Genetik und Gen-Umwelt-Interaktionen bei psychischen Erkrankungen

Bisher wurden v. a. Varianten von sog. Kandidatengenen auf Assoziation mit der Erkrankung untersucht. Kandidatengene exprimieren Proteine, die aufgrund gegenwärtigen Wissens für Ätiologie und Pathophysiologie der Störung relevant sind. Von besonderer Bedeutung sind DNA-Varianten, die direkte funktionelle Auswirkungen haben. Derartige Varianten können entweder über eine veränderte Aminosäurensequenz für ein modifiziertes Protein verantwortlich sein oder über Variation in den regulatorischen DNA-Sequenzen den Grad der Expression des entsprechenden Proteins beeinflussen. Daher werden Kandidatengene auf funktionell relevante DNA-Sequenzvarianten hin untersucht.

Eine systematische Untersuchung aller Gene – sie werden auf etwa 25.000 geschätzt – mittels Assoziationsstudien war mit den bislang verfügbaren technischen Möglichkeiten bis vor einigen wenigen Jahren technisch nicht möglich. Mittlerweile ermöglicht die Chip-Technologie sog. genomweite Assoziationsstudien. Im Gegensatz zu genomweiten Kopplungsstudien ist eine wesentlich größere Anzahl von Loci erforderlich, um (unter Ausnutzung des sog. Kopplungsungleichgewichts) das ganze Genom abzudecken. Hierzu sind bei genomweiten Assoziationsstudien mindestens 500.000 geeignet platzierte Marker nötig. Diese zunehmend breite Verfügbarkeit von Hochdurchsatzverfahren, die die parallele Analyse von mittlerweile bis zu 1 Mio. genetischen Polymorphismen (SNPs) in einer Reaktion ermöglicht, ist besonders effizient bei der Typisierung von biallelischen Polymorphismen, den sog. SNPs, die zahlreich (≥10 Mio.) und mit hoher Dichte auf dem menschlichen Genom vorkommen. Voraussetzung für diese hypothesenfreie Strategie sind jedoch sehr umfangreiche Fall-Kontroll-Stichproben von mehreren 10.000 Probanden, um den Fehler von falsch-positiven Befunden der bei ca. 1 Mio. Einzelvergleichen anfällt, zu kontrollieren. Solche umfänglichen Fall-Kontroll-Stichproben sind mittlerweile für alle psychischen Störungen mehrfach verfügbar.

Eine der Hauptschwierigkeiten dieser Methode liegt darin, eine geeignete Patienten- und Kontrollstichprobe zu finden. Die Häufigkeiten von Sequenzvarianten variieren oft stark in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen. Sind die verwendeten Stichproben von unterschiedlicher ethnischer Abstammung, kann es zum Nachweis eines Unterschiedes kommen, der durch diese bedingt ist, aber mit der Erkrankung nicht in Verbindung steht. Voraussetzung für diesen Ansatz ist es deswegen, Stichproben der gleichen ethnischen Gruppe zu untersuchen bzw. die Analysen hinsichtlich des Ethnizitätsstatus statistisch zu korrigieren. Mittlerweile werden zur Kontrolle solcher möglichen Verfälschungen in Fall-Kontroll-Stichproben molekulargenetische Verfahren zur Feststellung der populationsgenetischen Vergleichbarkeit eingesetzt („genomic controls“).

Sorgfältige Familien- und Adoptionsstudien bei Indexfällen mit Schizophrenie haben bereits seit Beginn des 20. Jahrhunderts vielfach belegt, dass biologische Angehörige 1. Grades überzufällig häufig Verhaltensauffälligkeiten zeigen, auch wenn sie niemals im Leben an einer Schizophrenie erkranken (Kety 1983; Überblick bei Tandon et al. 2008). Diese können z. B.

Insbesondere zeigen sich in den biologischen Familien von an Schizophrenie Erkrankten vermehrt die folgenden, nichtschizophrenen Erkrankungen bzw. die folgenden Auffälligkeiten:

Diese Beobachtungen stellten die Grundlage für das sog. Spektrumkonzept dar. Zum sog. schizophrenen Spektrum gehören sowohl psychische Störungen als auch Persönlichkeitsstörungen oder auch Merkmale, die

Zu diesem „schizophrenen Spektrum“ gehören damit:

Das Konzept des „Spektrums“ ist auf einer psychopathologischen Ebene definiert. Es hat auf neuropsychologischer und -physiologischer Ebene eine Entsprechung: kosegregierende Merkmale, die die Kriterien von intermediären Phänotypen erfüllen (s. unten).

Diese Strategie arbeitet 2-stufig:

Eine erste von Lewis et al. (2003) durchgeführte Metaanalyse zu Kopplungsstudien erbracht v. a. eine Kopplung der Regionen 1p13.3-q23.3; 2p12-q22.1; 2q22.1-q23.3; 3p25.3-p22.1; 5q23.2-q34; 6pter-p22.3; 6p22.3-p21.1; 8p22-p21.1; 11q22.3-q24.1; 14pter-q13.1; 20p12.3-p11; 22pter-q12.3 mit der Schizophrenie. Teilweise konnten diese Ergebnisse in einer großen Metaanalyse von Kopplungsstudien mit 32 Stichproben sowie 3.255 Familien und 7.413 genotypisierten Patienten repliziert werden (Ng et al. 2009). Insbesondere zeigte diese Studie Hinweise auf eine Kopplung für die Regionen 5q (142–168 Mb) und 2q (103–134 Mb), aber auch für Loci auf den Chromosomen 1q, 2q, 3q, 4q, 5q, 8p und 10q mit der Schizophrenie.

Zwischen 2002 und 2007 konnten auf dieser Basis und unter Durchführung von Assoziationsstudien insbesondere folgende Gene gefunden werden: Dysbindin (DTNB1-Gen; Straub et al. 2002); G72/D-Amino-Acid-Oxidase (DAAO; Chumakov et al. 2002); Neuregulin 1 (NRG-1; Stefansson et al. 2003) oder RGS4 (Chowdari et al. 2002).

Was ist über die Funktion der genannten Suszeptibilitätsgene bekannt?

Eine Vielzahl von Kanditatengen-basierten Assoziationsstudien zur Schizophrenie ist bislang durchgeführt worden. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch nur mit äußerster Vorsicht vorzunehmen, da viele Studien nur geringe Fallzahlen aufweisen und viele „falsch-positiv-Befunde“ ohne deren Replikation publiziert wurden. Mit der Weiterentwicklung der Genotypisierungstechniken, die mittlerweile die parallele Genotypisierung von 1 Mio. und mehr Basenaustauschpolymorphismen (sog. SNPs) bei einer Person erlauben, geht der Trend hin zu hypothesenfreien Ansätzen, den genomweiten Assoziationsstudien, die sich als sehr erfolgreich erwiesen. Die erste genomweite Studie, die eine ausreichende Stichprobengröße aufweisen konnte, wurde von O’Donovan et al. (2008) publiziert. Es wurden in der ersten Stufe 479 Patienten und 2.937 Kontrollprobanden eingeschlossen und daraufhin die besten genetischen Variationen (Kriterium: P < 10 × 0,5) bei 6829 Patienten und 9897 Kontrollprobanden repliziert. Von 12 so ermittelten Loci waren drei besonders stark mit der Schizophrenie assoziiert, u. a. das Zinkfinger-Gen ZNF804A. Eine weitere Studie von Stefansson et al. (2009) führte zunächst genomweite Assoziationen bei 2663 Patienten und 13.498 Kontrollprobanden aus acht europäischen Ländern innerhalb des SGENE-Konsortiums durch. Daraufhin wurden die besten 1.500 Marker sowohl in einer unabhängigen Stichprobe des International Schizophrenia Consortiums (ISC: 2602 Patienten/2885 Kontrollen) als auch in dem Molecular Genetics of Schizophrenia Konsortium (MGS: 2687 Patienten/2656 Kontrollen) repliziert und die besten Marker bei 5013 Patienten und 15.559 Kontrollprobanden weiterverfolgt. Dieser Ansatz führte zur Identifikation von 3 neuen Loci für die Schizophrenie: Neurogranin, TCF4 und der HLA-Region (Stefansson et al. 2009). Interessanterweise konnten die Ergebnisse der HLA-Region unabhängig in den großen Stichproben der Konsortien ISC (International Schizophrenia Consortium et al. 2009) als auch MGS (Shi et al. 2009) gefunden werden.

Im Rahmen des Psychiatric Genomics Consortiums (PGC) wurde bislang die jeweils größte Stichprobe von schizophrenen Patienten (n = 36.989) und Kontrollprobanden (n = 113.075) untersucht (Schizophrenia Working Group of the PGC 2014). Über eine Million SNP-Marker wurden eingesetzt, um das gesamte Genom vollständig abzudecken. Insgesamt konnten 128 unabhängige genomweite Assoziationen detektiert werden, die insgesamt 108 unabhängige chromosomale Loci darstellen. Die statistische Analyse kann dabei nur die genetischen Assoziationen für häufige Marker sicher erkennen (die bei mehr als ca. 10 % der Probanden vorkommen). Genomweite Assoziationen erfordern eine Signifikanzgrenze von P < 10–7.2 (wegen des Problems des „multiplen Tests“ angesichts der Vielzahl eingesetzter Marker, Abb. 12).

Zwar tragen sämtliche dieser identifizierten schizophrenieassoziierten Genvarianten jeweils nur ein geringes relatives Risiko von maximal 1,5, d. h. das Lebenszeitrisiko eines Risikoallelträgers erhöht sich von 1 % auf maximal 1,5–2 %.

Besonders herauszustellen ist der starke statistische Zusammenhang mit der MHC-Region („major histocompatibility complex“), eines Bestandteils des Immunsystems auf Chromosom 6. Der Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und Schizophrenie ist schon lang bekannt. Nun konnten starke genetische Assoziationen mit Genen aus diesem Bereich detektiert werden. Der große Durchbruch besteht hierbei insbesondere in dem Verstehen der grundlegenden Mechanismen, die der Erkrankung zugrunde liegen. Mit diesen mehrfach replizierten und sehr robusten Ergebnissen können neurobiologische Studien die Funktion dieser Gene erforschen und damit der Pathophysiologie der Schizophrenie ein großes Stück näher kommen.

Neben den MHC-Assoziationen finden sich weitere Assoziationen v. a. in Genen der dopaminergen (DRD2) und glutamatergen (GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1) Neurotransmission. Dies unterstützt zum Beispiel die seit vielen Jahren bekannte Rolle des Dopamin-2-Rezeptors, an welchem die meisten Neuroleptika wirken (Giegling et al. 2013) sowie die Hypothese der Dysfunktion im Rahmen der glutamatergen NMDA-Rezeptoren (Rujescu et al. 2006; Ingason et al. 2015). Darüber hinaus sind genomweit assoziiert Gene für Kalziumsignalwege, synaptische Plastizität und Neuroentwicklung beschrieben.

Der Wert der geschilderten Entdeckungen liegt v. a. in der Aufklärung von Pathogenese und -physiologie und ist damit von großer richtungsweisender Bedeutung.

Mittels genomweiter Hochdurchsatzverfahren ist es nicht nur möglich, nach Einzelbasenaustauschpolymorphismen (SNPs) zu suchen, sondern auch kleine strukturelle Varianten wie Deletionen oder Duplikationen („copy number variations“, CNVs) zu detektieren. Zwar war dies auch vor der genomweiten Technologie möglich, jedoch nur für wesentlich größere Abschnitte der DNA wie z. B. die 22q11-Deletion. Diese Region gehörte noch vor wenigen Jahren zu den sehr seltenen, welche mit Schizophrenie assoziiert war. Deswegen ging man bis 2008 davon aus, dass CNVs bei psychiatrischen Erkrankungen keine wesentliche Rolle spielen. Durch den Einsatz besserer Chip-Techniken hat sich die Datenlage verändert. In einer der größten Studie zur Schizophrenie und der Suche nach diesen strukturellen Veränderungen untersuchten Stefansson et al. (2008) insgesamt über 50.000 Individuen und ermittelten dabei 3 chromosomale Regionen, die mit der Schizophrenie hinsichtlich CNVs assoziiert waren (1q21.1, 15q11.2, 15q13.3). Besonders wichtig ist hierbei hervorzuheben, dass diese Varianten zwar sehr selten sind, jedoch mit großen Risikowerten von bis zu 15 einhergehen. All diese drei Befunde konnten repliziert werden (International Schizophrenia Consortium 2008; Kirov et al. 2009). Mittlerweile hat sich die Zahl der Deletionen und Duplikationen für die Schizophrenie erweitert (Rujescu et al. 2009; Grayton et al. 2012; Giegling et al. 2017). Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass diese CNVs in einem kleinen Teil der Patienten zu kausalen pathophysiologischen Zusammenhängen führen und somit direkt für mögliche medikamentöse Behandlungen genutzt werden können.

Neben den detektierten genomweit signifikanten Loci wird vermutet, dass viele weitere häufige Varianten additiv oder multiplikativ zum Risiko beitragen. Aufgrund der kleinen Effektgrößen und der Heterogenität der Erkrankung erscheint es deshalb nicht unwahrscheinlich, dass auch nicht genomweit signifikante Loci einer GWA einen beträchtlichen Teil zum Risiko beitragen könnten.

Eine Möglichkeit, diese Marker in eine Risikovorhersage mit einzubeziehen, stellen „polygenic scores“ dar. Hierbei werden auf Grundlage einer GWA, basierend auf einer großen Stichprobe und somit mit möglichst großer Power, Scores für eine weitere unabhängige Stichprobe aus Kontrollen und Fällen gebildet. Der Score wird anschließend benutzt, um das Erkrankungsrisiko in der unabhängigen Stichprobe vorherzusagen und die erklärte Varianz zu schätzen. Nachdem a priori nicht bekannt ist, wie viele Marker zum Risiko beitragen, erfolgt die Berechnung des Scores für verschiedene p-Wert-Grenzen. Bei einer polygenen Erkrankung wie der Schizophrenie steigt in der Regel die erklärte Varianz mit Anzahl der eingeschlossenen Marker.

Die Berechnung des Scores erfolgt für die verschiedenen p-Wert-Grenzen durch Multiplikation des in der GWA geschätzten Effektes (z. B. Logarithmus der Odds Ratio) mit dem jeweils vorliegenden Genotyp (bzw. der geschätzten Genotypwahrscheinlichkeit) und anschließendem Aufaddieren der berechneten Scores aller eingeschlossenen Marker. Dieser Score bildet optimalerweise das Erkrankungsrisiko ab und kann in einer logistischen Regression zur Vorhersage desselben verwendet werden.

In der letzten großen GWA des Psychiatric Genomic Consortiums konnte mit dieser Methode in einer Leave-one-out-Analyse – d. h. alle Stichproben bis auf eine werden zur Schätzung der Effekte herangezogen, die Prädiktion des Risikos erfolgt in der verbleibenden Stichprobe – in einigen Stichproben bis zu 30 % der Varianz erklärt werden.

Polygene Scores („polygenic scores“) stellen aktuell einen viel untersuchten Forschungsbereich dar, da sie wesentlich besser replizierbar sind, als einzelne Marker in Replikationsstichproben.

Neueste technologische Entwicklungen erlauben es nun, auch in größeren Stichproben exom- bzw. sogar genomweit einzelne DNA-Proben zu sequenzieren. Diese Methoden stehen nun sowohl den Familienstudien als auch den Assoziationsstudien zur Verfügung. Eine der ersten dieser Studien wurde 2011 von Girard et al. publiziert. Die Arbeitsgruppe sequenzierte die Exome von 14 Schizophrenie-Patienten und deren Eltern und fand 15 De-novo-Mutationen. Eine zweite Studie sequenzierte 53 bzw. 231 Trios exomweit und konnte neue bzw. bislang noch nicht beschriebene De-novo-Mutationen detektieren (Xu et al. 2011, 2012). Auch hierbei sind die Stichprobengröße und die Replikationen der Befunde von großer Bedeutung.

Das bislang größte Sequenzierungsprojekt der Schizophrenie wurde 2014 von Fromer et al. und Purcell et al. publiziert. Fromer et al. sequenzierten 623 Trios und fanden eine Überrepräsentation von kleinen De-novo-Mutationen innerhalb des glutamatergen Systems (Fromer et al. 2014). Mutationen waren darüber hinaus überrepräsentiert in Genen, die für Proteine kodieren, die mit diesem System interagieren. Die gleichzeitig erschienene Arbeit von Purcell et al. (2014) unterstützt diese Befunde. Diese Arbeitsgruppe analysierte Exome bei 2536 Schizophreniepatienten und 2543 Kontrollen und konnte ebenfalls eine Überrepräsentation von Genen aus dem glutamatergen System nachweisen, welches bereits vorher stark in Verbindung mit Schizophrenie gebracht wurde (Rujescu et al. 2006; Ingason et al. 2015; Giegling et al. 2017).

Derzeit sind mehrere, noch größere solcher Sequenzierungsstudien in Arbeit, so dass in den kommenden Jahren mit einer großen Menge an neuen Erkenntnissen zur Genetik der Schizophrenie zu rechnen ist.

Die diagnostische Differenzierung zwischen bipolaren Erkrankungen und unipolaren Depressionen (auch im Hinblick auf eine Abhebung bipolarer Depressionen von unipolaren in ätiologischer, psychogenetischer und therapeutischer Hinsicht) hat ihren Ausgangspunkt in der Analyse der familiären Häufungsmuster beider Störungstypen. Angst (1966), Perris (1966) und Winokur und Clayton (1966) konnten durch voneinander unabhängige Familienstudien zeigen, dass bipolare Störungen in Familien unipolar Depressiver viel seltener als in Familien bipolar affektiv Kranker vorkommen. Sie zogen daraus den Schluss von zumindest teilweiser ätiologischer Unabhängigkeit zwischen bipolaren Störungen und unipolaren Depressionen; damit wurde die klassische, auf Kraepelin zurückgehende „nosologische“ Einheit zwischen beiden affektiven Störungsgruppen erfolgreich in Zweifel gezogen. Nachfolgende Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien bestätigten die Position einer familiär-genetischen (jedenfalls partiellen) Dichotomie zwischen bipolaren Störungen und unipolaren Depressionen. Eine weiterführende Bekräftigung erhielt diese These von kontrollierten Familienstudien, die feststellten, dass bipolare Störungen unter Angehörigen unipolar Depressiver nicht häufiger als in der Allgemeinbevölkerung sind. Dagegen ist aber auch unstreitig, dass das Risiko unipolarer Depressionen unter Familienangehörigen 1. Grades von bipolar affektiv Kranken doppelt so häufig wie in der Allgemeinbevölkerung ist.

Eine Metaanalyse zur Bestimmung des familiären Risikos für eine Major Depression oder eine bipolare Depression über alle Studien innerhalb der Jahre 1977 und 2012 mit 10.859 eingeschlossenen Fällen unterstreicht diese früheren Befunde. So stieg das relative Risiko der Angehörigen 1. Grades v. a. für eine bipolare Störung an, falls der Indexfall ebenfalls an einer bipolaren Störung erkrankt war. Deutlich geringere ORs gab es hingegen im Falle der Major Depression (Wilde et al. 2014; Tab. 1). Ein ähnliches Muster zeigte sich auch in der Studie von Merikangas et al. (2014).

Die damit festgestellte Kombination von diagnostischer Spezifität (bipolare Störungen gehäuft nur in Familien bipolar Kranker) und diagnostischer Unspezifität (unipolare Depressionen gehäuft in Familien von Erkrankten mit jeder Unterform affektiver Störungen) weist auf teilweise ätiologische Spezifität (v. a. der bipolaren Störung) und auf teilweise ätiologische Unspezifität der verschiedenen affektiven Störungen hin. Die Zwillingsstudie, die als Indexfälle sowohl Patienten mit bipolaren Störungen als auch unipolaren Depressionen einschloss (McGuffin et al. 2003), ergänzte die genannten Befunde der teilweisen Spezifität und teilweisen Unspezifität von bipolaren und unipolar depressiven affektiven Störungen in Bezug auf familiäre Übertragung. Bipolare und unipolare Störungen zeigten erneut beide Aspekte: diagnostische Spezifität und Unspezifität. Die Ursachen für diesen komplexen Befund liegen in der genetischen Determination beider Störungsgruppen: Manien und Depressionen lassen sich auf einander überlappende genetische Varianzquellen zurückführen. Diagnostisch übergreifende Zwillingsstudien erlauben auch eine Quantifizierung der spezifischen und unspezifischen genetischen Komponenten: ca. 70 % der genetischen Varianz der Manie sind syndromspezifisch, 30 % werden mit der Depression geteilt (Übersicht bei Lau und Eley 2010).

Früher ging man von der Vorstellung aus, dass den verschiedenen Diagnosen psychischer Störungen einander ausschließende biologische Ursachen zugrunde liegen. Diese Hypothese wurde v. a. für das Verhältnis von Schizophrenie und affektiven Störungen aufgestellt (sog. Nosologie nach Kraepelin). Die molekulargenetische Forschung hat diese Annahmen klar widerlegt: Bei Betrachtung aller GWAS-Studien von replizierbar identifizierten assoziierten SNPs über verschieden häufige Störungen hinweg, zeigen sich große Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Diagnosen psychischer Störungen.

Diese Tatsachen werden in Abb. 13 durch die vergleichende Darstellung diagnosespezifischer und diagnoseübergreifender erklärender Varianzanteile für die Heritabilität (soweit sie sich über assoziierte SNPs abbilden lässt) illustriert. Für diese Darstellung wurden jene psychischen Diagnosen ausgewählt, für die aussagekräftige genomweite GWAS-Studien vorlagen: Schizophrenie, bipolare Störung, unipolare Depression, ADHS und autistische Spektrumsstörung. Bei der gemeinsamen Analyse für diese 5 Diagnosen sind die diagnosespezifischen Komponenten kaum oder gar nicht größer als die Summe der mit anderen Diagnosen gemeinsamen genetisch begründeten Varianzanteile. Starke Überlappungen zeigen sich v. a. zwischen der Schizophrenie und den bipolaren Störungen; aber auch die Überlappungen der identifizierten genetischen Einflussfaktoren zwischen Schizophrenie und Depression sind überraschend hoch. Weniger überraschend ist die Überlappung zwischen bipolaren Störungen und der unipolaren Depression, für die schon früher aufgrund von zahlreichen Adoptions-, Zwillings- und Familienstudien eine teilweise gemeinsame genetische Grundlage postuliert wurde. Diese Befundlage stellt die Diagnostik psychischer Störungen vor größte Herausforderungen: Denn die psychopathologische Klassifikation führt offenbar zu keinen ätiologisch voneinander separierbaren Krankheitseinheiten; zudem sind die einzelnen Störungen ätiologisch sehr heterogen (z. B. aufgrund der polygenetischen Befunde). Der Ruf nach Biomarkern gestützter Diagnostik wird damit lauter!.

Die Kombination epidemiologischer und genetischer Forschung hat für unipolare Depressionen empirisch gestützte Modelle für eine Gen-Umgebungs-Interaktion herausgearbeitet. Besonderes Interesse fanden dabei nichtgenetische Risikofaktoren wie kritische Lebensereignisse, einerseits in Form von unmittelbar vor Krankheitsausbruch auftretenden Belastungen wie andererseits auch frühkindliche Missbrauchserfahrungen. So konnten Zwillingsstudien zeigen, dass die krankheitsfördernde Wirkung kritischer Lebensereignisse umso stärker (z. B. früher Verlust eines Elternteils) mit dem Ausmaß familiär-genetischer Belastung steigt (Interaktion; Kendler et al. 1995b); andererseits erwies sich, dass bestimmte genetisch determinierte Persönlichkeitsfaktoren (v. a. Neurotizismus) die Exposition zu kritischen, depressionsfördernden Lebensereignissen (z. B. Partnerschaftsproblemen) begünstigen (Korrelation; Silberg et al. 2001). Dagegen steht der Risikofaktor weibliches Geschlecht weder in einem korrelativen noch in einem interaktiven Verhältnis zur familiär-genetischen Belastung. Hieraus kann das Modell abgeleitet werden, dass der genetisch beeinflusste Persönlichkeitsfaktor „Neurotizismus“ die Vulnerabilität für die Depression trägt, die sich aber nur unter ungünstigen Lebensbedingungen in einer Depression manifestiert (Abb. 14). Andererseits sind Personen mit geringer Vulnerabilität (niedrigem Neurotizismus) gegenüber Belastungen in Bezug auf die Entwicklung einer Depression „resistenter“.

Ein weiteres Beispiel für Gen-Umwelt-Interaktionen stellen Studien u. a. von Caspi et al. dar (Übersicht in Caspi und Moffitt 2006). Beispielsweise zeigen sich Hinweise darauf, dass ein Promotorpolymorphismus des Gens für den Serotonintransporter möglicherweise in Interaktion mit Umweltfaktoren zur Depressionsentstehung beiträgt (Abb. 15). So konnten Caspi et al. (2003) zeigen, dass sich ein Zusammenhang zwischen Genvariante und Erkrankung nur zeigt, wenn psychosoziale Belastungen vorliegen; fehlen sie, so findet sich dieser Zusammenhang nicht. Eine solche Konstellation wurde erstmals von einer vielbeachteten longitudinalen allgemeinbevölkerungsbasierten Kohortenstudie beschrieben. Anschließend konnte eine größere Anzahl von Studien bestätigen, dass die kurze Variante dieses Polymorphismus nur dann depressionsfördernd wirkt, wenn in der Kindheit oder Jugend körperliche oder schwere psychische Missbrauchserfahrungen erlitten werden mussten. Die kurze Variante des Promotorpolymorphismus erhöht in diesem Modell die Vulnerabilität; nur bei frühkindlichen Missbrauchserfahrungen entwickelt sich bei vulnerablen Personen (d. h. Trägern der kurzen s-Variante des Polymorphismus) eine Depression. Bei nicht vulnerablen Personen (d. h. ohne die kurze Variante des Polymorphismus) haben dieselben Erfahrungen keine Depression zur Folge. In einer Minorität von Studien – mit den jedoch weitaus größten Stichprobenumfängen – konnte dieses Modell jedoch nicht bestätigt werden. Entsprechend wurden Zweifel an der Gültigkeit dieser Hypothese zur Gen-Umgebungs-Interaktion erhoben (Zammit und Owen 2006) und in einer Metaanalyse sehr unwahrscheinlich gemacht (Risch et al. 2009).

Daneben sind mittlerweile sehr viele interessante Gen-Umwelt-Analysen erfolgt, die jedoch weiterhin in vielen Fällen der Replikation bedürfen (Mandelli und Serretti 2013).

Kopplungsanalysen haben bei bipolar affektiven Störungen eine besonders lange Tradition. Eine intensive Beachtung erfuhren zu Beginn der 1980er-Jahre die ersten Untersuchungen mit molekulargenetischen Markern in dem sehr stark mit bipolaren Störungen belasteten Stammbaum einer amerikanischen, genetisch homogenen Isolat-Bevölkerung, den Amish People in der Region Lancaster (Kelsoe et al. 1989). Die dabei erzielten Ergebnisse hatten aber wegen mehreren methodischen Problemen und Besonderheiten keinen Bestand. Mittlerweile haben sich v. a. genomweite Kopplungsanalysen bei erkrankten Geschwisterpaaren, die in großen, aber genetisch weniger homogenen Bevölkerungen rekrutiert wurden, als richtungsweisend erwiesen. Die dabei jeweils erreichbaren begrenzten Stichprobenumfänge gewährleisten jedoch keine hinlängliche Replizierbarkeit „wahrer“ Befunde, so dass erst die Kombination von Einzelstudien in Metaanalysen zur Herausarbeitung belastbarer Kopplungsregionen wegweisend wurde.

Eine große Metaanalyse über 11 genomweite Kopplungsstudien bei bipolaren Störungen brachte robuste Hinweise auf Kopplung für Regionen auf Chromosom 11q und 8q (McQueen et al. 2005). In keiner dieser beiden Regionen wurden bisher polymorphe Kandidatengene gefunden, für deren Varianten über mehrere Studien hinweg konvergente, signifikante Assoziationen mit der Diagnose „bipolare Störung“ festgestellt werden können.

Eine weitere Region wurde in mehreren Kopplungsanalysen zu bipolaren Störungen wiederholt gekoppelt gefunden, ohne jedoch in der umfänglichsten, oben genannten Metaanalyse eindeutig gestützt zu werden: 12q22-24. In dieser großen Region wurden krankheitsassoziierte Varianten des Gens P2RX7 gefunden (Barden et al. 2006). Diese Befunde bedürfen der Bestätigung durch mehrere weitere unabhängige Assoziationsstudien. Die Funktionen des Gens P2RX7 liegen nach derzeitigem Wissen v. a. in der Steuerung einer Immunantwort. Die Region 12q22-23 ist auch deshalb von besonderem Interesse, weil bisher einige der bislang wenigen genomweiten Kopplungsanalysen in mehrfach belasteten Familien für unipolare Depression in diesem Chromosomenabschnitt über Kopplung berichten (Abkevich et al. 2003; McGuffin et al. 2005). Offenbar entwickelt sich diese Region zu einem für beide Untergruppen affektiver Störungen gleichermaßen bedeutsamen Chromosomenabschnitt, in dem möglicherweise auch Gene liegen, deren Variante beide affektiven Erkrankungsformen beeinflussen. Aufgrund des technologischen Fortschrittes ist davon auszugehen, dass Kopplungsanalysen in Zukunft von genomweiten Sequenzierungsstudien abgelöst werden. Hierzu gibt es jedoch aktuell für affektive Störungen noch keine validen replizierten Daten.

Die neuen technischen Fortschritte in genomweiten Assoziationsstudien mit der gleichzeitigen Bestimmung von bis zu 1–2 Mio. von genetischen Varianten (SNPs) im Individuum haben auch auf dem Gebiet der affektiven Störungen einen großen Erkenntniszugewinn gebracht.

Zwar konnten die ersten beiden genomweiten Assoziationsstudien zur bipolaren Störung keine genomweite Signifikanz erzielen (Wellcome Trust Case Control Consortium 2007; Sklar et al. 2008); die Integration einer dritten unabhängigen Stichprobe sowie eine Metaanalyse über alle drei Stichproben gemeinsam führte jedoch zu sehr interessanten, genomweit signifikanten Ergebnissen. So konnten genetische Assoziationen mit der bipolaren Störung und den Genen ANK3 („ankyrin G“) und CACNA1C („alpha 1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel“) gefunden werden (Ferreira et al. 2008).

Interessanterweise wurde eine nominelle Assoziation des CACNA1C-Gens auch mit unipolarer Depression gefunden (Green et al. 2009). Ein weiteres vielversprechendes Gen („Piccolo“) erbrachte die erste genomweite Studie zur Depression von Sullivan et al. (2009).

Die bisher größte genomweite Assoziationsstudie zu affektiven Störungen wurde 2013 durchgeführt. 18.759 Personen wurden mittels eines GWA-Chips untersucht. Eine Replikation der besten genetischen Varianten erfolgte für die Major Depression bei 6.783 Patienten und 50.695 Kontrollen. Die besten genetischen Befunde wurden darüber hinaus in einer großen Stichprobe von bipolaren Patienten getestet. Keine der Auswertungen konnte eine valide genomweite Signifikanz ermitteln (Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium et al. 2013).

Eine Sequenzierungsstudie des CONVERGE Consortiums konnte hingegen zwei gefundene genomweite Ergebnisse erfolgreich replizieren. Die DNA von 5.303 chinesischen MDD-Patientinnen und 5.337 Kontrollen wurde genomweit sequenziert und die besten Signale in einer großen unabhängigen Stichprobe repliziert. Bei den beiden genetischen Varianten handelt es sich um einen Basenaustauschpolymorphismus nahe des SIRT1-Gens (Sirtuin 1) bzw. in einem Intron im LHPP-Gen („phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase“). SIRT1 ist involviert in der mitochrondrialen Biogenese, LHPP kodiert für eine Phosphatase. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese beiden Gene als Risikogene für affektive Störungen bewähren werden (CONVERGE consortium 2015).

Die Suche nach Genen, deren Varianten die Krankheitsentstehung beeinflussen, war in den letzten Jahren bei der Schizophrenie und auch bei bipolaren Störungen enorm erfolgreich. Diese Erfolge sind sowohl auf die kombinierte Anwendung der beiden Strategien zur Genortsuche, der Kopplungs- und der Assoziationsstrategie sowie die genomweiten Assoziationsstudien und Sequenzierungen zurückzuführen.

Dabei schält sich für die genannten Diagnosen das typische Profil häufiger, genetisch beeinflusster komplexer Erkrankungen heraus:

Die globalen Prävalenzraten für die Alkoholabhängigkeit liegen in Deutschland nach neuesten Schätzungen der WHO für Männer bei 8,8 für Alkoholmissbrauch und 4,7 für Alkoholabhängigkeit. Bei Frauen liegen deutlich geringere Werte vor (Tab. 7).

Die Lebenszeitrisiken für Alkoholismus (Abhängigkeit oder Abusus) in der Allgemeinbevölkerung und bei Angehörigen von Alkoholpatienten variieren zwischen den publizierten Familien- und Zwillingsstudien erheblich und sind durch die Befragungstechnik, die Rekrutierungsmethoden und den kulturellen Kontext beeinflusst. Es muss unterschieden werden zwischen meist großen epidemiologischen Studien, die die generelle Bevölkerung oder Teile hiervon meist per Fragebogen über das eigene Trinkverhalten befragen, und Studien, die sich insbesondere auf klinisch diagnostizierte psychiatrische Diagnosen des Alkoholmissbrauchs bzw. der Alkoholabhängigkeit beziehen.

Publizierte Zwillingsstudien zeigen bei männlichen Zwillingspaaren immer eine deutlich höhere Konkordanzrate bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen; weibliche Zwillingspaare zeigen dagegen niedrigere Konkordanzraten und Heredität. Diese Aussagen gelten auch für Folgeerkrankungen des Alkoholismus wie alkoholinduzierte Psychosen, Leberzirrhose oder Pankreatitis. Adoptionsstudien belegen ebenfalls, dass die genetische Übertragung auch bei wegadoptierten Kindern Alkoholabhängiger zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko führt (Übersicht bei Gelernter und Kranzler 2009).

Eine sehr große Zwillingsstudie des australischen Zwillingsregisters untersuchte 6183 Zwillinge hinsichtlich des Lifetime-Gebrauchs von Alkohol. Es wurde nach der Anzahl von diagnostischen Symptomen für einen Alkoholmissbrauch oder eine Alkoholabhängigkeit unterschieden. Es zeigte sich, dass die Heritabilität be Vorhandensein von drei oder mehr dieser Symptome stieg. So berichteten 7,4 % der Ko-Zwillinge über eigene Probleme mit Alkohol in der Gruppe des Zwillings mit 0 oder einem Symptom; wohingegen 44,6 % der Ko-Zwillinge eigene Probleme mit Alkohol berichteten, wenn der andere Zwilling drei oder mehr Symptome aufwies. Der gleiche Zusammenhang zeigte sich, wenn ein oder beide Elternteile Alkoholprobleme aufwiesen. Die OR beträgt in der Gruppe mit zwei oder mehr Symptomen 3,82 für monozygote und 1,64 für dizygote Zwillinge. Bei der Gruppe der Probanden mit drei oder mehr Symptomen liegt das Verhältnis bei OR 6,23 (MZ) zu OR 2,97 (DZ; McCutcheon et al. 2012; Tab. 8).

Nicht nur die Ausbildung eines Abhängigkeitssyndroms oder des Missbrauchs von Alkohol, sondern auch das Trinkverhalten unterliegt genetischen Ursachen bzw. Teilursachen (Heath et al. 1991a, b; Kaprio et al. 1992; Slutske et al. 1999; Schlaepfer et al. 2008; Elliott et al. 2012). Während irgendein Konsum von Alkohol nur geringfügig genetisch determiniert ist, ist dieser Einfluss auf die Trinkfrequenz deutlich ausgeprägt (Viken et al. 1999). Biometrische Analysen von Fragebogendaten des gleichen großen australischen Zwillingskollektivs haben zudem belegt (Heath et al. 1991a,b; McCutcheon et al. 2012), dass verschiedene Charakteristika des Trinkverhaltens in unterschiedlicher qualitativer und quantitativer Form von verschiedenen genetischen und nichtgenetischen Determinanten beeinflusst werden:

Diese drei Verhaltensdimensionen unterliegen unterschiedlichen Einflüssen. Dabei ist Abstinenz weitgehend nicht durch genetische, sondern durch nichtgenetische, gemeinsame Umgebungsfaktoren beeinflusst, die also meist beiden Zwillingen gemeinsam sind (sog. familiäre Umgebungsfaktoren wie z. B. religiöse Einstellungen). Die beiden anderen Dimensionen „Frequenz“ und „Menge“ unterliegen etwa zur Hälfte genetischen, zur anderen Hälfte Umgebungseinflüssen, die v. a. individuumspezifischer Art sind (z. B. kritische Lebensereignisse). Die genetischen Faktoren für die beiden letztgenannten Dimensionen sind dabei nur schwach miteinander korreliert. Diese Aussagen gelten für alle Altersgruppen, obwohl das Trinkverhalten über Alterskohorten hinweg variiert (regelmäßiges Trinken v. a. im Alter, Trinkexzesse v. a. in der Jugend). Mögliche Geschlechterunterschiede bedürfen dabei weiterer Abklärung (McGue et al. 1992). Andere Zwillingsstudien fanden, dass das Ausmaß der zeitlichen Stabilität des Alkoholkonsums genetisch determiniert ist (Kaprio et al. 1992).

Ausgehend von schwedischen Adoptionsstudien und genetischen Befunden, nach denen die Disposition für die Entwicklung eines Kontrollverlusts unabhängig von der Disposition für die Entwicklung eines Alkoholismus ist (Cloninger 1987), postulierten Cloninger et al. (1981) die Existenz von zwei unterschiedlichen Alkoholismustypen (Übersicht bei Rietschel und Treutlein 2013):

Vor allem der früh beginnende Alkoholismus des Typ II ist stark genetisch beeinflusst: z. B. wird 88 % der Varianz genetischen Faktoren zugeschrieben im Vergleich zu 21 % beim später beginnenden Typ I (in einer Zwillingsstudie von Gilligan et al. 1987); auch nachfolgende Studien stützten diese genetisch begründete Typisierung des Alkoholismus (McGue et al. 1992). Der genetische Zusammenhang des früh beginnenden Alkoholismus mit antisozialen Persönlichkeitsstörungen ist auch jenseits dieser Typologie wiederholt bestätigt worden: Diese Persönlichkeitsstörung wurde einerseits in Adoptions- und Zwillingsstudien als stark genetisch beeinflusst gefunden, andererseits hat sie den größten Teil ihrer genetisch begründeten Varianz mit dem früh beginnenden Alkoholismus gemeinsam (Hicks et al. 2004; Übersicht bei Rietschel und Treutlein 2013).

Cadoret et al. (1985, 1995) postulierten aufgrund einer Varianzanalyse der Daten einer Adoptionsstudie zwei unterschiedliche Faktoren, die zum genetisch vermittelten Risiko beitragen: In einer Subgruppe entwickelt sich aus einer genetisch übertragenen antisozialen Persönlichkeitsstörung sekundär eine Alkoholabhängigkeit, während in einer anderen genetischen Subgruppe antisoziale Persönlichkeitszüge nicht relevant waren und die primäre Alkoholabhängigkeit übertragen wurde. Die erste Variante entspricht dem Typ II, die letztere dem Typ I von Cloninger. Interessant ist die hohe Komorbidität zwischen Persönlichkeitsstörungen und Substanzabhängigkeiten von ca. 45–80 %. In klinischen Populationen ist die Prävalenz von Alkoholabhängigkeit z. B. 78 %, die von Drogenabhängigkeit sogar 90 % (Euler et al. 2015; Tab. 9)

Kopplungsuntersuchungen sind bei Alkoholabhängigkeit bisher in deutlich geringerem Umfang als bei Schizophrenie und bipolar affektiver Störung durchgeführt worden. Die Analysen wurden in Stichproben von Familien mit mehreren erreichbaren Erkrankten durchgeführt; diese können aber wegen der erhöhten Mortalität und geringeren Compliance bei Alkoholpatienten nur in geringerem Maße als bei Betroffenen mit anderen vergleichbar schweren psychischen Störungen rekrutiert werden. Eine Kopplungsstudie untersuchte eine besonders informative Familienstichprobe und erhielt daher eine starke Aufmerksamkeit: Die „Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism“ (COGA) hatte das Ziel, bei 1.020 Familien Gene, die das Risiko für Alkoholismus erhöhen, auf dem Genom zu lokalisieren und zu charakterisieren. Kandidatenregionen für Suszeptibilitätsgene konnten auf den Chromosomen 1, 2 und 7 nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte – mit geringer Sicherheit – auch ein „protektiver“ Genort auf dem kurzen Arm von Chromosom 4q festgestellt werden. Dieser Genort liegt benachbart zur Lokalisation der Alkoholdehydrogenasegenorte (Reich et al. 1998; Foroud et al. 2000). Eine zweite Studie machte sich die Tatsache zu Nutze, dass in einer indianischen Bevölkerung im Südwesten der USA Alkoholismus relativ häufig auftritt. Kandidatenregionen konnten auf dem langen Arm von Chromosom 4p in der Nähe des GABAA-Rezeptor-Gen-Clusters und auf Chromosom 11 in der Nähe des Dopmin-D4-Rezeptors nachgewiesen werden. Weiterhin wurde auch hier die Region der Alkoholdehydrogenasegenorte (s. unten) als mögliche Risikoregion gefunden (Long et al. 1998). Eine andere Studie untersuchte an einer sehr großen Anzahl von Zwillingspaaren (1654 Männer, 2518 Frauen) Kopplungen und konnte insbesondere die Chromosom-5p-Region ermitteln (Hansell et al. 2010). Eine weitere Region umfasste Chromosom 1q23.3-1q25.1 (Hill et al. 2004). In dieser Region liegende Gene konnten erfolgreich in genomweiten Assoziationsstudien weiter verfolgt und assoziiert gefunden werden („astrotactin neuronal protein“, ASTN1, Hill et al. 2012; KIA0040 und TNN, Wang et al. 2011; Zuo et al. 2012, 2015). ASTN1 ist ein neuronales Adhäsionsmolekül, welches insbesondere in der neuronalen Entwicklung von großer Bedeutung ist (Lionel et al. 2014).

Die monogen verursachten, früh beginnenden Subtypen der Alzheimer-Erkrankung sind zwar nur in wenigen Familien feststellbar und im Verhältnis zu spät beginnenden Subtypen sehr selten. Trotzdem war die Aufdeckung zugrunde liegender Genmutationen wegen des einfachen, dominanten Erbgangs relativ einfach. Bereits vor 10 Jahren war bekannt, dass die Mehrzahl dieser Erkrankungsfälle durch mehr als 100 verschiedene Mutationen in einem von drei Genen verursacht sind: Diese Gene kodieren für das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP), Presenilin 1 (PS1) und Presenilin 2 (PS2). Diese Gene sind kausale, spezifische Varianten. Sie stellen hinreichende Voraussetzungen für die Krankheitsmanifestation dar.

Obwohl Mutationen in diesen drei Genen nicht bzw. nicht substanziell zu der später beginnenden Form der Erkrankung beitragen, hat es die Entdeckung dieser Gene und ihrer Genprodukte ermöglicht, die Pathophysiologie der Erkrankung – auch der spät beginnenden Unterformen – wesentlich zu erhellen. Diesen Erkenntnissen ist es zu verdanken, dass die sog. Amyloidkaskade als pathophysiologischer Kern der Erkrankung aufgedeckt wurde (Caselli et al. 2006; Puzzo et al. 2015).

Bei keiner anderen, multifaktoriell bedingten psychischen Erkrankung ist ein molekulargenetischer „Marker“ mit einem so ausgeprägten relativen Risiko bekannt. Daher hat der genetische Risikofaktor ApoE4 eine einzigartige Modellfunktion in der psychiatrischen Genetik, obwohl er bereits vor über 20 Jahren entdeckt wurde:

ApoE4 auf Chromosom 19 erklärt zwar einen substanziellen, aber immer noch relativ kleinen Teil der genetischen Varianz der spät beginnenden Alzheimer-Erkrankung. Ein neuer Durchbruch zur Entdeckung replizierbarer molekularer genetischer Befunde gelang erst durch die seit wenigen Jahren durchgeführten genomweiten Assoziationsstudien. Eine der ersten und damit wichtigsten Studien dieser Art wurde von Harold et al. (2009) publiziert. Unter Zuhilfenahme von einzelnen Replikationsschritten wurden insgesamt über 16.000 Individuen untersucht und neben einer genomweiten Signifikanz für ApoE ebenfalls ein stark signifikantes Signal für PICALM auf Chromosom 11 und für das Gen CLU (auch bekannt als ApoJ) auf Chromosom 8 gefunden. Interessanterweise konnte das letztere Gen in einer unabhängigen großen Stichprobe von Lambert et al. (2009) repliziert werden. ApoJ fördert ebenso wie ApoE die Aggregation von Aβ, während PICALM synaptische und intrazelluläre Übertragungsprozesse steuert. Zusätzlich konnten Lambert et al. (2009) in diesem genomweiten Ansatz auch das Gen CR1 (Complement Receptor 1) ermitteln, das als ein Immunreaktions-steuernder Faktor angesehen wird. Die bisher größte genomweite Assoziationsstudie mit 74.046 eingeschlossenen Fällen bestätigte diese vorherigen Ergebnisse und detektierte neue sehr interessante Gene für die Alzheimer-Erkrankung (Lambert et al. 2013) (Abb. 17).

Viele Anstrengungen wurden unternommen, um die Funktionen dieser besonders stark assoziierten Gene zu beschreiben. CR1 (Komplementrezeptor 1) ist v. a. in Entzündungsprozessen involviert. Immunsysteme binden an Komplementrezeptor CR1 auf Erythrozyten und werden zur Leber transportiert und dort abgebaut. BIN1 („bridging integrator 1“) ist v. a. involviert in der synaptischen Vesikelendozytose (de Jager et al. 2014), CLU (Clusterin), auch Apolipoprotein J genannt, ist wie das Apo an der Aβ-Ablagerung in Plaques beteiligt. Zudem zeigen einzelne Isoformen eine deutliche Assoziation mit dem Hippocampusvolumen (Liang et al. 2015).

Neben den genomweiten Studien halten auch auf dem Gebiet der Alzheimer-Erkrankung gezielte oder genomweite Sequenzierungen immer mehr Einzug. Zu den so spezifisch untersuchten Genen zählen z. B. TREM2 oder ABCA1. Bei ABCA1 („bridging integrator 1“) wurde v. a. nach seltenen funktionellen Varianten gesucht. Eine seltene Position innerhalb einer Spleißvariante führt wahrscheinlich zu einem Stop-Codon. Insgesamt ist ABCA1 beteiligt am intra- und extrazellulären Transport und die Expressionsmuster weisen auf eine Rolle im Lipidhaushalt von Immunzellen hin (Steinberg et al. 2015). Eine seltene Mutation im TREM2-Gen („triggering receptor expressed on myeloid cells 2“) führte zur Weiterverfolgung dieses Ansatzes und brachte neben wiederholter Replikation auch einen Zusammenhang mit kognitiver Leistung. Für TREM2 wurde zudem ebenfalls ein Zusammenhang mit antiinflammatorischen Prozessen beschrieben (Jonsson et al. 2013; Lill et al. 2015).

Besonders bemerkenswert ist, dass sämtliche dieser Gene die vorher durch grundlagenwissenschaftliche Forschung aufgedeckten Krankheitsmechanismen bestätigen (synaptische Übertragung, Aggregatbildung von Aβ, Immunreaktion). Pathway-Analysen bestätigen diese Cluster (Jones et al. 2010; International Genomics of Alzheimer’s Disease Consortium [IGAP] 2015; Abb. 18).