Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Markus J. Schwarz

Labormedizinische Diagnostik in der Psychiatrie

Die Psychiatrie ist mehr als andere Medizinbereiche abhängig von der klinischen Untersuchung der Symptome, da sie bisher eine Diagnose nicht anhand von Laborbefunden definitiv bestätigen oder ausschließen kann. Jedoch führten die zunehmende Etablierung psychopharmakologischer Behandlungsstrategien und auch die wachsende Erkenntnis, dass zahlreiche organische Störungen psychische Symptome induzieren können dazu, dass heute die psychiatrische Diagnostik verschiedene Laborparameter miteinbezieht. Neben den in der Allgemeinmedizin üblichen klinisch-chemischen, serologischen oder hämatologischen Methoden werden biochemische, molekularbiologische oder immunologische Untersuchungsstrategien herangezogen. Außer der Aufklärung zugrunde liegender organischer Störungen wird von diesen Befunden erwartet, dass sich mit ihrer Hilfe Diagnosen sichern lassen und somit Marker für psychopathologische Einheiten zur Verfügung stehen. Die laborchemische Diagnostik dient auch dazu, die Behandlung mit Psychopharmaka zu überwachen und mögliche toxische Medikamentenwirkungen frühzeitig zu erfassen. Ergänzt werden die labormedizinischen Untersuchungen durch eine spezielle Diagnostik, die u. a. Marker für Alkoholkrankheit, das Drogenscreening im Urin sowie die Alzheimer-Diagnostik aus dem Liquor cerebrospinalis einschließt.

Labormedizinische Routineuntersuchung

Ziel der labormedizinischen Untersuchungen ist zunächst die grundlegende medizinische Befunderhebung, insbesondere bei stationärer Aufnahme eines Patienten. Der Ausschluss einer organischen Ursache der psychiatrischen Symptomatik spielt dabei eine ganz besondere Rolle. Klassisches Beispiel hierfür ist die Bestimmung der Thyreotropin (TSH)-Konzentration zum Abklären einer Hypo- oder Hyperthyreose. Die Versorgung von Patienten mit somatischen Komorbiditäten ist ebenfalls eine wichtige Indikation für labormedizinische Untersuchungen. Weiterhin ist es wichtig, den Status quo vor Beginn der psychopharmakologischen Therapie festzuhalten. Im Fokus stehen hier hämatologische Untersuchungen und klinisch-chemische Parameter des metabolischen Syndroms. Schließlich leisten spezifische labormedizinische Untersuchungen einen wichtigen Beitrag bei der Diagnose psychiatrischer Erkrankungen wie der Demenzen oder der Alkoholabhängigkeit.
Im Rahmen einer labormedizinischen Routineuntersuchung bei psychiatrischen Patienten werden üblicherweise die folgenden Parameter bestimmt:
  • rotes und weißes Blutbild
  • orientierender Gerinnungsstatus
  • klinisch-chemische Analyse des peripheren Blutes, insbesondere orientierende Untersuchung der Leber- und Nierenfunktion, des Zucker- und Fettstoffwechsels sowie der Schilddrüsenfunktion
  • ggf. Urinuntersuchung
  • ggf. Liquoruntersuchung

Präanalytik

Bereits die sog. Präanalytik, also die Phase, bevor die Patientenprobe im Labor untersucht wird, birgt eine Vielzahl von Fehlerquellen. Deshalb sei hier noch mal das Vorgehen zur Anforderung einer labormedizinischen Untersuchung zusammengefasst:
  • Indikationsstellung (z. B. Aufnahmeroutine, Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung);
  • Auswahl der geeigneten Parameter (z. B. TSH zur Überprüfung der Schilddrüsenfunktion);
  • Ausfüllen des entsprechenden Untersuchungsauftrags inklusive eventuell nötiger zusätzlicher Angaben (z. B. Sammelzeit und Sammelmenge bei Sammelurinuntersuchungen);
  • Auswahl der geeigneten Materialien für die Probengewinnung (z. B. EDTA-Blut, Urin, Liquor);
  • Beschriften der Probengefäße und des Untersuchungsauftrags zur Identifizierung des Einsenders, des Patienten, des Probenmaterials sowie des Zeitpunkts der Probengewinnung;
  • Vorbereitung des Patienten einschließlich Aufklärung über die geplanten Analysen sowie das Einhalten bestimmter Vorgaben (z. B. Nüchternheit, Auslassen von Medikamenteneinnahmen bis zur Probengewinnung);
  • korrekte Durchführung zur Gewinnung des Untersuchungsmaterials (venöse Punktion, lumbale Liquorpunktion etc.);
  • Umgang mit der gewonnen Probe (z. B. Kühlung auf Eis, Lichtschutz);
  • zeit- und sachgerechter Transport der gewonnen Probe und des dazugehörigen Untersuchungsauftrags in das entsprechende Labor.

Basislaboruntersuchung

Die grundlegende labormedizinische Untersuchung beinhaltet die Bereiche Hämatologie, Gerinnung und klinische Chemie. Die wichtigsten Parameter sind im Folgenden zusammen mit kurzen, prägnanten Erläuterungen aufgelistet:

Hämatologie

Die einzelnen Analyte des sog. „kleinen Blutbilds“ und des sog. „großen Blutbilds“ oder Differenzialblutbilds sind in Tab. 1 zusammengefasst. Das „kleine“ Blutbild dient dazu, sich einen grob orientierenden Überblick über die Situation der Blutzellen zu verschaffen; besonderes Augenmerk liegt hier auf den Erythrozyten und den mit ihnen assoziierten Parametern. Die Zählung der Leukozyten im „kleinen Blutbild“ spiegelt lediglich die Gesamtheit aller Immunzellen im peripheren Blut wider. Unter dem Begriff Leukozyten werden die Immunzellen des peripheren Blutes (z. B. Lymphozyten, Monozyten, polymorphkernige neutrophile Granulozyten) zusammengefasst. Sollen einzelne Immunzellpopulationen wie z. B. Granulozyten beurteilt werden, muss eine Zelldifferenzierung durchgeführt werden. Bei Verdacht auf medikamenteninduzierte Agranulozytose muss also ein Differenzialblutbild angefordert werden, da die zusammenfassende Zählung der Leukozyten im „kleinen Blutbild“ nicht ausreicht (s. Abschn. 3).
Tab. 1
Wichtige Blutzellen und hämatologische Analyte mit beispielhafter Darstellung ihrer physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung
Analyt
Physiologische Bedeutung
Beispielhafte pathophysiologische Bedeutung
Kleines Blutbild “ aus EDTA-Blut
Hämatokrit (Hk)
Anteil der zellulären Bestandteile des Blutes; quantitativ überwiegen die Erythrozyten
- Erhöhter Hk: z. B. bei Dehydratation oder deutlicher Zellzahlerhöhung (z. B. Polycythaemia vera)
- verminderter Hk: z. B. bei Anämie
Leukozyten
Gesamtheit der Immunzellen des peripheren Blutes: Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten
- Leukozytose: z. B. bei Infektionen, chronischen Entzündungen, Stress, myeloproliferativen Erkrankungen, Leukämien, Lymphomen
- Leukopenie: z. B. bei medikamentös induzierter Agranulozytose, Autoimmunerkrankungen, einigen viralen oder bakteriellen Infektionen
Thrombozyten
Die Zellen des Gerinnungssystems
- Thrombozytose: z. B. bei schweren Entzündungen, myeloproliferativen Erkrankungen
- Thrombozytopenie: z. B. bei medikamentös oder anderweitig induzierter Knochenmarkschädigung, Knochenmarkinfiltrationen
- Kombinierte Bildungs- und Abbaustörung bei chronischem Alkoholabusus
Erythrozyten
Die für den Sauerstofftransport zuständigen roten Blutzellen
Anämie kann unterschiedlichste Ursachen haben: akute Blutung, chron. Infektionen, Entzündungen, Tumoren, Knochenmarkstörungen, Niereninsuffizienz (Erythropoetinmangel), genetisch bedingt, Hämolyse, Vitamin-B12-Mangel (perniziöse Anämie), Folsäuremangel (chronischer Alkoholabusus!), alkoholtoxischer Leberschaden, etc.
Hämoglobin
Das eisenhaltige Transportprotein für Sauerstoff
Siehe MCH
MCH (mittleres korpuskuläres Hämoglobin; HbE)
Mittlerer Hämoglobingehalt pro Erythrozyt
Von Bedeutung für die Einteilung der Anämien (gleicht weitgehend der Einteilung nach MCV):
- MCH hoch = hyperchrome Anämie (z. B. chron. Alkoholabusus)
- MCH normal = normochrome Anämie (z. B. akute Blutung)
- MCH niedrig = hypochrome Anämie (z. B. Eisenmangel)
MCHC (mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration)
Hämoglobinkonzentration [g/dl] bezogen auf den Hämatokrit [Vol %]
Sehr stabiler Marker;
- erhöht: z. B. als Messartefakt bei hochtitrigen Kälteagglutininen
- vermindert: z. B. bei schwerem Eisenmangel, schwerer Exsikkose
MCV (mittleres korpuskuläres Volumen)
Durchschnittliches Erythrozytenvolumen
Wichtig für die Differenzialdiagnose der Anämien:
- MCV hoch = makrozytäre Anämie (z. B. Vitamin-B12-Mangel, bei chron. Alkoholabusus)
- MCV normal = normozytäre Anämie (z. B. akute Blutung, Hämolyse, UAW)
- MCV niedrig = mikrozytäre Anämie (z. B. Eisenmangel)
Evtl. Retikulozyten
Vorstufen der Erythrozyten; Maß für die Neubildungsrate der Erythrozyten
Wichtig für die Differenzialdiagnose der Anämien: Unterscheidung in hypo-, normo- oder hyperregenerativ
Großes Blutbild “ aus EDTA-Blut; beinhaltet zusätzlich zum „kleinen Blutbild“ eine Differenzierung der Leukozyten in
Neutrophile Granulozyten
Quantitativ größte Population der Leukozyten; wichtiger Teil der angeborenen Immunität; können insbesondere Bakterien fangen, phagozytieren und lysieren (Inhalt der Granula)
- Granulozytose: z. B. bei bakterieller Infektion (meist mit verstärkter Granulation und Auftreten von Vorstufen, sog. „Linksverschiebung“), myeloproliferativer Erkrankung
- Granulozytopenie: z. B. bei medikamenteninduzierter Knochenmarkschädigung (bis hin zur Agranulozytose)
Eosinophile Granulozyten
Intrazelluläre Granula enthalten spezielle Enzyme in ihren Vesikeln, deren Ausschüttung z. B. durch IgE stimuliert wird; wichtige Rolle bei Immunreaktion gegen Parasiten und bei Allergien
- Eosinophilie: z. B. bei Allergien, bei diversen immunologischen Abwehrreaktionen, Hypereosinophiliesyndrom
- Eosinopenie: z. B. bei Glukokortikoidtherapie
Basophile Granulozyten
Intrazelluläre Granula enthalten u. a. Histamin, Serotonin, Heparin, deren Ausschüttung z. B. durch IgE stimuliert wird; stimulieren wiederum eosinophile Granulozyten, B-Lymphozyten u. a.
- Basophilie: z. B. bei allergischer Sofortreaktion (Heuschnupfen, bis hin zum anaphylaktischen Schock), bei myeloproliferativen Erkrankungen (z. B. CML)
- eine „Basopenie“ ist nicht definiert, da physiologisch
Evtl. unreife Vorstufen der Granulozyten
Stabkernige Granulozyten, Metamyelozyten, Myelozyten, Promyelozyten, Myeloblasten
Eine akute Entzündungsreaktion führt zu einer „reaktiven Linksverschiebung“ (d. h. dem Auftreten unreifer Vorstufen), die mit weiteren Entzündungszeichen assoziiert ist; eine „pathologische Linksverschiebung“ mit Leukozytose ohne Entzündungszeichen spricht für eine chronisch myeloische Leukämie
Lymphozyten
Zellen der „erworbenen Immunität“: T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und NK-Zellen; wichtig u. a. für die Immunreaktion gegen Bakterien und Viren
- Lymphozytose: z. B. bei Virusinfektion, chronischen Entzündungen, akuter oder chronischer lymphytischer Leukämie
- Lymphozytopenie: z. B. bei angeborenen oder erworbenen Immundefekten, Kortikosteroidtherapie, Stress
Monozyten
Gruppe relativ großer Zellen des angeborenen Immunsystems, die teilweise nach Einwanderung ins Gewebe zu Makrophagen, Mikrogliazellen oder dendritischen Zellen reifen können; wichtig für die Phagozytose von körperfremden und körpereigenen Zellen/Molekülen (z. B. LDL-Cholesterin)
- Monozytose: z. B. bei Entzündungen, in der Abklingphase akuter Infektionen, Nekrosen, Neoplasien, myeloproliferativen Erkrankungen
- Monozytopenie: z. B. bei Haarzellleukämie
CML chronische myeloische Leukämie, EDTA Ethylendiamintetraessigsäure, HbE mittlerer Hämoglobingehalt pro Erythrozyt, Hk Hämatokrit, IgE Immunglobulin E, LDL Low Density Lipoprotein, MCH mittleres korpuskuläres Hämoglobin, MCHC mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration, MCV mittleres korpuskuläres Volumen, UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Sinkt die Zahl der Leukozyten unter 4 G/l, spricht man von einer Leukopenie. Sinkt die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5 G/l, spricht man von einer Neutropenie. Bei einer sehr starken Verminderung < 0,5 G/l oder beim vollständigen Fehlen der neutrophilen Granulozyten spricht man von einer Agranulozytose.
Bei der Beurteilung des Differenzialblutbilds (Normalwerte in Tab. 2) ist es wichtig, zwischen absoluter und relativer Änderung zu unterscheiden. So kann bei (absolut betrachtet) normaler Lymphozytenzahl eine „relative Lymphozytose“ bestehen, wenn gleichzeitig eine Neutropenie vorliegt, sodass im Verhältnis zur Gesamtzahl der Leukozyten die Zahl der Leukozyten relativ erhöht erscheint. Bei mehr als 50 % Anteil spricht man von einer relativen Lymphozytose.
Tab. 2
Hämatologische Normalwerte
Zellen
m absolut (%)
w absolut (%)
Erythrozyten
4,54–5,77 G/l
3,96–5,16 G/l
Thrombozyten
146–328 G/l
176–391 G/l
Leukozyten
3,9–9,8 G/l
4,0–10,4 G/l
Neutrophile Granulozyten
1,78–6,23 G/l (41,0–70,7 %)
1,91–7,37 G/l (42,9–74,3 %)
Lymphozyten
1,05–3,24 G/l (19,1–47,9 %)
1,22–3,56 G/l (18,3–45,7 %)
Monozyten
0,26–0,87 G/l (5,2–15,2 %)
0,25–0,85 G/l (4,2–11,8 %)
Eosinophile absolut
0,03–0,44 G/l (0,6–7,6 %)
0,03–0,44 G/l (0,2–5,3 %)
Basophile
0,01–0,08 G/l (0,1–1,2 %)
0,01–0,08 G/l (0,1–1,0 %)
G/l Giga/l, m Männer, w Frauen
Das manuelle Differenzialblutbild aus EDTA-Blut dient der exakten morphologischen Differenzierung der Leukozyten (einschließlich Vorstufen und Aktivierungsformen) sowie zur morphologischen Beurteilung der Erythrozyten und Thrombozyten. Dies ist insbesondere bei der Beurteilung hämatologischer Erkrankungen wichtig und soll hier nicht weiter ausgeführt werden.

Gerinnung

Wichtig zur allgemeinen Beurteilung des Hämostasepotenzials sind v. a. Globaltests wie der Quick-Test und die Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) (Bartels 2013) (Tab. 3).
Tab. 3
Wichtige hämostaseologische Analyte mit beispielhafter Darstellung ihrer physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung
Analyt
Physiologische Bedeutung
Beispielhafte pathophysiologische Bedeutung
Thromboplastinzeit nach Quick/Prothrombinzeit aus Citratblut
Erfasst den Teil der plasmatischen Gerinnung von Faktor-VII-Aktivierung über Faktor X und Prothrombin bis zur Fibrinbildung
Wichtig zur Beurteilung des „exogenen Systems“ (Faktor VII) und der gemeinsamen Endstrecke (I, II, V, X); z. B. zur Überwachung einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie, bei Verdacht auf Vitamin-K-Mangel, ergänzende Beurteilung einer Leberfunktionsstörung
INR (International Normalized Ratio) aus Citratblut
Standardisierter Quick-Wert bei Therapie mit Antikoagulanzien
 
PTT/aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) aus Citratblut
Erfasst mit Ausnahme des Faktors VII die Enzymaktivitäten aller Gerinnungsfaktoren bis hin zur Fibrinbildung
Wichtig zur Beurteilung der Gerinnungsfaktoren des „endogenen Systems“ (VIII, IX, XI und XII) und der gemeinsamen Endstrecke (I, II, V, X); wichtiger Suchtest für erworbene oder angeborene Blutungsleiden sowie zur Überwachung einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin
Thrombinzeit (Plasma-Thrombinzeit) aus Citratblut
Wichtig zur Beurteilung der gemeinsamen Endstrecke der plasmatischen Gerinnungskaskade
z. B. bei einer Fibrinolysetherapie mit Streptokinase; im Gegensatz zur aPTT wird die TZ nicht von Störungen der Thrombinbildung beeinflusst, da im In-vitro-Test zum Citratblut Thrombin zugegeben wird
Ggf. D-Dimere (Fibrinspaltprodukte) aus Citratblut
z. B. zum Nachweis von Thrombosen
Wichtig bei Verdacht auf Lungenembolie
Ggf. Fibrinogen (Fibrinogenaktivität) aus Citratblut
Wichtiger Prokoagulationsfaktor
z. B. zur Überprüfung einer evtl. verminderten Synthese bei Leberfunktionsstörung
Ggf. Antithrombin
Inaktiviert Faktor Xa und Thrombin
Antithrombin wird durch Heparin deutlich gesteigert
aPTT aktivierte partielle Thromboplastinzeit, INR International Normalized Ratio, PTT partielle Thromboplastinzeit, TZ Thrombinzeit
Weiterführende Untersuchungen wie Thrombozytenfunktionstests (s. auch Abschn. 3.5, Absatz Gerinnungssystem) oder die Bestimmung von Gerinnungsinhibitoren und Thrombophilierisikofaktoren sollten von erfahrenen Internisten bzw. Hämostaseologen durchgeführt werden.

Klinische Chemie

siehe Tab. 4.
Tab. 4
Wichtige klinisch-chemische Analyte mit beispielhafter Darstellung ihrer physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung
Analyt
Physiologische Bedeutung
Beispielhafte klinische Bedeutung
Albumin im Serum
Das in der Leber synthetisierte Albumin macht 60 % der intravasalen Proteine aus; es spielt eine wichtige Rolle als Transportprotein und zum Erhalt des kolloidosmotischen Drucks
- Erhöht: z. B. bei Dehydratation
- vermindert: z. B. bei dekompensierter Leberzirrhose, Malnutrition
- vermindert: z. B. aufgrund von Mangelernährung
eine verminderte Albuminkonzentration im Blut hat aufgrund der Bindung pharmakologischer Wirkstoffe an Albumin pharmakokinetische Auswirkungen
Alkalische Phosphatase im Serum
Gruppe von Phosphatgruppen abspaltenden Enzymen, die z. B. in Dünndarm, Leber, Gallengängen, Knochen, Nieren vorkommen
Erhöht: z. B. bei Cholestase, aber auch bei Niereninsuffizienz, endokrinen Erkrankungen
Alphaamylase im Serum
Hydrolysiert polymere Kohlenhydrate zu Maltose
Wichtig zur Pankreasdiagnostik; erhöht: z. B. bei Pankreatitis, aber auch bei Niereninsuffizienz etc.
Bilirubin im Serum
Das Bilirubin wird zur Ausscheidung an Glukuronsäure konjugiert; das unkonjugierte Bilirubin wird als indirektes Bilirubin bezeichnet (weil es an Albumin gebunden vorliegt und nicht direkt bestimmt werden kann); demgegenüber wird das an Glukuronsäure gebundene als direktes Bilirubin bezeichnet
Zur Abklärung eines Ikterus:
Der Anteil des direkten Bilirubins am Gesamtbilirubin liegt beim prähepatischen Ikterus bei <20 %, beim intra- und posthepatischen Ikterus bei >50 %
Blutzucker im Serum (nüchtern)
 
Bei wiederholt auffallend hohen Werten sollten zum Ausschluss eines Diabetes mellitus ein Glukosetoleranztest durchgeführt und das Glykohämoglobin HbA1c bestimmt werden
Kalzium im Serum
99 % des Kalziums sind im Skelett gebunden; im Serum liegt Kalzium zu 50 % ungebunden als freies Kalzium vor, der Rest ist protein- oder komplexgebunden
Hyper- und Hypokalzämien können unterschiedlichste pathophysiologische Zustände anzeigen, z. B. Fehlfunktion der Nebenschilddrüsen, mangelnde Vitamin-D-Bildung, Osteoporose, Knochenmetastasen diverser Karzinome
Chlorid im Serum oder im Spontanurin
Chlorid ist ein Maß für das Gleichgewicht der extrazellulären Flüssigkeitsverteilung
- Hyperchloridämie: z. B. bei tubulären Azidosen
- Hypochloridämie: z. B. bei starken Magensaftverlusten durch Erbrechen
Cholesterin im Serum
Beinhaltet HDL-, LDL- und VLDL-Cholesterin, von denen HDL und LDL die wichtigen Marker sind;
damit in Zusammenhang steht Lipoprotein (a), ein cholesterinreiches Lipoprotein, das unabhängig von den Triglyzeriden in der Leber synthetisiert wird und von diätetischen Einflüssen und vom Alter unabhängig ist
Wichtiger Teil des Screenings auf ein atherogenes Risiko und bei Krankheiten mit erhöhtem Cholesterin bzw. mit Lipid- und Lipoproteinstoffwechselstörungen
Cholinesterase im Serum
Korrekt „Pseudocholinesterase“, ein Enzym, das diverse Ester (z. B. Cholinester) spaltet
- Erhöht: z. B. bei Diabetes mellitus, Myokardinfarkt, koronarer Herzerkrankung, Fettleber
- vermindert: z. B. bei chron. Hepatitis, Leberzirrhose, Unterernährung, Vergiftungen mit phosphororganischen Verbindungen sowie bei akuten Infektionen
Kreatinkinase (CK) im Serum
Die „Gesamt-CK“ umfasst mehrere Isoformen, u. a. das herzmuskelspezifische Isoenzym CK-MB, welches ein wichtiger diagnostischer Marker für eine Myokardschädigung ist
- Gesamt-CK erhöht: z. B. bei KHK, Myokardinfarkt, Skelettmuskelerkrankungen, nach sportlicher Belastung, nach i.m.-Injektion
- CK-MB erhöht: bei Myokardschädigung
CRP (C-reaktives Protein) im Serum
Gängigstes Akute-Phase-Protein, das allgemein eine Entzündung anzeigt
Siehe Tab. 5 zu Akute-Phase-Proteinen
Cystatin C im Serum
Maß für die glomeruläre Filtrationsfunktion der Nieren
Erhöhte Cystatin-C-Konzentrationen zeigen umgekehrt proportional eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate an, z. B. von leichter Nierenfunktionseinschränkung bis hin zum akuten Nierenversagen
Eisen im Serum
Der Eisenspiegel unterliegt einer zirkadianen Rhythmik; verminderte Werte sind daher isoliert betrachtet nicht aussagekräftig; das validere Maß für die Eisenspeicher des Körpers ist der Ferritinwert
- Erhöht: z. B. bei hämolytischer Anämie, Eisenverwertungsstörungen, Hämochromatose, Porphyrien
- vermindert: z. B. bei Eisenmangelanämie, Eisenverteilungsstörungen
Eiweiß/Gesamteiweiß im Serum oder Spontanurin
(Siehe Albumin) zur Überprüfung diverser Erkrankungen der Leber, der Niere, sowie stoffwechsel- oder ernährungsbedingter Erkrankungen
- Erhöht: z. B. bei M. Waldenström durch massiv erhöhte IgM-Konzentration
- vermindert: z. B. bei Anorexia nervosa, Malabsorptionssyndromen, gastrointestinalen Tumoren
Ferritin im Serum
Speicherprotein für Eisen; zur Diagnostik des Eisenstoffwechsels
- Erhöht: z. B. bei Hämochromatose, Eisenverteilungs- oder Eisenverwertungsstörung
- vermindert: z. B. bei Eisenmangel, Eisenresorptionsstörung, Ferritinmangel
GLDH (Glutamatdehydrogenase) im Serum
Ein weitgehend leberspezifisches Enzym; GLDH wird in den Hepatozyten ausschließlich mitochondrial exprimiert
- Gering erhöht: z. B. bei Leberzirrhose, akuter Hepatitis, Fettleber
- stark erhöht (ca. 1000 U/l): z. B. bei schwerem Leberparenchymschaden
zur Beurteilung des Schweregrades der Einzelzellschädigung bei nekrotisierenden Leberzellschädigungen (akute Leberdystrophie, nekrotisierende Hepatitis, multiple Lebermetastasen, Verschlussikterus)
GOT (AST, ASAT; Glutamat-Oxalacetat-Transaminase = Aspartataminotransferase) im Serum
Eine der Transaminasen; GOT wird in den Hepatozyten zytoplasmatisch und mitochondrial exprimiert
- Erhöht: z. B. bei chronischem Alkoholabusus, medikamentöser Leberschädigung
- stark erhöht: z. B. bei Leberzirrhose, chron. Hepatitis, Cholestase, Myokardinfarkt, infektiöser Mononukleose
- sehr stark erhöht: z. B. bei akuter Virushepatitis, toxischer Leberschädigung
zeigt allgemein Hepatopathien, Myokardinfarkt, Muskeldystrophie und andere Organschädigungen an
GPT (ALT, ALAT; Glutamat-Pyruvat-Transaminase = Alaninaminotransferase) im Serum
Eine weitere Transaminase, wobei die GPT im Gegensatz zur GOT weitgehend spezifisch für das Leberparenchym ist;
GPT wird in den Hepatozyten vorwiegend mitochrondrial, aber auch zytoplasmatisch exprimiert
- Erhöht: z. B. bei chronischem Alkoholabusus, medikamentöser Leberschädigung
- stark erhöht: z. B. bei Leberzirrhose, chron. Hepatitis, Cholestase
- sehr stark erhöht: z. B. bei akuter Virushepatitis, toxischer Leberschädigung
GGT (Gammaglutamyltransferase) im Serum
Einer der empfindlichsten und spezifischsten Indikatoren für eine Leber- oder Gallengangserkrankung
- Erhöht: z. B. bei chronischem Alkoholabusus, infektiöser Mononukleose
- stark erhöht: z. B. bei Leberzirrhose, medikamentöser Leberschädigung, Lebertumoren/-metastasen
- sehr stark erhöht: z. B. bei alkoholtoxischer Hepatitis, Cholezystitis, Cholangitis, Cholestase, toxischer Leberschädigung
wichtig bei der Diagnostik des Alkoholabusus
Harnstoff im Serum
Harnstoff ist das Hauptabbauprodukt des Proteinmetabolismus
- Erhöht: z. B. bei Dehydratation, kataboler Stoffwechselsituation (z. B. Hungerzustand), bei schwerer Niereninsuffizienz
- vermindert: z. B. bei Malnutrition, Zöliakie
Harnsäure im Serum
Endprodukt des Purinstoffwechsels
- Erhöht: z. B. bei Gicht (primäre oder sekundäre Hyperurikämien)
- vermindert: z. B. bei schweren Hepatopathien, Tubulusdefekten
hCG (humanes Choriongonadotropin) im Urin oder Serum
Humanes Choriongonadotropin, bestehend aus α- und β-Kette; oft wird die freie β-Kette gemessen
Marker für einen Schwangerschaftstest (im Serum ab ca. 1 Woche p.c., im Urin ab ca. 2 Wochen p.c.)
Kalium im Serum
Neben Natrium und Chlorid eines der wichtigsten Elektrolyte;
cave: falsch hohe Werte bei zu langer Venenstauung oder zu langer Transportzeit ins Labor
- Erhöht: z. B. bei diabetischer Ketoazidose oder durch renal bedingte Kaliumretention
- vermindert: z. B. bei gastrointestinalem Verlust (Erbrechen, Laxanzienabusus, Diarrhö), Hyperaldosteronismus
wichtig bei Anorexia nervosa und Bulimia nervosa
Kreatinin im Serum oder 24-Stunden-Sammelurin
Entsteht endogen im Muskelstoffwechsel aus Kreatin und Kreatinphosphat; Kreatinin wird durch glomeruläre Filtration renal ausgeschieden
- Erhöht: z. B. bei Exsikkose (wichtig bei älteren Patienten), akuten oder chronischen Nierenerkrankungen
- vermindert: z. B. bei Anorexie, Muskelatrophieenburg
Kreatinin-Clearance
Siehe Absatz zur Beurteilung der Nierenfunktion (Box „Nierenfunktion und Clearance“)
 
LDH (Laktatdehydrogenase) im Serum
Beinhaltet eine Gruppe von Isoenzymen, die in allen Zellen vorkommen
Zeigt insgesamt eine Zellschädigung an (insbesondere Skelettmuskel, Herz, Leber, Niere, Erythrozyten); man kann LDH-Isoformen unterscheiden, z. B. LDH-1 und LDH-2 als Marker für eine Schädigung des Myokards, LDH-3 als Marker für Lungenembolie
Laktat im Plasma
Genereller Ischämiemarker
Erhöht: z. B. bei starker körperlicher Belastung, akuter Alkoholintoxikation, Grand-Mal-Anfall, Hyperventilation, CO-Vergiftung, Leberzellatrophie, Vitamin-B2-Mangel sowie zahlreichen weiteren (patho)physiologischen Zuständen;
man unterscheidet Hyperlaktämie mit Azidose (Laktazidose z. B. bei Herzinsuffizienz, Sepsis) von Hyperlaktämie ohne Azidose (z. B. Sportler, postoperativ)
Lipase im Serum
Lipasen spalten Triglyzeride in Diglyzeride und Fettsäuren; Lipasen sind nicht gewebespezifisch, aber neben der Alphaamylase wichtigster Marker für Erkrankungen des Pankreas
- Erhöht: z. B. bei akuter Pankreatitis, Ileus, Cholezystitis, Cholelithiasis
- vermindert: z. B. bei chronischer Pankreatitis
Magnesium im Serum
Neben Kalium das wichtigste intrazelluläre Kation und Kofaktor zahlreicher Enzyme; physiologischer „Kalziumantagonist“
- Hypermagnesiämie: z. B. bei akuter und chronischer Niereninsuffizienz oder nach erhöhter Magnesiumzufuhr
- vermindert: z. B. bei Malnutrition, Laxanzienabusus (Anorexia nervosa), nephrotischem Syndrom
Myoglobin
Sauerstoffbindendes Protein in quergestreifter Muskulatur (Skelett- und Herzmuskel); Marker für eine Schädigung des Myokards
Erhöht: z. B. bei Myokardinfarkt, Skelettmuskelerkrankungen, chron. Niereninsuffizienz; zur Frühdiagnostik einer Herzmuskelschädigung (zusammen mit CK-MB und Troponin)
Natrium im Serum
Das wichtigste extrazelluläre Kation (98 % extrazelluär); wichtig für die Flüssigkeitsverteilung und den osmotischen Druck
- Hypernatriämie: z. B. bei Dehydratation/Exsikkose, Hypoaldosteronismus oder interstitieller Nephritis
- Hyponatriämie: z. B. bei durch Amitriptylin induzierter erhöhter ADH-Freisetzung (Verdünnungshyponatriämie) oder bei Verlust durch Diarrhö oder Erbrechen (Verlusthyponatriämie)
Phosphat (anorganisches Phosphat) in Serum, Spontanurin oder 24-Stunden-Sammelurin
85 % sind in Knochen und Zähnen gebunden; Steuerung des Phosphathaushalts durch Parathormon, Vitamin D und renale Exkretion;
Serumkonzentration unterliegt einer ausgeprägten zirkadianen Rhythmik
- Hyperphosphatämie: z. B. bei Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Intoxikationen und Niereninsuffizienz mit verminderter glomerulärer Phosphatfiltration
- Hypophosphatämie: z. B. bei Vitamin-D-Mangel (Rachitis), Hyperparathyreoidismus, tubulärer Niereninsuffizienz, Fanconi-Syndrom
TSH (Thyreotropin) im Serum
Wichtigster Marker zur Überprüfung der Schilddrüsenfunktion
- Erhöht: z. B. bei primärer Hypothyreose (fT4 und fT3 vermindert), bei sekundärer Hyperthyreose (fT4 ebenfalls erhöht)
- vermindert: z. B. bei primärer Hyperthyreose (fT4 und fT3 grenzwertig hoch oder erhöht), bei sekundärer Hypothyreose (fT4 und fT3 ebenfalls vermindert)
Dopaminantagonisten wie Haloperidol induzieren die TSH-Sekretion; Dopaminagonisten wie Morphin senken die TSH-Sekretion
Transferrin im Serum
Eisentransportprotein; die Transferrinsättigung wird aus dem Quotienten Eisen (μg/dl)/Transferrin (g/l) × 0,709 errechnet
- Erhöht: z. B. bei Eisenmangel, Schwangerschaft
- vermindert: z. B. bei akuten Entzündungen („Anti-Akute-Phase-Protein“), Leberzirrhose, Proteinverlust
Triglyzeride (TG) im Serum
Dreifache Ester von Glyzerin mit Fettsäuren;
bei Blutentnahme 16 h Nahrungs- und Alkoholkarenz beachten; Alkohol am Vorabend kann den TG-Wert verdoppeln!
Wichtiger Marker zur Bewertung einer Fettstoffwechselstörung, z. B. beim medikamenteninduzierten metabolischen Syndrom, aber auch bei Hypothyreose oder Nierenerkrankungen;
Hypertriglyzeridämie ist ein wichtiger Risikofaktor für Atherosklerose und Thrombose
Troponin I und Troponin T
Zwei sehr ähnliche Marker für eine Schädigung des Myokards
Bei Verdacht auf akutes Myokardsyndrom, zur Risikoabschätzung einer instabilen Angina pectoris; üblicherweise wird nur einer der beiden Marker bestimmt
ADH antidiuretisches Hormon, CK Kreatinkinase, CRP C-reaktives Protein, fT 3 freies Trijodthyronin, fT 4 freies Thyroxin, GGT Gammaglutamyltransferase, GLDH Glutamatdehydrogenase, GOT (AST, ASAT) Glutamat-Oxalacetat-Transaminase oder Aspartataminotransferase, GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase oder Alaninaminotransferase, HbA 1c ein Glykohämoglobin, hCG humanes Choriongonadotropin, HDL High Density Lipoprotein, IgM Immunglobulin M, KHK koronare Herzkrankheit, LDH Laktatdehydrogenase, LDL Low Density Lipoprotein, TG Triglyzeride, TSH Thyreotropin, VLDL Very Low Density Lipoprotein
Abhängig von der klinischen Symptomatik und der Indikation sind gezielt die zu untersuchenden Parameter auszuwählen und bei Auffälligkeiten eine Stufendiagnostik durchzuführen, auch im Sinne der Kostenersparnis.
Da die Referenzbereiche der einzelnen klinisch-chemischen Laborparameter teilweise methodenabhängig sind, wird hier auf die Zusammenstellung von Referenzbereichen verzichtet und auf die vom jeweiligen Labor angegebenen Bereiche verwiesen.
Nierenfunktion und Clearance
Da während der Behandlung mit diversen Psychopharmaka die regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion obligat ist, diese jedoch oftmals nicht sicher angewandt wird, soll im Folgenden kurz auf die Grundprinzipien und die Probleme eingegangen werden.
Die für die Einschätzung der Nierenfunktion wichtigste Größe ist die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Die GFR wird durch das Gesamtvolumen des Primärharns ausgedrückt, das innerhalb eines definierten Zeitintervalls von den Glomeruli beider Nieren produziert wird. Normalerweise beträgt die GFR etwa 120 ml/min oder etwa 170 l/d. Zur exakten Bestimmung der GFR müsste die renale Elimination einer definierten exogenen Substanz gemessen werden. Voraussetzung ist, dass diese exogene Substanz komplett glomerulär filtriert und weder sezerniert noch rückresorbiert wird.
Da diese Bestimmung der sog. Clearance extrem aufwendig ist, behilft man sich im klinischen Alltag mit der Bestimmung der renalen Clearance des endogen produzierten Kreatinins. Zur Abschätzung der GFR wird die Kreatinin-Clearance aus Kreatinin im Serum, Kreatinin im 24-Stunden-Sammelurin und der Sammelmenge berechnet; um die Muskelmasse zu berücksichtigen, gehen zumindest auch Körpergröße und -gewicht in die Berechnung mit ein. Dabei muss man sich aber bewusst sein, dass die Kreatinin-Clearance unter bestimmten Umständen eine falsche GFR angibt. Eine solche Ursache kann beispielsweise eine erhöhte Kreatininkonzentration im Blut sein: Bei zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion kommt es zu einem vermehrten Sezernieren des Kreatinins, was dazu führt, dass die GFR überschätzt wird. Bei einer GFR unter 30 ml/min sollte deshalb zusätzlich die Harnstoff-Clearance bestimmt werden.
Da das exakte Sammeln des 24-Stunden-Urins oft recht schwierig und in der ambulanten Patientenversorgung nicht möglich ist, wurden Berechnungsformeln eingeführt, mithilfe derer versucht wird, ohne Urinmessung aus der Serumkreatininkonzentration auf die GFR rückzuschließen. Die alleinige Bewertung der Serumkreatininkonzentration ist nicht ausreichend, da diese erst ab einer Nierenfunktionseinschränkung über 50 % auffällig ansteigt.
Die längst überholte, jedoch noch verbreitete schätzt grob die Kreatinin-Clearance:
  • Männer: GFR ≈ ([140 – Alter] × Körpergewicht)/(72 × Kreatinin im Serum [mg/dl])
  • Frauen: GFR ≈ ([140 – Alter] × Körpergewicht)/(72 × Kreatinin im Serum [mg/dl]) × 0,85
Wesentlich exakter ist die Einschätzung der GFR mithilfe der (Modification of Diet in Renal Disease):
  • Männer: GFR ≈ 186 × (Kreatinin im Serum [mg/dl]) – 1,154 × Alter [Jahren]) – 0,203
  • Frauen: GFR ≈ 186 × (Kreatinin im Serum [mg/dl]) – 1,154 × Alter [Jahren]) – 0,203 × 0,742
Für Personen afroamerikanischer Herkunft wird das Ergebnis jeweils noch mit 1,21 multipliziert. Allerdings ist auch diese Formel nicht uneingeschränkt anzuwenden.
Die (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) verbessert die Aussagekraft der MDRD-Formel durch die Berücksichtigung verschiedener Konzentrationsbereiche des Kreatinins im Serum (Frauen </> 0,7 mg/dl; Männer </> 0,9 mg/dl).
Die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie empfiehlt die Verwendung der CKD-EPI-Formel als Standard, der idealerweise noch die Serumkonzentration von Cystatin C berücksichtigt.

Labormedizinische Untersuchungen zum spezifischen Ausschluss organischer Ursachen psychiatrischer Symptome

Zahlreiche somatische Erkrankungen können psychiatrische Symptome hervorrufen. Deshalb sollte bei einer psychiatrischen Diagnosestellung auch an derartige somatische Erkrankungen gedacht werden, welche bei klinischem Verdacht durch die entsprechenden Untersuchungen auszuschließen sind. Auch leiden viele psychiatrische Patienten an somatischen Komorbiditäten, die eine erweiterte Diagnostik und oftmals eine interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich machen.
Die oben beschriebenen grundlegenden labormedizinischen Untersuchungen geben einen guten Überblick über die allgemeine Funktion der wichtigsten Organe. Zum Ausschluss einer organischen Ursache eines psychiatrischen Symptoms bzw. Syndroms kann es jedoch indiziert sein, weitergehende labormedizinische Untersuchungen durchzuführen.
Im Folgenden werden die wichtigsten labormedizinischen Untersuchungen zur Abklärung möglicher organischer Ursachen psychiatrischer Symptome dargestellt.

Endokrinologische Erkrankungen

Störungen des Hormonsystems sind oftmals mit Beeinträchtigungen der psychischen Gesundheit assoziiert. Die psychiatrische Symptomatik kann bisweilen im Vordergrund stehen, sodass zumindest eine grundlegende endokrinologische Diagnostik zum Repertoire der labormedizinischen Untersuchung in der Psychiatrie und Psychosomatik gehören sollte.

Schilddrüse

Die routinemäßige Untersuchung der Schilddrüsenparameter gehört zu den basalen labormedizinischen Untersuchungen, da sowohl bei Hypo- als auch bei Hyperthyreose bisweilen Symptome affektiver, gelegentlich auch psychotischer Störungen im Vordergrund der klinischen Symptomatik stehen oder eine bereits bestehende psychiatrische Symptomatik noch erheblich verschlechtert werden kann. Eine Hypothyreose führt oftmals zu chronischer Müdigkeit, erhöhtem Schlafbedürfnis, Verlangsamung bis hin zur Apathie, Gedächtnisstörungen, aber auch zu Agitation und paranoiden Symptomen („myxedema madness“). Eine Hyperthyreose kann klinisch insbesondere durch motorische Unruhe, Nervosität, Stimmungslabilität und Schlafstörungen auffallen (Bunevicius 2009; Thomas 2012a; Samuels 2014).
Wichtigster Parameter zur Überprüfung der Schilddrüsenfunktion ist das Thyreotropin (TSH), dessen alleinige (und damit kostensparende) Bestimmung in den meisten Fällen ausreichend ist. Ergänzend kann die Konzentration des freien T4 (fT4, „Thyroxin“, 3,5,4‘,5‘-Tetrajodthyronin) und eventuell auch des freien T3 (fT3, 3,5,3‘-Trijodthyronin) bestimmt werden. Auf die früher übliche Bestimmung des Thyreoglobulins (TBG) als Maß für die Proteinbindung kann verzichtet werden (Fisher 1996). Bei primärer Hypothyreose sind die Konzentrationen der freien Hormone erniedrigt und aufgrund des Rückkopplungsmechanismus ist die Konzentration des TSH erhöht. Bei primärer Hyperthyreose ist umgekehrt das TSH erniedrigt, da die Konzentrationen der freien Hormone erhöht sind. Bei latenten Störungen der Schilddrüsenstoffwechsellage sind die freien Hormone noch im Normalbereich, während das TSH bereits supprimiert bzw. erhöht ist.
Zur Klärung der Frage, ob eine klinisch noch nicht manifeste Störung des Regelkreises bei latenter Hypo- oder Hyperthyreose vorliegt, kann ein Thyroliberin(TRH)-Test (TRH: Thyreotropin-releasing-Hormon) durchgeführt werden. Vor allem im Übergangsbereich zwischen 0,1 und 0,3 mU/l bzw. 3,5 und 10 mU/l TSH erscheint die Durchführung einer TRH-Stimulation zum Nachweis einer latenten Funktionsstörung angebracht. Dabei wird 30 min nach der i.v. Gabe von 200 μg TRH Blut zur Bestimmung des TSH-Wertes entnommen (Keffer 1996).
Bei Anzeichen einer Hyperthyreose ist auch an eine Thyreotoxicosis factitia, also an eine übermäßige Einnahme von Schilddrüsenhormonen (in der Regel Thyroxin) zu denken (Spinas und Fischli 2011). Diese findet oftmals zur Gewichtsreduktion z. B. bei Anorexia nervosa Verwendung. Zusätzlich können bei allen Patienten, bei denen eine Phasenprophylaxe mit Lithiumionen durchgeführt wird, ein Hypo- und seltener auch ein Hyperthyreoidismus auftreten.
Bei Verdacht auf eine Autoimmunthyreopathie ist zunächst die Bestimmung der Autoantikörper gegen die Thyreoperoxidase (TPO-AK) und gegen den TSH-Rezeptor (TRAK) indiziert.

Nebenniere

Nebennierenrinde
Eine Störung der Nebennierenrindenfunktion kann sowohl eine depressive als auch eine manische Symptomatik hervorrufen. In der Nebennierenrinde, die etwa 80–90 % des Gesamtgewichts der Nebenniere ausmacht, werden drei Klassen von Steroidhormonen gebildet:
  • Glukokortikoide (z. B. Kortisol),
  • Mineralokortikoide (z. B. Aldosteron) und
  • Androgene (z. B. Dehydroepiandrosteron, DHEA).
Die Androgene werden in Hoden und Ovar zu Geschlechtshormonen umgewandelt. Kortikotropin (ACTH) stimuliert die Produktion von Kortisol und DHEA, während die Sekretion von Aldosteron vorwiegend über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die Kaliumkonzentration im Blut reguliert wird (Spinas und Fischli 2011).
Die Messung der basalen Hormonkonzentrationen ist bei Störungen der Nebennierenrindenfunktion oftmals nicht sinnvoll, da sie abhängig von Tageszeit und Verfassung des Patienten (z. B. Stress) großen Schwankungen unterliegen. Deshalb werden prinzipiell bei Verdacht auf Unterfunktion Stimulationstests und bei Verdacht auf Überfunktion Suppressionstests durchgeführt, welche im Verlauf kurz erläutert werden.
Überfunktion der Nebennierenrinde
Eine Überfunktion der Nebennierenrinde kann die Kortisolproduktion (Hyperkortisolismus) oder die Aldosteronproduktion betreffen (Hyperaldosteronismus).
Die weitaus häufigste Ursache des Hyperkortisolismus („Cushing-Syndrom“) ist die chronische hochdosierte Glukokortikoidtherapie; weitere Ursachen sind das zentrale ACTH-produzierende Hypophysenadenom (Morbus Cushing), eine ektope paraneoplastische ACTH- oder CRH-Produktion (CRH: Kortikotropin-Releasing-Hormon) sowie kortisolproduzierende Adenome der Nebennierenrinde. Letztere sind großteils Folge einer Mutation in dem Gen PRKACA. Da die zirkadiane Rhythmik der Kortisolproduktion aufgehoben ist, wird zur Diagnose des Hyperkortisolismus die Bestimmung der Kortisolkonzentration im 24-Stunden-Sammelurin durchgeführt; diese wird der ebenfalls möglichen mehrfachen Serumkortisolbestimmung (Tagesprofil) vorgezogen. Der Dexamethason-Hemmtest, der stufenweise in zwei unterschiedlichen Konzentrationen durchgeführt werden kann, ist letztlich das Mittel der Wahl in der Diagnostik. Die Kortisolsekretion lässt sich durch die vorherige Gabe des synthetischen Glukokortikoids nicht oder nicht in physiologischem Maße hemmen. Der CRH-Test weist eine ektope ACTH-Produktion nach, indem die Produktion weder von ACTH noch von Kortisol stimulierbar ist.
Der primäre Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) ist meist durch eine bilaterale Hyperplasie der Nebennierenrinden oder durch ein aldosteronproduzierendes Adenom der Nebennierenrinden verursacht. Eine Hypokaliämie ist hinweisgebend. Diagnostisch werden die Bestimmung des Renin-Angiotensin-Verhältnisses (ein Quotient >50 weist auf einen primären Hyperaldosteronismus hin) sowie die Bestimmung der Aldosteronkonzentration im 24-Stunden-Sammelurin angewandt.
Unterfunktion der Nebennierenrinde
Eine Unterfunktion der Nebennierenrinde kann einzelne oder sämtliche dort produzierte Hormone betreffen.
Die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) ist durch den Ausfall der Sekretion sämtlicher Hormone der Nebennierenrinde gekennzeichnet und resultiert häufig in einer chronischen Müdigkeit, die mit niedrigem Blutdruck, Hyponatriämie und Hyperkaliämie assoziiert ist. Bei der sekundären (fehlende ACTH-Sekretion) und tertiären (fehlende CRH-Sekretion) Nebennierenrindeninsuffizienz ist nur die Kortisolproduktion betroffen. Bei Verdacht auf Hypokortisolismus sollte zunächst die basale morgendliche (8:00 Uhr) Kortisolkonzentration im Serum bestimmt werden. Ist diese erniedrigt, ist im nächsten Schritt der ACTH-Test indiziert. Der ACTH-Stimulationstest weist durch den ausbleibenden oder ungenügenden Anstieg der Kortisolkonzentration im Serum nach Gabe von ACTH eine Nebennierenrindenunterfunktion nach. Ebenso sind die Bestimmung der Plasmakonzentrationen von ACTH (deutlich erhöht), Renin (deutlich erhöht) und Aldosteron (erniedrigt) sowie eine Hyponatriämie und eine Hyperkaliämie typische Befunde. Zur Abklärung einer autoimmunen Genese werden die Autoantikörper gegen 21-Hydroxylase bestimmt.
Beim primären und sekundären Hypoaldosteronismus wird – wie der Name besagt – zu wenig Aldosteron produziert. Neben dem Nachweis einer Hyperkaliämie und Hyponatriämie ermöglichen die Bestimmung von Aldosteron und Renin im Plasma eine differenzialdiagnostische Einordnung.
Nebennierenmark
Störungen des Nebennierenmarks (z. B. Phäochromozytom, Paragangliom) können zunächst durch psychiatrische Symptome in Erscheinung treten. Insbesondere kann beim Phäochromozytom oder Paragangliom eine ängstliche Symptomatik im Vordergrund stehen. Die labormedizinische Bestimmung der Katecholamine im 24-Stunden-Sammelurin oder im Plasma dient der Diagnosestellung. Dabei gilt die Bestimmung von freiem Normetanephrin und Metanephrin als die sensitivste Methode. Zur Differenzierung von hereditären Formen wird die zusätzliche Bestimmung von 3-Methoxytyramin empfohlen. Weniger sensitiv ist die Bestimmung der Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) oder der Vanillinmandelsäure im Urin oder Plasma (Thomas 2012b).

Geschlechtshormone

Störungen der Geschlechtshormonsekretion können sowohl bei Frauen als auch bei Männern zu psychiatrischen Symptomen führen.
Das klimakterische Syndrom führt sehr häufig zu depressiver Verstimmung, Gereiztheit oder Schlafstörungen. Deshalb ist es wichtig, die grundlegende labormedizinische Diagnostik zu kennen. Vorwiegend ist der Östrogenmangel für die psychiatrische bzw. psychosomatische Symptomatik ursächlich. Wenn die Diagnose der Postmenopause nicht rein klinisch gestellt werden kann (Alter >50 Jahre, Ausbleiben der Regelblutung über mehr als sechs Monate), werden im Abstand von mindestens drei Monaten zwei Blutabnahmen zur Bestimmung der Konzentrationen von FSH (follikelstimulierendes Hormon) und Östradiol durchgeführt. Liegt die Serumkonzentration des FSH über 30 I.E./l und die Serumkonzentration des Östradiols unter 30 pg/ml, so gilt die Menopause als gesichert (Spinas und Fischli 2011).
Auf Störungen der Produktion der weiblichen Geschlechtshormone während des reproduktionsfähigen Alters wird hier nicht eingegangen, da die differenzierte Diagnostik von entsprechenden Spezialisten durchgeführt werden sollte.
Eine Überproduktion von Androgenen fällt üblicherweise bei Frauen früher auf als bei Männern. Die Bestimmung der Serumkonzentration der Androgenvorstufen DHEA bzw. DHEA-S sowie der Androgene Testosteron und Androstendion kann frühzeitig Hinweise auf einen androgenproduzierenden Tumor (Adenom oder Karzinom) der Nebenniere geben.

Nebenschilddrüse

Die als Epithelkörperchen oder Nebenschilddrüse bezeichneten Glandulae parathyroideae bilden vorwiegend das Parathormon, das eine zentrale Rolle in der Aufrechterhaltung der Kalziumhomöostase spielt. Vitamin D steht in einem engen funktionellen Zusammenhang mit der Produktion des Parathormons, da 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol, die aktive Form des Vitamin D) die Bildung von Parathormon hemmt. Umgekehrt stimuliert Parathormon die Produktion von Calcitriol. Beide – Parathormon und Calcitriol – heben die Kalziumkonzentration im Serum. Der gemeinsame Antagonist ist das in den C-Zellen der Schilddrüse gebildete Calcitonin, welches zu einer Senkung des Kalziumspiegels im Serum führt. Nach der Sekretion, die über den Serumkalziumspiegel reguliert wird, wird das Parathormon in Leber und Niere sehr rasch abgebaut, wodurch aktive und inaktive Hormonfragmente gebildet werden.
Aufgrund der zirkadianen Rhythmik der Parathormonfreisetzung sollte die Blutentnahme morgens bis 10:00 Uhr erfolgen (Thomas 2012c).
Zu einer Regulationsstörung der Epithelkörperchen und damit zum Hyperparathyreoidismus kommt es üblicherweise durch kleine Tumoren der Nebenschilddrüsen. Oft stehen zu Beginn der Erkrankung Symptome wie Abgeschlagenheit, Anorexie und depressive Verstimmung im Vordergrund, bevor sich erst langsam die klassischen Beschwerden des Hyperparathyreoidismus, die in alten Lehrbüchern mit „Stein-, Bein- und Magenpein“ zusammengefasst werden, klinisch manifest werden. Bei der Diagnostik des primären Hyperparathyreoidismus ist der Nachweis einer Hyperkalzämie in Kombination mit inadäquat erhöhter Serumkonzentration des Parathormons wegweisend. Bei tatsächlicher paraneoplastischer Hormonsynthese ist ein niedriges oder niedrig normales Parathormon zu erwarten (Spinas und Fischli 2011). Der sekundäre Hyperparathyreoidismus ist charakterisiert durch eine adäquat vermehrte Bildung von Parathormon, die durch eine länger anhaltende Hypokalzämie induziert wird. Ursachen sind häufig ein Mangel an Vitamin D oder eine chronische Niereninsuffizienz.
Eine Unterfunktion der Nebenschilddrüse (Hypoparathyreoidismus), die zu einer subkortikalen Demenz führen kann, ist nur durch sehr sensitive Nachweisverfahren des Parathormons direkt nachzuweisen. Begleitend werden Hypokalzämie und Hyperphosphatämie nachgewiesen (Spinas und Fischli 2011).

Vitamin D

In den vergangenen Jahren wurde wiederholt ein Mangel an Vitamin D als Ursache für unterschiedliche psychiatrische (insbesondere affektive) Erkrankungen diskutiert. Da wie oben beschrieben Vitamin D in einem engen funktionellen Zusammenhang mit Parathormon steht, sollen die labormedizinischen Aspekte an dieser Stelle kurz beschrieben werden. Wie oben erwähnt, ist die biologisch aktive Form des Vitamin D das Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol).
Synthese von Calcitriol
Zum Verständnis der labormedizinischen Untersuchungen von Vitamin D wird hier kurz die Synthese von Calcitriol dargestellt.
Mit der Nahrung wird die Vorstufe 7-Dehydrocholesterol aufgenommen. Diese wird in der Haut unter UV-B-Einstrahlung zunächst zu Provitamin D3 umgebaut, welches durch Isomerisierung in Vitamin D3 (Cholecalciferol) umgewandelt wird. In der Leber wird Vitamin D3 zu 25-Hydroxy-Vitamin D (Calcidiol) umgewandelt. Dieses zirkuliert zu 99 % an Protein gebunden (insbesondere Vitamin-D-bindendes Protein) im peripheren Blut. 25-Hydroxy-Vitamin D ist biologisch inaktiv und wird in der Niere durch Hydrolyse in das biologisch aktive 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol), umgewandelt.
Man unterscheidet Vitamin D3 und Vitamin D2. Vitamin D3 (Cholecalciferol) wird wie beschrieben in der Haut gebildet oder direkt aus der Nahrung (insbesondere aus fettreichem Fisch oder Lebertran) enteral resorbiert. Vitamin D2 (Ergocalciferol) hingegen wird in Pflanzen und Hefen gebildet und mit der Nahrung aufgenommen. Die biologische Wirkung des Vitamin D2 erreicht jedoch nur etwa ein Drittel der Wirkung des Vitamin D3; Vitamin D2 hat außerdem eine deutlich kürzere Halbwertszeit als Vitamin D3. In der Leber werden beide Vitamine zu 25-Hydroxy-Vitamin D umgewandelt und zirkulieren proteingebunden im peripheren Blut. Mehr als 95 % der zirkulierenden Form stammen üblicherweise vom Vitamin D3. Der Anteil des Vitamin D2 ist also sehr gering und nur unter Vitamin-D-Substitution deutlich höher.
Zur Beurteilung des Vitamin-D-Status wird die Konzentration von 25-Hydroxy-Vitamin D (Calcidiol) im peripheren Blut bestimmt, da sie den Gehalt an verfügbarem Vitamin D am besten repräsentiert. Der Gehalt an verfügbarem Vitamin D spiegelt sowohl die Versorgung des Organismus mit der Vorstufe als auch die Umwandlung dieser Vorstufe in der Haut wider. Indikationen für die Bestimmung von Calcidiol sind Verdacht auf Sonnenlichtmangel (z. B. bei sozialem Rückzug im Rahmen einer Depression), Fettmalabsorption, erhöhter Stoffwechsel von Vitamin D durch Medikation mit diversen Antiepileptika oder Barbituraten, diverse internistische Indikationen sowie der Verdacht auf Vitamin-D-Überdosierung. Die Konzentration des aktiven Vitamin D, also des Calcitriols, spiegelt hingegen den Kalziumhaushalt und die Nierenfunktion wider. Indiziert ist dessen Bestimmung bei Sarkoidose, Tuberkulose und anderen granulomatösen Erkrankungen, bei Verdacht auf Intoxikation mit Hyperkalzämie induzierenden Pflanzen wie Solanum malacoxylon sowie bei einigen anderen internistischen Indikationen (Thomas 2012d).

Inflammation und Infektion

Generell kann es im Rahmen von Infektionen durch die vermehrte Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren zu depressiven Symptomen wie Niedergestimmtheit, sozialer Rückzug, Antriebslosigkeit, etc. kommen. Diese Effekte einer akuten systemischen Entzündungsreaktion auf das psychische Befinden werden unter dem Begriff „Sickness Behaviour“ sehr gut beschrieben (Dantzer et al. 2008).
Der klassische Marker für eine akute Entzündungsreaktion ist das C-reaktive Protein, kurz CRP, welches seit einigen Jahren durch hochsensitive Nachweisverfahren auch in den unteren Konzentrationsbereichen, in denen es eher diskrete Entzündungsreaktionen anzeigt, gut quantifiziert werden kann. CRP zählt zu den Akute-Phase-Proteinen (s. Tab. 5), welche dadurch charakterisiert sind, dass sich deren Konzentration im Blut innerhalb von 24 h um mehr als 25 % ändern kann. Neben CRP sind Procalcitonin (PCT) und Interleukin-6 (IL-6) die in der Routinediagnostik gängigsten Akute-Phase-Proteine. CRP bindet Zelldebris und Bakterien und ist an der Komplementaktivierung beteiligt; es zeigt jedoch relativ unspezifisch eine Entzündungsreaktion an. PCT zeigt v. a. bakterielle Infektionen an und das Zytokin IL-6 zeigt sehr allgemein die Aktivierung der Immunabwehr an, wobei es seinerseits die Synthese von CRP und anderen akuten Entzündungsmediatoren stimuliert.
Tab. 5
Merkmale der wichtigen Akute-Phase-Proteine
Akute-Phase-Protein
Spezifität für bakterielle Infektion
Sensitivität für nichtinfektionsbedingte Inflammation
Wesentliche Aspekte
C-reaktives Protein (CRP)
++
++
- Vergleichsweise geringe Spezifität für bakterielle Entzündung
- relativ lange HWZ von ca. 48 h
- relativ langsame Induktion (ca. 6 h)
- geringer biologischer Bereich
- keine brauchbare Korrelation mit dem Schweregrad
- relativ kostengünstig
Interleukin-6 (IL-6)
+
+++
- hohe Sensitivität für Entzündung
- geringe Spezifität für bakterielle Entzündung
- schnelle Induktion (Minuten)
- weiter biologischer Bereich
- kurze HWZ (Minuten)
- geringe Biostabilität
- kostenintensiv
Procalcitonin (PCT)
+++
+
- Hohe Sensitivität und Spezifität für Sepsis
- gute Korrelation mit Schweregrad
- schnelle Induktion (<2 h)
- HWZ ca. 24 h
- weiter biologischer Bereich
- hohe Biostabilität
- kostenintensiv

Meningitis/Meningoenzephalitis

Eine Meningitis, also eine Entzündung der Pia mater und der Arachnoidea mater, kann durch Bakterien, Viren, Pilze oder auch Parasiten ausgelöst werden.
Akute bakterielle Meningitis
Eine akute bakterielle Meningitis muss aufgrund der hohen Mortalität auch in der Psychiatrie ausgeschlossen werden. Bei älteren oder immunsupprimierten/immundefizienten Patienten kann die klinische Symptomatik eher unspezifisch sein, sodass Somnolenz, Delir sowie psychiatrische Symptome, die durch das oben beschriebene „Sickness Behaviour“ zusammengefasst werden, im Vordergrund stehen können. Die Untersuchung des peripheren Blutes kann hier allenfalls einen allgemeinen Hinweis auf eine Entzündungsreaktion geben; die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis nach Lumbalpunktion ist hier unerlässlich. Dabei werden drei separate Röhrchen abgenommen (allgemeine Aspekte der Liquoruntersuchung siehe Abschn. 4.3).
Aufgrund des möglichen raschen letalen Verlaufs einer unerkannten bakteriellen Meningitis ist die mikrobiologische Untersuchung der Erreger von großer Bedeutung. Essenziell hierfür ist die streng sterile Sammlung des Liquor cerebrospinalis für die weiterführende mikrobiologische Diagnostik.
Zur Basisuntersuchung gehören hier die Zellzahl, morphologische Zelldifferenzierung, Gesamteiweißkonzentration im Liquor, Albuminkonzentration in Liquor und Serum (siehe Quotientendiagramm nach Reiber und Felgenhauer in Abschn. 4.3) sowie Glukosekonzentration in Liquor und Serum bzw. Laktatkonzentration im Liquor. Ein Extraröhrchen mit etwa 5 ml Liquor muss für die mikrobiologische Diagnostik bereitgestellt werden. Mit 99 %iger Wahrscheinlichkeit wird eine bakterielle Meningitis durch
  • die deutliche Zellzahlerhöhung (> > 1000/μl),
  • das deutliche Überwiegen segmentkerniger Granulozyten in der morphologischen Zelldifferenzierung,
  • die deutliche Erhöhung der Gesamteiweißkonzentration (>200 mg/dl),
  • einen verminderten Liquor/Serum-Quotienten für Glukose (<0,23) sowie
  • eine deutlich erhöhte Laktatkonzentration im Liquor (>3,5 mmol/l) erkannt (Wildemann et al. 2006).
Durch die hohe Zellzahl fällt der Liquor bereits während der Punktion durch die deutliche Trübung auf (daher auch der Name „eitrige Meningitis“). Zusätzlich muss bei Verdacht auf bakterielle Meningitis ein Grampräparat zum Erregernachweis durchgeführt werden.
Bei immunsupprimierten oder immundefizienten Patienten – also auch bei Patienten mit medikamenteninduzierter Neutropenie oder Agranulozytose – muss selbst bei klarem Liquor und bei einer normalen Zellzahl im Liquor ein Grampräparat angefertigt werden, um eine apurulente bakterielle Meningitis auszuschließen.
Akute Virus- oder Pilzmeningitis
Die akute Virus- oder Pilzmeningitis verläuft deutlich weniger akut als die bakterielle Meningitis und geht üblicherweise mit weniger stark ausgeprägten somatischen Symptomen einher. Auch die labormedizinischen Änderungen sind weniger stark ausgeprägt: Die Zellzahl ist lediglich leicht erhöht (10 bis unter 1000/μl), wobei ein lymphozytäres Zellbild überwiegt. Da die Verstoffwechslung von Glukose kaum vermehrt ist, sind sowohl der Glukosequotient als auch die Laktatkonzentration unauffällig. Entscheidend für die Diagnostik ist der direkte oder indirekte Erregernachweis. Häufige Erreger der Virusmeningitis sind Coxsackie A und B, Herpes-simplex-Virus (HSV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Virus der Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Mumps und das menschliche Immunschwächevirus (HIV; Wildemann et al. 2006).
Chronische bakterielle Meningitis
Schwieriger ist die Diagnostik der chronischen bakteriellen Meningitis. Prinzipiell gilt hier zunächst dasselbe diagnostische Vorgehen, doch sind bei der chronischen bakteriellen Meningitis sowohl die klinische Symptomatik als auch die Aussagekraft der labormedizinischen Untersuchungsergebnisse weit weniger ausgeprägt. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit ist hier wichtig.
Meningoenzephalitis
Eine noch größere Herausforderung stellt die Diagnose der Enzephalitis bzw. Meningoenzephalitis dar, die meist durch Viren verursacht ist. Die klinische Symptomatik kann von schweren Krampfanfällen bis hin zu leichten Verwirrtheitszuständen variieren. Auch kann eine katatone oder psychotische Symptomatik das klinische Bild dominieren. Die rein klinische Diagnose ist daher kaum möglich. Wiederum ist der direkte oder indirekte Erregernachweis im Liquor von entscheidender Bedeutung. Häufige Erreger der viralen Meningoenzephalitis sind HSV, VZV, FSME, Zytomegalievirus (CMV), Enteroviren und HIV (Wildemann et al. 2006). Auf die HIV-Enzephalopathie wird weiter unten eingegangen.
Durch die epidemiologischen Veränderungen der Bevölkerung und damit der Patienten muss auch wieder vermehrt mit Tuberkulose und somit auch mit tuberkulöser Meningitis gerechnet werden. Hier fällt bereits bei der Punktion ein leicht opalisierender bis trüber Liquor auf. Die Zellzahl ist jedoch nur leicht bis mäßig erhöht (10–1000/μl), das morphologische Zellbild eher gemischt. Der Glukosequotient bzw. die Laktatkonzentration sind nur in der akuten Phase deutlich pathologisch, in der protrahierten Phase sind sie üblicherweise nur diskret verändert.

HIV-Enzephalopathie

Bereits bevor das typische klinische Bild von AIDS auftritt, kann eine HIV-Enzephalopathie klinisch auffällig werden. Hierbei können unspezifische psychiatrische Symptome auftreten, die von Antriebsstörungen und depressiver Verstimmung bis hin zu psychotischer Symptomatik reichen können, wobei jedoch emotionale Verflachung, kognitive Störungen und psychomotorische Verlangsamung im Vordergrund stehen (Owe-Larsson et al. 2009). Der Ausschluss einer HIV-Infektion sollte deshalb bei unklarer Symptomatik in Erwägung gezogen werden.
Prinzipiell gibt es zwei Wege zum Nachweis einer HIV-Infektion: den Antikörpernachweis und den direkten Virusnachweis mit der Polymerasekettenreaktion (PCR). Bei Verdachtsmomenten für eine Infektion wird erst ein Immunoassay (ELISA bzw. ein entsprechender Test auf labormedizinischen Analyseautomaten) als Suchtest zum Nachweis der HIV-Antikörper durchgeführt. Es handelt sich um einen indirekten Nachweis, da nicht die Viren, sondern nur die Antikörper nachgewiesen werden, die im Rahmen einer Immunantwort des Körpers gebildet werden. Die HIV-spezifischen Antikörper sind nicht unmittelbar nach der Infektion vorhanden, sondern werden nach Exposition in einem Zeitraum von 4 Wochen bis 3 Monaten in ausreichender Menge gebildet. Um diese sog. diagnostische Lücke zu überbrücken, werden Suchtests verwendet, die neben den Anti-HIV-Antikörpern auch das HIV-1-spezifische p24-Antigen erfassen und daher als Kombinationssuchtests bezeichnet werden. Allerdings kann auch hier eine diagnostische Lücke entstehen, wenn das p24-Antigen nicht mehr, die Antikörper aber noch nicht nachweisbar sind. Deshalb ist bei klinischem Verdacht das Durchführen eines zweiten Suchtests nach etwa zwei Wochen Abstand empfohlen.
HIV-Suchtests haben eine extrem hohe Sensitivität, d. h. es kommen kaum falsch negative Ergebnisse vor. Um dies zu erreichen, wird auf eine hohe Spezifität verzichtet, was zu einer relativ hohen Rate an falsch positiven Testergebnissen führt. Deshalb muss jedem positiven HIV-Suchtest ein Bestätigungstest mit hoher Spezifität folgen. Dies ist üblicherweise ein Immunoblot. Aufgrund der Studienergebnisse kann man davon ausgehen, dass ein negatives Ergebnis eine Infektion, die länger als 3 Monate zurückliegt, praktisch ausschließt. Anti-HIV-Antikörper bleiben lebenslang nachweisbar, Antikörperverlaufskontrollen sind ohne klinische Relevanz.
Ein weiterer hochspezifischer und hochsensitiver Bestätigungstest ist die PCR zum Nachweis geringster Mengen von Virusgenom (RNS in Viruspartikeln oder integrierte DNS). Eine qualitative PCR dient als Bestätigung eines positiven Screeningtests und kann so die HIV-Infektion eindeutig sichern. Das Virusgenom ist bei frisch Infizierten zwar 1–2 Wochen früher nachweisbar als die Antikörper, aber ebenfalls nicht unmittelbar nach der Infektion.
Ein HIV-Test darf nur mit Einverständnis des Patienten durchgeführt werden und sollte mit einer ausführlichen Beratung verbunden sein.

Neuroborreliose

Die Infektion mit dem Bakterium Borrelia burgdorferi ist die häufigste vektorvermittelte (von anderen Spezies übertragene) Infektionserkrankung der nördlichen Hemisphäre (Koedel et al. 2015). Bis zu 12 % der Infizierten entwickeln neurologische Symptome, die sog. Neuroborreliose. Die wichtigste Nachweismethode ist die Serologie, also die Bestimmung der erregerspezifischen Antikörper im Liquor. Üblicherweise wird zunächst ein ELISA-Test zum Screening durchgeführt. Ist dieser Test grenzwertig oder positiv, wird im Anschluss zur Bestätigung ein rekombinanter Immunoblot durchgeführt (Wildemann et al. 2006). Ein direkter Erregernachweis mittels PCR wird aufgrund der geringen Sensitivität nicht empfohlen.
Die Liquordiagnostik spielt auch hier eine zentrale Rolle (s. Abb. 1), da der serologische Nachweis einer abgelaufenen Borreliose im Blut viele Jahre nachweisbar ist, ohne dass daraus auf eine Neuroborreliose geschlossen werden kann. Bei einer kurzen Krankheitsdauer von nur wenigen Wochen kann der Nachweis der intrathekalen Antikörperproduktion in 10–30 % der Fälle noch negativ ausfallen, aber ab acht Wochen post infectionem ist der Nachweis in über 99 % der Fälle positiv. Typisch ist eine ausgeprägte persistierende intrathekale IgM-Synthese. Eine intrathekale borrelienspezifische Antikörperproduktion, begleitet von einer lymphomonozytären Liquorpleiozytose, gilt als beweisend für eine Neuroborreliose (Koedel et al. 2015).

Neurolues

Die durch Treponema pallidum ausgelöste progressive Paralyse war eine der häufigsten zerebral-organischen Erkrankungen. Die Einführung der spezifischen Chemotherapie Ende des 19. Jahrhunderts verminderte deren Prävalenz sehr stark, doch gibt es in den letzten Jahren Hinweise darauf, dass Lues infektionen wieder deutlich zunehmen (Friedrich et al. 2009).
Als erster orientierender Anhaltspunkt wird meist der TPPA-Test (Treponema pallidum particle agglutination assay) vorgenommen. Es handelt sich dabei um einen Schnelltest zum Screening auf Antikörper gegen Treponema pallidum. Alternativ wird ein Chemilumineszenz-Immunoassay zum Nachweis von Treponemen-IgG durchgeführt. Der TPPA-Test ist nicht nur bei einer floriden, therapiebedürftigen Erkrankung reaktiv, sondern persistiert in der Regel bei einer Erkrankungsdauer von länger als 2 Jahren auch nach ausreichender Therapie. Die Fehlerzahl ist gering, der Test weist hohe Spezifität und Sensitivität auf. Alternativ wird oft auch der ähnlich sensitive TPHA-Test (Treponema pallidum hemagglutination assay) durchgeführt. Ein negatives Ergebnis schließt eine Lues aus. Im Falle eines reaktiven Befunds wird ein Bestätigungstest durchgeführt.
Als Bestätigungstest ist der FTA-Abs-Test (fluorescent treponemal antibody-absorption test) Standard. Alternativ kann der IgG-Immunoblot angewandt werden. Um Hinweise auf die Aktivität und Therapiebedürftigkeit zu erhalten, wird nach wie vor empfohlen, den VDRL-Test (Venereal Disease Research Laboratory Test) einzusetzen, der erregerunspezifisch Antikardiolipinantikörper nachweist. Ein negativer VDRL-Test oder ein nach Behandlung um mehrere Titerstufen gesunkener VDRL-Titer gelten als Hinweis auf eine nicht mehr vorliegende Therapiebedürftigkeit (Banger et al. 1995).

Infektiöse Mononukleose

Bei depressiver Symptomatik und länger anhaltendem Müdigkeitssyndrom – insbesondere bei jüngeren Patienten – muss auch an eine infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) gedacht werden: Etwa vier bis sechs Wochen nach Übertragung des Epstein-Barr-Virus kommt es zu einer massiven Virämie und Infektion der B-Lymphozyten, die von zytotoxischen T-Zellen attackiert werden. Die große Zahl der aktivierten T-Lymphozyten im Blutbild ist als „Mononukleose“ namengebend.
Zum Krankheitsbild gehören meist hohes Fieber, fauliger Mundgeruch, Pharyngitis, zervikal betonte Lymphadenopathie sowie die typische Angina. Labormedizinisch ist die Kombination erhöhter Transaminasenkonzentrationen mit Leukozytose, die im Differenzialblutbild als Lymphozytose dargestellt wird, hinweisgebend. In der nächsten Stufe der Diagnostik ist der Nachweis heterophiler Autoantikörper in Schnelltests („Paul-Bunnell-Reaktion“ oder davon abgeleitete Tests) rasch und relativ kostengünstig durchzuführen. Hierbei werden erkrankungsspezifische, jedoch virusunspezifische Antikörper in einem Hämagglutinationstest nachgewiesen. Letztlich beweisend ist der serologische Nachweis von IgM- und IgG-Antikörpern gegen Antigene des Epstein-Barr-Virus, insbesondere gegen Early Antigen (EA), Virus-Kapsid-Antigen (VCA) und EBV-spezifisches nukleäres Antigen (EBNA). Auch der direkte Virusnachweis mittels PCR ist möglich (Doerr et al. 2012).
An dieser Stelle sei erwähnt, dass der Arbeitskreis „Laboratorium der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie“ 2011 neue Empfehlungen zur Differenzierung auffälliger lymphatischer Zellen im Blutausstrich des Erwachsenen erarbeitet hat (Baurmann et al. 2011). Auffällige lymphatische Zellen werden nach dieser Nomenklatur in „atypische Lymphozyten, vermutlich reaktiv“ oder „atypische Lymphozyten, vermutlich neoplastisch“ eingeteilt. Der früher als „Pfeifferzelle“ oder etwas allgemeiner als „Virozyt“ bezeichnete aktivierte Lymphozyt bei akuter EBV-Infektion wird nach der neuen Nomenklatur also als „atypischer Lymphozyt, vermutlich reaktiv“ bezeichnet (s. Abb. 2).
Zu erwähnen ist, dass auch andere Virusinfektionen oder Post-Virus-Syndrome eine depressive Symptomatik verursachen können. Neben der bekannten Influenza muss hierbei auch an Virushepatitis, Viruspneumonie und Virusenzephalitis (siehe oben) gedacht werden.

Autoimmunerkrankungen

Sowohl systemische als auch eher organspezifische Autoimmunerkrankungen können psychiatrische Symptome auslösen. Die Neuroimmunologie unterscheidet prinzipiell zwei Pathomechanismen:
  • klassische paraneoplastische neurologische Syndrome, die mit Autoantikörpern gegen intrazelluläre neuronale Antigene assoziiert sind (z. B. Hu, Ri, Yo) und
  • Autoimmunenzephalitiden, die mit Autoantikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene oder synaptische Antigene assoziiert sind (Höftberger 2015).
Multiple Sklerose
Weltweit leiden etwa 2,5 Mio. Menschen an multipler Sklerose (Enzephalomyelitis disseminata). Die Komorbidität mit einer psychiatrischen Erkrankung ist dabei recht hoch: Etwa ein Viertel der Patienten entwickelt eine Depression, mehr als ein Fünftel leidet an einem Angstsyndrom, etwa 15 % sind alkoholabhängig und etwa 4 % der Patienten entwickeln eine Psychose (Marrie et al. 2015). Da insbesondere die depressive Symptomatik im Vordergrund stehen kann, spielt die Diagnostik der multiplen Sklerose auch in der Psychiatrie eine wichtige Rolle.
Neben der Klinik und der Bildgebung zum Nachweis der typischen Entmarkungsherde leistet die Liquordiagnostik einen wichtigen Beitrag. Im Zentrum steht dabei der Nachweis der lokal im ZNS bzw. im Liquorkompartment stattfindenden („intrathekalen“) IgG-Produktion. Bisweilen ist diese pathophysiologisch hochrelevante autochthone Immunglobulinproduktion quantitativ derart gering ausgeprägt, dass sie selbst im Quotientendiagramm nach Reiber und Felgenhauer nicht nachgewiesen werden kann. Hier sind die sog. oligoklonalen Banden eine hochsensitive (>95 %) Nachweismethode; die hohe Sensitivität geht allerdings zulasten der Spezifität. Eine begleitende intrathekale IgM-Synthese weist auf einen schwereren Verlauf hin. Die Blut-Liquor-Schranke ist in etwa 80 % der Fälle unauffällig. Die Zellzahl ist üblicherweise nur leicht erhöht (in etwa 60 % der Fälle <50/μl) mit einem lymphomonozytären Zellbild, in dem bisweilen Plasmazellen nachweisbar sind. Daneben wird in etwa 90 % der Fälle intrathekal auch eine polyspezifische Antikörperantwort gegen Masern, Röteln und Zoster (ggf. auch gegen weitere Erreger) nachgewiesen (Freedman et al. 2005). Auf die Grundlagen der Liquordiagnostik wird in Abschn. 4.3 näher eingegangen.
Rheumatoide Arthritis
Etwa 40 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) leiden an Depression (Joaquim und Appenzeller 2015). Obwohl diese Rate auch bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen beschrieben ist, geht die RA-assoziierte Depression auffallend häufig mit Suizidalität einher. Bis zu 70 % der RA-Patienten leiden außerdem an einer Angststörung. Deshalb ist es sinnvoll, hier zumindest die grundlegenden labordiagnostischen Möglichkeiten zum Ausschluss einer RA darzustellen.
Einen ersten sehr allgemeinen Hinweis gibt der Nachweis einer erhöhten Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und einer erhöhten Serumkonzentration des CRP. Etwas spezifischer ist der Nachweis von Rheumafaktoren im Blut. Dies sind Immunglobuline der Klassen IgG, IgA, IgM und IgE, die im Sinne von Autoantikörpern gegen das Fc-Fragment des körpereigenen IgG gerichtet sind. Allerdings können Rheumafaktoren auch bei älteren gesunden Menschen sowie bei diversen anderen Autoimmun- oder Infektionserkrankungen (z. B. bei Patienten mit Sjögren-Syndrom bis zu 70 %) nachgewiesen werden, während nur etwa 60–80 % der Patienten mit RA rheumafaktorpositiv sind. Eine deutlich bessere Spezifität (95 % bei einer Sensitivität von 67 %) bietet der Nachweis der Autoantikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine, insbesondere gegen zyklische citrullinierte Peptide (CCP), die bereits Jahre vor der klinischen Manifestation der RA nachgewiesen werden können (Kourilovitch et al. 2014).
Lupus
Ein wichtiger Vertreter aus der Gruppe der Kollagenosen ist der systemische Lupus erythematodes (SLE). Zwischen 25 und 75 % der Patienten mit SLE entwickeln psychiatrische Syndrome, meist innerhalb der ersten zwei Jahre nach Erkrankungsbeginn. Angststörung, Depressivität und psychotische Symptome stehen dabei im Vordergrund (Postal et al. 2011). Auf die Diagnose der SLE im Allgemeinen soll hier nicht im Detail eingegangen werden. Die labormedizinische Diagnose findet statt über den Nachweis von Autoantikörpern, insbesondere von antinukleären Autoantikörpern (ANA) sowie deren spezifischen Unterformen, die als extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) bezeichnet werden (wie Anti-dsDNA-Autoantikörper; Gruber und Thomas 2012).
Wichtigste Labormethode ist hier die Immunfluoreszenzmikroskopie, mit der zunächst allgemein Antikörper gegen Zellkerne gesucht werden. Bei einem positiven Ergebnis werden spezifischere Gruppentests zur Bestimmung von Antikörpern gegen ENA durchgeführt, deren Ergebnisse schließlich durch Immunoassays gegen spezifische Einzelantigene verfeinert werden. Für die Diagnose bzw. Risikoabschätzung des Auftretens einer neuropsychiatrischen Manifestation der SLE sind besonders die Autoantikörper gegen Kardiolipin, Lupus-Antikoagulans, Phospholipid, ribosomales Protein und neuronale Antigene wichtig. Dabei ist insbesondere das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen ribosomales Protein mit affektiven oder psychotischen Symptomen assoziiert (Ho et al. 2016). Diese Autoantikörper sind im peripheren Blut nachweisbar. Der exakte pathophysiologische Mechanismus ist noch nicht geklärt. Ein interessanter Aspekt ist, dass Anti-dsDNA-Antikörper mit einem Epitop der GluN2A- und 2B-Untereinheiten des N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptors kreuzreagieren, aber es wird immer noch kontrovers diskutiert, ob dies die psychiatrischen Symptome erklären kann (Höftberger 2015).

Primär-biliäre Cholangitis (PBC)

Die autoimmun bedingte Entzündung der kleinen Gallengänge, die nichteitrig, aber destruierend verläuft und in der Endphase zu einer Zirrhose der Leber führt (daher der früher übliche Name primäre biliäre Zirrhose) ist eine seltene Erkrankung, die bei 70–90 % der Patienten zunächst durch Müdigkeits- und Erschöpfungszustände auffällt. Die PBC betrifft überwiegend Frauen (90 %). Bei Verdacht auf eine PBC kann der Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA) im Blut bereits in einer sehr frühen Phase, noch bevor das Leberparenchym geschädigt ist, die Diagnose sichern.

Autoantikörper gegen Neurotransmitterrezeptoren

Die Entwicklung neuer Nachweisverfahren wie der mikroskopischen Immunfluoreszenzuntersuchung transfizierter Zellen ermöglicht seit einigen Jahren den spezifischen Nachweis antineuronaler Autoantikörper (s. Abb. 3). Außerordentlich bekannt wurde die durch stimulierende Autoantikörper gegen NMDA-Rezeptoren ausgelöste limbische Enzephalitis. Zum Repertoire der labormedizinisch-immunologischen Diagnostik gehört eine inzwischen recht differenzierte Methodik zum Nachweis von Autoantikörpern unterschiedlicher Klassen (vorwiegend IgG, IgA, IgM) gegen diverse Neurotransmitterrezeptoren bzw. assoziierte Strukturen.
Aktuell werden insbesondere Autoantikörper gegen
  • Ionenkanäle (NMDA-Rezeptor: NMDAR; AMPA[α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid]-Rezeptor: AMPAR; GABA[γ-Aminobuttersäurere]-Rezeptor: GABAR),
  • metabotrope Rezeptoren (Dopamin-D2-Rezeptor; metabotroper Glutamatrezepor 5 [mGluR5]) sowie gegen
  • rezeptorassoziierte regulatorische Proteine (contactin-associated protein-like 2 [CASPR2]; leucine-rich glioma inactivated 1 [LGI1]; dipeptidyl-peptidase-like protein-6 [DPPX]) untersucht (Pollak et al. 2015).
Der Nachweis einer durch derartige Autoantikörper vermittelten Autoimmunenzephalopathie hat hohe klinische Bedeutung, da dies die Indikation für eine Immuntherapie anstelle einer psychopharmakologischen Therapie ergäbe.
Die anfängliche Euphorie in der psychiatrischen Forschung, beinahe 10 % der Psychosen durch zirkulierende Anti-NMDAR-Autoantikörper erklären zu können, wich inzwischen jedoch der Erkenntnis, dass rein psychiatrische Manifestationen der Anti-NMDAR-Enzephalitis wohl äußerst rar sind (Kayser und Dalmau 2014). Eines der grundlegenden Probleme ist methodisch begründet: Obwohl die oben erwähnte Nachweismethode auf transfizierten Zellen die Detektion von Autoantikörpern gegen das intakte Protein ermöglicht und zu deutlich spezifischeren Ergebnissen führt als herkömmliche Immunoassays oder Immunoblots, ist auch diese Methode noch recht anfällig für unspezifische Ergebnisse. Hinzu kommt, dass die Bewertung unspezifischer Signale sehr stark von der individuellen Erfahrung des Untersuchers abhängt. Zudem besteht teilweise noch die Meinung, dass der Nachweis dieser Autoantikörper im Serum ausreichend sei. Hier muss klargestellt werden, dass eine sinnvolle Diagnostik nicht auf die Untersuchung von Liquor verzichten kann (Kayser und Dalmau 2015). Dieser Bereich der Laboratoriumsmedizin ist derzeit hochdynamisch und es bleibt abzuwarten, ob sich in den kommenden Jahren selektivere Nachweismethoden für in der Psychiatrie relevante antineuronale Autoantikörper entwickeln lassen.
Man muss sich bewusst sein, dass in jedem Falle der Nachweis von Autoantikörpern gegen NMDAR, AMPAR oder GABAR eine klare Indikation für einen gründlichen Tumorausschluss darstellt, da diese Autoantikörper häufig paraneoplastisch gebildet werden. So weisen beispielsweise neurologische und psychiatrische Symptome, hervorgerufen durch Anti-AMPAR-Autoantikörper in 70 % (!) der Fälle auf ein Karzinom der Lunge, der Mamma oder des Thymus hin (Leypoldt et al. 2015).

Intrakranielle Blutungen und Raumforderungen

Die Verdrängung von Hirngewebe kann nicht nur zu neurologischer, sondern auch zu psychiatrischer Symptomatik führen. Zum einen muss dabei an intrakranielle Blutungen gedacht werden. Die bildgebenden Verfahren sind hier von zentraler Bedeutung. Allerdings bleibt eine frische Subarachnoidalblutung in bis zu 20 % der Fälle in der Bildgebung unentdeckt. Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis gibt bereits während der Lumbalpunktion Auskunft, da bei einer Subarachnoidalblutung der Liquor gleichmäßig blutig ist.
Neben intrakraniellen Blutungen kommen auch primäre Hirntumoren, Metastasen peripherer solider Tumoren oder Lymphome des ZNS infrage. Hier sind der labormedizinischen Diagnostik Grenzen gesetzt. Jedoch ist die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis mit Verdacht auf Meningeosis carcinomatosa bzw. Meningeosis lymphomatosa oder leucaemica eine wichtige Ergänzung zur bildgebenden Diagnostik.

Stoffwechselerkrankungen

Störungen des Glukosehaushalts

Die prinzipielle Energiequelle des Gehirns ist die Glukose. Daher verwundert es nicht, dass Störungen der Glukoseverfügbarkeit oftmals mit verschiedenen psychiatrischen Symptomen einhergehen.
Hypoglykämie
Die Symptome der Hypoglykämie, also der verminderten Blutzuckerkonzentration sind relativ vielfältig, können aber v. a. leicht mit einer Panikattacke verwechselt werden. Sie können von Ängstlichkeit, Palpitationen, vermehrtem Schwitzen, Tremor, Übelkeit bis hin zu Delir und Koma reichen. Die Diagnose kann im Prinzip ex juvantibus gestellt werden, indem Zucker, in welcher Form auch immer, verabreicht wird. Labormedizinisch ist eine Glukosekonzentration im venösen Plasma <50 mg/dl oder im kapillären oder venösen Vollblut <40 mg/dl hinweisgebend. Die Ursachen für ein Hypoglykämiesyndrom sind ausgesprochen vielfältig (Fehlernährung, körperliche Arbeit, Alkoholkonsum, diverse Medikamente und Erkrankungen) und sollen hier nicht im Detail besprochen werden.
Hyperglykämie
Bei schlecht eingestelltem Diabetes mellitus kann eine chronische Hyperglykämie zu einem organisch bedingten manischen Syndrom führen (s. Kap. Grundlegendes zur Systematik organischer/symptomatischer psychischer Störungen). In der Labordiagnostik des Diabetes mellitus steht neben der Blutzuckermessung die Bestimmung des Glykohämoglobins (HbA1c) als Langzeitparameter im Vordergrund. HbA1c entsteht durch die Anlagerung von Glukose an Hämoglobin (Hb). Glykohämoglobin persistiert etwa 120 Tage, sodass die HbA1c-Konzentration im Blut die Blutglukosespiegel der vergangenen zwei bis drei Monate widerspiegelt.
Diabetisches Koma
Durch schwere Hyperglykämien kann es zur Notfallsituation, dem sog. diabetischen Koma, kommen, das leicht mit einem Delir verwechselt werden kann. Man unterscheidet das ketoazidotische Koma vom hyperosmolaren Koma.
Das ketoazidotische Koma wird durch den Insulinmangel beim Diabetes mellitus Typ I hervorgerufen, der zu Blutzuckerkonzentrationen zwischen 300 und 700 mg/dl führt. Da aufgrund des absoluten Insulinmangels die Zellen die Glukose nicht aufnehmen können, werden zur alternativen Energieversorgung vermehrt Fettsäuren und Proteine verstoffwechselt, wodurch u. a. Ketonkörper entstehen. Die Azidose wird durch eine vertiefte Atmung (zum Abatmen von CO2) ausgeglichen, wobei die Atemluft nach Azeton riecht, was oftmals mit Atemalkohol verwechselt wird.
Das hyperosmolare Koma (hyperglykämisches hyperosmolares nichtketotisches Syndrom) tritt beim relativen Insulinmangel des Diabetes mellitus Typ II auf. Die massiv erhöhten Blutzuckerwerte von bis zu 1000 mg/dl erhöhen die Osmolarität des Blutes derart, dass es zu einem prärenalen Nierenversagen kommt. Die Exsikkose führt zu einer zunehmenden Apathie, die fälschlicherweise als psychiatrisches Symptom gedeutet werden kann.
Differenzialdiagnostisch muss auch an eine alkoholische Ketoazidose gedacht werden: Da Alkohol die Glukoneogenese und die Oxidation freier Fettsäuren in der Leber hemmt, kommt es zu einer massiven Erhöhung der β-Hydroxybuttersäure im Blut und in der Folge zu einer Ketoazidose.
Zur Unterscheidung der Ketoazidose (diabetisch oder alkoholisch) vom hyperosmolaren Koma sind die Bestimmung der Ketonkörper (Acetacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton) im Blut oder Urin sowie die Bestimmung der Serumosmolarität (>320 nur beim hyperosmolaren Koma) geeignet. Die alkoholische Ketoazidose unterscheidet sich von den beiden diabetischen Formen durch unauffällige Glukosekonzentrationen in Blut und Urin (Thomas 2012e).

Hepatische Enzephalopathie

Bei schweren Erkrankungen der Leber oder Nieren kann es zu einer Akkumulation diverser Stoffwechselprodukte kommen. Infolge einer schweren Leberparenchymschädigung – v. a. bei Leberzirrhose durch chronisch erhöhten Alkoholkonsum – entsteht die hepatische Enzephalopathie, die anhand der klinischen Symptomatik in unterschiedliche Stadien eingeteilt wird. Die zunächst vorwiegend psychiatrischen Symptome reichen von verminderter Konzentrationsfähigkeit und labiler Stimmungslage über extreme Müdigkeit und leichte Desorientierung bis hin zu Sprachstörungen, schwerer Verwirrtheit und Somnolenz.
Die hepatische Enzephalopathie wird vorwiegend durch erhöhte Konzentrationen von Ammoniak im Blut (Hyperammonämie) hervorgerufen, da die Detoxifikation des Ammoniaks in Harnstoff massiv gestört ist. Zudem akkumulieren weitere toxische Verbindungen wie stickstoffhaltige Säuren und Schwefelverbindungen. Wichtigster diagnostischer Marker für die hepatische Enzephalopathie ist die deutlich erhöhte Ammoniakkonzentration im Blut. Die valide Ammoniakbestimmung ist jedoch nicht trivial und erfordert besondere Maßnahmen bei der Blutentnahme. Da bei Proben mit erhöhter Gammaglutamyltransferase (GGT) in vitro vermehrt aus Glutamat Ammoniak gebildet wird, sollte das Blutentnahmeröhrchen idealerweise neben EDTA als Antikoagulans auch Natriumborat und L-Serinlösung enthalten, um falsch hohe Ammoniakwerte zu verhindern. Weiter ist zu beachten, dass Hämolyse falsch hohe Ammoniakwerte verursacht, da Erythrozyten etwa dreimal so viel Ammoniak enthalten, wie im Plasma vorhanden ist (Thomas 2012f). Um die Artefakte zu minimieren, sollte Blut aus der ungestauten Vene entnommen und die Probe gekühlt rasch ins Labor gebracht werden.

Renale Enzephalopathie

Im Rahmen des akuten oder chronischen Nierenversagens kommt es zur Akkumulation von Harnstoff, also zur Urämie. Die Patienten leiden an Erschöpfung, Apathie und Konzentrationsstörungen. Mit zunehmender Niereninsuffizienz treten vermehrt emotionale Labilität, Merkfähigkeitsstörungen und Depressivität bis hin zu Suizidalität auf (Staufer et al. 2011). In weiter fortgeschrittenen Stadien oder bei sehr schnell fortschreitender Niereninsuffizienz entwickelt sich oft ein delirantes Syndrom mit Verwirrtheit, Erregung und optischen Halluzinationen. Zur Diagnose der urämischen Enzephalopathie ist der Nachweis einer urämischen Funktionsstörung durch Anstieg der Retentionswerte oder Abfallen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) entscheidend. Wichtigster Parameter ist Kreatinin im Serum; idealerweise wird die Kreatinin-Clearance (berechnet aus der Kreatininkonzentration in Serum und 24-Stunden-Sammelurin sowie der Sammelmenge des 24-Stunden-Urins) als Maß der GFR bestimmt. Bei terminaler Niereninsuffizienz erlaubt die Kreatininkonzentration keinen Rückschluss auf die Nierenfunktion mehr; hier ist die Konzentration des Harnstoffs hilfreich. Bei akutem Nierenversagen liegt nahezu immer eine Hyperkaliämie vor. Bei fulminant verlaufendem Nierenversagen muss an eine rapid progressive Glomerulonephritis gedacht werden. Hier kann die notfallmäßige Bestimmung von Autoantikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran (Anti-GBM) wegweisend sein (Thomas und Thomas 2012).

Störungen des Harnstoffzyklus

Erbliche Störungen des Harnstoffzyklus können mit einer Prävalenz von 1 : 10.000 praktisch in jedem Lebensalter klinisch manifest werden. An psychiatrischer Symptomatik treten Verwirrtheitszustände, Halluzinationen und Verhaltensstörungen auf (Demily und Sedel 2014). Der Harnstoffzyklus ist für die Elimination überschüssigen endogenen oder exogenen Stickstoffs durch Umwandlung in Harnstoff in der Leber zuständig. Störungen des Harnstoffzyklus beinhalten eine Gruppe von sechs unterschiedlichen genetisch bedingten Enzymdefekten. Die Ornithintranscarbamylase(OTC)-Defizienz ist die häufigste dieser Störungen und wird x-chromosomal rezessiv vererbt, während die anderen Störungen autosomal rezessiv vererbt werden. Alle Störungen des Harnstoffzyklus führen zu einer erhöhten Konzentration von Ammoniak im Serum mit daraus resultierenden abnormen Konzentrationen der Aminosäuren Glutamin, Ornithin, Citrullin und Arginin im Blut. Diese labormedizinischen Untersuchungen haben eine starke Aussagekraft und indizieren die weiterführende humangenetische Diagnostik (Demily und Sedel 2014).

Remethylierungsstörungen

Die psychiatrische Manifestation der Remethylierungsstörungen zeigt sich vorwiegend in psychotischen Symptomen, die von Bewusstseinsstörungen und unterschiedlich stark ausgeprägten neurologischen Auffälligkeiten (periphere Neuropathie, subakute Paraplegie, Koma) begleitet werden (Demily und Sedel 2014). Namensgebend für die Gruppe der Remethylierungsstörungen ist eine gestörte Remethylierung von Homocystein zu L-Methionin. Homocystein ist eine nichtproteinogene Aminosäure, deren Beteiligung an der Pathophysiologie der Depression und der Demenzen diskutiert wird. Homocystein ist ein Ligand des NMDA-Rezeptors und wirkt darüber exzitatorisch (Herrmann und Obeid 2012).
L-Methionin wird sowohl zur Proteinsynthese als auch zur Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM) genutzt. SAM wiederum ist der wichtigste Methylgruppendonator im zellulären Stoffwechsel. Einer Remethylierungsstörung liegt meist eine Defizienz der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) oder des Cobalaminstoffwechsels zugrunde. Die Diagnose der Remethylierungsstörungen erfolgt über die Bestimmung der Homocysteinkonzentration im Plasma im nüchternen Zustand. Eine moderate Erhöhung (12–30 μmol/l) kann sowohl auf eine MTHFR-Mutation als auch auf eine renale Dysfunktion oder einen Vitamin-B12-Mangel hinweisen. Eine deutliche Erhöhung (30–100 μmol/l) spricht für heterozygote Mutationen verschiedener an dem Stoffwechsel beteiligter Enzyme, eine renale Dysfunktion oder einen schweren Vitaminmangel. Eine starke Erhöhung (>100 μmol/l) zeigt eine homozygote Mutation von Enzymen wie der Cystathionin-β-Synthase (CBS) oder der Methioninsynthase an (Herrmann und Obeid 2012).

Vitamin-B12-Mangel

Da der Mangel an Vitamin B12 funktionell eng mit der oben beschriebenen Remethylierungsstörung zusammenhängt, sei er an dieser Stelle erläutert. Ein subtiler, latenter Mangel an Vitamin B12 ist relativ häufig und pathophysiologisch sehr relevant, da die psychiatrischen und neurologischen Symptome, die daraus resultieren, irreversibel sein können. Oft treten sie ohne hämatologische Auffälligkeiten auf und sind relativ unspezifisch. Die psychiatrischen Symptome können von kognitiven Defiziten, Reizbarkeit und Labilität über Depression und Manie bis hin zu Psychosen („megaloblastic madness“) reichen. Vitamin B12 ist das einzige kobalthaltige Biomolekül, das in der Natur vorkommt, und wird ausschließlich in Mikroorganismen gebildet. Herbivoren decken ihren Bedarf durch verunreinigte Nahrung, Omnivoren und Karnivoren durch tierische Nahrungsmittel. Daher sind sich vegan ernährende Menschen besonders häufig von Vitamin-B12-Mangel betroffen. Die Vitamin-B12-Speicherung in der Leber reicht für ca. 1000 Tage; eine Mangelversorgung kann anfangs durch eine hohe Folataufnahme kaschiert werden.
Vitamin B12 ist Koenzym zweier enzymatischer Reaktionen:
  • N5-Methyl-Tetrahydrofolat-Homocystein-S-Methyltransferase (Methionin-Synthase)
  • Methylmalonyl-CoA-Mutase
Erstgenannte dient der Hydroxylierung von S-Adenosylhomocystein (SAH), das zu Adenosin und L-Homocystein (Hcy) wird; dieser SAH-Abbau zu Hcy ist essenziell, da SAH Methylierungsreaktionen hemmt. Die B12-abhängige Methionin-Synthase katalysiert die Bildung von Methionin und damit die Regeneration des Methylgruppenüberträgers SAM. Ein Mangel am Koenzym Vitamin B12 führt zu erhöhten Konzentrationen von Hcy, dessen Beteiligung an der Pathophysiologie von Depression, Demenz, Atherosklerose und Schlaganfall diskutiert wird.
Die Methionin-Synthase ist auch an der Synthese von Adenin, Guanin und Thymidin beteiligt und spielt daher eine essenzielle Rolle in der DNA- und RNA-Synthese. Die gestörte DNA-Synthese bei schwerem Vitamin-B12-Mangel ist Ursache der megaloblastären (hyperchromen, makrozytären) Anämie, die schließlich mit einer Panzytopenie einhergeht.
Das zweitgenannte Enzym, die Methylmalonyl-CoA-Mutase, spielt eine wichtige Rolle im Citratzyklus. Ein Mangel an Vitamin B12 führt zu einer Akkumulation von Methylmalonyl-CoA und Methylmalonat und schließlich zu einer Störung des Energiehaushalts des ZNS.
Die Ätiologie des Vitamin B12-Mangels ist in einer Textbox dargestellt.
Ätiologien des Vitamin B12-Mangels
  • Autoantikörper gegen Parietalzellen oder den Intrinsic-Faktor
  • Chronische Gastritis
  • Magenresektion oder Magenbypass (fehlende Produktion des Intrinsic-Faktors)
  • Störungen am terminalen Ileum (Resorptionsort): z. B. Morbus Crohn, Imerslund-Gräsbeck-Syndrom, Resektion
  • Diverse Medikamente: z. B. Protonenpumpenhemmer, H2-Antihistaminikum, Metformin
  • Zu geringe Zufuhr, z. B. bei streng veganer Ernährung
  • Malabsorption, z. B. bei Zöliakie, exokriner Pankreasinsuffizienz
  • Alkoholabusus
  • Fischbandwurmbefall
  • Bakterielle Fehlbesiedlung des Darms
  • Erhöhter Verbrauch (z. B. bei chronischer Infektionskrankheit)
  • Stickstoffmonoxid (NO)
  • Verdrängung durch B12-Analoga (z. B. aus Spirulina)
  • Säuglinge bei Brustfütterung durch B12-defiziente Mütter
Ein latenter Vitamin-B12-Mangel kann plötzlich symptomatisch werden:
  • Während oder nach einer Schwangerschaft
  • Bei einer Vollnarkose durch Lachgas (Inaktivierung des Vitamins durch N2O)
In der Diagnostik erlaubt die alleinige Analyse des Gesamt-Vitamin-B12 keine zuverlässige Aussage darüber, ob ein Mangel an Vitamin B12 vorliegt. Die Bestimmung des Holotranscobalamins (HoloTC) ist diagnostisch sensitiver, wobei die zusätzliche Bestimmung von Methylmalonsäure (MMA) darüber Auskunft gibt, ob der Mangel sich bereits metabolisch auswirkt, d. h. eine Störung des Homocystein-Methionin-Kreislaufs vorliegt (Herrmann und Obeid 2008).
Cave: Bei einem Viertel bis einem Drittel der über 70-jährigen Patienten mit normalem Vitamin-B12-Gehalt werden falsch positive MMA-Konzentrationen gemessen (Herrmann und Obeid 2008).
Zur Diagnostik des Vitamin-B12-Mangels werden Holotranscobalamin (HoloTC) und Methylmalonsäure (MMA) – eventuell ergänzt durch Homocystein – bestimmt. Die Bestimmung des Vitamins selbst ist nicht sinnvoll.

Homocystinurie

Die Homocystinurie ist ein seltener (Prävalenz 1 : 200.000), autosomal rezessiv vererbter Defekt der Cystathioninsynthetase. Dieser führt zu einer Akkumulation von Homocystein im Blut und in der Folge von Homocystin im Urin (Homocystin ist das Dimer der Aminosäure Homocystein). Etwa die Hälfte aller erwachsenen Menschen mit Homocystinurie zeigen psychiatrische Auffälligkeiten, insbesondere Depressivität, Zwänge, Persönlichkeitsstörungen sowie Verhaltensauffälligkeiten mit aggressiven Durchbrüchen und ungehemmtem Alkohol- und/oder Drogenkonsum (Demily und Sedel 2014). Labormedizinisch müssen zur Diagnosestellung deutlich erhöhte Konzentrationen von Homocystein und Methionin im Blut sowie von Homocystin im Urin nachgewiesen werden. Der alleinige Nachweis einer erhöhten Homocysteinkonzentration im Blut ist nicht ausreichend, da diese auch diätetisch bedingt sein kann.

Porphyrien

Unter dem Begriff Porphyrien wird eine Gruppe heterogener Funktionsstörungen der Biosynthese von Häm zusammengefasst, die vorwiegend hereditäre, selten auch erworbene Stoffwechselerkrankungen darstellen. Grundlegend werden die Porphyrien in akute und nichtakute Formen eingeteilt. Da die Symptome meist unspezifisch sind und darüber hinaus bei einzelnen Porphyrieformen Überschneidungen der biochemischen Laborparameter beobachtet werden, ist die Diagnose dieser Gruppe von Erkrankungen schwierig.
Gelegentlich können psychiatrische Symptome wie Depression, Manie, Impulskontrollstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie psychotische Symptome durch Porphyrien ausgelöst werden (Demily und Sedel 2014).
Die Dysregulation der Hämbiosynthese (Abb. 4), die den Porphyrien zugrunde liegt, kann aufgrund der Exkretion und Akkumulation von spezifischen Porphyrinen und Porphyrinvorstufen laborchemisch in Urin, Stuhl und Blut nachgewiesen werden (Gutierrez et al. 2004).
Bei Verdacht auf eine akute Porphyrie sollten zunächst im Urin die Gesamtporphyrine sowie die beiden Porphyrinvorläufer δ-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) untersucht werden. Typischerweise findet man stark erhöhte Werte für alle drei Porphyrine, wobei eine akute Porphyrieattacke stets von einem Anstieg des PBG um das 20- bis 50-Fache der Norm begleitet ist. Bei Verdacht auf Vorliegen einer Porphyria variegata oder einer hereditären Koproporphyrie ist die Untersuchung einer Stuhlprobe auf Erhöhung des Protoporphyrins und des Koproporphyrins wegweisend (Gutierrez et al. 2004).
Da es sich bei den Porphyrien um klinisch, laborchemisch und molekulargenetisch sehr komplexe Erkrankungen handelt, ist bei der Diagnose und Therapie eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Kollegen aus verschiedenen medizinischen Fachrichtungen notwendig (Gutierrez et al. 2004).

Morbus Wilson

Die Pseudosklerose Westphal (hepatolentikuläre Degeneration), bekannter unter dem Namen Morbus Wilson , ist eine Kupferspeicherkrankheit , die autosomal-rezessiv vererbt wird (Prävalenz 1 : 30.000). Eines der Kardinalsymptome ist eine choreatische Bewegungsstörung. In etwa 10 % der Fälle treten psychiatrische Auffälligkeiten wie demenzielle Entwicklung, Depression oder Verhaltensauffälligkeiten auf (Reizbarkeit, Aggressivität, Disinhibition, deutliche Veränderungen der Persönlichkeit; Demily und Sedel 2014).
Das Wilson-Protein ist in der Leber für den Transport von Kupfer in die Galle zuständig. Beim Morbus Wilson führt eine Mutation des codierenden Gens zu einer Dysfunktion des Wilson-Proteins, wodurch es zu einer Akkumulation von überschüssigem Kupfer im Organismus kommt. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem zweiten und dritten Lebensjahrzehnt, doch ist das Erkrankungsalter sehr variabel. Auch das Ausmaß der Leberzellschädigung ist sehr variabel; sie reicht von einer relativ geringen Störung mit mäßiger Erhöhung der Transaminasen bis hin zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis, die einen medizinischen Notfall darstellt. Labormedizinisch hinweisgebend sind ein deutlich erniedrigtes Coeruloplasmin und eine deutlich erhöhte Konzentration von Kupfer im Urin. Insgesamt ist die Diagnostik des Morbus Wilson jedoch recht komplex und schließt diverse Auffälligkeiten wie den Nachweis des bekannten Kayser-Fleischer-Kornealrings mit ein (http://www.eurowilson.org/professional/diagnosis/index.phtml#Scoring-system. Zugegriffen am 30.06.2016).

Sphingomyelinlipidose Typ C

Die Sphingomyelinlipidose (Morbus Niemann-Pick) Typ C ist eine komplexe lysosomale Lipidose, die zur Gruppe der Speicherkrankheiten zählt. Die Erkrankung ist aufgrund eines gestörten zellulären Lipidtransports durch die intrazelluläre Akkumulierung von nichtverestertem Cholesterin charakterisiert. Sie hat einen sehr variablen Erkrankungsbeginn und Verlauf, von fulminant im Säuglingsalter bis hin zu sehr schleichend im Erwachsenenalter. Die schleichend einsetzende Form fällt oftmals zunächst durch psychiatrische Symptome auf, die teils psychoseähnlich, teils eher demenziell sind. Die psychiatrische Symptomatik kann bis zu mehrere Jahre isoliert bestehen, bevor neurologische Symptome wie supranukleäre Blickparese und zerebelläre Ataxie auftreten (Demily und Sedel 2014). Die Diagnose wird durch den zytochemischen „Filipin-Test“ (Nachweis der abnormen intrazellulären Cholesterinakkumulation in kultivierten Fibroblasten) gesichert (Vanier 2010).

Zerebrotendinöse Xanthomatose

Die zerebrotendinöse Xanthomatose ist eine seltene (Prävalenz 1 : 50.000), autosomal-rezessiv vererbte Störung der Sterol-27-Hydroxylase, des für die Gallensäuresynthese geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms. Folge sind Cholestase, Diarrhö und Xanthome. Die Erkrankung kann mit teils schweren psychotischen Störungen und demenziellem Syndrom in unterschiedlichem Lebensalter auftreten (Demily und Sedel 2014). Diagnoseweisend ist ein bis um das 5- bis 10-Fache erhöhter Cholestanolplasmaspiegel, wobei die Plasmakonzentration von Cholesterin niedrig oder normal ist (Nie et al. 2014)

Wernicke-Korsakow-Syndrom – Vitamin-B1-Mangel

Unter dem Begriff Wernicke-Korsakow-Syndrom werden zwei unterschiedliche Krankheitsbilder gleicher Pathophysiologie zusammengefasst:
  • die akut verlaufende Wernicke-Enzephalopathie mit rasch progredienter Schädigung des Gehirns und
  • die daraus subakut entstehende Korsakow-Psychose als eigenes Krankheitsbild.
Das Wernicke-Korsakow-Syndrom tritt vorwiegend bei alkoholkranken Patienten mit Mangelernährung und folglich ausgeprägtem Mangel an Thiamin (Vitamin B1), aber auch bei Patienten mit Anorexia oder Bulimia nervosa auf. Als weiterer Risikofaktor kommt eine reduzierte Thiaminaffinität des Enzyms Transketolase hinzu. Thiamin ist ein essenzieller Kofaktor im Intermediärstoffwechsel, sodass es zu einer starken Beeinträchtigung im Energiestoffwechsel der Zellen kommt. Die labormedizinische Diagnose des Wernicke-Korsakow-Syndroms umfasst die Bestimmung der Blutkonzentration von Vitamin B1, um einen akuten Mangel nachzuweisen, sowie der Transketolaseaktivität in Erythrozyten. Letztere wird oft ergänzt durch eine In-vitro-Stimulation der Transketolase mit Thiaminpyrophosphat (TPP). Ein TPP-Effekt >20 % spricht für einen Mangel an Vitamin B1. Wenn jedoch die therapeutische Thiaminsubstitution bereits begonnen wurde, ist die Aussage des Tests auf Transketolaseaktivität falsch negativ und daher nicht verwertbar.

Kardiovaskuläre und kardiopulmonale Erkrankungen

Bei Beklemmungen, Angststörungen oder Panikattacken muss an eine Angina pectoris gedacht werden, v. a. bei zusätzlich bestehenden unklaren Brustschmerzen. Treten die Symptome akut auf, ist auch an einen akuten Myokardinfarkt oder eine Lungenembolie zu denken. Die minimale labormedizinische Akutdiagnostik zur Abklärung umfasst die Bestimmung des Troponins (Troponin I oder T) und des D-Dimers; die Bestimmung von CK, CK-MB, Myoglobin sowie vom B-natriuretischen Peptid (BNP) ist fakultativ (Perings et al. 2010). Allerdings sind in den ersten Stunden nach akutem Myokardinfarkt die Blutkonzentrationen von Troponin und CK-MB noch unauffällig. Im Gegensatz dazu schließt eine unauffällige Blutkonzentration der D-Dimere eine Lungenembolie mit großer Sicherheit aus.

Karzinome, Leukämien und Lymphome

Die Prävalenz depressiver Symptome ist bei Patienten, die an Karzinome n leiden, deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. Auch hier ist die psychiatrische Symptomatik nach aktuellem Verständnis durch das eingangs beschriebene „Sickness Behaviour“ verursacht (Sotelo et al. 2014). Bei einer Depression muss daher im Umkehrschluss auch an ein möglicherweise zugrunde liegendes Karzinom gedacht werden. Zur Diagnostik solider Karzinome steht inzwischen eine Vielzahl an Tumormarkern zur Verfügung, die orientierend analysiert werden können. Dies wird in der Praxis jedoch in enger Zusammenarbeit mit Internisten stattfinden, weshalb hier nicht näher darauf eingegangen wird.
Für die Diagnostik von Leukämien und Lymphomen sind teils hochspezialisierte Laboruntersuchungen (Zytomorphologie, Immunphänotypisierung, Knochenmark-/Lymphknotenhistologie, Molekulargenetik etc.) notwendig. Einen ersten Hinweis auf eine Leukämie kann bereits das „kleine“ Blutbild liefern, wenn eine deutliche Leukozytose ohne erkennbare Entzündungsreaktion vorliegt. Sehr hilfreich ist auch eine einfache Serumelektrophorese (Abb. 5), in der eine monoklonale Gammopathie, d. h. eine monoklonale Immunglobulinproduktion, sehr sensitiv erkannt werden kann. Ein Beispiel für eine solche monoklonale Gammopathie ist der Morbus Waldenström (lymphoplasmozytisches Lymphom), bei dem die Hypoviskosität des Blutes durch die hohe IgM-Konzentration häufig zu einem chronischen Müdigkeitssyndrom führt. An dieser Stelle sei das seltene, aber mit psychiatrischer Symptomatik auffällig werdende Bing-Neel-Syndrom bei Morbus Waldenström erwähnt: Hier kommt es durch eine Infiltration des ZNS durch maligne B-Lymphozyten zur Ablagerung des in hohen Mengen produzierten monoklonalen IgM, wodurch Verwirrtheitszustände, Somnolenz, Gedächtnisstörungen, verwaschene Sprache, Kopfschmerzen und Schwindel induziert werden. Die therapeutische Konsequenz ist die intrathekal applizierte Chemotherapie.

Vergiftungen

Auch zahlreiche Vergiftungen können unterschiedlichste psychiatrische Symptome verursachen. Eine Intoxikation kann in suizidaler Absicht oder akzidentiell stattfinden. Während die Intoxikation beispielsweise mit Organophosphatinsektiziden meist akut ist, finden Vergiftungen mit Blei, Quecksilber oder Mangan eher chronisch statt. Toxikologische Untersuchungen werden oft nicht im Rahmen der labormedizinischen Diagnostik angeboten, sondern von spezialisierten toxikologischen Laboren durchgeführt.
Von entscheidender Wichtigkeit ist es, bei Verdacht auf Intoxikation an den Giftnotruf zu denken, der rund um die Uhr telefonisch Auskunft über mögliche Ursachen, Diagnose und (Akut-)Therapie von Intoxikationen gibt. Deutschsprachige Giftnotrufzentralen gibt es in Berlin, Bonn, Erfurt, Freiburg, Göttingen, Homburg/Saar, Mainz, München, Wien und Zürich.
Selbstverständlich kommen auch Intoxikationen mit illegalen Drogen infrage. Auf das Drogen-Screening wird unter Abschn. 4.2 im Detail eingegangen.

Neurodegenerative Erkrankungen

Diagnostik und Therapie der neurodegenerativen Erkrankungen liegen im Überschneidungsbereich von Psychiatrie und Neurologie. Der in Frankfurt und München tätige Psychiater Alois Alzheimer, der bereits vor mehr als 100 Jahren verstarb, setzte einen Meilenstein in der Geschichte der Nervenheilkunde, indem er die nach ihm benannte „eigenartige Krankheit der Hirnrinde“ klinisch und histomorphologisch beschrieb. Die Diagnose der Alzheimer-Demenz beruht im Prinzip nach wie vor auf den von ihm beschriebenen Befunden.

Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Demenz (AD) zählt zu den neurodegenerativen Erkrankungen des ZNS, die durch extrazelluläre Plaques (bestehend aus der amyloidogenen Form des β-Amyloids) und intrazelluläre neurofibrilläre Bündel (bestehend aus übermäßig phosphoryliertem Tau[τ]-Protein) charakterisiert ist. Die labormedizinischen Biomarker β-Amyloid(1–42), τ-Protein und Phospho-τ-Protein im Liquor cerebrospinalis beziehen sich auf diese neuropathologischen Charakteristika.
Ätiopathogenese
Die ätiologischen Faktoren, die zu den schwerwiegenden neuropathologischen Veränderungen der AD und damit zur Neurodegeneration führen, sind bisher nicht endgültig aufgeklärt. Wie bei psychiatrischen Erkrankungen generell, handelt es sich auch bei der AD um eine komplexe Störung, bei der genetische mit nichtgenetischen Faktoren interagieren. Dabei zeigt sich bezüglich des Einflusses dieser beiden Faktoren eine erhebliche interindividuelle Varianz.
Als wesentliche Merkmale der neuropathologischen Veränderungen im Rahmen einer AD gelten die Amyloidplaques („senile Plaques“) und veränderte Neurofibrillen („tangles“), Merkmale, die auch mit dem Grad der Demenz zu korrelieren scheinen (Thal et al. 2006).
Der Hauptbestandteil der Amyloidplaques ist das β-Amyloid, das aus 39–43 Aminosäuren besteht. Dieses Peptid entsteht durch proteolytische Spaltung aus einem großen Vorläuferprotein, dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP). Im Liquor sind diese Peptide in löslicher Form nachweisbar. Da β-Amyloid unter physiologischen Bedingungen produziert wird, ist der Nachweis der Gesamtkonzentration des β-Amyloids für die AD nicht spezifisch. Teil des pathophysiologischen Prozesses ist jedoch die modifizierte Proteolyse des APP, bei der es vermehrt zu der amyloidogenen Produktion des 42 Aminosäuren langen Peptids (Aβ42) kommt. Im Gegensatz zur Gesamtkonzentration des β-Amyloids ist die Konzentration des Aβ42 im Liquor von AD-Patienten gegenüber Gesunden signifikant erniedrigt (Gsponer und Vendruscolo 2006). Mechanistisch gedacht kann man dies durch die vermehrte Ablagerung in den Amyloidplaques erklären.
Die Neurofibrillen bestehen aus paarweise angeordneten spiralförmigen Filamentstrukturen, deren Hauptbestandteil das mikrotubuliassoziierte τ-Protein ist. Physiologischerweise dient τ-Protein der Stabilisierung des mikrotubulären Gerüsts der Axone. Da es sich beim τ-Protein um ein normales intrazelluläres Protein handelt, liegt es im Liquor cerebrospinalis nur in niedriger Konzentration vor. Die bei der AD auftretende langsame Degeneration der Neurone führt zur Freisetzung und damit zu einer deutlichen Erhöhung der gesamten τ-Protein-Konzentration (Gesamt-τ-Protein [t-Tau]) im Liquor, wo sie als einer der Biomarker gemessen werden kann. Einer der Gründe für den Untergang der Neurone bei der AD ist der Verlust der stabilisierenden Funktion des τ-Proteins durch eine übermäßige Phosphorylierung – es entsteht hyperphosphoryliertes τ-Protein (p-Tau). Die Menge des p-Tau steigt besonders in den betroffenen Hirnregionen deutlich an (Gsponer und Vendruscolo 2006) und kann als weiterer Biomarker im Liquor bestimmt werden.
β-Amyloid, τ-Protein und Phospho-τ-Protein im Liquor cerebrospinalis
Die Konzentrationen des 42 Aminosäuren langen β-Amyloids (Aβ42), t-Tau (Gesamt-τ-Protein) und p-Tau (Phospho-τ-Protein) im Liquor gelten als weitgehend zuverlässige biologische Marker zur Untermauerung der klinischen Diagnose einer AD.
Die Messung von Aβ42, t-Tau und p-Tau wird den Erfordernissen für biologische Marker zur Unterscheidung der AD (v. a. in frühen Stadien) von normalen Alterungsprozessen gerecht. Die Kombination der drei Marker hat eine Sensitivität und Spezifität von etwa 85 % (Hampel et al. 2009). Die Konzentration von t-Tau im Liquor steigt mit zunehmendem Alter an (Scheurich et al. 2009) und ist ein eher allgemeiner Marker für einen neurodegenerativen Prozess, der auch bei nicht neurodegenerativem Untergang von Neuronen (wie bei Schlaganfall oder Enzephalitis) in erhöhter Liquorkonzentration vorliegt (Blennow und Zetterberg 2015). Daher muss t-Tau für die Diagnose der AD in Zusammenhang mit p-Tau und Aβ42 interpretiert werden.
Wie oben beschrieben, lassen sich im Liquor auch weitere Formen des β-Amyloidpeptids nachweisen, wie das 40 Aminosäuren lange Aβ40. Die Spezifität der AD-bezogenen Biomarker im Liquor lässt sich noch steigern, indem die Konzentration von Aβ42 ins Verhältnis zur Konzentration von Aβ40 gesetzt wird. Dadurch werden individuelle Variationen der gesamten β-Amyloidexpression ausgeglichen, die bei alleiniger Bestimmung des Aβ42 zu einer Fehlinterpretation führen können (Blennow und Zetterberg 2015).
Liquorkonzentrationen von Aβ42, t-Tau und p-Tau
Die Deutsche Gesellschaft für Liquordiagnostik (www.dgln.de. Zugegriffen am 30.06.2016) schlägt den folgenden Algorithmus zur Interpretation der Liquorkonzentrationen von Aβ42, t-Tau und p-Tau vor:
  • pathologische Werte in beiden Biomarkergruppen (t-Tau/p-Tau ↑ und Aβ ↓) werden als „neurochemisch wahrscheinliche AD“ interpretiert,
  • pathologische Werte in nur einer der beiden Biomarkergruppen (t-Tau/p-Tau ↑ oder Aβ ↓) werden als „neurochemisch mögliche AD“ interpretiert,
  • unauffällige Werte in beiden Biomarkergruppen (t-Tau/p-Tau und Aβ) werden als „kein Hinweis auf organische ZNS-Erkrankung“ interpretiert,
  • isolierte hochpathologische Werte von t-Tau werden als „Verdacht auf rapid progrediente Neurodegeneration“ interpretiert (s. Weitere neurodegenerative Erkrankungen in Abschn. 2.8).
Nachweismethoden
Zum quantitativen Nachweis von Aβ42, t-Tau und p-Tau werden derzeit Enzymimmunoassays (EIA) angeboten. Das Prinzip dieser Untersuchungen besteht in der Bindung der Proteine an spezifische monoklonale Antikörper, die anschließend mit enzymvermittelten Farbreaktionen nachgewiesen werden, deren Intensität zur jeweiligen Konzentration proportional ist. Allerdings sind chargenabhängige Schwankungen der Nachweissensitivitäten dieser Tests beschrieben. Deshalb hat sich u. a. die Arbeitsgruppe für Liquorproteine der Internationalen Gesellschaft für Klinische Chemie und Labormedizin das Ziel gesetzt, zertifizierte Referenzstandards und Referenzmethoden für den Nachweis der drei wichtigen Biomarker der AD zu etablieren (Blennow und Zetterberg 2015).
Für die Bestimmung der Demenzmarker spielt die Verwendung des korrekten Röhrchenmaterials bei der Lumbalpunktion eine wichtige Rolle: Polystyrol- oder Glasröhrchen binden insbesondere Aβ, sodass es zu falsch niedrigen Messergebnissen kommt. Polypropylenröhrchen, die an der trüben und relativ weichen Beschaffenheit leicht zu erkennen sind, sind zu bevorzugen.
Genetische Disposition
Die seltenen familiär gehäuft auftretenden Formen der AD (etwa 5 % der Fälle insgesamt) sind maßgeblich durch ein genetisches Risiko bedingt. Vor allem für die Frühformen (Beginn vor dem 65. Lebensjahr) der familiären AD ließen sich 3 Gene identifizieren, das Amyloid-Vorläuferprotein(APP)-Gen sowie Presenilin-1- und Presenilin-2-Gen. Auch bei den familiären Fällen gibt es Spätformen (Beginn nach dem 65. Lebensjahr); bei diesen ließ sich anfangs v. a. eine Assoziation mit einem Genlokus auf Chromosom 19 nachweisen, dem Ort für das Apolipoprotein-E(ApoE)-Gen. Weitere Gene haben einen geringen, aber deutlichen Einfluss auf die Vulnerabilität für Alzheimer-Demenz (Bertram und Tanzi 2008).
Apolipoprotein E (ApoE)
Bei den weitaus häufiger auftretenden sporadischen (also nicht familiären) Fällen der AD spielt die Genetik des Apolipoprotein E (ApoE) eine Rolle. ApoE gehört zu den Eiweißkomponenten der Lipoproteine, die dem Transport der nicht wasserlöslichen Lipide dienen. Es handelt sich dabei um ein 34-kDa-Protein, dessen 3 häufigste Isoformen E2, E3 und E4 durch die 3 Allele ɛ2, ɛ3 und ɛ4 des ApoE-Gens kodiert werden. Im ZNS wird ApoE in Astrozyten und Oligodendrozyten exprimiert. Funktionell scheint ApoE bei Wachstums- und Reparationsvorgängen beteiligt zu sein, da eine Zunahme der Synthese während der Hirnentwicklung oder nach neuronalen Schädigungen gezeigt werden konnte.
Bisher gibt es jedoch nur hypothetische Modelle über den pathogenetischen Zusammenhang zwischen dem ApoE-ɛ4-Allel und der AD. Dazu gehört die Annahme, dass ApoE auf verschiedenen Ebenen mit den pathogenen Prozessen interagiert, wie den mangelnden reparativen Fähigkeiten des ɛ4-Allels unter toxischen Bedingungen. Auch soll dieses Allel die Aggregation der τ-Proteine nicht verhindern und die Bildung von Amyloidaggregaten unterstützen (Huang 2006).
In zahlreichen Studien ließ sich bisher bestätigen, dass bei Personen mit AD – und zwar bei familiären und sporadischen Fällen – das ApoE-ɛ4-Allel deutlich häufiger zu beobachten war als bei altersentsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Dabei haben homozygote Träger dieses Alles ein bis zu 10-fach erhöhtes Risiko, an AD zu erkranken. Man geht davon aus, dass das ApoE-ɛ4-Allel den pathophysiologischen Prozess der AD beschleunigt, da Patienten, die bezüglich des ɛ4-Allels homozygot waren, einen etwa 5 Jahre früheren Krankheitsbeginn hatten. AD-Patienten, die Träger des ɛ4-Allels sind, weisen zudem höhere Liquorkonzentrationen von Aβ42 auf, doch lässt sich daraus kein ɛ4-Allel-abhängiger Cut-off-Wert für Aβ42 ableiten (Blennow und Zetterberg 2015). Insgesamt hat der Nachweis des ApoE-ɛ4 Allels nach heutigem Kenntnisstand keine ausreichende diagnostische Bedeutung (Bouwers et al. 2008). Dementsprechend empfiehlt keine der aktuellen Leitlinien die ApoE-Genotypisierung im Rahmen der Diagnostik.

Weitere neurodegenerative Erkrankungen

Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung
Die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung ist die bekannteste unter den Prionenerkrankungen. Diese sind rasch letal verlaufende Erkrankungen des ZNS, die durch verschiedene Merkmale charakterisiert sind:
  • progressiver Untergang von Neuronen,
  • Ausbleiben klassischer Entzündungszeichen,
  • Vakuolisierung des Neuropils („spongiforme Enzephalopathie“),
  • Ablagerung von Prionproteinen abnormer Konformation sowie
  • Übertragbarkeit.
Die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung ist zwar sehr selten, aufgrund des sehr rasch progredienten Verlaufs ist es aber wichtig, die Diagnose zügig und sicher stellen zu können. Im Zentrum der labormedizinischen Diagnose stehen die Neurodestruktionsmarker τ-Protein, neuronenspezifische Enolase (NSE) und S100 sowie der Nachweis des recht spezifischen Markerproteins 14-3-3, die im Liquor nachgewiesen werden. Die Konzentrationen des τ-Proteins im Liquor sind üblicherweise sehr deutlich erhöht (>1300 pg/ml). Letztlich beweisend für die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung ist der Nachweis des Prionproteins im Western-Blot oder die neuropathologische Diagnose (Otto 2006). Auf weitere Prionenerkrankungen soll hier nicht weiter eingegangen werden.
Weitere neurodegenerative Erkrankungen wie die Chorea Huntington oder der Morbus Parkinson sollen hier ebenfalls nicht weiter erläutert werden, da die neurologische Symptomatik hier deutlich überwiegt und die labormedizinische Diagnostik eine eher untergeordnete Rolle spielt.

Laborkontrollen im Rahmen der psychopharmakologischen Therapie

Obwohl Psychopharmaka mittlerweile im Allgemeinen eine relativ große therapeutische Breite haben, gibt es doch bei zahlreichen Patienten eine Reihe von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Da diese auch bei bereits bekannten und bewährten Substanzen auftreten, sind regelmäßige Laborkontrollen in allen Fällen erforderlich.
Betroffen sind in erster Linie das blutbildende System, die Hauptausscheidungsorgane Leber und Nieren sowie das Hormonsystem. Obwohl die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen nicht lebensbedrohend ist, stellen einige Nebenwirkungen erhebliche Risiken dar, wie z. B. fulminant verlaufende Blutbildveränderungen.

Veränderungen des Blutbilds

Veränderungen des Blutbilds gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen im Rahmen einer Therapie mit Psychopharmaka. Als Ursache werden sowohl toxische Effekte auf das Knochenmark, die Bildung von Antikörpern gegen hämatopoetische Vorstufen oder direkte periphere Effekte auf die Zellen diskutiert.
Meist treten nur passagere, benigne, reversible und geringgradige Leukozytosen, Leukopenien, Thrombopenien oder Eosinophilien auf (Flanagan und Dunk 2009). Diese können durch zahlreiche Psychopharmaka und Antiepileptika einschließlich modernerer Wirkstoffe wie Venlafaxin und Quetiapin auftreten.
Allerdings können einige Arzneimittel (z. B. Clozapin, Clomipramin, Carbamazepin) in seltenen Fällen schwerwiegende allergische Reaktionen gegen Oberflächenmoleküle der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten hervorrufen, die zu einer Neutropenie (<1,5 G/l) oder gar einer Agranulozytose (<0,5 G/l) führen (s. Abschn. 1). Ursache ist die Bildung von Autoantikörpern gegen Oberflächenmoleküle der Granulozyten oder die Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen, die sich an die Oberfläche der Granulozyten anlagern. Die Agranulozytose ist ein hochakutes, lebensbedrohliches Krankheitsbild, das meist mit Fieber und Angina tonsillaris beginnt. Sie muss aufgrund ihres unbehandelt oft letalen Verlaufs rasch erkannt werden. Da eine Leukopenie einen ersten Hinweis auf eine solche schwerwiegende Nebenwirkung gibt, sollte jede Leukopenie weiter abgeklärt werden, auch wenn es sich wie oben beschrieben in den meisten Fällen nur um eine passagere benigne Leukopenie handelt.
Bei jeder Leukopenie (Anzahl der Leukozyten <4 G/l) sollte zur weiteren Abklärung ein Differenzialblutbild angefordert werden, um eine medikamenteninduzierte Neutropenie bzw. Agranulozytose frühzeitig zu erkennen.
Cave: Eine unauffällige oder nur gering verminderte Leukozytenzahl im sog. „kleinen Blutbild“ kann zu falschen Rückschlüssen führen, wenn eine absolute Neutropenie vom Immunsystem durch eine erhöhte Bereitstellung von Lymphozyten und Monozyten (relative Lymphozytose und relative Monozytose) ausgeglichen wird, wodurch sich die Gesamtzahl der Leukozyten in der Summe ausgleicht. Daher sollte zur Kontrolle medikamenteninduzierter Blutbildänderungen bevorzugt ein Differenzialblutbild angefordert werden.
Eine isolierte Neutropenie (ohne Beteiligung anderer zellulärer Blutbestandteile) kann für ein arzneimittelinduziertes Geschehen sprechen und muss unverzüglich weiter abgeklärt werden (Ausschluss einer Leukämie, einer Myelodysplasie oder einer aplastischen Anämie, welche ebenfalls mit einer Neutropenie einhergehen können). Bei Agranulozytose muss das Medikament, welches am ehesten diese UAW verursacht hat, sofort abgesetzt werden.
Eine arzneimittelinduzierte Neutropenie ist nach Absetzen des involvierten Arzneimittels immer voll reversibel, und zwar meist innerhalb von 6 Wochen; nur gelegentlich werden eher protrahierte Verläufe beobachtet. Eine Neutropenie tritt nicht wieder auf, solange das Medikament nicht erneut gegeben wird.

Clozapin und Agranulozytose

Vor allem bei der Behandlung mit Clozapin besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Agranulozytose. Sie ist gekennzeichnet durch ein rasches Absinken der Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 0,5 G/l (500 Zellen/μl Blut), kombiniert mit klinischen Allgemeinsymptomen wie Halsschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen und Grippegefühl bis hin zu schwerer Asthenie und bukkopharyngealen und/oder perianalen Ulzerationen. Obwohl die Inzidenz der Agranulozytose unter Clozapin-Behandlung bei 1 % (und bei anderen Antipsychotika um ein Vielfaches darunter) liegt, sollte v. a. während der ersten 8–12 Behandlungswochen mit Clozapin immer an diese schwerwiegende Nebenwirkung gedacht werden (Flanagan und Dunk 2009).
Seit der Einführung von Clozapin Mitte der 1970er-Jahre wurde weltweit über etwa 700 Fälle von Agranulozytose berichtet, dabei war das mittlere Alter der Patienten 40 Jahre, die mittlere Tagesdosis lag bei 350 mg Clozapin und die mittlere Behandlungsdauer bei etwa 60 Tagen. Zur Erholung, d. h. zum Anstieg der Granulozytenzahl kommt es in der Regel innerhalb von 4–21 Tagen nach Absetzen der Clozapin-Behandlung (Flanagan und Dunk 2009).
Aufgrund des erhöhten Risikos für das Auftreten einer Agranulozytose unter der Behandlung mit Clozapin müssen in den ersten 18 Wochen wöchentliche Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Danach nimmt die Wahrscheinlichkeit einer Agranulozytose deutlich ab und monatliche Blutbildkontrollen sind ausreichend. Klinische Warnzeichen für eine beginnende Agranulozytose sind Halsschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen und ein Grippegefühl.

Veränderungen der Leberwerte

Wird eine medikamenteninduzierte Leberschädigung vermutet, sollten sofort folgende Serumwerte überprüft werden:
  • GPT (ALT)
  • GOT (AST)
  • alkalische Phosphatase
  • gesamtes Bilirubin
GPT (ALT) Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GOT (AST) Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
Grundsätzlich sollte bei jeder Transaminasenerhöhung im Serum weiter abgeklärt werden, ob diese hepatischen Ursprungs ist. In diesem Fall sind beide Werte erhöht. Wenn nur der GOT-Wert erhöht ist, kann es sich auch um eine Muskelschädigung handeln. Zur Bestätigung sollte dann die Kreatinkinase (CK) kontrolliert werden.
Das Auftreten eines Ikterus oder einer Transaminasenerhöhung über mehr als das 2-Fache des Normalwerts ist Anlass zum sofortigen Absetzen des Medikaments, welches am ehesten den Leberschaden verursacht haben kann. Zur weiteren Überwachung sollten mindestens einmal pro Woche die Transaminasen im Serum überprüft werden; auch sollten andere Ursachen eines hepatozellulären Schadens, z. B. Hepatitis, ausgeschlossen werden (Shen 1997; Taylor und Lader 1996).
Insgesamt ist davon auszugehen, dass akute Leberschädigungen in etwa 10 % aller auftretenden Fälle durch Arzneimittel hervorgerufen sind, ein Prozentsatz, der mit dem Alter der Patienten erheblich zunimmt (Naranjo et al. 1995).

Veränderung der Nierenwerte

Besonders unter der Therapie mit Lithium kann es zu nierentoxischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen, die von leichten Funktionseinschränkungen bis hin zu Diabetes insipidus, nephrotischem Syndrom oder Nierenversagen reichen. Deshalb sollte während einer Lithiumtherapie die Nierenfunktion regelmäßig überprüft werden. Die Nierenfunktion – genauer die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) – wird auf Basis der Serumkonzentration des Kreatinins mithilfe einer Formel zur Berechnung der Kreatinin-Clearance (Durchführung s. Textbox in Abschn. 1.2, Klinische Chemie) abgeschätzt. An dieser Stelle sei nochmals darauf hingewiesen, dass die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie die Verwendung der CKD-EPI-Formel als Goldstandard empfiehlt, der idealerweise auch die Konzentration von Cystatin C im Serum berücksichtigt.
Die von den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) empfohlene Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel ist deutlich fehleranfälliger und sollte deshalb durch die CKD-EPI-Formel ersetzt werden.
Zur Häufigkeit der Untersuchungen siehe Abschn. 3.6.

Metabolische Veränderungen

Die atypischen Antipsychotika verdrängen vermehrt die klassischen Antipsychotika, v. a. wegen ihres geringeren Risikos extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen. Allerdings führt die vermehrte Verwendung der atypischen Antipsychotika, v. a. von Olanzapin und Clozapin, aber auch von Quetiapin und Risperidon oftmals zu einer starken Gewichtszunahme und zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms bis hin zum Diabetes mellitus Typ 2. Veränderungen der Glukosehomöostase und Induktion einer Insulinresistenz sowie Störungen im Lipidstoffwechsel im Sinne eines atherogenen Lipidprofils, mit signifikanter Zunahme der Triglyzeride und Verminderung von HDL (High Density Lipoprotein) lassen sich häufig beobachten (Engl et al. 2006). Die Prävalenz des antipsychotikaassoziierten metabolischen Syndroms, der Gewichtszunahme und der Dyslipidämie liegt bei bis zu 50 %, die des antipsychotikaassoziierten Diabetes mellitus bei bis zu 28 % (Young et al. 2015).

Laborparameter

Metabolisches Syndrom
Die labormedizinischen Kriterien gemäß Internationaler Diabetesstiftung von 2006 für das Vorliegen eines metabolischen Syndroms sind wie folgt:
  • Triglyzeride >150 mg/dl
  • HDL-Cholesterin bei Männern <40 mg/dl, bei Frauen <50 mg/dl
  • Nüchternglukose im Plasma >100 mg/dl
Diabetes mellitus Typ 2
Ein Diabetes mellitus Typ 2 wird gemäß WHO-Kriterien von 1999 durch folgende Laborparameter definiert:
  • Glukose im Plasma >200 mg/dl
  • Nüchternglukose im Plasma nach 8-stündigem Fasten >126 mg/dl
  • Glukose im Plasma 2 h nach oralem Glukosetoleranztest >200 mg/dl
Fettstoffwechselstörungen
Fettstoffwechselstörungen werden eingeteilt in:
  • primäre LDL-Hypercholesterinämie,
  • primäre Hypertriglyzeridämie,
  • gemischte Hypertriglyzeridämie,
  • HDL-Hyper- und Hypolipoproteinämie,
  • sekundäre Stoffwechselstörung.
Die Bestimmung der Serumkonzentration der Triglyzeride und des Gesamtcholesterins ist der erste Schritt zur Abklärung einer Fettstoffwechselstörung. Zur weiteren Differenzierung werden dann HDL- und LDL-Cholesterin bestimmt.
Es sei hier erwähnt, dass die laborchemische Analyse des LDL relativ häufig durch Chylomikronen (winzige Lipoproteinpartikel), die eine milchige Trübung des Serums verursachen, gestört ist. Bei einer auffälligen Befundkonstellation sollte daher ggf. eine spezifischere Untersuchung der Lipoproteine mittels Ultrazentrifugation angefordert werden.
Bei Anstieg beziehungsweise Veränderung der Parameter des Glukose- und Fettstoffwechsels, verbunden mit Gewichtszunahme sowie einer Blutdruckerhöhung, sollte das Umsetzen auf ein alternatives Präparat erwogen werden, um die Entwicklung eines metabolischen Syndroms zu verhindern (DeHert et al. 2009)

Weitere Veränderungen

Hormonsystem

Insbesondere unter der Therapie mit Lithium kann es zu Störungen des Hormonhaushalts kommen. Am häufigsten ist die Schilddrüse betroffen, hier v. a. im Sinne von Hypothyreosen mit Strumabildung. Selten wird unter Lithiumtherapie auch ein Hyperparathyreoidismus induziert. Deshalb sind regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenparameter (allen voran TSH) und der Elektrolyte (allen voran Kalzium) notwendig (s. Abschn. 2.1).
Treten bei Frauen unter antipsychotischer (seltener auch unter antidepressiver) Medikation Amenorrhö und eventuell Galaktorrhö auf, besteht der Verdacht auf eine medikamenteninduzierte Hyperprolaktinämie. Bei Männern kommt es unter einer Hyperprolaktinämie zu Libidostörungen, Erektionsstörungen und einer Verringerung des Ejakulatvolumens. Zudem können eine Gynäkomastie und selten auch eine Galaktorrhö auftreten. Die Bestimmung der Prolaktinkonzentration im Serum bestätigt den Verdacht.
Unter der Therapie mit Valproinsäure und Lithium kann es zu gynäkologischen Problematiken (z. B. Menstruationsstörungen) kommen, welche eine entsprechende gynäkologische Abklärung erfordern.
Es gibt Hinweise, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI ) zu einem erhöhten Verlust an Knochendichte und zu einem erhöhten Frakturrisiko führen können. Zur Abklärung einer Störung der Knochendichte werden zunächst Kalzium und Phosphat im Serum und im 24-Stunden-Sammelurin bestimmt (s. Abschn. 2.1). Zum Ausschluss einer Osteomalazie wird der Vitamin D-Status erhoben. Weiterhin werden ein Hyperparathyreoidismus, ein Hyperkortisolismus sowie eine Hyperthyreose ausgeschlossen (s. Abschn. 2.1). Zum Ausschluss eines Sexualhormonmangels bei Frauen werden luteinisierendes Hormon (LH), FSH, Östradiol, Testosteron und Prolaktin bestimmt. Weitere Ursachen können u. a. in einer renalen Osteopathie (Kreatinin-Clearance untersuchen) oder in einem chronisch erhöhten Alkoholkonsum (s. Abschn. 4.1) liegen.

Gerinnungssystem

Selten können SSRI und vermutlich andere stark serotonerg wirkende Antidepressiva durch Hemmung der Serotoninaufnahme in die Thrombozyten das Auftreten von Blutungen (gesichert insbesondere für gastrointestinale Blutungen) begünstigen. Der Grund ist, dass Thrombozyten in ihren Delta-Granula neben Adenosindiphosphat und -triphosphat (ADP, ATP) auch Serotonin speichern, welches im Rahmen der Thrombozytenaggregation ausgeschüttet wird. Die kernlosen Thrombozyten können allerdings selbst kein Serotonin produzieren, sondern nehmen es mithilfe des Serotonintransporters aus dem Blut auf. Eine mehrwöchige Behandlung mit Inhibitoren des Serotonintransporters reduziert die Serotoninverfügbarkeit in den Delta-Granula um bis zu 80 %, was zu einer Störung der Thrombozytenaggregationsfähigkeit führt. Bei Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika (inklusive niedrig dosierter Acetylsalicylsäure), bei älteren Patienten oder bei gastrointestinalen Blutungen in der Anamnese erhöht sich das Risiko weiter. Gegebenenfalls sollte ein entsprechender Thrombozytenfunktionstest in vitro durchgeführt werden.
Unter Therapie mit Valproat kann es zu einer isolierten Thrombozytopenie oder einer isolierten Hypofibrinogenämie kommen, die klinisch meist nicht relevant sind. Hingegen müssen eine Erniedrigung des Quick-Wertes und eine Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) immer ernst genommen werden. Diese Veränderungen können Hinweise auf eine toxische Leberschädigung mit Synthesestörung sein, insbesondere wenn zusätzlich eine klinisch erkennbare Blutungsneigung aufgetreten ist. Die Bestimmung einzelner Gerinnungsfaktoren zur weiteren Abklärung ist hier angezeigt.
Valproat kann auch einen quantitativen Mangel des Von-Willebrand-Faktors induzieren und damit eine Blutungsneigung hervorrufen. Zur Abklärung ist die Aktivitätsbestimmung des Von-Willebrand-Faktors durchzuführen.

Elektrolyte

Gerade bei älteren Menschen kann unter der Behandlung mit SSRI eine Hyponatriämie auftreten, die durch Komedikation (wie z. B. mit Diuretika) verstärkt werden kann.

Leitlinien zu labormedizinischen Untersuchungen vor und während einer Therapie mit Psychopharmaka

Die S3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie der DGPPN von 2006, die S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen der DGPPN von 2012 sowie die S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression der DGPPN von 2015 empfehlen die folgenden labormedizinischen Untersuchungen vor und während einer Therapie mit Psychopharmaka (s. Textboxen).
Labormedizinische Untersuchungen vor einer Therapie mit Psychopharmaka
Vor Beginn einer Psychopharmakotherapie werden generell bestimmt:
  • Differenzialblutbild
  • Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium) im Serum
  • Leberenzyme im Serum
  • Nüchternglukose im Serum
  • Kreatinin im Serum
  • Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
Vor Beginn einer Therapie mit atypischen Antipsychotika werden zusätzlich bestimmt:
  • Cholesterin gesamt
  • LDL-Cholesterin
  • Triglyzeride
Vor Beginn einer Therapie mit Lithium werden zusätzlich bestimmt:
  • TSH, ggf. fT4, fT3
  • Kreatinin-Clearance (s. Abschn. 1)
  • Urinstatus
Vor Beginn einer Therapie mit Valproat werden zusätzlich bestimmt:
  • Bilirubin
  • Lipase
  • Globaltests der Gerinnung (aPTT und Quick bzw. INR [International Normalized Ratio])
Labormedizinische Untersuchungen während einer Therapie mit Psychopharmaka
Während der Behandlung mit Antipsychotika sollen zu Beginn, nach vier Wochen und danach alle drei Monate die Serumkonzentrationen der Leberenzyme GGT, GOT, GPT sowie ein Differenzialblutbild bestimmt werden.
Während der Behandlung mit Thioridazin und trizyklischen Antipsychotika sind häufigere Kontrollen als bei den Antipsychotika (s. o.) empfohlen.
Während der Behandlung mit Clozapin sollen in den ersten 18 Wochen wöchentlich, danach monatlich die Serumkonzentrationen der Leberenzyme GGT, GOT, GPT sowie ein Differenzialblutbild bestimmt werden.
Während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika sollen im Behandlungsverlauf der Glukose- und Fettstoffwechsel zu Beginn, nach vier Wochen, nach drei Monaten und danach in jährlichen Abständen wegen möglicher hyperglykämischer und hyperlipidämischer Veränderungen überprüft werden.
Während der Behandlung mit Lithium sollen parallel zur Bestimmung des Lithiumserumspiegels anfangs wöchentlich, bei stabiler Langzeitbehandlung mindestens 1x/Vierteljahr immer auch Kreatinin, Na, K, Ca im Serum kontrolliert werden.
Während der Behandlung mit Agomelatin sollen wegen der Hepatotoxizität nach etwa drei, sechs, zwölf und 24 Wochen Leberfunktionstests (GGT und Transaminasen) durchgeführt werden, danach nach klinischer Indikation. Nach Dosiserhöhung sollen die Leberenzyme erneut in derselben Häufigkeit kontrolliert werden.
Auf das therapeutische Drugmonitoring (TDM), das beispielsweise bei Lithumtherapie obligat ist, wird im Kap. Therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie gesondert eingegangen.

Spezielle labormedizinische Untersuchungen

Zu den psychiatriespezifischen labormedizinischen Untersuchungen gehören die Diagnostik des chronischen Alkoholkonsums und das Screening auf Drogen. Da der Untersuchung des Liquor cerebrospinalis in der Neurologie eine herausragende und in der Psychiatrie zumindest eine wichtige Bedeutung zukommt, soll an dieser Stelle auch auf die Grundprinzipien der Liquordiagnostik näher eingegangen werden.

Labormedizinische Marker des schädlichen Gebrauchs von Alkohol

Hinsichtlich seiner sozialen, ökonomischen und medizinischen Konsequenzen zählt der Alkoholismus zu den schwerwiegendsten Suchterkrankungen unserer Gesellschaft. Vor allem die durch den chronischen schädlichen Gebrauch von Alkohol induzierten zahlreichen toxischen Organschäden stellen nicht nur eine individuelle, sondern auch eine enorme volkswirtschaftliche Belastung dar.
Da in der Exploration bei chronischem Gebrauch nur selten korrekte Angaben über die Menge des konsumierten Alkohols gemacht werden und da schwere und nachweisbare Funktionsstörungen meist erst nach längerem, oft jahrelangem Missbrauch auftreten, gilt das Bemühen der Forschung der Suche nach verlässlichen Indikatoren v. a. zur Früherkennung des Alkoholmissbrauchs.
Prinzipiell unterscheidet man indirekte Marker des erhöhten Alkoholkonsums von direkten Markern. Die indirekten Marker zeigen die biologische Wirkung des Alkohols (z. B. Leberzellschädigung) an, wohingegen die direkten Marker der Alkohol selbst sowie seine spezifischen Stoffwechselprodukte sind.

Indirekte Marker des erhöhten Alkoholkonsums

Chronisch erhöhter Alkoholkonsum hat vielfältige Auswirkungen auf den Organismus, darunter Störungen auf hämatologischer oder hepatischer Ebene, Veränderungen des Fettstoffwechsels und der Immunfaktoren (Sillanaukee 1996). Da die akuten, v. a. aber die chronischen Effekte des Alkohols fundamentale Wirkungen auf die zellulären Membranen und den intermediären Stoffwechsel zeigen, ergibt sich eine Reihe von labormedizinisch erfassbaren Veränderungen, die sich prinzipiell als indirekte Marker für den schädlichen Gebrauch von Alkohol eignen. Zu den seit vielen Jahren etablierten indirekten Markern des chronisch erhöhten Alkoholkonsums zählen
  • GGT,
  • GPT (ALT),
  • GOT (AST),
  • mittlere korpuskuläre Erythrozytenvolumen (MCV) und
  • kohlenhydratdefiziente Transferrin (CDT).
Deren alleinige Untersuchung reicht allerdings nicht aus, um chronischen Alkoholmissbrauch zu beweisen (Miller et al. 2006; Hashimoto et al. 2013).
γ-Glutamyltransferase (GGT)
Als mitochondriales Enzym der Leber katalysiert die GGT die Übertragung von Glutamylresten auf Aminosäuren und spaltet Glutathion in Glutamat und Cysteinylglycin. Die Erhöhung der GGT-Werte zählt zu den sensibelsten Indikatoren für eine Leber- oder Gallenwegserkrankung. Vor allem eine isolierte, mäßige Erhöhung der GGT lässt an eine alkoholbedingte Genese denken, was in zahlreichen Studien auch als geeignetes Screening für die Diagnose des Alkoholmissbrauchs vorgeschlagen wurde (Mancinelli und Ceccanti 2009).
Allerdings muss bei der Bewertung dieses Parameters differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden, dass zahlreiche andere Faktoren jenseits des Alkoholabusus zur Induktion des Enzyms und damit ebenfalls zur isolierten Erhöhung der GGT führen können. Sowohl im Rahmen von therapeutischen Maßnahmen, wie der Behandlung mit Antikonvulsiva, Barbituraten und Psychopharmaka, aber auch durch Inhalation oder Hautkontakt mit giftigen Stoffen wie Tetrachlorkohlenstoff kann die GGT ansteigen. Auch cholestatische Lebererkrankungen, starke Adipositas und Hyperlipidämie Typ IV können zu isolierter GGT-Erhöhung führen. Darüber hinaus bleibt in etwa 10–20 % eine isolierte Erhöhung diagnostisch unklar. Damit wird die Spezifität dieses Parameters als Marker für Alkoholismus eingeschränkt und liegt zwischen 50 und 80 % (Miller et al. 2006).
Nach akuter einmaliger erheblicher Alkoholeinnahme kommt es gelegentlich zu einer Erhöhung der GGT, jedoch nicht zum Überschreiten der Normwerte. Erst ein Alkoholkonsum von etwa 80–200 g/Tag über einen Zeitraum von mindestens 4–6 Wochen führt zu erhöhten Werten (Mihas und Tavassoli 1992).
Die Halbwertszeit der GGT liegt zwischen 2 und 3 Wochen; das ist auch der Zeitraum, innerhalb dessen sich der erhöhte Enzymwert bei Abstinenz normalisiert.
Transaminasen
Ein erheblicher Anstieg der GGT geht meist auch mit einer Erhöhung der Transaminasen GOT (AST) und GPT (ALT) im Serum einher. Erhöhte Werte dieser Enzyme sind allgemein Ausdruck einer hepatozellulären Schädigung und lassen deshalb keine direkten Rückschlüsse auf einen Alkoholabusus zu. Ein erhöhter De-Ritis-Quotient (AST/ALT >2) ist hilfreich, um eine nichtalkoholische Steatohepatitis von einer alkoholbedingten Lebererkrankung zu unterscheiden. Insgesamt sind AST und ALT zum Screening auf Alkoholismus nur in Kombination mit weiteren Parametern wie den anderen indirekten Markern geeignet.
Die Erhöhung der mitochondrialen Glutamatdehydrogenase (GLDH) weist auf Leberzellnekrosen hin, lässt sich aber nicht mit Alkoholmissbrauch korrelieren, obwohl bereits nach kurzzeitiger Alkoholbelastung geringfügige Erhöhungen beobachtet wurden (Mancinelli und Ceccanti 2009).
Mittleres Erythrozytenvolumen (MCV)
Eine Ethanolbelastung von 80 g Alkohol pro Tag über einen Zeitraum von mehreren Monaten führt zu einer alkoholtoxischen Knochenmarkschädigung , die sich anhand des mittleren korpuskulären Erythrozytenvolumens (MCV) nachweisen lässt. Bei 40–80 % der Alkoholkranken ist eine Makrozytose (>96 μm3) zu finden (Anger und Heimpel 1987). Aber auch diese Veränderungen sind nicht spezifisch, sondern auch bei Vitamin-B-12- oder Folatmangel, einigen hämatologischen Störungen sowie bei Rauchern zu finden. Entsprechend der durchschnittlichen Lebensdauer der Erythrozyten von 120 Tagen normalisieren sich diese Werte bei Alkoholkarenz innerhalb von 2–3 Monaten (Watson 1989).
Kohlenhydratdefizientes Transferrin (CDT)
Von allen indirekten Markern des chronisch erhöhten Alkoholkonsums ist das CDT der spezifischste (Hashimoto et al. 2013). Bei chronischem Alkoholabusus verringert sich die Anzahl der Sialinsäurereste, die am Ende der Kohlenhydratketten (carbohydrate) des Transferrinmoleküls gebunden sind. Deshalb wird das auf diese Weise veränderte Transferrin „carbohydrate deficient Transferrin“ genannt. Als Ursache für die veränderte Synthese wird ein spezifischer reversibler Effekt von Ethanol oder seinen Metaboliten auf die Synthese von Transferrin in der Leber angenommen, entweder im Sinne einer Störung des Glykoprotein-/Glykolipidstoffwechsels oder durch Membranstörungen, bedingt durch die chronische Alkoholwirkung (Miller et al. 2006).
Schwellenwerte
Anhand einer großen Zahl von Daten aus verschiedenen Studien ließen sich die Schwellenwerte für CDT festlegen, die im Allgemeinen als %CDT (% des Gesamttransferrins) angegeben werden. Eine Untersuchung über die Reliabilität dieses Parameters in einer groß angelegten Studie ergab, dass etwa 75 % der schweren Alkoholiker einen CDT-Wert von >2,6 % CDT (Schwellenwert liegt bei 2,6 %) aufweisen (Miller et al. 2006). Trotz dieser relativ guten Spezifität ist zu bedenken, dass besonders bei somatischen Komorbiditäten wie bei primär biliärer Zirrhose, Hepatitis, Leberzellkarzinom sowie bei angeborener Glykoproteinstoffwechselstörung falsch positive CDT-Werte auftreten. Auch existieren genetisch bedingte Varianten des Transferrins (Bortolotti et al. 2006).
Zudem wird die Spezifität dieses Tests bei Veränderungen des Serumtransferrins, wie sie v. a. bei Eisenmangel und Schwangerschaft zu beobachten sind, vermindert (Sorvajarvi et al. 1996). Dennoch zählt die CDT-Bestimmung heute zu den zuverlässigsten indirekten Labormarkern, um schweren Alkoholmissbrauch zu identifizieren, der auch bei aktueller Nüchternheit des Patienten am Untersuchungstag bei der Abstinenzkontrolle auf einen zurückliegenden Rückfall hinweisen kann (Miller et al. 2006).
Ähnlich wie bei den Leberenzymen führt auch beim CDT eine einmalige Alkoholeinnahme nicht zu erhöhten Werten. Erst nach regelmäßigem Konsum von über 60–80 g Alkohol pro Tag über etwa 10 Tage steigen die Werte über den Schwellenwert an, und zwar proportional zur Ethanoldosis. Die Halbwertszeit des erhöhten CDT beträgt etwa 14–16 Tage (Hashimoto et al. 2013). Innerhalb dieser Zeit reduziert sich der Wert bei Abstinenz.
Bestimmungsmethoden des CDT
Zur Laboranalytik werden verschiedene Methoden verwendet, wie die Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC), Anionenaustauscherchromatografie mit immunologischer Transferrinbestimmung, isolelektrische Fokussierung (IEF) sowie Kapillarelektrophorese mit antikörperbasiertem Nachweis von Asialo-Formen. Zur Kostenersparnis wird CDT zusammen mit Gesamttransferrin heute oft mittels Laboranalyseautomaten bestimmt. Es handelt sich hierbei entweder um einen immunologischen Test, bei dem CDT nach einer Probenvorbehandlung und nachfolgender turbidimetrischen Messung bestimmt wird, oder um einen sog. Latex-Kit, bei dem das CDT der Probe mit CDT beladenen Latexpartikeln konkurriert. Bei der Beurteilung von CDT-Messergebnissen ist zu beachten, dass jede Methode unterschiedliche Normbereiche hat und jeder Messwert daher in Bezug auf seinen Normbereich zu beurteilen ist.
Auch muss berücksichtigt werden, dass nur die HPLC und die Kapillarelektrophorese die Quantifizierung einzelner Fraktionen und damit das Erkennen genetischer Varianten des Transferrins erlauben, die zu falsch positiven Ergebnissen der CDT-Bestimmung führen können.
Verwendung der indirekten Marker
Die Kombination der genannten indirekten Marker erhöht ohne Verlust der Spezifität die Sensitivität sehr deutlich (Hashimoto et al. 2013). Auch die S3-Leitlinie der DGPPN empfiehlt die indirekten biologischen Marker GGT, GPT, GOT, MCV und CDT in Kombination zum Screening und Monitoring chronischen Alkoholkonsums mit ausreichender bis guter Sensitivität und Spezifität, doch sollen sie nicht als Einzelwerte verwendet werden.

Direkte Marker des erhöhten Alkoholkonsums

Ethanol
Die Bestimmung von Ethylalkohol im Serum ist sehr gut geeignet, den akuten Konsum von Alkohol nachzuweisen. Allerdings ist die Anwendbarkeit durch die sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Stunden stark beschränkt. Für den Umgang mit dem Laborergebnis muss man wissen, dass sich die Serumkonzentration von der Blutalkoholkonzentration in Promille unterscheidet. Erstere gibt die tatsächlich nachgewiesene Konzentration des Ethylalkohols im Serum an, während die Blutalkoholkonzentration die Menge des Alkohols im Vollblut in Gewichtsanteilen als g/kg (1 : 1000 oder Promille) angibt.
Ethylglukuronid und Ethylsulfat
Ethylalkohol wird in der Leber an Glukuronsäure konjugiert (s. Abb. 6). Durch diese Phase-II-Reaktion entsteht Ethylglukuronid (EtG), das renal ausgeschieden wird. Dieses Stoffwechselprodukt kann als direkter Nachweis auf vorangegangenen Alkoholkonsum verwendet werden. EtG kann in Serum und Urin bestimmt werden. Obwohl nur etwa 1 % des konsumierten Alkohols konjugiert wird, lässt sich nach Konsum von 32 g Alkohol eine EtG-Konzentration von etwa 4000 μg/l nachweisen, nach 63 g Alkohol werden Konzentrationen von ca. 13.000 μg/l erreicht (Walsham und Sherwood 2014). Allerdings besteht eine sehr schlechte Korrelation zwischen Serumkonzentration von EtG und der Blutalkoholkonzentration.
Im Urin kann EtG deutlich länger als im Serum nachgewiesen werden, weshalb die Bestimmung im Urin bevorzugt wird. Dabei hängt das Zeitintervall, in dem EtG im Urin nachweisbar ist, von der Menge konsumierten Alkohols ab: Bei Mengen zwischen 0,1 und 0,85 g Alkohol/kg KG beträgt das Zeitintervall 24–48 h; bei einer Alkoholmenge >1 g/kg KG ließen sich über einen Zeitraum von 39–102 h EtG-Konzentrationen oberhalb des Cut-off-Wertes von 0,1 mg/l nachweisen. In einer relativ groß angelegten Studie bei Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose nach orthotoper Lebertransplantation zeigte EtG eine positive Vorhersagekraft von 89,3 % bei einer negativen Vorhersagekraft von 98,9 % und erwies sich damit gegenüber den anderen untersuchten Markern GGT, MCV und CDT als überlegen (Staufer et al. 2011). Zu falsch positiven EtG-Ergebnissen kann es jedoch schon durch diätetische (große Mengen an Früchten oder Bäckerhefe), medikamentöse (alkoholbasierte Arzneimittel) oder andere umweltbedingte Faktoren (alkoholhaltige Mundwasser, Desinfektionsmittel) kommen, sodass ein schwach positives Ergebnis eine weitere Abklärung erfordert.
Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt logischerweise zu einer verzögerten Exkretion des EtG in den Urin und damit zu einer längeren Nachweisbarkeit. Das Problem einer möglichen In-vivo-Verdünnung von EtG durch starke Flüssigkeitszufuhr kann teilweise durch die gleichzeitige Messung von Kreatinin im Urin erkannt und ggf. grob ausgeglichen werden. Allerdings empfehlen manche Internetforen die gleichzeitige Einnahme hoher Konzentrationen von Kreatinin (erhältlich z. B. als vermeintliche Präparate für den Muskelaufbau).
Ein großer Vorteil der EtG-Bestimmung im Urin liegt in der langen Stabilität in vitro: Eine Urinprobe kann bis zu fünf Wochen bei +4 °C gelagert werden, ohne dass es zu deutlichen Änderungen der EtG-Konzentration kommt. Jedoch kann es in Anwesenheit von E. coli oder C. sordelli zum Abbau von EtG in vitro und damit zu falsch niedrigen Konzentrationen im Urin kommen.
Als Cut-off-Wert zur Sicherstellung einer Totalabstinenz wird ein Wert von 0,1 mg/l EtG im Urin empfohlen (s. S3-Leitlinie der DGPPN).
Ein weiterer Phase-II-Metabolit des Ethylalkohol ist Ethylsulfat (EtS; s. Abb. 6), das als Bestätigungsmarker oft zusammen mit EtG in Urin bestimmt wird, da das Risiko einer artifiziell verfälschten Konzentration für EtS geringer ist, als für EtG.
Da auch ein einmaliger Konsum von 10 g reinem Alkohol gut nachgewiesen werden kann, eignet sich dieser Parameter gut zur Überwachung während des stationären Entzugs (Mancinelli und Ceccanti 2009).
Zum Nachweis von chronischem Alkoholkonsum kann EtG auch in den Haaren nachgewiesen werden. Bei einem Haarwachstum von etwa 1 cm pro Monat wird der chronische Alkoholkonsum abhängig von der Haarlänge bis zu mehreren Monaten anzeigt. Die Bestimmung von EtG in Haaren erlaubt es, zwischen chronisch exzessivem und moderatem Alkoholkonsum sowie Abstinenz bzw. sehr geringem Alkoholkonsum zu unterscheiden. Die Internationale Gesellschaft für Haartestung (Society of Hair Testing) empfiehlt als Grenzwerte 7 pg/mg EtG für den Ausschluss einer Abstinenz und 30 pg/mg EtG für den Nachweis eines chronischen starken Alkoholkonsums (Kintz 2012).
Cave: Bleichen, Färben oder thermische Behandlung der Haare verfälschen die Analyse von ETG in Haarproben.
Die Sensitivität von EtG im Haar ist mit 94 % der von CDT (64 %), GOT (67 %) und GPT (67 %) deutlich überlegen, nur GGT (93 %) erwies sich als ähnlich sensitiv (siehe S3-Leitlinie der DGPPN).
EtG dient auch zur Überprüfung der Alkoholabstinenz bei Patienten mit alkoholinduzierter Leberzirrhose, die zur Lebertransplantation gelistet werden sollen. Gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer müssen diese Patienten über mindestens sechs Monate nachweislich alkoholabstinent sein, bevor sie in die Warteliste für eine Lebertransplantation aufgenommen werden.
Fettsäureethylester
Unter der Einwirkung von Ethylalkohol kommt es zu einer spezifischen Veresterung von Fettsäuren. Dabei entstehen Fettsäureethylester (fatty acid ethyl esters, FAEE), die in Haarproben oder in der Hautoberfläche nachgewiesen werden. Sieben bis neun Tage nach starkem Alkoholkonsum lassen sich die höchsten FAEE-Werte in der Haut messen (Hashimoto et al. 2013). Die Konzentration der vier FAEE Ethylmyristat, Ethylpalmitat, Ethyloleat und Ethylstearat im Haar ist der konsumierten Menge Alkohol direkt proportional. Daher wird ihre Verwendung zum Nachweis des chronischen Alkoholkonsums diskutiert. Allerdings führen alkoholhaltige Haarpflegemittel zu falsch positiven Ergebnissen.
Phosphatidylethanol (PEth)
Das Enzym Phospholipase D produziert in Anwesenheit von Ethylalkohol Phospholipide mit zwei Fettsäureketten und einem Phosphatethylester. Diese Phospholipide, deren Ethylrest aus dem verzehrten Alkohol stammt, werden als Gruppe der Phosphatidylethanole (PEth) bezeichnet. Da die Entstehung von PEth von der Verfügbarkeit von Ethylalkohol abhängt, besitzt PEth eine theoretische Spezifität von 100 % mit einer Sensitivität von über 90 %. Die Halbwertszeit beträgt etwa vier Tage.
Die Werte der indirekten Marker für einen erhöhten Alkoholkonsum (GGT, Transaminasen, MCV sowie CDT) sollten nur in Kombination interpretiert werden. Im Gegensatz dazu besitzen die direkten Marker wie EtG, EtS, FAEE und PEth eine deutlich höhere Sensitivität und Spezifität.
Zur Dauer der Nachweisbarkeit wichtiger Marker des Alkoholkonsums s. Tab. 6.
Tab. 6
Zeitintervall der Nachweisbarkeit wichtiger Marker des Alkoholkonsums
Marker für Alkoholkonsum
Dauer der Nachweisbarkeit
Ethanol im Blut
wenige Stunden
EtG und EtS im Urin
ca. 1–3 ½ Tage
FAEE in der Haut
ca. 7–9 Tage
PEth
ca. 1–2 Wochen
GGT im Blut
ca. 2–3 Wochen
GOT und GPT im Blut
ca. 1–3 Wochen
CDT im Blut
ca. 3 Wochen
MCV im Blut
ca. 2–3 Monate

Leitlinie zum Screening alkoholbezogener Störungen

Die S3-Leitlinie „Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen“ der DGPPN von 2015 empfiehlt folgende Verwendung der Tests:
  • „Zum Nachweis von akutem Alkoholkonsum sollen Zustandsmarker (EtOH in der Atemluft und im Blut, EtG und EtS im Urin) in verschiedenen Kontexten (Hausarztpraxis, stationäre Aufnahme, Notaufnahme, präoperatives Screening, Intensivstation) eingesetzt werden.
  • Zum Nachweis von chronischem Alkoholkonsum sollte ein geeigneter Zustandsmarker (EtG in Haaren und PEth im Blut) in verschiedenen Kontexten (stationäre Aufnahme, Notaufnahme, präoperatives Screening, Intensivstation) eingesetzt werden.
  • Wenn chronischer Alkoholkonsum nachgewiesen werden soll, soll eine geeignete Kombination von indirekten Zustandsmarkern (z. B. GGT und MCV und CDT, Antilla Index, Alc Index) zur Erhöhung der Sensitivität und Spezifität in verschiedenen Kontexten (Hausarztpraxis, stationäre Aufnahme, Notaufnahme, präoperatives Screening, Intensivstation) eingesetzt werden.“

Drogenscreening

Dem Nachweis von Drogen- und Medikamentenmissbrauch kommt in der Psychiatrie eine besondere Bedeutung zu. Dabei geht es nicht nur um eine langfristige Überwachung der Patienten, wie z. B. im Rahmen eines Methadon-Substitutionsprogramms, sondern auch die Kontrolle im Rahmen von Entgiftungen polytoxikomaner Patienten spielt eine wichtige Rolle. Als Standardverfahren haben sich semiquantitative Drogenscreeningtests etabliert. Prinzipiell lassen sich diese Untersuchungen an unterschiedlichen Proben durchführen, wie Saliva, Serum, Urin oder Haaren. Aufgrund längerer Nachweiszeiten und standardisierter Routineverfahren hat sich der Nachweis im Urin für Routineuntersuchungen bewährt. Da die Drogen vor der renalen Exkretion der metabolischen Modifikation der Phasen 1 und 2 unterliegen, sind im Urin vorwiegend die entsprechenden Metaboliten nachweisbar.
Das polytoxikologische Drogenscreening umfasst meist folgende Drogen und Drogengruppen bzw. deren Metaboliten:
  • Amphetamine und Metamphetamine,
  • Barbiturate,
  • Benzodiazepine,
  • Kokain,
  • LSD,
  • Opiate,
  • Tetrahydrocannabinol (THC),
  • Buprenorphin und
  • Methadon bzw. dessen Hauptmetabolit 2-Ethylidin-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP).
Der Nachweis neuer illegaler Drogen ist außerordentlich problematisch, da neue Substanzen viel rascher entwickelt und in den Verkehr gebracht werden, als Nachweisverfahren dafür etabliert werden können. Bei diesbezüglichen Fragestellungen sollten klinische oder forensische Toxikologen konsultiert werden.
Der rein qualitative Nachweis von Drogen oder Drogengruppen lässt sich mit den sog. Schnelltests durchführen. Dabei handelt es sich meist um immunchromatografische Methoden (kompetitiver Immunoassay), die innerhalb von etwa 10 min ein positives oder negatives Ergebnis anzeigen. Es muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass bei derartigen Schnelltests teilweise gravierende methodische Mängel vorliegen. So werden sie beispielsweise für Drogenscreening im Urin angeboten, ohne dass sie die im Urin vorliegenden konjugierten Metaboliten der Substanzen erkennen können, was zu falsch negativen Ergebnissen führt.
Für die klinische Anwendung im Rahmen einer Entzugsbehandlung empfehlen sich andere Methoden als die Schnelltests. Die verwendeten Methoden, wie z. B. der Enzymimmunoassay CEDIAR, bieten über den rein qualitativen Nachweis hinaus zumindest eine semiquantitative Bestimmung. Bis auf EDDP und Buprenorphin werden hier keine Einzelsubstanzen, sondern Substanzgruppen bestimmt. Die Bewertung erfolgt anhand eines „Cut-off-Wertes“, der anzeigt, wann ein Messergebnis als positiv zu werten ist. Die Konzentrationsangabe ist semiquantitativ und dient zur groben Orientierung, ob die Menge einer Droge im Körper zu- oder abnimmt. Da falsch positive Ergebnisse aufgrund von Kreuzreaktionen möglich sind, sollten auffällige Resultate ggf. durch spezifische quantitative Verfahren (wie Gaschromatografie) überprüft werden. Die Detektionszeiten hängen von unterschiedlichen Faktoren ab wie Biotransformation, Konzentration und Dosis der verwendeten Substanz oder auch der Regelmäßigkeit des Konsums (s. Tab. 7).
Tab. 7
Zeitintervall der Nachweisbarkeit unterschiedlicher Drogen
Substanz
Detektionszeit
Amphetamine
1–5 Tage
Barbiturate
24 h bis 4 Wochen (je nach Substanz)
Benzodiazepine
- Alprazolam, Lorazepam u. a.: Stunden bis Tage
- Diazepam: bis zu 2 Wochen
Buprenorphin
1–5 Tage
Cannabinoide (THC)
1–60 Tage
LSD
1–5 Tage
Methadonmetabolit EDDP
2 bis mehrere Tage
Opiate
1–5 Tage
Um Manipulationsversuche besser erkennen zu können, wird zusätzlich Kreatinin bestimmt. Niedrige Kreatininwerte weisen auf eine potenzielle Verdünnung des Urins oder die Abgabe einer anderen Flüssigkeit hin. Auch wird meist ein zusätzlicher Test auf Substanzen, welche die Nachweisreaktion stören (z. B. Tenside) durchgeführt.
Abschließend muss darauf hingewiesen werden, dass die hier beschriebene Vorgehensweise zum Drogenscreening in der psychiatrischen Patientenversorgung in keiner Weise die Vorgaben der forensischen Toxikologie erfüllt.

Liquordiagnostik

Der Liquor cerebrospinalis wird überwiegend von den Plexus chorioidei, in geringerem Umfang auch von der Arachnoidea gebildet. Modellhaft handelt es sich um ein Ultrafiltrat des Plasmas. Bei ungestörten Zirkulationsvorgängen gelangt der Liquor durch die Arachnoidalzotten und die Venenwände wieder in den Blutkreislauf.
Das Gesamtvolumen des Liquor liegt bei ca. 160 ml (ca. 30 ml in Ventrikeln, ca. 130 ml in Subarachnoidalräumen), die Produktionsmenge beträgt ca. 500–600 ml/d, der Gesamt-Turnover liegt also bei etwa 3- bis 4-mal pro Tag. Der Proteingehalt im Liquor entspricht nur ca. 0,2 % der Plasmaproteinkonzentration. 80 % der Liquorproteine stammen aus dem Blut. Die Proteinkonzentration im Liquor ist zum einen abhängig von der Diffusionsgeschwindigkeit, also der Permeabilität der Blut-Liquor-Schranke, zum anderen aber auch von der intrathekalen Liquorflussgeschwindigkeit.
Eine gesteigerte Permeabilität der Blut-Liquor-Schranke liegt z. B. bei akut entzündlichen Prozessen wie der bakteriellen Meningitis vor. Zu einer Zirkulationsstörung, die zu einer verminderten Liquorflussgeschwindigkeit führt, kommt es beispielsweise bei raumfordernden Prozessen. Bei Änderungen der Proteinkonzentrationen im Blut vergeht einige Zeit, bis sich das neue Diffusionsgleichgewicht an der Blut-Liquor-Schranke eingestellt hat. Je größer ein Protein ist, umso langsamer stellt sich das Diffusionsgleichgewicht ein (Albumin ca. 1 Tag, IgM mehrere Tage).

Lumbalpunktion und erste Untersuchungen

Lumbalpunktion
Liquor cerebrospinalis wird üblicherweise lumbal entnommen. Ausschlusskriterien für eine Lumbalpunktion sind eine schwere Gerinnungsstörung (wegen der Gefahr, artifiziell eine spinale Subarachnoidalblutung zu verursachen) und ein erhöhter Hirndruck (wegen der Gefahr der Einklemmsymptomatik). Beide müssen vor der Punktion zuverlässig ausgeschlossen werden. Indikationen für eine Liquoruntersuchung sind:
  • Notfalldiagnostik akuter Meningoenzephalitiden,
  • sensitiver Nachweis und Differenzialdiagnose geringer Liquorveränderungen bei chronisch entzündlichen ZNS-Erkrankungen (mit Ausnahme liquorferner Prozesse),
  • ergänzende Diagnostik der Subarachnoidalblutung (SAB): Nachweis und Ausschluss kleinerer und älterer, CT-negativer Blutungen,
  • ergänzende Diagnostik einer Meningeosis neoplastica, d. h. eines Tumorbefalls in den Liquorräumen,
  • ergänzende Differenzialdiagnose demenzieller Syndrome.
Für die üblichen, routinemäßig durchgeführten Untersuchungen benötigt man insgesamt etwa 8 ml Liquor, aufgefangen in 2 Röhrchen zu je etwa 4 ml. Besteht der Verdacht auf eine bakterielle oder virale Infektion, wird ein zusätzliches Röhrchen mit ca. 4 ml für die weitere mikrobiologische Untersuchung abgenommen. Erscheint der Liquor blutig, werden ebenfalls 3 Röhrchen befüllt, denn mithilfe der sog. Dreigläserprobe lässt sich eine artifizielle Blutbeimengung (abnehmende Blutbeimengung in den Röhrchen) von einer Subarachnoidalblutung (gleichbleibend blutiger Liquor in allen 3 Röhrchen) unterscheiden.
Aus der ersten Probe (etwa 3 ml) werden die Liquorzellen gezählt und bei ausreichend hoher Zellzahl (meist >4 Zellen/μl) die weitere mikroskopische Diagnostik durchgeführt (Carson und Serpell 1996). Aufgrund der extrem geringen Proteinkonzentration im Liquor können die Zellen in diesem Medium nicht lange überleben. Aus diesem Grunde muss der Liquor nach der Punktion rasch zur weiteren Verarbeitung ins Labor gebracht werden.
Um eine einwandfreie Beurteilung der Zellen zu gewährleisten, ist es unbedingt erforderlich, dass möglichst innerhalb von 2 h die Zellzahl ermittelt und ggf. das Präparat für die Zelldifferenzierung hergestellt wird. Deshalb muss der Liquor rasch ins Labor gebracht werden.
Der normale Liquor ist klar, farblos, nahezu frei von Zellen (<5/μl) und hat eine deutlich geringere Proteinkonzentration als das Serum (15–45 mg/dl [150–450 mg/l]). Die Glukosekonzentration im Liquor beträgt ca. 70 % der Serumkonzentration; die Laktatkonzentration liegt bei <4,5 mmol/l. Ein trüber Liquor zeigt eine starke pathologische Erhöhung der Zellzahl (>1000 Leukozyten) an. Ab etwa 1000 Erythrozyten/μl erscheint der Liquor deutlich blutig.

Quantitative Bestimmungen

Die quantitative Bestimmung von Gesamteiweiß, von Albumin und Immunglobulinen (üblicherweise von IgG, eventuell ergänzend auch von IgA und IgM) sowie ggf. von Glukose und/oder Laktat wird aus dem zweiten Röhrchen durchgeführt. Parallel zur Punktion muss Blut (etwa 5 ml) zur Bestimmung der Serumproteine und der Glukose entnommen werden. Unter normalen Bedingungen hängt die Konzentration der Liquorglukose von der Höhe der jeweiligen Serumkonzentration ab und beträgt etwa 60 % des Serumwerts.
Die quantitative Bestimmung des Gesamteiweiß im Liquor erlaubt eine grobe Einschätzung der Integrität der Blut-Liquor-Schranke. Bei schwerwiegenden pathologischen Zuständen wie der bakteriellen Meningitis ist dies ausreichend. Die Diagnostik weniger stark ausgeprägter pathologischer Prozesse erfordert jedoch ein feineres Maß für die Integrität der Blut-Liquor-Schranke.
Da nur etwa 80 % der im Liquor vorhandenen Proteine aus dem peripheren Blut stammen und unterschiedliche Proteine in unterschiedlichem Maße die Blut-Liquor-Schranke passieren, verwendet man als Indexprotein das nur in der Leber synthetisierte Albumin. Da das im Liquor gemessene Albumin ausschließlich aus dem Blut stammt, ergibt der Liquor/Serum-Quotient von Albumin ein sehr exaktes Maß für die Schrankenfunktion. Mit zunehmender „Durchlässigkeit“ der Blut-Liquor-Schranke nimmt nicht nur die Konzentration von Albumin im Liquor zu, sondern es steigt auch die Konzentration der anderen Proteine aus dem peripheren Blut an.
Quotientendiagramm nach Reiber und Felgenhauer
Wichtig für die Einschätzung eines intrathekalen Immunprozesses beispielsweise bei der multiplen Sklerose ist der Nachweis einer eventuellen intrathekalen Immunglobulinproduktion. Es ist jedoch nicht sinnvoll, lediglich die Konzentration der Immunglobuline im Liquor zu messen. Da mit zunehmender „Durchlässigkeit“ der Blut-Liquor-Schranke vermehrt Immunglobuline (vorwiegend IgG, aber auch IgM und IgA) aus dem Blut in das Liquorkompartiment einströmen, kann die Konzentrationsbestimmung der Immunglobuline im Liquor nur in Zusammenhang mit der Bewertung der Schrankenintegrität (ausgedrückt durch den Albuminquotienten) interpretiert werden. Misst man im Liquor überproportional höhere IgG-Konzentrationen als es der Schrankenintegrität entspricht, dann kann eine lokale intrathekale IgG-Bildung als Zeichen einer humoralen Immunantwort angenommen werden (Reiber und Felgenhauer 1987).
Die Differenzierung lässt sich anschaulich darstellen, wenn man den Liquor-Serum-Quotienten von Albumin als Permeabilitätsparameter gegen den Liquor-Serum-Quotienten von IgG, IgA oder IgM aufträgt (Abb. 7). Dieses Quotientendiagramm nach Reiber und Felgenhauer beantwortet im Wesentlichen zwei Fragen (Reiber und Felgenhauer 1987; Reiber 1995):
  • Liegt eine Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung vor?
  • Liegt eine lokale, sprich intrathekale IgG- bzw. IgA- bzw. IgM-Synthese im ZNS vor?
In diesem Quotientendiagramm ist auch die Altersabhängigkeit der Schrankenfunktion grafisch berücksichtigt (15, 40 und 60 Jahre).

Oligoklonale Banden

Trotz der Genauigkeit des Quotientendiagramms nach Reiber und Felgenhauer kann eine geringgradige intrathekale IgG-Produktion unentdeckt bleiben. Bei chronisch entzündlichen Prozessen wie der multiplen Sklerose kann der Nachweis einer intrathekalen IgG-Produktion auch dann entscheidend sein, wenn sie quantitativ nicht stark genug ausgeprägt ist, um im Quotientendiagramm erkannt zu werden. Mithilfe der isoelektrischen Fokussierung (IEF) lässt sich auch eine sehr geringe intrathekale IgG-Produktion nachweisen. So zeigten mittels dieser Methode über 90 % der Patienten mit multipler Sklerose oligoklonales IgG, obwohl nur 70 % von ihnen einen erhöhten IgG-Quotienten hatten (Williams et al. 1994).
Theoretische Grundlagen
Bei der IEF werden aus der Gesamtheit der Proteine die Immunglobuline der Klasse G elektrophoretisch aufgetrennt. Als Trennprinzip dient deren isolelektrischer Punkt. In geeigneten Gelen (z. B. Polyacrylamidgelen) bildet sich durch Gemische von Polyelektrolyten ein pH-Gradient, in welchem ein IgG-Protein so weit wandert, bis es den pH-Wert seines isoelektrischen Punktes erreicht hat (im Bereich zwischen pH 5,5–9,5). Dort wird es in einer sehr schmalen Zone konzentriert und durch entsprechende Färbung als „Bande“ sichtbar gemacht. Die isolelektrische Fokussierung ermöglicht so den hochsensitiven Nachweis von oligoklonalem IgG im Liquor. Modellhaft kann man sich vorstellen, dass jede Bande die spezifischen IgG-Moleküle eines Plasmazellklons repräsentiert (Kaiser et al. 1995). Zur Interpretation des Befundes ist es erforderlich, gleichzeitig auch die IgG-Banden des Serums darzustellen, denn nur oligoklonale Banden, die ausschließlich im Liquor vorkommen, sind ein Hinweis auf eine lokale Immunantwort.

Zellpopulationen im Liquor

Die Zell zählung wird teilweise manuell in der Fuchs-Rosenthal-Kammer, teilweise mittels hämatologischer Zählautomaten gezählt. Da die alten Zählkammern als Ergebnis der Zählung den Zellgehalt in 3 ml angaben, war es früher üblich, die Zellzahl in „Drittel Zellen“, also als Bruch mit dem Nenner 3 anzugeben. Inzwischen wird die Zellzahl allgemein pro μl angegeben. Zur morphologischen Zelldifferenzierung werden die Zellen mithilfe einer Zytozentrifuge auf einen Objektträger schonend sedimentiert und nach Pappenheim-Färbung weiter differenziert (Walts und Strigle 1995).
Wie bereits weiter oben beschrieben, sind die Zellen im Liquor durch die geringe Konzentration von darin enthaltenen Nährstoffen nicht lange lebensfähig. Daher werden die Zellen bei zu langer und unsachgemäßer Lagerung (z. B. Kühlung) rasch autolytisch und sind dann nicht mehr morphologisch differenzierbar.
Zellen des normalen Liquor
Im lumbal entnommenen und nicht durch eine Erkrankung des zentralen oder peripheren Nervensystems veränderten Liquor (s. Abb. 8) finden sich ausschließlich Lymphozyten (ca. 70 %) und Monozyten (ca. 30 %). Punktionsbedingt kann es zu einer artifiziellen Blutbeimengung kommen, sodass Erythrozyten und vereinzelt Granulozyten nachgewiesen werden. Auch kann es punktionsbedingt zu einer artifiziellen Beimengung von Knorpelzellen kommen. Gelegentlich lassen sich auch den Liquorraum auskleidende Ependymzellen oder Zellen des Plexus choroideus finden, ohne dass diesen eine pathognomonische Bedeutung zukäme.
Pathologisches Zellbild
Zu Beginn einer bakteriellen Infektion überwiegt die neutrophile Zellreaktion mit schweren Pleiozytosen (Zellzahlerhöhungen) von deutlich mehr als 1000 Zellen/μl. Bei effizienter antibakterieller Behandlung kann sich die Zellzahl in wenigen Tagen halbieren.
Auch bei Virusinfektionen kann initial eine neutrophile Phase auftreten. Etwa drei Tage nach Erkrankungsbeginn und damit meist zum Zeitpunkt der Punktion findet sich jedoch ein rein lymphozytäres oder lymphomonozytäres Bild mit einer nur moderaten Pleiozytose (<1000 Zellen/μl). Bei der tuberkulösen Meningitis findet sich eine gemischtzellige (praktisch alle Arten zirkulierender Immunzellen) Pleiozytose von <1000/μl.
Bei der Subarachnoidalblutung findet sich initial ein dem Blutbild gleichendes Zellbild, das rasch von einer Reizpleiozytose abgelöst wird, in der segmentkernige Granulozyten dominieren. Die einwandernden Monozyten werden aktiviert und beginnen die Zellen (v. a. die Erythrozyten) zu phagozytieren; diese Erythrophagen finden sich bereits einige Stunden nach der Blutung. Nach etwa einem halben Tag sind die Erythrozyten so weit verdaut, dass nur noch anorganische Eisenverbindungen aus dem Hämoglobin zurückbleiben, die in den Makrophagen als Siderinablagerungen erscheinen; diese Zellen nennt man Siderophagen. Die Zellmorphologie erlaubt also eine zeitliche Einordnung des Blutungsgeschehens und zeigt bei gemischtem Auftreten der beschriebenen Zellpopulationen eine mehrzeitige Blutung oder eine Sickerblutung an.
Bei Meningeosis carcinomatosa bzw. lymphomatosa oder leucaemica können im Liquor auch Zellen solider Tumoren (meist bei metastasierendem Mamma- oder Bronchialkarzinom) bzw. Lymphomzellen (z. B. beim EBV-induzierten ZNS-Lymphom infolge von AIDS) oder Leukämiezellen (z. B. bei der akuten lymphatischen Leukämie [ALL]) nachgewiesen werden.
Weiterführende Informationen
Die Deutsche Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie e. V. (DGLN) bietet auf ihrer Internetseite Leitlinien zur Durchführung und Interpretation der Liquordiagnostik, die sehr zu empfehlen sind (http://www.dgln.de/; zugegriffen am 03.07.2016).
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