Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
U. Hegerl und C. Mulert

Hirnelektrische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Unser Gehirn ist ein ununterbrochen mit sich selbst interagierendes System, wobei die verschwindend geringe Anzahl sensorischer Nervenzellen auf diese Abläufe lediglich modulierend einwirken können. Ein wichtiger Teil dieser Prozesse läuft über neuroelektrische Phänomene, die mittels Elektroden ableitbar sind. Von der Kopfhaut sind mittels des EEG synchronisierte neuroelektrische kortikale Aktivitäten ableitbar. Das EEG erlaubt als einziges Verfahren unmittelbar und mit beliebig hoher zeitlicher Auflösung die Messung hirnelektrischer Aktivität inkl. höherfrequenter Rhythmisierungen und Synchronisierungen, die als Korrelate kognitiver Phänomene besondere Bedeutung haben. Mittels Quellenlokalisation sind die Möglichkeiten einer Zuordnung der abgeleiteten hirnelektrischen Phänomene zu den generierenden kortikalen Strukturen in den letzten 20 Jahren deutlich verbessert worden. In Verbindung mit psychischen Störungen ist das EEG als Biomarker wegen der großen interindividuellen Variabilität und der hohen, teils sehr hohen Heritabilität von besonderem Interesse. Am Beispiel des Arousalregulationsmodells affektiver Störungen sowie Veränderungen von Gamma-Oszillationen in Verbindung mit schizophrenen Erkrankungen werden Beispiele für vielversprechende Einsatzgebiete neurophysiologischer Untersuchungsverfahren vorgestellt.

Einleitung

Unser Gehirn besteht aus ca. 100 Milliarden Nervenzellen, die über das ca. 10.000-fache an Synapsen miteinander in Verbindung stehen. Jede Nervenzelle erhält Input von ca. 10.000 anderen Zellen und beeinflusst wiederum ca. 10.000 andere Zellen, sodass bereits nach etwa 3 Verschaltungen jede Nervenzelle mit jeder in Verbindung steht. Nur ein sehr geringer Anteil der Nervenzellen sind Sinneszellen (ca. 3 Millionen). Dieses ungeheuer komplexe, hochintegrierte Gebilde interagiert permanent mit sich selbst. Neuronale Aktivitätsmuster führen ununterbrochen in rekursiver Weise zu neuen neuronalen Aktivitätsmustern, wobei hierdurch nicht nur die Hirnfunktion, sondern über eine Vielzahl plastischer Vorgänge auch permanent die Struktur (Neuroneogenese, Synapsenbildung, Rezeptorenmodifikationen etc.) des ZNS verändert wird. Die nur ansatzweise verstandene Rolle der Gliazellen erhöht die Komplexität.
Hält man sich diese Fakten vor Augen, so werden die Grenzen der häufig für die Erklärung der Funktion des ZNS verwendeten Metaphern deutlich. Das Gehirn repräsentiert nicht analog einem Fotoapparat die Umwelt, sondern die verschwindend wenigen Sinneszellen können die permanent ablaufende rekursive Aktivität des Gehirns lediglich modifizieren und Wahrnehmen wird zu einem „für wahr nehmen“, einem aktiven, konstruierenden Vorgang. Halluzinationen und Träume machen deutlich, wie wenig wir den sensorischen Input für Wahrnehmen und Erleben benötigen. Weder die Sinneszellen noch die übrigen Zellen des ZNS warten auf „Input“ oder einen Tastendruck analog einem Computer, sondern sind inklusive der Sinneszellen auch ohne einen physikalischen „Input“ von außen permanent aktiv. Eine Trennung von Hardware und Software ist nicht möglich. Auch ist das ZNS genau genommen kein informationsverarbeitendes System. Es gibt keine Instanz im ZNS, die entscheidet, ob ein Aktionspotenzial oder beliebige andere Veränderung Information im umgangssprachlichen Sinne transportieren oder nicht. Ist alles Information, dann verliert der Begriff seinen Sinn. Richtiger formuliert müsste es heißen, dass eine bestimmte Aktivität des ZNS informiertes Verhalten hervorbringt oder ermöglicht. Das Abgrenzen bestimmter Netzwerke und die Darstellung von Aktivitätsweiterleitungen mit Telefonkabel-ähnlichen Verbindungen, wie oft in neuroanatomischen oder hirnfunktionellen Abbildungen zu sehen, erscheint meist nur dann plausibel, wenn der generell hohe Vernetzungsgrad des ZNS und die 100.000 weiteren Verbindungen in den Abbildungen sowie auch gedanklich ausgeblendet werden. Auch die unter dem Begriff „Phrenologie“ kritisierte Neigung, bestimmte im verbalen oder averbalen Verhaltensbereich beobachtbare Phänomene innerhalb des ZNS zu lokalisieren, beeinflusst nach wie vor implizit neurophysiologische Forschung und Erklärungsansätze psychischer Störungen. Die Versuchung Verhaltensphänomene wie z. B. informiertes, aufmerksames oder emotionales Verhalten im Gehirn zu idealisieren, ist groß, auch wenn die Zuordnung nicht zu umschriebenen Hirnarealen sondern zu umschriebenen „Netzwerken“ erfolgt.
Ein wichtiger Teil der neuronalen Prozesse läuft über neuroelektrische Phänomene. Die folgenden Ausführungen beschränken sich auf die hirnelektrischen Prozesse als einem Teilaspekt der Neurophysiologie.

EEG vs. andere Verfahren der Hirnfunktionsdiagnostik

Durch die laminäre und kolumnäre Struktur des Kortex weisen die durch neuronale Aktivität entstehenden Stromflüsse in ihrer Summe eine Richtung auf. Wenn nun eine große Zahl kortikaler Neurone synchron aktiv ist, bilden sich größere elektrische Felder, die auch in einiger Entfernung noch messbar sind. Dies ermöglicht, synchronisierte neuronale kortikale Massenaktivität mittels EEG von der Kopfhaut abzuleiten. Inhibitorische und exzitatorische postsynaptische Potenziale liefern den wesentlichen Beitrag zu diesen intrakortikalen Stromflüssen und zu der mit dem EEG messbaren kortikalen neuroelektrischen Aktivität. Mit dem EEG können wir so dem Gehirn bei der Arbeit zusehen, sozusagen die „Melodie der Hirnrinde“ hören.
Das EEG ist damit das einzige nichtinvasive Verfahren, das direkt neuroelektrische Aktivität abbildet. Andere funktionsdiagnostische Verfahren können dies nur indirekt: Sie bilden Änderungen der Oxygenierung (funktionelle Magnetresonanztomographie, fMRT; BOLD-Effekt) oder die Glukoseaufnahme im Gehirn (FDG-Positronenemissionstomographie) ab, wie sie in Folge neuronaler Aktivität auftreten.
Ein weiterer entscheidender Vorteil der hirnelektrischen Verfahren ist die beliebig hohe zeitliche Auflösung. Beim fMRT liegt diese dagegen im Bereich mehrerer Sekunden. Neuronale Prozesse laufen jedoch im Millisekundenbereich ab und in diesem Bereich liegen auch Rhythmisierungen und Synchronisationsprozesse, die als Korrelate sensorischer und kognitiver Prozesse in der Hirnfunktion eine zentrale Rolle spielen. Ohne hohe zeitliche Auflösung ist ein tieferes Verständnis der Hirnfunktionsstörungen im Rahmen psychischer Störungen kaum zu erreichen.
Die räumliche Auflösung ist dagegen die große Stärke des fMRT. Diese liegt beim EEG auch bei Vielkanalableitungen und Verwendung von Quellenlokalisationsprogrammen im Bereich von 1–2 cm und ist zudem weitgehend auf kortikale Strukturen beschränkt, da nur diese leicht messbare, von der Kopfhaut ablesbare Potenziale generieren.
Eine Besonderheit des EEGs ist zudem, dass es lediglich synchronisierte Aktivität abbildet. Kleinere Amplituden von EEG-Kurven oder ereigniskorrelierten Potenzialen können deshalb Folge einer geringeren Synchronisation der neuronalen Aktivität sein, aber auch andere Ursachen haben wie eine geringere Aktivität der einzelnen aktiven Neuron, einen kleineren aktivierten Kortexbereich oder eine größere Dicke der Kalotte oder Kopfhaut.
Umgekehrt gibt das BOLD-Signal im fMRT keine Auskunft, ob die veränderte Blut-Oxygenierung im Rahmen synchronisierter oder desynchronisierter neuronaler Aktivität erfolgt ist. Für manche Forschungsfragen werden heute im Rahmen simultaner EEG-fMRT-Untersuchungen beide Verfahren kombiniert.

Quellenlokalisation

Die räumliche Auflösung und hirnanatomische Interpretierbarkeit des EEGs wurde durch verschiedene Verfahren der Quellenlokalisation deutlich verbessert. Hierdurch wurde eine Zuordnung der hirnelektrischen Aktivität zu bestimmten kortikalen Strukturen mit einer Auflösung von 1–2 cm möglich. Das Verfahren der Dipolquellenanalyse versucht die Aktivität bestimmter kortikaler Areale durch Summendipole zu erklären und über diesen Weg die an der Kopfhaut gemessene neuroelektrische Aktivität möglichst optimal durch die Aktivität dieser hypothetischen Summendipole zu erklären. Ereigniskorrelierte Potenziale wie beispielsweise die akustisch evozierte N1/P2-Komponente oder die P300 lassen sich so in Subkomponenten zerlegen, die unterschiedlichen kortikalen Strukturen zugeordnet werden können, wodurch die Reliabilität und physiologische Validität dieser Potenziale verbessert wurde (Hegerl und Frodl-Bauch 1997; Frodl-Bauch et al. 1999). Ein weiteres Verfahren zur Lokalisation hirnelektrischer Aktivität stellt die LORETA (Low Resolution Electromagnetic Tomography; Pascual-Marqui et al. 1994, 1999) und mit verbesserter Lokalisierungsleistung die sLORETA (standardised LORETA; Pascual-Marqui 2002; Wagner et al. 2004; Soufflet und Boeijinga 2005) dar. Dieses Verfahren erfordert kein Vorwissen noch Vorannahmen über die Zahl und Lokalisation von kortikalen Aktivierungen. In einer Reihe von Validierungsstudien mit simultaner EEG-fMRT-Messung konnte eine gute Lokalisationsgenauigkeit nachgewiesen werden (Mulert et al. 2004, 2005). Das Verfahren erlaubt jedoch auch nur eine relativ niedrige räumliche Auflösung im Bereich von 1–2 cm.

Mögliche Bedeutung hirnelektrischer Veränderungen bei psychischen Störungen

Die mittels des EEG oder der ereigniskorrelierten Potenziale erfasste kortikale neuronale Massenaktivität zeichnet sich durch
  • eine große interindividuelle Variabilität,
  • hohe Heritabilität und gleichzeitig
  • hohe Zustandsabhängigkeit aus.
In einer neueren großen gemeindebasierten Untersuchung (N = 4026) von jugendlichen Zwillingen und deren Eltern wurde die Heritabilität einfacher EEG-Parameter zwischen 0,49 und 0,85 geschätzt, bei einem Median von 0,78 (Malone et al. 2014). Dieses Ergebnis steht in Übereinstimmung mit einer Reihe früherer Studien, die hohe und teils noch höhere Heritabilitätswerte für verschiedene EEG-Parameter berichteten. EEG-Parameter sind deshalb als Biomarker und Endophänotypen für molekulargenetische Untersuchungen von großem Interesse. Zudem reagiert die hirnelektrische Aktivität mit höchster Empfindlichkeit auf alle Veränderungen innerhalb und außerhalb des Organismus und weist damit eine sehr hohe Zustandsabhängigkeit auf. Dies bedingt sehr große methodische Anforderungen an EEG-basierte Untersuchungen. Die hohe Zustandsabhängigkeit erklärt, warum in zahlreichen Studien über Veränderungen der hirnelektrischen Aktivität oder ereigniskorrelierter Potenziale in Verbindung mit verschiedensten kognitiven und psychischen Störungen berichtet wurde, aber auch viele der Inkonsistenzen in der Literatur.

Überlegungen zur Charakterisierung von Biomarkern

Schwere psychische Erkrankungen wie affektive oder schizophrene Störungen erfassen alle Lebensbereiche der erkrankten Person und es ist deshalb wenig verwunderlich, dass Parameter wie das EEG und die ereigniskorrelierten Potenziale, die in sensibler Weise funktionelle Aspekte des Zentralnervensystems (ZNS) abbilden, in vielfacher Hinsicht bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen modifiziert sind.
Wichtiger und mühsamer als der Nachweis derartiger neurophysiologischer Veränderungen ist deshalb der Weg zu ihrer weiteren Charakterisierung, z. B. hinsichtlich ihrer pathogenetischen oder klinischen Bedeutung. Auf diesem Weg stellt sich immer von neuem eine Reihe von Fragen, die in der folgenden Übersicht zusammengestellt sind. Diese Fragen, die zentrale Prüfsteine der biologisch-psychiatrischen und damit auch der neurophysiologischen Forschung sind, sollen knapp erläutert werden.
Charakterisierung biologischer Merkmale bei psychiatrischen Patienten
Wie entsteht das Merkmal?
  • Genetisch vs. erworbene Anteile
  • Erworbene Anteile
    • Vor Erkrankungsbeginn
    • Nach Erkrankungsbeginn
Womit steht das Merkmal in Zusammenhang?
  • Mit Grunderkrankung oder zeitstabilen Erkrankungsaspekten (Trait-Marker)
  • Mit zustandsabhängigen Krankheitsaspekten z. B. der Erkrankungsepisode (State-Marker)
  • Zeitstabile Aspekte überlagert von zustandsabhängigen Faktoren (zustandsabhängig modulierter Trait, z. B. EEG-Parameter)
Wie ist der konditionale Aspekt des Zusammenhangs zwischen Merkmal und Erkrankung?
  • Merkmal ist
    • Notwendig und hinreichend (pathognomonisches Merkmal)
    • Hinreichend, aber nicht notwendig (spezifisches Merkmal)
    • Notwendig, aber nicht hinreichend (z. B. starker Vulnerabilitätsmarker)
    • Weder notwendig noch hinreichend (z. B. schwacher Vulnerabilitätsmarker)
Wie ist der kausale Aspekt des Zusammenhangs?
  • Merkmal ist
    • Kausaler Faktor der Erkrankung
    • Folge der Erkrankung
      • Direkt
      • Indirekt
    • Epiphänomen
Genetische vs. erworbene Anteile biologischer Merkmale
Anzumerken ist, dass ein klarer Erbgang bei einem gleichzeitig eindeutig erworbenen Merkmal möglich ist. So könnte ein Merkmal Folge eines bestimmten ubiquitären Umweltfaktors (z. B. eines Keims) sein, der jedoch nur bei einer bestimmten genetischen Disposition zu einer Erkrankung führt.
Relation von Merkmal und psychischer Störung
Bezüglich des konditionalen Aspekts des Zusammenhangs zwischen Merkmal und psychischer Störung ist festzustellen, dass sich im Bereich der biologischen Psychiatrie bisher weder pathognomonische Merkmale (jeder mit dem Merkmal ist erkrankt oder erkrankt und jeder Erkrankte hat das Merkmal) noch starke Vulnerabilitätsmarker (jeder Erkrankte hat das Merkmal, aber nicht jeder mit dem Merkmal erkrankt) für die zentralen psychischen Erkrankungen finden ließen. Als Grund für diese Erfolglosigkeit wird angeführt, dass die klinische Symptomatik, auf der die gegenwärtigen Diagnosen basieren, sehr unterschiedliche neurobiologische Ursachen haben dürfte, und dass die gleichen neurobiologische Dysfunktionen in eine unterschiedliche klinische Symptomatik einmünden können.
Für spezifische biologische Merkmale (jeder mit dem Merkmal erkrankt oder ist erkrankt) gibt es einige wenige Beispiele. Genannt seien Gendefekte bei der kleinen Gruppe der Patienten mit familiärer Alzheimer-Erkrankung. Alle Personen mit diesem Gendefekt erkranken ab einem bestimmten Alter an Demenz (Golob et al. 2009), d. h. diese Gendefekte sind hinreichend, aber nicht notwendig, da auch andere Ursachen zu einer Alzheimer-Demenz führen können.
Zahlreich sind dagegen die neurophysiologischen Beispiele für schwache Vulnerabilitätsmarker, die mit der Erkrankung korrelieren, aber nicht bei allen erkrankten Personen aufzufinden sind und andererseits auch bei nichterkrankten Personen anzutreffen sind. Beispiele sind die verkleinerte P300 bei Schizophrenie oder die instabile Vigilanzregulation bei Manie. Die Höhe der Korrelationen ist jedoch in der Regel nicht ausreichend, um diesen Merkmalen eine größere diagnostische Bedeutung in der Psychiatrie zu verschaffen.
Merkmale, die eine kausale Rolle im Pathomechanismus spielen, wären von größtem Interesse, da sie einen unmittelbaren Ansatzpunkt für therapeutische Überlegungen liefern könnten. Der Nachweis eines kausalen Zusammenhangs ist jedoch schwierig, da hierfür meist aufwendige Längsschnittuntersuchungen nötig sind. Hinzu kommt, dass bei einem hoch-rekursiven System wie dem ZNS die Trennung von Ursache und Folge oft künstlich und willkürlich sein kann, da innerhalb des pathologischen Prozesses die Folge selbst wieder zur Ursache wird und sich ein sich selbst stabilisierender pathogener Kreislauf bildet. Die bei manischen Patienten zu findende instabile Arousalregulation kann zum Teil Folge des oft reduzierten Schlafes sein, ist aber vermutlich auch ein kausaler Faktor, da Schlafdefizite die stärksten Trigger für manische Episoden bei Patienten mit bipolaren affektiven Störungen darstellen (Harvey 2008; Wehr 1992). Eindeutig ist die Situation bei genetischen Merkmalen, die zwar ein Epiphänomen, jedoch nicht Folge der Erkrankung sein können.

Hirnelektrische Erklärungsansätze für psychische Störungen

Während die klinische Bedeutung hirnelektrischer Untersuchungen in Kap. Neurophysiologische Untersuchungsmethoden, in der Psychiatrie dargestellt wird, soll im Folgenden an 2 Beispielen der Beitrag hirnelektrischer Untersuchungen für pathogenetische Modelle psychischer Störungen verdeutlicht werden.

Arousalregulationsmodell affektiver Störungen: Konsequenzen für Therapieforschung und Behandlung

Der Begriff Arousal und das physiologische Arousalkonzept haben sich aus dem englischen Verb „to arouse“ (dt. aufwachen oder etwas hervorrufen/anstacheln) und basierend auf EEG-Analysen von Giuseppe Moruzzi (1910–1986) und Horace Magoun (1907–1991) entwickelt (Moruzzi und Magoun 1949), die die Bedeutung der Formatio reticularis im Hirnstamm für die Aktivierung verschiedener physiologischer Funktionen zeigten. Von Forschern im Bereich der Persönlichkeitspsychologie wurde darauf aufbauend die Idee verfolgt, dass Unterschiede im Charakter (Eysenck 1947; 1967; Zuckerman 2003), aber auch psychopathologische Syndrome wie Depression oder Angststörungen auf Unterschiede im physiologischen Aktivierungsniveau des Organismus zurückgeführt werden können (Malmo 1977). Obwohl die Arousalforschung mit Schwierigkeiten bei der Definition und Messung von Arousal zu kämpfen hatte, wurde in neuester Zeit Arousal vom NIMH (National Institute of Mental Health der USA) im Rahmen des Research Domain Criteria Project (RDoC ) als einer von fünf fundamentalen Dimensionen identifiziert, die quer über verschiedene psychiatrische Diagnosen hinweg bei der Suche nach pathophysiologisch und prognostisch homogeneren Krankheitseinteilungen zu berücksichtigen sind (Cuthbert und Insel 2013).
Das anderweitig ausführlicher dargestellte Arousalmodell der affektiven Störungen und der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS; Hegerl und Hensch 2014) spricht der Arousalregulation bei diesen Störungen eine zentrale pathogenetische Rolle zu. Ein Grundgedanke ist, dass der Organismus über das Verhalten durch Schaffen einer mehr oder weniger stimulierenden Umwelt regulierend auf das ZNS-Arousalniveau einwirkt. Dies erfolgt bewusst, z. B. wenn wir durch Strecken der Muskeln, Fensteröffnen und laute Musik versuchen, beim Autofahren unserer Einschlafneigung entgegenzuwirken. Dieser autoregulatorische Mechanismus kann auch unbewusst anspringen, wie regelhaft bei übermüdeten Kindern zu beobachten. Das „aufgedrehte“ Verhalten mit Hyperaktivität, Impulsivität und Sensation-Seeking stabilisiert die durch Schlafdefizit instabile Arousalregulation. Wie im Weiteren ausgeführt kann dieser im Rahmen der Hirnreifung sich abschwächende autoregulatorische Mechanismus auch ins Erwachsenenalter persistieren und bei vulnerablen Menschen in krankhafte Zustände einmünden. Hier sind ADHS und Manie zu nennen, beides Zustände, die mit einer instabilen Arousalregulation und bei reizarmer Umwelt mit einer erhöhten Einschlafneigung einhergehen. Die Symptomatik beider Erkrankungen wird durch alle Faktoren, die die Instabilität der Arousalregulation verstärken, ausgelöst bzw. verschlechtert (Abb. 1 und 2). Depression dagegen geht mit hohem Arousal und einer hyperstabilen Arousalregulation einher, wie durch EEG-Untersuchungen belegt, und der Organismus reagiert mit dem Vermeiden von allen zusätzlich stimulierenden äußeren Einflüssen.
Einige der klinischen Fakten und Beobachtungen, die dieses Arousalregulationsmodell stützen, seien hier genannt (Übersicht bei Hegerl und Hensch 2014):
  • Schlafreduktion und damit Stärkung schlaffördernder und Schwächung wachheitsfördernder zentralnervöser Mechanismen wirkt antidepressiv und promanisch. Die antidepressive Wirkung des therapeutischen Schlafentzugs ist bestens belegt und Beeinträchtigungen des Schlafwachrhythmus und des Schlafes sind die besten Trigger für manische Episoden bei Patienten mit manisch-depressiven affektiven Störungen.
  • Längere Schlaf- und Bettzeiten wirken sich dagegen oft negativ auf die depressive Stimmung und positiv hinsichtlich manischer Symptomatik aus. Das bei zahlreichen Patienten mit depressiven Störungen zu beobachtende Morgentief könnte dadurch zu erklären sein, dass durch den erfolgten Schlaf die arousalanhebenden Hirnmechanismen gestärkt und der Schlafdruck reduziert wird. Auch die regelhafte klinische Beobachtung, dass Patienten mit depressiven Störungen nach einem Mittagsschlaf nicht erfrischt aufwachen, sondern massiv wieder mit der Depression konfrontiert sind, findet über das Arousalregulationsmodell eine Erklärung.
  • EEG-Untersuchungen zeigen in konsistenter Weise, dass unmedizierte und medizierte Patienten mit Major Depression tatsächlich gegenüber gesunden Kontrollen eine hyperstabile Arousalregulation zeigen, während bei manischen Patienten viele bereits in der 1. min der EEG-Ableitung Schlafspindeln zeigen.
  • Patienten mit typischer Major Depression respondieren nicht auf Psychostimulanzien (siehe z. B: Hegerl und Hensch 2014). Der Gedanke ist in Anbetracht der hyperstabilen Arousalregulation bei depressiv Erkrankten auch nicht naheliegend und resultiert aus einer oberflächlichen Betrachtung der Psychopathologie. Die in Episoden einer typischen Depression berichtete Müdigkeit bezeichnet einen Zustand im Sinne von Erschöpfung bei hoher innerer Anspannung infolge verlängerter Schlaflatenzen und entspricht nicht Müdigkeit im Sinne von Schläfrigkeit. Auch leiden Erkrankte mit typischer Depression nicht unter Antriebsarmut, die eine Gabe von Psychostimulanzien nahelegen könnte, sondern unter Antriebshemmung mit hoher innerer Anspannung, eher hohen Herzraten und hohem Muskeltonus. In Übereinstimmung mit dem Arousalregulationmodell affektiver Störungen steht jedoch, dass in erstaunlich konsistenter Weise Antidepressiva verschiedener Wirkstoffklassen (mit Ausnahme von Bupropion und Trazodon) die Feuerrate der Neurone im Locus coeruleus herunterfahren, und damit möglicherweise dem Hyperarousal der Depression entgegenwirken (West et al. 2009).
  • Patienten mit ADHS weisen im Multiple Sleep Latency Test eine instabile Arousalregulation mit kurzen Einschlaflatenzen auf (Geissler et al. 2014). Durch Gabe von Psychostimulanzien wird die Arousalregulation stabilisiert, und sowohl die Aufmerksamkeitsdefizite als auch das autoregulatorische arousalstabilisierende Verhaltenssyndrom bessern sich.
  • Zahlreiche Hinweise aus der älteren und neueren Literatur werfen die Frage auf, ob Arousalstabilisierung durch Psychostimulanzien analog der Behandlung der ADHS auch zur Behandlung der akuten Manie eingesetzt werden kann. Kasuistisch konnte gezeigt werden, dass es unter Monotherapie mit der vigilanzstabilisierenden Substanz Modafinil bei einer manischen Patientin innerhalb weniger Tage zum Abklingen der Manie kam (Schoenknecht et al. 2010) Systematisch wird dieser spannenden Frage in einer internationalen placebokontrollierten Studie mit Methylphenidat zur Behandlung der akuten Manie nachgegangen.
Weitere Argumente für das Arousalregulationsmodell der affektiven Störungen und der ADHS sind anderweitig dargelegt (Hegerl und Hensch 2014).
Die Bedeutung von Arousal im Rahmen des RDoC-Projektes und des dargestellten Arousalregulationsmodells wirft die Frage auf, wie Arousal zu messen ist. Das mit Abstand beste Verfahren zur Messung unterschiedlicher Niveaus des ZNS-Arousals und damit unterschiedlicher globaler Hirnfunktionszustände ist das EEG. In der Schlafmedizin wird es in Kombination mit der Elektrookulografie (EOG) routinemäßig verwendet um verschiedene Schlafstadien inkl. des REM-Schlafes zu unterscheiden. Es lassen sich jedoch auch unterschiedliche Arousalniveaus während des Übergangs vom aktiven Wachzustand über den Ruhewachzustand bis zu Dösigkeit und Schlafbeginn unterscheiden (Abb. 3). Seit 2013 steht mit dem Vigilanz Algorithmus Leipzig (VIGALL; http://research.uni-leipzig.de/vigall/, zugegriffen am 06.05.2016) ein EEG- und EOG-basierter Algorithmus zur Verfügung, der kurze EEG-Segmente den in Abb. 3 gezeigten EEG-Vigilanzstadien zuordnet.
Die Validität des VIGALL wurde in einer Serie von Untersuchungen mit simultaner Ableitung von EEG einerseits und FDG-PET (Günther et al. 2011); fMRT (Olbrich et al. 2009) oder autonomen Parametern (Olbrich et al. 2011) andererseits gezeigt. Dadurch kann die Regulation des ZNS-Arousal unter definierten Bedingungen bestimmt werden. In den bisherigen VIGALL-Studien wurde die Vigilanzregulation im Rahmen einer 15-minütigen EEG-Ableitung in Ruhe bei geschlossenen Augen untersucht und damit objektiv erfasst, inwieweit der Organismus unter diesen reizarmen Bedingungen das Arousalniveau absenkt. Sowohl ein zu rascher Abfall in die tiefen, mit Dösigkeit (EEG-Vigilanzstadien B2/3) oder Schlaf (Schlafstadium C) einhergehenden Arousalniveaus (labile Arousalregulation) als auch ein stabil hohes Arousalniveau über die ganze Ableitedauer (stabile Arousalregulation) kann Hinweis auf eine Arousalregulationsstörung sein.
Da die Regulation des Arousals von zahlreichen Neurotransmittern beeinflusst wird, kann die mittels EEG gemessene Arousalregulation als ein „converging biomarker“ aufgefasst werden.
Gegenstand laufender Untersuchungen ist, ob die mittels VIGALL bestimmte Arousalregulation als diagnostischer oder differenzialdiagnostischer Marker für Depression nutzbar ist. Ein repliziertes Ergebnis aus bisherigen Studien sowohl mit medizierten als auch unmedizierten Patienten mit depressiven Störungen zeigt eine gegenüber Gesunden hyperstabile Arousalregulation (Hegerl et al. 2012; Olbrich et al. 2012).

Gamma-Oszillationen erlauben Einblicke in veränderte Microcircuits bei der Schizophrenie

Seit einigen Jahren ist die Rolle von schnellen Oszillationen (Gamma-Band: 30–100 Hz) für die Synchronisierung und somit funktionelle Verknüpfung von Nervenzellen sowohl auf lokaler Ebene, als auch für die Verknüpfung über längere Distanzen im Gehirn bekannt (Engel et al. 2013; Nikolic et al. 2013). Die funktionelle Kopplung durch Gamma-Oszillationen ist von ganz besonderer Bedeutung für Wahrnehmungsprozesse und kognitive Prozesse (Mulert et al. 2007; Steinmann et al. 2014; Kornmayer et al. 2015; Polomac et al. 2015). Interessanterweise ist es nun so, dass Veränderungen in der Wahrnehmung und bei kognitiven Prozessen bei der Schizophrenie eng mit Veränderungen der Gamma-Band-Synchronisation in Zusammenhang stehen dürften (Uhlhaas und Singer 2010, 2015).
Veränderungen der Gamma-Band-Synchronisation bei Patienten mit Schizophrenie sind mittlerweile vielfach beschrieben worden: So zeigen sich bereits in Ruhe Veränderungen der Gamma-Band-Synchronisation (Andreou et al. 2015), nach auditorischer (Gallinat et al. 2004; Spencer et al. 2008, 2009) oder visueller Stimulation (Spencer 2008) und insbesondere bei kognitiven Aufgaben (Leicht et al. 2010, 2015a).
Verschiedene Studien weisen zudem darauf hin, dass Gamma-Oszillationen stark genetisch determiniert sind: So zeigen eineiige Zwillinge eine ähnliche frühe auditorisch evozierte Gamma-Band-Antwort (Hall et al. 2011), klinisch gesunde eineiige Zwillinge von Schizophrenie-Patienten zeigen ebenfalls niedrigere Gamma-Band-Amplituden (Hall et al. 2011) und auch nichterkrankte Geschwister von Schizophrenie-Patienten zeigen reduzierte Gamma-Band-Werte (Leicht et al. 2011).
Für das Verständnis veränderter Gamma-Band-Oszillationen bei der Schizophrenie ist es von besonderer Bedeutung, sich die Entstehungsmechanismen dieser Gamma-Band-Oszillationen näher anzuschauen, die heute relativ gut verstanden sind: Gamma-Oszillationen entstehen aus dem Zusammenspiel von glutamatergen Pyramidenzellen und bestimmten schnellfeuernden, Parvalbumin-positiven, GABAergen Interneuronen (Lisman et al. 2008; Sohal et al. 2009). Eine wichtige Rolle kommt dabei dem NMDA-Rezeptor auf den Interneuronen zu, über den eine wichtige Verbindung und somit ein Arm der Feedback-Schleife zwischen beiden Neuronentypen erfolgt (Carlen et al. 2012). Der NMDA-Rezeptor steht heute im Mittelpunkt vieler Überlegungen sowohl zur Pathophysiologie der Schizophrenie (Stichwort: Glutamat-Hypothese der Schizophrenie) als auch neuerer medikamentöser Therapieansätze (Patil et al. 2007; Goff 2015). Gleichzeitig sind Veränderungen in Zahl und Funktion der GABAergen Interneurone ein etablierter Befund im Rahmen der Schizophrenie (Benes 2015).
Welche klinische Relevanz könnte sich aus dem Wissen um veränderte Gamma-Oszillationen bei der Schizophrenie ergeben? Zum einen ist hier die Möglichkeit der verbesserten Prävention schizophrener Psychosen zu nennen. Klinische Variablen allein (z. B. klinischer Hochrisikostatus) sagen den Übergang in eine manifeste Psychose nur mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 20–30 % voraus – die Hinzunahme von biologischen Variablen wie Veränderungen der Gamma-Oszillationen ist hier vielversprechend (Leicht et al. 2015b). Auch aktuelle Entwicklungen im Bereich der nichtinvasiven Neurostimulation könnten den Weg in die klinische Praxis finden: Mit transkranieller Wechselstromstimulation (tACS) lassen sich gezielt Oszillationen in spezifischen Frequenzbereichen beeinflussen und dadurch auch die damit verbundenen perzeptuellen oder kognitiven Prozesse (Helfrich et al. 2014; Herrmann et al. 2015).
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