetrie (Friedman et al. 1988; Franke et al. 1994; Park et al. 1995; Green et al. 1997; Keefe et al. 1997).
Die einzelnen neurokognitiven Funktionen zeigen ein uneinheitliches Korrelationsmuster, was auf unterschiedliche, genetisch determinierte Komponenten von Dysfunktionen bei schizophrenen Patienten und in Familien schizophrener Patienten hinweist. Diese verschiedenen Komponenten werden offenbar auf unterschiedlichen Wegen intrafamiliär übertragen (Keefe et al. 1997; Glahn et al. 2014; Greenwood et al. 2016).
Langsame Augenfolgebewegungsstörungen.
Besonders gründlich wurden langsame Augenfolgebewegungsstörungen als Risikoindikatoren für eine genetisch vermittelte Vulnerabilität für Schizophrenie untersucht. Globale Defizite wurden auch in Familien affektiv Kranker beobachtet. Dagegen zeigte v. a. die erhöhte Frequenz von antizipatorischen Sakkaden einen diagnostisch spezifischen Zusammenhang mit dem Status, ein gesunder biologischer Angehöriger eines schizophrenen Patienten zu sein (Rosenberg et al. 1997; Rommelse et al. 2008). Der familiäre Zusammenhang der langsamen Augenfolgebewegungsstörungen mit der Schizophrenie beruht offenbar v. a. auf gemeinsamen genetischen Ursachenfaktoren; folglich wurde postuliert, dass die genetisch übermittelte Anlage zur Schizophrenie als langsame Augenfolgebewegungsstörung exprimiert wird (Holzman et al. 1988). Eine experimentell induzierte Steigerung der visuellen Aufmerksamkeit kann allerdings den Leistungsunterschied zwischen gesunden Risikopersonen und Kontrollpersonen deutlich reduzieren, was auf eine genetische Einschränkung visueller Aufmerksamkeitsleistung hinweist (Rosenberg et al. 1997). Diese visuelle Aufmerksamkeitsstörung kosegregiert aber offenbar nicht mit anderen, genetisch vermittelten visuellen Aufmerksamkeitsstörungen (Keefe et al. 1997; Rommelse et al. 2008).

Molekulargenetische Befunde

Die genetische Analyse psychischer Störungen auf der Ebene der DNA-Sequenz hat bei der Schizophrenie seit Beginn des 21. Jahrhunderts enorme Fortschritte erreicht. Die beiden Suchstrategien genomweiter Kopplungsanalysen und genomweiter Assoziationsstudien tragen dabei komplementär zu den Erfolgen bei.
Genomweite Kopplungsstudien und anschließende Feinkartierung
Diese Strategie arbeitet 2-stufig:
  • 1. Stufe: Genomweite Kopplungsanalysen zur Identifikation von Kandidatenregionen, die wahrscheinlich Suszeptibilitätsgene enthalten.
  • 2. Stufe: Suche nach diesen vermuteten Suszeptibilitätsgenen in den identifizierten Kandidatenregionen durch systematische Feinkartierung; die Kenntnis von Genen, die im Gehirn exprimiert werden und in diesen Regionen lokalisiert sind, ist dabei richtungsweisend.
Eine erste von Lewis et al. (2003) durchgeführte Metaanalyse zu Kopplungsstudien erbracht v. a. eine Kopplung der Regionen 1p13.3-q23.3; 2p12-q22.1; 2q22.1-q23.3; 3p25.3-p22.1; 5q23.2-q34; 6pter-p22.3; 6p22.3-p21.1; 8p22-p21.1; 11q22.3-q24.1; 14pter-q13.1; 20p12.3-p11; 22pter-q12.3 mit der Schizophrenie. Teilweise konnten diese Ergebnisse in einer großen Metaanalyse von Kopplungsstudien mit 32 Stichproben sowie 3.255 Familien und 7.413 genotypisierten Patienten repliziert werden (Ng et al. 2009). Insbesondere zeigte diese Studie Hinweise auf eine Kopplung für die Regionen 5q (142–168 Mb) und 2q (103–134 Mb), aber auch für Loci auf den Chromosomen 1q, 2q, 3q, 4q, 5q, 8p und 10q mit der Schizophrenie.
Zwischen 2002 und 2007 konnten auf dieser Basis und unter Durchführung von Assoziationsstudien insbesondere folgende Gene gefunden werden: Dysbindin (DTNB1-Gen; Straub et al. 2002); G72/D-Amino-Acid-Oxidase (DAAO; Chumakov et al. 2002); Neuregulin 1 (NRG-1; Stefansson et al. 2003) oder RGS4 (Chowdari et al. 2002).
Was ist über die Funktion der genannten Suszeptibilitätsgene bekannt?
  • Die genannten Gene sind im Gehirn exprimiert, u. a. auch in Schlüsselregionen für die Pathophysiologie der Schizophrenie wie Frontalhirn und/oder Temporallappen und Hippocampus.
  • Alle genannten Gene werden prä- oder postsynaptisch in der glutamatergen Synapse exprimiert (Dysbindin, Neuregulin-1-Gen) oder die Genprodukte (DAO-A) interagieren mit Enzymen (DAAO), die die Transmission in dieser Synapse beeinflussen; alle Gene tragen mit ihren exprimierten Proteinen zur Modulation eines spezifischen glutamatergen Rezeptors, des NMDA-Rezeptors bei (Harrison und Owen 2003). Diese Beobachtungen sind auf dem Hintergrund der glutamatergen Hypothese interessant. Dieser mögliche Zusammenhang wird durch zahlreiche neuropathologische, experimental-psychologische, zellbiologische, tierexperimentelle, aber auch humanpharmakologische Studien gestützt.
  • Proteine erfüllen meist mehrere Funktionen, was auch zumindest für Dysbindin und Neuregulin 1 bekannt ist (Ross et al. 2006): So trägt Dysbindin nicht nur zur glutamatergen Transmission, sondern auch zum Funktionserhalt und zum Überleben von Nervenzellen bei (Nazarian et al. 2006). Neuregulin 1 ist schon lange ein als für die Hirnentwicklung und hier v. a. für die Markscheidenbildung (Myelinisierung) bedeutsames Eiweißmolekül untersucht worden. Hier ergeben sich hypothetische Zusammenhänge mit Befunden zur Volumenreduktion in der weißen Substanz bei der Schizophrenie.
  • Erste replizierte Befunde zeigen, dass Träger der mit der Schizophrenie assoziierten Allele bzw. Allelkombinationen spezifische klinische Prägnanztypen aufweisen: So gehen Risikovarianten des Dysbindin-Gens offenbar mit stärker ausgeprägten Negativsymptomen einher (Fanous et al. 2005).
  • Einschränkend muss man jedoch sagen, dass diese Gene nicht zu den Topgenen in den im Folgenden beschriebenen genomweiten Assoziationsstudien gehörten.
Genomweite Assoziationsstudien
Eine Vielzahl von Kanditatengen-basierten Assoziationsstudien zur Schizophrenie ist bislang durchgeführt worden. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch nur mit äußerster Vorsicht vorzunehmen, da viele Studien nur geringe Fallzahlen aufweisen und viele „falsch-positiv-Befunde“ ohne deren Replikation publiziert wurden. Mit der Weiterentwicklung der Genotypisierungstechniken, die mittlerweile die parallele Genotypisierung von 1 Mio. und mehr Basenaustauschpolymorphismen (sog. SNPs) bei einer Person erlauben, geht der Trend hin zu hypothesenfreien Ansätzen, den genomweiten Assoziationsstudien, die sich als sehr erfolgreich erwiesen. Die erste genomweite Studie, die eine ausreichende Stichprobengröße aufweisen konnte, wurde von O’Donovan et al. (2008) publiziert. Es wurden in der ersten Stufe 479 Patienten und 2.937 Kontrollprobanden eingeschlossen und daraufhin die besten genetischen Variationen (Kriterium: P < 10 × 0,5) bei 6829 Patienten und 9897 Kontrollprobanden repliziert. Von 12 so ermittelten Loci waren drei besonders stark mit der Schizophrenie assoziiert, u. a. das Zinkfinger-Gen ZNF804A. Eine weitere Studie von Stefansson et al. (2009) führte zunächst genomweite Assoziationen bei 2663 Patienten und 13.498 Kontrollprobanden aus acht europäischen Ländern innerhalb des SGENE-Konsortiums durch. Daraufhin wurden die besten 1.500 Marker sowohl in einer unabhängigen Stichprobe des International Schizophrenia Consortiums (ISC: 2602 Patienten/2885 Kontrollen) als auch in dem Molecular Genetics of Schizophrenia Konsortium (MGS: 2687 Patienten/2656 Kontrollen) repliziert und die besten Marker bei 5013 Patienten und 15.559 Kontrollprobanden weiterverfolgt. Dieser Ansatz führte zur Identifikation von 3 neuen Loci für die Schizophrenie: Neurogranin, TCF4 und der HLA-Region (Stefansson et al. 2009). Interessanterweise konnten die Ergebnisse der HLA-Region unabhängig in den großen Stichproben der Konsortien ISC (International Schizophrenia Consortium et al. 2009) als auch MGS (Shi et al. 2009) gefunden werden.
Im Rahmen des Psychiatric Genomics Consortiums (PGC) wurde bislang die jeweils größte Stichprobe von schizophrenen Patienten (n = 36.989) und Kontrollprobanden (n = 113.075) untersucht (Schizophrenia Working Group of the PGC 2014). Über eine Million SNP-Marker wurden eingesetzt, um das gesamte Genom vollständig abzudecken. Insgesamt konnten 128 unabhängige genomweite Assoziationen detektiert werden, die insgesamt 108 unabhängige chromosomale Loci darstellen. Die statistische Analyse kann dabei nur die genetischen Assoziationen für häufige Marker sicher erkennen (die bei mehr als ca. 10 % der Probanden vorkommen). Genomweite Assoziationen erfordern eine Signifikanzgrenze von P < 10–7.2 (wegen des Problems des „multiplen Tests“ angesichts der Vielzahl eingesetzter Marker, Abb. 12).
Zwar tragen sämtliche dieser identifizierten schizophrenieassoziierten Genvarianten jeweils nur ein geringes relatives Risiko von maximal 1,5, d. h. das Lebenszeitrisiko eines Risikoallelträgers erhöht sich von 1 % auf maximal 1,5–2 %.
Besonders herauszustellen ist der starke statistische Zusammenhang mit der MHC-Region („major histocompatibility complex“), eines Bestandteils des Immunsystems auf Chromosom 6. Der Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und Schizophrenie ist schon lang bekannt. Nun konnten starke genetische Assoziationen mit Genen aus diesem Bereich detektiert werden. Der große Durchbruch besteht hierbei insbesondere in dem Verstehen der grundlegenden Mechanismen, die der Erkrankung zugrunde liegen. Mit diesen mehrfach replizierten und sehr robusten Ergebnissen können neurobiologische Studien die Funktion dieser Gene erforschen und damit der Pathophysiologie der Schizophrenie ein großes Stück näher kommen.
Neben den MHC-Assoziationen finden sich weitere Assoziationen v. a. in Genen der dopaminergen (DRD2) und glutamatergen (GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1) Neurotransmission. Dies unterstützt zum Beispiel die seit vielen Jahren bekannte Rolle des Dopamin-2-Rezeptors, an welchem die meisten Neuroleptika wirken (Giegling et al. 2013) sowie die Hypothese der Dysfunktion im Rahmen der glutamatergen NMDA-Rezeptoren (Rujescu et al. 2006; Ingason et al. 2015). Darüber hinaus sind genomweit assoziiert Gene für Kalziumsignalwege, synaptische Plastizität und Neuroentwicklung beschrieben.
Der Wert der geschilderten Entdeckungen liegt v. a. in der Aufklärung von Pathogenese und -physiologie und ist damit von großer richtungsweisender Bedeutung.
Strukturelle Variationen
Mittels genomweiter Hochdurchsatzverfahren ist es nicht nur möglich, nach Einzelbasenaustauschpolymorphismen (SNPs) zu suchen, sondern auch kleine strukturelle Varianten wie Deletionen oder Duplikationen („copy number variations“, CNVs) zu detektieren. Zwar war dies auch vor der genomweiten Technologie möglich, jedoch nur für wesentlich größere Abschnitte der DNA wie z. B. die 22q11-Deletion. Diese Region gehörte noch vor wenigen Jahren zu den sehr seltenen, welche mit Schizophrenie assoziiert war. Deswegen ging man bis 2008 davon aus, dass CNVs bei psychiatrischen Erkrankungen keine wesentliche Rolle spielen. Durch den Einsatz besserer Chip-Techniken hat sich die Datenlage verändert. In einer der größten Studie zur Schizophrenie und der Suche nach diesen strukturellen Veränderungen untersuchten Stefansson et al. (2008) insgesamt über 50.000 Individuen und ermittelten dabei 3 chromosomale Regionen, die mit der Schizophrenie hinsichtlich CNVs assoziiert waren (1q21.1, 15q11.2, 15q13.3). Besonders wichtig ist hierbei hervorzuheben, dass diese Varianten zwar sehr selten sind, jedoch mit großen Risikowerten von bis zu 15 einhergehen. All diese drei Befunde konnten repliziert werden (International Schizophrenia Consortium 2008; Kirov et al. 2009). Mittlerweile hat sich die Zahl der Deletionen und Duplikationen für die Schizophrenie erweitert (Rujescu et al. 2009; Grayton et al. 2012; Giegling et al. 2017). Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass diese CNVs in einem kleinen Teil der Patienten zu kausalen pathophysiologischen Zusammenhängen führen und somit direkt für mögliche medikamentöse Behandlungen genutzt werden können.
Deletionen: 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 17p12, 17q12.
Duplikationen: 1q21.1, 7q11.23, 7q36.3, 15q11-13, 16p11.2, 16p13.11.
Polygene Risikoscores (Polygenic Risk Scores)
Neben den detektierten genomweit signifikanten Loci wird vermutet, dass viele weitere häufige Varianten additiv oder multiplikativ zum Risiko beitragen. Aufgrund der kleinen Effektgrößen und der Heterogenität der Erkrankung erscheint es deshalb nicht unwahrscheinlich, dass auch nicht genomweit signifikante Loci einer GWA einen beträchtlichen Teil zum Risiko beitragen könnten.
Eine Möglichkeit, diese Marker in eine Risikovorhersage mit einzubeziehen, stellen „polygenic scores“ dar. Hierbei werden auf Grundlage einer GWA, basierend auf einer großen Stichprobe und somit mit möglichst großer Power, Scores für eine weitere unabhängige Stichprobe aus Kontrollen und Fällen gebildet. Der Score wird anschließend benutzt, um das Erkrankungsrisiko in der unabhängigen Stichprobe vorherzusagen und die erklärte Varianz zu schätzen. Nachdem a priori nicht bekannt ist, wie viele Marker zum Risiko beitragen, erfolgt die Berechnung des Scores für verschiedene p-Wert-Grenzen. Bei einer polygenen Erkrankung wie der Schizophrenie steigt in der Regel die erklärte Varianz mit Anzahl der eingeschlossenen Marker.
Die Berechnung des Scores erfolgt für die verschiedenen p-Wert-Grenzen durch Multiplikation des in der GWA geschätzten Effektes (z. B. Logarithmus der Odds Ratio) mit dem jeweils vorliegenden Genotyp (bzw. der geschätzten Genotypwahrscheinlichkeit) und anschließendem Aufaddieren der berechneten Scores aller eingeschlossenen Marker. Dieser Score bildet optimalerweise das Erkrankungsrisiko ab und kann in einer logistischen Regression zur Vorhersage desselben verwendet werden.
In der letzten großen GWA des Psychiatric Genomic Consortiums konnte mit dieser Methode in einer Leave-one-out-Analyse – d. h. alle Stichproben bis auf eine werden zur Schätzung der Effekte herangezogen, die Prädiktion des Risikos erfolgt in der verbleibenden Stichprobe – in einigen Stichproben bis zu 30 % der Varianz erklärt werden.
Polygene Scores („polygenic scores“) stellen aktuell einen viel untersuchten Forschungsbereich dar, da sie wesentlich besser replizierbar sind, als einzelne Marker in Replikationsstichproben.
Exom- oder genomweite Sequenzierungsstudien
Neueste technologische Entwicklungen erlauben es nun, auch in größeren Stichproben exom- bzw. sogar genomweit einzelne DNA-Proben zu sequenzieren. Diese Methoden stehen nun sowohl den Familienstudien als auch den Assoziationsstudien zur Verfügung. Eine der ersten dieser Studien wurde 2011 von Girard et al. publiziert. Die Arbeitsgruppe sequenzierte die Exome von 14 Schizophrenie-Patienten und deren Eltern und fand 15 De-novo-Mutationen. Eine zweite Studie sequenzierte 53 bzw. 231 Trios exomweit und konnte neue bzw. bislang noch nicht beschriebene De-novo-Mutationen detektieren (Xu et al. 2011, 2012). Auch hierbei sind die Stichprobengröße und die Replikationen der Befunde von großer Bedeutung.
Das bislang größte Sequenzierungsprojekt der Schizophrenie wurde 2014 von Fromer et al. und Purcell et al. publiziert. Fromer et al. sequenzierten 623 Trios und fanden eine Überrepräsentation von kleinen De-novo-Mutationen innerhalb des glutamatergen Systems (Fromer et al. 2014). Mutationen waren darüber hinaus überrepräsentiert in Genen, die für Proteine kodieren, die mit diesem System interagieren. Die gleichzeitig erschienene Arbeit von Purcell et al. (2014) unterstützt diese Befunde. Diese Arbeitsgruppe analysierte Exome bei 2536 Schizophreniepatienten und 2543 Kontrollen und konnte ebenfalls eine Überrepräsentation von Genen aus dem glutamatergen System nachweisen, welches bereits vorher stark in Verbindung mit Schizophrenie gebracht wurde (Rujescu et al. 2006; Ingason et al. 2015; Giegling et al. 2017).
Derzeit sind mehrere, noch größere solcher Sequenzierungsstudien in Arbeit, so dass in den kommenden Jahren mit einer großen Menge an neuen Erkenntnissen zur Genetik der Schizophrenie zu rechnen ist.

Untersuchungen bei affektiven Störungen

Familiarität affektiver Störungen

Alle Subtypen affektiver Erkrankungen – bipolare Störungen, unipolare Depressionen, Zyklo- und Dysthymien – zeigen in den meisten Familienstudien eine familiäre Häufung im Vergleich zu Familien gesunder Kontrollen. Das berichtete familiäre Lebenszeitrisiko, d. h. das Risiko eines Angehörigen 1. Grades, irgendwann an einer affektiven Störung zu erkranken, variiert erheblich zwischen den Studien (Lebenszeitrisiken von 7 % bis über 31 % unter den Verwandten 1. Grades von Patienten); eine ähnlich breite Variation des Lebenszeitrisikos für unipolare Depression ist aus Allgemeinbevölkerungs- bzw. Kontrollstichproben bekannt (0–23 %). Folgende Ergebnisse sind besonders relevant:
  • Das Risiko für bipolar affektive Störungen ist um den Faktor 5–10 bei biologischen Angehörigen 1. Grades von bipolar affektiv Kranken erhöht (Wilde et al. 2014). Die Studie mit einem sehr großen Stichprobenumfang (Lichtenstein et al. 2009) ermittelte unter Zuhilfenahme des schwedischen Registers mit 9 Mio. Individuen das Risiko für Schizophrenie und bipolare Störungen. Angehörige 1. Grades von Patienten mit einer bipolaren Störung hatten ein erhöhtes Risiko, z. B. zeigten Geschwister ein um das 8-Fache erhöhtes Risiko. Unter der großen Gruppe bipolarer Störungen verbergen sich mehrere familiär homogene Untergruppen mit einer möglicherweise spezifischen genetischen Determination. Unter den Subtypen bipolarer Störungen induzieren v. a. bestimmte Komorbiditätsmuster spezifische und homogene familiäre Häufungen: gleichzeitiges Vorliegen von Alkohol- bzw. Substanzabhängigkeit, -abusus, psychotischen Symptomen oder, Suizidalität. Ferner zeigt auch ein frühes Ersterkrankungsalter eine deutliche Familiarität (Schulze et al. 2006).
  • Das Risiko für unipolare Major Depression (depressive Episode) ist bei biologischen Angehörigen 1. Grades ca. um den Faktor 2 erhöht; trotz der Geschlechterdifferenzen in den absoluten Prävalenzziffern ist diese Steigerung des relativen Risikos in der Mehrzahl der Studien für Männer und Frauen gleich. Es ist gut belegt, dass rezidivierende und chronische Depressionen im Mittel mit einer stärkeren familiären Belastung einhergehen als einzelne, zeitlich abgegrenzte Krankheitsperioden. Das Ersterkrankungsalter steht dagegen in keinem systematischen Zusammenhang mit dem Ausmaß der familiären Belastung bei der unipolaren Depression. Eine Ausnahme stellen lediglich Depressionen mit Ersterkrankungsalter nach dem 60. Lebensjahr dar, die eine geringere familiäre Belastung aufweisen (Sullivan et al. 2000; Klein et al. 2004).
  • Dysthymien und Zyklothymien zeigen ebenso eine familiäre Häufung; allerdings treten in Familien Dysthymer auch unipolare Depressionen häufiger auf, ebenso wie in Familien von Zyklothymien bipolare Störungen häufiger als in der Allgemeinbevölkerung zu finden sind (Klein et al. 2004; Edvardsen et al. 2008).

Genetische Determination

Zwillings- und Adoptionsstudien belegen, dass das Auftreten unipolarer und bipolarer Störungen, insbesondere bipolar affektiver Störungen, von genetischen Faktoren mitbestimmt wird (Propping 1989; Edvardsen et al. 2008). Dabei bekräftigen auch diese Zwillingsstudien die Validität der Unterscheidung zwischen unipolarer und bipolar affektiver Störung. So beträgt die Konkordanz des bipolaren Verlaufstyps bei eineiigen Zwillingen 80 % im Vergleich zu weniger als 10 % bei zweieiigen Zwillingen. Dahingegen ist die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen für unipolare Depressionen deutlich niedriger (30–50 %; Sullivan et al. 2000). Darüber hinaus sind v. a. auch nichtgenetische Umgebungsfaktoren ursächlich relevant, die nicht von beiden Zwillingspartnern geteilt werden, sondern individueller Natur sind: z. B. kritische Lebensereignisse in der frühen Kindheit wie Missbrauchserfahrungen. Ein weiterer, sehr gut bestätigter Risikofaktor für unipolare Depressionen sind höhere Ausprägungen des Persönlichkeitsfaktors „Neurotizismus“; dieser Risikofaktor unterliegt aber selbst genetischen Einflüssen, die auch wesentlich zur unipolaren Depression beitragen (Kendler et al. 1993).
Bei monozygoten Zwillingspartnern unipolar Depressiver, die selbst nicht unter einer unipolaren Depression leiden (diskordante Zwillingspartner), treten aber auch andere Störungen (v. a. Angsterkrankungen und Essstörungen) häufiger auf als einerseits bei Personen in der Allgemeinbevölkerung und andererseits bei diskordanten dizygoten Zwillingspartnern. Diese Konstellation weist auf teilweise gemeinsame genetische Ursachenfaktoren von unipolaren Depressionen, Angst- und Essstörungen hin. Die unvollständige Konkordanz zwischen monozygoten Zwillingen bezüglich des Merkmals affektiver Störungen weist außerdem auf die Relevanz nichtgenetischer Faktoren hin, die offenbar bei unipolaren Depressionen ausgeprägter sind als bei bipolar affektiven Störungen.
Familiär-genetischer Zusammenhang bi- und unipolarer Störungen
Die diagnostische Differenzierung zwischen bipolaren Erkrankungen und unipolaren Depressionen (auch im Hinblick auf eine Abhebung bipolarer Depressionen von unipolaren in ätiologischer, psychogenetischer und therapeutischer Hinsicht) hat ihren Ausgangspunkt in der Analyse der familiären Häufungsmuster beider Störungstypen. Angst (1966), Perris (1966) und Winokur und Clayton (1966) konnten durch voneinander unabhängige Familienstudien zeigen, dass bipolare Störungen in Familien unipolar Depressiver viel seltener als in Familien bipolar affektiv Kranker vorkommen. Sie zogen daraus den Schluss von zumindest teilweiser ätiologischer Unabhängigkeit zwischen bipolaren Störungen und unipolaren Depressionen; damit wurde die klassische, auf Kraepelin zurückgehende „nosologische“ Einheit zwischen beiden affektiven Störungsgruppen erfolgreich in Zweifel gezogen. Nachfolgende Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien bestätigten die Position einer familiär-genetischen (jedenfalls partiellen) Dichotomie zwischen bipolaren Störungen und unipolaren Depressionen. Eine weiterführende Bekräftigung erhielt diese These von kontrollierten Familienstudien, die feststellten, dass bipolare Störungen unter Angehörigen unipolar Depressiver nicht häufiger als in der Allgemeinbevölkerung sind. Dagegen ist aber auch unstreitig, dass das Risiko unipolarer Depressionen unter Familienangehörigen 1. Grades von bipolar affektiv Kranken doppelt so häufig wie in der Allgemeinbevölkerung ist.
Eine Metaanalyse zur Bestimmung des familiären Risikos für eine Major Depression oder eine bipolare Depression über alle Studien innerhalb der Jahre 1977 und 2012 mit 10.859 eingeschlossenen Fällen unterstreicht diese früheren Befunde. So stieg das relative Risiko der Angehörigen 1. Grades v. a. für eine bipolare Störung an, falls der Indexfall ebenfalls an einer bipolaren Störung erkrankt war. Deutlich geringere ORs gab es hingegen im Falle der Major Depression (Wilde et al. 2014; Tab. 1). Ein ähnliches Muster zeigte sich auch in der Studie von Merikangas et al. (2014).
Tab. 1
Familiäres Risiko für eine Major Depression (MD) oder eine bipolare Störung (BPS) in Abhängigkeit vom Auftreten dieser Erkrankungen bei Angehörigen 1. Grades (Adaptiert nach Wilde et al. 2014)
 
Major Depression
Bipolare Störung
 
OR (95 % CI)
OR (95 % CI)
1 Angehöriger 1. Grades mit MD
2,14 (1,72–2,67)
 
2 Angehörige 1. Grades mit MD
3,23 (2,11–4,94)
 
1 Angehöriger 1. Grades mit BPS
 
7,92 (2,45–25,61)
2 Angehörige 1. Grades mit BPS
 
6,58 (2,64–16,43)
Angehörige 1. Grades mit MD
 
2,48 (1,56–3,99)
Angehörige 1. Grades mit BPS
3,42 (2,22–5,25)
 
Die damit festgestellte Kombination von diagnostischer Spezifität (bipolare Störungen gehäuft nur in Familien bipolar Kranker) und diagnostischer Unspezifität (unipolare Depressionen gehäuft in Familien von Erkrankten mit jeder Unterform affektiver Störungen) weist auf teilweise ätiologische Spezifität (v. a. der bipolaren Störung) und auf teilweise ätiologische Unspezifität der verschiedenen affektiven Störungen hin. Die Zwillingsstudie, die als Indexfälle sowohl Patienten mit bipolaren Störungen als auch unipolaren Depressionen einschloss (McGuffin et al. 2003), ergänzte die genannten Befunde der teilweisen Spezifität und teilweisen Unspezifität von bipolaren und unipolar depressiven affektiven Störungen in Bezug auf familiäre Übertragung. Bipolare und unipolare Störungen zeigten erneut beide Aspekte: diagnostische Spezifität und Unspezifität. Die Ursachen für diesen komplexen Befund liegen in der genetischen Determination beider Störungsgruppen: Manien und Depressionen lassen sich auf einander überlappende genetische Varianzquellen zurückführen. Diagnostisch übergreifende Zwillingsstudien erlauben auch eine Quantifizierung der spezifischen und unspezifischen genetischen Komponenten: ca. 70 % der genetischen Varianz der Manie sind syndromspezifisch, 30 % werden mit der Depression geteilt (Übersicht bei Lau und Eley 2010).
Diagnostische Spezifität molekulargenetischer Assoziationen?
Früher ging man von der Vorstellung aus, dass den verschiedenen Diagnosen psychischer Störungen einander ausschließende biologische Ursachen zugrunde liegen. Diese Hypothese wurde v. a. für das Verhältnis von Schizophrenie und affektiven Störungen aufgestellt (sog. Nosologie nach Kraepelin). Die molekulargenetische Forschung hat diese Annahmen klar widerlegt: Bei Betrachtung aller GWAS-Studien von replizierbar identifizierten assoziierten SNPs über verschieden häufige Störungen hinweg, zeigen sich große Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Diagnosen psychischer Störungen.
Diese Tatsachen werden in Abb. 13 durch die vergleichende Darstellung diagnosespezifischer und diagnoseübergreifender erklärender Varianzanteile für die Heritabilität (soweit sie sich über assoziierte SNPs abbilden lässt) illustriert. Für diese Darstellung wurden jene psychischen Diagnosen ausgewählt, für die aussagekräftige genomweite GWAS-Studien vorlagen: Schizophrenie, bipolare Störung, unipolare Depression, ADHS und autistische Spektrumsstörung. Bei der gemeinsamen Analyse für diese 5 Diagnosen sind die diagnosespezifischen Komponenten kaum oder gar nicht größer als die Summe der mit anderen Diagnosen gemeinsamen genetisch begründeten Varianzanteile. Starke Überlappungen zeigen sich v. a. zwischen der Schizophrenie und den bipolaren Störungen; aber auch die Überlappungen der identifizierten genetischen Einflussfaktoren zwischen Schizophrenie und Depression sind überraschend hoch. Weniger überraschend ist die Überlappung zwischen bipolaren Störungen und der unipolaren Depression, für die schon früher aufgrund von zahlreichen Adoptions-, Zwillings- und Familienstudien eine teilweise gemeinsame genetische Grundlage postuliert wurde. Diese Befundlage stellt die Diagnostik psychischer Störungen vor größte Herausforderungen: Denn die psychopathologische Klassifikation führt offenbar zu keinen ätiologisch voneinander separierbaren Krankheitseinheiten; zudem sind die einzelnen Störungen ätiologisch sehr heterogen (z. B. aufgrund der polygenetischen Befunde). Der Ruf nach Biomarkern gestützter Diagnostik wird damit lauter!.
Zusammenspiel genetischer und anderer Risikofaktoren: Gen-Umgebungs-Interaktion bei der unipolaren Depression
Die Kombination epidemiologischer und genetischer Forschung hat für unipolare Depressionen empirisch gestützte Modelle für eine Gen-Umgebungs-Interaktion herausgearbeitet. Besonderes Interesse fanden dabei nichtgenetische Risikofaktoren wie kritische Lebensereignisse, einerseits in Form von unmittelbar vor Krankheitsausbruch auftretenden Belastungen wie andererseits auch frühkindliche Missbrauchserfahrungen. So konnten Zwillingsstudien zeigen, dass die krankheitsfördernde Wirkung kritischer Lebensereignisse umso stärker (z. B. früher Verlust eines Elternteils) mit dem Ausmaß familiär-genetischer Belastung steigt (Interaktion; Kendler et al. 1995b); andererseits erwies sich, dass bestimmte genetisch determinierte Persönlichkeitsfaktoren (v. a. Neurotizismus) die Exposition zu kritischen, depressionsfördernden Lebensereignissen (z. B. Partnerschaftsproblemen) begünstigen (Korrelation; Silberg et al. 2001). Dagegen steht der Risikofaktor weibliches Geschlecht weder in einem korrelativen noch in einem interaktiven Verhältnis zur familiär-genetischen Belastung. Hieraus kann das Modell abgeleitet werden, dass der genetisch beeinflusste Persönlichkeitsfaktor „Neurotizismus“ die Vulnerabilität für die Depression trägt, die sich aber nur unter ungünstigen Lebensbedingungen in einer Depression manifestiert (Abb. 14). Andererseits sind Personen mit geringer Vulnerabilität (niedrigem Neurotizismus) gegenüber Belastungen in Bezug auf die Entwicklung einer Depression „resistenter“.
Ein weiteres Beispiel für Gen-Umwelt-Interaktionen stellen Studien u. a. von Caspi et al. dar (Übersicht in Caspi und Moffitt 2006). Beispielsweise zeigen sich Hinweise darauf, dass ein Promotorpolymorphismus des Gens für den Serotonintransporter möglicherweise in Interaktion mit Umweltfaktoren zur Depressionsentstehung beiträgt (Abb. 15). So konnten Caspi et al. (2003) zeigen, dass sich ein Zusammenhang zwischen Genvariante und Erkrankung nur zeigt, wenn psychosoziale Belastungen vorliegen; fehlen sie, so findet sich dieser Zusammenhang nicht. Eine solche Konstellation wurde erstmals von einer vielbeachteten longitudinalen allgemeinbevölkerungsbasierten Kohortenstudie beschrieben. Anschließend konnte eine größere Anzahl von Studien bestätigen, dass die kurze Variante dieses Polymorphismus nur dann depressionsfördernd wirkt, wenn in der Kindheit oder Jugend körperliche oder schwere psychische Missbrauchserfahrungen erlitten werden mussten. Die kurze Variante des Promotorpolymorphismus erhöht in diesem Modell die Vulnerabilität; nur bei frühkindlichen Missbrauchserfahrungen entwickelt sich bei vulnerablen Personen (d. h. Trägern der kurzen s-Variante des Polymorphismus) eine Depression. Bei nicht vulnerablen Personen (d. h. ohne die kurze Variante des Polymorphismus) haben dieselben Erfahrungen keine Depression zur Folge. In einer Minorität von Studien – mit den jedoch weitaus größten Stichprobenumfängen – konnte dieses Modell jedoch nicht bestätigt werden. Entsprechend wurden Zweifel an der Gültigkeit dieser Hypothese zur Gen-Umgebungs-Interaktion erhoben (Zammit und Owen 2006) und in einer Metaanalyse sehr unwahrscheinlich gemacht (Risch et al. 2009).
Daneben sind mittlerweile sehr viele interessante Gen-Umwelt-Analysen erfolgt, die jedoch weiterhin in vielen Fällen der Replikation bedürfen (Mandelli und Serretti 2013).

Intermediäre Phänotypen/Endophänotypen bei affektiven Störungen

Affektive Erkrankungen gehen mit neurobiologischen Auffälligkeiten einher, die meist schon vor Erkrankungsausbruch feststellbar sind. Dabei handelt es sich um quantitative Maße, die Gruppenunterschiede zwischen Erkrankten und Kontrollen zeigen. Sie kennzeichnen daher bei Gesunden eine erhöhte Krankheitsanfälligkeit (Vulnerabilität). Wenn auch Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko (z. B. biologische Angehörige von Betroffenen) diese Gruppenunterschiede aufweisen, spricht man von Endophänotypen oder intermediären Phänotypen (Abschn. 1.4). Depressionsassoziierte intermediäre Phänotypen sind z. B. (Hasler et al. 2004, 2006; Jacobs et al. 2015):
  • verstärkte depressive Verstimmung nach Gabe von Tryptophan (Tryptophan-Test), der zu einer vorübergehenden Verarmung von Serotonin im Gehirn führt;
  • reduzierte Fähigkeit zur Hemmung der HPA-Achse nach pharmakologischer Suppression mit Dexamethason, die mit stärkerer Stresssensitivität einhergeht (Binder und Nemeroff 2009);
  • Verkleinerung des Volumens des Hippocampus;
  • depressionsähnliche Schlafmuster (Lauer et al. 1995), erhöhte REM-Dichte, geringerer Slow-wave-sleep-Anteil;
  • Überaktivität des autonomen Nervensystems bei definierter Belastung (Zahn et al. 1989).
Neuere Übersichtsarbeiten, die insbesondere die Kriterien für die Definition eines Endophänotyps nach Gottesman et al. berücksichtigen, kommen zudem auf die eher gesicherten Endophänotypen: Neurotizismus, Kortisol am Morgen und frontale Asymmetrie im EEG (Goldstein und Klein 2014; Tab. 2).
Tab. 2
Mögliche Endophänotypen für Major Depression. (Adaptiert nach Goldstein und Klein 2014)
 
Assoziation mit Depression
Statusunab
hängigkeit
Heritabilität
Cosegregation
Erhöhte Raten in Familien
Psychometrie
Neurotizismus
++/−
++/−
+++
+++
+/−−
+++
Morgenkortisol
++/−
−−/+
++/−
++/−
++/−
Kortisolaufwachreaktion (CAR)
++/−
++/−
++/−
0
++/−
++/−
Frontale Asymmetrie (EEG)
++a/−
++/−
−−/+
0
+++a
++/−
Belohnungslernen
++/−
+
+
0
0
+
Augenfolgebewegung
++a/−
++/−
0
0
0
0
Stroop-Test
+++a
−−−
±
+
+
Dotprobe-Aufgabe
+++a
±
±
0
++/−
−−
Selbstreferentielles Lernen
+++
+++
0
0
+
±
Übergeneralisiertes Gedächtnis (OGM)
++
++a/−
0
+
++
+
+++ drei oder mehr unterstützende Studien; ++ zwei unterstützende Studien; + eine unterstützende Studie; ++/− Unterstützung durch die Mehrheit der Studien; ± in etwa gleiche Anzahl Studien in beide Richtungen; −−/+ Mehrheit der Studien unterstützt das Kriterium nicht; mind. eine Studie bietet keine Unterstützung; −−− drei oder mehr Studien zeigen keine Unterstützung; 0 keine relevante Evidenz; a mind. eine Metaanalyse
Insgesamt muss jedoch berücksichtigt werden, dass affektive Störungen sehr heterogene Syndrome sind und deshalb auch viele Endophänotypstudien diese Heterogenität besitzen. Nichtsdestotrotz weisen diese Befunde auf pathophysiologische Zusammenhänge innerhalb der Erkrankung hin.

Molekulargenetik affektiver Störungen

Auch bei affektiven Störungen sind verschiedene Strategien zur Suche nach risikomodulierenden Genen verfolgt worden, die nachfolgend dargestellt sind.
Kopplungsanalysen und die Entdeckung der ersten Suszeptibilitätsgene
Kopplungsanalysen haben bei bipolar affektiven Störungen eine besonders lange Tradition. Eine intensive Beachtung erfuhren zu Beginn der 1980er-Jahre die ersten Untersuchungen mit molekulargenetischen Markern in dem sehr stark mit bipolaren Störungen belasteten Stammbaum einer amerikanischen, genetisch homogenen Isolat-Bevölkerung, den Amish People in der Region Lancaster (Kelsoe et al. 1989). Die dabei erzielten Ergebnisse hatten aber wegen mehreren methodischen Problemen und Besonderheiten keinen Bestand. Mittlerweile haben sich v. a. genomweite Kopplungsanalysen bei erkrankten Geschwisterpaaren, die in großen, aber genetisch weniger homogenen Bevölkerungen rekrutiert wurden, als richtungsweisend erwiesen. Die dabei jeweils erreichbaren begrenzten Stichprobenumfänge gewährleisten jedoch keine hinlängliche Replizierbarkeit „wahrer“ Befunde, so dass erst die Kombination von Einzelstudien in Metaanalysen zur Herausarbeitung belastbarer Kopplungsregionen wegweisend wurde.
Eine große Metaanalyse über 11 genomweite Kopplungsstudien bei bipolaren Störungen brachte robuste Hinweise auf Kopplung für Regionen auf Chromosom 11q und 8q (McQueen et al. 2005). In keiner dieser beiden Regionen wurden bisher polymorphe Kandidatengene gefunden, für deren Varianten über mehrere Studien hinweg konvergente, signifikante Assoziationen mit der Diagnose „bipolare Störung“ festgestellt werden können.
Eine weitere Region wurde in mehreren Kopplungsanalysen zu bipolaren Störungen wiederholt gekoppelt gefunden, ohne jedoch in der umfänglichsten, oben genannten Metaanalyse eindeutig gestützt zu werden: 12q22-24. In dieser großen Region wurden krankheitsassoziierte Varianten des Gens P2RX7 gefunden (Barden et al. 2006). Diese Befunde bedürfen der Bestätigung durch mehrere weitere unabhängige Assoziationsstudien. Die Funktionen des Gens P2RX7 liegen nach derzeitigem Wissen v. a. in der Steuerung einer Immunantwort. Die Region 12q22-23 ist auch deshalb von besonderem Interesse, weil bisher einige der bislang wenigen genomweiten Kopplungsanalysen in mehrfach belasteten Familien für unipolare Depression in diesem Chromosomenabschnitt über Kopplung berichten (Abkevich et al. 2003; McGuffin et al. 2005). Offenbar entwickelt sich diese Region zu einem für beide Untergruppen affektiver Störungen gleichermaßen bedeutsamen Chromosomenabschnitt, in dem möglicherweise auch Gene liegen, deren Variante beide affektiven Erkrankungsformen beeinflussen. Aufgrund des technologischen Fortschrittes ist davon auszugehen, dass Kopplungsanalysen in Zukunft von genomweiten Sequenzierungsstudien abgelöst werden. Hierzu gibt es jedoch aktuell für affektive Störungen noch keine validen replizierten Daten.
Funktionelle Kandidatengene
Serotonintransportergen (Krankheitsassoziation)
Besonders zahlreich wurde bei affektiven Störungen der statistische Zusammenhang mit funktionell wirksamen DNA-Sequenzvarianten in Genen untersucht, die für pathophysiologisch relevante Proteine kodieren. Diese Strategie war bei der Suche nach krankheitsassoziierten Genorten bislang wenig erfolgreich: Das stärkste Interesse erfuhr eine Variante im – nicht exprimierten – Promotorbereich des Gens für den Serotonintransporter (5-HTTLPR); diese Variante moduliert in In-vitro-Modellen die Expressionsstärke des Gens (kurze, sog. s-Variante mit geringer Expression, lange, sog. l-Variante mit stärkerer Expression); die In-vivo-Relevanz dieser allel-spezifischen Expressionsstärke ist allerdings weniger eindeutig (Abb. 15). Eine von Risch et al. (2009) durchgeführte Metaanalyse bei über 14.000 Individuen erbrachte ebenso keine Assoziation mit der Depression. Interessanterweise zeigt sich jedoch ein genetischer Zusammenhang mit verstärktem „Neurotizismus“ und eine Metaanalyse an über 3.800 Individuen bestätigt, dass die mittlere Ausprägung des Persönlichkeitsfaktors „Neurotizismus“ bei Trägern der kurzen Varianten des Promotorpolymorphismus erhöht ist (Munafò et al. 2009).
Andere bei affektiven Störungen häufig untersuchte, funktionell relevante Varianten von Kandidatengenen haben jeweils einen Aminosäurenaustausch zur Folge:
  • der Val-108/158-Met-Polymorphismus des COMT-Gens, wobei die assoziierte Met-Variante zu einem verstärkten Abbau von Dopamin im Frontalhirn führt oder
  • der Val-66-Met-Polymorphismus im BDNF-Gen.
Assoziationen dieser DNA-Sequenzvarianten mit unipolarer Depression und bipolaren Störungen wurden zwar initial postuliert, konnten aber letztlich nicht bestätigt werden (Farmer et al. 2007; Verhagen et al. 2010). Dagegen ist ein pathoplastischer Effekt jedoch wahrscheinlicher: Für den BDNF-Polymorphismus wurde wiederholt eine Assoziation zur Rapid-Cycling-Symptomatik gefunden.
Technologisch wurden die Kandidatengenstudien mittlerweile von den genomweiten Assoziationsstudien überholt. Bislang konnten die oben gefundenen klassischen Kandidatengene nicht in genomweiten Studien bestätigt werden, was deren Bedeutung für affektive Störungen zwar schmälert, aber nicht ausschließt.
Genomweite Assoziationsstudien: Neu identifizierte Suszeptibilitätsgene
Die neuen technischen Fortschritte in genomweiten Assoziationsstudien mit der gleichzeitigen Bestimmung von bis zu 1–2 Mio. von genetischen Varianten (SNPs) im Individuum haben auch auf dem Gebiet der affektiven Störungen einen großen Erkenntniszugewinn gebracht.
Zwar konnten die ersten beiden genomweiten Assoziationsstudien zur bipolaren Störung keine genomweite Signifikanz erzielen (Wellcome Trust Case Control Consortium 2007; Sklar et al. 2008); die Integration einer dritten unabhängigen Stichprobe sowie eine Metaanalyse über alle drei Stichproben gemeinsam führte jedoch zu sehr interessanten, genomweit signifikanten Ergebnissen. So konnten genetische Assoziationen mit der bipolaren Störung und den Genen ANK3 („ankyrin G“) und CACNA1C („alpha 1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel“) gefunden werden (Ferreira et al. 2008).
Interessanterweise wurde eine nominelle Assoziation des CACNA1C-Gens auch mit unipolarer Depression gefunden (Green et al. 2009). Ein weiteres vielversprechendes Gen („Piccolo“) erbrachte die erste genomweite Studie zur Depression von Sullivan et al. (2009).
Die bisher größte genomweite Assoziationsstudie zu affektiven Störungen wurde 2013 durchgeführt. 18.759 Personen wurden mittels eines GWA-Chips untersucht. Eine Replikation der besten genetischen Varianten erfolgte für die Major Depression bei 6.783 Patienten und 50.695 Kontrollen. Die besten genetischen Befunde wurden darüber hinaus in einer großen Stichprobe von bipolaren Patienten getestet. Keine der Auswertungen konnte eine valide genomweite Signifikanz ermitteln (Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium et al. 2013).
Eine Sequenzierungsstudie des CONVERGE Consortiums konnte hingegen zwei gefundene genomweite Ergebnisse erfolgreich replizieren. Die DNA von 5.303 chinesischen MDD-Patientinnen und 5.337 Kontrollen wurde genomweit sequenziert und die besten Signale in einer großen unabhängigen Stichprobe repliziert. Bei den beiden genetischen Varianten handelt es sich um einen Basenaustauschpolymorphismus nahe des SIRT1-Gens (Sirtuin 1) bzw. in einem Intron im LHPP-Gen („phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase“). SIRT1 ist involviert in der mitochrondrialen Biogenese, LHPP kodiert für eine Phosphatase. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese beiden Gene als Risikogene für affektive Störungen bewähren werden (CONVERGE consortium 2015).
Zusammenfassung der molekulargenetischen Analyse von Schizophrenie und affektiven Störungen
Die Suche nach Genen, deren Varianten die Krankheitsentstehung beeinflussen, war in den letzten Jahren bei der Schizophrenie und auch bei bipolaren Störungen enorm erfolgreich. Diese Erfolge sind sowohl auf die kombinierte Anwendung der beiden Strategien zur Genortsuche, der Kopplungs- und der Assoziationsstrategie sowie die genomweiten Assoziationsstudien und Sequenzierungen zurückzuführen.
Dabei schält sich für die genannten Diagnosen das typische Profil häufiger, genetisch beeinflusster komplexer Erkrankungen heraus:
  • Offenbar gibt es nicht nur ein Gen, sondern viele Gene, die jeweils zur Erkrankungsentstehung beitragen.
  • Keine der krankheitsbeeinflussenden Genvarianten ist für die Störung notwendig, keine ist hinreichend.
  • Die Beiträge einzelner Varianten sind relativ gering und klären nur einen geringen ätiologischen Varianzanteil auf.
  • Die Mehrzahl der zum Krankheitsrisiko beitragenden Gene ist noch nicht aufgedeckt; dieses Ziel erfordert neue, effizientere Suchstrategien.
  • Es gibt auch keine bisher bekannten Subtypen dieser Störungen, die durch die genetische Variation an einem Genort vollständig erklärt werden könnten.
  • Verschiedene identifizierte Suszeptibilitätsgene sind gleichermaßen bei Schizophrenie und bipolar affektiven Störungen involviert.

Untersuchungen bei Angsterkrankungen

Familiarität

Angsterkrankungen zeigen ein familiär gehäuftes Auftreten, unabhängig von der angewandten Methode der Fallidentifikation und der diagnostischen Definitionen (Übersicht bei Maron et al. 2010). Dabei kommen alle durch die gegenwärtige Subtypisierung nach DSM-IV möglichen diagnostischen Einzelkategorien von Angsterkrankungen familiär gehäuft vor:
Die absoluten Prävalenzraten bei Familien von Erkrankten und Kontrollkollektiven variieren zwischen den Studien erheblich. Diese hohe Variation der Prävalenzraten ist u. a. auf komplizierende Faktoren zurückzuführen, deren Ausprägung sich zwischen den Studien möglicherweise erheblich unterscheidet (z. B. Komorbidität und Ersterkrankungsalter). So zeigen z. B. Panikstörungen, die sekundär zu depressiven Störungen auftreten, eine geringere familiäre Häufung als primäre Panikstörungen; ebenso zeigen Panikstörungen mit frühem Erkrankungsbeginn (<20 Jahre) eine höhere Wiederholungsrate bei den biologischen Angehörigen 1. Grades als später beginnende Panikstörungen; eine analoge Aussage gilt für Zwangsstörungen.
Stabiler als absolute Prävalenzwerte sind relative Risiken (RR; d. h. das Ausmaß der Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung); eine Ausnahme bilden hierbei lediglich Panikstörung und soziale Phobie (Tab. 3).
Tab. 3
Relative Risiken (RR)a für Angsterkrankungen
Erkrankung
RR (%)
Panikstörung
3,6–15,6
2,7–6,6
3,0–3,5
Soziale Phobie
3,0–12,9
Einfache Phobie
2,0–5,0
Zwangsstörung
1,0–5,0
aNoyes et al. 1987; Black et al. 1992; Maier et al. 1993b; Mendlewicz et al. 1993; Fyer et al. 1995; Mannuzza et al. 1995, Pauls et al. 1995; Stein et al. 1998; Lieb et al. 2000; Merikangas und Low 2005
Diese relativen Risiken sind von verschiedenen Erkrankungscharakteristika abhängig. Die ausgeprägteste familiäre Häufung (höchstes relatives Risiko) wurde von Goldstein et al. (1997) für früh beginnende Panikstörungen (<20 Jahre) beschrieben: Hier wurde ein 17-mal höheres Erkrankungsrisiko als in parallelisierten Allgemeinbevölkerungsstichproben beobachtet; im Gegensatz dazu fand sich bei später beginnenden Panikstörungen lediglich ein 6fach erhöhtes Risiko bei den Angehörigen der Probanden mit Panikstörung.
Eine aktuelle epidemiologische Studie zu Angsterkrankungen am Dänischen Register verfolgte alle 1984 in Dänemark geborenen Kinder über 21 Jahre (n = 54.458). Zu den stärksten Risikofaktoren, eine Angsterkrankung zu entwickeln, zählten Angst- und Affektstörungen der Mutter und/oder des Vaters (Hyland et al. 2016; Tab. 4).
Tab. 4
Risikofaktoren für Angsterkrankungen. (Adaptiert nach Hyland et al. 2016)
 
Ohne Angststörung
Mit Angststörung
OR (95 % CI)
Gesamt: n = 56.717
Gesamt: n = 1772
n (%)
n (%)
Geschlecht (weiblich)
29.324
(51,7)
577
(32,6)
2,22 (2,00–2,45)
Vater: älter als 40
2731
(5,0)
84
(5,0)
0,99 (0,80–1,24)
Mutter: älter als 40
373
(0,7)
9
(0,5)
0,78 (0,40–1,50)
Eltern: arbeitslos
14.348
(25,2)
643
(36,3)
1,69 (1,53–1,87)
Eltern: Selbstverletzung
1140
(2,0)
75
(4,2)
2,16 (1,70–2,75)
Auflösung der Familie
16.126
(28,3)
782
(44,1)
2,00 (1,82–2,20)
Vater: beliebige affektive Störung
860
(1,5)
58
(3,3)
2,21 (1,68–2,89)
Mutter: beliebige affektive Störung
1190
(2,1)
91
(5,1)
2,54 (2,04–3,16)
Vater: beliebige Angststörung
1065
(1,9)
86
(4,9)
2,68 (2,14–3,35)
Mutter: beliebige Angststörung
1840
(3,2)
180
(10,2)
3,38 (2,88–3,98)
Urbanität
22.940
(40,3)
852
(48,1)
1,37 (1,25–1,51)
1337
(2,3)
98
(5,5)
2,43 (1,97–3,01)

Genetische Determination

Die familiäre Häufung ist teilweise auf genetische Faktoren zurückzuführen. Die Heritabilitätsraten, d. h. der Anteil der durch genetische Faktoren erklärbaren Varianz, werden im Bereich von durchschnittlich 25–43 % angegeben (Shimada-Sugimoto et al. 2015; Tab. 5).
Tab. 5
Heritabilitäten für Angsterkrankungen. (Adaptiert nach Shimada-Sugimoto et al. 2015)
Erkrankung
N
Geschlecht
Heritabilität (95 % CI)
9007
m, w
0,43 (0,32–0,53)
2136
w
0,39
2396
m
0,37
12.924
m
0,32 (0,24–0,39)
20.433
m, w
0,27 (0,12–0,42)
Phobie: Tiere
17.904
m, w
0,32 (0,22–0,44)
Phobie: Situationen
16.747
m, w
0,25 (0,00–0,33)
Phobie: Blut, Verletzungen, Injektionen
10.741
m, w
0,33 (0,28–0,63)
In Familien von Erkrankten mit Angststörungen werden auch unipolare Depressionen häufiger beobachtet. Beide Störungen, generalisierte Angsterkrankung und depressive Erkrankungen, sind genetisch teildeterminiert. Der genetische Anteil bei beiden Störungen liegt dabei jeweils bei ca. 30–40 %. Hieraus ist nicht nur das überhäufige Auftreten beider Diagnosen bei derselben Person erklärbar. Das Auftreten unterschiedlicher Diagnosen (generalisierte Angststörung bzw. unipolare Depression oder häufige Komorbidität zwischen beiden Störungen) ist also ausschließlich Umgebungsfaktoren geschuldet. Da familiäre Umgebungsfaktoren, die von beiden Zwillingen geteilt werden, für die Krankheitsentstehung gemäß der Varianzanalysen von Zwillingsstudien nicht relevant werden, geht die diagnostische Differenzierung bei vulnerablen Personen auf individuumspezifische Faktoren zurück.
Unter den nichtgenetischen Faktoren imponieren insbesondere die individuumspezifischen Umgebungsfaktoren als Risikofaktoren für die Angsterkrankungen; umgebungsbezogene, nichtgenetische Risikofaktoren, denen Zwillingspartner gemeinsam ausgesetzt sind, spielen dagegen eine deutlich geringere Rolle. Eine mögliche Interpretation dieses Befundes ist, dass entgegen einer häufigen Lehrbuchmeinung das Lernen am Modell der Eltern für die Entwicklung von krankheitswertigem Vermeidungsverhalten keine entscheidende Rolle spielt. Einschränkend ist allerdings daran zu erinnern, dass die Schätzungen relativer Varianzanteile in Zwillingsstudien vom vorgegebenen Übertragungsmodell abhängen und damit nicht eindeutig möglich sind.
Diese verschiedenen Varianten von Angsterkrankungen treten nicht nur gehäuft gemeinsam auf, sie kosegregieren auch in den Familien. Dieser Zusammenhang hat jedenfalls teilweise genetische Wurzeln: Während nämlich die Heritabilität der einzelnen Angsterkrankungen zwischen 20 und 43 % schwankt, nimmt für die Kombination dieser Angsterkrankungen die Heritabilität mit 54 % deutlich zu (Tambs et al. 2009).

Intermediäre Phänotypen/Endophänotypen

Die Untersuchung von intermediären Phänotypen bei Angsterkrankungen gestaltet sich noch schwierig, da oftmals heterogene Patientenkollektive verwendet werden, die in ihrer Stichprobenzahl eher geringer ausfallen. Exemplarisch soll auf einen der valideren Endophänotypen der Ansterkrankungen eingegangen werden.
Ein für affektive und Angsterkrankungen gemeinsamer Risikofaktor sind höhere Ausprägungen des Persönlichkeitsfaktors „Neurotizismus“. Die deutliche genetische Beeinflussung dieses Faktors trägt zum genetischen Risiko für diese beiden Störungsgruppen bei und begründet damit deren gemeinsames häufigeres familiäres Auftreten und deren Komorbidität (Hettema et al. 2006; Ormel et al. 2013; Tab. 6).
Tab. 6
Prädiktive Effekte von Neurotizismus (adaptiert nach Ormel et al. 2013)
Erkrankung
Symptome
Diagnose
d
SDd
d
SDd
Angst
Nicht adjustiert
0,69
0,4
0,52
0,32
Adjustiert
0,37
0,32
0,18
0,11
Depression
Nicht adjustiert
0,74
0,37
0,49
0,28
Adjustiert
0,33
0,14
0,32
0,36
Substanzgebrauch
Nicht adjustiert
0,3
0,09
0,22
0,17
Adjustiert
0,28
 
0,21
0,24
Psychologische Belastung
Nicht adjustiert
0,87
0,87
0,48
 
Adjustiert
0,27
0,24
0,12
 
d gewichtete mittlere Effektgröße der Stichprobengröße, SDd gewichtete Standardabweichung der Effektgrößen der Stichprobengröße (Details in Jeronimus et al. 2013)

Molekulargenetische Befunde

Zu Angst- und Zwangsstörungen sind ebenso wie bei Schizophrenie und affektiven Störungen genomweite Kopplungsanalysen und anschließende Studien zur Eingrenzung der Kandidatenregionen durchgeführt worden. Die Anzahl der Studien war bisher jedoch geringer als bei anderen psychischen Störungen; diese Arbeiten sind zudem durch die häufige Komorbidität mit affektiven Störungen und Alkoholabusus/-abhängigkeit erschwert.
Auch konnte der Ansatz der genomweiten Assoziationsstudien noch keinen Durchbruch erbringen. Die erste Studie dieser Art wurde an nur 200 Patienten und 200 Kontrollprobanden durchgeführt und zeigte keine statistisch genomweite Signifikanz (Otowa et al. 2009). Eine Metaanalyse über genomweite Studien in neun europäischen Stichproben mit insgesamt über 18.000 Individuen verfolgte sowohl einen kategorialen (Diagnose) als auch einen dimensionalen Ansatz (Persönlichkeitsausprägung). Für den diagnostischen Ansatz zeigte sich eine genomweite Signifikanz für einen Polymorphismus (rs1709393) auf Chromosom 3q12-3. Für den dimensionalen Ansatz konnte eine genomweite Assoziation mit einem Polymorphismus im CAMKMT-Gen beschrieben werden, welches die Calmodulin-Lysine-N-Methyltransferase kodiert (Otowa et al. 2016). Trotz dieser großen Stichprobe bleibt abzuwarten, ob weitere Studien diese Loci replizieren werden.
Aufgrund der häufigen Komorbiditäten bei Angsterkrankungen stellt die genomweite Untersuchung dimensionaler Variablen, wie z. B. des Neurotizismus, eine weitere Möglichkeit zur Detektion von genetischen Risikofaktoren dar (van den Oord et al. 2008). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse mit über 65.000 Individuen detektierte eine genomweite Assoziation über alle 30 Kohorten hinweg für einen Polymorphismus im MAGI1- Gen (rs35855737, „membrane associated guanylate kinase“). Interessanterweise wurde dieses Gen bereits mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Major Depression in Verbindung gebracht. Zusätzlich prädizierten die auf Grundlage der Neurotizismusassoziationen berechneten Polygenic Risk Scores das Vorhandensein einer Major-Depression-Diagnose (Genetics of Personality Consortium et al. 2015). Diese Ergebnisse unterstreichen nochmals den großen Überlappungsbereich zwischen affektiven Störungen und Angsterkrankungen und die Notwendigkeit der präzisen Definition des zu untersuchenden Phänotyps.

Untersuchungen bei Alkoholismus und Drogenabhängigkeit

Familiäre und genetische Determination der Alkoholabhängigkeit

Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien
Die globalen Prävalenzraten für die Alkoholabhängigkeit liegen in Deutschland nach neuesten Schätzungen der WHO für Männer bei 8,8 für Alkoholmissbrauch und 4,7 für Alkoholabhängigkeit. Bei Frauen liegen deutlich geringere Werte vor (Tab. 7).
Tab. 7
12-Monats-Prävalenzraten für Alkoholmissbrauch und -abhängigkeit in Deutschland 2010
 
12-Monats-Prävalenzraten (%)
Alkohol-missbraucha
Alkohol-abhängigkeit
Männer
8,8
4,7
Frauen
2,1
1,1
Gesamt
5,4
2,9
Europäische WHO-Region
7,5
4
ainkl. Alkoholabhängigkeit
Die Lebenszeitrisiken für Alkoholismus (Abhängigkeit oder Abusus) in der Allgemeinbevölkerung und bei Angehörigen von Alkoholpatienten variieren zwischen den publizierten Familien- und Zwillingsstudien erheblich und sind durch die Befragungstechnik, die Rekrutierungsmethoden und den kulturellen Kontext beeinflusst. Es muss unterschieden werden zwischen meist großen epidemiologischen Studien, die die generelle Bevölkerung oder Teile hiervon meist per Fragebogen über das eigene Trinkverhalten befragen, und Studien, die sich insbesondere auf klinisch diagnostizierte psychiatrische Diagnosen des Alkoholmissbrauchs bzw. der Alkoholabhängigkeit beziehen.
Publizierte Zwillingsstudien zeigen bei männlichen Zwillingspaaren immer eine deutlich höhere Konkordanzrate bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen; weibliche Zwillingspaare zeigen dagegen niedrigere Konkordanzraten und Heredität. Diese Aussagen gelten auch für Folgeerkrankungen des Alkoholismus wie alkoholinduzierte Psychosen, Leberzirrhose oder Pankreatitis. Adoptionsstudien belegen ebenfalls, dass die genetische Übertragung auch bei wegadoptierten Kindern Alkoholabhängiger zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko führt (Übersicht bei Gelernter und Kranzler 2009).
Eine sehr große Zwillingsstudie des australischen Zwillingsregisters untersuchte 6183 Zwillinge hinsichtlich des Lifetime-Gebrauchs von Alkohol. Es wurde nach der Anzahl von diagnostischen Symptomen für einen Alkoholmissbrauch oder eine Alkoholabhängigkeit unterschieden. Es zeigte sich, dass die Heritabilität be Vorhandensein von drei oder mehr dieser Symptome stieg. So berichteten 7,4 % der Ko-Zwillinge über eigene Probleme mit Alkohol in der Gruppe des Zwillings mit 0 oder einem Symptom; wohingegen 44,6 % der Ko-Zwillinge eigene Probleme mit Alkohol berichteten, wenn der andere Zwilling drei oder mehr Symptome aufwies. Der gleiche Zusammenhang zeigte sich, wenn ein oder beide Elternteile Alkoholprobleme aufwiesen. Die OR beträgt in der Gruppe mit zwei oder mehr Symptomen 3,82 für monozygote und 1,64 für dizygote Zwillinge. Bei der Gruppe der Probanden mit drei oder mehr Symptomen liegt das Verhältnis bei OR 6,23 (MZ) zu OR 2,97 (DZ; McCutcheon et al. 2012; Tab. 8).
Tab. 8
Zwillingsstudie zu Alkoholtrinkverhalten. (Adaptiert nach McCutcheon et al. 2012)
Parameter/Betroffene
Alkoholtrinkverhalten
 
0–1 AUD-Symptome
2 AUD-Symptome
≥3 AUD-Symptome
Frauen (%)
65,5
52,7
37,8
Alter (Jahre)
58,2
57,6
58,2
Alter regelmäßiger Konsum (Jahre)
18,8 (2,8)
18,0 (2,2)
17,3 (2,0)
Max. Anzahl alkoholischer Getränke in 24 h
12,1 (9,0)
19,1 (12,1)
27,0 (15,3)
Beginn der ersten AUD Symptome (Alter)
20,1 (3,4)
18,8 (3,1)
17,4 (2,6)
Kozwilling Alkoholprobleme (%)
7,4
19,3
44,6
Alkoholprobleme der Eltern
   
– Ein Elternteil (%)
24,5
25,9
35,9
– Beide Eltern (%)
2,3
3,1
6,1
Zwilling 1/Zwilling 2
≥2 AUD-Symptome
≥3 AUD-Symptome
 
r (SF)
OR (95 % CI)
r (SF)
OR (95 % CI)
MZW
0,47 (0,05)
3,82 (2,73–5,35)
0,57 (0,06)
6,23 (4,04–9,60)
DZW
0,19 (0,07)
1,64 (1,12–2,38)
0,36 (0,08)
2,97 (1,82–4,87)
MZM
0,49 (0,06)
3,83 (2,62–5,60)
0,58 (0,05)
5,44 (3,63–8,16)
DZM
0,44 (0,07)
3,37 (2,21–5,15)
0,42 (0,07)
3,11 (2,04–4,74)
DZAG
0,11 (0,06)
1,35 (0,97–1,88)
0,26 (0,07)
2,12 (1,44–3,13)
AUD Alkoholmissbrauch; SF Standardfehler; CI Konfidenzintervall
MZW monozygot weiblich; DZW dizygot weiblich; MZM monozygot männlich; DZM dizygot männlich; DZAG dizygot andersgeschlechtlich
Nicht nur die Ausbildung eines Abhängigkeitssyndroms oder des Missbrauchs von Alkohol, sondern auch das Trinkverhalten unterliegt genetischen Ursachen bzw. Teilursachen (Heath et al. 1991a, b; Kaprio et al. 1992; Slutske et al. 1999; Schlaepfer et al. 2008; Elliott et al. 2012). Während irgendein Konsum von Alkohol nur geringfügig genetisch determiniert ist, ist dieser Einfluss auf die Trinkfrequenz deutlich ausgeprägt (Viken et al. 1999). Biometrische Analysen von Fragebogendaten des gleichen großen australischen Zwillingskollektivs haben zudem belegt (Heath et al. 1991a,b; McCutcheon et al. 2012), dass verschiedene Charakteristika des Trinkverhaltens in unterschiedlicher qualitativer und quantitativer Form von verschiedenen genetischen und nichtgenetischen Determinanten beeinflusst werden:
  • Abstinenzverhalten (überdauernd oder intermittierend),
  • Frequenz des Trinkens über einen definierten Zeitraum und
  • die Menge des in einem Zeitraum konsumierten Alkohols.
Diese drei Verhaltensdimensionen unterliegen unterschiedlichen Einflüssen. Dabei ist Abstinenz weitgehend nicht durch genetische, sondern durch nichtgenetische, gemeinsame Umgebungsfaktoren beeinflusst, die also meist beiden Zwillingen gemeinsam sind (sog. familiäre Umgebungsfaktoren wie z. B. religiöse Einstellungen). Die beiden anderen Dimensionen „Frequenz“ und „Menge“ unterliegen etwa zur Hälfte genetischen, zur anderen Hälfte Umgebungseinflüssen, die v. a. individuumspezifischer Art sind (z. B. kritische Lebensereignisse). Die genetischen Faktoren für die beiden letztgenannten Dimensionen sind dabei nur schwach miteinander korreliert. Diese Aussagen gelten für alle Altersgruppen, obwohl das Trinkverhalten über Alterskohorten hinweg variiert (regelmäßiges Trinken v. a. im Alter, Trinkexzesse v. a. in der Jugend). Mögliche Geschlechterunterschiede bedürfen dabei weiterer Abklärung (McGue et al. 1992). Andere Zwillingsstudien fanden, dass das Ausmaß der zeitlichen Stabilität des Alkoholkonsums genetisch determiniert ist (Kaprio et al. 1992).
Subtypen
Ausgehend von schwedischen Adoptionsstudien und genetischen Befunden, nach denen die Disposition für die Entwicklung eines Kontrollverlusts unabhängig von der Disposition für die Entwicklung eines Alkoholismus ist (Cloninger 1987), postulierten Cloninger et al. (1981) die Existenz von zwei unterschiedlichen Alkoholismustypen (Übersicht bei Rietschel und Treutlein 2013):
  • Typ I ist gekennzeichnet durch einen vergleichsweise gutartigen Verlauf und das Vorliegen eines Kontrollverlusts. Dieser Typ tritt bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig auf, wobei die Milieufaktoren eine wichtige, ursächliche Rolle spielen.
  • Typ II findet sich v. a. bei Männern mit familiärer Belastung durch Alkoholismus und ist gekennzeichnet durch einen früh einsetzenden Alkoholkonsum (≤20 Jahre) und die Unfähigkeit zur Abstinenz. Dieser Typ ist begleitet von (prämorbid) antisozialen Persönlichkeitszügen und tritt relativ unabhängig von Umweltfaktoren auf.
Vor allem der früh beginnende Alkoholismus des Typ II ist stark genetisch beeinflusst: z. B. wird 88 % der Varianz genetischen Faktoren zugeschrieben im Vergleich zu 21 % beim später beginnenden Typ I (in einer Zwillingsstudie von Gilligan et al. 1987); auch nachfolgende Studien stützten diese genetisch begründete Typisierung des Alkoholismus (McGue et al. 1992). Der genetische Zusammenhang des früh beginnenden Alkoholismus mit antisozialen Persönlichkeitsstörungen ist auch jenseits dieser Typologie wiederholt bestätigt worden: Diese Persönlichkeitsstörung wurde einerseits in Adoptions- und Zwillingsstudien als stark genetisch beeinflusst gefunden, andererseits hat sie den größten Teil ihrer genetisch begründeten Varianz mit dem früh beginnenden Alkoholismus gemeinsam (Hicks et al. 2004; Übersicht bei Rietschel und Treutlein 2013).
Cadoret et al. (1985, 1995) postulierten aufgrund einer Varianzanalyse der Daten einer Adoptionsstudie zwei unterschiedliche Faktoren, die zum genetisch vermittelten Risiko beitragen: In einer Subgruppe entwickelt sich aus einer genetisch übertragenen antisozialen Persönlichkeitsstörung sekundär eine Alkoholabhängigkeit, während in einer anderen genetischen Subgruppe antisoziale Persönlichkeitszüge nicht relevant waren und die primäre Alkoholabhängigkeit übertragen wurde. Die erste Variante entspricht dem Typ II, die letztere dem Typ I von Cloninger. Interessant ist die hohe Komorbidität zwischen Persönlichkeitsstörungen und Substanzabhängigkeiten von ca. 45–80 %. In klinischen Populationen ist die Prävalenz von Alkoholabhängigkeit z. B. 78 %, die von Drogenabhängigkeit sogar 90 % (Euler et al. 2015; Tab. 9)
Tab. 9
Prävalenzraten von mindestens einer Persönlichkeitsstörung bei Abhängigkeitserkrankungen. (Adaptiert nach Euler et al. 2015)
Abhängigkeitserkrankung
Prävalenz (%)
Stichprobe
Substanzabhängigkeit
45–80
K
Alkoholabhängigkeit
78,0
K
28,6
A
Drogenabhängigkeit
90,0
K
47,7
A
Pathologisches Glücksspiel
47,9
K
35,5
K
Pathologischer Internetkonsum
38,0
K
K klinische Stichprobe, A Allgemeinbevölkerung

Familiäre und genetische Determination anderer Abhängigkeitserkrankungen

Auch nichtalkoholbezogene Abusus- und Abhängigkeitserkrankungen finden sich in den biologischen Familien von Abhängigen häufiger. Hierzu zählen alle illegalen Drogen, aber auch Nikotin und Benzodiazepine. Das familiäre Häufigkeitsmuster zeigt dabei eine substanzspezifische und eine substanzübergreifende Komponente (Merikangas et al. 1998, Goldman et al. 2005; Lynskey et al. 2012; Richmond-Rakerd et al. 2015). Die nahezu regelmäßige Komorbidität von verschiedenen suchtinduzierenden Substanzen erschwert in Familienstudien die Differenzierung substanzspezifischer und -übergreifender Komponenten. In der Elterngeneration von Drogenabhängigen kommt es v. a. zu einer erhöhten Rate von Alkoholabusus bzw. -abhängigkeit. Diese Beobachtung spricht für den Einfluss der Verfügbarkeit von abhängigkeitsinduzierenden Substanzen: Bei substanzübergreifender Anlage zur Abhängigkeit und Abusus wird die Substanzwahl entsprechend der Verfügbarkeit getroffen.
Große Zwillingsstudien, die auf Allgemeinbevölkerungsstichproben basieren, konnten feststellen, dass sich die Abhängigkeit von illegalen Substanzen aufgrund starker genetischer Komponenten entwickelt (Varianzanteil zwischen 20 und 45 %), etwa gleich stark sind individuelle Umgebungsfaktoren wirksam (Tsuang et al. 2001). Im Gegensatz zu anderen psychischen Störungen können hier Umgebungsfaktoren, die beiden Zwillingspartnern gemeinsam sind, nicht ausgeklammert werden. Diese nichtgenetische Komponente stellt auch den für die Substanzwahl entscheidenden Faktor der Verfügbarkeit spezifischer Drogen dar (Kendler et al. 2003a, b; Tsuang et al. 2001; Kendler et al. 2009; Lynskey et al. 2012). Ein weiteres, allen diesen Zwillingsstudien gemeinsames Ergebnis betrifft die Substanzspezifität dieser Einflussfaktoren: Die genetischen wie umweltbezogenen Determinanten sind ganz überwiegend substanzübergreifend wirksam.
Eine Schätzung der Heritabilitäten über alle Substanzklassen hinweg findet sich bei Goldman et al. (2005). Opiate und Kokain stellen die Substanzklassen mit den höchsten Heritabilitätswerten dar (Abb. 16).
Es ist auch bemerkenswert, dass nicht nur Abhängigkeitserkrankungen, sondern auch bereits der Gebrauch illegaler Drogen genetisch mitbegründet ist, wobei die Größe des durch genetische Faktoren erklärbaren Varianzanteils dem der Abhängigkeitserkrankungen gleicht (Kendler et al. 2003a, b; Lynskey et al. 2012; Richmond-Rakerd et al. 2015). Beim Drogengebrauch zeigt sich aber eine stärkere Substanzspezifität als bei Abhängigkeiten (Kendler et al. 2003b). Diesem Ergebnis entspricht auch die Beobachtung, dass der Beigebrauch anderer Drogen bei spezifischen Abhängigkeitserkrankungen häufiger und stärker ausgeprägt vorkommt als beim Gebrauch spezifischer Drogen (Richmond-Rakerd et al. 2015).
Auch die Nikotinabhängigkeit zeigt ein stärkeres familiäres Häufigkeitsmuster. Die gemeinsame Analyse der zahlreichen Zwillingsstudien zur Nikotinabhängigkeit zeigt starke genetische Einflüsse, die zusammenfassend auf 67 % geschätzt wurden (Sullivan und Kendler 1999; Davies und Soundy 2009; Vink und Boomsma 2011).

Intermediäre Phänotypen/Endophänotypen

Endophänotypen müssen zahlreiche Kriterien erfüllen, um als solche definiert zu werden. Ein Endophänotyp solle 1) mit der Erkrankung assoziiert sein, 2) eine ausreichende Heritabilität aufweisen, 3) statusunabhängig sein (d. h. auch auftreten, wenn kein akuter Krankheitsschub erfolgt), 4) kosegregieren in der Familie, und 5) häufiger in nichtbetroffenen Angehörigen auftreten als in der Gesamtpopulation (Gottesman und Gould 2003). Für Endophänotypkandidaten der Alkoholabhängigkeit treffen diese Kriterien meist nicht alle zu. Nichtsdestotrotz beschreiben Salvatore et al. (2015) einige sehr interessante Endophänotypen für Alkoholabhängigkeit, dazu zählen z. B. EEG-Variablen (Beta-Wellen, P300), subjektive und motorische Reaktion auf Alkohol („level of response“), Impulskontrolle, Exekutivfunktionen (Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, kognitive Flexibilität), Präferenz für Süßes („sweet liking“) als auch strukturelle Bildgebung. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese möglichen Endophänotypen in der Zukunft bewähren und zur Aufklärung der genetischen Komponente der Substanzabhängigkeiten beitragen werden. Hinsichtlich anderer Substanzklassen liegen momentan noch keine sicheren und mehrfach replizierten Endophänotypen vor.

Molekulargenetische Befunde

Kopplungsstudien
Kopplungsuntersuchungen sind bei Alkoholabhängigkeit bisher in deutlich geringerem Umfang als bei Schizophrenie und bipolar affektiver Störung durchgeführt worden. Die Analysen wurden in Stichproben von Familien mit mehreren erreichbaren Erkrankten durchgeführt; diese können aber wegen der erhöhten Mortalität und geringeren Compliance bei Alkoholpatienten nur in geringerem Maße als bei Betroffenen mit anderen vergleichbar schweren psychischen Störungen rekrutiert werden. Eine Kopplungsstudie untersuchte eine besonders informative Familienstichprobe und erhielt daher eine starke Aufmerksamkeit: Die „Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism“ (COGA) hatte das Ziel, bei 1.020 Familien Gene, die das Risiko für Alkoholismus erhöhen, auf dem Genom zu lokalisieren und zu charakterisieren. Kandidatenregionen für Suszeptibilitätsgene konnten auf den Chromosomen 1, 2 und 7 nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte – mit geringer Sicherheit – auch ein „protektiver“ Genort auf dem kurzen Arm von Chromosom 4q festgestellt werden. Dieser Genort liegt benachbart zur Lokalisation der Alkoholdehydrogenasegenorte (Reich et al. 1998; Foroud et al. 2000). Eine zweite Studie machte sich die Tatsache zu Nutze, dass in einer indianischen Bevölkerung im Südwesten der USA Alkoholismus relativ häufig auftritt. Kandidatenregionen konnten auf dem langen Arm von Chromosom 4p in der Nähe des GABAA-Rezeptor-Gen-Clusters und auf Chromosom 11 in der Nähe des Dopmin-D4-Rezeptors nachgewiesen werden. Weiterhin wurde auch hier die Region der Alkoholdehydrogenasegenorte (s. unten) als mögliche Risikoregion gefunden (Long et al. 1998). Eine andere Studie untersuchte an einer sehr großen Anzahl von Zwillingspaaren (1654 Männer, 2518 Frauen) Kopplungen und konnte insbesondere die Chromosom-5p-Region ermitteln (Hansell et al. 2010). Eine weitere Region umfasste Chromosom 1q23.3-1q25.1 (Hill et al. 2004). In dieser Region liegende Gene konnten erfolgreich in genomweiten Assoziationsstudien weiter verfolgt und assoziiert gefunden werden („astrotactin neuronal protein“, ASTN1, Hill et al. 2012; KIA0040 und TNN, Wang et al. 2011; Zuo et al. 2012, 2015). ASTN1 ist ein neuronales Adhäsionsmolekül, welches insbesondere in der neuronalen Entwicklung von großer Bedeutung ist (Lionel et al. 2014).
Kandidatengen- und genomweite Assoziationsstudien
Kandidatengene für metabolisierende Enzyme
Als Kandidatengene wurden bisher v. a. Gene für Enzyme, die den Alkoholabbau steuern, und für Neurotransmitterrezeptoren untersucht. Die wichtigsten Enzyme für den Alkoholstoffwechsel sind die Alkoholdehydrogenase (ADH) und die Aldehyddehydrogenase (ALDH).
Die Aldehyddehydrogenase (ALDH) kommt beim Menschen in 10 Subtypen mit jeweils unterschiedlichen Genen vor. Funktionell besonders relevant ist der Subtyp ALDH2; das zugehörige Gen liegt auf Chromosom 12q. Ein zum Aminosäureaustausch führender biallelischer Polymorphismus zeigt v. a. in Asien eine relevante Prävalenz (im Gegensatz zu Europa). Das Enzym kommt in zwei genetisch begründeten Varianten vor: ALDH2.1 und ALDH2.2. Dabei bewirkt die Variante ALDH2.2 eine Enzymhemmung, so dass Alkohol verzögert abgebaut wird und vermehrt toxisch wirkt.
Die Personen mit dem Enzym ALDH2.2 reagieren beim Trinken von Alkohol aversiv mit Übelkeit und Gesichtsrötung, was zu geringerem Alkoholkonsum und geringerem Risiko für Alkoholabhängigkeit führt (Chen et al. 1997). Dieses Defektallel kommt in europäischen Populationen praktisch nicht vor und tritt in einer Allelfrequenz von 16 % bzw. 22 % bei Chinesen und Japanern besonders häufig auf. Das Risiko für Alkoholismus beträgt bei Homozygoten für dieses Defektallel 0,05 im Vergleich zu 18,3 % bei fehlendem Defektallel in diesen Populationen (Higuchi et al. 1992; Übersicht bei Rietschel und Treutlein 2013).
Verschiedene Gene kodieren für Untereinheiten, die unter dem Namen Alkoholdehydrogenase (ADH) zusammengefasst werden; ADH trägt wesentlich zur Alkoholoxidation bei. Die verschiedenen, jeweils sehr variantenreichen Gene sind in einem Cluster auf Chromosom 4q lokalisiert, und zwar in einer Region, zu der auch eine Kopplung mit der Alkoholabhängigkeit gefunden wurde (Prescott et al. 2006; Reich et al. 1998). Für europäische Populationen wurden v. a. Assoziationen mit dem ADH4-Gen beschrieben (Higuchi et al. 2006; Park et al. 2013).
Kandidatengene für GABA-Rezeptoren
Es wurde eine Vielzahl von Polymorphismen aus allen bekannten neurobiologischen Systemen untersucht. Die Befundlage gerade auch in Kombination mit den Metaanalysen aus den genomweiten Studien ist heterogen. Exemplarisch soll hier auf Gene eingegangen werden, die für GABA-Rezeptoren kodieren.
GABA-Rezeptoren kommen in vielen Subtypen vor, einer davon ist GABAα mit fünf Untereinheiten auf Chromosom 4p, in einer Region, zu der eine Kopplung mit Alkoholabhängigkeit in mehreren genomweiten Kopplungsstudien beschrieben wurde. Hier liegt ein hochpolymorphes Cluster von Genen für GABAα-Rezeptoren, darunter auch für die Untereinheit GABAα2. Einzelne DNA-Sequenzvarianten des Gens für die GABAα2-Untereinheit sind mit Alkoholismus assoziiert. Kodierende Varianten in diesem Gen sind ebenso wie Varianten mit Expressionsunterschieden der GABAα2-Untereinheit noch nicht gefunden, so dass die funktionelle Relevanz der Assoziationsbefunde derzeit unklar ist. Jedoch bestätigt die genetische Manipulation von GABA-Rezeptorgenen deren funktionelle Rolle für die Entstehung der Alkoholabhängigkeit (Higuchi et al. 2006; Li et al. 2014).
Genomweite Assoziationsstudien
Der neuere Ansatz der genomweiten Assoziationsstudien wurde zum ersten Mal von Treutlein et al. (2009) umgesetzt. In einem 2-stufigen Design wurden zunächst 487 Männer mit einer bereits vor dem 28. Lebensjahr bestehenden Alkoholabhängigkeit zusammen mit 1358 Kontrollprobanden eingeschlossen und die besten Ergebnisse in einer unabhängigen Stichprobe von 1024 männlichen Patienten und 996 Kontrollprobanden repliziert. Für zwei genetische Variationen zeigten sich in der kombinierten Stichprobe genomweite Signifikanzen auf dem Chromosom 2q35, einer Region, die bereits in früheren Kopplungsstudien sichtbar wurde. Zwischenzeitlich wurden mehrere weitere genomweite Studien zur Alkoholabhängigkeit publiziert, einige hiervon ohne genomweite Signifikanz aufgrund kleinerer Stichproben. Interessanterweise zeigte eine genomweite Analyse von Frank et al. (2012) ein genomweites Ergebnis für einen Polymorphismus (rs1789891), der im vollständigen Linkage-Disequilibrium liegt mit einer funktionellen Variante (Arg272Gln) des ADH1C-Gens, welches zur Gruppe der Alkoholdehydrogenasen zählt.
Eine Metaanalyse über vier große genomweite Assoziationsstudien mit insgesamt 12.481 Individuen europäischer Herkunft und afroamerikanischer Ethnizität erbrachte innerhalb der europäischen Stichproben eine Assoziation mit einer genomweiten Signifikanz für das KIAA0040-Gen, ein Gen dessen Funktion noch nicht gut untersucht ist, jedoch wohl im Bereich des Immunsystems anzusiedeln ist (Peng et al. 2008). Darüber hinaus erbrachte die Metaanalyse als bestes Ergebnis Assoziationen mit dem SERINC2-Gen, welches an der Lipidbiosynthese beteiligt ist (Zuo et al. 2015).
Eines der bislang am sichersten geltenden Ergebnisse erbrachten genomweite Assoziationsstudien zur Nikotinabhängigkeit. Beeindruckend stabil stellten sich mehrere genomweite Studien an mehreren 10.000 Individuen dar, die den Genkomplex CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 auf Chromosom 15 bilden (Saccone et al. 2007; Bierut et al. 2008; Hung et al. 2008; Thorgeirsson et al. 2008, 2010; Tobacco und Genetics Consortium 2010; Winterer et al. 2010; Liu et al. 2010; David et al. 2012). Die Gene sind dabei von besonderem Interesse, da sie für nikotinerge Cholinrezeptoren kodieren, und somit direkt ein Bezug zu einer möglichen Funktion besteht.

Untersuchungen zu Demenzen

Familiär-genetische Determination bei Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Erkrankung zeigt im Vergleich zu allen vorher diskutierten psychischen Störungen eine wichtige Besonderheit im Vergleich zu nichtdemenziellen psychischen Störungen: Es gibt familiäre Unterformen der Erkrankung, die nach einem dominanten Modell übertragen werden; diese Unterformen sind sämtlich durch einen sehr frühen Erkrankungsbeginn (<55 Jahre) gekennzeichnet (ca. 1 % aller Alzheimer Fälle). Bei frühem Erkrankungsalter (<60 Jahre), jedoch ohne ein dominantes Mendelsches Vererbungsmuster, wird je nach Klassifikationssystem von der „Early Onset Alzheimer’s Disease“ (EOAD) gesprochen. Unter den Betroffenen mit späterem Erkrankungsbeginn (>60–65 Jahre, Late Onset Alzheimer’s Disease, LOAD) ist zwar auch eine familiäre Häufung zu bemerken, dominante Übertragungsmuster können aber nicht beobachtet werden. Bei der Mehrzahl der Erkrankten mit späterem Erkrankungsbeginn kommen keine Sekundärfälle in der biologischen Familie vor; dabei spricht man von sporadischen Fällen. Trotz dieser Unterschiede in der Ätiologie und im Ersterkrankungsalter zeigen diese, nach Ersterkrankungsalter sortierten Unterformen keine relevanten Unterschiede in der Progredienz, Neuropathologie, Therapieansprechen oder der Pathophysiologie. Die sehr häufige spät beginnende Variante der Alzheimer-Erkrankung tritt familiär gehäuft auf: Familienstudien belegen, dass das Erkrankungsrisiko bei Geschwistern von Erkrankten um den Faktor 2 höher als in der Allgemeinbevölkerung ist (Heun et al. 2006). Diese Risikoerhöhung ist unabhängig vom Geschlecht; zu beachten ist dabei, dass das Erkrankungsrisiko bei Frauen höher als bei Männern ist.
Bei der Alzheimer-Demenz zeigt das Erkrankungsrisiko der Angehörigen eine lineare Abhängigkeit vom Ersterkrankungsalter des Indexfalls.
Zur spät beginnenden Alzheimer-Erkrankung liegen mehrere Zwillingsstudien vor, wobei die meisten auf nationalen Zwillingsregistern der skandinavischen Staaten basieren (Gatz et al. 2006; Bienvenu et al. 2011). Alle diese Studien belegen eine deutlich erhöhte Konkordanzrate bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen, wobei die absoluten Raten wegen der starken Altersabhängigkeit der Erkrankungsprävalenz und den unterschiedlichen Altersmittelwerten in verschiedenen Studien stark variieren. Die Heritabilitäten variieren zwischen 58 % (Bergem et al. 1997, 2002) und 79 % (Gatz et al. 2005, 2006). Insgesamt schätzen Bienvenue et al. (2011) die Heritabilität für die spät beginnende Alzheimer-Krankheit auf 75 %.

Molekulargenetische Untersuchungen

Monogen verursachte Fälle der Alzheimer-Erkrankung
Die monogen verursachten, früh beginnenden Subtypen der Alzheimer-Erkrankung sind zwar nur in wenigen Familien feststellbar und im Verhältnis zu spät beginnenden Subtypen sehr selten. Trotzdem war die Aufdeckung zugrunde liegender Genmutationen wegen des einfachen, dominanten Erbgangs relativ einfach. Bereits vor 10 Jahren war bekannt, dass die Mehrzahl dieser Erkrankungsfälle durch mehr als 100 verschiedene Mutationen in einem von drei Genen verursacht sind: Diese Gene kodieren für das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP), Presenilin 1 (PS1) und Presenilin 2 (PS2). Diese Gene sind kausale, spezifische Varianten. Sie stellen hinreichende Voraussetzungen für die Krankheitsmanifestation dar.
Obwohl Mutationen in diesen drei Genen nicht bzw. nicht substanziell zu der später beginnenden Form der Erkrankung beitragen, hat es die Entdeckung dieser Gene und ihrer Genprodukte ermöglicht, die Pathophysiologie der Erkrankung – auch der spät beginnenden Unterformen – wesentlich zu erhellen. Diesen Erkenntnissen ist es zu verdanken, dass die sog. Amyloidkaskade als pathophysiologischer Kern der Erkrankung aufgedeckt wurde (Caselli et al. 2006; Puzzo et al. 2015).
Amyloid-Precursor-Protein (APP)
Die pathogenen Varianten in allen drei kausalen Genen weisen interessanterweise eine gemeinsame Endstrecke auf, die zum neuropathologischen Charakteristikum der Erkrankung führt. Alle Mutationen führen auf unterschiedlichen Wegen zur Erhöhung des Spaltprodukts Amyloid-β-Protein (Aβ) des überall im Gehirn vorhandenen membranständigen Amyloid-Precursor-Proteins (APP); im Gegensatz zum physiologischen Abbauprodukt verknüpfen sich verschiedene Aβ-Proteine (v. a. die Aβ42-Fragmente) zu Oligomeren und bilden schließlich Amyloidaggregate, die die Grundlage der neuropathologisch darstellbaren „Schollen“ bzw. Plaques darstellen. Die sog. Amyloidhypothese postuliert, dass die pathogene Grundlage der Alzheimer-Erkrankung in der Anhäufung aggregierter Spaltprodukte (d. h. Polymere) des APP liegt. Diese Hypothese ist heute weitgehend akzeptiert und kann die initiierenden Schritte in der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung erklären. Diese Hypothese wird auch durch die beiden anderen Gene, deren Mutationen vor dem 60. Lebensjahr die Alzheimer-Erkrankung alleine verursachen können, bestätigt (Sleegers et al. 2009). Im Presenilin-1(PS1)-Gen und Presenilin-2(PS2)-Gen können eine Vielzahl von familienspezifischen Mutationen früh beginnende Demenzen verursachen; diese Mutationen beeinflussen die enzymatische Spaltung von APP (über die sog. γ-Sekretase mit dem Effekt einer verstärkten Bildung neurotoxischer Abbauprodukte von APP, v. a. des Aβ24-Fragments). Ohne die Aufdeckung der Funktionen der für die früh beginnende Alzheimer-Erkrankung kausalen Gene wäre die Überzeugungskraft dieser Hypothese nicht gegeben.
In den letzten Jahren wurden sehr viele Anstrengungen unternommen, um aufbauend auf diesem Wissen weitere funktionelle Studien durchzuführen, die schlussendlich in neuen therapeutischen Behandlungsstrategien münden sollen (Montoliu-Gaya und Villegas 2015). Leider ist der Transfer in die Klinik bislang immer noch sehr gering, obwohl es im präklinischen Stadium viele vielversprechende Ansätze gibt.
E4-Allel des Gens für Apolipoprotein
Für die spät beginnende Alzheimer-Erkrankung ist schon früh ein anderer genetischer Risikofaktor entdeckt worden, der – aufgrund der Häufigkeit dieses Subtyps – sehr viel mehr Risikomasse dieser Erkrankung erklären kann als die drei genannten kausalen Gene. Das E4-Allel des Gens für Apolipoprotein E (ApoE) steigert das Risiko für die spät beginnenden Krankheitsfälle (Strittmatter et al. 1993; Corder et al. 1993; Saunders et al. 1993). Das Vorliegen von ApoE4 ist für die Krankheitsmanifestation weder hinreichend noch notwendig. Motivierender Ausgangspunkt für die ersten genetischen Assoziationsstudien mit diesem Gen war u. a. der Befund einer Kopplung zu einer Region auf Chromosom 1q, die das ApoE-Gen enthält. Das Risiko für die Alzheimer-Erkrankung ist bei den Trägern einer ApoE4-Variante um den Faktor 3 erhöht. Träger von zwei ApoE4-Varianten haben eine 15-fache Risikoerhöhung. Trotz dieser relativ geringen Erhöhung des relativen Risikos hat die hohe Prävalenz dieser Variante (ca. 50 % der Erkrankten sind Allel-Träger im Vergleich zu ca. 20 % der gesunden Gleichaltrigen) zu der sicheren Replizierbarkeit des Assoziationsbefundes beigetragen. Auch die neueste größte genomweite Assoziationsstudie findet diese Variante mit der stärksten Assoziation (Lambert et al. 2013). Diese Assoziationen konnten sowohl bei familiär belasteten als auch bei familiär nichtbelasteten Fällen mit Demenz vom Alzheimer-Typ beobachtet werden. Das ApoE-Gen stellt dabei kein kausales Gen (wie APP) dar, sondern ein Suszeptibilitätsgen.
Das Allel ApoE4 führt zu einer Veränderung der Aminosäurensequenz des resultierenden Apolipoproteins (es resultiert also eine differente Isoform des Proteins ApoE).
Verschiedene Mechanismen sind für den Zusammenhang ApoE4 und Alzheimer-Krankheit verantwortlich. Einerseits wird über eine direkte Interaktion mit Aβ der Abtransport und Abbau dieses Spaltprodukts verzögert, andererseits wird durch ApoE4 der Risikofaktor Cholesterin ungünstig beeinflusst.
Hiermit trägt die genetische Variante ApoE4 nicht nur zum Lebenszeitrisiko für die Alzheimer-Erkrankung bei; sie induziert auch eine Linksverschiebung der Verteilung des Ersterkrankungsalters – also ein früheres Ersterkrankungsalter. Zudem beeinflusst ApoE4 offenbar den Krankheitsverlauf, indem es einen schnelleren kognitiven Abbau nach Manifestation der Alzheimer-Erkrankung bewirkt. Offensichtlich haben aber bei gesunden Personen – v. a. im mittleren Erwachsenenalter – die genetischen ApoE4-Varianten keinen Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit. Das ApoE4-Allel steigert aber – neben der Alzheimer-Erkrankung – das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Möglicherweise trägt diese doppelte Krankheitsassoziation zu der erhöhten Komorbidität zwischen der Alzheimer-Erkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei.
Die Stärke des Zusammenhangs zwischen ApoE4 und der Alzheimer-Krankheit ist populationsabhängig. Bei Afrikanern wurde keine substanzielle Risikoerhöhung bei ApoE4-Trägern beobachtet, was an der anderen Ernährung – deutlich mehr ungesättigte Fettsäuren – oder an der deutlich besseren Gesundheit der Herz-Kreislauf-Funktionen liegen kann. Die Wirkung von ApoE4 auf das Krankheitsrisiko vermittelt sich also offenbar über eine Gen- und Umgebungsinteraktion.
Modellfunktion von ApoE4 für die Genetik psychischer Erkrankungen
Bei keiner anderen, multifaktoriell bedingten psychischen Erkrankung ist ein molekulargenetischer „Marker“ mit einem so ausgeprägten relativen Risiko bekannt. Daher hat der genetische Risikofaktor ApoE4 eine einzigartige Modellfunktion in der psychiatrischen Genetik, obwohl er bereits vor über 20 Jahren entdeckt wurde:
  • Die krankheitsassoziierte Variante ApoE4 übt einen direkten pathogenen Einfluss aus. Bei allen anderen genetisch beeinflussten häufigen psychischen Störungen sind bisher nur krankheitsassoziierte, nicht aber direkt für die Krankheitsentstehung relevante Allele bekannt.
  • Die Assoziation dieses Allels mit der Alzheimer-Erkrankung ist in allen, hinlänglich umfangreichen Studien in der europäischen bzw. europastämmigen Bevölkerung in ähnlicher Stärke bestätigt worden (Lambert et al. 2013).
  • Trotz dieser sicher replizierbaren Assoziation sind die relativen Risiken vergleichsweise nur gering (Odds Ratio 2,5–3,5), wobei allerdings wegen des häufigen Vorkommens der Störung und des Allels das (für das populationsweite Auftreten der Erkrankung) attribuierbare Risiko beträchtlich ist; gleichwohl hat dieser allelische Risikofaktor – wegen des relativ geringen allelischen relativen Risikos – in die einzelfallbezogene Routinediagnostik noch keinen Eingang gefunden (Caselli et al. 2006), der Anteil „falsch-positiver Fälle“ wäre zu hoch.
  • Die Entdeckung von ApoE4 als Risikoallel hat wesentlich zur Aufdeckung ursächlicher und pathophysiologischer Mechanismen der Alzheimer-Erkrankung beigetragen (Sleegers et al. 2009). ApoE4 fördert die Aggregatbildung von Aβ, die schließlich zur Plaquebildung führt. Auch wurde durch die Entdeckung des Risikoallels ApoE4 die Untersuchung von Lipiden und ihren Funktionen in der Pathophysiologie der Alzheimer-Erkrankung motiviert; diese durch den genetischen Befund angestoßene Forschungslinie war in den letzten 10 Jahren enorm erfolgreich und hat v. a. zum Verständnis des Risikofaktors „Cholesterin“ beigetragen. Aufgrund dieser Forschung sind heute Nahrungsfette als Risikofaktoren für Demenzen bekannt; in Entwicklung befindliche neue Therapiestrategien basieren heute teilweise auf der Modifikation des Lipidstoffwechsels im Gehirn.
Neu entdeckte Suszeptibilitätsgene für Alzheimer-Demenz
ApoE4 auf Chromosom 19 erklärt zwar einen substanziellen, aber immer noch relativ kleinen Teil der genetischen Varianz der spät beginnenden Alzheimer-Erkrankung. Ein neuer Durchbruch zur Entdeckung replizierbarer molekularer genetischer Befunde gelang erst durch die seit wenigen Jahren durchgeführten genomweiten Assoziationsstudien. Eine der ersten und damit wichtigsten Studien dieser Art wurde von Harold et al. (2009) publiziert. Unter Zuhilfenahme von einzelnen Replikationsschritten wurden insgesamt über 16.000 Individuen untersucht und neben einer genomweiten Signifikanz für ApoE ebenfalls ein stark signifikantes Signal für PICALM auf Chromosom 11 und für das Gen CLU (auch bekannt als ApoJ) auf Chromosom 8 gefunden. Interessanterweise konnte das letztere Gen in einer unabhängigen großen Stichprobe von Lambert et al. (2009) repliziert werden. ApoJ fördert ebenso wie ApoE die Aggregation von Aβ, während PICALM synaptische und intrazelluläre Übertragungsprozesse steuert. Zusätzlich konnten Lambert et al. (2009) in diesem genomweiten Ansatz auch das Gen CR1 (Complement Receptor 1) ermitteln, das als ein Immunreaktions-steuernder Faktor angesehen wird. Die bisher größte genomweite Assoziationsstudie mit 74.046 eingeschlossenen Fällen bestätigte diese vorherigen Ergebnisse und detektierte neue sehr interessante Gene für die Alzheimer-Erkrankung (Lambert et al. 2013) (Abb. 17).
Viele Anstrengungen wurden unternommen, um die Funktionen dieser besonders stark assoziierten Gene zu beschreiben. CR1 (Komplementrezeptor 1) ist v. a. in Entzündungsprozessen involviert. Immunsysteme binden an Komplementrezeptor CR1 auf Erythrozyten und werden zur Leber transportiert und dort abgebaut. BIN1 („bridging integrator 1“) ist v. a. involviert in der synaptischen Vesikelendozytose (de Jager et al. 2014), CLU (Clusterin), auch Apolipoprotein J genannt, ist wie das Apo an der Aβ-Ablagerung in Plaques beteiligt. Zudem zeigen einzelne Isoformen eine deutliche Assoziation mit dem Hippocampusvolumen (Liang et al. 2015).
Neben den genomweiten Studien halten auch auf dem Gebiet der Alzheimer-Erkrankung gezielte oder genomweite Sequenzierungen immer mehr Einzug. Zu den so spezifisch untersuchten Genen zählen z. B. TREM2 oder ABCA1. Bei ABCA1 („bridging integrator 1“) wurde v. a. nach seltenen funktionellen Varianten gesucht. Eine seltene Position innerhalb einer Spleißvariante führt wahrscheinlich zu einem Stop-Codon. Insgesamt ist ABCA1 beteiligt am intra- und extrazellulären Transport und die Expressionsmuster weisen auf eine Rolle im Lipidhaushalt von Immunzellen hin (Steinberg et al. 2015). Eine seltene Mutation im TREM2-Gen („triggering receptor expressed on myeloid cells 2“) führte zur Weiterverfolgung dieses Ansatzes und brachte neben wiederholter Replikation auch einen Zusammenhang mit kognitiver Leistung. Für TREM2 wurde zudem ebenfalls ein Zusammenhang mit antiinflammatorischen Prozessen beschrieben (Jonsson et al. 2013; Lill et al. 2015).
Besonders bemerkenswert ist, dass sämtliche dieser Gene die vorher durch grundlagenwissenschaftliche Forschung aufgedeckten Krankheitsmechanismen bestätigen (synaptische Übertragung, Aggregatbildung von Aβ, Immunreaktion). Pathway-Analysen bestätigen diese Cluster (Jones et al. 2010; International Genomics of Alzheimer’s Disease Consortium [IGAP] 2015; Abb. 18).

Frontotemporale Demenzen (FTLD)

Weitere häufige Demenzformen sind die vaskulär bedingte Demenz und die Frontalhirndemenz. Die zuerst genannte zeigt als Gesamtgruppe eine deutlich geringere genetische Beeinflussung als die Alzheimer-Erkrankung (Bergem et al. 1997); es gibt jedoch seltene familiäre Unterformen mit Mendelschen Übertragungsmustern – wie z. B. die dominant übertragene Cadasil („cerebral arteriopathy autosomal dominant with subcortical infarcts and leukoencephalopathy“)-Erkrankung, deren monogener Ursprung mittlerweile aufgeklärt ist (Lambert und Amouyel 2010).
Die Frontotemporalhirndemenzen (FTLD) zerfallen in verschiedene klinische Unterformen. Sie sind durch fortschreitende und nicht rückbildungsfähige Veränderungen im Sozialverhalten, in Sprach-, Wahrnehmungs- und kognitiven Funktionen charakterisiert. Diese Demenzformen zeigen einen wesentlich stärkeren familiär-genetischen Einfluss als die vaskulären Demenzen: Ca. 30 % weisen eine deutliche familiäre Belastung auf, mit einem dominanten Erbgang. Und tatsächlich konnte in den vergangenen 10 Jahren festgestellt werden, dass alternativ verschiedene monogene Mutationen mit hoher Penetranz kausal verantwortlich sind (genetische „Locus-Heterogenität“), wobei zwei spezifische Gene besonders häufig betroffen sind:
  • das Gen des „mikrotubuliassoziierten Tau-Proteins“ (MAPT) und
  • das Progranulin-Gen (PGRN).
Jede dieser beiden genetischen Unterformen von Frontalhirndemenzen kann durch unterschiedliche Mutationen in demselben Gen verursacht werden (allelische Heterogenität innerhalb jeder Unterform). Jede der beiden Unterformen weist spezifische, pathognomonische und neuropathologische Veränderungen auf: Mutationen im MAPT gehen mit tau-positiven Einschlusskörpern, Mutationen im Gen für PGRN mit TDP-43- und ubiquitinpositiven Einschlusskörpern in Hirnnervenzellen einher (Baker et al. 2006; Cruts et al. 2006). Pathogene Mutationen in beiden Genen führen trotz dieses unterschiedlichen ätiologischen Ursprungs zu einer im Frontalhirn beginnenden Neurodegeneration, die mit ähnlicher klinischer Symptomatik einhergeht (Iqbal et al. 2016).

Genetische Untersuchungen zu Persönlichkeitsstörungen

Auch Persönlichkeitsfaktoren stehen unter genetischem Einfluss, wobei Zwillingsstudien (über alle Faktoren hinweg) Heritabilitätsraten von 30–60 % angeben. Die stärkste genetische Determination weist dabei der „Neurotizismus“ auf, der zugleich als Risikofaktor für viele psychische Störungen (z. B. affektive Störungen, Schizophrenie und Angsterkrankungen) angesehen wird.
Analoge Aussagen gelten für die in dieser Hinsicht untersuchten Persönlichkeitsstörungen. Gründliche Untersuchungen liegen v. a. für die
Mehrere kleinere Studien weisen auf überzufällige familiäre und genetische Einflüsse hin. Eine kombinierte, große Zwillings- und Familienstudie (Distel et al. 2009) in der Allgemeinbevölkerung hat dieses Bild nachhaltig unterstützt. Es zeigten sich für die kontinuierlich verteilte Dimension Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) starke intrafamiliäre Ähnlichkeiten (z. B. Summe erfüllter Diagnosekriterien).
Entgegen früherer Auffassungen von fehlenden genetischen Einflüssen konnten 45 % der Variabilität der dimensionalen Ausprägung von BPS durch genetische Faktoren erklärt werden. Noch überraschender war dabei der Befund, dass familiäre Umgebungsfaktoren (die z. B. Faktoren wie familiäre Sozialisation, gemeinsames Lernen am Modell der Eltern oder gemeinsame außerfamiliäre Erziehungseinflüsse widerspiegeln) keine Rolle spielen.
Ein weiteres interessantes Nebenergebnis ist die beobachtete Ähnlichkeit zwischen Ehepartnern bezüglich der BPS-Dimension; zur genetisch vermittelten phänotypischen Ähnlichkeit innerhalb der Familie hat diese sog. Paarsiebung („assortative mating“) nicht beigetragen.
Überzeugende, gut replizierte molekulargenetische Studien liegen zu Persönlichkeitsstörungen nicht vor. Eine größere Studie zu Borderline-ähnlichen Symptomen konnte keine genomweite Signifikanz detektieren (Lubke et al. 2014). Eine Metaanalyse mit über 65.000 Individuen ermittelte eine genomweite Assoziation für einen SNP im MAGI1- Gen (rs35855737, „membrane associated guanylate kinase“), welches bereits mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Major Depression in Verbindung gebracht wurde (Genetics of Personality Consortium et al. 2015). Die genomweite Replikation in Persönlichkeitsstörungen steht aber noch aus.

Individualisierte Medizin: Pharmakogenetik/-genomik

Hauptziel aller genetischen Anstrengungen ist die Aufklärung der Ursachen psychiatrischer Störungen und damit die Möglichkeit einer kausalen Behandlung von Erkrankungen. Es zeichnet sich dabei immer mehr ab, dass eine solche kausale Behandlung auch individuell spezifisch, sozusagen für jede Person „maßgeschneidert“ sein könnte. Die Pharmakogenetik hat sich diesem Prinzip verschrieben und repräsentiert eigentlich ein relativ altes Konzept (Vogel 1959; Lerer 2002). Das Konzept geht von genetischen Einflüssen auf das Therapieansprechen aus, was auch durch frühere pharmakologische Familienstudien nahe gelegt wurde. Die Vision war und ist die Voraussage des individuellen Ansprechens auf Pharmakotherapie (in Bezug auf therapeutische wie unerwünschte Wirkungen) durch genetische Mittel – vorzugsweise durch die individuelle Ausprägung von DNA-Sequenzvarianten. Ursprünglich standen v. a. die funktionell relevanten genetischen Varianten von pharmakologischen Zielproteinen im Vordergrund. Das Konzept wurde mittlerweile zur „individualisierten Therapie“ erweitert; die Erfassung der gesamten individuellen DNA-Sequenz erlaubt die Voraussage des Ansprechens auf jede Pharmakotherapie; für dieses Konzept wird wegen der Berücksichtigung der DNA-Sequenzvariabilität im gesamten Genom auch der Begriff Pharmakogenomik in Abhebung zur Pharmokogenetik verwandt. Letztere untersucht lediglich einzelne, vorher spezifizierte, funktionell relevante Gene und ihre Varianten.
Diese Konzepte sind attraktiv und angesichts fehlender nichtgenetischer Prädiktoren des Therapieansprechens von enormem praktischem Interesse. Letzteres gilt umso mehr, je mehr sich die Therapieoptionen bei einzelnen Indikationen erweitern, was das Finden der besten Therapie für einen individuellen Patienten erschwert. Die intensiven pharmakogenetischen Forschungsaktivitäten haben jedoch bislang praktisch, d. h. für den Einzelfall verwertbare Ergebnisse nur in Bezug auf die Voraussage der Höhe des Plasmaspiegels eines Präparats (bei freier oraler Dosis) erarbeitet (s. hierzu die pharmakologischen Kapitel dieses Buches). Besonders erfolgreich waren molekulargenetische Untersuchungen zum CYP-P450-System, da viele Antidepressiva und Neuroleptika in der Leber metabolisiert werden. Genetische Varianten können die Anlage zu besonders schneller Verstoffwechselung, verbunden mit niedrigen Plasmaspiegeln („rapid metabolizer“), und zu besonders langsamer Verstoffwechselung, verbunden mit hohen Plasmaspiegeln, erklären (Maier und Zobel 2008).
Die Hoffnung, durch den Einsatz der genomweiten Assoziationsuntersuchungen valide, praktisch einsetzbare molekulargenetische Prädiktoren für das Therapieansprechen (d. h. den erwünschten Effekt auf die Krankheitssymptomatik) zu erhalten, hat sich bisher nur teilweise erfüllt (Drago et al. 2013, 2014). Die aussagekräftigsten Studien liegen für Antidepressiva vor. Kandidatengen-basierte Studien brachten bestenfalls sehr schwache Voraussagestärken für einzelne Varianten; hier ist v. a. der besonders intensiv untersuchte Serotonintransporterpromotor-Polymorphismus zu nennen (Serretti et al. 2007; Fabbri und Serretti 2015). Mehrere weitere genomweite Studien ergaben keine sicher replizierten Voraussagfaktoren auf der Ebene einzelner Allele (Ising et al. 2009; Garriock et al. 2010; Uher et al. 2010; GENDEP Investigators et al. 2013; Fabbri und Serretti 2015). Jedoch war die Kombination prädiktiver Einzelmarker in der Summenbildung mit einer praktisch relevanten Voraussagekraft verbunden – was jedoch erst noch in praxisnahen Studien repliziert werden muss.

Zusammenfassung

  • Alle psychischen Erkrankungen stehen unter genetischem Einfluss.
  • Alle häufigen psychischen Erkrankungen unterliegen einer komplexen genetischen Architektur, wobei stets mehrere Gene bei einer Erkrankung eine Rolle spielen. Dabei sind die krankheitsassoziierten genetischen Varianten niemals kausal, d. h. notwendig und hinreichend für die Krankheitsentstehung; sie modulieren lediglich das Risiko für die Krankheitsmanifestation.
  • Auch nichtgenetische Umgebungsfaktoren spielen bei allen häufigen psychischen Erkrankungen eine sehr wichtige Rolle; das relative Gewicht von genetischen und nichtgenetischen Einflussfaktoren auf die Krankheitsentstehung variiert zwischen den Diagnosen, wobei die Schizophrenie, die bipolaren Störungen, der Autismus und die Alzheimer-Erkrankung besonders stark beeinflusst sind, während unipolare Depressionen, Angsterkrankungen und Persönlichkeitsstörungen einen geringeren, wenn gleich auch deutlichen genetischen Einfluss aufweisen.
  • Gen-Umgebungs-Interaktionen sind möglich, sind aber empirisch schwer eindeutig festzustellen; Umgebungseinflüsse können dabei korrelativ oder interaktiv mit genetischen Risikofaktoren zusammenspielen.
  • Genetische Einflussfaktoren zeigen eine deutliche Überlappung zwischen verschiedenen Krankheitsdiagnosen, was v. a. für das Verhältnis von Schizophrenie und bipolaren affektiven Störungen gesichert ist. Die aus der psychopathologischen Krankheitsdefinition resultierenden kategorialen, distinkten Grenzen haben also auf einer neurobiologischen, genetischen Ebene keine Entsprechung; gleichwohl können spezifische genetische Einflussfaktoren diagnosenspezifisch sein.
  • Genomweite Assoziationsuntersuchungen können häufige genetische Varianten, die das Krankheitsrisiko nur geringfügig oder moderat erhöhen (relatives Risiko klein), identifizieren. Der stärkste Zusammenhang (gemessen am relativen Risiko) zwischen einer identifizierten, häufigen genetischen Variante und einer psychischen Erkrankung besteht für ApoE4 und der Alzheimer-Erkrankung. Die bei der Schizophrenie und der bipolaren Störung identifizierten und gesicherten krankheitsassoziierten DNA-Sequenzvarianten tragen ein relatives Risiko von maximal 1,5.
  • Die genomweite Suche nach seltenen Varianten, die ein deutlich höheres Krankheitsrisiko mit sich führen (das dann allerdings nur wenige Personen betrifft) ist mittlerweile auch gelungen: Eine Serie von Mikrodeletionen, Translokationen und Copy Number Variations (CNVs) ist v. a. bei der Schizophrenie identifiziert worden, während dieselbe Suche bei den bipolaren Störungen bisher weniger erfolgreich war.
  • Das Konzept der intermediären Endophänotypen hat sich teilweise bewährt. Für verschiedene Erkrankungen (Schizophrenie, affektive Störungen, Panikstörungen) sind quantitative neurobiologische Krankheitskorrelate entwickelt worden. Es konnten Zusammenhänge zwischen quantitativen Endophänotypen und Kandidatengenvarianten festgestellt werden, die trotz niedriger Stichprobenumfänge teilweise replizierbar sind.
  • Die genetische Analyse von Psychopharmaka mit metabolisierenden Enzymen hat bereits zu einer praktischen Optimierung der Pharmakotherapie in der Klinik geführt; genetische Varianten in dem CYP-P450-System können begründen und voraussagen, dass manche Patienten spezifische Antidepressiva und Antipsychotika sehr langsam („slow metabolizer“) oder sehr schnell („rapid metabolizer“) verstoffwechseln. Die Nutzung dieses Wissens optimiert das therapeutische Drug-Monitoring.
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