Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten

Psychodynamisch kommt den einzelnen durch die Erkrankung ausgelösten Angstkonflikten eine spezielle Bedeutung zu. Hierunter imponieren Themen wie Bedrohung der narzisstischen und körperlichen Integrität, Furcht vor Verstümmelung oder Vitalitätsverlust, Furcht vor körperlichem Kontrollverlust, Furcht vor Autonomieverlust, Todes- und Trennungsangst (Derogatis und Wise 1989; Schüßler 1998; Epstein und Hicks 2005; McClintock Greenberg 2009). Diese hauptsächlichen Angstkomponenten bei schwerwiegenden körperlichen Erkrankungen stellen genuine psychodynamische Herausforderungen dar. Sie können sich aber auch mit lebensgeschichtlich ungelösten innerseelischen Konflikten oder lebenssituativen Entwicklungsaufgaben verknüpfen, die durch die Krankheitserfahrungen an Vehemenz und drängender Schärfe zunehmen können.

Auf der anderen Seite gewinnen Prozesse von Trauer und Depression eine eigenständige Dimension, die psychodynamisch das Gelingen oder aber auch Misslingen der Krankheitsverarbeitung wesentlich mitbestimmen (Beutel und Weiner 1993; Clarke und Kissane 2002).

Einzelne Abwehrmechanismen spielen eine bedeutsame Rolle in der Auseinandersetzung mit und der Verarbeitung der Erkrankung. So kann sich z. B. eine Verleugnung auf die Tatsache der Krankheit überhaupt, auf bestimmte Folgen der Erkrankung oder aber auf die implizite Lebensbedrohung beziehen. Verleugnung erfüllt eine adaptive Funktion beim Versuch, die übermäßige Angst und Bedrohung zu kontrollieren und enge interpersonale Beziehungen aufrechtzuerhalten. Eine maladaptive Funktion zeigt sich aber an, wenn das Ausmaß der Verleugnung eine adäquate Auseinandersetzung mit der Erkrankung grundlegend behindert und z. B. eine notwendige Trauerarbeit unmöglich macht. Aus der Perspektive der akuten und posttraumatischen Belastungsstörung können Verleugnung und Intrusion als alternierende Phasen nach einer Traumaexposition mit Zuständen einer emotionalen Überkontrolliertheit bzw. fehlenden Kontrolliertheit identifiziert werden (Horowitz 1976; Maercker et al. 2006; Strain 2015; Kap. Anpassungsstörungen).

Vergleicht man die neueren Antidepressiva mit den alt bewährten Präparaten, so genügt ein bloßer Wirksamkeitsvergleich nicht. Es ist vielmehr eine multidimensionale Vergleichsanalyse anzustellen. Diese beinhaltet nicht nur die Aspekte der globalen Wirksamkeit, des klinischen Wirkprofils und der Schnelligkeit des Wirkungseintritts, sondern berücksichtigt im gleichen Maße auch die globale Verträglichkeit, das typische Nebenwirkungsspektrum, das Letalitätsrisiko bei Intoxikationen und relevante Interaktionen mit anderen Pharmaka. Eine Beurteilung der einzelnen antidepressiven Substanzklassen stützt sich also auf eine differenzierte Nutzen-Risiko-Kalkulation (Stahl 2013). Zu den klinisch relevanten Nebenwirkungen einzelner Antidepressiva mit differentiellem Einfluss auf die speziellen pathophysiologischen Bedingungen einzelner somatischer Krankheiten wird auf spezielle Bücher der Psychopharmakotherapie verwiesen werden (z. B. Laux und Dietmaier 2012; Benkert und Hippius 2015).

Substratspezifische Zytochrom-P450-Isoenzyme (CYP-Subsysteme) sind als Phase-I-Enzyme von grundlegender Bedeutung für den Arzneistoffmetabolismus. Zur Prävention von unerwünschten und klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen sind Kenntnisse über wichtige CYP-Substrate, − Inhibitoren und -Induktoren wesentlich. Starke Inhibitoren dieser CYP-Subsysteme können die Metabolisierung z. B. von Antidepressiva mit jeweils gleichem Abbauweg verzögern, sodass substanzbezogene Nebenwirkungen bedeutsam verstärkt werden. Und umgekehrt führen Induktoren eines dieser CYP-Subsysteme dazu, dass wiederum andere Medikamente über den gleichen Abbauweg zu schnell metabolisiert werden, und hierüber gefährliche medizinische Konstellationen verursachen können. Antidepressiva besitzen selbst kein Induktionspotenzial. Induktoren von CYP1A2 sind z. B. Rauchen, Carbamazepin, Modafinil, Omeprazol; von CYP2B6 Modafinil, Cyclophosphamid, Phenobarbital; von CYP2C9 z. B. Carbamazepin, Cyclophosphamid, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir; von CYP2C19 z. B. Modafinil, Topiramat; von CYP3A4 z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Modafinil, Dexamethason, Rifampicin (Wynn et al. 2009a; Laux und Dietmaier 2012; Benkert und Hippius 2015).

Tab. 8 gibt einen Überblick über den hauptsächlichen Metabolisierungsweg und das Inhibitionspotenzial der neueren Antidepressiva hinsichtlich der Zytochrom-P450-Enzymsysteme in der Leber. Tab. 9 sind ferner einige Zytochrom-P450-Substrate aufgelistet. Antidepressiva mit einem differenziellen Hemmeffekt auf einzelne CYP-Subsysteme bewirken einen langsameren Abbau von jenen Medikamenten, die hauptsächlich über dieses CYP-Subsystem metabolisiert werden.

Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass für einige CYP-Isoenzyme wie z. B. für CYP2D6 oder CYP2C19 genetische Polymorphismen vorliegen, die einen vollständigen Aktivitätsverlust („poor metaboliser“), eine verminderte („intermediate metaboliser“), eine gesteigerte („extensive metaboliser“) oder eine übersteigerte („ultrarapid metaboliser“) Aktivität dieser Isoenzyme zufolge haben. Etwa 8–10 % der kaukasischen Bevölkerung besitzen nur eine geringe bis keine Aktivität von CYP2D6, während von der schwarzen Bevölkerung nur etwa 4 % von einem CYP2D6-Defekt betroffen sind. Etwa 3 % der Weißen und immerhin ca. 20 % der Orientalen weisen einen CYP2C19-Poor-Metaboliser-Status auf (Wynn et al. 2009a). Mögliche Interaktionsprobleme in einzelnen medizinischen Spezialitäten werden in den jeweiligen Abschnitten von Abschn. 8 kurz skizziert.

So erhöht eine depressive Störung bzw. Depressivität in Langzeituntersuchungen das Risiko für eine spätere koronare Herzkrankheit auch bei Kontrolle anderer, in der kardiologischen Forschung etablierter Risikofaktoren in vielen Studien bedeutsam. Nicht alle prospektiv konzipierten Studien aber können diesen Zusammenhang bestätigen (Steptoe 2006a). Die Odds-Ratio lag in der Mehrheit der Untersuchungen zwischen 1,5 und 2,7, wie mehrere Metaanalysen übereinstimmend festhielten (Nicholson et al. 2006; van der Kooy et al. 2007). Einige jüngere Langzeitstudien verdienen eine spezielle Beachtung.

In der Nurses‘ Health Study wurde der Zusammenhang von Depression einerseits und plötzlichem Herztod und kardialen Ereignissen andererseits bei Krankenschwestern ohne initiale klinische Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit in Kohorten seit 1992, 1996 und 2000 analysiert, wobei mit 1996 und 2000 auch der Einsatz von Antidepressiva (>60 %: Sertralin, Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram) miterfasst wurde (Whang et al. 2009). Klinisch relevante Depression konnte als starker Prädiktor für KHK und speziell auch für plötzlichen Herztod bestätigt werden. In den Berechnungsmodellen ab 1996 stellte sich dieser Zusammenhang ebenfalls dar, war aber hauptsächlich mit dem Gebrauch von Antidepressiva assoziiert. Gerade dieser Aspekt eines möglichen Indikators der antidepressiven Medikation für eine schwererwiegende Depression zum einen, eines nicht auszuschließenden eigenständigen negativen Einflusses der Antidepressiva selbst auf fatale kardiale Risiken zum anderen stieß eine heftige Diskussion an (Carney und Freedland 2009a; Narayan und Stein 2009).

Die Women‘s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study kam zu sehr ähnlichen Zusammenhängen (Krantz et al. 2009). Die Debatte um den potenziellen Effekt von Antidepressiva auf negative kardiale Ereignisse war wiederum sehr kontrovers (Jolly und Langman 2009).

Mit der Women‘s Health Iniative Study wurde eine prospektive Kohorte von postmenopausalen Frauen (n = 136.293) gebildet (Smoller et al. 2009). Bei Studieneintritt waren alle Frauen frei von Antidepressiva. Eine Subgruppe von Frauen erhielt im weiteren Verlauf Antidepressiva (n = 5.496). Der Zusammenhang von Antidepressiva und kardialer Morbidität, Schlaganfallrisiko und Gesamtmortalität konnte für einen Follow-up-Zeitraum von ca. 6 Jahren berechnet werden. Antidepressiva waren nicht mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit assoziiert. Allerdings bestand ein zwar moderat, aber signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko (Hazard-Ratio: 1,45) und darüber vermittelt auch ein erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR: 1,32).

Eine finnische Kohortenstudie, in der 1997 und 2003 alle Patienten, die wegen eines Suizidversuchs stationär aufgenommen worden waren (n = 15.390), konnte als eine sekundäre Outcome-Variable den Effekt von Fluoxetin und Citalopram auf kardiale Ereignisse für einen Follow-up-Zeitraum von ca. 3 1/2 Jahren analysieren (Tiihonen et al. 2006). Im Vergleich zu jenen Personen ohne antidepressive Medikation, stellte sich unter Fluoxetin und Citalopram eine Reduktion der Gesamtmortalität von 30–40 % dar. Wenngleich dieser Aspekt nicht das primäre Studienziel betraf, war aus den Daten definitiv nicht eine Erhöhung der kardialen Morbidität und Mortalität durch Antidepressiva ableitbar (Glassman 2008).

In einer rezenten Langzeitstudie (Netherlands Study of Depression and Anxiety), in die ein für die Allgemeinbevölkerung repräsentatives Sample von 2.510 Personen ohne KHK eingeschlossen worden war, entwickelten in einem Follow-up-Zeitraum von 6 Jahren 4,2 % (n = 106) eine KHK. Mehrere statistisch signifikante Ergebnisse wurden gefunden. Bei Personen mit koexistenten depressiven und Angststörungen betrug das HR = 2,86. Depressive Störungen alleine gingen mit einem HR = 2,3, Angststörungen alleine mit einem HR = 1,48 einher. Die Symptomschwere bei beiden Störungen trug eigenständig zu einem erhöhten HR = 1,51 bei. Interessanterweise war auch der Benzodiazepinkonsum mit einem HR = 1,95 assoziiert (Seldenrijk et al. 2015).

In einer prospektiv angelegten Studie an Männern der schwedischen Allgemeinbevölkerung mit umgekehrtem Untersuchungsfokus war die im 18. Lebensjahr erfasste kardiale Fitness signifikant mit dem Risiko einer depressiven Störung im Erwachsenenalter assoziiert (Åberg et al. 2012).

Epidemiologische Studien zu Personen mit Angststörungen hielten ein analog erhöhtes Risiko für KHK in der Longitudinalperspektive fest (Vogelzangs et al. 2010; Thurston et al. 2013; Bomhof-Roordink et al. 2015; Seldenrijk et al. 2015). Und in einem vergleichbaren Umfang schienen auch posttraumatische Belastungsstörungen zu diesem Langzeitrisiko beizutragen (Cotter et al. 2006; Spitzer et al. 2009; Korkeila et al. 2010; Wentworth et al. 2013; Schnurr 2015).

Erleidet ein Patient einen Herzinfarkt und entwickelt hierauf eine depressive Symptomatik, dann ist hiermit im weiteren Krankheitsverlauf bei somatisch vergleichbarer Ausgangslage nicht nur ein höheres Risiko für einen Reinfarkt, sondern auch ein Mortalitätsexzess verbunden. Die in diversen Studien ermittelte Odds-Ratio deutete ein bis zu 8fach erhöhtes Risiko an (Lett et al. 2006; Frasure-Smith und Lespérance 2010; Fiedorowicz 2014). Das Ausmaß an klinischer Depression schien nicht linear mit dem Grad der assoziierten Behinderung assoziiert zu sein, wie sie in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität des SF-36 gemessen werden konnte. Koronarkranke Patienten mit Major vs. Minor Depression unterschieden sich zwar signifikant von herzkranken Patienten ohne depressive Symptome, aber nicht untereinander (Sullivan et al. 1999), d. h. bereits geringe Ausmaße einer depressiven Verstimmung gingen mit bedeutsamen Einbußen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei dieser Patientengruppe einher.

Bezogen auf die Outcome-Variable „ kardiale Mortalität “ erhöhte sich andererseits aber die Odds-Ratio bei herzkranken Patienten mit Major Depression im Vergleich zu denen mit Minor Depression um das 2fache (Penninx et al. 2001; Lesperance et al. 2002; Carney und Freedland 2009a, b; Martens et al. 2010a; Meijer et al. 2011a; Lichtman et al. 2014). Dieser „Dosis-Wirkungs-Zusammenhang“ stellte sich nicht nur für Patienten nach Herzinfarkt dar, sondern gleichermaßen auch für Patienten mit Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder nach Bypass-Operation (Seymour und Benning 2009; Fan et al. 2014).

Studien sowohl zu Angststörungen allgemein (Smoller et al. 2007; Rutledge et al. 2009; Martens et al. 2010b; Meyer et al. 2010; Watkins et al. 2010; Roest et al. 2010, 2012) als auch speziell zu PTBS (Gander und von Kanel 2006; Whitehead et al. 2006; Cohen et al. 2009; von Känel et al. 2011; Tulloch et al. 2014) wiesen in vergleichbarer Weise einen statistisch signifikanten negativen Einfluss auf die kardiale Morbidität und Mortalität nach einem Herzinfarkt oder bei Herzinsuffizienz auf.

In einer Perspektive von emotionalen Verstimmungen und Reaktionsstilen ist Depressivität/Depression zunächst in eine Reihe weiterer psychologischer Konstrukte zu stellen, die ein pathogenetisches Interesse in der Psychokardiologie erregt haben (DuBois et al. 2015).

Die von Friedman und Rosenman (1959) schon früh beschriebene Typ-A-Persönlichkeit mit den Merkmalen von hoher Kompetitivität, angespannter Ambitioniertheit, ständigem zeitlichem Druckgefühl, Ärgerlichkeit und Feindseligkeit wurde lange Zeit eine bedeutsame Prädiktionskraft für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit zugeschrieben, in einem Umfang, wie dies derzeit auch für die Depression geschieht. In der weiteren empirischen Forschung zeigte sich, dass Personen mit Typ-A-Persönlichkeit nach dem Eintritt eines kritischen Ereignisses wie z. B. Herzinfarkt aber eher eine günstigere Langzeitprognose aufwiesen (Frasure-Smith und Lespérance 2010). Jene Komponente aus dem Typ-A-Konstrukt, nämlich Ärger/Feindseligkeit, der aktuell forschungsmäßig noch die größte Prädiktionskraft zugesprochen wird, weist in einer metaanalytischen Bewertung nur mehr eine bescheidene allgemeine Effektstärke von 1,19 bei gesunden Personen, von 1,24 bei kardial erkrankten Patienten auf (Chida und Steptoe 2009; Brydon et al. 2010). Bezüglich der Gefahr plötzlich auftretender Vorhofarrhythmien, aber auch der Gesamtmortalität in der Langzeitentwicklung von Herzerkrankungen behält dieses Teilkonstrukt aber eine Relevanz bei (Davidson 2008; Lampert 2010; Edmondson et al. 2013; Wong et al. 2013).

In einer ähnlichen Größenordnung bewegen sich auch einige andere psychologische Konstrukte in einem möglichen pathogenetischen Einfluss auf eine somatische Krankheitsanfälligkeit im Allgemeinen, auf ein kardiales Erkrankungsrisiko im Speziellen. Hierunter sind insbesondere die Charakteristika der Typ-D-Persönlichkeit mit der Kombination von innengerichteter, im Ausdruck blockierter negativer Affektivität und sozialer Hemmung und Überangepasstheit (Hausteiner et al. 2010; Mols und Denollet 2010; Mols et al. 2010; O’Dell et al. 2011) oder aber die Alexithymie (Tolmunen et al. 2010) anzuführen. Trotz gewisser Konstruktüberlappung üben Depression/Depressivität einerseits und Typ-D-Persönlichkeit andererseits einen eigenständigen und differenziellen Einfluss auf den Verlauf von kardialen Erkrankungen aus (Denollet et al. 2009).

Weitere Forschungsaktivitäten zielen darauf, jene psychopathologischen Aspekte eines depressiven Syndroms näher zu bestimmen, die entweder mit speziellen kardialen Risikoerhöhungen einhergehen, und/oder mit relevant erscheinenden pathophysiologischen Mechanismen assoziiert erscheinen (Kent und Shapiro 2009). Dies trifft etwa auf die vitale Erschöpfung, die Anhedonie oder die Hoffnungslosigkeit zu, die als Prädiktoren für kardiale Mortalität untersucht validiert werden konnten (Dunn et al. 2006; Williams et al. 2010; Leroy et al. 2010; Smith et al. 2011; Ekmann et al. 2012; Vroege et al. 2012; Denollet et al. 2013).

In den Follow-up-Studien von Patienten mit Postmyokardinfarkt-Depression kommt den somatisch-affektiven Symptomen einer depressiven Verstimmtheit insgesamt eine deutlich höhere Prädiktionskraft im Hinblick auf das Mortalitätsrisiko im weiteren Verlauf zu als den kognitiv-affektiven Symptomen (de Jonge et al. 2007; Linke et al. 2009; Martens et al. 2010a, b; Carney und Freedland 2012; Denollet et al. 2013; de Miranda Azevedo et al. 2014). Gerade diese körperlichen Depressionssymptome wiesen in den bisherigen Behandlungsstudien mittels Antidepressiva aber eine starke Neigung zur Therapieresistenz auf (Carney und Freedland 2009b; Zuidersma et al. 2013).

Forschungsprojekte, die den Zusammenhang psychosozialer, psychologischer oder psychopathologischer Variablen auf kardiale Erkrankungsrisiken oder spezielle Morbiditäts- und Mortalitätsereignisse bei bestehender kardialer Erkrankung thematisierten, haben mehrheitlich unidimensionale und globale psychometrische Konstrukte verwendet. Dieser methodische Ansatz erscheint im Hinblick auf die Lösung von zentralen pathogenetischen, aber auch therapeutischen Fragen nur wenig zielführend (Denollet und Pedersen 2009). Untersuchungen mit komplexem Konstruktdesign, die sowohl einen allgemeinen Disstress, als auch Depression und Angst in einem Sample von Bypass-operierten Patienten mit koronarer Herzkrankheit erfassten, deckten differenzielle Effekte auf. So war Depressivität signifikant stärker mit einer schlechteren gesundheitsbezogenen Lebensqualität, das Ausmaß von Angst aber bedeutsamer mit akuten kardialen Ereignissen assoziiert (Tully et al. 2008, 2009). Angst scheint nach Herzinfarkt dann zur erhöhten Mortalität beizutragen, wenn eine reduzierte systolische Funktion des linken Ventrikels vorliegt (Meyer et al. 2010).

Akuter Stress in seiner Vermittlung über eine sympathikotone Hyperaktivität mag ein sowohl starken Angstaffekten als auch akuten belastenden Ereignissen zugrunde liegender Vermittlungsweg für die Auslösung akuter kardialer Ereignisse sein. Dies konnte eindrucksvoll für die akute Manifestation etwa des Takotsubo-Syndroms bzw. des „Syndroms des gebrochenen Herzens“ nach akutem emotionalem Disstress oder traumatischer Exposition nachgewiesen werden (Esler 2009; Peacock und Whang 2013; Finsterer und Wahbi 2014; Pelliccia et al. 2014).

Depressiv-ängstliche Affekte und Stimmungen einerseits, Persönlichkeitsmerkmale und Reaktionsstile als moderierende Dispositionen andererseits können in einem multifaktoriellen Bedingungsmodell nicht losgelöst von sozialen Einflüssen wie Arbeitsplatzcharakteristika, soziale Kontakte und Unterstützungsressourcen in ihrer pathogenetischen Wertigkeit für kardiales Erkrankungsrisiko, kardiale Morbidität und Mortalität betrachtet werden (Bass 2007).

Die in klinischen und epidemiologischen Studien nachgewiesenen Zusammenhänge von Depression/Angst/PTBS und koronarer Herzkrankheit werden auch hinsichtlich neurobiologischer Vermittlungsmechanismen intensiv erforscht.

Eine Forschungsstrategie zielt auf die Klärung von affektiver Störung und Herzkrankheit evtl. gemeinsam zugrunde liegenden genetischen Einflüssen. In einer groß angelegten populationsgestützten Zwillingsstudie fanden Kendler et al. (2009) eine nur mäßig erhöhte Odds-Ratio von ca. 1,3 für eine allgemeine Lebenszeitassoziation. Eine zeitabhängige Analyse deckte bei Einsetzen einer koronaren Herzkrankheit eine OR für eine gleichzeitige bzw. anhaltende Major Depression aber von 2,83 bzw. 1,75 auf. Der Beginn einer Major Depression wiederum erhöhte das Hazard-Risiko für eine gleichzeitige oder anhaltende KHK auf 2,53 bzw. 1,17. Dieser Einfluss der Depression auf die KHK war in erster Linie als ein Akuteffekt zu verstehen. Bei Frauen schien die Komorbidität hauptsächlich auf gemeinsam geteilte genetische Effekte zurückzuführen zu sein, bei älteren Männern traten hingegen Umweltfaktoren in den Vordergrund, bei jüngeren Männern eher genetische Einflüsse. Erste, aber nicht klar replizierte molekulargenetische Befunde sprechen dafür, dass beispielsweise Polymorphismen des BDNF- oder des Serotonintansportergens eine signifikante Rolle in der gemeinsam geteilten genetischen Vulnerabilität spielen könnten (McCaffery et al. 2006; Bondy 2007; Otte et al. 2007; Bozzini et al. 2009). Wichtige Interaktionen von genetischen und Umwelteinflüssen müssen bei dieser speziellen Diskussion beachtet werden (Mulle und Vaccarino 2013).

Die pathogenetische Diskussion von potenziellen psychobiologischen Vermittlungsmechanismen wird auf ganz unterschiedlichen Ebenen geführt, die hier nur schematisch skizziert werden sollen (Musselman et al. 1998; Skala et al. 2006; Kitzlerova und Anders 2007; Thayer und Lane 2007; Goldston und Baillie 2008; Brown et al. 2009; Grippo und Johnson 2009; Poole et al. 2011; Nemeroff et al. 2012; Benton et al. 2013; Halaris 2013; Huffman et al. 2013; von Känel 2012, 2014; Whooley und Wong 2013; Mangge et al. 2014a, b, Abb. 6).

Eine vermehrte Freisetzung von CRF, ACTH und schließlich Kortisol bei verringerter negativer Feedbackhemmung kennzeichnen neuroendokrinologisch klinische Zustände einer bedeutsamen depressiven Verstimmung. Dieser „Hyperkortisolismus“ bei progressiver Desensitivierung der HPA-Achse bei Major Depression kann mit einer Reihe von Risikofaktoren verbunden sein, die von kardiologischer Relevanz sind. Hierzu zählen Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypertonus, atheroskleroseinduzierende Effekte wie Beschädigung der Gefäßendothelzellen und verzögerte Wundheilung. Auch die Trauma- und PTBS-bezogenen HPA-Dysfunktionen mit „Hypokortisolismus“ wirken sich auf eine Reihe von nachgeschalteten biologischen Systemen nachteilig aus und sind z. B. mit einer erhöhten proinflammatorischen Reaktionslage assoziiert.

In Zuständen von klinisch relevanter Depression, Angst oder posttraumatischem Disstress verstärkt sezerniertes CRF stimuliert auch die Zentren der autonomen-sympathischen Aktivität. Erhöhte Konzentrationen von Adrenalin und Noradrenalin sind die Folge. Andererseits bedingen wiederum auch kardiale Zustände einer koronaren Ischämie oder einer Herzinsuffizienz eine sympathikoadrenale Hyperaktivität. Katecholamine beeinflussen signifikant die Herzrate, die orthostatische Regulation und besitzen starke Effekte auf Gefäße und Thrombozytenfunktionen.

Balancierte Fluktuationen der Herzrate kennzeichnen ein dynamisch-adaptives kardiovaskuläres System. Sie reflektieren ein fein abgestimmtes Zusammenspiel von sympathischem, parasympathischem und Renin-Angiotensin-System. Bei koronaren Herzerkrankungen kann die Herzratenvariabilität bedeutsam reduziert sein. Das relative Risiko eines plötzlichen Herztodes nach einem Myokardinfarkt ist bei verringerter Herzratenvariabilität signifikant erhöht. Eine Reduktion des Hochfrequenzbandes der Herzratenvariabilität, die einen verringerten parasympathischen Tonus reflektiert, wird häufig bei depressiv-ängstlichen Patienten gefunden. Eine reduzierte Herzratenvariabilität prädisponiert möglicherweise zu ventrikulären Arrhythmien und trägt sekundär vielleicht zur Exzessmortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und koexistenter depressiver/Angst- oder postraumatischer Belastungsstörung bei.

Kammerflimmern ist sehr wahrscheinlich der zugrunde liegende Mechanismus für einen plötzlichen Herztod. Psychologischer Stress kann zu einer Senkung der Schwelle der Vulnerabilitätsperiode des Ventrikels führen. Die parasympathische Aktivität des Vagus übt hierbei einen antiarrhythmischen Effekt aus. Zwischen Stressreaktionen mit erhöhter sympathischer Aktivität und einer Major Depression existieren einige pathophysiologische Parallelen. Das Risiko eines plötzlichen Herztodes bei depressiven Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt wird v. a. über vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (PVC) vermittelt, wobei der Interaktionseffekt von Depression und PVC entscheidend zu sein scheint.

Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle in der Hämostase, Thrombosenbildung, Entwicklung der Atherosklerose und akuter Herzsyndrome. Sie interagieren mit subendothelialen Komponenten beschädigter Gefäße und den Gerinnungsfaktoren im Plasma, v. a. mit Thrombin. Auf Thrombozyten befinden sich zahlreiche adrenerge, serotonerge und dopaminerge Rezeptoren. Depressive Patienten zeigen eine verstärkte Thrombozytenaktivierung und -reaktionsfähigkeit. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Depression lassen sich erhöhte Konzentrationen von freigesetztem Plättchenfaktor 4 und β-Thromboglobulin nachweisen. Serotonin scheint maßgeblich an der Aktivierung und Sekretionsaktivität von Thrombozyten beteiligt zu sein.

Verschiedene psychische (z. B. Major Depression) und somatische (z. B. Myokardinfarkt) Stressoren bewirken eine Aktivierung des inflammatorischen Reaktionssystems. Hierbei kommt es u. a. zu einer vermehrten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Diese Immunaktivierung hat mehrere Konsequenzen. Zytokine wie z. B. Interleukin-1 und Interleukin-6 induzieren einen Krankheitszustand, der symptomatologisch einer Depression sehr ähnelt („sickness behavior“). Vermehrt im Serum gebildete Immunkomplexe lagern sich möglicherweise über Extravasation auch in umschriebenen Gehirnzentren der Regulation von Stimmung und Herzaktivität ab und führen hier zu Dysregulationen. IL-1 und IL-6 stimulieren ferner die HPA-Achse. Ein „Hyperkortisolismus“, aber auch eine „Hypokortisolismus“ sowie ein assoziierter erhöhter Tonus des sympathischen Nervensystems mit hieraus resultierender verringerter Herzratenvariabilität bedeuten wiederum ein Exzessrisiko für Reinfarkt und Mortilität nach vorherigem Myokardinfarkt. Proinflammatorische Zytokine wie IL-1 und Interferon-α induzieren das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase, das Tryptophan verstärkt zu Kynuren- und Quinolinsäure konvertiert. Dies führt sekundär über eine Tryptophandepletion zu einer verringerten Serotoninsynthese im Gehirn. Aber auch erhöhte Quinolinkonzentrationen entfalten eine depressiogene Wirkung. Reduziertes Serotonin erleichtert sowohl das Auftreten von depressiven Symptomen als auch von Verschlussereignissen in Herzgefäßen über eine serotoninvermittelte Dysbalance in Thrombozytenaggregation, Fibrinolyse und Konstriktion der Koronararterien. Ferner sind Veränderungen im Metabolismus der Fettsäuren sowie in der Zusammensetzung der vielfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA, z. B. reduzierte Omega-3-Fettsäuren) in der Phospholipidfraktion des Serums und in den Erythrozytenmembranen sowohl bei der Major Depression als auch bei ventrikulären Arrhythmien involviert. Omega-3-Fettsäuren senken z. B. signifikant das Risiko eines primären Herzstillstands und eines plötzlichen Herztodes vermutlich durch antiarrhythmische Eigenschaften. Sie reduzieren überdies die Aktivität von proinflammatorischen Zytokinen.

Mit der Darstellung wichtiger psychobiologischer Vermittlungsmechanismen ist nicht impliziert, dass individuelle emotionale Reaktionsmuster von Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der Entstehung depressiver Zustände sekundär wären (Levenson und Dwight 2000). Diese persönlichkeitsverankerten Reaktionsmodi sind aber stets auf allgemeinere psychosomatische Bindeglieder zu beziehen. Ebenso können mit einer klinisch relevanten Verstimmung assoziierte behaviorale Faktoren wie verstärkter Nikotinkonsum, Nichtbeachten von empfohlenen Diätveränderungen, Non-Compliance hinsichtlich notwendiger Medikationen und rehabilitativer Maßnahmen zu einer Risikoerhöhung beitragen (Glazer et al. 2002; Wang et al. 2002). Und wiederum ist es sehr wahrscheinlich, dass die derzeit erforschten psychobiologischen Vermittlungswege in den unterschiedlichen Abschnitten der Entwicklung zu einer kardialen Erkrankung bzw. beim Auftreten akuter kardialer Ereignisse eine differentielle Rolle spielen, die innerhalb eines integrativen biopsychosozialen Modells beachtet werden müssen (Hare et al. 2014; Bradley und Rumsfeld 2015, Abb. 7).

Die bedeutsamen empirischen Geschlechtsdifferenzen bezüglich kardialer Erkrankungsrisiken und -verläufe sind bisher in ersten psychokardiologischen Studien eigenständig thematisiert worden. Sie verweisen bei Frauen auf spezielle psychosoziale Belastungskonstellationen, aber auch auf mögliche differentielle neurobiologische Reaktionssysteme hin (Evangelista und McLaughlin 2009; Hayes 2009; Wright et al. 2014; Mehta et al. 2015).

Unter Verlaufsgesichtspunkten erscheint zunächst Depression als ein möglicher Risikofaktor für einen späteren Typ-2-Diabetes. In einer klassischen prospektiven Studie an 1715 Personen, die initial keine Zeichen eines Diabetes mellitus aufgewiesen hatten, erfüllten 76 Probanden die diagnostischen Kriterien einer Major Depression. Nach 12–13 Jahren konnten zwischenzeitlich 80 Neuerkrankungen eines Diabetes mellitus registriert werden. Unter Kontrolle der Variablen von Alter, Geschlecht, Rasse und sozioökonomischem Status war das relative Risiko für einen Typ-2-Diabetes bei Beginn der Studie bereits depressiv erkrankten Patienten 2fach erhöht im Vergleich zu jenen ohne Depression (Eaton et al. 1996). Auch mehrere weitere Kohortenstudien sprachen für eine überzufällige Assoziation von Depression als Prädiktor für die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2, die etwa eine Odds-Ratio-Erhöhung von ca. 2 ermittelten (Roy und Lloyd 2012). Das Ausmaß der Assoziation war zum einen abhängig von der Anzahl der miterfassten und statistisch kontrollierten Zusatzrisikofaktoren, zum anderen von der Messmethodik der depressiven Symptomatik (Lustman et al. 2007). In einer metaanalytischen Bewertung von insgesamt 9 vorliegenden Studien errechneten Knol et al. (2006) eine Risikoerhöhung um 37 % für die Inzidenz eines Diabetes infolge vorbestehender Depressionen. In einer populationsgestützten Studie fand sich eine noch deutlichere Indizidenzerhöhung um 65 % – diese stellte sich bevorzugt für ältere Personen mit eher geringergeradigen, dafür aber persistierenden und mehrheitlich unbehandelten Depressionen dar (Campayo et al. 2010).

Zu einer vermehrten Inzidenz von Diabetes mellitus kommt es möglicherweise in der Langzeitperspektive auch bei vorbestehenden Angststörungen (Atlantis et al. 2012; Boyko et al. 2013; Farvid et al. 2014; Scott 2014; Trento et al. 2014). In einer rezenten Studie an Diabetes-Hochrisikopatienten mit metabolischem Syndrom wurden statistisch signifikante Assoziationen sowohl zu Major Depression als auch zu jeglicher Angststörung aufgezeigt, ohne aber die Wirkrichtung bestimmen zu können (Kahl et al. 2015). In anderen Studien konnte diese Assoziationsrichtung nicht nachgewiesen werden (Edwards und Mezuk 2012; Butnoriene et al. 2014). Dieser Zusammenhang wurde wiederum in einer Reihe von Studien für Traumafolgestörungen, insbesondere für PTBS eindrucksvoll aufgezeigt (Miller et al. 2011b; Scott et al. 2011; Agyemang et al. 2012; McIntyre et al. 2012; Kubzansky et al. 2014; Miller-Archie et al. 2014; Vaccarino et al. 2014; Roberts et al. 2015).

Eine Metaanalyse, die ca. 50.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne Depression bei Baseline inkludierte, berechnete gegenüber Kontrollen für die Folgezeit eine Erhöhung um 34 % inzidenter Depressionen (Nouwen et al. 2010). Ähnliche Zusammenhänge wurden auch für den Typ-1-Diabetes als gesichert angesehen (Lustman et al. 1988; Johnson et al. 2013). Diabetes scheint aber auch zu einer vermehrten Inzidenz von Angststörungen zu führen (Huang et al. 2011).

In einem 5-Jahreszeitraum beobachteten Lustman et al. (1988) bei inzidenten Depressionen sowohl unter Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes eine Rezidivquote von ca. 80 %, die somit signifikant höher als in der Normalbevölkerung war. Im Durchschnitt lagen 4,2 Episoden während dieses 5-Jahres-Zeitraums vor. Weniger als 10 % der Patienten, die eine Remission ihrer depressiven Symptome erzielten, blieben frei von weiteren depressiven Rezidiven. In einer weiteren Longitudinalstudie hatten mehr als 80 % der Patienten mit Major Depression nach einem 5-jährigen Verlauf bereits zu Studienbeginn entweder eine Minor oder Major Depression aufgewiesen, was eine hohe Chronizität des Depressionsverlaufs dokumentierte (Katon et al. 2009). Mit der Komorbidität sind gravierendere Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, eine noch weiter verringerte Selbstfürsorge, eine stärker erhöhte Inanspruchnahme von medizinischen Einrichtungen bei gleichzeitig deutlicher beeinträchtigter Adhärenz gegenüber den ärztlichen Therapien und Empfehlungen für eine gesündere Lebensführung assoziiert (Semenkovich et al. 2015). Neben einer Major Depression konnte auch für die generalisierte Angststörung ein signifikanter Zusammenhang zu erhöhten Behinderungsgraden festgestellt werden (Deschênes et al. 2015). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Diabetikern kann aber unter Kontrolle von komorbiden psychischen Störungen wie z. B. Major Depression auch durch anderen krankheitsbezogenen psychologischen Disstress massiv beeinträchtigt werden (Dismuke et al. 2014).

Das Vorliegen einer Depression bei Patienten mit Diabetes mellitus bedeutet metaanalytisch eine ungünstigere metabolische Stoffwechsellage im Vergleich zu Patienten ohne diese psychische Komorbidität. Der negative Beitrag von Depression auf die Glukoseregulation kann über den Anteil des glykosilierten Hämoglobins Hb_A1c errechnet werden. Ein Anstieg um 1,8 % muss als eine klinisch bedeutsame Erhöhung gewertet werden (Lustman et al. 2000a). Über eine koexistente Depression wird auch eine signifikant höhere Rate an hypoglykämischen Episoden und an Spätkomplikationen wie Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, diabetischer Fuss, makrovaskuläre Komplikationen und sexuelle Dysfunktionen vermittelt. Speziell das Risiko einer koronaren Herzkrankheit wird um ein Vielfaches bei Patienten mit Diabetes mellitus und Depression erhöht (Lin et al. 2010; Katon 2010; Katon et al. 2013). Aus der Komorbidität resultiert auch ein bedeutsamerer Übergang in demenzielle Erkrankungen (Sullivan et al. 2013; Katon et al. 2015).

Wichtige Erkenntnisse über den Einfluss von Diabetes mellitus mit und ohne Depression sowie von Depression alleine auf die Gesamtmortalität und die Mortalität infolge KHK stammen aus der NHANES-Studie, in der seit 1982 10.025 Personen über viele Jahre systematisch nachuntersucht wurden (Egede et al. 2005). Für die Subgruppe mit Depression und Diabetes mellitus war die Gesamtmortalität am höchsten (Hazard-Risiko, HR : 2,50) verglichen mit den Subgruppen Diabetes alleine (HR: 1,88) und Depression alleine (HR: 1,20). Auch die Mortalität infolge einer KHK war in der Subgruppe mit komorbider Depression und Diabetes am ausgeprägtesten (HR: 2,43). Zu einer analogen Stratifizierung des Mortalitätsrisiko kamen auch die Untersuchungen von Katon et al. (2005); Zhang et al. (2005) und Sullivan et al. (2012). Mehrere Metaanalysen haben diesen Konnex von depressiver und diabetischer Komorbidität einerseits und resultierender erhöhter Mortalität andererseits bestätigt (van Dooren et al. 2013; Hofmann et al. 2013; Park et al. 2013).

Bei Diabetes mellitus liegt im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Suizidrate (OR = 1,6) vor, die maßgeblich auch über eine koexistente Depression vermittelt wird (Singhal et al. 2014). Diese erhöhte Suizidrate trägt vor allem bei Typ-1-Diabetes zur Gesamtmortalität bei, wobei als häufige Suizidmethoden Insulin und andere Antidiabetika gewählt werden (Sarkar und Balhara 2014).

Als meist lebenslange Erkrankung bedeutet Diabetes mellitus eine außerordentliche psychosoziale und somatopsychische Belastung für das betroffene Individuum und stellt hohe Anforderungen an sein psychologisches Coping und die Compliance. Besondere Stressoren können sich aus der Tatsache ergeben, dass v. a. auch jüngere Personen, selbst Kinder schon am Typ-1-Diabetes erkranken, die lebensnotwendig beizubehaltende, meist mehrmal täglich zu spritzende Insulinmedikation bedeutsam negativ mit alterstypischen Entwicklungsaufgaben der Körperselbstentwicklung und der persönlichen Autonomieentfaltung interferieren kann (Lin et al. 2004; Ciechanowski et al. 2006). Psychosozialer Stress ist einerseits als bekannter Risikofaktor für das Entstehen depressiver Verstimmungen zu beachten, andererseits in seinen komplexen psychobiologischen Vermittlungsmechanismen im Hinblick auf den Metabolismus und die Glukosehomöostase zu reflektieren (Pouwer et al. 2010).

Depression kann über Adipositas, körperliche Inaktivität und Non-Compliance die Glukoseregulation nachteilig beeinflussen und sekundär zu diabetischen Komplikationen beitragen, oder aber über Substanzmissbrauch und Nikotinkonsum unmittelbar hierzu führen (Abb. 8).

Nach Diagnosestellung eines Diabetes mellitus ist unter Kontrolle von intervenierenden Variablen (Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht, sozioökonomischer Status, andere psychischeStörungen, Inanspruchnahme medizinischer Einrichtungen) das Niveau depressiver Symptome assoziiert mit (Pompili et al. 2009; Ali et al. 2010; Egede und Ellis 2010; Katon et al. 2010; Oladeji und Gureje 2013)

Soziokultureller Kontext, sozioökonomischer Status und v. a. Arbeitsplatzbedingungen tragen ebenfalls zum Zusammenhang von Diabetes mellitus und Depression signifikant bei, wobei geringere Ausbildung, ungünstigeres Gesundheitsverhalten, mangelnde soziale Unterstützung, vermehrte chronische Stressoren und gehäufte negative Lebensereignisse als relevante Einflüsse diskutiert werden müssen (Fisher et al. 2001; Chandola et al. 2006; Musselman et al. 2006a; Brunner et al. 2007).

Es besteht hinreichend Evidenz, dass der natürliche Verlauf einer Depression an sich mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zur sukzessiven Zunahme des Körpergewichts führt (Deuschle und Schweiger 2012; Semenkovich et al. 2015). Einer Metaanalyse zufolge besteht zwischen Depression und Adipositas ein bidirektionaler Zusammenhang (Luppino et al. 2010). Gleiches gilt auch für die Assoziation von Depression und metabolischem Syndrom (abdominale Adipositas, niedriges HDL, Hypertonus, erhöhte Triglyceride; Pan et al. 2010). Es besteht ebenso wenig Zweifel daran, dass auch Antidepressiva und die in den letzten Jahren unter dieser Indikationsstellung vermehrt in Kombination eingesetzten atypischen Antipsychotika (z. B. Olanzapin, Quetiapin) eigenständig und in differentiellem Ausmaß mit einer Körpergewichtssteigerung und einem erhöhten Diabetes-Risiko assoziiert sind (Benkert und Hippius 2015), also die einer Depression inhärente diabetogene Pathophysiologie noch zusätzlich bestärken. Hierbei müssen für die Antidepressiva neben einer mehrheitlichen Tendenz zur Körpergewichtssteigerung noch weitere Effekte berücksichtigt werden: Sie können die depressive Verstimmung sehr wohl verbessern, prononciert serotonerg wirksame Präparate wie insbesondere die SSRI beeinflussen die Glukoseutilisation und eine vorliegende Insulinresistenz eher günstig, Antidepressiva mit einer ausgeprägten noradrenergen Wirkkomponente wie z. B. zahlreiche TZA aber eher ungünstig (Deuschle 2013).

Im Kontext zahlreicher psychosozialer Stressoren wie der geforderten psychischen Adaptation an eine chronische, sehr oft komplikationsreich verlaufende somatische Erkrankung, neben zahlreichen negativen Interferenzen dieser Erkrankung und ihrer notwendigen internistischen Therapien mit den diversen persönlichen Zielen, interpersonellen Beziehungen und sozialen Rollenerwartungen eines betroffenen Patienten sind in einer psychosomatischen und somatopsychischen Perspektive mehrere neurobiologische Vermittlungsmechanismen von grundlegender Relevanz. Erneut muss aber eine zurückhaltende Einstellung vor monokausalen Erklärungsmodellen des Zusammenhangs von Depression und Diabetes mellitus angemahnt werden (Tabák et al. 2014).

Bedeutsam erscheinen die Dysregulationen der HPA-Achse. Nicht nur ist der nachteilige Effekt einer hyperkortisolämischen Stoffwechsellage bei einer depressiven Verstimmung auf die Glukosekonzentration im Serum zu erwähnen, auch der umgekehrte negative Effekt einer Hyperglykämie auf die HPA-Achse erscheint bedeutsam (Musselman et al. 2003; Rustad et al. 2011; Detka et al. 2013). Chronische Hyperkortisolämie bei nicht remittierenden Stressoren induziert eine Reihe von metabolischen (katabolen) Effekten wie verstärkte hepatische Glukoneogenese und Lipolyse, erhöhten Proteinabbau v. a. in Muskel- und Knochengewebe, Antagonisierung der anabolen Effekte von Wachstums-, Schilddrüsen-, Sexualhormonen und Insulin an peripheren Geweben. In Folge kann es progressiv zu einer viszeralen Fettakkumulation und zu Insulinresistenz kommen (Chrousos 2009; Kyrou und Tsigos 2009; Kan et al. 2013). Die Effekte von Glukokortikoiden in der Peripherie werden entscheidend über die Sensitivität der Glukokortikoidrezeptoren, die Gewebekonzentrationen des Kortisol-bindenden-Enzyms (CBG) und über die lokale Expression der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) vermittelt. 11β-HSD1 katalysiert die Konversion des inaktiven Kortisons zum Kortisol, ist besonders aktiv bei vorliegender Adipositas und fördert die Entwicklung zum metabolischem Syndrom (Anagnostis et al. 2009). Depression scheint stärker als Angst zu viszeraler Fettakkumulation und zu KHK beizutragen. Angst kann aber signifikant die Rate von Hypoglykämien erhöhen (Labad et al. 2010). Die Bedeutung einer persistierenden Hyperkortisolämie für strukturelle Defizite z. B. im Hippokampus und damit assoziierten neurokognitiven Defiziten ist für rezidivierende Depressionen seit längerem bekannt und ist mittlerweile auch für Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen (den Heijer et al. 2003; Kumar et al. 2009; McIntyre et al. 2010; Ho et al. 2013). Tierexperimentell erhellend ist auch der Befund, dass es im Depressionsparadigma der „sozialen Aufgabe“ neben zahlreichen anderen endokrinen Veränderungen auch zum Anstieg von Ghrelin kommt, das zur Appetitsteigerung, zur Förderung von insbesondere viszeralen Fettdepots und zu Veränderungen des Insulinmetabolismus führt (Patterson et al. 2013).

Stressinduziert werden neben Glukokortikoiden v. a. auch Glukagon, Noradrenalin, Adrenalin und Wachstumshormon (HGH) verstärkt freigesetzt, bewirken insgesamt eine ungünstigere Glukosekontrolle und können ebenfalls zu einer Entwicklung einer Insulinresistenz beitragen. Zu diskutieren sind ferner auch mögliche Veränderungen des Glukosetransportes. Unter den Glukosetransportern ist die Isoform GLUT1, die den Glukosetransport in endotheliale Zellen und Gliazellen organisiert, sowie die Isoform GLUT3, die den Übertritt in Neuronen fördert, von potenzieller pathogenetischer Relevanz (Duelli und Kuschinsky 2001; Musselman et al. 2006a). Umgekehrt müssen auch die somatopsychischen Effekte von chronisch einwirkenden Stressoren auf das Aktivitätsniveau und das Essverhalten beachtet werden, die sich in Bewegungsreduktion, ungünstigen Ess- und Trinkverhalten und erhöhtem Nikotinkonsum artikulieren können (Kyrou und Tsigos 2009). Ausgeprägtes Übergewicht (Cooke und Wardle 2006), verstärkter Nikotinabusus (Kassel und Hankin 2006) sowie geringe körperliche Aktivität (Steptoe 2006b) sind nicht nur als eigenständige Risikofaktoren im multifaktoriellen Modell des Diabetes mellitus zu beachten, sondern auch im komplexen psychobiologischen Zusammenhang mit der Depression zu bewerten (s. oben). Im Hinblick auf ein über Stress-Systeme vermitteltes Risiko eines metabolischen Syndroms sind möglicherweise Dysregulationen des autonomen Nervensystems im Vergleich zu jenen der HPA-Achse als bedeutsamer einzuschätzen (Licht et al. 2010).

Insulinrezeptoren zeigen eine hohe Dichte in Hippokampus, Amygdala, Hypothalamus, Bulbus olfactorius und präfrontalem Kortex. Assoziiert mit Glukosetransportern sind sie an der Vermittlung kognitiver Leistungen und der emotionalen Regulation beteiligt. Neuronales Insulin ist funktional bedeutsam für Lernen und Gedächtnis (LTP, „long-term potentiation“) und strukturell für neuronales Wachstum und Synaptogenese. Chronische Hyperinsulinämie bewirkt hingegen eine verringerte Insulinsensitivität und beeinträchtigt zahlreiche affektive und kognitive Prozesse. Auch der Insulin-Wachstumsfaktor spielt eine wichtige Rolle für Neurogenese, Synaptogenese, Antiapoptose und Neuroprotektion (Cukierman-Yaffee 2009; Laron 2009). Die Glukoseutilisation stellt einen Marker für neuronale Aktivität dar, die über Glukosetransporter vermittelt wird. Sie ist bei der Depression in bestimmten Arealen, z. B. im präfrontalen Kortex auffällig reduziert (Drevets et al. 2008). Eine verringerte zerebrale Glukoseutilisation stellt sich bei Diabetikern prominent im linksseitigen präfrontalen Kortex dar und korreliert mit der Depressionsschwere (Musselman et al. 2003; Rustad et al. 2011; Mansur et al. 2015).

Eine persistierende verstärkte Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (Interleukine 1, 6, TNF-α) und intrazellulären Signalpeptiden u. a. aus dem viszeralen Fettgewebe bei Diabetes mellitus kann nicht nur zu einem verstärkten Krankheitsverhalten („sickness behavior“) mit nichtspezifischen Symptomen der Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Anhedonie und verringerter psychomotorischer Aktivität führen, die sich mit einem depressiven Syndrom überlagern, sondern auch mit zahlreichen pathophysiologischen Prozessen der Depression direkt interagieren (McIntyre et al. 2007; Shelton und Miller 2010; Stuart und Baune 2012; Nousen et al. 2013; Siddiqui 2014). Aktivierung von CRF und HPA-Achse, sekundäre Tryptophandepletion und neurotoxische Effekte einer verstärkt anfallenden Quinolinsäure sind von Relevanz sowohl hinsichtlich Depressivität als auch neuokognitiver Dysfunktion (Abschn. 3.2). In einer pharmakologischen Perspektive erscheint interessant, dass die Insulin-Sensitizer Thiazolidinedione (z. B. Glitazone) antiinflammatorische Effekte besitzen und die Plasmaspiegel von CRP und TNF-α senken. Auch die Statine können antiinflammatorisch wirken (Kyrou und Tsigos 2009).

Hyperkortisolämie aktiviert die Proteinolyse und führt zu einem Konzentrationsanstieg von Aminosäuren, die zu Substraten oxidativer Mechanismen werden. Ein hieraus resultierender verstärkter oxidativer Stress wirkt sich auf unterschiedlichen Ebenen negativ aus. Das ZNS erweist sich als besonders vulnerabel infolge einer hohen oxidativen metabolischen Aktivität einerseits und einer relativ niedrigen Antioxidanzienkapazität andererseits. Auch das Pankreas ist gegenüber Sauerstoffmangel und freien Radikalen erhöht anfällig. Oxidative Schäden treten in Form von Lipidoxidation, Proteinoxidation, DNS-Schaden und Zelltod auf. Sowohl bei Diabetes mellitus als auch bei Depression führen Veränderungen in der mitochondrialen Atmungskette zu reduzierten Konzentrationen der Antioxidanzien Glutathion-Peroxidase und Katalase. Der NO-Metabolismus ist in Richtung verstärkter neurotoxischer Effekte abgewandelt und eine veränderte Kalziumhomöostase kann eine vermehrte Apoptose bewirken. Zusammen mit proinflammatorischen Mechanismen trägt ein erhöhter oxidativer Stress entscheidend zur Entstehung und Persistenz von depressiver Verstimmung und kognitiver Dysfunktion bei (Maes et al. 2009; Haroon et al. 2012).

Tierexperimentell ist ein Zusammenhang von Diabetes mellitus und einer Dysregulation des Serotoninsystems aufgezeigt worden, die für eine pathophysiologische Vermittlung depressiver Symptome und auch ein ungünstigeres Ansprechen einer Depression auf Antidepressiva bei vorliegendem Diabetes mellitus mitverantwortlich sein könnte (Smolin et al. 2007).

Die „Setpoints“ der endokrinen und metabolischen Regulation werden offenkundig bereits in einer sehr frühen Entwicklungsphase entscheidend programmiert und können sowohl zu psychischen (v. a. Angst- und Stimmungsstörungen) als auch zu metabolischen Störungen (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus) prädisponieren (Deuschle und Schweiger 2012). Dies konnte in mehreren Studien nicht nur für Frühgeburten mit niedrigem Geburtsgewicht, sondern auch für zahlreiche psychosoziale Stressoren, Traumata, Armut, ungünstige Wohnverhältnisse, belastete Familienstrukturen etc. nachgewiesen werden (Holt et al. 2014). Die Zusammenhänge sind biopsychosozial komplex zu konzeptualisieren (Kap. Traumafolgestörungen).

Abb. 9 skizziert pathogenetische bedeutsame Abschnitte in der Entwicklung einer Komorbidität von Depression/Angst/posttraumatischem Disstress und Diabetes mellitus (Typ-2).

In klinischen Patientenpopulationen mit Asthma bronchiale bewegten sich die Prävalenzraten von Angst-, v. a. von Panikstörungen um ca. 40 %, aber auch jene von depressiven Störungen waren deutlich über 20 % (Richardson et al. 2006; Katon et al. 2007b; Ng et al. 2007). In einer multinationalen epipdemiologischen Studie (World Health Organization Survey) an 85.000 erwachsenen Personen stellte sich für Asthma-Patienten ein erhöhtes Odds-Ratio = 1,6 für Angststörungen, ein OR = 1,5 für depressive Störungen dar (Scott et al. 2007b). Die komorbiden depressiven und Angststörungen erreichten bei jenen Patienten mit nur schwierig einstellbarem Asthma exzessive Prävalenzraten bis zu 50 % (Heaney et al. 2005). Der Zusammenhang zu PTBS war ebenfalls signifikant (Goodwin et al. 2007; Roy-Byrne et al. 2008; Vázquez et al. 2010). Während für jüngere Patienten mit Asthma die Assoziation zu Angststörungen ausgeprägter zu sein scheint, imponiert bei älteren Patienten ein ausgeprägterer Zusammenhang zu depressiven Störungen (Ng et al. 2007).

Die Assoziation von Asthma zu Angststörungen einerseits, zu depressiven Störungen andererseits ist vermutlich bidirektional zu interpretieren, auch wenn nicht alle Daten hierzu konsistent sind. In einer prospektiven Kohortenstudie an der Schweizer Allgemeinbevölkerung prädizierte eine zu Beginn vorliegende Panikstörung ein nachfolgendes Asthma mit einem OR = 6,5. Ein Asthma zum Baseline-Zeitpunkt ging wiederum mit einem erhöhten OR = 4,5 für eine nachfolgende Panikstörung einher (Hasler et al. 2005). Mehrere Longitudinalstudien zeigten an Erwachsenenpersonen der Allgemeinbevölkerung mit initialen Angst- und/oder depressiven Störungen ohne Asthma ebenfalls ein signifikant erhöhtes Risiko für die Inzidenz eines in der Folge auftretenden Asthmas (Alonso et al. 2014; Coogan et al. 2014). Eine Metaanalyse bestätigte diese Assoziationsrichtung für vorbestehende Depressionen (Gao et al. 2015). In Übereinstimmung hiermit deckte eine britische Geburten-Kohortenstudie an Kindern zu mehreren aufeinander folgenden Messzeitpunkten auf, dass früh sich entwickelnde emotionale und Verhaltensprobleme eine erhöhte Asthmainzidenz vorhersagten, und umgekehrt eine Frühmanifestation von Asthma mit einem erhöhten Risiko für spätere emotionale und Verhaltensstörungen assoziiert war (Calam et al. 2005). Eine Längsschnittuntersuchung an erwachsenen Asthma-Patienten ohne affektive Beeinträchtigung zu Studienbeginn belegte eine erhöhte Rate an neu inzidenten Depressionen (Katz et al. 2010). Eine weitere Studie fand hingegen, dass bei einem zu Untersuchungsbeginn bestehenden Asthma kein erhöhtes Risiko für neu auftretende depressive oder Angststörungen nachzuweisen war, sondern dass zum Follow-up-Zeitpunkt nach 10-jährigem Asthmaverlauf diagnostizierte depressive und/oder Angststörungen bereits zu Beginn vorlagen. Der wesentliche Beitrag einer Asthmaerkrankung schien im Vergleich zu Personen ohne Asthma wesentlich in einer ausgeprägteren Chronizität des Verlaufs der komorbiden depressiven und Angststörungen zu liegen (Goodwin et al. 2014).

Sowohl Angst als auch Depression bewirken im Verlauf sehr häufig eine massive subjektive Befundverschlimmerung, ohne dass hiermit auch objektivierbare Verschlechterungen der Lungenfunktionsparameter einhergehen müssen (Labor et al. 2012; Leander et al. 2014). Sie führen zu einer erhöhten Inanspruchnahme von medizinischen Einrichtungen, zu einer unnötig intensivierten medikamentösen Therapie und zu häufigeren stationären Aufnahmen. Sie bedeuten oft eine verringerte psychosoziale Unterstützung, die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist zum Teil dramatisch reduziert (Coffman und Levenson 2005; Gudmundsson et al. 2005; Lavoie et al. 2006; Deshmukh et al. 2008; Loerbroks et al. 2010; Thomas et al. 2011; Favreau et al. 2014). Es können aber auch Zusammenhänge zu einer deutlichen erhöhten Morbidität und vermutlich auch höheren Mortalität nachgewiesen werden (Thomas et al. 2011; O’Byrne et al. 2013). Das Thema Asthma und Suizidalität im Krankheitsverlauf ist von großer Relevanz (Iessa et al. 2011; Goodwin 2012).

Auch hier sind die Prävalenzziffern von Angst- und depressiven Störungen hoch, im Vergleich zum Asthma bronchiale für Angststörungen etwas niedriger, jene für depressive Störungen möglicherweise aber noch höher (Hill et al. 2008; Maurer et al. 2008; Ng et al. 2009; Putman-Casdorph und McCrone 2009; Spitzer et al. 2011; Willgoss und Yohannes 2013). Da die überwiegende Mehrheit der COPD-Fälle v. a. als Komplikation eines chronischen Nikotinkonsums anzusehen ist, besteht eine exzessive Rate der Nikotinabhängigkeit (Rabe et al. 2007), die selbst wiederum verstärkt zur Manifestation von Angst und Depression beiträgt (Wagena et al. 2005; Cosci et al. 2014). Sexuelle Dysfunktionen sind ebenfalls sehr häufig (Vincent und Singh 2007). Zunehmende Schlafstörungen und eine assoziierte Schlafapnoe komplizieren den Krankheitsverlauf eigenständig (Sharafkhaneh et al. 2009; Alkhuja 2013). Eine chronische Hypoxie bedingt zusätzliche neuropsychologische Defizite v. a. in den Gedächtnisleistungen (Shanmugam et al. 2007). Mit Zunahme des klinischen Schweregrads im Verlauf der COPD steigt auch die Prävalenz der depressiven und Angststörungen (Pumar et al. 2014). Als Risikofaktoren für die psychischen Komorbiditäten haben sich weibliches Geschlecht, Single-Status, Ausmaß der subjektiv wahrgenommenen Dyspnoe und körperlicher Behinderungsgrad in mehreren Studien herauskristallisiert (Rodríguez-Rodríguez et al. 2013; Pumar et al. 2014).

Im Verlauf überraschen daher nicht die höheren Inanspruchnahmeraten von ambulanten und stationären medizinischen Einrichtungen, die deutlichere Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ausgeprägtere kognitive Defizite, massivere Schlafstörungen, höhere Raten an persistentem Nikotinkonsum und die höhere Morbidität und Mortalität, die sich aus der Assoziation mit den psychischen Komorbiditäten ergeben, wobei von komplexen Interaktionen auszugehen ist (Tsiligianni et al. 2011; Divo et al. 2012; Atlantis et al. 2013; Fan und Meek 2014; Mehta et al. 2014; Ohayon 2014; Blakemore et al. 2014; Singh et al. 2015). Eine besondere klinische Herausforderung bildet die Progressionsangst sowie in Endstadien, die Angst zu ersticken (Stenzel et al. 2012).

Nach intensivmedizinischen Behandlungen wegen eines ARDS liegt die Inzidenz einer neu auftretenden Major Depression bei 25 % (Weinert und Meller 2006), nach SARS in einem ähnlich hohen Umfang (Kwek et al. 2006; Wu et al. 2005). Die Rate an Angststörungen, v. a. an Panikstörungen ist deutlich erhöht (Weinert 2005). Posttraumatische Belastungsstörungen treten bis zu 40 % auf und zeichnen sich oft durch eine chronische Verlaufsdynamik mit massiven Einbußen in der v. a. emotionalen gesundheitsbezogenen Lebenssqualität aus (Kapfhammer et al. 2004; Weinert und Meller 2007; Davydow et al. 2008; Hong et al. 2009; Bienvenu et al. 2013, 2015; Parker et al. 2015). Ein Zusammenhang zu kognitiven Dysfunktionen ist bei einer Subgruppe von Patienten zu beachten (Kapfhammer 2008).

Asthma und COPD stellen chronische Krankheiten dar, die per se einen paradigmatischen psychologischen Anpassungsprozess zwischen unmittelbarer Bedrohung und gravierenden Verlusten in Gang setzen, der prinzipiell eine erhöhte Vulnerabilität für Ängste und Depressionen in sich birgt. Maladaptive affektive Anpassungen können eine Reihe von ungünstigen Verhaltensweisen induzieren, die sich nachteilig auf den Verlauf von Asthma und COPD auswirken. Hierunter firmieren v. a. eine ungünstigere Compliance gegenüber verordneten Medikamenten, andererseits aber auch eine bedrohungsassoziiert verstärkte Einnahme von Bronchodilatoren, Kortikoiden und Sauerstoff, die selbst auch ängstliche, depressive und kognitive Symptome verstärken können. Ängste und Depressionen beeinträchtigen oft auch regelmäßige und zuverlässige Kontakte der Patienten zu ihren Ärzten, bedingen aber auch ein häufigeres notfallbedingtes Inanspruchnahmeverhalten, was zum einen die therapeutische Allianz schwächen, zum anderen aber auch die Selbstwirksamkeit und das Kontrollgefühl im Umgang mit der Krankheit reduzieren kann. Zunehmende Demoralisierung erschwert es auch, dem ärztlichen Rat zu folgen, auf Nikotin- und Alkoholkonsum zu verzichten, die ihrerseits wiederum eine erhöhte affektive Reaktionsbereitschaft unterhalten.

Einem Modell der Panikstörung zufolge lösen ausgeprägte somatische Symptome bei vulnerablen Persönlichkeiten über die Aktivierung von Katastrophenkognitionen Angst- und Paniksymptome aus und halten so einen Circulus vitiosus aufrecht (Craske und Waters 2005; Deshmukh et al. 2007). Astma- und COPD-Patienten neigen in einem erhöhten Maße zu Hyperventilation. Das erlernte dysfunktionale Atmungsverhalten fungiert alsTriggerreiz und löst in Folge sowohl Asthmaattacken und COPD-Krisen aus (Thomas et al. 2011; Pumar et al. 2014). Und empirisch können bei ihnen vermehrt maladaptive Kognitionen wie z. B. Katastrophisierung nachgewiesen werden, die zu einer massiv gesteigerten subjektiven Wahrnehmung von Dyspnoe auch jenseits objektivierbarer physiologischer Atmungsparameter beitragen und sich dann nachteilig auf die Verhaltensebene auswirken (Hallas et al. 2012; Livermore et al. 2012; Norweg und Collins 2013).

Fortgeschrittene Lungenerkrankungen bedeuten für die meisten Patienten massive Funktionsbehinderungen, bedingen erhebliche Einbußen ihrer Lebensqualität, fördern Pessimismus, Resignation und Demoralisierung. Sowohl in der Assoziation zu den prävalenten Angststörungen als auch in Folge eines sich sukzessiv erschöpfenden Copings können vermehrt auch depressive Störungen auftreten (Coffman und Levenson 2005). Vor allem ältere Patienten mit Dyspnoe im Rahmen von respiratorischen Störungen scheinen besonders anfällig für depressive Verstimmungen zu sein, wobei dem gestörten Schlafrhythmus, der ausgeprägten funktionellen Behinderung und den möglichen hypoxischen Effekten eine besondere pathogenetische Rolle zugesprochen wird (Thompson und Sullivan 2006).

Nach der prominenten Hypothese von Klein (1993) ist die Panikstörung pathophysiologisch auf einen falschen Erstickungsalarm zu beziehen. Panikattacken resultieren demnach aus einer abnorm sensitiven Reagibilität des medullären Chemorezeptorensystems, dem entscheidenden Atmungskontrollsystem im Hirnstamm auf ein ansteigendes arterielles Kohlendioxid (CO₂). Dieser pathophysiologische Zustand charakterisiert paradigmatisch die oben skizzierten Lungenerkrankungen in symptomatischen Krisen und regelhaft in den Spätstadien. Dieser Zusammenhang scheint bei ARDS-Patienten noch ausgeprägter zu sein. Der neurobiologische Übergang aus einer Panikstörung in eine posttraumatische Belastungsstörung lässt sich möglicherweise mit der Intensität und v. a. der oft prolongierten Dauer dieses Zustands einer extremen Bedrohung der Atmung erklären. Reale Erstickungsangst und vernichtende Gefühle zu versterben sind besonders in der Initialphase der intensivmedizinischen Behandlung die Regel. Aber auch in der Phase der Entwöhnung vom Respirator kann erneut ein verstärkter respiratorischer Disstress auftreten, der einen Circulus vitiosus von bedrohter Atmung, massiven Panikaffekten und posttraumatischer Entwicklung weiter fördert (Kapfhammer et al. 2004). Die bedeutungsvolle Beziehung von respiratorischem Disstress, deliranten Zuständen, unzureichend erkannten und behandelten Panik- und Schmerzzuständen mit langfristig persistierenden Albträumen wird zunehmend stärker als Herausforderung für die intensivmedizinische Therapie und Pflege erkannt (Pattison 2005; Ballard et al. 2006; Johnson et al. 2006; Lof et al. 2006; Roberts et al. 2006).

Beim Asthma bronchiale, der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung und beim ARDS wurden mittlerweile psychophysiologische und pathophysiologische Prozesse untersucht, die als bedeutsame Vermittlungsmechanismen zwischen pulmonaler Erkrankung einerseits und depressiver und Angststörung anderseits gelten können. Hierunter imponieren u. a. eine dysfunktionale HPA-Achsenaktivität, eine Dysregulation des autonomen Nervensystems, proinflammatorische Einflüsse, verstärkter oxidativer Stress und serotonerge Dysfunktion (van Lieshout et al. 2009; Di Marco et al. 2011; Cazzola et al. 2013; Jiang et al. 2014; Rosenberg et al. 2014; Slawin und Irwin 2014; Arreola et al. 2015).

Zahlreiche Internistika, die entweder als Dauermedikation oder aber bei symptomatischen Krisen eingesetzt werden, haben ein eigenständiges anxiogenes und depressiogenes Potenzial. Hierunter sind in erster Linie Theophylline, Anticholinergika, β₂-agonistische Bronchodilatoren und Kortikosteroide zu nennen (Thompson und Sullivan 2006; Amelink et al. 2014). Unter Montelukast, einem Leucotrien-Rezeptor-Antagonist, das häufig als add-on-Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt wird, sind in den letzten Jahren gehäuft bedeutsame neuropsychiatrische Nebenwirkungen (Angst, Depression, Agitiertheit, Schlafstörungen, Suizidalität, Halluzinationen, Tremor, Schwindel, Neuropathie, Anfälle) registriert worden (Calapai et al. 2014).

Eine Reihe von epidemiologischen Langzeitstudien fand, dass depressive Dispositionen oder Persönlichkeitsmerkmale sowie depressive Vorerkrankungen bei körperlich gesunden Personen aus der Allgemeinbevölkerung keinen oder einen nur sehr geringen linearen Vorhersagewert für eine spätere Krebserkrankung nach 10–20 Jahren besitzen (Linkins und Comstock 1990; Dalton et al. 2002; Oerlemans et al. 2007). Eine prospektive Studie an 5.000 älteren Personen errechnete hingegen für den Fall einer vorliegenden chronischen Depression in einer 6-Jahres-Periode eine signifikante Erhöhung der Hazard-Ratio auf 1,88 (95 %iges Konfidenzintervall: 1,13–3,14) (Penninx et al. 1998). In der Baltimore Epidemiological Catchment Area Study zeigte sich zwar eine erhöhte, aber keine statistisch signifikante Assoziation zwischen Depression und Krebsinzidenz allgemein. Für Frauen mit Major Depression stellte sich jedoch ein statistisch signifikant erhöhtes Mammakarzinomrisiko (HR = 4,4; 95 % KI: 1,08–17,7) im Langzeitverlauf dar (Gallo et al. 2010 – 13-Jahres-Follow up; Gross et al. 2010 – 24-Jahres-Follow- up). In einer methodenkritischen Perspektive ist festzuhalten, dass längere Beobachtungszeiträume, eine Diagnosestellung über strukturierte klinische Interviews sowie eine differentielle Fokussierung auf spezielle Krebsrisiken z. B. Mammakarzinom möglicherweise eindeutigere Ergebnisse mit stärkeren Assoziationen aufdecken (Pössel et al. 2012).

Die Life-Event-Forschung verneint einen klaren, unmittelbaren Zusammenhang zwischen gehäuften negativen Lebensereignissen, v. a. Verlusterlebnissen, einer hierdurch angestoßenen Depressivität und einem erhöhtem Inzidenzrisiko von Tumorerkrankungen (Chida et al. 2008). Eine bemerkenswerte Ausnahme bildet die Studie von Lillberg et al. (2003) an ca. 11.000 Frauen, die eine statistisch signifikante Erhöhung des Brustkrebserkrankungsrisikos nach schweren psychosozialen Stressoren, wie z. B. Verlust des Lebenspartners durch Tod, fand. Eine analoge Assoziation wurde auch für das Lungenkarzinom aufgedeckt (Hamer et al. 2009). Wenngleich Zusammenhänge zwischen persönlichen Verlusten, depressiver Trauer und veränderten Immunreaktionen immer wieder nachgewiesen werden konnten, so ist die psychobiologische Bedeutung für die Auslösung einer Tumorerkrankung noch wenig verstanden (Holland und Friedlander 2006).

Ein Persönlichkeitstypus wird gehäuft unter Krebspatienten diskutiert. Er zeichnet sich durch eine hohe passive Kooperativität im Behandlungsverlauf, eine auffällige Orientiertheit an äußerlichen Normen, eine geringe Selbstbehauptung, v. a. aber eine ausgeprägte Tendenz zur Unterdrückung zentraler Gefühlsregungen, speziell von aggressiven Affekten aus. Ein gelegentlich gefundener Zusammenhang dieses Typus C mit einer schnelleren Tumorprogression muss nach neueren Ergebnissen aus prospektiven Studien stark relativiert werden. Da mit dem Typus C aber wichtige andere Persönlichkeitscharakteristika wie innere Kontrollüberzeugung und Copingstil einhergehen, sind Auswirkungen auf die Verarbeitung des Krankheitsgeschehens und die Lebensqualität als wahrscheinlich anzunehmen (Dahl 2010). In einem systematischen Review zum möglichen Einfluss von persönlichkeitsbezogenen und psychosozialen Variablen auf den Tumorverlauf stellte Garssen (2004) einen diskreten, aber statistisch gesicherten Zusammenhang von „Hoffnungslosigkeit“ und „Gefühlsverdrängung“ mit einer ungünstigeren Prognose, von „Leugnung/Minimierungstendenz“ mit einer günstigeren Prognose fest. Der Einfluss von belastenden Lebensereignissen, negativen Emotionszuständen, einer kämpferischen Einstellung („fighting spirit“), einer stoischen/fatalistischen Akzeptanz, eines aktiven Coping wie auch anderer Persönlichkeitsfaktoren, wie z. B. Kontrollüberzeugungen („locus of control“), auf die Prognose wurde hingegen bei sorgfältiger Kontrolle konfundierender Variablen als minimal beurteilt. Dem möglichen Einfluss des Persönlichkeitskonstrukts der Alexithymie auf Dimensionen des Krankheitsverlaufs wird eine verstärkte Aufmerksamkeit gewidmet (De Vries et al. 2012).

Ein differentieller Einfluss von psychosozialen Stressvariablen auf den Verlauf von definierten Krebsarten (z. B. Brust-, Lungen-, HNO-, Leber-/Gallenkarzinome und hämatologische Tumorerkrankungen) wird ebenfalls diskutiert (Chida et al. 2008). Das prämorbide persönlichkeitsinhärente Angstniveau („trait anxiety“) vermittelt entscheidend auch das Risiko für krebsassoziierte Angstreaktionen und -störungen (Kangas et al. 2005). Eine Anamnese von früheren Traumata, ein überwiegendes Vermeidungscoping, unsichere Bindungsmuster und soziale Isolation sind weitere wichtige prädisponierende Faktoren für das allgemeine Angstrisiko im Verlauf einer Krebserkrankung (Traeger et al. 2012).

Mehrere metaanalytische Studien weisen darauf hin, dass eine nach der Diagnose einer Krebserkrankung persistierende Depression die Überlebenszeit verkürzen und die krebsbezogene Mortalität erhöhen kann. Die Ergebnisse sind aber nicht durchgängig eindeutig. Satin et al. (2009) wiesen auf der Basis von 3 Studien nach, dass vorliegende depressive Symptome die Krebsprogression nicht statistisch signifikant beschleunigten. Auf der Basis von 25 unabhängigen Studien bedeuteten erhöhte prävalente depressive Symptome aber einen statistisch signifikanten Anstieg der krebsassoziierten Mortalität um 25 %. Eine klinisch-strukturiert diagnostizierte Minor oder Major Depression trugen zu einem statistisch signifikanten Mortalitätsexzess von bis zu 39 % bei. Depression musste nach Kontrolle wichtiger anderer prognostischer Krebsindizes als ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei Krebspatienten beurteilt werden. In der bisher umfangreichsten, auf 76 prospektiven Studien beruhenden Metaanalyse bestätigten Pinquart und Duberstein (2010) diesen Zusammenhang von Depression und krebsassoziierter Mortalität.

Dem norwegischen Krebsregister zufolge ist das Suizidrisiko von Krebspatienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöht, bei Männern etwas ausgeprägter (+55 %) als bei Frauen (+35 %) (Hem et al. 2004). In einer umfangreichen Community-basierten Studie war das Risiko für eine suizidale Ideation bei Personen mit Krebserkrankung in der Altersgruppe 55–74 Jahre deutlich erhöht (OR: 5,94), blieb aber nach Kontrolle wichtiger Moderatorvariablen wie psychische Morbidität, soziodemographische Merkmale und verfügbare soziale Unterstützung nicht mehr statistisch signifikant (Rasic et al. 2008). Eine bedenkenswerte finnische Studie fand, dass die Hälfte aller Suizide im Rahmen einer Krebserkrankung (4,5 % aller Suizide in Finnland) von Patienten verübt wurde, die sich entweder in Remission befanden oder überhaupt eine gute Prognose ihrer somatischen Erkrankung aufwiesen (Hietanen und Lonnqvist 1991). Der Zusammenhang zu unerkannten oder therapeutisch nicht adäquat beantworteten psychischen Störungen, v. a. depressiven und Angststörungen, schien auf der Hand zu liegen. Suizide machen insgesamt aber in der krebsbezogenen Mortalität nur einen sehr niedrigen Anteil von ca. 2 %, inklusive 0,03 % in der Gruppe der terminal erkrankten Patienten aus (Rodin et al. 2007).

Ein systematischer Überblick über Einflussvariablen auf das Suizidrisiko bei krebserkrankten Personen betont zunächst, dass alle Altersgruppen im Erwachsenenalter, v. a. aber über 50-Jährige und auch jüngere Männer betroffen sind. Das Suizidrisiko ist im 1. Jahr nach Diagnosestellung am höchsten, nimmt dann wieder deutlich ab und gleicht sich nach wenigen Jahren dem allgemeinen Suizidrisiko an. Patienten ohne Behandlung, aber auch solche mit verstümmelnden operativen Eingriffen tragen ein erhöhtes Risiko, ebenso Patienten, die nach vorausgegangener Remission überraschend ein Rezidiv erleiden (Anguiano et al. 2012; Spoletini et al. 2011). In der ärztlichen Führung von Krebspatienten können folgende Faktoren hilfreich zur Erkennung des Suizidrisikos sein (Robson et al. 2010): Krankheitsprogression, schlechte Prognose, unkontrollierte Schmerzsymptomatik, Depression und Hoffnungslosigkeit, Delir und Enthemmung, Kontrollverlust, vorbestehende Psychopathologie, frühere Suizidanamnese, Suizid in der Familie, umfassende Erschöpfung.

Mit der Progression einer Krebserkrankung scheinen zwar die Depressivität und die Ängstlichkeit an Häufigkeit und Intensität zuzunehmen, das konkrete Suizidrisiko selbst aber nicht. Eine enge Beziehung von Depression, Hilf- und Hoffnungslosigkeit einerseits und Suizidalität bzw. raschem Sterben-wollen andererseits gilt gleich wohl als empirisch gesichert (Breitbart et al. 2000). Die Rate an Demoralisierung bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien ihrer Krebserkrankung ist mit 13–18 % bedeutsam hoch, wie ein rezentes systematisches Review hervorhob (Robinson et al. 2015). Demoralisierung war signifikant mit unzureichender Kontrolle körperlicher Symptome, inadäquat behandelten Angst- und depressiven Symptomen, aber auch mit eingeschränktem sozialem Funktionsniveau, Arbeitslosigkeit, Single-Status und sozialer Isolierung assoziiert.

In einer klinischen Perspektive ist von hoher Relevanz, dass bei vielen Patienten die während einer Krebserkrankung aufgetretenen depressiven und Angststörungen auch noch Jahre nach erfolgreicher Therapie eine hohe chronische Persistenz im weiteren Verlauf zeigen können, wie ein systematisches Review zu Frauen mit überstandenem Mammakarzinom belegte (Maass et al. 2015).

Definierte Tumorarten lassen möglicherweise eine differenzielle Assoziation mit depressiven Störungen erkennen (Zabora et al. 2001). Ein häufig zitiertes Beispiel ist das Pankreaskarzinom, das bis zu ca. 50 % der betroffenen Patienten bereits Monate vor diagnostizierbaren somatischen Beschwerden mit klinisch relevanten depressiven Verstimmungen und Ängsten einhergehen soll (Boyd und Riba 2007; Makrilia et al. 2009). Nicht alle Studien bestätigen jedoch diese erhöhte Assoziation (Mehnert et al. 2014). Von allem die häufig bei dieser Krebsart vorherrschenden Schmerzzustände könnten zu einer Überschätzung der Prävalenzraten affektiver und Angststörungen beitragen (Mayr und Schmid 2010). Primäre Gehirntumoren, v. a. bei einer linkstemporalen Lokalisierung, Tumoren aus Organen mit starker zerebraler Metastasierung wie Hypernephrom, Lungen- und Mammakarzinom sowie hormonproduzierende Tumoren der Hypophyse und Nebennierenrinde zeigen ebenfalls ein gehäuftes Auftreten von depressiven Störungen. Als mögliche biologische Vermittlungsmechanismen werden u. a. Läsionen an der Emotionsregulation beteiligter zerebraler Strukturen und Regelkreise, tumorproduzierte Antigene mit Interaktionen an Neurotransmitterrezeptoren, ektope ACTH-Sekretion, sekundärer Hyperkortisolismus, Hyperkalzämien sowie psychotrop wirksame, paraneoplastisch produzierte Proteine diskutiert (Rodin et al. 2005).

Immunologischen Prozessen kommt sehr wahrscheinlich eine entscheidende Rolle in der Vermittlung des Depressions- und Angstrisikos einerseits und eines eskalierenden Einflusses auf den Verlauf und die Progression der Krebserkrankung andererseits zu (Currier und Nemeroff 2014). Es sind komplexe Interaktionen zwischen proinflammatorischen Einflüssen, diversen Neurotransmittersystemen, Stress-Hormon- (HPA-) Achse und sympathischem Nervensystem als relevanten gemeinsamen pathophysiologischen Pfaden zu identifizieren: Bereits in initialen Stadien einer Krebserkrankung wird in der Mikroumgebung eines Tumors durch nekrotisches Gewebe und Tumorproteine ein Entzündungsprozess in Gang gesetzt, der vermehrt proinflammatorische Zytokine, v. a. Il-1, Il-6, TNF-α, CRP freisetzt. Diese Zytokine interagieren auf verschiedenen Wegen (Durchtritt über Lücken der Blut-Hirn-Schranke, N. vagus) mit dem ZNS und stoßen hier eine zusätzliche Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen aus der Mikroglia an. Il-1, Il-6 und TNF-α bewirken eine starke Stimulation von CRF und HPA-Achse. Parallel aktivierte Zentren (Locus coeruleus) des sympathischen Nervensystems lösen eine verstärkte Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin aus, die wiederum über eine erhöhte Bindung des nukleären Faktor kappa B (NFκB) an Immunzellen, insbesondere Makrophagen weitere proinflammatorische Mediatoren (Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle, Akutphasenproteine) in der Mikroumgebung des Tumors freisetzen (Dantzer et al. 2008a, b; Miller et al. 2009). Glukokortikoide bewirken zusammen mit (Nor-) Adrenalin aber auch gleichzeitig eine Suppression der zellulären Immunantwort, z. B. eine Reduktion der natürlichen Killerzellen, was wiederum die Apoptose von Krebszellen beeinträchtigen kann (Lutgendorf und Sood 2011). Die im Rahmen einer akuten systemischen Inflammation sinnvollen Anpassungsvorgänge des Körpers mit dem zentralnervösen Syndrom eines „sickness behavior“ (Müdigkeit, Anergie, Appetitlosigkeit, vermehrtes Schlafbedürfnis, kognitive Dysfunktionen, erhöhte Ängstlichkeit, Anhedonie, verringertes Interesse, Hyperalgesie) einerseits und insbesondere in der Leber und Skelettmuskulatur angestoßenen metabolischen Veränderungen andererseits wandeln sich unter chronischen Entzündungsbedingungen signifikant. Diese können durch chirurgische, radio- und chemotherapeutische Behandlungen noch zusätzlich potenziert werden (Walker et al. 2013b).

Fortgesetzt einwirkende proinflammatorische Zytokine führen über eine unmittelbare Interaktion mit den Glukokortikoid-Rezeptoren zu einem allmählichen Verlust des negativen Feedback-Mechanismus in der HPA-Achse. Eine Dysregulation der HPA-Achsen-Aktivität mit relativem Hyperkortisolimus und Verlust der zirkadianen Rhythmik der Kortisolsekretion ist nicht nur ein typischer Marker der Major Depression und blockiert die hippocampale Neurogenese, sondern gilt auch als ein prognostisch ungünstiger Indikator für eine verstärkte Krankheitsprogression und Mortalität bei bestimmten Krebsarten wie z. B. Mamma-, Lungen-, Nierenzell- oder Colonkarzinom (Currier und Nemeroff 2014). Proinflammatorische Zytokine bedingen mannigfaltige Verschiebungen in diversen Neurotransmittersystemen, die als Vorbedingungen bzw. Korrelate von depressiven und Angstzuständen gewertet werden. Sie bewirken nicht nur eine Aktivierung der Serotonin- und Dopamin-Transporterproteine mit verstärkter Wiederaufnahme von Serotonin und Dopamin aus dem synaptischen Spalt. Über eine Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) kommt es zu einer Tryptophan- und Phenylalanin-Depletion und damit zu einer verringerten zentralen Synthese von Serotonin und Dopamin (Haroon et al. 2012). Über alternative Abbaupfade entstehen vermehrt andere Tryptophan-Metabolite wie Kynurenin- und Quinolinsäure mit jeweils differentiellen Einflüssen auf das Glutamatsystem. Vor allem die Quinolinsäure wird mit einem erhöhten Depressionsrisiko, einer verstärkten oxidativen Stressinduktion und möglichen neurodegenerativen, wiederum das Risiko für Depression und kognitive Dysfunktionalität vermittelnden Effekten in Verbindung gebracht. Eine verstärkte Expression der IDO unterdrückt zudem auch die CD8⁺ Tumor-infiltrierenden Lymphozyten und fördert hierüber das Überleben, die Proliferation und Invasion von Krebszellen (Aldea et al. 2014). Bestimmte Mediatoren einer chronischen Entzündung wie das Wachstum und die Gefäßneubildung fördernde Zytokine, z. B. Il-6, VEGF oder NFκB können von Tumorzellen kooptiert werden und die Tumorentwicklung und Metastasierung beschleunigen. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass eine stressinduzierte noradrenerge Hyperaktivität diese Prozesse noch zusätzlich eskalieren kann (Costanzo et al. 2011; Lutgendorf und Sood 2011).

In einer multifaktoriellen Perspektive ist bedeutsam, dass diese pathophysiologischen Pfade nicht nur somato-psychisch und somato-somatisch, sondern auch psycho-somatisch zu begreifen sind. Das bedeutet die „sickness behavior“, Angst und Depression, aber auch Tumorprogression entscheidend vermittelnden inflammatorischen Prozesse können selbst wiederum von anderen, z. B. psychosozialen Stressoren, gesteuerten depressiven oder Angststörungen pathophysiologisch unterhalten werden (Currier und Nemeroff 2014). Bidirektional angelegte neurobiologische Pfade gilt es auch zu bedenken, wenn in einer klinischen Perspektive eher psychologische und psychosoziale Aspekte von Tumorerkrankungen im Vordergrund zu stehen scheinen wie z. B. bei Karzinomen im Mund- und Rachenbereich, aber auch Kolon- und Genitalkarzinomen. Diese Krebsformen ziehen häufig sehr beeinträchtigende Operationen nach sich mit negativen Interferenzen in unterschiedlichen sozialen Bereichen (Lloyd 2007b). Gerade bei HNO-Karzinomen sind aber neben den nachvollziehbaren negativen psychologischen Operationsfolgen auch die häufig als Ursachen zugrunde liegende pathogenen Einflüsse von langjährigem Alkohol- und Nikotinabusus mit jeweils eigenständiger psychobiologischer Assoziation zu Angst und Depressivität zu berücksichtigen (Duffy et al. 2007).

Angstanfälligkeit und depressives Risiko gehen bei Tumorerkrankungen Hand in Hand. Hierbei sind spezielle klinische, insbesondere therapiebezogene Aspekte neben zahlreichen organischen bzw. biologischen Aspekten zu beachten (Roth und Massie 2007, s. Übersicht).

Zur Beziehung von Depressivität/Angst und Krankheitsstadium lassen sich folgende Aspekte herausstellen: Die Schwere der Erkrankung, wie sie z. B. über den Karnofsky-Index gemessen werden kann, chronische Schmerzsyndrome, tumorbedingte Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und klinisch relevante Atembeschwerden tragen signifikant zu Angst, Depressivität, massiv reduzierter Lebensqualität und Demoralisierung bei. Neben erlebnisreaktiven Prozessen müssen auch zugrunde liegende neurobiologische Zusammenhänge von Schmerz und Angst/Depression (Laird et al. 2009), von krebsbezogener Müdigkeit und Depression (Brown und Kroenke 2009), von Schlafstörung und Depressivität (Irwin 2013) beachtet und in den Kontext einer chronischen Inflammation gestellt werden (Roxburgh und McMillan 2014).

Unter einigen chemotherapeutischen Behandlungsregimen treten wahrscheinlich gehäuft depressive Störungen auf. Erhöhte depressiogene Effekte werden für die Einzelsubstanzen Vincristin, Vinblastin, L-Asparaginase, Decarbazin, Procarbazin, Hexamethylamid sowie für die Kombination von Kortison, Medroxyprogesteronazetat und Aminogluthetimid beobachtet. Für Paclitaxel, Doxetaxel, Etoposide und Gemcitabine werden hohe Raten von „sickness behavior“ berichtet und mit einer starken Induktion von proinflammatorischen Zytokinen korreliert (Seruga et al. 2008). Eigenständige depressiogene Effekte müssen ferner bei einer Behandlung mit Glukokortikoiden, Interferon-α und einer Radiatio des Gehirns berücksichtigt werden (Frick et al. 2007; Dantzer et al. 2012; Benton et al. 2013). Psychopathologisch bedeutsam ist, dass affektive Symptome von Angst und Depression häufig auch mit Einbußen in kognitiven Funktionen oder mit Symptomen eines Delirs einhergehen. Neben diesen toxischen Effekten spielen aber auch andere assoziierte Variablen wie induzierte Übelkeit, Erbrechen und somatische Dysfunktionen, emotionale Reaktionen auf ein verändertes Körperbilderleben sowie Besonderheiten des psychosozialen Umfelds eine wichtige Rolle in der Auslösung (Grassi und Riba 2012).

Abb. 11 versucht die unterschiedlichen psychologischen, psychosozialen und biologischen Einflussvariablen auf die Komorbidität von depressiven und Angststörungen bei Krebserkrankungen nochmals orientierend in einer Illustration zusammenzufassen.