Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
H.-P. Kapfhammer

Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten

Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten definieren einen Kernsektor der psychosomatischen Medizin. Kognitive wie affektive Veränderungen können gleichermaßen als mögliche komorbide psychopathologische Syndrome im Kontext körperlicher Erkrankungen auftreten. In einer pathogenetischen Perspektive sind sowohl psychosomatische als auch somatopsychische Prozesse zu beachten. Unter den kognitiven Syndromen imponieren in erster Linie Delire. Sie werden zusammen mit weiteren organisch bedingten psychischen Störungen andernorts näher ausgeführt (Kap. Delir, Kap. Organische Psychosyndrome) und hier nur kurz skizziert. Depressiv-ängstliche Störungen stellen die wichtigsten komorbiden affektiven Störungen bei körperlichen Krankheiten dar. Sie sind nicht nur als psychologische Reaktionen auf die Situation der jeweiligen Erkrankung zu verstehen, sondern in ein komplexes psychosomatisches bzw. somatopsychisches Bedingungsgefüge eingebettet. Sie sind besonders häufig bei Erkrankungen des Zentralnervensystems oder mit Beteiligung endokriner und inflammatorisch-immunologischer Systeme, die entscheidend auf die Regulation von Affekten und Stimmung einwirken. Es besteht ein enger Zusammenhang von somatischer und depressiv-ängstlicher Komorbidität im Hinblick auf Chronizität, Schwere und Prognose der Erkrankung. Eigenständige Effekte von diversen pharmakologischen Substanzgruppen sind wahrscheinlich. Beim Verlauf somatischer Erkrankungen sind negative Auswirkungen koexistenter depressiv-ängstlicher Störungen auf die psychosoziale Adaptation, das medizinische Inanspruchnahmeverhalten, die Morbidität und Mortalität zu beachten. Psychotherapeutische Verfahren besitzen einen wichtigen Stellenwert im Gesamtbehandlungsplan. Differenzierte psychoparmakologische Strategien sind für die einzelnen somatischen Erkrankungen unter Kenntnis wichtiger Nebenwirkungen, der Interaktionen mit Internistika und der pathophysiologischen Grundbedingungen der somatischen Erkrankung verfügbar. Kontrollierte empirische Studien zur Wirksamkeit psychotherapeutischer und psychopharmakologischer Behandlungen depressiv-ängstlicher Syndrome bei somatischen Erkrankungen sowie zu Effekten auf den weiteren Krankheitsverlauf erlauben eine erste Orientierung.

Definition und Konzept

Eine allgemeine psychosomatische Perspektive in der klinischen Medizin beinhaltet, dass alle somatischen Erkrankungen in ihrer Entstehung, Auslösung und Aufrechterhaltung durch psychosoziale Faktoren mit beeinflusst werden und selbst wiederum bedeutsame psychologische und psychosoziale Konsequenzen nach sich ziehen können. Ängste und Depressionen sind sehr häufige Begleitumstände körperlicher Krankheiten und stellen somit eine genuine psychosomatische bzw. somatopsychische Herausforderung dar. Im psychiatrischen Konsiliardienst bilden komorbide depressive und Angststörungen bei körperlichen Erkrankungen eine bedeutsame Hauptgruppe der Überweisungsgründe zur Untersuchung und Mitbehandlung (Kap. Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie). Aufgrund der besonderen Häufigkeit einerseits von somatischen Erkrankungen, andererseits von depressiven und Angststörungen in der Allgemeinbevölkerung mag ein zufälliges Zusammentreffen nicht überraschen. Diesem Sachverhalt kommt mit steigendem Lebensalter eine zunehmende Bedeutung zu. Gerade im höheren Lebensalter können typische Depressionen, aber auch klinisch relevante Ängste erstmalig im Kontext zunehmend häufiger werdender somatischer Erkrankungen ausgelöst werden (Krishnan 2013). Jenseits einer zufälligen epidemiologischen Koexistenz muss aber auch stets ein komplexes Bedingungsgefüge zwischen somatischen Krankheiten, Therapien und psychischen Störungen angenommen werden. Koexistenz bzw. Komorbidität von körperlicher Krankheit und depressiv-ängstlicher Störung kann in unterschiedlichen Modellen diskutiert werden (Abb. 1).
Zufällige Koinzidenz
Trotz eines fehlenden kausalen Zusammenhangs zwischen depressiv-ängstlicher Störung und körperlicher Krankheit bedeutet die zusätzliche psychische Störung in aller Regel eine Komplizierung für das Management der körperlichen Krankheit.
Gemeinsame Ursache für depressiv-ängstliche Störung und körperliche Krankheit
Aus belastenden negativen Lebensereignissen können prinzipiell beide Erkrankungen resultieren. In der individuellen Sicht kann der Verarbeitung eines bestimmten Lebensgeschickes mitunter ein höherrangiger Stellenwert eingeräumt werden als der Bedeutung der körperlichen Krankheit und folglich zu einem stärkeren psychosozialen Stress führen.
Körperliche Krankheit verursacht depressiv-ängstliche Störung
Eine körperliche Krankheit verursacht bei einer prädisponierten Person eine psychische Störung z. B. Angst oder Depression über einen biologischen Mechanismus und/oder eine psychologische Reaktion. Die psychische Störung kann hierbei de novo entstehen, entweder bei einer vulnerablen Persönlichkeit durch die Krankheit als bedeutsamen psychosozialen Stressor oder durch krankheitsimmanente pathophysiologische Prozesse ausgelöst werden. Selbstverständlich kann auch eine Person mit einer positiven psychiatrischen Anamnese im Kontext der Erkrankung durch die hier wirksamen psychosozialen und/oder biologischen Einflussfaktoren leichter ein Rezidiv erleiden.
Depressiv-ängstliche Störung verursacht körperliche Krankheit
Klinische Angst und Depression beeinflussen die Auslösung, Exazerbation und Aufrechterhaltung einer körperlichen Krankheit. Sie komplizieren den Krankheitsverlauf signifikant.
Medizinische Behandlung der körperlichen Krankheit verursacht depressiv-ängstliche Störung
Unterschiedliche medizinische, v. a. medikamentöse Behandlungsansätze bergen ein Risiko, sowohl Depression als auch Angst pharmakogen induzieren zu können.
Psychiatrische Behandlung einer depressiv-ängstlichen Störung verursacht körperliche Krankheit
Unterschiedliche antidepressive Wirkklassen können über eine Reihe von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen somatische Komplikationen bedingen.
Mit einer depressiv-ängstlichen Störung assoziierte psychologische Faktoren oder Verhaltensweisen verursachen körperliche Krankheit
Mit einer klinisch relevanten depressiven oder Angststörung können psychologische Faktoren oder Verhaltensweisen einhergehen, die das Risiko für eine bestimmte körperliche Krankheit erhöhen oder aber den Verlauf einer schon bestehenden körperlichen Krankheit verschlimmern.

Klinische Semiologie depressiver Symptome bei körperlichen Krankheiten

Nur wenige Studien haben sich mit der grundlegenden Frage beschäftigt, ob depressive Störungen, die in einem engen zeitlichen und auch kausalen Kontext einer somatischen Krankheit auftreten, ein charakteristisches klinisches Bild zeigen und sich möglicherweise von jenen unterscheiden, die typischerweise in psychiatrischen Behandlungskontexten angetroffen werden.
Clayton und Lewis (1981) hoben in ihrer Studie zunächst eine phänomenologische Ähnlichkeit von sekundären Depressionen bei somatischen Erkrankungen und primären affektiven Störungen hervor. Sie fanden bei der ersten Gruppierung aber ein Überwiegen von Männern, einen früheren Beginn, eine erhöhte familiäre Prävalenz für Alkoholismus und eine normale REM-Latenz.
Freedland et al. (1992) studierten depressive Patienten mit koronaren Herzerkrankungen. Eine Subgruppe mit einer positiven Anamnese für frühere Depressionen war häufiger weiblich, jünger und zeigte höhere Scores im Beck Depressionsinventar (BDI). Bei ihnen imponierten symptomatologisch häufiger Versagensgefühle, Selbstvorwürfe, Hoffnungslosigkeit und Weinen. Die andere Subgruppe ohne frühere Depressionsanamnese war häufiger männlich und älter.
Winokur (1990), ein Verfechter des diagnostischen Konzeptes der „sekundären Depression“ bei somatischen Krankheiten (Abschn. 1.2), betonte gegenüber einer primären Major Depression folgende diskriminierenden Kennzeichen:
  • Höheres Alter bei Beginn,
  • größere Wahrscheinlichkeit einer positiven Response auf Elektrokrampftherapie,
  • größere Wahrscheinlichkeit eines gebesserten Status bei Entlassung,
  • häufigere assoziierte „organische“ Zeichen im psychopathologischen Status,
  • niedrigere familiäre Belastungen für Alkoholismus und Depression,
  • seltenere Suizidgedanken und vollzogene Suizide.

Einzelsymptome in Depressionsskalen als Diskriminatoren

Moffic und Paykel (1975) betonten in ihrer Untersuchung das geringere Ausmaß an Suizidalität bei depressiven Patienten mit somatischen Krankheiten. Sowohl ihre Studie als auch die Studie von Clark et al. (1983) setzte als diagnostisches Instrument das Beck Depressionsinventar ein. Letztere Untersuchung führte 2 Vergleiche durch:
  • Psychiatrische Patientengruppe mit Major Depression (n = 101) vs. gesunde Kontrollgruppe und
  • somatisch kranke Patientengruppe mit und ohne Depression (n = 335).
In beiden Vergleichsgruppierungen bildeten die BDI-Scores eine zugrunde liegende Dimension der Depressionsschwere ab. 14 Symptome erwiesen sich im ersten Vergleich als signifikante Diskriminatoren, 7 Symptome im zweiten Vergleich, von denen 6 auch im ersten Vergleich gut diskriminierten (Tab. 1). Diese 6 Symptome (Suizidgedanken, Versagensgefühl, Bestrafungsgefühl, Verlust an sozialem Interesse, Entschlussunfähigkeit und Unzufriedenheit) schienen also durch die somatische Erkrankung und den hiermit assoziierten Disstress nicht konfundiert zu sein.
Tab. 1
Symptome (Beck-Depressionsinventar), die signifikant zwischen depressiven und nichtdepressiven medizinisch kranken und psychiatrisch kranken Patienten diskriminieren. (Nach Creed 1997)
BDI-Symptom
Depressiv erkrankt vs. seelisch gesund
(Clark et al. 1983)
Medizinisch krank: depressiv vs. nichtdepressiv
(Clark et al. 1983)
Medizinisch krank: depressiv vs. nichtdepressiv
(Moffic und Paykel 1975)
Traurigkeit
  
+
Hoffnungslosigkeit
+
 
+
Versagensgefühl
+
+
 
Unzufriedenheit
+
+
 
Schuld
+
 
+
Bestrafungsgefühl
+
+
 
Selbsthass
+
  
Selbstvorwurf
+
  
Suizidgedanken
+
+
+
Weinen
 
+
 
Irritierbarkeit
+
 
+
Verlust sozialen Interesses
+
+
 
Entscheidungsunfähigkeit
+
 
+
Schlechtes Körperbild
+
 
+
Arbeitshemmung
   
Schlafstörung
  
+
Müdigkeit
+
  
Appetitverlust
   
Gewichtsverlust
   
   
Verlust allgemeinen Interesses
   
Von klinischem Interesse war, dass das Symptom „Weinen“ bei der medizinisch kranken Patientengruppe als Diskriminator imponierte. Das Vorliegen dieses Symptoms rechtfertigt somit, einen Patienten intensiver nach einer koexistenten Depression zu befragen.
Wiederum zeigten 8 Symptome (Hoffnungslosigkeit, Schuld, Selbsthass, Selbstvorwurf, Irritabilität, schlechtes Körperbild, Arbeitshemmung und Müdigkeit), die noch klar im ersten Vergleich zwischen psychiatrischen Patienten mit einer Major Depression und gesunden Kontrollprobanden unterschieden, in der somatisch kranken Patientengruppe ihre diskriminative Eigenschaft nicht mehr. Diese depressiven Symptome schienen also bedeutsam durch die somatische Krankheit selbst bzw. die Reaktion hierauf, möglicherweise aber auch durch das höhere Lebensalter (57 vs. 39 Jahre) betroffen zu sein.
Die im BDI integrierten somatischen bzw. psychovegetativen Symptome erwiesen sich in beiden Vergleichsgruppierungen als wenig diskriminativ. Hier bestand eine gewisse Diskrepanz zu den Ergebnissen von Moffic und Paykel (1975), die zwar ebenfalls das häufige allgemeine Vorkommen dieser Symptome bei medizinischen Patienten feststellten, einigen Symptomen aber eine gewisse Unterscheidungskraft zusprachen.
In einer näheren Betrachtung des Schweregrads einer depressiven Verstimmung zeichnete sich bei der psychiatrischen Subgruppe ab einer bestimmten Intensitätsschwelle eine Koexistenz quasi aller 14 diskriminativen Symptome ab, während die 7 diskriminativen Symptome bei der medizinischen Subgruppe eher kumulativ zur Depressionsschwere beitrugen.
In einer weiteren Studie zeigten Clark et al. (1998), dass die symptomatologische Kombination aus Freudlosigkeit (Anhedonie), niedrigem positivem Affekt (mangelnde lustvolle Auseinandersetzung mit der Umwelt, Desinteresse, niedrige Motivation, sozialer Rückzug) und hohem physiologischem Arousal am besten depressive Patienten mit somatischen Krankheiten gegenüber depressiven psychiatrischen Patienten und gesunden Kontrollprobanden unterscheiden konnte. McKenzie et al. (2010) kamen in ihrer Studie zu einem ähnlichen Cluster von Pessimismus, Selbstwertminderung, Freudlosigkeit und Gedanken an den Tod, die am treffendsten eine Major Depression nach DSM-IV bei somatisch kranken Patienten charakterisierte.

Stellenwert somatischer und vegetativer Symptome in Depressionsskalen

Eine Untersuchung an Patienten mit akutem Schlaganfall versuchte die diagnostische Wertigkeit körperlicher Symptome für die Diagnose einer Major Depression näher zu bestimmen (Fedoroff et al. 1991). Von 205 in die Studie aufgenommenen Patienten gaben 41 % eine depressive Verstimmung, 59 % keine Veränderung ihrer Stimmungslage an. Erstere zeichneten sich durch ein jüngeres Lebensalter, schwerwiegendere kognitive Defizite und größere funktionelle Behinderungen aus. Sowohl die Ausprägung von vegetativen als auch von psychologischen Symptomen unterschied zwischen beiden Gruppen signifikant (aus 8 vegetativen Symptomen: 3,6 ± 2,1 vs. 0,9 ± 1,1, p < 0,001; aus 13 psychologischen Symptomen: 4,1 ± 2,8 vs. 0,9 ± 1,1, p < 0,001). Bei insgesamt 46 Patienten ließ sich nach DSM-Kriterien die Diagnose einer Major Depression stellen. In einem weiteren Schritt wurde versucht, die differenzielle klinische Bedeutung sowohl der vegetativen als auch der psychologischen Symptome für die Diagnosestellung nach Standardkriterien zu analysieren. Unter der Hypothese einer Unspezifität von vegetativen Symptomen verringerte sich die Rate der Major Depression lediglich um 1,5 % auf n = 43. Unter der Hypothese einer möglichen Leugnung des Symptoms „depressive Verstimmung“ bei möglichem Vorliegen anderer psychologischer und vegetativer Symptome stieg die Rate einer möglichen Major Depression um 5 % auf n = 56 an. Die nach Standardkriterien ermittelte Rate einer Major Depression bewegte sich also auch bei Beachtung der vegetativen Symptome in einem relativ engen, und für klinische Zwecke sehr brauchbaren Streubereich. Auch in einem 2-jährigen Nachuntersuchungszeitraum an 142 Patienten des ursprünglichen Studiensample ließ sich insgesamt eine recht zufrieden stellende Spezifität einerseits der vegetativen Symptome und andererseits der psychologischen Symptome für die Diagnosestellung einer Major Depression ermitteln (Paradiso et al. 1997).
Auch neuere Studien gelangten für unterschiedliche Depressionsskalen (Beck-Depressions-Inventar – BDI, BDI-II; Depression in the Medically Ill-18 Questionnaire – DMI-18; Hospital Anxiety Depression Scale – HADS; Patient Health Questionnaire-9 – PHQ-9) zu einer vergleichbar zufriedenstellenden psychometrischen Bewertung eines Einsatzes bei körperlich kranken Patienten (Henriques et al. 2009; Orive et al. 2010; Thombs et al. 2010; Delisle et al. 2012; Denollet et al. 2013).

Qualitative Analyse depressiver Erfahrungen bei körperlicher Krankheit

Die eben skizzierten Untersuchungen konzentrierten sich in ihrem methodischen Zugang auf die Frage, inwieweit in üblichen psychiatrischen Versorgungskontexten entwickelte Fragebögen (z. B. BDI) bzw. strukturierte klinische Interviews (z. B. SCID nach DSM-Kriterien) geeignet sind, depressive Verstimmungen bei somatisch kranken Patienten dimensional abzubilden bzw. diagnostisch-kategorial zu erfassen. Einen alternativen Weg beschritten Clarke et al. (2006), indem sie die subjektiven Beschreibungen von somatisch kranken Patienten, die nach stationärer Aufnahme mittels eines klinisch validierten Depressionsscreening als „wahrscheinlich depressiv“ bzw. als „wahrscheinlich nicht depressiv“ eingestuft worden waren, einer phänomenologischen Analyse unterzogen. Alle Patienten, die sich an die spezifische Situation einer körperlichen Erkrankung mit Schmerzen, einer stationären Krankenhausaufnahme mit viel Zeit zum Nachdenken und Unterbrechung eines aktiv gestalteten Tagesablaufs anzupassen hatten, waren in gewisser Weise verstimmt oder traurig. Aber nur jene Patienten mit einer wahrscheinlichen Depression im Screening zeigten typische Zeichen der Hilflosigkeit und Hoffnungslosigkeit, des verringerten Selbstwerts, des Gefühls eines versagenden Copings mit einem ausgeprägten intrusiven Denkstil (Abb. 2). Die affektiv-kognitiven Veränderungen bei einer „Depression“ und somatischer Krankheit schienen dem von Engel (1967) vorgeschlagenen Konzept der Demoralisierung („giving up-given up complex“) sehr nahe zu kommen (Clarke und Kissane 2002; Clarke et al. 2003; Sansone und Sansone 2010).
Unter den spezifischen Krankheitsbezogenen Ängsten ist phänomenologisch wiederum insbesondere die „Progredienzangst“ hervorzuheben (Dinkel 2015).

Klassifikation depressiver und Angststörungen bei somatischen Krankheiten

Komplexe Zusammenhänge von depressiv-ängstlicher Störung und somatischer Krankheit einerseits, eine vielschichtige klinische Semiologie depressiver Verstimmungen bei somatischer Krankheit andererseits machen verständlich, dass eine klassifikatorische Einordnung nicht einfach sein kann. Dies spiegelt sich u. a. in den divergierenden diagnostischen Konzepten innerhalb der psychiatrischen Klassifikationssysteme wieder, die auf diesen Störungsbereich angewendet wurden und werden.

Konzept der sekundären Depression

So zielte z. B. das Konzept der „sekundären Depression“ (Robbins und Guze 1972) bei einem depressiven Syndrom zunächst auf die Trennung von primären und sekundären affektiven Störungen. Die Unterscheidung erfolgte hierbei über 2 Kriterien:
  • zunächst über eine zeitliche Bestimmung der depressiven Indexepisode in der chronologischen Entwicklung einer affektiven Störung (z. B. unipolar vs. bipolar) oder
  • in der Abfolge einer anderen psychischen Störung (z. B. Schizophrenie, Alkoholismus), die der depressiven Indexepisode zeitlich vorausgeht.
Dieses Konzept implizierte also keine Differenzierung nach dem Schweregrad eines depressiven Syndroms, berücksichtigte auch nicht vorliegende oder fehlende bedeutsame Lebensereignisse oder spezielle Symptommuster, sondern lediglich die zeitliche Reihenfolge.
Klerman (1981) plädierte in Anlehnung an Robbins und Guze (1972) für eine eigenständige diagnostische Kategorie einer „sekundären Depression bei einer körperlichen Krankheit bzw. bei bestimmten medikamentösen Therapien“. Er hatte hierbei die besondere zeitliche Verwobenheit, aber auch eine spezielle symptomatische Ausgestaltung depressiver Syndrome im Kontext somatischer Erkrankungen im Auge. Ähnlich argumentierte Cassem (1995) für eine gesonderte Betrachtung von „Depression und Angst als sekundären Störungen bei einer körperlichen Krankheit“.

Klassifikation von depressiven und Angststörungen bei körperlichen Krankheiten durch ICD und DSM

Weder die ICD-10 noch das DSM-5 kennen eine konzeptuelle Unterscheidung in „primär und sekundär“ mit den zeitlichen und inhärent kausalen Implikationen. Depressive Störungen können bei körperlich erkrankten Personen ähnlich wie bei somatisch gesunden Personen den prinzipiell aufgeführten diagnostischen Kategorien von Anpassungsstörung, Major Depression, auf Grund eines medizinischen Krankheitsfaktors induzierter depressiver Störung (ICD-10: organische depressive Störung) und Substanz-/Medikamenteninduzierter depressiver Störung (ICD-10: depressive Störung aufgrund von psychotropen Substanzen) zugeordnet werden. In analoger Weise trifft das auch für die Klassifikation von Angststörungen bei körperlich erkrankten Personen zu, wobei die speziellen Diagnosen einer ABS und PTBS nicht mehr unter der Störungsgruppe der Angststörungen, sondern unter der eigenständigen Gruppe der Trauma- und Stress-bezogenen Störungen aufgeführt werden. Bei der Diagnostik des individuellen Falls einer depressiven oder Angststörung mögen zwar einige Schwierigkeiten auftreten, die je zutreffendste kategoriale Kodierung zu finden. Diese Probleme können aber für den speziellen Versorgungsbereich der CL-Psychiatrie und -Psychosomatik weitgehend vernachlässigt werden (Kapfhammer 2011).
Speziell für diesen Versorgungsbereich wurde auch eine andere Diagnose aufgewertet, die in DSM-IV-TR noch eine marginale Position eingenommen hatte, nämlich die diagnostische Kategorie „psychologische Faktoren, die eine körperliche Krankheit beeinflussen“, die nunmehr in der DSM-5-Störungsgruppe der „somatischen Belastungsstörung und verwandter Störungen“ aufgeführt wird. Diese Diagnose fokussiert im engeren Sinne auf interaktive Effekte von psychologischen Faktoren auf körperliche Krankheitsbedingungen. Es können hierbei Aspekte der unterschiedlichsten Komplexität abgebildet werden (Porcelli und Sonino 2007; Sirri et al. 2013):
  • „psychische Störungen“ der Achse I und II (z. B. Major Depression, Borderline-Persönlichkeitsstörung),
  • „psychische Symptome“, die noch unter der Schwelle einer psychischen Störung liegen (z. B. Angst, die ein Asthma bronchiale verstärkt),
  • „Persönlichkeitszüge oder Copingstile“ (z. B. Typ-A-Verhalten bei einer koronaren Herzerkrankung),
  • „maladaptive Gesundheitsverhaltensweisen“ (z. B. Rauchen bei kardiovaskulären Erkrankungen) oder aber
  • „stressinduzierte Reaktionen“ (z. B. psychosoziale Stressoren, die einen Hypertonus beeinflussen).
Die Effekte auf einen Krankheitszustand müssen explizit aufgewiesen werden. Die medizinischen Krankheitsfaktoren selbst können näher auf der Achse III ausgeführt werden.

Klinische Bedeutung depressiver und Angststörungen bei somatischen Krankheiten

Im Behandlungssetting eines Allgemeinkrankenhauses wird allenfalls die Hälfte der an depressiven oder Angststörungen leidenden Patienten in ihrer psychiatrischen Problematik erkannt. Dies scheint relativ unabhängig von der Schwere der psychischen Störung zu sein (Ruttley und Reid 2006). Arztbezogene, patientenbezogene und strukturelle Faktoren dürften diese klinische Realität der Unterdiagnostiziertheit und -therapiertheit bestimmen (s. Übersicht).
Gründe, die zur Unterdiagnose von Depression und Angst bei somatisch kranken Patienten beitragen. (Nach Rodin et al. 1991)
  • Arztbezogene Faktoren
    • Grenzen der klinischen Erfahrung und Ausbildung
    • Sorgen um negative soziale Konsequenzen einer psychiatrischen Diagnose
    • Furcht um negative emotionale Reaktionen auf eine psychiatrische Diagnose
    • Unsicherheit hinsichtlich des klinischen Management von Angst und Depression
    • Widerstand, emotionale Themen beim Patienten anzusprechen
    • Missverstehen von Diagnose und Klassifikation ängstlicher und depressiver Zustände
    • Fehlattribution somatischer Symptome von Angst und Depression auf körperliche Krankheit
    • Minimierung der klinischen Symptome in der Einschätzung als „erwartbare und verständliche“ Reaktionen
    • Unwissen über Behandlungsmöglichkeiten
    • Spezialisierter Fokus auf Ausschnitte eines Organsystems unter Ausklammerung psychosozialer Faktoren
  • Strukturelle Faktoren
    • Zeitliche und/oder finanzielle Grenzen
    • Mangelhafte Privatheit für persönliches Gespräch
  • Patientenbezogene Faktoren
    • Somatisierung und verringertes affektives Bewusstsein
    • Furcht vor dem Stigma, über eine emotionale Störung zu berichten
    • Mangelndes Wissen über verfügbare Unterstützungs- und Behandlungsmöglichkeiten
Patienten werden infolge ihrer nichtbeachteten affektiven und Angststörungen signifikant häufiger medizinisch-diagnostischen Prozeduren unterzogen, und ihre stationären Verweildauern sind bedeutsam länger (Creed und Dickens 2006). Andererseits werden internistische und chirurgische Patienten nicht selten auch ohne konsiliarpsychiatrische Beurteilung mit Psychopharmaka der unterschiedlichsten Substanzklassen behandelt.
Unabhängig von nur z. T. befriedigend beantworteten konzeptuellen, nosologischen und diagnostischen Problemen einer depressiven oder Angststörung bei definierten somatischen Krankheiten kann als eine allgemeine Position festgehalten werden: Eine Koexistenz von psychischer Störung und somatischer Krankheit bedeutet klinisch in aller Regel eine zunehmende Komplexität und Komplikation des aktuellen körperlichen Krankheitsstatus für einen individuellen Patienten. Sie interferiert häufig nachteilig mit Diagnostik und Therapie und kann ungünstige Auswirkungen auf den weiteren Krankheitsverlauf besitzen. Die Gründe hierfür sind vielfältig. Zwischen Depression und Angst einerseits und somatischer Erkrankung andererseits bestehen vielfältige psychobiologische Vermittlungsmechanismen, die einerseits eine depressive und ängstliche Verstimmung initiieren, andererseits mit erhöhter somatischer Morbidität und Mortalität einhergehen können. Klinisch relevante Depression und Angst müssen als ein eigenständiger Risikofaktor für Non-Compliance mit ärztlich indizierten Therapiemaßnahmen angesehen werden und interagieren dadurch negativ mit dem Krankheitsverlauf. Suizidalität und parasuizidale Handlungen tragen ferner zu einem schlechteren somatischen Status bei, erhöhen auch die Mortalitätsrate (Kapfhammer und Dodel 2014).

Epidemiologie

Exakte Häufigkeitsangaben über depressive und ängstliche Störungen bei Patienten mit somatischen Erkrankungen sind infolge heterogener diagnostischer Konzepte und Erhebungsinstrumente, unterschiedlicher Patientensamples, divergierender Behandlungskontexte (ambulante vs. stationäre Versorgung) und nicht weiter spezifizierter Stadien im Krankheitsverlauf nur annähernd aus der vorliegenden Literatur abzuleiten.

Major Depression und körperliche Krankheit in der Allgemeinbevölkerung

Wells et al. (1988) analysierten im Rahmen des groß angelegten NIMH-ECA-Programms ein Sample von 2554 Personen aus dem Raum Los Angeles, davon waren 841 mit körperlichen Krankheiten, 1711 ohne eine körperliche Krankheit. Sowohl in der 6-Monats-Prävalenz als auch in der Lebenszeitprävalenz zeichneten sich körperlich erkrankte Personen durch eine höhere Rate an psychischen Störungen aus (24,7 % vs. 17,5 % bzw. 42,2 % vs. 33,0 %). Wenn man eine 30-Tage-Prävalenz von ca. 3–5 % an Major Depression in der Allgemeinbevölkerung zugrunde legt, dann steigen die Raten bei Personen mit bedeutsamen körperlichen Krankheiten in einem ambulanten Behandlungssetting auf 5–10 % an und erhöhen sich unter stationären Therapiebedingungen auf 10–14 % (Katon 2003). Bei Personen mit einer körperlichen Grunderkrankung steigt aber nicht nur das Risiko hinsichtlich einer Major Depression, sondern auch hinsichtlich des Missbrauchs von Alkohol oder psychotropen Substanzen signifikant. Bestimmte chronisch-medizinische Probleme wie rheumatoide Arthritis, Karzinom-, Lungen-, Herz- und neurologische Erkrankungen scheinen hierfür besonders zu prädisponieren (Wells et al. 1989). Patten et al. (2005) errechneten die 1-Jahres-Prävalenzen einer Major Depression für zahlreiche körperliche Krankheiten (Tab. 2).
Tab. 2
Prävalenzraten einer Major Depression bei chronischen körperlichen Krankheiten/Symptomen in der Allgemeinbevölkerung. (Canadian Community Health Survey, n = 115.071; nach Patten et al. 2005)
Chronische körperliche Krankheit
Prävalenz
(%)
1-Jahres-Prävalenz für Major Depression
(95 %-Konfidenzintervall)
0,8
36,4 (32,0–40,7)
1,2
22,2 (19,4–24,9)
Magenulzera
3,2
16,7 (15,0–18,3)
Chemische Unverträglichkeiten
2,0
16,5 (14,3–18,7)
2,3
16,4 (14,6–18,2)
0,2
15,7 (10,9–20,6)
Harninkontinenz
2,3
14,5 (12,7–16,3)
0,6
13,6 (10,0–17,2)
Asthma
7,9
13,4 (12,4–14,4)
Nahrungsmittelunverträglichkeit
7,4
12,7 (11,7–13,7)
18,8
12,6 (12,0–13,3)
Krebserkrankung
1,9
11,8 (9,7–13,8)
Emphysem/COPD
1,2
11,7 (8,8–14,6)
9,4
10,2 (8,2–12,3)
Schilddrüsenerkrankung
5,2
10,1 (9,0–11,1)
Arthritis/Rheumatismus
16,7
10,0 (9,4–10,6)
1,1
8,6 (6,7–10,6)
0,1
7,9 (2,2–13,7)
Diabetes mellitus
4,5
7,7 (6,7–8,6)
Herzkrankheit
5,4
7,3 (6,4–8,2)
Bluthochdruck
13,9
6,9 (6,4–7,4)
Glaukom
1,4
6,6 (4,9–8,2)
Katarakt
4,1
5,2 (4,3–6,0)
Jegliche chronische Krankheit
65,7
9,2 (8,9–9,5)
Keine chronische Krankheit
34,3
4,0 (3,7–4,3)
In einer Längsschnittsperspektive erweist sich die Diagnose einer Major Depression als bedeutsamer Risikofaktor für die Inzidenz von chronischen somatischen Krankheiten, v. a. von solchen Krankheitsbedingungen, die mit erhöhtem Schmerz, inflammatorischen Reaktionen und autonom-nervöser Hyperaktivität einhergehen (Patten et al. 2008; Kang et al. 2015).

Depressive Störungen bei stationären Patienten

Die Prävalenzzahlen für depressive Störungen bei einzelnen somatischen Krankheiten weisen eine hohe Streubreite auf. Sie hängen nicht zuletzt von der Art der Diagnosestellung ab. Sie sind in den Studien am niedrigsten, die ein strukturiertes klinisches Interview einsetzten. Sie sind am höchsten in den Untersuchungen, die methodisch auf psychologischen Befragungen oder Selbsteinschätzungsskalen beruhten.
Studien, die Prävalenzraten einer Major Depression nach den diagnostischen Kriterien des DSM-IV erhoben, bewegten sich von 4,8 % über 5,1 % und 7,0 % bis zu 11,3 % (Silverstone 1996; Nair und Pillay 1997; Rentsch et al. 2007). In speziellen medizinischen Behandlungskontexten kann diese Prävalenzzahl auf über 50 % ansteigen (Evans et al. 2005).
Jene Untersuchungen, die sich diagnostisch am ICD-10 orientierten und hierbei die unterschiedlichen Schweregrade einer leichten, mittelschweren und schweren depressiven Episode berücksichtigten, zeigten die Häufigkeitsziffern von 4,8 %, 12,8 % und 20 % (Arolt et al. 1998; Martucci et al. 1999; Creed et al. 2002). Es imponierten am häufigsten leichte depressive Störungen, wobei hier ein fließender Überlappungsbereich zur Anpassungsstörung anzunehmen ist (Creed und Dickens 2006). Tab. 3 gibt eine orientierende Übersicht über die Prävalenz von depressiven Störungen bei einigen definierten somatischen Krankheiten im medizinischen Versorgungssystem.
Tab. 3
Prävalenzraten einer Major Depression bei definierten körperlichen Krankheiten im medizinischen Versorgungssystem. (Nach Benton et al. 2013)
Somatische Krankheit
Prävalenzraten von depressiven Störungen (%)
Kardiovaskuläre Krankheiten
17–27
Zerebrovaskuläre Krankheiten
14–19
Alzheimer Demenz
30–50
4–75
• wiederkehrend
• unter Kontrolle
20–55
3–9
Diabetes mellitus
• selbst berichtet
• diagnostisches Interview
26
9
Krebserkrankungen
22–29
30–54
Chronische Schmerzen
20–30
20–30
Allgemeinbevölkerung
10,3

Angststörungen in der Allgemeinbevölkerung

Die Prävalenzzahlen für aktuelle Angststörungen in der Allgemeinbevölkerung bei Personen mit chronischen körperlichen Erkrankungen zeigen ähnlich wie für depressive Störungen eine differenziell ausgeprägte Assoziation (Wells et al. 1989):
  • Keine medizinische Bedingung: 6,0 ± 0,6 %,
  • rheumatoide Arthritis 11,9 ± 2,6 %,
  • Diabetes mellitus: 15,8 ± 6,1 %,
  • Herzkrankheit: 21,0 ± 5,7 %,
  • chronische Lungenerkrankung 10,0 ± 2,5 %,
  • Bluthochdruck: 12,1 ± 3,0 %.
Werden sorgfältig diagnostizierte Angstpatienten hinsichtlich assoziierter somatischer Erkrankungen untersucht, dann finden sich in einer Lebenszeitperspektive nach Kontrolle möglicher konfundierender Faktoren wie Geschlecht, komorbide depressive Störungen und/oder Substanzmissbrauch und -abhängigkeit signifikante Zusammenhänge für kardiale Krankheiten (Odds-Ratio, OR = 4,6), Hypertonus (OR = 2,4), gastrointestinale Störungen (OR = 2,4), urologische Störungen (OR = 3,5) und Migräne (OR = 5,0; Härter et al. 2003). Zu recht ähnlichen Ergebnissen kam auch der National Comorbidity Survey, der ebenfalls eine starke Assoziation von körperlichen Krankheiten und Angststörungen betonte (Sareen et al. 2005). Der Zusammenhang zu Panikstörung, Agoraphobie und posttraumatischer Belastungsstörung erwies sich hierbei ausgeprägter als zu sozialer Phobie, spezifischer Phobie und generalisierter Angststörung (Tab. 4). Das Ausmaß der depressiven und Angstsymptome bewirkte bei Patienten mit Angststörungen eine intensivere Assoziation zu somatischer Morbidität (Niles et al. 2015). Einen engen Zusammenhang zwischen posttraumatischer Belastungsstörung und erhöhter somatischer Morbidität, v. a. Herz- und Lungenerkrankungen bestätigten auch Spitzer et al. (2009) in einer epidemiologischen Studie an der deutschen Allgemeinbevölkerung.
Tab. 4
Assoziation von Angststörungen und körperlichen Krankheiten. (Nach Sareen et al. 2005)
 
Diagnose einer Angststörung im letzten Jahr
 
PTBS
(n = 223)
Panikattacken
(n = 249)
Agoraphobie ohne Panik
(n = 160)
GAD
(n = 172)
Soziale Phobie
(n = 474)
Spezifische Phobie
(n = 516)
Körperliche Krankheit im Vorjahr
AOR
AOR
AOR
AOR
AOR
AOR
Neurologische Krankheit
(n = 173)
2,48**
1,75
1,61
0,87
0,86
1,30
Vaskuläre Krankheit
(n = 508)
(Hypertonus, Herzkrankheit)
1,88*
2,28**
2,60**
1,10
0,85
1,33
Respiratorische Krankheit
(n = 309)
(Asthma, Tb, Bronchitis u. a.)
1,43
1,69
1,07
1,18
0,96
1,65**
Gastrointestinale Krankheit
(n = 346)
(Ulkus, Gastritis, Hernie, Leber- oder Nierenkrankheit)
1,96*
1,19
1,70
1,84*
1,45
1,37
Metabolische/Autoimmunkrankheit
(n = 203)
(Diabetes, Schilddrüsenstörung, Lupus erythematodes u. a.)
3,32**
0,87
1,92
1,70
1,90**
0,97
Knochen-/Gelenkkrankheit
(n = 382) (Arthritis, Rheumatismus u. a.)
2,52**
2,00**
2,23
1,13
0,96
1,22
Jegliche somatische Krankheit im Vorjahr
(n = 1726)
2,30**
1,70**
1,67*
1,15
1,26*
1,32
PTBS posttraumatische Belastungsstörung; GAD generalisierte Angststörung; MS multiple Sklerose; Tb Tuberkulose; AOR „adjusted odds ratio“ (Alter, Geschlecht, niedriges Einkommen, Ausbildung, andere psychische Störung im Vorjahr und die jeweils anderen Angststörungen); *p < 0,05; **p < 0,01

Angststörungen in ambulanter und stationärer Behandlung

Unter ambulant versorgten Patienten mit körperlichen Krankheiten (z. B. Hypertonus, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit) hatten 15–18 % aktuelle Angsterkrankungen. Hierunter imponierten Panikstörungen mit 1,0–1,7 % und generalisierte Angststörungen mit 10,4–12,4 % (Sherbourne et al. 1996).
In einer frühen Studie, die sich exklusiv auf Angststörungen bei stationär behandelten Patienten eines Allgemeinkrankenhauses konzentrierte, fanden Schwab et al. (1966) bei 20 % der Patienten mäßige bis schwere Angstsymptome. Weitere Studien zeigten bei stationären somatisch kranken Patienten eine Häufigkeit von 6–11 % für Angststörungen (Maguire et al. 1974; Feldman et al. 1987; Deshpande et al. 1989).
In einer Versorgungsperspektive erscheint relevant, dass somatische Erkrankungen sehr häufig mit depressiven und Angststörungen vergesellschaftet sind, und hierüber eine überadditive Einbuße an gesundheitsbezogener Lebensqualität vermittelt wird (Scott et al. 2007a).
Roy-Byrne et al. (2008) betonten in einer Gesamtbewertung, dass die Rolle von Angststörungen im Hinblick auf das Risiko für den Verlauf und Outcome von somatischen Krankheiten jener von depressiven Störungen sehr nahe komme.

Ätiopathogenese

Depressive und Angststörungen im Kontext somatischer Erkrankungen sind multifaktoriell bedingt. Eine ätiopathogenetische Diskussion verweist zunächst auf die grundlegenden Ausführungen, die in den Darstellungen der Einzelstörungen erfolgen (Kap. Depression, Kap. Angststörungen, Kap. Traumafolgestörungen). Weitere ätiopathogenetische Aspekte müssen sich aber auch mit den spezifischen Gegebenheiten einer bestimmten somatischen Krankheit und den jeweils indizierten therapeutischen Maßnahmen befassen. Psychologisch-emotionale, biologische und soziale Einflussfaktoren können prinzipiell unterschieden werden (s. Übersicht).
Einflussfaktoren auf das Risiko einer emotionalen Störung bei einer somatischen Krankheit. (Nach Mayou und Sharpe 1995)
  • Art der körperlichen Krankheit:
    • Biologische Faktoren (ZNS-Krankheiten, systemische Krankheiten)
  • Krankheitsvariablen:
    • Organpathologische Diagnose
    • Anatomische Lokalisation
    • Verlauf (akut, chronisch, rezidivierend, progredient, rekonvaleszent)
    • Schweregrad (Lebensbedrohung, Symptomausprägung, Behinderung, Entstellung)
    • Funktionsverlust, Selbstwert
  • Behandlungsmodalitäten:
    • Erfolgschancen
    • Qualität der Aufklärung/Anleitung
    • Nebenwirkungen
    • Anforderungen an Selbstfürsorge
  • Patientenbezogene Variablen:
    • Biologische Vulnerabilität
    • Persönlichkeit
    • Psychologische Vulnerabilität
    • Soziale Vulnerabilität/protektive Faktoren
    • Andere psychosoziale Stressoren
  • Soziale Konsequenzen der Erkrankungen:
    • Arbeit
    • Familie, soziale Beziehungen

Psychologische Bedingungsfaktoren

An grundlegenden psychologischen Bedingungsfaktoren sollte zunächst bedacht werden (McClintock Greenberg 2007):
  • Jede akute Erkrankung unterbricht die gewohnte psychosoziale Lebensführung einer Person und kann diverse Ängste vor körperlichem Leiden, Behinderung, Abhängigkeit, persönlichen Verlusten usw. auslösen.
  • Jede chronische Erkrankung geht mit einem bestimmten Grad an Irreversibilität der körperlichen Integrität, an körperlicher Funktionseinbuße und Verlust leiblichen Wohlbefindens einher und ist mit einer mehr oder weniger ausgeprägten psychosozialen Behinderung assoziiert.
  • Akute wie chronische Abschnitte einer Erkrankung stellen hohe spezielle Anforderungen an die innerseelische Verarbeitung und das Copingverhalten eines Individuums und bedingen ein komplexes emotionales Erleben. Aber auch die Zeit einer Rekonvaleszenz nach einer Erkrankung kann von affektiven Prozessen bestimmt werden, die einer Trauer entsprechen.
Diese psychologischen Bedingungsfaktoren beeinflussen nicht nur den betroffenen Patienten, sondern in unterschiedlichem Ausmaße immer auch seine Partner, Familie und sein soziales Umfeld.

Umgang mit Bedrohung und Verlust

In Abhängigkeit von der Art des Krankheitsprozesses, der Akuität vs. Chronizität der Krankheitsstadien, aber auch der Prognose und Aussicht auf Therapie spielen in den persönlichen Bedeutungen einer Erkrankung grundlegende Themen von Bedrohung und Verlust eine entscheidende Rolle. Während „Bedrohung“ in der Erlebniskonfrontation eher mit Angstaffekten assoziiert ist, stellt „Verlust“ den entscheidenden Ausgangspunkt für Trauer und depressive Affekte dar. Beide existenziellen Grunderfahrungen sind aber nicht polar gegenübergestellt, sondern können fließend ineinander übergehen (Clarke et al. 2000). Abb. 3 zeigt schematisch Aspekte der psychologischen Reaktion auf eine somatische Krankheit.
Die Primärpersönlichkeit eines individuellen Patienten, sein Selbstverständnis in einem bestimmten Lebensabschnitt, seine kognitiv-affektiven Prädispositionen, aber auch intrapsychische Konflikte beeinflussen signifikant die persönliche Bedeutung einer Erkrankung. Die Auseinandersetzung mit der Erkrankung beginnt mit der Herausforderung durch die individuellen Bedeutungen dieser Krankheit. Copingstile können handlungs-, affekt- und kognitionsbezogen sein und zu unterschiedlich günstigen Anpassungen führen (Walker et al. 2004; Rodin et al. 2005; Rief 2006).

Psychodynamik

Angstkonflikte
Psychodynamisch kommt den einzelnen durch die Erkrankung ausgelösten Angstkonflikten eine spezielle Bedeutung zu. Hierunter imponieren Themen wie Bedrohung der narzisstischen und körperlichen Integrität, Furcht vor Verstümmelung oder Vitalitätsverlust, Furcht vor körperlichem Kontrollverlust, Furcht vor Autonomieverlust, Todes- und Trennungsangst (Derogatis und Wise 1989; Schüßler 1998; Epstein und Hicks 2005; McClintock Greenberg 2009). Diese hauptsächlichen Angstkomponenten bei schwerwiegenden körperlichen Erkrankungen stellen genuine psychodynamische Herausforderungen dar. Sie können sich aber auch mit lebensgeschichtlich ungelösten innerseelischen Konflikten oder lebenssituativen Entwicklungsaufgaben verknüpfen, die durch die Krankheitserfahrungen an Vehemenz und drängender Schärfe zunehmen können.
Trauerarbeit
Auf der anderen Seite gewinnen Prozesse von Trauer und Depression eine eigenständige Dimension, die psychodynamisch das Gelingen oder aber auch Misslingen der Krankheitsverarbeitung wesentlich mitbestimmen (Beutel und Weiner 1993; Clarke und Kissane 2002).
Abwehrmechanismen
Einzelne Abwehrmechanismen spielen eine bedeutsame Rolle in der Auseinandersetzung mit und der Verarbeitung der Erkrankung. So kann sich z. B. eine Verleugnung auf die Tatsache der Krankheit überhaupt, auf bestimmte Folgen der Erkrankung oder aber auf die implizite Lebensbedrohung beziehen. Verleugnung erfüllt eine adaptive Funktion beim Versuch, die übermäßige Angst und Bedrohung zu kontrollieren und enge interpersonale Beziehungen aufrechtzuerhalten. Eine maladaptive Funktion zeigt sich aber an, wenn das Ausmaß der Verleugnung eine adäquate Auseinandersetzung mit der Erkrankung grundlegend behindert und z. B. eine notwendige Trauerarbeit unmöglich macht. Aus der Perspektive der akuten und posttraumatischen Belastungsstörung können Verleugnung und Intrusion als alternierende Phasen nach einer Traumaexposition mit Zuständen einer emotionalen Überkontrolliertheit bzw. fehlenden Kontrolliertheit identifiziert werden (Horowitz 1976; Maercker et al. 2006; Strain 2015; Kap. Anpassungsstörungen).

Risikofaktoren

Kennzeichen der prämorbiden Anpassung bzw. Primärpersönlichkeit z. B. erhöhte Trait-Angst-Scores, speziell Angstsensitivität, niedriges Selbstkontrollgefühl, erlernte Hilflosigkeit und depressiogener Attributionsstil, interpersonale Dependenz, typische dysfunktionale Kognitionen usw. aber auch mangelnde soziale Unterstützung beeinflussen deutlich das Risiko einer im Kontext der somatischen Erkrankung auftretenden emotionalen Störung (Greer 1994; Walker et al. 2004; Norman und Lang 2005).
Die Schwere einer Erkrankung z. B. Karzinom oder Herzinfarkt und auch spezielle medizinische Behandlungsverfahren wie chirurgische, Radio- und Chemotherapie besitzen eigenständige Bedrohungs- und Verlustkonnotationen und tragen zur psychologischen Morbidität in einer Erkrankungssituation bei (Rodin et al. 2005).
Irreversible Folgen für das Körperbild und Selbstwerterleben aus internistischen Interventionen oder operativen Eingriffen können ebenfalls zu genuinen emotionalen Konflikten und Spannungen führen und depressive und ängstliche Reaktionen anstoßen (Harrison und Maguire 1994).

Biologische Bedingungsfaktoren

Einzelne somatische Erkrankungen scheinen aber auch jenseits der über individuelle Bedeutungen gesteuerten psychologischen Reaktionsweisen ein differenziell ausgeprägtes Risiko hinsichtlich einer depressiven und/oder Angststörung zu besitzen. Dies muss in Beziehung zu neurobiologischen Konzepten der Depressions- und Angstentstehung gesetzt werden. Es kann durch pathophysiologische Prozesse der Erkrankung selbst und/oder aber auch durch interagierende Effekte von eingesetzten Medikamenten bestimmt werden (Evans et al. 2005). In Zukunft wird speziellen somatischen Erkrankungen und depressiven Störungen gemeinsam zugrunde liegenden genetischen Polymorphismen ein verstärktes Augenmerk zu widmen sein (Benton et al. 2013).
Strukturelle und funktionelle Störungen neuronaler Schaltkreise der emotionalen Regulation durch den somatischen Krankheitsprozess
Unmittelbare organische Einflüsse können bei allen jenen Erkrankungen diskutiert werden, die entweder unmittelbar die Integrität bestimmter neuroanatomischer Regionen oder die Funktionsweise bestimmter neurochemischer und -endokriner Schaltkreise des ZNS, die an der Regulation emotionaler Prozesse beteiligt sind, beeinträchtigen (Price und Drevets 2013). Beispiele hierfür sind etwa die verstärkte Assoziation von depressiven Störungen bei links frontopolar oder subkortikal in den Basalganglien gelegenen Hirninfarkten (Robinson 2003), oder aber beim M. Parkinson mit Dysfunktionen nicht nur im dopaminergen, sondern auch in anderen katecholaminergen z. B. serotonergen Neurotransmittersystemen (Lieberman 2006).
Analoges gilt für zahlreiche endokrine und metabolische Erkrankungen, die entweder direkt oder indirekt zu neuroendokrinen Anomalien in der für die Entstehung depressiver Störungen als grundlegend angesehenen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-(HPA-) Achse führen (Gillespie und Nemeroff 2005). Ein Beispiel hierfür sind die häufigen Depressionen bei Erkrankungen, die wie beim M. Cushing mit Hyperkortisolismus einhergehen (Brown et al. 2004). Aber auch prolongierte Zustände eines Hypokortisolismus, wie sie z. B. nach schwerwiegenden Traumatisierungen vorliegen können, sind offenkundig mit einem erhöhten Risiko hinsichtlich einer Reihe von somatischen Erkrankungen assoziiert. Von pathogenetischer Relevanz erscheinen in einer Langzeitperspektive v. a. allostatische Veränderungen im Inflammations- bzw. Immunsystem (Garcia-Bueno et al. 2008; Miller 2009; Pace und Heim 2011; Iwata et al. 2013).
Paraneoplastische Einflüsse des somatischen Krankheitsprozesses auf die emotionale Regulation
Von besonderem ätiopathogenetischen Interesse sind gehäufte depressive Verstimmungen bei Erkrankungen, die auf den ersten Blick weder unmittelbar das ZNS noch zentrale neuroendokrine Regulationssysteme zu betreffen scheinen. Ein eindrucksvolles Beispiel ist das Pankreaskarzinom, bei dem es selbst schon im zeitlichen Vorfeld der körperlichen Symptommanifestation zu zahlreichen Depressionen kommen kann. Eine pathogenetische Hypothese bezieht sich hier auf spezielle, durch das Pankreaskarzinom produzierte Antikörper, die eine Kreuzreaktion mit zentralen Serotoninrezeptoren aufweisen (Brown und Paraskevas 1982). Aber auch Effekte des inflammatorischen Systems sind wahrscheinlich (Makrilia et al. 2009).
Inflammatorische/immunologische Einflüsse des somatischen Krankheitsprozesses auf die emotionale Regulation
Als ein möglicher pathogenetischer Pfad der Auslösung von depressiven Störungen bei diversen somatischen Krankheiten werden zentralnervöse Interaktionen systemisch freigesetzter proinflammatorischer Zytokine diskutiert. Die Zusammenhänge sind komplex (Raison und Miller 2011; Slavich und Irwin 2014). So zeigen klinisch depressive Patienten eine Reihe von veränderten inflammatorischen Parametern wie erhöhte Spiegel von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. Interleukine 1, 6, TNF-α), Akute-Phase-Proteine, Chemokine und zelluläre Adhäsionsmoleküle. Aber auch im Kontext somatischer Erkrankungen (Krebs, Gewebetrauma, operative Eingriffe, Chemotherapie, Infektionskrankheiten, autoimmunologische Krankheiten) produzierte proinflammatorische Zytokine interagieren wiederum mit den vielfältigen pathophysiologischen Regelkreisen einer Depression, so mit neuroendokrinen Funktionen der HPA-Achse, dem sympathischen und parasympathischen autonomen Nervensystem, mit Neurotransmittersystemen, mit Prozessen der neuronalen Plastizität und typischem Krankheitsverhalten („sickness behavior“; Dantzer et al. 2008a, b; Miller 2009, Abb. 4).
Von spezieller Bedeutung scheinen Effekte z. B. des Interferon-(INF-γ) auf den Tryptophanmetabolismus mit einer Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase zu sein. Ein verstärkter Abbau von Tryptophan in Richtung der neurotoxisch wirksamen Quinolinsäure, aber auch eine reduzierten Synthese von Serotonin infolge Tryptophandepletion stellen mögliche depressiogene Einflüsse dar (Müller und Schwarz 2007; Haroon et al. 2012). Die durch therapeutische Gaben von Interferon-α häufig ausgelösten depressiven Verstimmungen können als klinisches Modell einer über Zytokine induzierten Depression gelten (Capuron und Miller 2004, 2011).
Diese inflammatorischen Prozesse finden häufig auch eine pathogenetische Konvergenz mit anderen Mechanismen, die z. B. durch einen oxidativen und nitrosativen Stress infolge verstärkter Bildung freier Radikale, durch eine beeinträchtigte Neurogenese und durch neurotoxische Einflüsse auch verstärkt zu neurodegenerativen Effekten bei einer Depression beitragen können (Maes et al. 2009, 2012, Abb. 5).
Chronischer Schmerz, somatische Krankheit und Depression
Körperliche Krankheiten mit lang anhaltenden Schmerzen besitzen ein auffällig erhöhtes Depressionsrisiko (Campbell et al. 2003). So zeigte sich in einer groß angelegten epidemiologischen Studie, dass chronische Schmerzen alleine ein Odds-Ratio von 3,6 für eine künftige Depression bedeuteten, bei einer zusätzlichen körperlichen Krankheit sich das Odds-Ratio auf 5,2 erhöhte, das Vorliegen von Ganztagesschmerzen ein eigenständiger Risikofaktor von 1,6 war (Ohayon und Schatzberg 2003). Auch die Assoziation von chronischem Schmerz und Depression verweist auf komplexe Interrelationen zwischen Neurotransmittersystemen, HPA-Achse und inflammatorischem System (Blackburn-Munro und Blackburn-Munro 2001, 2003, Kap. Somatoforme Störungen).
Depressionsinduktion durch Pharmaka
Für eine Reihe von Medikamenten werden eigenständige depressiogene Effekte diskutiert. Die folgende Übersicht listet Medikamente auf, die Depressionen induzieren können.
Medikamente, die Depressionen induzieren könnena. (Mod. nach Wise und Rundell 2005)
  • Amphetamine (Entzug)
  • Antihypertensiva: Methyldopa, Clonidin, Guanethidin, Reserpin, Diuretika
  • Barbiturate
  • Benzodiazepine
  • β-Blocker (Propranolol)
  • Cholinesterasehemmer
  • Cimetidin
  • Kokain (Entzug)
  • Kortikosteroide
  • Disulfiram
  • Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten
  • L-Dopa
  • Mefloquin
  • Metoclopramid
  • Chemotherapeutika: Vinblastin, Vincristin, Procarbazin, L-Asparaginase, Interferon-α, Interleukin 2
  • Opiate
  • Progestinfreisetzende Kontrazeptionspflaster
  • Androgene anabole Steroide
  • Rimonabant (Antiadipositum)
a Die Symptome sind in der Regel mild und sistieren nach Absetzen der Präparate (Fettdruck impliziert ein wahrscheinlich höheres Risiko).
Bei derartigen Übersichten ist Mehrfaches zu bedenken. Zum einen stammen Hinweise häufig aus nicht sorgfältig kontrollierten Studien. Verschiedene Untersuchungen und Metaanalysen gelangen nicht selten zu widersprüchlichen Aussagen wie etwa im Falle von β-Blockern, z. B. Propranolol. Zum anderen dürfen empirisch ermittelte Assoziationen nie linear verstanden werden. Sie verweisen vielmehr auf komplexe Zusammenhänge, in denen auch wichtige andere Risikofaktoren für eine Depression berücksichtigt werden müssen (Kotlyar et al. 2005; Celano et al. 2011). Für den klinischen Alltag können derzeit depressiogene Assoziationen bei folgenden Präparaten als relativ gesichert angenommen werden: Kortikosteroide, Interferon-α, Interleukin 2, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten, Mefloquin, progestinfreisetzende Kontrazeptionspflaster und Propranolol (Patten und Barbui 2004). Angesichts der im sportlichen Freizeitverhalten speziell von Männern häufig eingenommenen androgenen anabolen Steroide (AAS) ist ein Hinweis angezeigt, der ein erhöhtes Risiko nicht nur von aggressivem Verhalten, sondern auch von depressiven Verstimmungen betont (Klötz et al. 2006).

Körperliche Krankheiten, Medikamente und Angstsymptome

Eine ganz analoge Argumentation erfolgt auch für eine verstärkte Assoziation von Angststörungen bei definierten Krankheitsbildern und bestimmten Medikamenten bzw. psychotropen Substanzen (Tab. 5). Hierunter sind zunächst Erkrankungen mit direkten Effekten auf umschriebene zentralnervöse Strukturen zu benennen. Ein spezielles Beispiel sind Tumoren des Temporallappens bzw. psychomotorische Anfallsleiden, die gehäuft zu pathologischer Angst und Panik führen können (David et al. 2009).
Tab. 5
Somatische Krankheiten und Medikamente mit einer verstärkten Angstassoziation. (Nach Wise und Rundell 2005)
Kardiovaskulär
Respiratorisch
Metabolisch
Medikamentös
Endokrin
Neurologisch
Immunologisch/kollagen vaskulär
Angina pectoris
Dysarrhythmie
Intraaortale Ballonpumpe
Kongestive Herzinsuffizienz
Mitralklappenprolaps
Paroxysmale atriale Tachykardie
Zerebrale Insuffizienz
Asthma
Lungenödem
Abhängigkeit vom Respirator
Hyperthermie
Hyperkaliämie
Insulinom
M. Wilson
Vitaminmangel
Alkohol (auch -entzug)
Amphetamine
ß-Blocker
Cannabis
Digitalis (Toxizität)
Dopamin
Ephedrin
Halluzinogene
Insulin
Kalziumkanalblocker
Koffein
Kokain
L-Dopa
Lidocain
Methylphenidat
Mononatrium-Glutamat
Neuroleptika (Akathise)
Nichtsteroidale Analgetika
Nikotinsäure
(Nor-)Adrenalin
Östrogene
Phenylephrin
Procain
Procarbazin
Pseudoephedrin
Salizylate
Schwermetalle
Sedativa (auch -entzug)
Schilddrüsenhormone
Steroide
Sympathikomimetika
Theophyllin
Yohimbin
Hyperadrenalismus
Hyperparathyreoidismus
Hypophysenstörung
Ovarielle Dysfunktion
Pankreastumor
Pseudohyperparathyreoidismus
Mysthenia gravis
Postkontusionelles Syndrom
Schwindel (z. B. M. Menière)
Vaskuläre Kopfschmerzen
Polyarteritis nodosa
Veränderte metabolische Zustände lösen ebenso Angstsymptome aus wie Zustände von Hypoxie z. B. bei Lungenembolie. Hyperthyreotische Krisen, Phäochromozytome sowie paraneoplastische Syndrome bei Pankreas- und Lungenkarzinomen müssen in der Ätiopathogenese von Angststörungen differenziell beachtet werden (David et al. 2009).
Aus klinischer Perspektive ist es relevant, dass schätzungsweise ca. 30 % der Patienten mit therapeutisch refraktären Schmerzsyndromen an unerkannten Angststörungen leiden (Asmundson und Katz 2009).
Erst in den letzten Jahren wird verstärkt wahrgenommen, dass schwere körperliche Erkrankungen mit häufig notwendiger intensivmedizinischer Behandlung in weiterer Folge ein erhöhtes Risiko für eine posttraumatische Belastungsstörung beinhalten und zu typischen Symptomclustern intrusiver traumatischer Erinnerungen, traumabezogenen Vermeidungsverhaltens und erhöhter autonom-nervöser Aktivität führen. Auf einer subjektiven Erlebensebene imponieren Erinnerungen an Zustände von Panik und Horror, an Albträume, an respiratorischem Disstress und der Angst zu ersticken sowie an schwer erträgliche Schmerzen. Auf einer objektiven Untersuchungsebene können eine Dysbalance von relativer Kortisolinsuffizienz und noradrenerger Hyperaktivität, der Einfluss proinflammatorischer Zytokine und medikamenteninduzierte Delire als pathogenetisch relevant erachtet werden. Die nicht selten über viele Jahre anhaltenden posttraumatischen Symptome gehen mit bedeutsamen Einbußen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einher (Kapfhammer 2016).

Soziale Bedingungsfaktoren

Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von klinisch relevanten Depressionen und Ängsten stellen ein krankheitsbedingter Verlust sozialer Rollen und Aktivitäten, eine verstärkte soziale Isolierung und Entfremdung, eine Stigmatisierung durch die Erkrankung sowie finanzielle Probleme infolge der Erkrankung eigenständige Bedingungsgrößen dar (Rodin et al. 2005). Umgekehrt können wichtige soziale Unterstützungen in partnerschaftlichen und familiären Beziehungen sowie positive Einflüsse eines tragenden sozialen Netzes den negativen emotionalen Folgen einer somatischen Erkrankung bedeutsam moderierend entgegenwirken. Bei chronischer Progredienz einer Erkrankung und zunehmender Konfrontation mit dem Sterben treten möglicherweise negative soziale Bedingungsfaktoren eher in den Hintergrund. Die Bedeutung vorhandener oder aber fehlender interpersonaler und sozialer Unterstützungen nimmt hingegen noch zu. Bei einer chronischen Persistenz von krankheitsbedingten Symptomen und psychosozialen Folgen müssen aber auch die kurz skizzierten sozialen Rahmenbedingungen stets mitbedacht werden.
Wenn auch biologische Faktoren für die Akutmanifestation von emotionalen Störungen bei einer somatischen Krankheit, wie z. B. hirnlokalisatorische Aspekte bei Schlaganfällen, grundlegend sein mögen, so können diese organische Faktoren im weiteren Verlauf oft nicht mehr als entscheidend diskriminierende Variablen nachgewiesen werden. Für die Remissionswahrscheinlichkeit bzw. das Risiko einer Chronizität der psychischen Störungen nach einem Hirninsult scheinen soziale Einflüsse von größerer Wichtigkeit zu sein (Robinson 1998).
Von grundlegender psychosomatischer Bedeutung ist, dass zahlreiche psychosoziale Stressoren wie z. B. frühe nachteilige bzw. traumatische Entwicklungseinflüsse, negative Lebensereignisse, sozioökonomische Benachteiligungen, chronisch ungelöste Probleme, Arbeitsbelastungen, Jobunsicherheit oder Arbeitslosigkeit nicht nur als gesicherte Risikofaktoren für die Auslösung depressiver Störungen gelten, sondern auch für die Entwicklung somatischer Krankheiten von ätiopathogenetischer Relevanz sind (Stansfeld und Rasul 2006; Pacella et al. 2013; Schnurr 2015).

Symptomatologie

Akute körperliche Erkrankung, chronisches Kranksein und assoziierte Behinderungen, krisenhafte Verschlechterungen des körperlichen Status mit notwendiger Krankenhausbehandlung, verfügbare Behandlungsoptionen und offene Chancen auf symptomatische Besserung bergen ein grundlegend existenzielles Bedrohungspotenzial und verlangen ein spezifisches Coping. Diese geforderten Anpassungsleistungen bewegen sich stets auf einem Kontinuum zwischen besonderer Angstanfälligkeit und resignativer Verstimmung. In einer klinischen Perspektive überrascht es daher nicht, dass das Symptombild meist von bedeutsamen depressiven und ängstlichen Symptomen gleichzeitig geprägt ist.

Depressive Störungen

Das symptomatologische Bild von depressiven Störungen im Kontext somatischer Krankheiten lässt sich zwar in den verfügbaren diagnostischen Kategorien von ICD-10 und DSM-5 und den hier jeweils aufgeführten Symptomkatalogen wie auch in den einschlägigen Fragebögen abbilden. Doch gehen hiermit konzeptuelle Probleme einher (Abschn. 1.1). Selten dominieren typische melancholische Symptome das depressive Beschwerdebild (Fava et al. 1995). Häufiger imponieren stattdessen atypische Zeichen wie affektive Irritabilität (Mangelli et al. 2006). Von großer Bedeutung ist das als Demoralisation beschriebene Syndrom mit den vorwiegenden Affekten einer Hilf- und Hoffnungslosigkeit bzw. einer kognitiv-affektiven Selbstaufgabe im Prozess einer geforderten Anpassung an die Krankheit (Clarke et al. 2006; Mangelli et al. 2005).

Angststörungen

Das symptomatologische Bild von Angststörungen im Kontext somatischer Krankheiten, sei es infolge akuter angstvoller Reaktionen auf die Erkrankung und die erwarteten Behandlungsprozeduren, sei es infolge der Exazerbation vorbestehender Angststörungen oder der Auslösung von Angststörungen als unmittelbarer Ausdruck des Krankheitsgeschehens oder intervenierender Therapien, unterscheidet sich zunächst sehr wenig von Angststörungen ohne diese Rahmenbedingungen. Dies trifft auf die Charakteristik akuter Angst- und Paniksymptome, phobischen Erlebens und Vermeidungsverhaltens sowie generalisierter Angstzustände und posttraumatischer Stresssymptome zu (Epstein und Hicks 2005). Jenseits einer kategorialen Diagnostik lieferten auch für den Versorgungsbreich entwickelte Instrumente wie die Diagnostic Criteria of Psychosomatic Research (DCPR) einen bedeutsamen Aufschluss über spezielle Varianten von Angststörungen wie Gesundheitsangst, Krankheitsphobie oder Todesangst (Fava et al. 2010). Der meist realistisch begründeten, also nicht irrealen Angst vor einem Rezidiv oder Voranschreiten der Erkrankung und der damit einhergehenden Antizipation von schlimmen Auswirkungen auf das persönliche Befinden, komplexen nachteiligen Auswirkungen auf den Alltag, mögliche Invalidität und Sterben ist mit dem Konzept der Progredienzangst eine spezielle klinische Relevanz zuerkannt worden (Dinkel 2015).
Hoch bedeutsam müssen auch die typischen Angstinhalte aus der Konfrontation mit bestimmten somatischen Erkrankungen und bevorstehenden Therapiemaßnahmen angesehen werden. Typisch sind wiederkehrende intrusive Gedanken und Vorstellungen von Krankheit und Unfall, von körperlicher Verletzung und Tod bei Aufnahme in ein Krankenhaus. Typisch sind ferner Ängste vor der Wiederkehr eines erlittenen somatischen Ereignisses z. B. eines Myokardinfarkts oder Apoplexes, eine leicht generalisierende antizipatorische Angst vor Umständen und Aktivitäten, die als gefährlich für ein solches Rezidiv erachtet werden. Diese Ängste erschweren das Verlassen der mit Sicherheit und Schutz verknüpften Station im Krankenhaus, den Wechsel in eine rehabilitative Einrichtung sowie die Wiederaufnahme der gewohnten körperlichen und sozialen Aktivitäten im Alltagsleben (Doerfler und Paraskos 2005; Hicks und Raza 2005).

Verlauf und Prognose

Depressivität

Sorgfältige Nachuntersuchungen belegen, dass die in einem stationären Rahmen erkennbaren depressiven Verstimmungen bei Patienten mit somatischen Krankheiten nicht einfach nur vorübergehender Natur sind, sondern in 30–50 % der Fälle auch noch nach einem Jahr als behandlungsbedürftig eingestuft werden müssen (Mayou et al. 1988; de Jonge et al. 2006).
Hiermit geht eine intensivere Beanspruchung diverser ambulanter medizinischer und sozialer Einrichtungen einher (Katon und Chiechanowski 2002). Das Ausmaß an krankheitsbedingter Behinderung ist durch die koexistente Depression signifikant erhöht, wobei sowohl die somatische Krankheit als auch die depressive Störung hierzu eigenständig beitragen (Druss et al. 2000; Creed et al. 2002; Kessler et al. 2003, 2010).

Angststörung

Im Zuge der somatischen Erkrankung neu aufgetretene Angststörungen meist milder Intensität, diagnostisch zumeist Anpassungsstörungen, zeigen überwiegend eine günstige Verlaufstendenz (Strain 2015). Der angstvolle Zustand bessert sich oft bei Stabilisierung des medizinischen Status auch ohne spezifische Interventionen, wobei Unterstützung und Versicherung jedoch in der Führung des Patienten bedeutsam sind (Kathol und Wenzel 1992). Popkin et al. (1990) fanden in ihrer Studie an konsiliarisch untersuchten Patienten mit einer Anpassungsstörung bei 2/3 eine zufriedenstellende symptomatische Remission nach 30 Tagen. Maguire et al. (1978) registrierten in ihrer Längsschnittstudie an Patientinnen mit Mammakarzinom und bedeutsamen Angstsymptomen vor der Mastektomie eine sukzessive Abnahme der pathologischen Angst im weiteren Verlauf. Bei 12 % der Patientinnen dauerte die Angststörung zwischen 2 und 8 Monaten, 17 % hatten mehr als 8 Monate Angst und bei 4 % bestanden auch noch nach einem Jahr behandlungsbedürftige Angstsymptome.
Angststörungen, die in einen engen zeitlichen und kausalen Konnex eines medizinischen Krankheitsfaktors zu stellen sind, remittieren in aller Regel bei internistischer Korrektur z. B. einer Hyperthyreose gut und erfordern oft keine zusätzliche weiterführende psychiatrische Behandlung. Umgekehrt gilt dies nicht unbedingt in jedem Fall auch für typische symptomatische Depressionen z. B. bei Hypothyreose, bei der auch nach internistisch ausgeglichener Schilddrüsenhormonsituation das affektive Syndrom fortbestehen kann und dann eine gezielte antidepressive Medikation erfordert (Fava 1994).
Bei ausgeprägten Angststörungen, speziell bei posttraumatischen Belastungsstörungen sollte nicht automatisch von einer hohen Spontanremission ausgegangen werden (Kapfhammer et al. 2004; Muller et al. 2005; Jackson et al. 2014). Dies gilt besonders für jene Patienten, die bereits vor ihrer somatischen Krankheit an bedeutsamen Angststörungen gelitten haben und bei denen die Erkrankung geradezu zu einer Bestätigung katastrophisierender Kognitionen und pathologischer Besorgnisse geführt hat. Spezielle Beachtung müssen auch solche Patienten erfahren, bei denen es infolge der gewählten Therapieform jederzeit zu einer Aktualisierung der Angst- und Panikaffekte kommen kann, z. B. bei Patienten mit implantierten Kardioversionsdefibrillatoren (Pauli et al. 1999; Schron et al. 2002).
Wenn der epidemiologische Hauptfokus darauf gerichtet wird, ob und in welchem Ausmaß der Verlauf von depressiven und Angststörungen bei koexistenter somatischer Morbidität nachteilig hinsichtlich Rezidivneigung oder Chronizität beinflusst wird, muss wohl von einem sehr heterogenen Zusammenhang und von differenziellen Einflüssen einzelner somatischer Krankheiten ausgegangen werden. So fanden z. B. Kok et al. (2013), dass das Rezidivrisiko bei jenen Patienten mit komorbider körperlicher Krankheit nicht automatisch innerhalb definierter Zeitspannen gegenüber jenen ohne eine somatische Komorbidität erhöht war. Gerrits et al. (2013) deckten einen negativen Einfluss von muskuloskeletalen Erkrankungen und Diabetes mellitus auf den Verlauf sowohl von depressiven als auch von Angststörungen auf. Stehen hingegen die Patientengruppen mit somatischen Krankheiten im primären Fokus, dann üben depressive und Angststörungen wiederum einen komplexen negativen Einfluss auf den Verlauf der körperlichen Erkrankungen aus.

Gesamtmorbidität und Mortalität im Verlauf

In der Verlaufsperspektive müssen dann nicht nur eine erhöhte assoziierte psychosoziale Behinderung sowie eine reduzierte gesundheitsbezogene Lebensqualität bei koexistenten depressiven und Angststörungen (Sherbourne et al. 1996; Wells et al. 1989), sondern auch eine insgesamt erhöhte Morbidität und Mortalität diskutiert werden (Iacovides und Siamouli 2008; Scott 2014; Lundin et al. 2015). Während die erhöhte Morbidität möglicherweise durch eine Symptomamplifikation, eine verstärkte Tendenz zu Somatisierung und hypochondrischer Fixierung mit erklärt werden kann (Barsky et al. 2005; Katon et al. 2007a), müssen für die erhöhte Mortalität vielfältige Mechanismen diskutiert werden, z. B. suizidales und parasuizidales Verhalten, eine durch die depressive Verstimmung reduzierte Compliance bezüglich lebensnotwendiger Medikamente, v. a. aber pathophysiologisch vermittelte, vielfältige negative Effekte auf den Krankheitsprozess selbst (Polsky et al. 2005; Eaton 2006; Mago et al. 2006; Steptoe 2006a). Eine metaanalytische Bewertung der Verläufe von älteren depressiven Patienten, die wegen einer körperlichen Erkrankung stationär behandelt worden waren, zeigte, dass nach 12 Monaten 53 % verstorben, 29 % weiterhin depressiv waren und 19 % sich in einer ausgeglichenen Stimmungslage befanden (Cole und Bellavance 1997).

Suizidalität im Verlauf

Das gegenüber der Allgemeinbevölkerung hoch signifikant erhöhte Suizidrisiko bei depressiven Patienten steigt weiter an, wenn zusätzlich noch eine somatische Krankheit vorliegt (Bostwick und Levenson 2005). Die meisten Suizide ereignen sich nicht während einer stationären Behandlung. Im Krankenhaus sind vollzogene Suizide eher selten (Sanders 1988; Suominen et al. 2002). Metaanalytische Bewertungen halten ein erhöhtes Suizidrisiko v. a. für folgende körperliche Krankheiten fest: HIV-Infektion/AIDS, Chorea Huntington, Hirn- und HNO-Tumoren, multiple Sklerose, Niereninsuffizienz im Endstadium, Rückenmarkverletzungen und systemischer Lupus erythematodes (Harris und Barraclough 1994). Mit der Ausnahme von AIDS (OR: 140) bewegen sich die OR diskret erhöht zwischen 1,1 und 3,2 (Goodwin et al. 2003). Klinisch von großer Relevanz erscheint der Zusammenhang zu unerkannten, und daher auch unbehandelten depressiv-ängstlichen Störungen und/oder Alkoholproblemen bei einer somatischen Krankheit (Stensman und Sundqvist-Stensman 1988). Auch in Finalstadien von somatischen Erkrankungen ist bemerkenswert, dass Suizidalität nicht die Regel ist, sondern vielmehr mit Depression und Hoffnungslosigkeit korreliert ist (Breitbart et al. 2000; Jaiswal et al. 2014). Trotzdem ist generell dem Zusammenhang von suizidaler Ideation und Depressivität eine primäre ärztliche Aufmerksamkeit in der Behandlung und Begleitung körperlich kranker Patienten zu widmen (Sanna et al. 2014).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die in Abschn. 1.2.2 aufgeführten diagnostischen Kategorien der beiden aktuellen psychiatrischen Klassifikationssysteme von ICD-10 und DSM-5 stehen prinzipiell zur Verfügung, die im psychiatrischen Konsiliardienst vorgestellten depressiv-ängstlichen Störungen diagnostisch zu erfassen. Die zahlreichen vorliegenden Kategorien sind aber nicht unproblematisch, da sie speziell für den Manifestationskontext somatischer Erkrankungen meist nicht oder nur sehr unzureichend validiert worden sind. Dies betrifft speziell die diagnostische Wertigkeit von somatischen und psychovegetativen Symptomen, aber auch den Schweregrad von emotionalen Störungen.
Zur Abschätzung der diagnostischen Wertigkeit wurden unterschiedlichste Strategien empfohlen. Für alle Strategien lassen sich in Abhängigkeit von dem empirischen Forschungsziel einerseits, von der Nützlichkeit im klinischen Alltag andererseits wichtige Argumente aufführen, mit jeweils unterschiedlichen Konsequenzen für Reliabilität, Sensitivität und Spezifität der erhobenen Daten (Tab. 6). Nur wenige empirische Studien haben sich bisher diesem Thema gewidmet (Chochinov et al. 1994; Kathol et al. 1990; Koenig et al. 1995, 1997).
Tab. 6
Ansätze zur Diagnose von depressiven Störungen bei körperlich kranken Patienten. (Nach Cohen-Cole und Stoudemire 1987)
Ansatz
Kernmerkmale
Stärken
Schwächen
Kommentar
Inklusiv
Zählen aller möglichen Symptome, unabhängig ob sie durch die zugrunde liegende körperliche Krankheit verursacht sind oder nicht
Einfach, phänomenologisch, hochreliabel, hochsensitiv
Eventuell überinklusiv, evtl. hohe Anzahl falsch-positiver Befunde (niedrige Spezifität), unklare Validität
Zu empfehlen für den klinischen Gebrauch, im Individualfall zu modifizieren durch klinisches Urteil
Ätiologisch
Ein Symptom im Hinblick auf Diagnose nicht zählen, wenn „klar infolge der medizinischen Bedingung“
Theoretisch überzeugend
Im klinischen Alltag schwierige Kausalattribution auf reliable Art, unklare Validität
Theoretisch überzeugend, praktisch schwierig zu implementieren
Exklusiv
Ausschluss von somatischen Symptomen (z. B. Müdigkeit, Appetitlosigkeit) aus der Liste der depressiven Symptome
Verringert mögliche konfundierende Variablen; höhere Spezifität; niedrige Anzahl falsch-positiver Befunde
Schwierigere Diagnosestellung; möglicherweise hohe Anzahl falsch-negativer Befunde (niedrige Sensitivität); Vorenthalten einer wirksamen Therapie
Vorteilhaft für Forschungsprojekte, zu exklusiv für den klinischen Gebrauch
Substitutiv
Ersetzen somatischer Symptome (z. B. Müdigkeit, Appetitlosigkeit) durch kognitive Symptome (z. B. Grübeln, Entscheidungsschwäche)
Konzeptuell vernünftig
Unklar
Konzeptuell vernünftig, aber bisher nur wenige empirische Erfahrungen
Schwierigkeiten beim Abschätzen des Schweregrads der emotionalen Störung entstehen durch das häufige Vorkommen von unterschwelligen depressiven und Angststörungen im klinischen Kontext, die nicht immer adäquat durch die Kategorie der Anpassungsstörung erfasst werden (von Ammon Cavanaugh 1995).

Pragmatische diagnostische Haltung

Für eine pragmatische diagnostische Haltung in der konsiliarpsychiatrischen Tätigkeit empfiehlt es sich, von den großen Kategorien der Major Depression, Panikstörung, generalisierten Angststörung, spezifischen Phobien und posttraumatischen Belastungsstörung auszugehen. Der Tatsache häufiger subschwelliger emotionaler Störungen im Konsiliarbereich begegnet man am ehesten, wenn man von einem Spektrum unterschiedlichster Schweregrade ausgeht und hierauf die Anzahl der zu explorierenden Einzelsymptome bezieht.
Vorliegende somatische Symptome sollten hierbei gleichwertig gezählt werden, wenn sie für den betroffenen Patienten eine subjektiv deutliche Intensität angenommen haben, unverhältnismäßig schwer angesichts des vorliegenden somatischen Status erscheinen und/oder in einer engen zeitlichen Korrelation zu anderen kognitiven und affektiven Symptomen stehen (von Ammon Cavanaugh 1984, 1995).
Die diagnostischen Kategorien „infolge eines medizinischen Krankheitsfaktors“ bzw. „infolge einer Substanzinduktion“ sollten nur vorsichtig und bei überzeugender Nachweismöglichkeit verwendet werden. Eine Orientierung an empirisch gesicherten Assoziationen zu einzelnen somatischen Krankheiten bzw. pharmakologischen Substanzen ist vorteilhaft. Diagnostisch überzeugender ist es aber, spezifische Krankheitsfaktoren und medikamentöse Therapien eigenständig auf Achse III zu führen.
Die folgende Übersicht stellt wichtige Aspekte zur diagnostischen Spezifizierung dar.
Wichtige Aspekte zur diagnostischen Spezifizierung depressiv-ängstlicher Störungen bei körperlichen Erkrankungen
  • Definierte somatische Erkrankung, Akuität vs. Chronizität der Erkrankung, Krankheitsstadium, Chancen einer kurativen oder palliativen Therapie, durchgeführte Therapie
  • Orientierung an somatischen Krankheiten und medikamentösen Substanzgruppen mit empirisch etablierter hoher Assoziation von depressiven und Angststörungen (Abschn. 3.2)
  • Symptomatologische Orientierung an den diagnostischen Kategorien von Major Depression, Panikstörung, generalisierter Angststörung, spezifischen Phobien und posttraumatischer Belastungsstörung unter Wahrung einer Schweregraddimension (Anzahl der registrierbaren Symptome) und differenzieller Bewertung der somatischen Symptome
  • Eigenständige Beachtung von Suizidalität, Missbrauch/Abhängigkeit von Alkohol und psychotropen Substanzen
  • Psychiatrische Eigen- und Familienanamnese
  • Beginn und Dauer der affektiven Verstimmung bzw. Angststörung im Hinblick auf die somatische Erkrankung und durchgeführte somatische Therapien
  • Relevante psychosoziale Auslösesituationen
  • Relevante intrapsychische, interpersonale und soziale Auswirkungen der somatischen Erkrankung
  • Bekannte Therapieerfahrungen bei früheren depressiven oder Angstepisoden

Screeninginstrumente

Zu einem orientierenden Screening haben sich die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS; Herrmann 1997), der Patient Health Questionnaire (PHQ-9; Kroenke et al. 2001), die auf 2 Items gekürzte Version des PHQ-2 (Kroenke et al. 2003), eine speziell validierte Version der Hamilton Depression Scale – 21 Items: gute Sensitivität und Spezifität: depressive Verstimmung, Durchschlafstörungen, Agitiertheit, psychische Angst, sexuelle Symptome, Tagesschwankungen (Guo et al. 2006) – oder das Brief Case Finding Instrument for Depression (Clarke et al. 1994) bei Patienten mit somatischen Krankheiten als tauglich erwiesen.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch ist in der akuten Auseinandersetzung mit und der anschließenden Verarbeitung der somatischen Erkrankung zunächst v. a. den sukzessiven Phasen eines Trauerprozesses mit Schock, Desorganisation, Verleugnung, Protest und Akzeptanz bzw. Resignation eine eigenständige Beachtung zu widmen. In der Tat lassen sich im klinischen Verlauf aber fließende Übergänge zu depressiven Störungen, aber auch zu den dissoziativen und den posttraumatischen Belastungsstörungen ausmachen (Horowitz 2011).
Depressionssymptome durch organische Erkrankung
Organische Zustände, die das klinische Bild einer Depression häufig imitieren können, sind
  • metabolische Enzephalopathien bei Hypokaliämie, Hypoglykämie oder Hyperkalzämie, bei einem Organversagen von Leber, Niere oder Lunge,
  • endokrine Störungen wie Hypothyreoidismus, Hyperkortisolismus oder paraneoplastische Syndrome (Parathormon, Vasopressin, Methionin, Enkephalin, β-Endorphin),
  • zerebrale Läsionen wie Tumoren, Metastasen, Hämorrhagien, Infarkte,
  • Tumorkachexie sowie
  • medikamenteninduzierte Effekte (Cassem 1990).
Nicht selten imponiert psychopathologisch bei diesen als depressive Verstimmung verkannten Zuständen ein hypoaktives Delir (Lipowski 1990).
Angstsymptome durch organische Erkrankung
Organische Zustände, die das klinische Bild unterschiedlicher Angststörungen imitieren können, sind in Tab. 5 aufgeführt. Nicht selten gehen auch hyperaktiv-agitierte Delire mit heftigen Angstsymptomen einher (Lipowski 1990).
Zu beachten ist, dass v. a. objektivierbare Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit mit Angina pectoris, kardiale Arrhythmien, mikrovaskuläre Angina, idiopathische Kardiomyopathie, aber auch das harmlose Mitralklappenprolapssyndrom mit einer hohen Prävalenz von Panikstörungen assoziiert sind.
Diese organischen Zustände müssen als Kausalbedingungen differenzialdiagnostisch erkannt und primär internistisch behandelt werden (Zaubler und Katon 1998).

Therapie

Bei jedem Patienten mit einer ernsthaften somatischen Erkrankung kommt dem ärztlichen Gespräch, der sensiblen Aufklärung und der auf die Bedürfnisse des kranken Menschen abgestimmten Informationsvermittlung in einer supportiv stützenden Arzt-Patient-Beziehung die entscheidende Rolle zu. Spezifische Therapiemaßnahmen bei pathologischen Trauerreaktionen bzw. koexistenten depressiven Störungen und Angststörungen umfassen psychologische und biologische Ansätze.

Psychologische Ansätze

Jede psychologische Intervention bei Patienten mit akuter Erkrankung sollte zunächst kurzfristig sein und darauf zielen, den Patienten in seinen Copingfertigkeiten zu unterstützen und ihm die Anpassung an die unabänderliche Situation des Krankseins zu erleichtern (Lloyd 2007b). Psychologische Ansätze müssen hierbei nicht uniform bei jedem Patienten überlegt werden. Kurztherapeutische Interventionen erscheinen zunächst dann indiziert, wenn der Anpassungsprozess in der Auseinandersetzung mit der Erkrankung erheblich problematisiert oder aber deutlich in die Länge gezogen ist und mit notwendigen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen negativ interferiert. Die von Grawe (1998) aufgeführten allgemeinen Wirkfaktoren einer Problemaktualisierung im Hier und Jetzt, einer aktiven Unterstützung in der Auseinandersetzung mit der Erkrankung sowie eine Ressourcenaktivierung innerhalb einer empathisch fördernden therapeutischen Beziehung können eine gute Orientierung vermitteln. Ein am Modell der traumatischen Stressreaktionen ausgerichtetes Vorgehen kann dann sehr hilfreich sein, wenn starke Ängste oder traumatisch induzierte Reaktionsmodi eine Krankheitsbewältigung unterminieren (Tab. 7). Gerade bei einer häufig vorherrschenden Demoralisierung ist es angezeigt, sowohl der dominierenden Hilflosigkeit als auch der Hoffnungslosigkeit entgegen zu wirken (Frank 1974; Folkman und Greer 2000).
Tab. 7
Klassifikation von psychotherapeutischen Behandlungsansätzen bei posttraumatischen Belastungssyndromen. (Nach Levenson und Hales 1993; Horowitz 2011)
Prozesse
Verleugnungsphase
Intrusionsphase
Veränderung der Kontrollprozesse
• Reduktion der Kontrollvorgänge
• Interpretation von dominanten Abwehrmechanismen, Hypnose, Suggestion
• Aufdeckende Interpretationen
• Aktives Angebot von Kontrollhilfen
• Strukturierung von Zeit und Ereignissen, stellvertretende Übernahme von Ich-Funktionen
• Reduktion der externen Reizvielfalt
• Schaffung von Ruhebedingungen
• Erlaubnis zu Idealisierung und Abhängigkeit
Veränderung der Informationsverarbeitung
• Ermutigung zu Abreaktion
• Ermutigung zu Detailbeschreibung
• Einsatz von Bildern in der Fantasie
• Inszenierungen (z. B. Rollenspiel)
• Entfernung von quälenden Erinnerungsstücken aus der unmittelbaren Umgebung
• Differenzierung von Realität und Fantasie, vergangenen und gegenwärtigen Selbst- und Objektbildern
• Unterdrückung der Denkvorgänge (z. B. durch sedierende Medikation)
Veränderung der Emotionsverarbeitung
• Ermutigung zu Katharsis
• Erforschung emotionaler Erlebnisaspekte
• Ermutigung zu emotionalen Beziehungen
• Unterstützung
• Evozieren anderer Emotionen
• Desensibilisierungsmaßnahmen

Psychotherapeutische Strategien

Für depressive oder ängstliche Patienten mit somatischen Krankheiten v. a. bei chronischem Verlauf existieren eine Fülle von psychotherapeutischen Strategien, die z. T. psychodynamisch orientiert, z. T. kognitiv-verhaltenstherapeutisch ausgerichtet sind und als Einzelverfahren oder aber im Gruppensetting durchgeführt werden (Gore-Felton und Spiegel 2000; Levenson et al. 2000; Yates und Bowers 2000; Faller 2004; White und Trief 2005; McClintock Greenberg 2007, 2009; Nash et al. 2009). Auch die interpersonale Psychotherapie kann vorteilhaft zur Behandlung von somatisch kranken Patienten mit Depression eingesetzt werden (Caron und Weissman 2006).
Die Anzahl der vorliegenden Studien, die sich auf ein kontrolliertes Vergleichsdesign mit Randomisierung stützen können, ist aber nach wie vor relativ gering. Hierbei sind psychosoziale bzw. psychotherapeutische Interventionen zu unterscheiden, die bei körperlich kranken Patienten auf eine Verbesserung des psychosozialen Outcome und des psychopathologischen Status, auf eine Verbesserung medizinischer Outcome-Variablen, oder aber auf eine Reduktion der gesundheits- bzw. krankheitsbezogenen Kosten zielen.
Als generelle Bewertung kann gelten, dass die überwiegende Mehrheit dieser Studien günstige Effekte zeigte (Spiegel und Lazar 1997). Trotzdem ist in Einzelstudien eine überzeugende Wirkung dieser flankierenden psychotherapeutischen Maßnahmen nicht nachweisbar gewesen.
EbM-Info
In Abhängigkeit von definierten somatischen Erkrankungen (Abschn. 8) kann unter EbM-Gesichtspunkten derzeit insgesamt ein Evidenzgrad Ia für psychotherapeutische Verfahren festgehalten werden, wie Metaanalysen sowohl zu psychodynamischen als auch zu kognitiv-behavioralen Ansätzen unterstreichen (Abbass et al. 2009; van Straten et al. 2010). Es muss aber betont werden, dass nur ein sehr geringer empirischer Beleg dafür besteht, psychotherapeutische Interventionen ohne klare Indikation und präzise therapeutische Zielsetzung unterschiedslos bei allen Patienten einzusetzen (Guthrie und Sensky 2007). Allgemein kann festgehalten werden, dass sowohl psychotherapeutische als auch psychopharmakologische Interventionen dann eine höhere Chance auf Verbesserungen der somatopsychischen Komorbidität besitzen, wenn sie innerhalb eines integrierten Disease-Management-Ansatzes erfolgen (Detweiler-Bedell et al. 2008).

Biologische Ansätze

Ein psychopharmakologischer Ansatz bei somatisch kranken Patienten mit depressiv-ängstlichen Störungen bezieht sich vorrangig auf den Einsatz von Antidepressiva. Er sollte immer dann diskutiert werden, wenn der klinische Schweregrad der depressiven Verstimmung den diagnostischen Kriterien einer Major Depression entspricht und notwendige internistisch-medikamentöse Korrekturen keine zufriedenstellende symptomatische Erleichterung erbracht haben.
Eine Psychopharmakotherapie ist nicht im Widerstreit mit psychologischen Interventionen, sondern in einer notwendigen Ergänzung zu ihnen zu sehen.

Akutbehandlung von Angstsymptomen mit Benzodiazepinen

Prominente Angstsymptome können eine zeitlich limitierte Verordnung von Benzodiazepinen erfordern. Diese können in aller Regel mit guter Sicherheit und hoher Wirksamkeit eingesetzt werden (Kapfhammer 2006, s. Übersicht).
Der Einsatz von Benzodiazepinen bei somatischen Erkrankungen. (Nach Kapfhammer 2006)
  • Kardiovaskuläre Erkrankungen
    • Nebenwirkungen auf Reizleitung und Leistung des Herzens vernachlässigbar
    • Protektiver Schutz bei Herzinfarktpatienten durch Verringerung der angstassoziierten Tachykardien und Arrhythmien
    • Möglicher Anstieg des Digoxinspiegels durch Interaktion
    • Günstiges Adjuvans bei stressreagiblem Hypertonus, bei implantiertem Kardioversionsdefibrillator und künstlichen Herzklappen mit beängstigend lauter Geräuschbildung
  • Pulmonale Erkrankungen
    • Günstiges Adjuvans zur Kupierung akuter Asthmaanfälle
    • Möglicher atemdepressiver Effekt bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, jedoch durchaus günstig bei chronischem Lungenemphysem und niedrigem oder normalem pCO2, aber verringertem pO2 („pink puffers“)
    • Cave: Kontraindikation bei Schlafapnoe!
    • Nach längerfristiger respiratorischer Unterstützung und intensivmedizinischer Behandlung mit Fentanyl und Midazolam/Propofol oft Reboundphänomene mit schweren Panikzuständen: Erleichterung der Entwöhnung durch zeitlich überlappende Gabe eines länger wirksamen Benzodiazepins, z. B. Dikaliumclorazepat
  • Gastrointestinale Erkrankungen
    • Passagerer Einsatz bei assoziierten Angst- und Ärgeraffekten sinnvoll sowie bei anxiogenen Wirkungen von Internistika, z. B. Steroiden, Sulfasalazinen, Immunsuppressiva
  • Hepatorenale Erkrankungen
    • Wesentliche Beeinflussung der Metabolisierung und Elimination, bei Kumulation aktiver Metaboliten mit Nebenwirkungen einer extremen Sedierung, Ataxie und Sturzneigung: Dosisreduktion
    • Clonazepam, Lorazepam, Oxazepam, Temazepam ohne aktive Metabolitenbildung
  • Ältere Patienten
    • Reduzierte Metabolisierungsleistungen, veränderte pharmakodynamische Bedingungen: erhöhte Nebenwirkungsempfindlichkeit: Sturzgefahr, paradoxe Effekte, kognitive Dysfunktionen, depressive Verstimmungen
    • Unter Triazolam erhöhte Rate zerebrovaskulärer Zwischenfälle (Hemmung des Plättchenaggregationsfaktors/PAF) diskutiert

Nutzen-Risiko-Bewertung einer antidepressiven Medikation

Eine antidepressive Medikation bei somatischen Erkrankungen ist v. a. im Hinblick auf eine Nutzen-Risiko-Bewertung sorgfältig zu diskutieren. Der ungünstige Einfluss von ernsten Nebenwirkungen gerade bei somatischen Krankheitsprozessen begrenzt nicht selten eine suffiziente antidepressive Behandlung. Grundsätzlich spricht aber wenig dafür, dass bei der antidepressiven Behandlung von somatisch kranken Patienten im Vergleich zu nicht körperlich beeinträchtigten Patienten niedrigere Dosierungen zu einem Therapieerfolg führten (Fava und Sonino 1996). Ausnahmen bilden lediglich Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen oder mit einer terminalen Niereninsuffizienz. Auch bei älteren Patienten sind veränderte Metabolisierungsbedingungen zu beachten (Malt und Lloyd 2007).
Heterozyklische Antidepressiva und irreversible MAO-Hemmer, für die in den zurückliegenden Jahrzehnten durchaus positive Erfahrungen auch unter der Indikation depressiv-ängstlicher Störungen bei somatischen Krankheiten gesammelt werden konnten, spielen heute im konsiliarpsychiatrischen Einsatz keine bedeutsame Rolle mehr. Aufgrund eines wesentlich günstigeren Nebenwirkungsspektrums, einer allgemein höheren Sicherheit und einfacheren Handhabbarkeit werden v. a. die selektiv wirksamen Serotoninwiederaufnahmehemmer ( SSRI ), die dual wirksamen Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran (SNRI, selektive Serotonin-Nordrenalin-Wiederaufnahmehemmer) sowie Mirtazapin (NaSSA, noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum) eingesetzt. Hinzu kommen Reboxetin (NRI, selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer), Bupropion (NDRI, selektiver Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer), Agomelatin (Melatonin 1 und 2-Rezeptoragonist und selektiver 5-HT2C-Rezeptorantagonist) und der selektive und reversible MAO-A-Hemmer (RIMA) Moclobemid.
Im Konsiliarbereich werden unter definierten Bedingungen auch amphetaminerge Stimulanzien eingesetzt. Sie sind als antidepressive Behandlungsstrategie bei somatisch kranken Patienten immer dann zu erwägen, wenn eine Kontraindikation für andere Antidepressiva vorliegt, oder aber ein rascher positiver Effekt z. B. zur frühzeitigen Mobilisierung eines anergen Patienten angestrebt wird. Die Rate der Nebenwirkungen ist hier insgesamt relativ niedrig. Zu beachten sind aber eine mögliche Angst, Agitiertheit, Schlaflosigkeit sowie eine depressive Verstimmung bei Absetzen nach einer längerfristigen Applikation (Rothenhäusler et al. 2000).
Eine praktische Orientierung für den Einsatz von Antidepressiva bei somatisch kranken Patienten lässt sich auf 3 fache Weise erzielen (Rothenhäusler und Kapfhammer 2005):
  • Durch eine detaillierte Kenntnis möglicher Nebenwirkungen einzelner Substanzklassen,
  • durch ein detailliertes Wissen der hepatischen Metabolisierung v. a. im Zytochrom-P450-System sowie bedeutsamer Interaktionen mit anderen Internistika,
  • durch die Beachtung spezieller pathophysiologischer Grundbedingungen bei definierten Krankheitsbildern.
Nebenwirkungen
Vergleicht man die neueren Antidepressiva mit den alt bewährten Präparaten, so genügt ein bloßer Wirksamkeitsvergleich nicht. Es ist vielmehr eine multidimensionale Vergleichsanalyse anzustellen. Diese beinhaltet nicht nur die Aspekte der globalen Wirksamkeit, des klinischen Wirkprofils und der Schnelligkeit des Wirkungseintritts, sondern berücksichtigt im gleichen Maße auch die globale Verträglichkeit, das typische Nebenwirkungsspektrum, das Letalitätsrisiko bei Intoxikationen und relevante Interaktionen mit anderen Pharmaka. Eine Beurteilung der einzelnen antidepressiven Substanzklassen stützt sich also auf eine differenzierte Nutzen-Risiko-Kalkulation (Stahl 2013). Zu den klinisch relevanten Nebenwirkungen einzelner Antidepressiva mit differentiellem Einfluss auf die speziellen pathophysiologischen Bedingungen einzelner somatischer Krankheiten wird auf spezielle Bücher der Psychopharmakotherapie verwiesen werden (z. B. Laux und Dietmaier 2012; Benkert und Hippius 2015).
Wechselwirkungen
Den meisten Wechselwirkungen liegt ein pharmakokinetischer Mechanismus zugrunde. Die Konzentration eines Arzneimittels wird durch Absorption, Verteilung (z. B. Verdrängung eines Antidepressivums aus der Eiweißbindung), Metabolismus (Phase-I- und Phase-II-Reaktionen) und Exkretion beeinflusst. Phase-I-Reaktionen stellen oxidative Prozesse dar, bei denen z. B. durch N-Dealkylierung, O-Dealkylierung, Hydroxylierung, N-Oxidation, S-Oxidation oder Deaminierung die pharmakologische Potenz eines Medikaments signifikant gemindert wird. Gleichzeitig werden die chemischen Komponenten für höher wasserlösliche Konjugate vorbereitet. Dieser Schritt wird in Phase-II-Reaktionen z. B. durch Glukuronidierung, Sulfatierung oder Methylierung vollzogen. Zusätzliche Effekte auf die Verstoffwechselung eines Medikaments können durch Variationen in den Kapazitäten von Transporterproteinen entstehen, die den Influx oder Efflux von Medikamenten z. B. im Darm, in den Nieren oder über die Blut-Hirn-Schranke steuern.
Substratspezifische Zytochrom-P450-Isoenzyme (CYP-Subsysteme) sind als Phase-I-Enzyme von grundlegender Bedeutung für den Arzneistoffmetabolismus. Zur Prävention von unerwünschten und klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen sind Kenntnisse über wichtige CYP-Substrate, − Inhibitoren und -Induktoren wesentlich. Starke Inhibitoren dieser CYP-Subsysteme können die Metabolisierung z. B. von Antidepressiva mit jeweils gleichem Abbauweg verzögern, sodass substanzbezogene Nebenwirkungen bedeutsam verstärkt werden. Und umgekehrt führen Induktoren eines dieser CYP-Subsysteme dazu, dass wiederum andere Medikamente über den gleichen Abbauweg zu schnell metabolisiert werden, und hierüber gefährliche medizinische Konstellationen verursachen können. Antidepressiva besitzen selbst kein Induktionspotenzial. Induktoren von CYP1A2 sind z. B. Rauchen, Carbamazepin, Modafinil, Omeprazol; von CYP2B6 Modafinil, Cyclophosphamid, Phenobarbital; von CYP2C9 z. B. Carbamazepin, Cyclophosphamid, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir; von CYP2C19 z. B. Modafinil, Topiramat; von CYP3A4 z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin, Modafinil, Dexamethason, Rifampicin (Wynn et al. 2009a; Laux und Dietmaier 2012; Benkert und Hippius 2015).
Tab. 8 gibt einen Überblick über den hauptsächlichen Metabolisierungsweg und das Inhibitionspotenzial der neueren Antidepressiva hinsichtlich der Zytochrom-P450-Enzymsysteme in der Leber. Tab. 9 sind ferner einige Zytochrom-P450-Substrate aufgelistet. Antidepressiva mit einem differenziellen Hemmeffekt auf einzelne CYP-Subsysteme bewirken einen langsameren Abbau von jenen Medikamenten, die hauptsächlich über dieses CYP-Subsystem metabolisiert werden.
Tab. 8
Prinzipieller Metabolisierungsweg und Inhibitionspotenzial neuerer Antidepressiva bezüglich einzelner Zytochrom-P450-Isoenzyme. (Modifiziert nach Wynn et al. 2009a; Laux und Dietmaier 2012; Benkert und Hippius 2015)
Antidepressivum
Pinzipieller Abbauweg
Hemmpotenzial
Fluoxetin
2C19, 2D6, 3A4
2D6 +++, 2C9 ++, 3A4 ++, 2C19++, 2B6 ++, 1A2+
Fluvoxamin
1A2, 2D6,
1A2 +++, 2C19 +++, 2B6 ++, 2C9 ++, 3A4 ++, 2D6 ++
Paroxetin
2D6, 3A4
2D6 +++, 2B6 +++, 3A4 ++, 1A2 +, 2C9 +, 2C19 +
Sertralin
2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4
2D6 +++*, 2B6 ++, 2C9 ++, 2C19 ++, 3A4 ++, 1A2 +
Citalopram/Escitalopram
2C19, 2D6, 3A4
2D6 +
Venlafaxin
2D6, 2C19, 3A4
2D6 +
Duloxetin
1A2, 2D6
2D6 ++
Milnacipran
Überwiegend Glukuronidierung
 
Mirtazapin
1A2, 2D6, 3A4
 
Reboxetin
3A4
 
Bupropion
2B6, 2D6, 1A2, 2A6, 2C9, 2E1, 3A4
2D6 ++
Agomelatin
1A2, 2C9, 2C19
 
Moclobemid
2C19
2C19 ++, 2D6 ++
Trazodon
3A4
 
Vortioxetin
2D6, 3A4/5, 2C9
 
+++ starke, ++ mäßige, + schwache Hemmung; +++* starke Hemmung in hohen Dosierungen
Tab. 9
Einige Internistika als Zytochrom-P450-(CYP-)Substrate, die durch Antidepressiva in ihrer Metabolisierung verzögert werden. (Nach Rothenhäusler und Kapfhammer 2005)
Betroffene CYP
Substrat
CYP1A2
R-Warfarin (Antikoagulanz); Theophyllin (Bronchodilatator); Pentoxifyllin (durchblutungsförderndes Mittel); Flutamid (Antiandrogen); Grepafloxacin (Gyrasehemmer); Ondansetrona (Antiemetikum); Propranolola (β-Rezeptorenblocker); Carbamazepina (Antikonvulsivum)
CYP2C9
S-Warfarin (Antikoagulanz); Tolbutamid, Glipizid (orale Antidiabetika); Losartan, Valsartan (Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten); Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Piroxicam (nichtsteroidale Antirheumatika); Phenytoina, Carbamazepina (Antikonvulsiva)
CYP2C19
Barbiturate; Lansoprazola, Omeprazola, Pantoprazola, Rabeprazola (Protonenpumpenblocker); Proguanil (Antimalariamittel); Propranolola (β-Rezeptorenblocker); Phenytoina (Antikonvulsivum)
CYP2D6
Opioidanalgetika; Flecainid, Mexiletin, Propafenon (Antiarrhythmika); Ondansetrona (Antiemetikum); Propranolola und andere β - Rezeptorenblocker
CYP3A4
Ciclosporin A, Tacrolimus (Immunsuppressiva); Steroide; HMG - CoA - Reduktasehemmer (außer Pravastatin, Fluvastatin); Makrolide; HIV - Proteasehemmer; Kalziumantagonisten; Azol-Antimykotika; Alprazolam, Midazolam, Triazolam (Benzodiazepine); Astemizol, Loratadin; Terfenadin (Antihistaminika); Carbamazepina (Antikonvulsivum); Ondansetrona (Antiemetikum); Lansoprazola, Omeprazola, Pantoprazola, Rabeprazola (Protonenpumpenblocker); Amiodaran, Lidocain, Chinidin (Antiarrhythmika); Ciprofloxacin (Gyrasehemmer); Chloroquin, Halofantrin, Primaquin (Antimalariamittel)
a Substrate von mehreren CYP-Isoenzymen
Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass für einige CYP-Isoenzyme wie z. B. für CYP2D6 oder CYP2C19 genetische Polymorphismen vorliegen, die einen vollständigen Aktivitätsverlust („poor metaboliser“), eine verminderte („intermediate metaboliser“), eine gesteigerte („extensive metaboliser“) oder eine übersteigerte („ultrarapid metaboliser“) Aktivität dieser Isoenzyme zufolge haben. Etwa 8–10 % der kaukasischen Bevölkerung besitzen nur eine geringe bis keine Aktivität von CYP2D6, während von der schwarzen Bevölkerung nur etwa 4 % von einem CYP2D6-Defekt betroffen sind. Etwa 3 % der Weißen und immerhin ca. 20 % der Orientalen weisen einen CYP2C19-Poor-Metaboliser-Status auf (Wynn et al. 2009a). Mögliche Interaktionsprobleme in einzelnen medizinischen Spezialitäten werden in den jeweiligen Abschnitten von Abschn. 8 kurz skizziert.
Klinische relevante Medikamenteninteraktionen können aber auch auf der Basis von pharmakodynamischen Wechselwirkungen zustande kommen, wenn mehrere Medikamente auf dieselben Rezeptoren einwirken und hierüber relevante Nebenwirkungen verstärkt vermittelt werden. So können beispielsweise SSRI oder SNRI in der Kombination mit dem Schmerzmittel Tramadol ein zentrales Serotoninsyndrom auslösen.
EbM-Info
Mittlerweile liegt eine Reihe von kontrollierten Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Antidepressiva bei depressiv-ängstlichen Patienten mit unterschiedlichen körperlichen Krankheiten vor. Die Mehrzahl dieser empirischen Untersuchungen belegt, dass Antidepressiva unter dieser speziellen Indikationsstellung relativ sicher und wirksam eingesetzt werden können.
In Abhängigkeit von definierten somatischen Erkrankungen (Abschn. 8) kann unter EbM-Gesichtspunkten derzeit diversen Antidepressiva insgesamt ein Evidenzgrad Ia/b zugesprochen werden (Rayner et al. 2010; Iovieno et al. 2011; Ramasubbu et al. 2012; Benton et al. 2013; Nair 2015).

Depressive und Angststörungen bei definierten somatischen Erkrankungen

Nachfolgend sollen ausgewählte somatische Krankheitsbilder hinsichtlich ihres Risikos komorbider depressiver und Angststörungen skizziert, der jeweils bekannte ätiopathogenetische Kontext kurz dargestellt und therapeutische Erfahrungen beschrieben werden.

Kardiovaskuläre Krankheiten

Kardiovaskuläre Krankheiten zählen in den Industrieländern zu den häufigsten somatischen Erkrankungen. Sie tragen nach wie vor führend zur jährlichen Mortalitätsinzidenz bei und gehen mit einem Hauptanteil der im Gesundheitssystem anfallenden direkten und indirekten sozioökonomischen Kosten einher. Depressive und Angststörungen wiederum zählen mit zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung und sind ebenfalls mit einer exzessiven „burden of disease“ verknüpft. Ein Zusammentreffen beider Erkrankungen ist allein aus statistischer Wahrscheinlichkeit häufig. Die tatsächliche Komorbidität übersteigt jedoch bedeutsam diese statistisch erwartbare Koexistenz.
Ein enger Zusammenhang von Depression und koronarer Herzkrankheit (KHK) wird im Rahmen ganz unterschiedlich konzipierter Studien erkennbar. Beobachtungen an psychiatrischen Stichproben, epidemiologische Untersuchungen in der Allgemeinbevölkerung mit und ohne Kontrolle von definierten Risikofaktoren hinsichtlich koronarer Herzkrankheit sowie Follow-up-Studien an Patienten mit Herzerkrankungen unterstreichen einen signifikanten, aber komplex zu thematisierenden psychosomatisch-somatopsychischen Konnex. Eine Unterscheidung der prognostischen Wertigkeit von depressiven, ängstlichen und posttraumatischen Symptomen bzw. Störungen hinsichtlich eines erhöhten KHK-Risikos in der Langzeitperspektive zum einen, der Assoziation dieser Symptome bzw. Störungen bei KHK, nach Myokardinfarkt und deren Einfluss auf den weiteren somatischen Krankheitsverlauf zum anderen bildet einen Hauptfokus in den bisherigen Studien (Elderon und Whooley 2013; Huffman et al. 2013; Rustad et al. 2013; Hare et al. 2014; Bradley und Rumsfeld 2015).

Epidemiologie

Eine Übersicht über die Prävalenzzahlen einer Major Depression bei herzkranken Patienten (koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Bypass-Operation, Herztransplantation), wie sie in Studien mittels strukturierter klinischer Interviewtechnik eruiert wurden, zeigt eine durchschnittliche Prävalenzziffer zwischen 17 % und 27 % (Rudisch und Nemeroff 2003). Sie liegt damit in einem gut vergleichbaren Häufigkeitsbereich, wie sie auch für andere chronische somatische Erkrankungen immer wieder ermittelt wurde, und zeigt damit eine deutlich höhere Depressionsrate als in der somatisch gesunden Allgemeinbevölkerung erwartbar an (s. oben). In einem vergleichbaren Bereich bewegen sich auch die Prävalenzziffern von Angststörungen (Davies und Allgulander 2013; Soares-Filho et al. 2014; Celano et al. 2013; Tully et al. 2013) und von posttraumatischen Belastungsstörungen (Tulloch et al. 2014).
Frauen zeichnen sich nicht nur durch eine höhere Belastung infolge depressiver und Angststörungen allgemein aus, sondern auch durch einen engeren Zusammenhang von affektiven Störungen und KHK mit weitreichenden Herausforderungen für eine adäquate Versorgung (Nabi et al. 2010; Doyle et al. 2015; Mehta et al. 2015).
Depressive und Angstörungen und KHK-Risiko in der Langzeitperspektive
Unter Verlaufsgesichtspunkten ist bedeutsam, dass eine klinisch diagnostizierte depressive, Angst oder posttraumatische Störung bzw. eine psychometrisch über Skalen gemessene Depressivität/Ängstlichkeit/posttraumatischer Disstress eigenständig mit einem größeren Risiko für eine koronare Herzerkrankung assoziiert ist.
So erhöht eine depressive Störung bzw. Depressivität in Langzeituntersuchungen das Risiko für eine spätere koronare Herzkrankheit auch bei Kontrolle anderer, in der kardiologischen Forschung etablierter Risikofaktoren in vielen Studien bedeutsam. Nicht alle prospektiv konzipierten Studien aber können diesen Zusammenhang bestätigen (Steptoe 2006a). Die Odds-Ratio lag in der Mehrheit der Untersuchungen zwischen 1,5 und 2,7, wie mehrere Metaanalysen übereinstimmend festhielten (Nicholson et al. 2006; van der Kooy et al. 2007). Einige jüngere Langzeitstudien verdienen eine spezielle Beachtung.
In der Nurses‘ Health Study wurde der Zusammenhang von Depression einerseits und plötzlichem Herztod und kardialen Ereignissen andererseits bei Krankenschwestern ohne initiale klinische Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit in Kohorten seit 1992, 1996 und 2000 analysiert, wobei mit 1996 und 2000 auch der Einsatz von Antidepressiva (>60 %: Sertralin, Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram) miterfasst wurde (Whang et al. 2009). Klinisch relevante Depression konnte als starker Prädiktor für KHK und speziell auch für plötzlichen Herztod bestätigt werden. In den Berechnungsmodellen ab 1996 stellte sich dieser Zusammenhang ebenfalls dar, war aber hauptsächlich mit dem Gebrauch von Antidepressiva assoziiert. Gerade dieser Aspekt eines möglichen Indikators der antidepressiven Medikation für eine schwererwiegende Depression zum einen, eines nicht auszuschließenden eigenständigen negativen Einflusses der Antidepressiva selbst auf fatale kardiale Risiken zum anderen stieß eine heftige Diskussion an (Carney und Freedland 2009a; Narayan und Stein 2009).
Die Women‘s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study kam zu sehr ähnlichen Zusammenhängen (Krantz et al. 2009). Die Debatte um den potenziellen Effekt von Antidepressiva auf negative kardiale Ereignisse war wiederum sehr kontrovers (Jolly und Langman 2009).
Mit der Women‘s Health Iniative Study wurde eine prospektive Kohorte von postmenopausalen Frauen (n = 136.293) gebildet (Smoller et al. 2009). Bei Studieneintritt waren alle Frauen frei von Antidepressiva. Eine Subgruppe von Frauen erhielt im weiteren Verlauf Antidepressiva (n = 5.496). Der Zusammenhang von Antidepressiva und kardialer Morbidität, Schlaganfallrisiko und Gesamtmortalität konnte für einen Follow-up-Zeitraum von ca. 6 Jahren berechnet werden. Antidepressiva waren nicht mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit assoziiert. Allerdings bestand ein zwar moderat, aber signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko (Hazard-Ratio: 1,45) und darüber vermittelt auch ein erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR: 1,32).
Eine finnische Kohortenstudie, in der 1997 und 2003 alle Patienten, die wegen eines Suizidversuchs stationär aufgenommen worden waren (n = 15.390), konnte als eine sekundäre Outcome-Variable den Effekt von Fluoxetin und Citalopram auf kardiale Ereignisse für einen Follow-up-Zeitraum von ca. 3 1/2 Jahren analysieren (Tiihonen et al. 2006). Im Vergleich zu jenen Personen ohne antidepressive Medikation, stellte sich unter Fluoxetin und Citalopram eine Reduktion der Gesamtmortalität von 30–40 % dar. Wenngleich dieser Aspekt nicht das primäre Studienziel betraf, war aus den Daten definitiv nicht eine Erhöhung der kardialen Morbidität und Mortalität durch Antidepressiva ableitbar (Glassman 2008).
In einer rezenten Langzeitstudie (Netherlands Study of Depression and Anxiety), in die ein für die Allgemeinbevölkerung repräsentatives Sample von 2.510 Personen ohne KHK eingeschlossen worden war, entwickelten in einem Follow-up-Zeitraum von 6 Jahren 4,2 % (n = 106) eine KHK. Mehrere statistisch signifikante Ergebnisse wurden gefunden. Bei Personen mit koexistenten depressiven und Angststörungen betrug das HR = 2,86. Depressive Störungen alleine gingen mit einem HR = 2,3, Angststörungen alleine mit einem HR = 1,48 einher. Die Symptomschwere bei beiden Störungen trug eigenständig zu einem erhöhten HR = 1,51 bei. Interessanterweise war auch der Benzodiazepinkonsum mit einem HR = 1,95 assoziiert (Seldenrijk et al. 2015).
In einer prospektiv angelegten Studie an Männern der schwedischen Allgemeinbevölkerung mit umgekehrtem Untersuchungsfokus war die im 18. Lebensjahr erfasste kardiale Fitness signifikant mit dem Risiko einer depressiven Störung im Erwachsenenalter assoziiert (Åberg et al. 2012).
Epidemiologische Studien zu Personen mit Angststörungen hielten ein analog erhöhtes Risiko für KHK in der Longitudinalperspektive fest (Vogelzangs et al. 2010; Thurston et al. 2013; Bomhof-Roordink et al. 2015; Seldenrijk et al. 2015). Und in einem vergleichbaren Umfang schienen auch posttraumatische Belastungsstörungen zu diesem Langzeitrisiko beizutragen (Cotter et al. 2006; Spitzer et al. 2009; Korkeila et al. 2010; Wentworth et al. 2013; Schnurr 2015).
Post-Myokardinfarkt-Depression und -Angst
Erleidet ein Patient einen Herzinfarkt und entwickelt hierauf eine depressive Symptomatik, dann ist hiermit im weiteren Krankheitsverlauf bei somatisch vergleichbarer Ausgangslage nicht nur ein höheres Risiko für einen Reinfarkt, sondern auch ein Mortalitätsexzess verbunden. Die in diversen Studien ermittelte Odds-Ratio deutete ein bis zu 8fach erhöhtes Risiko an (Lett et al. 2006; Frasure-Smith und Lespérance 2010; Fiedorowicz 2014). Das Ausmaß an klinischer Depression schien nicht linear mit dem Grad der assoziierten Behinderung assoziiert zu sein, wie sie in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität des SF-36 gemessen werden konnte. Koronarkranke Patienten mit Major vs. Minor Depression unterschieden sich zwar signifikant von herzkranken Patienten ohne depressive Symptome, aber nicht untereinander (Sullivan et al. 1999), d. h. bereits geringe Ausmaße einer depressiven Verstimmung gingen mit bedeutsamen Einbußen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei dieser Patientengruppe einher.
Bezogen auf die Outcome-Variable kardiale Mortalität erhöhte sich andererseits aber die Odds-Ratio bei herzkranken Patienten mit Major Depression im Vergleich zu denen mit Minor Depression um das 2fache (Penninx et al. 2001; Lesperance et al. 2002; Carney und Freedland 2009a, b; Martens et al. 2010a; Meijer et al. 2011a; Lichtman et al. 2014). Dieser „Dosis-Wirkungs-Zusammenhang“ stellte sich nicht nur für Patienten nach Herzinfarkt dar, sondern gleichermaßen auch für Patienten mit Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder nach Bypass-Operation (Seymour und Benning 2009; Fan et al. 2014).
Studien sowohl zu Angststörungen allgemein (Smoller et al. 2007; Rutledge et al. 2009; Martens et al. 2010b; Meyer et al. 2010; Watkins et al. 2010; Roest et al. 2010, 2012) als auch speziell zu PTBS (Gander und von Kanel 2006; Whitehead et al. 2006; Cohen et al. 2009; von Känel et al. 2011; Tulloch et al. 2014) wiesen in vergleichbarer Weise einen statistisch signifikanten negativen Einfluss auf die kardiale Morbidität und Mortalität nach einem Herzinfarkt oder bei Herzinsuffizienz auf.

Ätiopathogenese

Bei Patienten mit einer Postmyokardinfarkt-Depression, die in ihrer Anamnese bereits vorher Depressionen berichteten, zeichnete sich folgendes bekanntes Muster von Risikofaktoren ab: jüngeres Alter, weibliches Geschlecht, soziale Isolation, Trennung von den Eltern oder Traumata während früher Entwicklungsjahre und ausgeprägte soziale Schwierigkeiten. Bei einer erstmals nach einem Herzinfarkt auftretenden Depression hingegen lagen diese traditionellen Risikofaktoren nicht vor (Dickens et al. 2004). Das globale Konzept einer Postmyokardinfarkt-Depression scheint in der Tat sehr heterogene klinisch-depressive Phänomenologien mit vermutlich auch unterschiedlicher Ätiopathogenese zu umschließen. Hinsichtlich des Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos im weiteren Verlauf besitzen depressive Erstmanifes-tationen nach einem Herzinfarkt möglicherweise einen ungünstigeren Stellenwert als Exazerbationen von bereits zuvor bestehenden Depressionen (de Jonge et al. 2006; Meijer et al. 2011a; Zuidersma et al. 2012). Ein analoges Bild zeichnete sich auch für erstmals nach einem Herzinfarkt manifestierende Angststörungen, speziell auch für die generalisierte Angststörung, ab (Roest et al. 2010; Tully et al. 2015).
Die bedeutsamen korrelativen Zusammenhänge von Depression und Angst einerseits, von kardialer Morbidität und Mortalität andererseits dürfen nicht vorschnell monokausal aufgelöst, sondern müssen in einem bisher noch wenig verstandenen multifaktoriellen Bedingungsgefüge näher untersucht werden (Glassman 2008; Frasure-Smith und Lespérance 2010). Dies gilt sowohl für psychosoziale als auch für neurobiologische Einflüsse gleichermaßen.
Depression ist wahrscheinlich mit einem höheren relativen Risiko für eine kardiale Herzerkrankung (depressive Stimmungslage: 1,49; Major Depression: 2,69) als traditionelle Risikofaktoren (Alter: 1,05; Hypertonus-Stufe 2: 1,92; Rauchen: 1,71; Diabetes mellitus: 1,47; LDL > 160 mg/dl: 1,74; HDL < 35 mg/dl: 1,46) assoziiert (Rugulies 2002). Zu ähnlichen Kalkulationen kam auch eine 2-Jahres Verlaufsstudie an einer Kohorte älterer Personen (van Marwijk et al. 2015). Und doch verhält sich Depression als ein Cluster unterschiedlicher Symptome anders als traditionelle Risikofaktoren, die klinisch eindeutig identifiziert und objektiviert werden können. So ist es keineswegs klar, ob allen depessiven Symptomen eine gleichwertige pathogenetische Bedeutsamkeit zugesprochen werden kann, ob differenzielle Risikomuster im Hinblick auf die langfristige Entwicklung einer kardialen Herzerkrankung einerseits, auf die Auslösung von kritischen Ereignissen bei schon bestehender kardialer Störung wie z. B. einem Myokardinfarkt andererseits vorliegen, oder ob wiederum direkt über unterschiedliche psycho- bzw. neurobiologische Mechanismen und/oder indirekt über Verhaltensweisen vermittelte Effekte eine entscheidende Rolle spielen (Bass 2007; Freedland und Carney 2013; Meijer et al. 2013a, b).
Psychologische, psychosoziale, psychopathologische Faktoren
In einer Perspektive von emotionalen Verstimmungen und Reaktionsstilen ist Depressivität/Depression zunächst in eine Reihe weiterer psychologischer Konstrukte zu stellen, die ein pathogenetisches Interesse in der Psychokardiologie erregt haben (DuBois et al. 2015).
Die von Friedman und Rosenman (1959) schon früh beschriebene Typ-A-Persönlichkeit mit den Merkmalen von hoher Kompetitivität, angespannter Ambitioniertheit, ständigem zeitlichem Druckgefühl, Ärgerlichkeit und Feindseligkeit wurde lange Zeit eine bedeutsame Prädiktionskraft für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit zugeschrieben, in einem Umfang, wie dies derzeit auch für die Depression geschieht. In der weiteren empirischen Forschung zeigte sich, dass Personen mit Typ-A-Persönlichkeit nach dem Eintritt eines kritischen Ereignisses wie z. B. Herzinfarkt aber eher eine günstigere Langzeitprognose aufwiesen (Frasure-Smith und Lespérance 2010). Jene Komponente aus dem Typ-A-Konstrukt, nämlich Ärger/Feindseligkeit, der aktuell forschungsmäßig noch die größte Prädiktionskraft zugesprochen wird, weist in einer metaanalytischen Bewertung nur mehr eine bescheidene allgemeine Effektstärke von 1,19 bei gesunden Personen, von 1,24 bei kardial erkrankten Patienten auf (Chida und Steptoe 2009; Brydon et al. 2010). Bezüglich der Gefahr plötzlich auftretender Vorhofarrhythmien, aber auch der Gesamtmortalität in der Langzeitentwicklung von Herzerkrankungen behält dieses Teilkonstrukt aber eine Relevanz bei (Davidson 2008; Lampert 2010; Edmondson et al. 2013; Wong et al. 2013).
In einer ähnlichen Größenordnung bewegen sich auch einige andere psychologische Konstrukte in einem möglichen pathogenetischen Einfluss auf eine somatische Krankheitsanfälligkeit im Allgemeinen, auf ein kardiales Erkrankungsrisiko im Speziellen. Hierunter sind insbesondere die Charakteristika der Typ-D-Persönlichkeit mit der Kombination von innengerichteter, im Ausdruck blockierter negativer Affektivität und sozialer Hemmung und Überangepasstheit (Hausteiner et al. 2010; Mols und Denollet 2010; Mols et al. 2010; O’Dell et al. 2011) oder aber die Alexithymie (Tolmunen et al. 2010) anzuführen. Trotz gewisser Konstruktüberlappung üben Depression/Depressivität einerseits und Typ-D-Persönlichkeit andererseits einen eigenständigen und differenziellen Einfluss auf den Verlauf von kardialen Erkrankungen aus (Denollet et al. 2009).
Weitere Forschungsaktivitäten zielen darauf, jene psychopathologischen Aspekte eines depressiven Syndroms näher zu bestimmen, die entweder mit speziellen kardialen Risikoerhöhungen einhergehen, und/oder mit relevant erscheinenden pathophysiologischen Mechanismen assoziiert erscheinen (Kent und Shapiro 2009). Dies trifft etwa auf die vitale Erschöpfung, die Anhedonie oder die Hoffnungslosigkeit zu, die als Prädiktoren für kardiale Mortalität untersucht validiert werden konnten (Dunn et al. 2006; Williams et al. 2010; Leroy et al. 2010; Smith et al. 2011; Ekmann et al. 2012; Vroege et al. 2012; Denollet et al. 2013).
In den Follow-up-Studien von Patienten mit Postmyokardinfarkt-Depression kommt den somatisch-affektiven Symptomen einer depressiven Verstimmtheit insgesamt eine deutlich höhere Prädiktionskraft im Hinblick auf das Mortalitätsrisiko im weiteren Verlauf zu als den kognitiv-affektiven Symptomen (de Jonge et al. 2007; Linke et al. 2009; Martens et al. 2010a, b; Carney und Freedland 2012; Denollet et al. 2013; de Miranda Azevedo et al. 2014). Gerade diese körperlichen Depressionssymptome wiesen in den bisherigen Behandlungsstudien mittels Antidepressiva aber eine starke Neigung zur Therapieresistenz auf (Carney und Freedland 2009b; Zuidersma et al. 2013).
Forschungsprojekte, die den Zusammenhang psychosozialer, psychologischer oder psychopathologischer Variablen auf kardiale Erkrankungsrisiken oder spezielle Morbiditäts- und Mortalitätsereignisse bei bestehender kardialer Erkrankung thematisierten, haben mehrheitlich unidimensionale und globale psychometrische Konstrukte verwendet. Dieser methodische Ansatz erscheint im Hinblick auf die Lösung von zentralen pathogenetischen, aber auch therapeutischen Fragen nur wenig zielführend (Denollet und Pedersen 2009). Untersuchungen mit komplexem Konstruktdesign, die sowohl einen allgemeinen Disstress, als auch Depression und Angst in einem Sample von Bypass-operierten Patienten mit koronarer Herzkrankheit erfassten, deckten differenzielle Effekte auf. So war Depressivität signifikant stärker mit einer schlechteren gesundheitsbezogenen Lebensqualität, das Ausmaß von Angst aber bedeutsamer mit akuten kardialen Ereignissen assoziiert (Tully et al. 2008, 2009). Angst scheint nach Herzinfarkt dann zur erhöhten Mortalität beizutragen, wenn eine reduzierte systolische Funktion des linken Ventrikels vorliegt (Meyer et al. 2010).
Akuter Stress in seiner Vermittlung über eine sympathikotone Hyperaktivität mag ein sowohl starken Angstaffekten als auch akuten belastenden Ereignissen zugrunde liegender Vermittlungsweg für die Auslösung akuter kardialer Ereignisse sein. Dies konnte eindrucksvoll für die akute Manifestation etwa des Takotsubo-Syndroms bzw. des „Syndroms des gebrochenen Herzens“ nach akutem emotionalem Disstress oder traumatischer Exposition nachgewiesen werden (Esler 2009; Peacock und Whang 2013; Finsterer und Wahbi 2014; Pelliccia et al. 2014).
Depressiv-ängstliche Affekte und Stimmungen einerseits, Persönlichkeitsmerkmale und Reaktionsstile als moderierende Dispositionen andererseits können in einem multifaktoriellen Bedingungsmodell nicht losgelöst von sozialen Einflüssen wie Arbeitsplatzcharakteristika, soziale Kontakte und Unterstützungsressourcen in ihrer pathogenetischen Wertigkeit für kardiales Erkrankungsrisiko, kardiale Morbidität und Mortalität betrachtet werden (Bass 2007).
Neurobiologische Faktoren
Die in klinischen und epidemiologischen Studien nachgewiesenen Zusammenhänge von Depression/Angst/PTBS und koronarer Herzkrankheit werden auch hinsichtlich neurobiologischer Vermittlungsmechanismen intensiv erforscht.
Eine Forschungsstrategie zielt auf die Klärung von affektiver Störung und Herzkrankheit evtl. gemeinsam zugrunde liegenden genetischen Einflüssen. In einer groß angelegten populationsgestützten Zwillingsstudie fanden Kendler et al. (2009) eine nur mäßig erhöhte Odds-Ratio von ca. 1,3 für eine allgemeine Lebenszeitassoziation. Eine zeitabhängige Analyse deckte bei Einsetzen einer koronaren Herzkrankheit eine OR für eine gleichzeitige bzw. anhaltende Major Depression aber von 2,83 bzw. 1,75 auf. Der Beginn einer Major Depression wiederum erhöhte das Hazard-Risiko für eine gleichzeitige oder anhaltende KHK auf 2,53 bzw. 1,17. Dieser Einfluss der Depression auf die KHK war in erster Linie als ein Akuteffekt zu verstehen. Bei Frauen schien die Komorbidität hauptsächlich auf gemeinsam geteilte genetische Effekte zurückzuführen zu sein, bei älteren Männern traten hingegen Umweltfaktoren in den Vordergrund, bei jüngeren Männern eher genetische Einflüsse. Erste, aber nicht klar replizierte molekulargenetische Befunde sprechen dafür, dass beispielsweise Polymorphismen des BDNF- oder des Serotonintansportergens eine signifikante Rolle in der gemeinsam geteilten genetischen Vulnerabilität spielen könnten (McCaffery et al. 2006; Bondy 2007; Otte et al. 2007; Bozzini et al. 2009). Wichtige Interaktionen von genetischen und Umwelteinflüssen müssen bei dieser speziellen Diskussion beachtet werden (Mulle und Vaccarino 2013).
Die pathogenetische Diskussion von potenziellen psychobiologischen Vermittlungsmechanismen wird auf ganz unterschiedlichen Ebenen geführt, die hier nur schematisch skizziert werden sollen (Musselman et al. 1998; Skala et al. 2006; Kitzlerova und Anders 2007; Thayer und Lane 2007; Goldston und Baillie 2008; Brown et al. 2009; Grippo und Johnson 2009; Poole et al. 2011; Nemeroff et al. 2012; Benton et al. 2013; Halaris 2013; Huffman et al. 2013; von Känel 2012, 2014; Whooley und Wong 2013; Mangge et al. 2014a, b, Abb. 6).
Dysregulation des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde (HPA-) Systems
Eine vermehrte Freisetzung von CRF, ACTH und schließlich Kortisol bei verringerter negativer Feedbackhemmung kennzeichnen neuroendokrinologisch klinische Zustände einer bedeutsamen depressiven Verstimmung. Dieser „Hyperkortisolismus“ bei progressiver Desensitivierung der HPA-Achse bei Major Depression kann mit einer Reihe von Risikofaktoren verbunden sein, die von kardiologischer Relevanz sind. Hierzu zählen Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypertonus, atheroskleroseinduzierende Effekte wie Beschädigung der Gefäßendothelzellen und verzögerte Wundheilung. Auch die Trauma- und PTBS-bezogenen HPA-Dysfunktionen mit „Hypokortisolismus“ wirken sich auf eine Reihe von nachgeschalteten biologischen Systemen nachteilig aus und sind z. B. mit einer erhöhten proinflammatorischen Reaktionslage assoziiert.
Dysregulation der sympathikoadrenalen Achse
In Zuständen von klinisch relevanter Depression, Angst oder posttraumatischem Disstress verstärkt sezerniertes CRF stimuliert auch die Zentren der autonomen-sympathischen Aktivität. Erhöhte Konzentrationen von Adrenalin und Noradrenalin sind die Folge. Andererseits bedingen wiederum auch kardiale Zustände einer koronaren Ischämie oder einer Herzinsuffizienz eine sympathikoadrenale Hyperaktivität. Katecholamine beeinflussen signifikant die Herzrate, die orthostatische Regulation und besitzen starke Effekte auf Gefäße und Thrombozytenfunktionen.
Verringerung der Herzratenvariabilität
Balancierte Fluktuationen der Herzrate kennzeichnen ein dynamisch-adaptives kardiovaskuläres System. Sie reflektieren ein fein abgestimmtes Zusammenspiel von sympathischem, parasympathischem und Renin-Angiotensin-System. Bei koronaren Herzerkrankungen kann die Herzratenvariabilität bedeutsam reduziert sein. Das relative Risiko eines plötzlichen Herztodes nach einem Myokardinfarkt ist bei verringerter Herzratenvariabilität signifikant erhöht. Eine Reduktion des Hochfrequenzbandes der Herzratenvariabilität, die einen verringerten parasympathischen Tonus reflektiert, wird häufig bei depressiv-ängstlichen Patienten gefunden. Eine reduzierte Herzratenvariabilität prädisponiert möglicherweise zu ventrikulären Arrhythmien und trägt sekundär vielleicht zur Exzessmortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und koexistenter depressiver/Angst- oder postraumatischer Belastungsstörung bei.
Myokardiale Ischämie und ventrikuläre Instabilität als Reaktion auf Stressoren
Kammerflimmern ist sehr wahrscheinlich der zugrunde liegende Mechanismus für einen plötzlichen Herztod. Psychologischer Stress kann zu einer Senkung der Schwelle der Vulnerabilitätsperiode des Ventrikels führen. Die parasympathische Aktivität des Vagus übt hierbei einen antiarrhythmischen Effekt aus. Zwischen Stressreaktionen mit erhöhter sympathischer Aktivität und einer Major Depression existieren einige pathophysiologische Parallelen. Das Risiko eines plötzlichen Herztodes bei depressiven Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt wird v. a. über vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (PVC) vermittelt, wobei der Interaktionseffekt von Depression und PVC entscheidend zu sein scheint.
Veränderungen der Thrombozytenrezeptoren und/oder -funktionen
Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle in der Hämostase, Thrombosenbildung, Entwicklung der Atherosklerose und akuter Herzsyndrome. Sie interagieren mit subendothelialen Komponenten beschädigter Gefäße und den Gerinnungsfaktoren im Plasma, v. a. mit Thrombin. Auf Thrombozyten befinden sich zahlreiche adrenerge, serotonerge und dopaminerge Rezeptoren. Depressive Patienten zeigen eine verstärkte Thrombozytenaktivierung und -reaktionsfähigkeit. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Depression lassen sich erhöhte Konzentrationen von freigesetztem Plättchenfaktor 4 und β-Thromboglobulin nachweisen. Serotonin scheint maßgeblich an der Aktivierung und Sekretionsaktivität von Thrombozyten beteiligt zu sein.
Aktivierung des Immunsystems
Verschiedene psychische (z. B. Major Depression) und somatische (z. B. Myokardinfarkt) Stressoren bewirken eine Aktivierung des inflammatorischen Reaktionssystems. Hierbei kommt es u. a. zu einer vermehrten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Diese Immunaktivierung hat mehrere Konsequenzen. Zytokine wie z. B. Interleukin-1 und Interleukin-6 induzieren einen Krankheitszustand, der symptomatologisch einer Depression sehr ähnelt („sickness behavior“). Vermehrt im Serum gebildete Immunkomplexe lagern sich möglicherweise über Extravasation auch in umschriebenen Gehirnzentren der Regulation von Stimmung und Herzaktivität ab und führen hier zu Dysregulationen. IL-1 und IL-6 stimulieren ferner die HPA-Achse. Ein „Hyperkortisolismus“, aber auch eine „Hypokortisolismus“ sowie ein assoziierter erhöhter Tonus des sympathischen Nervensystems mit hieraus resultierender verringerter Herzratenvariabilität bedeuten wiederum ein Exzessrisiko für Reinfarkt und Mortilität nach vorherigem Myokardinfarkt. Proinflammatorische Zytokine wie IL-1 und Interferon-α induzieren das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase, das Tryptophan verstärkt zu Kynuren- und Quinolinsäure konvertiert. Dies führt sekundär über eine Tryptophandepletion zu einer verringerten Serotoninsynthese im Gehirn. Aber auch erhöhte Quinolinkonzentrationen entfalten eine depressiogene Wirkung. Reduziertes Serotonin erleichtert sowohl das Auftreten von depressiven Symptomen als auch von Verschlussereignissen in Herzgefäßen über eine serotoninvermittelte Dysbalance in Thrombozytenaggregation, Fibrinolyse und Konstriktion der Koronararterien. Ferner sind Veränderungen im Metabolismus der Fettsäuren sowie in der Zusammensetzung der vielfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA, z. B. reduzierte Omega-3-Fettsäuren) in der Phospholipidfraktion des Serums und in den Erythrozytenmembranen sowohl bei der Major Depression als auch bei ventrikulären Arrhythmien involviert. Omega-3-Fettsäuren senken z. B. signifikant das Risiko eines primären Herzstillstands und eines plötzlichen Herztodes vermutlich durch antiarrhythmische Eigenschaften. Sie reduzieren überdies die Aktivität von proinflammatorischen Zytokinen.
Mit der Darstellung wichtiger psychobiologischer Vermittlungsmechanismen ist nicht impliziert, dass individuelle emotionale Reaktionsmuster von Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der Entstehung depressiver Zustände sekundär wären (Levenson und Dwight 2000). Diese persönlichkeitsverankerten Reaktionsmodi sind aber stets auf allgemeinere psychosomatische Bindeglieder zu beziehen. Ebenso können mit einer klinisch relevanten Verstimmung assoziierte behaviorale Faktoren wie verstärkter Nikotinkonsum, Nichtbeachten von empfohlenen Diätveränderungen, Non-Compliance hinsichtlich notwendiger Medikationen und rehabilitativer Maßnahmen zu einer Risikoerhöhung beitragen (Glazer et al. 2002; Wang et al. 2002). Und wiederum ist es sehr wahrscheinlich, dass die derzeit erforschten psychobiologischen Vermittlungswege in den unterschiedlichen Abschnitten der Entwicklung zu einer kardialen Erkrankung bzw. beim Auftreten akuter kardialer Ereignisse eine differentielle Rolle spielen, die innerhalb eines integrativen biopsychosozialen Modells beachtet werden müssen (Hare et al. 2014; Bradley und Rumsfeld 2015, Abb. 7).
Die bedeutsamen empirischen Geschlechtsdifferenzen bezüglich kardialer Erkrankungsrisiken und -verläufe sind bisher in ersten psychokardiologischen Studien eigenständig thematisiert worden. Sie verweisen bei Frauen auf spezielle psychosoziale Belastungskonstellationen, aber auch auf mögliche differentielle neurobiologische Reaktionssysteme hin (Evangelista und McLaughlin 2009; Hayes 2009; Wright et al. 2014; Mehta et al. 2015).

Evidenzbasierte Therapie

Die meisten kardiologischen Fachgesellschaften fordern in einer allgemeinen psychosomatischen Perspektive eine systematische Beachtung von psychologischen, psychosozialen und psychopathologischen Faktoren in der Behandlung von Herzkrankheiten. Dies geht einher mit bedarfsorientierten, gestuften Interventionen, die einerseits eine stabile Therapeut-Patient-Beziehung als grundlegend charakterisieren, psychotherapeutische und ggf. auch psychopharmakologische Interventionen empfehlen und den Vorteil interdisziplinärer kollaborativer Behandlungsmodelle betonen (Albus et al. 2014; Hare et al. 2014; Ladwig et al. 2014; Agorastos et al. 2015; Mavrides und Nemeroff 2015).
Unter empirischen Gesichtspunkten sind kontrollierte Studien sowohl zur psychotherapeutischen als auch zur pharmakologischen Behandlung depressiv-ängstlicher Störungen bei Patienten mit KHK und nach Myokardinfarkt durchgeführt worden. Untersucht wurden sowohl eine Wirksamkeit einer Therapie der psychopathologischen Symptome als auch Effekte auf den weiteren somatischen Krankheitsverlauf.
Psychotherapeutische Ansätze
Psychotherapeutische Verfahren sind traditionellerweise zur Modifikation von etablierten biologischen, aber Life Style-bezogenen und verhaltensabhängigen Risikofaktoren für Herzerkrankungen eingesetzt worden oder konzentrierten sich auf spezielle emotionale Belastungen und Verarbeitungsprobleme im Rahmen der kardiologischen Akuttherapie und Rehabilitation. Sie haben sich in diesem Indikationsgebiet insgesamt positiv bewährt (Graham et al. 2007; von Känel 2012, 2014; Ladwig et al. 2014; Pogosova et al. 2014).
Empirische Studien, die einen Hauptfokus auf die Behandlung von komorbiden affektiven Störungen bei kardiologischen Patienten richteten, sind hingegen deutlich seltener. In dieser Perspektive ragen zunächst 2 Studien bei komorbid-depressiven Patienten mit KHK und Zustand nach Herzinfarkt heraus, die ENRICHD-Studie (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease study; Berkman et al. 2003) einerseits, die CREATE-Studie (Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy trial; Lespérance et al. 2007) andererseits.
Die ENRICHD-Studie war multizentrisch angelegt und schloss 2481 Patienten ein, die nach einem Herzinfarkt depressiv verstimmt waren (Berkman et al. 2003). Die Studie war primär konzipiert, den Einfluss auf die Reinfarktrate bzw. die Gesamtmortalität im weiteren Verlauf und nicht den Effekt auf die Depressivität zu überprüfen. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) oder einer üblichen kardiologischen Behandlung zugeteilt. Die KVT schloss 11 individuelle Sitzungen über einen Zeitraum von 6 Monaten sowie auch die Möglichkeit einer Teilnahme an Gruppenpsychotherapie ein. Sie zielte auf eine Bearbeitung depressiogener kognitiver Dysfunktionen einerseits, auf eine Verbesserung der wahrgenommenen sozialen Unterstützung andererseits. Patienten mit einem hohen HAMD-Score (>24) bei Baseline oder einem initialen Nichtansprechen auf KVT nach 5 Wochen erhielten Sertralin. KVT war der Treatment-as-usual-Gruppe in der Reduktion der Depressivität statistisch signifikant, wenngleich klinisch nur mäßig überlegen (−10,1 ± 7,8 vs. –8,4 ± 7,7 HAMD-Scores). Der Einfluss auf die Variable „soziale Unterstützung“ war marginal. Im 29-Monats-Follow-up bestand hinsichtlich des reinfarktfreien Überlebens der primären Outcome-Variable aber kein signifikanter Unterschied. Die Autoren führten dieses enttäuschende Ergebnis auf den nur geringen Unterschied im Ausmaß der Outcome-Depressivität zwischen den beiden Gruppen zurück. Sekundäranalysen zeigten aber, dass bei jenen Patienten, die unabhängig von der Randomisierung Sertralin erhalten hatten (ca. 20 %), die Mortalität um 40 % reduziert war (Taylor et al. 2005). Diese Erfolg versprechenden Effekte waren jedoch in einer primär hierfür zu konzipierenden Studie erst zu überprüfen (Glassman 2005). Dies galt auch für Überlegungen, welche Komponenten der KVT als Prädiktoren für die Reduktion der Depressivität, für die Steigerung der Patienten-Adherence und der Verbesserung von Kommunikationsskills gelten könnten (Cowan et al. 2008).
In die CREATE-Studie wurden 284 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Major Depression eingeschlossen (Lespérance et al. 2007). Es erfolgte eine 2fache Randomisierung zunächst in interpersonale Psychotherapie (IPT) und klinisches Management (CM) vs. klinisches Management alleine, anschließend in Citalopram vs. Plazebo. Die Studie war in diesem 2 × 2-faktoriellen Parallegruppendesign (CM + IPT + Citalopram; CM + IPT + Plazebo; CM + Citalopram; CM + Plazebo) auf 12 Wochen angelegt und hatte als primäre Outcome-Variabe den Effekt auf die HAMD-Scores. Citalopram bewirkte gegenüber Plazebo eine signifikant günstigere Reduktion der Depressions-Scores, eine signifikant höhere Responserate (52,5 % vs. 40,1 %) und Remissionsrate (35,9 % vs. 22,5 %). Allerdings war die Effektstärke von 0,33 für Citalopram insgesamt als mäßig einzustufen. Eine zusätzliche interpersonale Psychotherapie zum klinischen Management gegenüber dem klinischen Management alleine zeigte hingegen keinen signifikanten Unterschied.
Inwieweit psychotherapeutische Verfahren (kognitive Verhaltenstherapie, KVT; supportives Stressmanagement, SSM) zu einer Remission depressiver Verstimmungen (Major Depression, Minor Depression; n = 123) nach koronarer Bypass-Operation beitragen können, war Gegenstand einer weiteren 12-wöchigen, randomisierten, einfach verblindeten Studie (Freedland et al. 2009). Im Vergleich zu „Treatment as usual“ (TAU) erzielten beide Psychotherapieverfahren zum 3-Monats-Zeitpunkt signifikant höhere Remissions-raten (KVT: 71 %, SSM: 57 %, TAU: 33 %), die sich auch im 9-Monats-Follow-Up analog darstellten (KVT: 73 %, SSM: 57 %; TAU: 35 %). Die kognitive Verhaltenstherapie erzielte gegenüber TAU überlegene Verbesserungen in sekundären Outcome-Variablen wie Depression, Angst, Hoffnungslosigkeit, Stress, Lebensqualität, das supportive Stressmanagment nur in einigen dieser Variablen.
Tab. 10 gibt einen Überblick über diese und einige weitere kontrollierte Psychotherapiestudien zu kardiologisch erkrankten Patienten mit komorbider depressiver Störung. Analoge empirische Untersuchungen zu definierten komorbiden Angststörungen fehlen. Ein RCT zur Reduktion von PTBS nach Myokardinarkt mittels Trauma-fokussierter psychologischer Beratung wird derzeit durchgeführt (Meister et al. 2013).
Tab. 10
Übersicht über kontrollierte Psychotherapiestudien bei komorbid depressiven Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem kardialem Ereignis. (Modifiziert und erweitert nach Agorastos et al. 2015)
Studie/Autoren
Anzahl
Sample
Kontrolle
Dauer
Effekte auf Depression
Effekte auf kardiale Morbidität
ENRICHD
Berkman et al. (2003)
1481
Depression 4 Wo nach Herzinfarkt
Kognitive VT-Einzel ± Gruppe, wöchentlich
Treatment as usual (TAU)
6 Monate
± (Kein signifikanter Effekt)
±
Barth et al. (2005)
59
Depression bei KHK
KVT + Psyychoedukation, 6 stationäre Sitzungen
TAU
4 Wochen
±
n. b. (nicht berichtet)
CREATE
Lespérance et al. (2007)
284
Depression bei KHK
Interpersonale Psychotherapie, wöchentlich
Klinisches Management ± Citalopram
3 Monate
Kein Effekt
±
Freedland et al. (2009)
123
Depression 12 monate nach koronarer Bypass-Operation
KVT, wöchentlich
Supportives Stressmanagement
12 Wochen
+ (Signifik. Effekt)
n. b.
COPES
Davidson et al. (2010)
157
Über 3 Monate persistente Depression nach akutem koronarem Ereignis
Patientenpräferenz: Problemlösung u./o. Antidepressivum
Stepped care approach
Stepped care (n = 80), TAU (n = 77), nicht depressive kardiale Patienten (n = 80)
6 Moante
+ (Primär: zufrieden; sekundär: BDI+)
 
SUPRIM
Gulliksson et al. (2011)
362
12 Monate nach koronarem Ereignis
Stressmanagement-KVT, 20 × 2 h
TAU
12 Monate
n. b.
+
STEP-IN-AMI
Roncella et al. (2013)
94
1 Woche nach akutem koronaren Ereignis
Individuelle Anzahl von Einzel- und Gruppenpsychotherapie (humanistisch-existent.)
TAU
12 monate
+
+
SPIRR-CAD
Albus et al. 2011, 2014
570
Depression/Dysthymie/Angststörung bei KHK
Gestuft, kombinierte 25 × psychodynamische Therapie, 8 × KVT
TAU
18 Monate
±
n. b.
RCTs zu psychologischen Interventionen bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz, die KVT bzw. positive Psychologie und gezielte körperliche Aktivierung erprobten, ermittelten insgesamt positive Effekte auf die depressive Stimmungslage und kardiale Leistungsfähigkeit (Gary et al. 2010; Huffman et al. 2011; Blumenthal et al. 2012a).
EbM-Info
Die bisher vorliegenden kontrollierten Studien, die ein psychotherapeutisches Verfahren bei koronarer Herzkrankheit und komorbider depressiver Störung inkludierten, zeigten bisher in je 2 RCTs einen diskret positiven Effekt auf die depessive Symptomatik bzw. einen günstigen Effekt auf die kardiale Morbidität. Mehrere Studien zeigten weder eine signifikant positive Wirkung auf die Depression noch auf den kardialen Verlauf. In einem Cochrane Review wird insgesamt ein schwach positiver Effekt auf die komorbide Depressivität bescheinigt (Baumeister et al. 2011; Evidenzgrad Ib).
RCTS zu psychologischen Interventionen (KVT, positive Psychologie, körperliche Übeung) bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz zeigten insgesamt positive Effekte auf die depressive Stimmungslage und kardiale Leistungsfähigkeit (Rustad et al. 2013; Evidenzgrad Ib).
Pharmakotherapeutische Ansätze mit Antidepressiva
Auch in psychopharmakologischer Hinsicht wurden als zentrale Fragen aufgenommen, inwieweit Antidepressiva überhaupt bei kardiologischen Patienten mit Sicherheit eingesetzt werden können, inwieweit sie komorbide depressive Störungen und dadurch potentiell auch Angst- und posttraumatische Belastungsstörungen wirksam behandeln, und inwieweit sie eventuell positiv damit auch die kardiologische Morbidität beeinflussen können.
Zu Beginn dieser Forschungsbestrebungen ragt SADHART (Sertralin Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) als psychopharmakologische Interventionsstudie bei Patienten nach Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris mit Depression heraus (Glassman et al. 2002). SADHART wurde konzipiert, die Sicherheit und Wirksamkeit von Sertralin gegenüber Plazebo unter dieser Indikationsstellung zu überprüfen. 369 Patienten wurden eingeschlossen. Sertralin erwies sich als sicher, allerdings als nur mäßig antidepressiv wirksam (CGI: statistisch signifikant; HAMD: n. s.). Statistisch signifikante Verbesserungen der Depressivität fanden sich bei jenen Patienten mit rezidivierender Major Depression. Die Komplikationsrate (Tod, Reinfarkt, Herzversagen, Schlaganfall, instabile Angina pectoris) war im Verlauf unter Sertralin deutlich niedriger als unter Plazebo (14,5 % vs. 22,4 %). Der Unterschied konnte aber wegen einer Unterpowerung des Studiensamples keine statistische Signifikanz erlangen. In einem 7-Jahres-Follow-up konnten Daten zu 361 Patienten erhoben werden (Glassman et al. 2009). 20,9 % der Patienten verstarben in diesem Zeitraum. Weder frühere rezidivierende Episoden einer Major Depression, noch Depressionen mit Beginn vor oder nach dem akuten kardialen Ereignis waren mit dieser Langzeitmortalität assoziiert. Als entscheidende Variablen, die mit der Langzeitmortalität korreliert waren, kristallisierten sich die Schwere der Major Depression nach dem Herzinfarkt sowie das Nichtansprechen auf Sertralin während der Studienbehandlungsphase heraus. Diese beiden klinischen Größen prognostizierten eine mehr als Verdoppelung der Langzeitmortalität. Ein bedeutsames positives Ansprechen auf Sertralin war wiederum signifikant mit einer höheren Compliance, die Medikation fortzuführen, verbunden, sodass beide Aspekte zusammengesehen werden mussten.
Es liegt mittlerweile eine bedeutsame Anzahl von weiteren RCTs mit diversen Antidepressiva vor, in denen die oben skizzierten Fragen gegenüber Plazebo oder einem Komparator-Antidepressivum bei komorbid-depressiven Patienten mit KHK und mehrheitlich nach Herzinfarkt untersucht wurden (Roose et al. 1998: Paroxetin vs. Nortriptylin; Strik et al. 2000: Fluoxetin vs. Plazebo; Roose et al. 1991: Fluoxetin vs. Bupropion; McFarlane et al. 2001: Sertralin vs. Plazebo; Mohapatra et al. 2005: Sertralin vs. Plazebo; Lespérance et al. 2007 (CREATE, s. oben): Citalopram vs. Plazebo; Honig et al. 2007 (Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial, MIND-IT): Mirtazapin vs. Placebo; Blumenthal et al. 2012b (UPBEAT): Sertralin vs. Plazebo oder aerobes Training). Die antidepressiven Wirkungen der Antidepressiva waren in großer Mehrheit der Kontrollgruppe statistisch signifikant überlegen. Die Nebenwirkungen bewegten sich mehrheitlich auf dem Niveau der Kontrollgruppe. Eventuelle Effekte auf die kardiale Morbidität und Prognose konnte aufgrund der Unterpowerung der konzipierten Studie mehrheitlich noch nicht nachgewiesen werden. Ein weiterer Grund hierfür könnte auch in der Nichtkontrolle wichtiger klinischer Subgruppen (z. B. „somatisch-affektiv“ vs. „kognitiv-affektiv“, s. oben) gelegen haben. Einen interessanten präventiven Ansatz wählten Hansen et al. (2012), die in einer doppelblinden und plazebokontrollierten Studie 240 Patienten nach einem Herinfarkt mit Escitalopram vs. Plazebo mit dem Ziel behandelten, eine Postmyokard-Depression zu verhindern. Ausschlusskriterien waren u. a. aktuelle Depression oder andere psychische Störungen, aktuelle antidepressive Medikation, lebensbedrohliche medizinische Bedingungen, schwere Herzinsuffizienz. Unter Escitalopram (n = 120) traten während einer 1-jährigen Behandlungsperiode 2 Fälle, unter Plazebo (n = 120) jedoch 10 Fälle einer Major Depression auf. Escitalopram erwies sich als statistisch signifikant wirksam in der Prävention neu auftretender Depressionen nach einem Myokardinfarkt.
RCTs, die eine antidepressive Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz studierten, fanden zwar mehrheitlich eine tolerable Sicherheit (z. B. SADHART-CHF, O’Connor et al. 2010, 2014), konnten aber bisher keine überzeugenden Belege für eine antidepressive Wirksamkeit erbringen (Rustad et al. 2013).
EbM-Info
Kontrollierte Untersuchungen bei Patienten mit KHK und Zustand nach kritischem kardialem Ereignis zeigten mehrheitlich eine signifikante Reduktion der depressiven Symptomatik ohne zusätzliche kardiale Gefährdung, aber auch noch ohne klare empirische Belege für eine Verbesserung der kardialen Prognose (Baumeister et al. 2011; Evidenzgrad Ia). Eine Gesamtbewertung aller offenen und kontrollierten Studien zu dieser Indikation kam zu einer etwas positiveren Schlussfolgerung und sah eine günstige Beeinflussung auch der kardialen Morbidität durch eine konsequente antidepressive Medikation als erhärtet an (Pizzi et al. 2011; Bradley und Rumsfeld 2015). Die Beurteilung der erwartbaren antidepressiven Effekte wiederum bei Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz war auf dem Boden einer schmaleren Datenlage insgesamt zurückhaltender (Rustad et al. 2013).
Kollaborative Versorgungsmodelle
Sowohl psychotherapeutische als auch psychopharmakologische Interventionen dürfen bei kardiologischen Patienten nicht isoliert betrachtet, sondern müssen stets in den Kontext einer Gesamtbehandlung gestellt werden. In den zurückliegenden Jahren sind zahlreiche RCTs zur Wirksamkeit und Nützlichkeit von interdisziplinären Versorgungsmodellen durchgeführt worden und haben sich als hoch überlegen gegenüber üblichen, je isoliert und parallel durchgeführten kardiologischen, psychologischen und antidepressiv-medikamentösen Behandlungsstrategien erwiesen (Katon et al. 2010; Hare et al. 2014; Ladwig et al. 2014; Agorastos et al. 2015; Bradley und Rumsfeld 2015; Evidenzgrad Ia). Ein RCT soll zur Illustration dienen. 235 über 60 Jahre alte Patienten mit Major Depression oder Dysthymie, von denen eine Subgruppe bereits Symptome einer KHK zeigten, wurden für eine auf 12 Monate angesetzte Studie rekrutiert. Sie wurden randomisiert entweder einem kollaborativem Betreuungsmodell (IMPACT), das neben der kardiologischen Führung auch eine antidepressive Medikation oder Psychotherapie inkludierte, oder lediglich einer üblichen hausärztlichen Behandlung (TAU) zugeteilt. Als primäres Outcome-Kriterium wurden „harte“ (fatale und nicht fatale) kardiovaskuläre Ereignisse definiert. Bei 119 Patienten (51 %) trat ein solches Ereignis ein. Es fand sich eine signifikante Interaktion zwischen Behandlungsmodalität × Baseline-KHK. IMPACT-Patienten ohne KHK zu Studienbeginn hatten im Vergleich zu TAU-Patienten ohne Baseline-KHK ein um 48 % reduziertes Risiko, in diesem Jahr ein krititisches kardiales Ereignis zu erleben. Bei depressiven Patienten mit Baseline-KHK wurde jedoch kein Unterschied zwischen IMPACT und TAU gefunden (Stewart et al. 2014).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollten aus heutiger psychopharmakologischer Sicht Trizyklika bei kardiovaskulär erkrankten Patienten mit Begleitdepression nur noch in sehr begründeten Ausnahmefällen verwendet werden, da sie potenziell kardiotoxisch wirken (Roose und Miyazaki 2005). TZA können zu einer ausgeprägten orthostatischen Hypotension (bei Nortriptylin am geringsten ausgeprägt) führen, die Herzfrequenzvariabilität weiter reduzieren und mittels Blockade der Natriumkanäle im His-Purkinje-System eine Verzögerung der intraventrikulären Leitungsgeschwindigkeit und der AV-Überleitungszeit bedingen.
Die chinidinähnlichen Effekte der TZA sind als besonders risikoreich zu bewerten. Wie Klasse-Ia-Antiarrhythmika können sie bei Patienten prinzipiell die QTc-Zeit verlängern und potenziell tödliche Torsade de pointes induzieren (Glassman et al. 1998). Das Risiko gefährlicher ventrikulärer Arrhythmien bei Patienten mit Herzkrankheiten steigt bei Kombinationsbehandlungen mit TZA und anderen Medikamenten, die bekanntermaßen ebenfalls QTc-Verlängerungen hervorrufen (Roden 2004):
  • Antiarrhythmika der Klassen I und III: Chinidin (Ia), Disopyramid (Ia), Procainamid (Ia), Propafenon (Ic), Amiodaron (III), Sotalol (III), Bretylium (III), Ibutilid (III), Dofetilid (III);
  • Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Pentamidin;
  • Antimalariamittel: Halofantrin;
  • Antihistaminikum: Astemizol;
  • Antipsychotika: Sertindol (verpflichtende EKG-Kontrollen), Chlorpromazin, Pimozid, Haloperidol;
  • Antiemetikum: Domperidon;
  • Methadon.
Eine Behandlung der komorbiden Depression bei kardialen Patienten mit Trizyklika ist heute nicht mehr State oft the Art. Ausnahmen sind daher dringend begründungsbedürftig.
Wichtige andere Medikamenteninteraktionen von TZA und Kardiaka sind in Tab. 11 aufgeführt. Unter pharmakokinetischen Aspekten ist zu beachten, dass TZA an den jeweiligen CYP-Subsystemen als Inhibitoren wirken (Wynn et al. 2009b).
Tab. 11
Wichtige Medikamenteninteraktionen in der Kombination von Trizyklika (TZA) und Kardiaka. (Nach Rothenhäusler und Kapfhammer 2005; Williams und Wynn 2009)
Schleifendiuretika/Benzothiadiazine
z. B. Furosemid, Bultizid: Überwachung der Elektrolyte, speziell von Kalium, Hypokaliämie ein weiterer Risikofaktor für QTc-Verlängerungen
Chinidin
Propafenon
Mexiletin
Amiodaron
Potenzierte QTc-Verlängerung; zusätzliche CYP2D6-Hemmung: toxische Plasmaspiegel von TZA möglich
CYP1A2-Hemmung: toxische Plasmaspiegel von TZA möglich
CYP1A2-Hemmung: toxische Plasmaspiegel von TZA möglich
CYP1A2, 2C9, 3A4, 2D6-Hemmung: toxische Plasmaspiegel möglich; Trazodon (Kontraindikation): polymorphe ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de Pointes möglich
β-Blocker
Blutdruckkontrollen: verstärkte Hypotension; auch in Kombination mit Trazodon (α1-adrenolytisch)
Kalziumantagonisten
Mibefradil: CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor: erhöhte Plasmaspiegel von TZA
Verapamil, Diltiazem: CYP3A4-Inhibitor: erhöhte Plasmaspiegel von TZA
ACE-Hemmer
z. B. Enalapril, Captopril: beeinträchtigte renale Elimination von TZA, toxische Plasmaspiegel möglich
Clonidin
Prazosin
TZA antagonisieren die α2-agonistische Wirkung von Clonidin: Blutdruckanstieg möglich
In Interaktion mit TZA Blutdruckanstieg möglich
Kumarine
Phenprocoumon, Warfarin: Wirkverstärkung durch TZA, wahrscheinlich durch Verdrängung aus Plasmaproteinbindung
Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer
Gegenüber TZA verfügen SSRI über eine insgesamt günstigere kardiale Verträglichkeit. Die kardiologischen Parameter Blutdruck, Herzfrequenz, kardiale Erregungsleitung und Ejektionsfraktion werden durch SSRI in therapeutischen Dosen nicht relevant verändert (Jiang und Davidson 2005). Daten aus der Heart-and-Soul-Studie belegten eine klare Überlegenheit der SSRI gegenüber den TZA im Hinblick auf kardiale Mortalität (Zimmermann-Viehoff et al. 2014). Die in den oben aufgeführten kontrollierten Studien sorgfältige Nebenwirkungserfassung unterstrich ebenfalls eine verlässliche kardiale Sicherheit der SSRI (Kuyper und Honig 2008; Mazza et al. 2010). Daten aus großen populationsgestützten Untersuchungen müssen allerdings kritisch gegenvalidiert und offen diskutiert werden (Krantz et al. 2009; Whang et al. 2009; Weeke et al. 2012; Rieckmann et al. 2013). Das erhöhte Blutungsrisiko unter SSRI-Behandlung ist eigenständig zu beachten (Strubel et al. 2010). Eine besondere Vorsicht ist bei der Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern und bei vorbekannten gastrointestinalen Läsionen angezeigt (Benkert und Hippius 2015). Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gab 2011 zu Citalopram und Escitalopram Rote-Hand-Briefe wegen bedenkenswerter QTc-Verlängerungen heraus. Metaanalytisch verhielten sich Sertralin, Paroxetin und Fluoxetin diesbezüglich günstiger (Beach et al. 2014).
Beim Einsatz von SSRI sind pharmakokinetische Interaktionen mit kardial wirksamen Arzneimitteln zu beachten, die in Tab. 12 zur Orientierung aufgelistet sind.
Tab. 12
Wichtige Medikamenteninteraktionen in der Kombination von SSRI und Kardiaka. (Nach Rothenhäusler und Kapfhammer 2005; Williams und Wynn 2009)
Antiarrhythmika
Flecainid, Encainid, Mexiletin, Chinidin: Metabolisierung über CYP2D6-Inhibitoren: Paroxetin, Fluoxetin; Metabolisierung über CYP1A2-Inhibitoren: Fluvoxamin
Amiodaron, Lidocain: Metabolisierung über CYP3A4-Inhibitoren: Norfluoxetin, mäßig Fluvoxamin; Metabolisierung über CYP1A2-Inhibitor: Fluvoxamin
β-Blocker
Die meisten lipophil-unspezifischen, aber auch hydrophil-selektiven β-Blocker: Metabolisierung über CYP2D6-Inhibitoren: Paroxetin, Fluoxetin; Proparanol auch Metabolisierung über CYP1A2-Inhibitor: Fluvoxamin; allgemeiner Interaktionseffekt: verstärkte Blutdrucksenkung
Kalziumantagonisten
Metabolismus über CYP3A4-Inhibitoren: Norfluoxetin, mäßig Fluvoxamin; allgemeiner Interaktionseffekt: ausgeprägte periphere Vasodilatation, verstärkte Blutdrucksenkung
Angotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
z. B. Losartan, Valsartan: Metabolisierung über CYP2C9-Inhibitoren: Fluvoxamin, mäßig Fluoxetin
Statine
Lovo-, Simva-, Atorva-, Cerivastatin: Metabolisierung über CYP3A4-Inhibitoren: Norfluoxetin, mäßig Fluvoxamin;
Fluvastatin: Metabolisierung über CYP2C9-Inhibitoren: Fluvoxamin, mäßig Fluoxetin;
als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer besitzen Statine eine nur geringe therapeutische Breite: Spiegelerhöhungen gehen mit erhöhtem Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse einher
Schleifendiuretika
Fluoxetin: selten inadäquate ADH-Sekretion: Hyponatriämie beachten
Kumarine
R-/S-Phenprocoumon, R-/S-Acenocoumarol, S-Warfarin: Metabolisierung über CYP2C9-Inhibitoren: Fluvoxamin, mäßig Fluoxetin; L-Warfarin: Metabolisierung über CYP1A2-Inhibitor: Fluvoxamin;
unter Kombination von Paroxetin und Warfarin verstärkte Blutung über unklaren Mechanismus möglich;
Sertralin zwar geringes Interaktionspotenzial, aber hohe Plasmaproteinbindung: verstärkte Wirkung der verdrängten Antikoagulanzien möglich; Citalopram/Escitalopram nur geringe Plasmaproteinbindung (ca. 50 %): daher in Kombination mit Kumarinen vermutlich günstiger
Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Der SNRI Venlafaxin gilt zwar als interaktionsarm. Trotzdem wird eine Kombination mit CYP2D6- oder CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Felbamat) nicht empfohlen. Venlafaxin ist jedoch bei einigen Patienten mit anhaltenden Erhöhungen des Blutdrucks assoziiert worden. Die regelmäßige Überwachung des Blutdrucks wird daher bei Patienten empfohlen, die mit höheren Dosen als 200 mg Venlafaxin täglich behandelt werden. Venlafaxin zeigt eine nur geringe Plasmaproteinbindung (ca. 30 %) und kann daher mit Kumarinen sicher kombiniert werden. In einer groß angelegten Studie mit Daten an über 200.000 Patienten, die auf der primärärztlichen Versorgungsstufe erstmals ein Antidepressivum verordnet bekamen, nahm Venlafaxin bezüglich potenzieller kardialer Toxizität eine Mittelstellung zwischen TZA und SSRI ein (Martinez et al. 2010). Kritische Analysen dieser Daten schätzten das kardiale Risiko von Venlafaxin aber nicht höher als das von SSRI ein (Taylor 2010).
Die vorliegenden Daten sprechen für ein sicheres kardiovaskuläres Profil auch von Duloxetin (Wernicke et al. 2007). Duloxetin wird über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert und kann durch jeweilige Inhibitoren (CYP1A2: Fluvoxamin; CYP2D6: Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion) über eine Plasmaspiegelerhöhungen zu vermehrten Nebenwirkungen führen (Wynn et al. 2009b). Das weitere SNRI Milnacipran weist am CYP-System keinerlei Interaktionen auf und wird überwiegend über Glukuronidierung (Phase-II-Reaktion) metabolisiert (Puozzo et al. 2002). Milnacipran wird ein sicheres kardiovaskuläres Profil bescheinigt. Es kann jedoch zu einer Erhöhung der Herzfrequenz kommen. Es muss festgehalten werden, dass derzeit kein RCT mit einem SNRI unter der speziellen Indikation einer komorbiden Depression bei kardialen Patienten vorliegt.
Beim NRI Reboxetin sind mögliche orthostatische Hypotensionen zu beachten. Es liegt eine niedrige Plasmaproteinbindung vor, sodass Kombinationen mit Kumarinen unproblematisch sind. Die kardiovaskuläre Sicherheit erscheint insgesamt als zufriedenstellend (Hajós et al. 2004).
Trazodon sollte bei Patienten mit Herzerkrankungen nur gegeben werden, wenn die Herzfunktion während der Therapie sorgfältig überwacht werden kann. Es wurde vermehrt auf das Arrhythmierisiko unter Trazodon hingewiesen (James und Mendelson 2004; Zitron et al. 2004).
Zum NaSSA Mirtazapin liegt ein RCT unter der speziellen kardiologischen Indikation vor (s. oben). Es wird primär über CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 und Glukuronidierung metabolisiert. Fluvoxamin, das an all diesen CYP-Subsystemen ein inhibitorisches Potenzial entfaltet, kann zu bedeutsamen Plasmaspiegelerhöhungen von Mirtazapin führen. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig und dürfte bei marcumarisierten Patienten zu keinen klinisch bedeutsamen Interaktionen führen (Eckert 2009). Mirtazapin sollte mit anderen serotonergen Präparaten nur mit Vorsicht kombiniert werden. Es kann in Kombination mit Clonidin zu hypertensiven Krisen kommen (Troncoso und Gill 2004). Mirtazapin ist auch in einer 500 ml 5 %igen Glukoselösung applizierbar. Empfohlen wird ein initialer Beginn mit sehr niedrigen Tagesdosen von 6–9 mg und langsamer Steigerung auf 15 mg i. v., wobei dies 30 mg per os entspricht (Malt und Lloyd 2007).
Zum NDRI Bupropion liegt ein RCT unter der speziellen kardiologischen Indikation vor (s. oben). Es wird primär über CYP2B6 und im geringen Umfang auch über andere CYP-Subsysteme metabolisiert (s. oben). Es ist ein moderater CYP2D6-Inhibitor und kann daher bei jenen Medikamenten, die v. a. hierüber metabolisiert werden dann zu potenziellen Problemen beitragen, wenn diese Medikamente nur eine geringe therapeutische Breite besitzen. Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel ist ein bedeutsamer CYP2B6-Inhibitor und kann zu bedeutsamen Plasmaspiegelanstiegen von Bupropion führen (Williams und Wynn 2009).
Der Hauptmetabolisierungsweg des selektiven MAO-Inhibitor Moclobemid erfolgt über CYP2C19 und CYP2D6 und ist hier auch ein Inhibitor.
Agomelatin ist ein Melatonin 1 und 2-Agonist und 5-HT2C-Antagonist. Es sollte möglichst nicht mit CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin) kombiniert werden (Benkert und Hippius 2015).
Vortioxetin sollte aufgrund seines multimodalen serotonergen Wirkprinzips mit weiteren sertonergen Medikamenten (z. B. Odansetron, Triptane, Tramadol) nur vorsichtig kombiniert werden.
Trotz einer metaanalytisch belegten Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung der leichten und mittelschweren Depression mit dem Phytopharmakon Johanniskraut (Hypericum perforatum; Röder et al. 2004), ist von einer unreflektierten Anwendung von Johanniskraut bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden somatischen Erkrankungen abzuraten. Häufig werden gleichzeitig Medikamente verordnet, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Kalziumantagonisten, Immunsuppressiva, HIV-Protease-Hemmer). Durch die CYP3A4-induktorische Wirkung von Johanniskraut können die Plasmaspiegel signifikant gesenkt werden und dadurch kritische medizinische Konstellationen verursachen (Karhova et al. 2000).
Zustand nach Myokardinfarkt
Der Einsatz von Antidepressiva 6 Wochen nach einem unkomplizierten Myokardinfarkt gilt in der Regel als relativ unbedenklich. Diese Zeitspanne entspricht der vermutlichen Dauer bis zur Stabilisierung bzw. Heilung des infarzierten Myokards. Diese zeitliche Sicherheitsphase sollte allerdings nicht absolut, sondern stets auch im Hinblick auf die Schwere der klinisch imponierenden Depression beurteilt werden (Summers et al. 2010).
Die Akutphase eines Herzinfarkts kann durch den Einsatz von Benzodiazepinen wie Lorazepam oder Alprazolam überbrückt werden. Beiden Präparaten kann eine milde stimmungsaufhellende Wirkkomponente und eine gute Stressprophylaxe zugesprochen werden. Bei längerfristiger Applikation muss aber die Gewöhnungsgefahr beachtet werden. Ein Therapieeffekt zeichnet sich in aller Regel schon nach wenigen Tagen ab, sodass über Fortführung oder Abbruch der Behandlung meist schon nach kurzer Zeit entschieden werden kann. Nach kardialer Stabilisierung besitzen SSRI gegenüber TZA Vorteile. Sertralin und Citalopram wurden von der American Heart Association als Mittel der 1. Wahl angesehen (Lichtman et al. 2008). Angesichts der zwischenzeitlich erfolgten Warnhinweise zu Citalopram und Escitalopram (Bird et al. 2014) dürfte Sertralin derzeit wohl das günstigere Sicherheitsprofil aufweisen. Eine sorgfältige interdisziplinäre Kontrolle einer antidepressiven Medikation durch Psychiater und Kardiologen ist aber in jedem Einzelfall dringend zu empfehlen. Eine besondere Observanz muss jenen Patienten gelten, die auf diese antidepressive Medikation nur unzureichend ansprechen, da sie vermutlich das höchste Risiko für negative kardiale Ereignisse und Mortalität im weiteren Verlauf besitzen (Carney und Freedland 2009b; Lichtman et al. 2014; Bradley und Rumsfeld 2015).
Rhythmusstörungen
SSRI und neuere Antidepressiva besitzen auch bei dieser kardiologischen Ausgangssituation gegenüber den TZA Vorteile. Bradykardie, Synkopen, Vorhofflimmern sind seltene Nebenwirkungen.
Ein spezielles Augenmerk sollte aber trotzdem auf Patienten mit einem Sick-sinus-Syndrom oder mit neu auftretendem Vorhofflimmern gerichtet werden. Ein Einsatz von ß-Blockern kann hier auch zu gefährlicheren Arrhythmien prädisponieren (Wyszynski und Wyszynski 2005).
Eine Kontraindikation für TZA besteht, wenn bereits vor Therapie eine signifikante QT-Verlängerung vorliegt oder aber nach Behandlungsbeginn auftritt. Als oberste Grenze kann 0,44 s für das korrigierte QT-Intervall (QTc) angegeben werden. Patienten mit einem WPW-Syndrom sind ebenfalls als eine spezielle Risikogruppe zu behandeln, bei der TZA maligne Arrhythmien auslösen können, v. a. wenn eine sehr kurze refraktäre Periode von unter 0,27 s besteht (Beliles und Stoudemire 1998).
Herzinsuffizienz
SSRI und neuere Antidepressiva können allgemein mit relativ guter Sicherheit bei herzinsuffizienten Patienten eingesetzt werden (Watson und Summers 2009; Rustad et al. 2013). Voraussetzung ist eine zuverlässige kardiologische Stabilisierung (s. oben). Zu bedenken ist, dass bei einer bestehenden Herzinsuffizienz Trizyklika das Risiko einer orthostatischen Hypotension erheblich ansteigen lassen. Nortriptylin erscheint unter den TZA diesbezüglich am günstigsten. Bei einer Herzinsuffizienz kommt es zu einer interstitiellen Flüssigkeitsretention und hierüber zu einem verminderten zentralen Verteilungsvolumen. Zudem können auch der hepatische Blutfluss und die enzymatische Aktivität in der Leber erheblich eingeschränkt sein. All diese Faktoren tragen zu höheren Plasmakonzentrationen der hepatisch metabolisierten Antidepressiva bei. Kleinere Tagesdosen sind deshalb ausreichend. Eine Plasmaspiegelbestimmung unter Steady-state-Bedingungen ermöglicht eine bessere Orientierung. Da Patienten mit Herzinsuffizienz mehrheitlich durch den Einsatz von β-Blockern profitieren, erscheint deren allenfalls diskrete depressiogene Effekte zunächst vernachlässigbar. Allerdings fand eine jüngere Studie für die Kombination von SSRI und β-Blocker eine signifikant ungünstigere kardiale Prognose, sodass die optimale Strategie für eine sichere antidepressive Medikation unter dieser Indikationsstellung noch offen ist (Fosbøl et al. 2009).
Erhöhter und erniedrigter Blutdruck
Die meisten trizyklischen Antidepressiva, aber auch die klassischen MAO-Hemmer oder Trazodon besitzen einen ausgeprägten hypotensiven Effekt. SSRI, RIMA, Venlafaxin und Mirtazapin weisen diesbezüglich Vorteile auf. Unter Reboxetin wird eine orthostatische Hypotension beobachtet. Interaktionseffekte mit blutdrucksenkenden Medikamenten sind zu beachten. Bei Venlafaxin kann unter höherer Dosierung eine Blutdrucksteigerung auftreten (s. oben).

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus stellt mit einer Prävalenzrate von 1–2 % in der Allgemeinbevölkerung die häufigste endokrin-metabolische Erkrankung dar. Es werden ein insulinabhängiger Typ-1-Diabetes mellitus und ein nichtinsulinabhängiger Typ-2-Diabetes mellitus unterschieden. Zahlreiche weitere Erkrankungen können mit einem chronischen Diabetes mellitus vergesellschaftet sein. Hierunter imponieren als mikrovaskuläre Störungen v. a. die diabetische Retino- und Nephropathie, als makrovaskuläre Störungen eine beschleunigte Atherosklerose, die wiederum mit einer koronaren Herzerkrankung, mit zerebrovaskulären und peripheren Gefäßerkrankungen einhergehen kann. Ferner sind eine erhöhte Infektanfälligkeit, Neuropathien sowie Hochrisikoschwangerschaften häufige Begleiterscheinungen. Als akut auftretende Komplikationen sind Hypoglykämien, Ketoazidose und hyperosmolares Koma zu beachten (Holt und Katon 2012).
Hyperglykämie kann in den Anfangsstadien zu Symptomen führen, die als vermeintlich „somatoform“ oft verkannt werden. Ketoazidose ist in seltenen Fällen mit deliranten Zuständen assoziiert, wohingegen hyperosmolare nichtketoazidotische Entgleisungen fast regelhaft eine Reihe von affektiven und kognitiven psychopathologischen Symptomen auslösen (Carney 1999).

Epidemiologie

Über strukturierte diagnostische Interviews erhobene Daten führten insgesamt zu niedrigeren Depressionsraten als jene über psychometrische Skalen. Anderson et al. (2001) ermittelten in einer Metaanalyse über 42 Studien für ersteren Fall eine durchschnittliche Punktprävalenzziffer von 9 % (Odds-Ratio: 2), für zweiten Fall 26 %. Eine weitere Metaanalyse errechnete ein vergleichbar erhöhtes OR = 1,6 (Ali et al. 2006). Eine Major Depression tritt in einer Lebenszeitperspektive bei ca. jedem 4. Patienten auf (Roy und Lloyd 2012). Der Zusammenhang stellt sich bei Frauen besonders klar dar (Deuschle und Schweiger 2012).
Erhöhte Prävalenzraten wurden auch für andere psychische Erkrankungen bei Patienten mit Diabetes mellitus ermittelt, für Angststörungen allgemein (Smith et al. 2013), für generalisierte Angststörungen (Lustman et al. 1986) und Panikstörungen (Ludman et al. 2006). Die Komorbidität mit PTBS ist ebenfalls bedeutsam (Lukaschek et al. 2013; Hasan et al. 2015). Typische Angstinhalte wie Furcht vor Hypoglykämien, spritzenphobisches oder ein krankheitsphobisches Vermeidungsverhalten medizinischer Kontakte und Institutionen sind v. a. bei Typ-1-Diabetikern zu beachten (Al Hayek et al. 2015). Eine weitere wichtige psychische Komorbidität stellen Essstörungen dar (Jones et al. 2000; Pinhas-Hamiel und Levy-Shraga 2013; de Jonge et al. 2014).
In einer epidemiologischen Perspektive wird Depression einerseits als ein Risikofaktor für das Auftreten eines Diabetes mellitus, v. a. vom Typ 2, andererseits umgekehrt Diabetes mellitus als Risikofaktor für eine Depression diskutiert. Eine weitere Frage richtet sich darauf, inwieweit Depression als ein bedeutsamer Vermittler eines erhöhten Risikos für die somatische Morbidität und Mortalität im weiteren Krankheitsverlauf eines Diabetes mellitus zu konzeptualisieren ist, und wiederum wie der Verlauf einer Depression im Kontext einer Diabetes-Krankheit bewertet werden muss (Holt et al. 2014).
Depression als Risikofaktor für die Manifestation eines Diabetes mellitus
Unter Verlaufsgesichtspunkten erscheint zunächst Depression als ein möglicher Risikofaktor für einen späteren Typ-2-Diabetes. In einer klassischen prospektiven Studie an 1715 Personen, die initial keine Zeichen eines Diabetes mellitus aufgewiesen hatten, erfüllten 76 Probanden die diagnostischen Kriterien einer Major Depression. Nach 12–13 Jahren konnten zwischenzeitlich 80 Neuerkrankungen eines Diabetes mellitus registriert werden. Unter Kontrolle der Variablen von Alter, Geschlecht, Rasse und sozioökonomischem Status war das relative Risiko für einen Typ-2-Diabetes bei Beginn der Studie bereits depressiv erkrankten Patienten 2fach erhöht im Vergleich zu jenen ohne Depression (Eaton et al. 1996). Auch mehrere weitere Kohortenstudien sprachen für eine überzufällige Assoziation von Depression als Prädiktor für die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2, die etwa eine Odds-Ratio-Erhöhung von ca. 2 ermittelten (Roy und Lloyd 2012). Das Ausmaß der Assoziation war zum einen abhängig von der Anzahl der miterfassten und statistisch kontrollierten Zusatzrisikofaktoren, zum anderen von der Messmethodik der depressiven Symptomatik (Lustman et al. 2007). In einer metaanalytischen Bewertung von insgesamt 9 vorliegenden Studien errechneten Knol et al. (2006) eine Risikoerhöhung um 37 % für die Inzidenz eines Diabetes infolge vorbestehender Depressionen. In einer populationsgestützten Studie fand sich eine noch deutlichere Indizidenzerhöhung um 65 % – diese stellte sich bevorzugt für ältere Personen mit eher geringergeradigen, dafür aber persistierenden und mehrheitlich unbehandelten Depressionen dar (Campayo et al. 2010).
Zu einer vermehrten Inzidenz von Diabetes mellitus kommt es möglicherweise in der Langzeitperspektive auch bei vorbestehenden Angststörungen (Atlantis et al. 2012; Boyko et al. 2013; Farvid et al. 2014; Scott 2014; Trento et al. 2014). In einer rezenten Studie an Diabetes-Hochrisikopatienten mit metabolischem Syndrom wurden statistisch signifikante Assoziationen sowohl zu Major Depression als auch zu jeglicher Angststörung aufgezeigt, ohne aber die Wirkrichtung bestimmen zu können (Kahl et al. 2015). In anderen Studien konnte diese Assoziationsrichtung nicht nachgewiesen werden (Edwards und Mezuk 2012; Butnoriene et al. 2014). Dieser Zusammenhang wurde wiederum in einer Reihe von Studien für Traumafolgestörungen, insbesondere für PTBS eindrucksvoll aufgezeigt (Miller et al. 2011b; Scott et al. 2011; Agyemang et al. 2012; McIntyre et al. 2012; Kubzansky et al. 2014; Miller-Archie et al. 2014; Vaccarino et al. 2014; Roberts et al. 2015).
Diabetes mellitus als Risikofaktor für die Manifestation einer Depression
Eine Metaanalyse, die ca. 50.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne Depression bei Baseline inkludierte, berechnete gegenüber Kontrollen für die Folgezeit eine Erhöhung um 34 % inzidenter Depressionen (Nouwen et al. 2010). Ähnliche Zusammenhänge wurden auch für den Typ-1-Diabetes als gesichert angesehen (Lustman et al. 1988; Johnson et al. 2013). Diabetes scheint aber auch zu einer vermehrten Inzidenz von Angststörungen zu führen (Huang et al. 2011).
Die Komorbidität zwischen Diabetes mellitus und Depression ist in epidemiologischer Perspektive bidirektional zu interpretieren, wobei der Einfluss von Depression auf Diabetes mellitus metaanalytisch bedeutsamer einzustufen ist als in der umgekehrten Relation (Mezuk et al. 2008, 2015; Pan et al. 2010; Renn et al. 2011). Die negativen Konsequenzen aus je den beiden Krankheiten sind in jedem Fall aber additiv (Holt et al. 2014; Semenkovich et al. 2015).
Verlauf einer Depression unter Diabetes mellitus
In einem 5-Jahreszeitraum beobachteten Lustman et al. (1988) bei inzidenten Depressionen sowohl unter Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes eine Rezidivquote von ca. 80 %, die somit signifikant höher als in der Normalbevölkerung war. Im Durchschnitt lagen 4,2 Episoden während dieses 5-Jahres-Zeitraums vor. Weniger als 10 % der Patienten, die eine Remission ihrer depressiven Symptome erzielten, blieben frei von weiteren depressiven Rezidiven. In einer weiteren Longitudinalstudie hatten mehr als 80 % der Patienten mit Major Depression nach einem 5-jährigen Verlauf bereits zu Studienbeginn entweder eine Minor oder Major Depression aufgewiesen, was eine hohe Chronizität des Depressionsverlaufs dokumentierte (Katon et al. 2009). Mit der Komorbidität sind gravierendere Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, eine noch weiter verringerte Selbstfürsorge, eine stärker erhöhte Inanspruchnahme von medizinischen Einrichtungen bei gleichzeitig deutlicher beeinträchtigter Adhärenz gegenüber den ärztlichen Therapien und Empfehlungen für eine gesündere Lebensführung assoziiert (Semenkovich et al. 2015). Neben einer Major Depression konnte auch für die generalisierte Angststörung ein signifikanter Zusammenhang zu erhöhten Behinderungsgraden festgestellt werden (Deschênes et al. 2015). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Diabetikern kann aber unter Kontrolle von komorbiden psychischen Störungen wie z. B. Major Depression auch durch anderen krankheitsbezogenen psychologischen Disstress massiv beeinträchtigt werden (Dismuke et al. 2014).
Depression als Mediatorvariable für erhöhte Morbidität und Mortalität bei Diabetes mellitus
Das Vorliegen einer Depression bei Patienten mit Diabetes mellitus bedeutet metaanalytisch eine ungünstigere metabolische Stoffwechsellage im Vergleich zu Patienten ohne diese psychische Komorbidität. Der negative Beitrag von Depression auf die Glukoseregulation kann über den Anteil des glykosilierten Hämoglobins HbA1c errechnet werden. Ein Anstieg um 1,8 % muss als eine klinisch bedeutsame Erhöhung gewertet werden (Lustman et al. 2000a). Über eine koexistente Depression wird auch eine signifikant höhere Rate an hypoglykämischen Episoden und an Spätkomplikationen wie Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, diabetischer Fuss, makrovaskuläre Komplikationen und sexuelle Dysfunktionen vermittelt. Speziell das Risiko einer koronaren Herzkrankheit wird um ein Vielfaches bei Patienten mit Diabetes mellitus und Depression erhöht (Lin et al. 2010; Katon 2010; Katon et al. 2013). Aus der Komorbidität resultiert auch ein bedeutsamerer Übergang in demenzielle Erkrankungen (Sullivan et al. 2013; Katon et al. 2015).
Wichtige Erkenntnisse über den Einfluss von Diabetes mellitus mit und ohne Depression sowie von Depression alleine auf die Gesamtmortalität und die Mortalität infolge KHK stammen aus der NHANES-Studie, in der seit 1982 10.025 Personen über viele Jahre systematisch nachuntersucht wurden (Egede et al. 2005). Für die Subgruppe mit Depression und Diabetes mellitus war die Gesamtmortalität am höchsten (Hazard-Risiko, HR : 2,50) verglichen mit den Subgruppen Diabetes alleine (HR: 1,88) und Depression alleine (HR: 1,20). Auch die Mortalität infolge einer KHK war in der Subgruppe mit komorbider Depression und Diabetes am ausgeprägtesten (HR: 2,43). Zu einer analogen Stratifizierung des Mortalitätsrisiko kamen auch die Untersuchungen von Katon et al. (2005); Zhang et al. (2005) und Sullivan et al. (2012). Mehrere Metaanalysen haben diesen Konnex von depressiver und diabetischer Komorbidität einerseits und resultierender erhöhter Mortalität andererseits bestätigt (van Dooren et al. 2013; Hofmann et al. 2013; Park et al. 2013).
Bei Diabetes mellitus liegt im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Suizidrate (OR = 1,6) vor, die maßgeblich auch über eine koexistente Depression vermittelt wird (Singhal et al. 2014). Diese erhöhte Suizidrate trägt vor allem bei Typ-1-Diabetes zur Gesamtmortalität bei, wobei als häufige Suizidmethoden Insulin und andere Antidiabetika gewählt werden (Sarkar und Balhara 2014).

Ätiopathogenese

Auch beim Diabetes mellitus muss von einer multifaktoriellen Ätiopathogenese depressiver Zustände ausgegangen werden. Bidirektionale Interaktionseffekte sind zu berücksichtigen (Musselman et al. 2006a; McIntyre et al. 2007; Smolin et al. 2007; Golden et al. 2008; Kyrou und Tsigos 2009; Katon 2010; Rustad et al. 2011; Holt et al. 2014; Semenkovich et al. 2015).
Psychosoziale Faktoren
Als meist lebenslange Erkrankung bedeutet Diabetes mellitus eine außerordentliche psychosoziale und somatopsychische Belastung für das betroffene Individuum und stellt hohe Anforderungen an sein psychologisches Coping und die Compliance. Besondere Stressoren können sich aus der Tatsache ergeben, dass v. a. auch jüngere Personen, selbst Kinder schon am Typ-1-Diabetes erkranken, die lebensnotwendig beizubehaltende, meist mehrmal täglich zu spritzende Insulinmedikation bedeutsam negativ mit alterstypischen Entwicklungsaufgaben der Körperselbstentwicklung und der persönlichen Autonomieentfaltung interferieren kann (Lin et al. 2004; Ciechanowski et al. 2006). Psychosozialer Stress ist einerseits als bekannter Risikofaktor für das Entstehen depressiver Verstimmungen zu beachten, andererseits in seinen komplexen psychobiologischen Vermittlungsmechanismen im Hinblick auf den Metabolismus und die Glukosehomöostase zu reflektieren (Pouwer et al. 2010).
Depression kann über Adipositas, körperliche Inaktivität und Non-Compliance die Glukoseregulation nachteilig beeinflussen und sekundär zu diabetischen Komplikationen beitragen, oder aber über Substanzmissbrauch und Nikotinkonsum unmittelbar hierzu führen (Abb. 8).
Nach Diagnosestellung eines Diabetes mellitus ist unter Kontrolle von intervenierenden Variablen (Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht, sozioökonomischer Status, andere psychischeStörungen, Inanspruchnahme medizinischer Einrichtungen) das Niveau depressiver Symptome assoziiert mit (Pompili et al. 2009; Ali et al. 2010; Egede und Ellis 2010; Katon et al. 2010; Oladeji und Gureje 2013)
  • reduzierter Compliance,
  • reduzierter Selbstfürsorge,
  • funktioneller Behinderung,
  • schlechterer Glukosekontrolle,
  • höheren Komplikationsraten,
  • erhöhten Gesundheitskosten,
  • ungünstigerer Lebensqualität,
  • höherem Suizidrisiko,
  • höherer Gesamtmortalität.
Soziokultureller Kontext, sozioökonomischer Status und v. a. Arbeitsplatzbedingungen tragen ebenfalls zum Zusammenhang von Diabetes mellitus und Depression signifikant bei, wobei geringere Ausbildung, ungünstigeres Gesundheitsverhalten, mangelnde soziale Unterstützung, vermehrte chronische Stressoren und gehäufte negative Lebensereignisse als relevante Einflüsse diskutiert werden müssen (Fisher et al. 2001; Chandola et al. 2006; Musselman et al. 2006a; Brunner et al. 2007).
Antidepressive Medikation
Es besteht hinreichend Evidenz, dass der natürliche Verlauf einer Depression an sich mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zur sukzessiven Zunahme des Körpergewichts führt (Deuschle und Schweiger 2012; Semenkovich et al. 2015). Einer Metaanalyse zufolge besteht zwischen Depression und Adipositas ein bidirektionaler Zusammenhang (Luppino et al. 2010). Gleiches gilt auch für die Assoziation von Depression und metabolischem Syndrom (abdominale Adipositas, niedriges HDL, Hypertonus, erhöhte Triglyceride; Pan et al. 2010). Es besteht ebenso wenig Zweifel daran, dass auch Antidepressiva und die in den letzten Jahren unter dieser Indikationsstellung vermehrt in Kombination eingesetzten atypischen Antipsychotika (z. B. Olanzapin, Quetiapin) eigenständig und in differentiellem Ausmaß mit einer Körpergewichtssteigerung und einem erhöhten Diabetes-Risiko assoziiert sind (Benkert und Hippius 2015), also die einer Depression inhärente diabetogene Pathophysiologie noch zusätzlich bestärken. Hierbei müssen für die Antidepressiva neben einer mehrheitlichen Tendenz zur Körpergewichtssteigerung noch weitere Effekte berücksichtigt werden: Sie können die depressive Verstimmung sehr wohl verbessern, prononciert serotonerg wirksame Präparate wie insbesondere die SSRI beeinflussen die Glukoseutilisation und eine vorliegende Insulinresistenz eher günstig, Antidepressiva mit einer ausgeprägten noradrenergen Wirkkomponente wie z. B. zahlreiche TZA aber eher ungünstig (Deuschle 2013).
Neurobiologische Faktoren
Im Kontext zahlreicher psychosozialer Stressoren wie der geforderten psychischen Adaptation an eine chronische, sehr oft komplikationsreich verlaufende somatische Erkrankung, neben zahlreichen negativen Interferenzen dieser Erkrankung und ihrer notwendigen internistischen Therapien mit den diversen persönlichen Zielen, interpersonellen Beziehungen und sozialen Rollenerwartungen eines betroffenen Patienten sind in einer psychosomatischen und somatopsychischen Perspektive mehrere neurobiologische Vermittlungsmechanismen von grundlegender Relevanz. Erneut muss aber eine zurückhaltende Einstellung vor monokausalen Erklärungsmodellen des Zusammenhangs von Depression und Diabetes mellitus angemahnt werden (Tabák et al. 2014).
Dysregulation des HPA-Systems
Bedeutsam erscheinen die Dysregulationen der HPA-Achse. Nicht nur ist der nachteilige Effekt einer hyperkortisolämischen Stoffwechsellage bei einer depressiven Verstimmung auf die Glukosekonzentration im Serum zu erwähnen, auch der umgekehrte negative Effekt einer Hyperglykämie auf die HPA-Achse erscheint bedeutsam (Musselman et al. 2003; Rustad et al. 2011; Detka et al. 2013). Chronische Hyperkortisolämie bei nicht remittierenden Stressoren induziert eine Reihe von metabolischen (katabolen) Effekten wie verstärkte hepatische Glukoneogenese und Lipolyse, erhöhten Proteinabbau v. a. in Muskel- und Knochengewebe, Antagonisierung der anabolen Effekte von Wachstums-, Schilddrüsen-, Sexualhormonen und Insulin an peripheren Geweben. In Folge kann es progressiv zu einer viszeralen Fettakkumulation und zu Insulinresistenz kommen (Chrousos 2009; Kyrou und Tsigos 2009; Kan et al. 2013). Die Effekte von Glukokortikoiden in der Peripherie werden entscheidend über die Sensitivität der Glukokortikoidrezeptoren, die Gewebekonzentrationen des Kortisol-bindenden-Enzyms (CBG) und über die lokale Expression der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) vermittelt. 11β-HSD1 katalysiert die Konversion des inaktiven Kortisons zum Kortisol, ist besonders aktiv bei vorliegender Adipositas und fördert die Entwicklung zum metabolischem Syndrom (Anagnostis et al. 2009). Depression scheint stärker als Angst zu viszeraler Fettakkumulation und zu KHK beizutragen. Angst kann aber signifikant die Rate von Hypoglykämien erhöhen (Labad et al. 2010). Die Bedeutung einer persistierenden Hyperkortisolämie für strukturelle Defizite z. B. im Hippokampus und damit assoziierten neurokognitiven Defiziten ist für rezidivierende Depressionen seit längerem bekannt und ist mittlerweile auch für Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen (den Heijer et al. 2003; Kumar et al. 2009; McIntyre et al. 2010; Ho et al. 2013). Tierexperimentell erhellend ist auch der Befund, dass es im Depressionsparadigma der „sozialen Aufgabe“ neben zahlreichen anderen endokrinen Veränderungen auch zum Anstieg von Ghrelin kommt, das zur Appetitsteigerung, zur Förderung von insbesondere viszeralen Fettdepots und zu Veränderungen des Insulinmetabolismus führt (Patterson et al. 2013).
Gegenregulatorische Hormone der Glukosehomöostase
Stressinduziert werden neben Glukokortikoiden v. a. auch Glukagon, Noradrenalin, Adrenalin und Wachstumshormon (HGH) verstärkt freigesetzt, bewirken insgesamt eine ungünstigere Glukosekontrolle und können ebenfalls zu einer Entwicklung einer Insulinresistenz beitragen. Zu diskutieren sind ferner auch mögliche Veränderungen des Glukosetransportes. Unter den Glukosetransportern ist die Isoform GLUT1, die den Glukosetransport in endotheliale Zellen und Gliazellen organisiert, sowie die Isoform GLUT3, die den Übertritt in Neuronen fördert, von potenzieller pathogenetischer Relevanz (Duelli und Kuschinsky 2001; Musselman et al. 2006a). Umgekehrt müssen auch die somatopsychischen Effekte von chronisch einwirkenden Stressoren auf das Aktivitätsniveau und das Essverhalten beachtet werden, die sich in Bewegungsreduktion, ungünstigen Ess- und Trinkverhalten und erhöhtem Nikotinkonsum artikulieren können (Kyrou und Tsigos 2009). Ausgeprägtes Übergewicht (Cooke und Wardle 2006), verstärkter Nikotinabusus (Kassel und Hankin 2006) sowie geringe körperliche Aktivität (Steptoe 2006b) sind nicht nur als eigenständige Risikofaktoren im multifaktoriellen Modell des Diabetes mellitus zu beachten, sondern auch im komplexen psychobiologischen Zusammenhang mit der Depression zu bewerten (s. oben). Im Hinblick auf ein über Stress-Systeme vermitteltes Risiko eines metabolischen Syndroms sind möglicherweise Dysregulationen des autonomen Nervensystems im Vergleich zu jenen der HPA-Achse als bedeutsamer einzuschätzen (Licht et al. 2010).
Insulin und Insulin-Wachstumsfaktor
Insulinrezeptoren zeigen eine hohe Dichte in Hippokampus, Amygdala, Hypothalamus, Bulbus olfactorius und präfrontalem Kortex. Assoziiert mit Glukosetransportern sind sie an der Vermittlung kognitiver Leistungen und der emotionalen Regulation beteiligt. Neuronales Insulin ist funktional bedeutsam für Lernen und Gedächtnis (LTP, „long-term potentiation“) und strukturell für neuronales Wachstum und Synaptogenese. Chronische Hyperinsulinämie bewirkt hingegen eine verringerte Insulinsensitivität und beeinträchtigt zahlreiche affektive und kognitive Prozesse. Auch der Insulin-Wachstumsfaktor spielt eine wichtige Rolle für Neurogenese, Synaptogenese, Antiapoptose und Neuroprotektion (Cukierman-Yaffee 2009; Laron 2009). Die Glukoseutilisation stellt einen Marker für neuronale Aktivität dar, die über Glukosetransporter vermittelt wird. Sie ist bei der Depression in bestimmten Arealen, z. B. im präfrontalen Kortex auffällig reduziert (Drevets et al. 2008). Eine verringerte zerebrale Glukoseutilisation stellt sich bei Diabetikern prominent im linksseitigen präfrontalen Kortex dar und korreliert mit der Depressionsschwere (Musselman et al. 2003; Rustad et al. 2011; Mansur et al. 2015).
Aktivierung des Inflammationsystems
Eine persistierende verstärkte Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (Interleukine 1, 6, TNF-α) und intrazellulären Signalpeptiden u. a. aus dem viszeralen Fettgewebe bei Diabetes mellitus kann nicht nur zu einem verstärkten Krankheitsverhalten („sickness behavior“) mit nichtspezifischen Symptomen der Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Anhedonie und verringerter psychomotorischer Aktivität führen, die sich mit einem depressiven Syndrom überlagern, sondern auch mit zahlreichen pathophysiologischen Prozessen der Depression direkt interagieren (McIntyre et al. 2007; Shelton und Miller 2010; Stuart und Baune 2012; Nousen et al. 2013; Siddiqui 2014). Aktivierung von CRF und HPA-Achse, sekundäre Tryptophandepletion und neurotoxische Effekte einer verstärkt anfallenden Quinolinsäure sind von Relevanz sowohl hinsichtlich Depressivität als auch neuokognitiver Dysfunktion (Abschn. 3.2). In einer pharmakologischen Perspektive erscheint interessant, dass die Insulin-Sensitizer Thiazolidinedione (z. B. Glitazone) antiinflammatorische Effekte besitzen und die Plasmaspiegel von CRP und TNF-α senken. Auch die Statine können antiinflammatorisch wirken (Kyrou und Tsigos 2009).
Oxidativer Stress
Hyperkortisolämie aktiviert die Proteinolyse und führt zu einem Konzentrationsanstieg von Aminosäuren, die zu Substraten oxidativer Mechanismen werden. Ein hieraus resultierender verstärkter oxidativer Stress wirkt sich auf unterschiedlichen Ebenen negativ aus. Das ZNS erweist sich als besonders vulnerabel infolge einer hohen oxidativen metabolischen Aktivität einerseits und einer relativ niedrigen Antioxidanzienkapazität andererseits. Auch das Pankreas ist gegenüber Sauerstoffmangel und freien Radikalen erhöht anfällig. Oxidative Schäden treten in Form von Lipidoxidation, Proteinoxidation, DNS-Schaden und Zelltod auf. Sowohl bei Diabetes mellitus als auch bei Depression führen Veränderungen in der mitochondrialen Atmungskette zu reduzierten Konzentrationen der Antioxidanzien Glutathion-Peroxidase und Katalase. Der NO-Metabolismus ist in Richtung verstärkter neurotoxischer Effekte abgewandelt und eine veränderte Kalziumhomöostase kann eine vermehrte Apoptose bewirken. Zusammen mit proinflammatorischen Mechanismen trägt ein erhöhter oxidativer Stress entscheidend zur Entstehung und Persistenz von depressiver Verstimmung und kognitiver Dysfunktion bei (Maes et al. 2009; Haroon et al. 2012).
Dysregulation des Serotoninsystems
Tierexperimentell ist ein Zusammenhang von Diabetes mellitus und einer Dysregulation des Serotoninsystems aufgezeigt worden, die für eine pathophysiologische Vermittlung depressiver Symptome und auch ein ungünstigeres Ansprechen einer Depression auf Antidepressiva bei vorliegendem Diabetes mellitus mitverantwortlich sein könnte (Smolin et al. 2007).
Entwicklungspsychobiologische Aspekte
Die „Setpoints“ der endokrinen und metabolischen Regulation werden offenkundig bereits in einer sehr frühen Entwicklungsphase entscheidend programmiert und können sowohl zu psychischen (v. a. Angst- und Stimmungsstörungen) als auch zu metabolischen Störungen (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus) prädisponieren (Deuschle und Schweiger 2012). Dies konnte in mehreren Studien nicht nur für Frühgeburten mit niedrigem Geburtsgewicht, sondern auch für zahlreiche psychosoziale Stressoren, Traumata, Armut, ungünstige Wohnverhältnisse, belastete Familienstrukturen etc. nachgewiesen werden (Holt et al. 2014). Die Zusammenhänge sind biopsychosozial komplex zu konzeptualisieren (Kap. Traumafolgestörungen).
Abb. 9 skizziert pathogenetische bedeutsame Abschnitte in der Entwicklung einer Komorbidität von Depression/Angst/posttraumatischem Disstress und Diabetes mellitus (Typ-2).

Evidenzbasierte Therapie

Bisher durchgeführte kontrollierte Untersuchungen zielten in psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Interventionen zum einen auf die Behandlung depressiver Störungen bei Diabetes mellitus, zum anderen auf eine Beeinflussung des weiteren Krankheitsverlaufs. Verhaltensmedizinische Ansätze wurden auch im Kontext eines integrierten Disease-Management-Kontextes erprobt.
Psychotherapeutische Ansätze
Eine kognitive Verhaltenstherapie (KVT) in Verbindung mit einem Diabetesschulungsprogramm über 10 Wochen (individuelle KVT-Sitzung: 1 h/Woche) erwies sich gegenüber dem Diabetesschulungsprogramm allein als effektiv in der Reduktion der depressiven Symptomatik (Lustman et al. 1998b). Die Psychotherapiegruppe zeigte beim Follow-up nach 6 Monaten eine signifikante und auch als klinisch relevant zu erachtende Reduktion von HbA1c um 0,7 %. Allerdings zeigten diese Patienten auch ein reduziertes Glukosemonitoringverhalten. Dieser Aspekt unterstreicht, wie sehr psychotherapeutische Verfahren künftig für depressive Diabetespatienten in einen diabetologischen Gesamtbehandlungsplan integriert werden müssen. Verbesserte Compliance und verstärktes Glukosemonitoring sind nämlich entscheidend von intensiven Arztkontakten bei den jeweiligen Kontrollterminen abhängig (Adili et al. 2006).
In einer ebenfalls randomisierten Studie über 3 Monate zeigte sich eine psychologische Beratung mit einem Fokus auf psychosoziale Unterstützung einer üblichen ärztlichen Betreuung hinsichtlich antidepressiver Effekte und glykämischer Kontrolle überlegen (Huang et al. 2001).
In einer 6-wöchigen, ebenfalls randomisierten und kontrollierten Studie konnte ein supportiv-psychotherapeutischer Ansatz bei depressiven Patienten mit dem Syndrom eines diabetischen Fußes eine moderate Besserung der depressiven Symptome erzielen (Simson et al. 2008).
Es existieren weitere RCTs zu diversen psychosozialen Interventionen, die ebenfalls positive Effekte auf komorbide Depressionen bei Diabetes mellitus fanden (Li et al. 2003; Lu et al. 2005; Lamers et al. 2011; Piette et al. 201; van Bastelaar et al. 2011).
EbM-Info
Die empirische Basis für die Beurteilung psychotherapeutischer Interventionen ist nach wie vor schmal, wird aber metaanalytisch als positiv eingestuft (van der Feltz-Cornelis et al. 2010; Baumeister et al. 2014; Evidenzgrad Ib). Die beiden Metaanalysen divergieren in der Einschätzung eines über Psychotherapie zusätzlich vermittelten Effektes auf die Glukoseutilisation. Sie wird in einem Fall als positiv angesehen (van der Feltz-Cornelis et al. 2010), im anderen Fall als nicht-gegeben beurteilt (Baumeister et al. 2014). Plack et al. (2010) zeigten in einem Review die Bandbreite verhaltensmedizinischer Ansätze, die Erfolg versprechend bei Patienten mit Diabetes mellitus eingesetzt werden können.
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
In 2 frühen, jeweils 8-wöchigen, doppelblinden plazebokontrollierten Studien zeigten sich die psychopharmakologischen Interventionen mittels Nortriptylin (Lustman et al. 1997a) bzw. Fluoxetin (Lustman et al. 2000b) als antidepressiv wirksam. Klinisch bedeutsam erschien, dass Nortripylin die Glukosekontrolle ungünstig, Fluoxetin aber günstig beeinflusste. Zu Fluoxetin liegen mehrere weitere RCTs vor, die auch metaanalytisch sowohl eine gegenüber Plazebo statistisch signifikant überlegene antidepressive Wirksamkeit als auch einen günstigen Effekt auf die Glukoseutilisation belegten (Ye et al. 2011).
In einer Studie wurden depressive Patienten zunächst über 8 Wochen mit Sertralin stabilisiert und anschließend in einer Randomisierung entweder auf Sertralin belassen oder auf Plazebo umgestellt. Ein signifikant wirksamerer Schutz vor einem Rückfall stellte sich v. a. für jüngere Patienten dar, im Gegensatz zu den älteren Patienten, bei denen ein hoher Plazeboeffekt einen signifikanten Unterschied verhinderte. Unter Sertralin waren überlegene Effekte auf den Glukosestoffwechsel nachweisbar (Williams et al. 2007). Zu Sertralin liegen weitere positive, gegenüber Plazebo durchgeführte RCTs vor (Echeverry et al. 2009; Komorousova et al. 2010). Es existiert auch ein RCT zur Erhaltungsmedikation unter Sertralin vs. Plazebo. Sertralin vermochte bei Patienten, die zuvor in einer offenen Studie unter Sertralin zu einer befriedigenden Remission ihrer komorbiden Depression gefunden hatten, gegenüber Plazebo die Zeit bis zu einem Rezidiv statistisch signifikant zu prolongieren (Lustman et al. 2006).
Für Paroxetin konnte bei älteren Diabetikern mit einer mäßigen Ausprägung depressiver Symptome gegenüber Plazebo zwar ein signifikanter Unterschied nach 3 Monaten, aber nicht mehr nach 6 Monaten gefunden werden (Paile-Hyvärinen et al. 2007). Auch zu Paroxetin liegen weitere positive, gegenüber Plazebo durchgeführte RCTs vor (Xue 2003; Qu et al. 2005).
In einer offenen Studie konnten ca. 75 % der eingeschlossenen Patienten nach 10 Wochen unter Bupropion eine symptomatische Remission erzielen und wurden anschließend über 24 Wochen mit dieser Medikation stabilisiert. Die Reduktionseffekte bezüglich BMI (Body Mass Index) und Depressionsschwere erwiesen sich als unabhängige Prädiktoren für eine Besserung des HbA1c-Wertes in der Akutbehandlungsphase, ein längerfristiger günstiger Effekt auf diesen Score der Glukosekontrolle wurde nur über eine anhaltende Besserung der Depression erzielt (Lustman et al. 2007b). Klinisch relevant erschien in einer weiteren offenen Studie, dass Bupropion bei Diabetes-Patienten die zu Beginn der Therapie in einem hohen Ausmaß vorliegenden sexuellen Dysfunktionen überzeugend verbessern konnte (Sayuk et al. 2011).
Günstige Effekte sowohl auf depressive Symptome als auch auf diabetesbezogene Verlaufsparameter wie BMI, Nüchternblutzucker, HbA1c und Blutfette konnte in einer offenen Studie auch für Milnacipran gezeigt werden (Abrahamian et al. 2009).
EbM-Info
In einer EbM-Bewertung können SSRI (Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin) eine positive antidepressive Wirksamkeit sowie günstige Effekte auf die Glukoseutilisation bei Patienten mit Diabetes mellitus für sich behaupten (van der Feltz-Cornelis et al. 2010; Markowitz et al. 2011; Baumeister et al. 2014; Evidenzgrad Ia). Das TZA Nortriptylin erwies in einem RCT als antidepressiv wirksam, beeinflusste aber die Glukosekontrolle ungünstig.
Kollaborative Versorgungsmodelle
Flexible, algorithmusgestützte Ansätze mit kombinierten medikamentösen und psychologischen Interventionen erwiesen sich in mehreren randomisierten und kontrollierten Studien gegenüber einer üblichen ärztlichen Betreuung als Erfolg versprechend (u. a. Katon et al. 2004b; Williams et al. 2004; Bogner et al. 2007; Stiefel et al. 2008; Johnson et al. 2014).
EbM-Info
Kollaborative Versorgungsmodelle bewiesen in mehreren RCTs eine gesicherte Überlegenheit in der Behandlung komorbider Depressionen (Response, Remission), eine günstigere Adhärenz in der Einnahme von Antidiabetika und Antidepressiva, ohne aber schon eine statistisch abgesichert günstigere Kontrolle des Glukosemetabolismus zu erreichen (van der Feltz-Cornelis et al. 2010; Markowitz et al. 2011; Huang et al. 2013; Evidenzgrad Ia). Diese kollaborativen Versorgungsmodelle erwiesen sich insgesamt als kostengünstig (Jeeva et al. 2013; Johnson et al. 2014).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation 
Die vorliegenden kontrollierten und die offenen Studien zur antidepressiven Medikation bei Patienten mit Diabetes mellitus und Depression erlauben orientierende klinische Richtlinien (Barnard et al. 2013; Deuschle 2013). Zunächst sind evtl. Einflüsse einzelner Antidepressivaklassen auf die Glukoseregulation, die Gewichtskontrolle, Komplikationen in intestinalen, ophthalmologischen und urogenitalen Funktionen sowie Effekte auf Orthostase und Reizleitung im kardiovaskulären System zu berücksichtigen, die bei Patienten mit Diabetes mellitus allein durch die somatische Erkrankung schon irritiert oder pathologisch verändert sein können.
Negative Interferenzen in den meisten soeben aufgeführten Funktionsbereichen müssen für den Einsatz der meisten trizyklischen Antidepressiva erwartet werden (McIntyre et al. 2006). Speziell Trizyklika mit einem betont noradrenergen Wirkprofil können eine erhöhte Insulinresistenz bewirken. Die MAO-Hemmer blockieren die Oxidation der langkettigen Fettsäuren und führen so zu einer verminderten Glukoseproduktion.
Neben ohnehin bestehenden Schwierigkeiten einer strikten Diätführung und einer häufigen Gewichtszunahme können unter MAO-Inhibitoren auch Zustände einer gefährlichen Hypoglykämie auftreten.
Nach derzeitigem Kenntnisstand besitzen selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) deutliche Vorteile. Nicht nur sind bei ihnen zahlreiche Nebenwirkungen wesentlich geringer als unter den Trizyklika ausgeprägt. Auch reduzieren sie eine evtl. vorhandene Insulinresistenz günstig. Im Hinblick auf Pharmakokinetik, Interaktionspotenzial, Effekt auf Schlafprofil und Gedächtnisfunktionen zeichnen sich möglicherweise Sertralin und Citalopram/Escitalopram vor den übrigen SSRI aus. Die Risikoeinschätzung für die dual wirksamen SNRI Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran ist bei Patienten mit Diabetes gering, auf mögliche Hypoglykämien ist zu achten. Eine analoge Risikobewertung gilt auch für Trazodon und Reboxetin. Bei Bupropion wird ein mäßiges, bei Mirtazapin ein bedeutsames Risiko angenommen (Benkert und Hippius 2015). Bupropion könnte Vorteile in der Besserung der häufig koexistenten sexuellen Dysfunktionen zeigen (Deuschle 2013).
In der Indikation einer diabetischen Polyneuropathie besitzen Triyzklika zwar einen nachgewiesenen analgetischen Effekt. Angesichts ihres problematischen Nebenwirkungsprofils ist aber beachtenswert, dass in doppelblinden plazebokontrollierten Studien ein ausgeprägter analgetischer Effekt bei einer gegenüber Triyzklika aber günstigeren Verträglichkeit für dual wirksame Antidepressiva, v. a. für Duloxetin nachgewiesen worden ist (Lunn et al. 2014). Eine günstige Datenlage in dieser Indikation liegt auch für Pregabalin vor (Vinik et al. 2013).
Medikamenteninteraktionen
Auch wenn bisher keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen in der Literatur berichtet worden sind, ist zu beachten, dass die SSRI Fluoxetin und Fluvoxamin über das Isoenzym P450 CYP3A4 den Metabolismus einiger oraler Antidiabetika wie die Thiazolidinedione Pioglitazon, Meglinitid, Repaglinidin und Nateglinidin beeinflussen und das Risiko von Hypoglykämien erhöhen könnten. Über das CYP2C9 bestehen für Fluoxetin und Fluvoxamin potenziell auch negative Interaktionen mit dem Metabolismus der Sulfonylharnstoffderivate Tolbutamid und Glimepirid. Das Biguanid Metformin und die α-Glukosidasehemmer Acarbose und Miglitol werden überwiegend renal ausgeschieden und können bezüglich erwartbarer Medikamenteninteraktionen als unbedenklich gelten (Wynn et al. 2009b; Benkert und Hippius 2015). In einer klinischen Perspektive ist es allerdings von einer grundlegenden Bedeutung, nicht nur Antidiabetika und Antidepressiva im Hinblick auf potentiell gefährliche Interaktionen zu überprüfen, sondern diese Sicherheitskontrolle in einer Perspektive der Multimorbidität vorzunehmen, d. h. bei einer regelhaft vorliegenden Polypharmazie durchzuführen (Dumbreck et al. 2015).

Zerebrovaskuläre Krankheiten

Schlaganfälle führen zu einer ausgeprägten Morbidität, zu gravierenden körperlichen Funktionseinbußen und Behinderungen und damit assoziiert auch zu massiven Beeinträchtigungen der Lebensqualität. Sie zählen mit zu den häufigsten Todesursachen in modernen Gesellschaften. Ischämische Infarkte sind hierbei zahlenmäßig am häufigsten. Mit den kardiovaskulären Erkrankungen teilen sie die meisten Risikofaktoren (Lee und Lipsey 2008).

Epidemiologie

Bereits E. Kraepelin (1910) berichtete über ein verstärktes Auftreten von depressiven Verstimmungen nach Schlaganfällen. In den mittlerweile zahlreich vorliegenden, methodisch gut durchgeführten epidemiologischen Studien zur „Poststroke-Depression“ liegt die Häufigkeit sowohl für eine Major Depression als auch für eine Minor Depression bei je ca. 20 % (Robinson et al. 2010). Dies wird auch in einer rezenten Metaanalyse nachhaltig bestätigt, die zudem eine Stabilität der Prävalenzen für einen Zeitraum bis zu 10 Jahren nach einem apoplektischen Geschehen betont (Ayerbe et al. 2014a). Angststörungen nach einem Schlaganfall treten in einem vergleichbaren, möglicherweise sogar noch höheren Ausmaß auf, wobei generalisierte Angststörungen am stärksten verbreitet zu sein scheinen, aber häufig auch Symptome einer PTBS einschließen können (Bruggimann et al. 2006). In großer Mehrzahl treten Angst und Depression bei einem Patienten im Verlauf gemeinsam auf (Ayerbe et al. 2014a, b). Die Diagnose sowohl von depressiven als auch von Angststörungen lässt sich klinisch etwa anhand der diagnostischen Kriterien nach DSM-5 und ICD-10 zuverlässig stellen. Vor allem in der Akutphase sind aber wichtige koexistente Syndrome wie Delire, kognitive Defizite, Aphasien, Affektinkontinenz, pathologisches Weinen, Fatigue und Apathie differenzialdiagnostisch zu beachten (Kapfhammer 2014a; Tab. 13). Klinisch bedeutsam ist, dass kaum empirische Belege für eine unterschiedliche Phänomenologie einer Poststroke-Depression gegenüber depressiven Zustandsbildern in anderen Bedingungskontexten existieren (Cumming et al. 2010).
Tab. 13
Differenzialdiagnostisch von einer Depression abzugrenzende neuropsychiatrische Syndrome nach Schlaganfall. (Nach Bourgeois et al. 2004; Carson et al. 2007; Fleminger 2009)
Delir
Relativ häufig (30–40 %) während der 1. Woche, besonders nach hämorrhagischem Schlaganfall
Bewusstseinstrübung, Desorientierung, inkohärentes Denken, ängstlich-depressive Affektlabilität, psychomotorische Hypoaktivität, paranoide Ideation, optische Halluzinationen
Agitiertheit
Psychomotorische Erregung, Aggressivität, Verweigerung, Widerstand gegen therapeutische Maßnahmen kann bei einem hyperaktiven Delir imponieren
Irritierbarkeit
Ärgerlichkeit, schnelle Stimmungsumschwünge, Aggressivität
Aphasie
Je nach Lokalisation und Ausmaß eines Schlaganfalls globaler Verlust der sprachlichen Fertigkeiten, der motorisch-expressiven Sprechfähigkeit oder des rezeptiven Sprachverständnisses
Dysprosodie
Verlust jener Aspekte der sprachlichen Kommunikation, die emotionale Aspekte vermitteln, Veränderungen in Intensität, Betonung, Rhythmus, Kadenz, Melodie des sprachlichen Ausdrucks
Apathie
Verlust von Motivation und Interesse, Aspontaneität in Sprechen und Handlung, Mangel an emotionaler Reaktivität, soziale Rückzugstendenz, ohne prominente affektive oder kognitive Symptome einer depressiven Verstimmung, besonders bei frontalen Läsionen
Affektinkontinenz
Pathologisches Weinen oder Lachen, pseudobulbärer Affekt, unwillentliche emotionale Ausdrucksstörung: Unkontrollierbare Episoden des emotionalen Ausdrucks, die unverhältnismäßig zum Auslösereiz stehen; hierdurch hohe Irritation in den sozialen Interaktionen, sekundäre ängstliche Vermeidung
Angst
Angststörungen in einer ähnlichen Häufigkeit wie Depressionen, häufig Angst und Depression koexistent, Panik, posttraumatische Intrusionen, pathologische Besorgnisse einer generalisierten Angst, ängstliches Vermeidungsverhalten
Manie
Hyperaktivität, Gedankenflucht, unentwegtes Sprechen, Größenideen, Schlaflosigkeit
Anosognosie
Neuropsychologisches Nichterkennenkönnen z. B. des motorischen Defizits einer Halbseitenlähmung; kann nicht allein als psychologische Leugung verstanden werden; kann mit Depression koexistent sein; Anososdiaphorie: emotional indifferente oder unkritisch heitere Einstellung gegenüber Defiziten
Schlafstörung
Auch ohne zugrunde liegende affektive oder kognitive Störung
Zentrales Schmerzsyndrom
Gehäuft nach thalamischen Infarkten, konstanter oder intermittierender Schmerz, zahlreiche Dysästhesien, v. a. des Wärmeempfindens; Hyperalgesie, Allodynie
Psychose, Halluzinose
Ohne Zeichen eines Delirs paranoide Ideation, multimodale Halluzinationen
Depressive und Angststörungen nach einem Schlaganfall weisen häufig einen chronischen Verlauf auf. Sie stellen in der Regel nicht nur kurzfristige maladaptive emotionale Belastungsreaktionen dar. Eine allmähliche Remission wird zwischen 1 und 2 Jahren beobachtet (Robinson und Kukoyi 2006). Es wird aber oft auch eine hartnäckige Persistenz darüber hinaus beschrieben (Paul et al. 2006; Ayerbe et al. 2013). Den negativen Einflüssen eines zentralen Poststroke-Schmerzsyndroms muss ein eigenständiges Augenmerk gewidmet werden (Henry et al. 2008; Kumar et al. 2009). Eine klinisch herausfordernde Müdigkeit nach einem Schlaganfall ist einer Metaanalyse zufolge v. a. mit Depression und Angst einerseits, mit einem ungünstigen Coping und persönlichem Kontrollverlust andererseits assoziiert (Wu et al. 2014).
Mit der emotionalen Komorbidität gehen zahlreiche nachteilige Konsequenzen einher, zum einen eine signifikant niedrigere gesundheitsbezogene Lebensqualität, ein ungünstigeres funktionelles neurologisches, kognitives und psychosoziales Outcome (de Ryck et al. 2013; Tang et al. 2013), zum anderen eine bedeutsam erhöhte kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und Mortalität (Rasmussen et al. 2003; Ayerbe et al. 2014a). Es muss auch eine relevante Suizidrate berücksichtigt werden (Pompili et al. 2012a, b; Eriksson et al. 2015).

Ätiopathogenese

In der Ätiopathogenese der Poststroke-Depression sind multifaktorielle Einflüsse innerhalb eines biopsychosozialen Krankheitsverständnisses zu diskutieren (Spalletta et al. 2006; Dafer et al. 2008; Loubinoux et al. 2012, Tab. 14). Zur Einordnung der in Studien gefundenen Risikofaktoren sind jeweils die Zeitabschnitte vor und nach einem Schlaganfall und insbesondere nach einem apoplektischen Ereignis der jeweils zugrunde gelegte Beobachtungszeitraum zu beachten
Tab. 14
Risikofaktoren und hypothetische Mechanismen bei der Poststroke-Depression. (Mod. nach Whyte und Mulsant 2002; Robinson 2006; Dafer et al. 2008)
 
Biologisch
Psychologisch
Sozial
Risikofaktoren
Lokalisation des Schlaganfalls (links frontopolar, Basalganglien)
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Positive Eigen-/Familienanamnese
Neurotizismus
Persönlichkeitstil
Behinderung, kognitive Defizite
Aphasie
Autonomieverlust
Belastende Lebensereignisse
Soziale Isolation
Finanzielle Probleme
Stigma
Mechanismen
Unterbrechung frontolimbischer Schaltkreise
Dysfunktionen in Neurotransmittersystemen
Schlaganfallmechanismen bei „small vessel disease“
Proinflammation
Geringe, überforderte Copingfertigkeiten
Mangelnde soziale Unterstützung
Verringerte soziale Partizipation
Eine bereits früh beobachtete Assoziation zwischen linksfrontaler Läsion und Depressionsrisiko wurde in einer ersten umfangreichen Metaanalyse nicht bestätigt (Carson et al. 2000). Eine weiteres systematisches Review, das nach stationären vs. ambulanten Patienten sowie nach akutem vs. chronischem Schlaganfall unterschied, konnte hingegen für stationäre Patienten (OR: 1,36 vs. OR: 0,60) sowie für einen akuten Schlaganfall (OR: 2,14 vs. OR: 0,53) diesen linkshemisphäralen Zusammenhang erhärten (Bhogal et al. 2004). Auch in jüngeren Studien, die insbesondere akute Unterbrechungen in frontolimbischen Schaltkreisen diskutierten, wurde dieser Befund bekräftigt (Vataja et al. 2004; Tang et al. 2011; Terroni et al. 2011). In einem Zeitfenster unter 6 Monaten nach einem Schlaganfall kann der Schweregrad einer Poststroke-Depression nicht durch vorliegende kognitive Defizite, aphasische Symptome oder die assoziierte körperliche Behinderung erklärt werden, wohl aber durch die Nähe zum linksseitigen Frontalpol. Das ist sowohl mit der hirnlokalisatorischen Bedeutung für die emotionale Regulation als auch mit einer hier besonders reichlichen serotonergen Projektion konkordant (Drevets et al. 2008). Bei einem chronischen Poststroke-Depressionsverlauf spielen möglicherweise andere Lokalisationen wie etwa Läsionen in der subkortikalen weißen Substanz, im Thalamus, in den Basalganglien oder im Hirnstamm ebenfalls eine bedeutsame Rolle (Murakami et al. 2013).
Weniger in der Akutphase als im Langzeitverlauf scheint das Ausmaß der durch den Schlaganfall ausgelösten neurologischen Defizite für das Depressionsrisiko wichtig zu sein, wobei hier aber Interaktionen auch mit anderen Variablen z. B. der verfügbaren psychosozialen Unterstützung oder bestimmten Persönlichkeitszügen anzunehmen sind (Robinson et al. 2010).
Der Zusammenhang von Depression und kognitivem Defizit wird in der Literatur bidirektional diskutiert, einmal kognitive Defizite eher als Folge der Poststroke-Depression gesehen, ein andermal in umgekehrter Richtung interpretiert (Brodaty et al. 2007; Robinson et al. 2010).
Klinisch bedeutsam erscheint, dass eine konsequente antidepressive Medikation nicht nur zu einer Reduktion der depressiven Beschwerden führt, sondern auch eine Erholung der kognitiven Leistungen fördert (Kimura et al. 2000; Narushima et al. 2003, 2007).
Depression in der Vorgeschichte stellt selbst einen wichtigen Risikofaktor für einen späteren Schlaganfall dar, wie in einer Metaanalyse sowohl hinsichtlich Morbidität als auch Mortalität bestätigt werden kann (Pan et al. 2011). In der multifaktoriellen Vermittlung dieses Risikos spielen nicht nur psychologisch-behaviorale Faktoren, sondern auch eine Reihe von neurobiologischen Mechanismen eine entscheidende Rolle, die wiederum gemeinsam mit den allgemeinen Risiken für kardiovaskuläre Erkrankungen und für Diabetes mellitus geteilt werden. In neurobiologischer Hinsicht kommt so Dysfunktionen der HPA-Achse, inflammatorischen Prozessen, Störungen des autonomen Nervensystems, einer veränderten Thrombozytenaggregation, einer beeinträchtigten endothelialen Funktion der Arterien, eines abnormen Folat- und Homocystein-Metabolismus eine pathogenetische Relevanz zu (Loubinoux et al. 2012; Kapfhammer 2014a).
Diese komplexen Zusammenhänge einer vorbestehenden Depression im häufigen Kontext der angesprochenen internistischen Vorerkrankungen sind nicht nur für das Verständnis akuter Schlaganfälle infolge atherosklerotischer Veränderungen oder thromboembolischer Ereignisse in den großen Arterien und in Folge auftretender Poststroke-Depressionen grundlegend. Sie sind auch vorteilhaft mit den Erkenntnissen zur „small vessel disease“ einerseits, zur „vaskulären Depression“ andererseits in Beziehung zu setzen. Dieser Forschungsansatz zeigt wichtige pathogenetische Einflüsse auf die Entwicklung depressiver und auch dementieller Syndrome im höheren Lebensalter auf (Newberg et al. 2006; Chen et al. 2009; Santos et al. 2009; Valkanova und Ebmeier 2013). In einer klinischen Verlaufsperspektive sind ähnlich wie bei den kardiovaskulären Erkrankungen prinzipiell duale Effekte zu betrachten, wenn eine v. a. rezidivierende oder chronische Depression das Risiko für einen späteren Schlaganfall eigenständig erhöht, nach einem Schlaganfall aber negativ zum weiteren neurologischen Verlauf und zu einer höheren Mortalitätsrate beiträgt (Robinson und Kukoyi 2006).
Für die Manifestation von ausgeprägten Angststörungen nach Schlaganfällen spielen wahrscheinlich noch zusätzliche multifaktorielle Einflüsse eine Rolle. Auf Grund der exzessiven Überlappung von Angst- und depressiven Syndromen auf der Versorgungsebene sind überzeugende neurobiologische Erkenntnisse, die spezifisch für Poststroke-Angststörungen wären, noch spärlich und inkonsistent (Robinson 2006). Es ist prospektiv bedeutsam, dass ein erhöhtes Angstniveau und Angststörungen unabhängig, aber ähnlich wie vorbestehende Depressionen das Schlaganfallrisiko erhöhen (Lambiase et al. 2014).

Evidenzbasierte Therapie

Es liegen mittlerweile einige kontrollierte Studien zur Pharmakotherapie bei Patienten mit Depression nach Schlaganfall vor. Psychologische und psychotherapeutische Interventionen sind bei der Poststroke-Depression bisher noch relativ selten durchgeführt worden.
Psychotherapeutische Ansätze
Eine kontrollierte Studie mittels kognitiver Verhaltenstherapie zeigte keine entscheidende Besserung der depressiven Symptomatik, der Alltagsgestaltung und der sozialen Interaktionen (Lincoln und Flannaghan 2003). In einem jüngeren RCT reduzierten kognitiv-behaviorale Interventionen gegenüber einer üblichen ärztlichen Behandlung jeweils mit antidepressiver Medikation jedoch sowohl kurzfristig als auch langfristig depressive Symptome nach einem Schlaganfall statistisch überlegen (Mitchell et al. 2009).
Eine kontrollierte Studie zur familiären Unterstützung (Stroke Familiy Support Organiser) von Schlaganfallpatienten verlief negativ (Lincoln et al. 2003). Ein speziell auf das katastrophal erlebte Ereignis eines akuten Schlaganfalls mit hieraus resultierender hoher Behinderung fokussierender familiensystemischer Ansatz (Ecosystem Focused Therapy, EFT) zeigte in einem RCT wiederum sehr ermutigende Resultate (Alexopoulos et al. 2012). Kontrollierte Studien mit einem Problemlösungsansatz (Forster und Young 1996; Knapp et al. 2000) bzw. mit einem Motivationsinterview (Watkins et al. 2007) betonten diskrete antidepressive Effekte. In einem als Präventionsstrategie angelegten RCT verhinderten sowohl eine Problemlösungstherapie als auch Escitalopram gegenüber Plazebo statistisch signifikant stärker das Auftreten von Depressionen bei initial nach einem Schlaganfall noch nicht depressiven Patienten (Robinson et al. 2008a).
Spezifische psychologische Interventionen zur gezielten imaginativen Übung der durch den Schlaganfall verlorenen motorischen Funktionen könnten zudem einen wichtigen Stellenwert in der Frührehabilitation einnehmen (Braun et al. 2013). Ebenso zeigte ein Interventionsprogramm, das systematisch auf die Behandlung von vaskulären und die Modifikation von verhaltensbezogenen Risikofaktoren bei Patienten nach einem ersten Schlaganfall oder einer TIA setzte, in einem randomisierten und kontrollierten Vergleich gegenüber einer ärztlichen Routinebehandlung eine signifikante Überlegenheit in der Reduktion von Angst und Depression in einem 1-Jahres-Follow-up (Ihle-Hansen et al. 2014).
EbM-Info
In einem früheren systematischen Cochrane Review wurde insgesamt die noch schmale empirische Basis psychosozialer und psychotherapeutischer Verfahren bei der Poststroke-Depression betont, aber moderate positive Effekte auf die Stimmungslage festgehalten (Hackett et al. 2008, 2010). Die Datenlage hat sich durch seither publizierte RCTs (KVT, Problemlösungsansatz u. a. Verfahren) etwas gebessert, so dass ein Evidenzgrad Ib festgehalten werden kann. Erste empirische Daten zur psychotherapeutischen Behandlung von Angststörungen nach Schlaganfall wurden in einem Cochrane-Review analog bewertet (Campbell Burton et al. 2011).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Depressive und Angststörungen bei Schlaganfallpatienten können sicher behandelt werden (Hackett et al. 2008). Mit Erfolg wurden Nortriptylin (Lipsey et al. 1984; Kimura et al. 2000), Trazodon (Reding et al. 1986), Citalopram (Andersen et al. 1994), Fluoxetin (Wiart et al. 2000; Frühwald et al. 2003), Fluoxetin und Nortriptylin (Robinson et al. 2000), Reboxetin (Rampello et al. 2005), Sertralin (Murray et al. 2005) und Methylphenidat (Grade et al. 1998) gegenüber Plazebo in RCTs zur Behandlung der Poststroke-Depression erprobt. Auch für Nefiracetam liegen günstige Resultate aus einem RCT gegenüber Plazebo vor (Robinson et al. 2008b). Nefiracetam konnte zudem eine koexistente Poststroke-Apathie bessern (Robinson et al. 2009).
Mehrere RCTs belegen die Wirksamkeit eines prophylaktischen Früheinsatzes von Antidepressiva. Positive Resultate gegenüber Plazebo liegen vor für Sertralin bezüglich der ersten 3 Monate (Narushima et al. 2002) sowie bezüglich des 1. Jahres nach einem akuten Schlaganfall (Rasmussen et al. 2003), für Escitalopram (Robinson et al. 2008a) und Milnacipran (Tsai et al. 2011) ebenfalls jeweils bezüglich des 1. Poststroke-Jahrs. Escitalopram scheint auch die kognitive Erholung zu fördern (Jorge et al. 2010). Negative Resultate wurden in plazebokontrollierten Studien mittels Sertralin (Almeida et al. 2006) und Mianserin (Palomäki et al. 1999) gefunden. Eine rezente Metaanalyse fand aber generell ein klares und signifikantes Signal für den prophylaktischen Früheinsatz von Antidepressiva zur Verhinderung einer Poststroke-Depression (OR: 0,338; Salter et al. 2013; Eskes et al. 2015). In einer groß angelegten, allgemeinbevölkerunggestützten Studie wurde zu dieser Fragestellung eine statistisch signifikante Überlegenheit der SSRIs gegenüber den TZAs gefunden (Lee et al. 2013b).
Von großem theoretischen Interesse und potentieller klinischer Relevanz sind auch Ergebnisse aus einer plazebokontrollierten Studie, in der eine Gabe von Fluoxetin während der ersten 5–10 Tage nach einem akuten Schlaganfall die motorische Erholung signifikant besserte, selbst wenn keine depressive Symptomatik vorlag. Zudem vermochte Fluoxetin im Follow-up-Untersuchung bis 90 Tage gegenüber dem Plazebo die Inzidenz von Poststroke-Depressionen signifikant stärker zu reduzieren (Chollet et al. 2011). Das jüngste Cochrane-Review zum Thema hält fest, dass SSRI den Grad der Behinderung, der neurologischen Funktionsbeeinträchtigung, Angst und Depression nach einem Apoplex effektiv reduzieren (Mead et al. 2012). Serotonerge TZA und SSRI können auch Symptome eines pathologischen Weinens oder Lachens („poststroke emotionalism“) positiv beeinflussen (Hackett et al. 2010).
EbM-Info
Randomisierte doppelblinde, plazebo- und/oder komparatorkontrollierte Studien unterstreichen, dass Antidepressiva nicht nur wirksam Poststroke-Depressionen und -Ängste behandeln, sondern in einem frühen prophylaktischen Einsatz auch die Inzidenz dieser emotionalen Komorbiditäten nach einem Schlaganfall signifikant reduzieren und zudem die Erholung der motorischen, motivationalen und kognitiven Funktionen günstig beeinflussen können (Chollet et al. 2013; Flaster et al. 2013; Evidenzgrad Ia).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
In einer klinischen Perspektive ist heute dem Einsatz von SSRI gegenüber traditionellen Heterozyklika ein klarer Vorrang einzuräumen. Bei der konkreten Durchführung einer antidepressiven Medikation sind dieselben Nebenwirkungs- und Interaktionsrisiken wie auch bei den kardiovaskulären Krankheiten und bei Diabetes mellitus zu beachten. Unter kritischer Abwägung der Vor- und Nachteile können bei der derzeitigen empirischen Datenlage Sertralin und Escitalopram als Mittel der 1. Wahl bei Depression/Angst nach Schlaganfall favorisiert werden. SSRI erweisen sich auch als wirksam in der Behandlung von Zuständen einer Affektinkontinenz nach Schlaganfall wie z. B. dem pathologischen Weinen (Hackett et al. 2010).
Unter Sicherheitsaspekten ist bei einem Einsatz von SSRI eine prinzipiell erhöhte Blutungsneigung zu beachten, v. a. bei gleichzeitig durchgeführten anderen die Blutgerinnung fördernden Therapien wie mit Marcumar, Aspirin, Clopidogrel etc. (Labos et al. 2011). Die allgemeine Sicherheit von SSRI wird hinsichtlich eines zerebralen Blutungsrisikos als hoch eingestuft (Douglas et al. 2011). Derartige Ereignisse können auftreten, sind aber in absoluten Zahlen sehr selten, wie eine Metaanalyse festhielt (Hackam und Mrkobrada 2012). Möglicherweise als klinisch bedeutsamer einzustufen sind gastrointestinale Blutungen unter SSRI v. a. in der Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (de Abajo 2011).

Morbus Parkinson

Die idiopathische Parkinsonsche Krankheit mit der klassischen Symptomtrias von Bradykinese, Rigor und Tremor und meist asymmetrischem Beginn zählt zu den führenden neurodegenerativen Erkrankungen. Seine geschätzte Häufigkeit liegt bei ca. 17 auf 100.000 Personen der Allgemeinbevölkerung. Es sind v. a. ältere Personen betroffen, mit einem durchschnittlichen Erkrankungsbeginn um das 60. Lebensjahr und ansteigender Inzidenz im höheren Lebensalter. Ungefähr 2,5 % der über 70-Jährigen sind betroffen. Verschiedene Varianten sind bekannt und sind v. a. von den pharmakologisch induzierten Parkinson Syndromen abzugrenzen (Kaufman und Smuckler 2006).
Der Morbus Parkinson stellt sich in seinem typischen klinischen Erscheinungsbild und Verlauf als hoch komplex dar. Andere wichtige motorische Symptome sind der Verlust der Haltungsreflexe, unwillkürliche Bewegungen und Freezing-Episoden, die speziell in späteren Stadien auftreten. Zahlreiche Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, wie v. a. eine orthostatische Hypotension, Störungen des Gastrointestinums und der Blase sowie Schmerzzustände können vorliegen. Daneben imponieren zahlreiche neuropsychiatrische Symptome wie kognitive Defizite, Schlafstörungen mit Restless-legs-Syndrom und Wadenkrämpfen, Albtraumaktivität, REM-assoziierte Verhaltensstörungen, exzessive Tagesmüdigkeit und imperative Schlafattacken. Eine Überlappung zwischen der Lewy-Körperchen-Demenz einerseits und der Parkinson-Demenz andererseits muss angenommen werden. Im Krankheitsverlauf kann es immer wieder zu psychotischen Zustandsbildern mit paranoiden Verfolgungs- und Eifersuchtsideen einerseits, mit prominenten visuellen Halluzinationen vom Charles-Bonnet-Typ (Szenen von Menschen, Tieren, Pflanzen, Landschaften eines meist angenehmen Charakters bei oft erhaltenem Realitätsurteil) andererseits kommen. Auch delirante Episoden können auftreten. In ersteren Fall spielen dopaminerge Substanzen (L-Dopa, Dopaminagonisten), im zweiten Fall v. a. anticholinerge Medikamente eine wichtige induzierende Rolle. Vielfältige Impulskontrollstörungen sind ebenfalls in den Kontext einer dopaminergen Medikation zu stellen. Die Parkinsonsche Krankheit kann zu Recht als eine prototypische neuropsychiatrische Störung bezeichnet werden (Weintraub und Burn 2011), bei der koexistente depressive und Angststörungen eine prominente Stellung einnehmen. Diese sind aber stets auch in der Interaktion mit den anderen neuropsychiatrischen Syndrome zu sehen (Starkstein et al. 2012).

Epidemiologie

Die Häufigkeit koexistenter depressiver Störungen ist sehr hoch. In einer Metaanalyse betrug die durchschnittliche Prävalenz 31 % (Marsh et al. 2004). In einzelnen Untersuchungen bewegten sich die Raten aber deutlich höher (Aarsland et al. 2012). Ein Grund für die große Streubreite ist u. a. in den Schwierigkeiten der Diagnosestellung zu sehen. Insbesondere die zahlreichen neurovegetativen Symptome, die wie Bradykinese, Apathie, Konzentrationsstörungen, Ruminationen, Müdigkeit, Gewichtsverlust, sexuelle Dysfunktionen und andere somatische Symptome auch den pathophysiologischen Krankheitsprozess selbst kennzeichnen, erschweren eine korrekte Diagnose (Lieberman 2006). Depressive Parkinson-Patienten weisen gegenüber älteren depressiven Patienten ohne Parkinson bei kontrollierter Schwere der depressiven Verstimmung weniger Symptome von Traurigkeit, Freudlosigkeit und Schuldgefühlen, jedoch mehr Konzentrationsprobleme auf (Ehrt et al. 2006). Eine psychopathologische Orientierung an den Symptomen der Freudlosigkeit, anhaltender Traurigkeit und Hoffnungslosigkeit kann das diagnostische Erfassen einer Depression aber trotzdem erleichtern, v. a. dann, wenn diese Symptome unverhältnismäßig stark im Vergleich zu den motorischen Einbußen ausgeprägt erscheinen (Starkstein et al. 2008). Im engeren Sinne müssen von depressiven Syndromen auch andere neuropsychiatrischen Syndrome abgegrenzt werden (Tab. 15), die aber im Krankheitsverlauf sehr häufig koexistent sind.
Tab. 15
Differenzialdiagnostisch von einer Depression bei M. Parkinson zu unterscheidende neuropsychiatrische Syndrome. (Nach Blonder und Slevin 2011; Starkstein et al. 2012)
Apathie
Hohe Prävalenz; Verlust von Motivation und Interesse, Aspontaneität in Sprechen und Handlung, Mangel an emotionaler Reaktivität, flacher Affekt, soziale Rückzugstendenz, kann mit und ohne Depression/Angst vorliegen, beeinträchtigte Exekutivfunktionen; gewisse Response auf dopaminerge Substanzen
Kognitive Defizite
Sehr häufig, unterschiedliche Ausprägungsgrade mit häufigen exekutiven Dysfunktionen v. a. in frühen Krankheitsstadien, Verlangsamung der kognitiven Abläufe (Bradyphrenie) bis hin zur Demenz in späten Stadien; einige Komponenten dieser kognitiven Defizite verbessern sich unter dopaminergen Substanzen, können sich bei fortgeschrittenem M. Parkinson aber hierunter auch verschlechtern
Müdigkeit/Fatigue
Sehr häufig, oft nur schwer unterscheidbar mit motorischen, affektiven und kognitiven Symptomen überlappend; Besserungen auf dopaminerge Substanzen und Amphetamine; Modafinil kann exzessive Tagesschläfrigkeit bessern, lässt aber eine Grundmüdigkeit weitgehend unverändert; Sodiumoxybat führt sowohl bei Tagesschläfrigkeit als auch bei Fatigue zu Besserungen
Häufig, unter Störungsformen: Ein- und Durchschlafstörungen, überlappend mit nächtlicher Akinese, Restless-Legs-Syndrom, periodische Beinbewegungen, auf dopaminerge Substanzen Besserungen; REM-Schlaf assoziierte Verhaltensstörung mit sehr lebhaften, gewöhnlich erschreckenden Träumen, Albträumen, Besserungen auf Clonazepam, Levodopa, Pramipexol
Psychosen/Halluzinationen
Paranoide Ideenbildungen; Capgras-Syndrom, andere Missidentifikationssyndrome; Wahrnehmungsstörungen: von Illusionen bis lebhaften Halluzinationen: v. a. komplex-visuelle Halluzinationen von Gestalten mit Verschwinden und plötzlicher Präsenz, auch Halluzinationen in anderen Sinnesmodalitäten möglich; Halluzinationen besonders häufig gegen Abend, während der Nacht kaum von Albträumen unterscheidbar; in den Anfangsstadien Einsicht in die halluzinatorische Qualität der Wahrnehmungen, bei zunehmenden kognitiven Defiziten fehlende Krankheitseinsicht; ausgeprägte paranoid-halluzinatorische Syndrome: Anpassung der Anti-Parkinson-Medikation, Clozapin: gute antipsychotische Effekte ohne Verschlechterung der motorischen Leistungen; zu anderen Antipsychotika der 2. und 3. Generation widersprüchliche Ergebnisse; bei komplexen visuellen Halluzinationen evtl. cholinerge Substanzen wie z. B. Rivastigmin
Zwangsstörung/Punding
Insbesondere Kontaminationzwänge, Reinigungs-/Waschzwänge; Punding: repetitive, stereotype, zwecklose Handlungen, überlappend mit zwanghaftem Ordnen, Sortieren, Hautzupfen, exzessives Schreiben, Summen etc. Verhalten meist als Reaktion auf intrusive Obsessionen; Überlappung mit Dopamin-Dysregulations-Syndrom
Impulskontrollstörung/Dopamin-Dysregulations-Syndrom
Dopamin-Defizit-Syndrom (DDS-1): unmittelbares Belohnungssuchverhalten;
Dopamin-Abhängigkeits-Syndrom (DDS-2): suchtartige Verhaltensweisen nach Etablierung einer Dopaminersatztherapie, Tendenz zu eskalierender Dosissteigerung;
Dopamin-Dysregulations-Syndrom (DDS-3): Punding (s. oben), Spielsucht, Kaufsucht, Binge Eating; pathologischer Internet-Gebrauch; Hypersexualität; Anpassung der dopaminergen Medikation; verhaltensmedizinische Interventionen
Andere nichtmotorische Störungen
Schmerzen, sensorische Störungen: Riechen, Farb- und Kontrastwahrnehmung; Dysautonomie: orthostatische Hypotension, neurogene Blasenentleerungsstörung, sexuelle Dysfunktion, Obstipation
Die Prävalenz von Angststörungen bei Parkinson-Patienten ist gleichermaßen signifikant erhöht. Bis zu 40 % der Patienten erfüllen die diagnostischen Kriterien einer generalisierten Angststörung, Panikstörung oder sozialen Phobie (Pontone et al. 2009; Negre-Pages et al. 2011; Dissanayaka et al. 2010, 2014; Sagna et al. 2014). Angst- und depressive Störungen gehen im Verlauf sehr häufig zusammen einher. Für beide emotionale Störungen findet sich empirisch eine bimodale Häufigkeitsverteilung, in den Anfangsstadien und bereits im Vorfeld der neurologischen Diagnosestellung zum einen, in den Spätstadien zum anderen (Nuti et al. 2004; Bower et al. 2010; Brown et al. 2011). Sie korrelieren stark mit der allgemeinen kognitiven Leistungsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Schrag 2006; Chaudhuri und Schapira 2009). Sie sind mit einer signifikant erhöhten Inanspruchnahme von medizinischen und psychiatrischen Behandlungskontakten assoziiert (Chen et al. 2007; Quereshi et al. 2012). Entgegen einer früheren klinischen Annahme muss das Suizidrisiko im Verlauf durchaus als bedeutsam erhöht angenommen werden (Nazem et al. 2008).
Der Zusammenhang von emotionalen Störungen und kognitiven Defiziten im Verlauf ist komplex und klinisch hoch bedeutsam. Schwere Depressionen finden sich gehäuft bei jenen Parkinsonpatienten, die auch an kognitiven Defiziten leiden (Aarsland et al. 2009, 2014). Depressive Symptome, speziell auch vorbestehende Depressionen prädizieren ferner das Auftreten kognitiver Beeinträchtigungen im Frühverlauf (Stefanova et al. 2006; Klepac et al. 2010). Der häufigen Assoziation von Depression und Apathie kommt in der Vermittlung einer fortschreitenden Abnahme der kognitiven Funktion bis hin zu einer Demenz möglicherweise eine besondere klinische Wertigkeit zu, v. a. bei Parkinson-Patienten vom Non-Tremor-Typ (Selikhova et al. 2009; Oguru et al. 2010; Pagonabarraga et al. 2015). Und eine verstärkte Manifestation von Angst kann wiederum eine Progression dieser kognitiven Verschlechterung signalisieren (Sinoff und Werner 2003). Den mannigfaltigen Formen von Schlafstörungen ist im Verlauf eine spezielle Aufmerksamkeit zu widmen (Schrempf et al. 2014).

Ätiopathogenese

Die idiopathische Parkinson-Krankheit ist ätiologisch noch unvollständig aufgeschlüsselt. Ein vermutlich multipel genetisch vermittelter und durch exogene Toxine (z. B. Mangan, Insektizde, MPTP) angestoßener progredienter Verlust dopaminerger Neurone im nigrostriatalen System, aber auch in anderen dopaminergen Systemen ist pathogenetisch als zentral zu identifizieren. Neben einem dopaminergen Mangel sind auch Dysfunktionen in anderen Neurotransmittersystemen wie z. B. im cholinergen, noradrenergen oder serotonergen System nachweisbar. Multifaktorielle Bedingungsmodelle zur psychischen Komorbidität von Depression und Angst bei Morbus Parkinson fokussieren sowohl auf psychosoziale als auch auf neurobiologische Einflüsse.
Die Erkrankung selbst, die hiermit geforderte Auseinandersetzung mit dem zunehmenden Verlust einer grundlegenden motorischen Bewegungsfreiheit und interpersonalen Ausdrucksfähigkeit, den zahlreichen krankheitsbedingten psychosozialen Einbußen, der erheblich reduzierten Lebensqualität, das zunehmend schwierigere Coping mit der Progredienz der Erkrankung, dem Nachlassen der Wirksamkeit von Medikamenten und der dann folgenden Diskussion um riskante neurochirurgische Interventionen definieren einen paradigmatischen Prozess der emotionalen Anpassung. Dieser bewegt sich kontinuierlich zwischen den Polen von Verlust und Bedrohung und kann damit zum Ausgangspunkt für typische Anpassungsstörungen mit depressiver und/oder Angstsymptomatik werden (Abschn. 3.1). Es scheint insgesamt aber kein unmittelbarer, v. a. nicht unilinearer Zusammenhang zwischen der Schwere der Parkinson-Erkrankung und dem Risiko einer depressiven und/oder Angsterkrankung zu bestehen. Eine auffällige Assoziation einer Verschlechterung der Stimmung und v. a. einer größeren Angstanfälligkeit in jenen für die Spätphasen der Erkrankung recht typischen Episoden des motorischen „on-off“ bzw. des „wearing off“ einer Medikation ist jedoch gleichwohl klinisch zu beobachten (Witjas et al. 2002). Leentjens et al. (2013) hoben in ihrer Bedingungsanalyse der Parkinson-Depression 6 allgemeine (weibliches Geschlecht, Eigenanamnese für Angst und Depression, Familienanamnese für Depression, beeinträchtigtes Funktionsniveau im Alltag, kognitive Dysfunktionen) und 3 spezifische Einflussfaktoren (Schwere und Dauer, L-Dopa) hervor, die 41 % der Varianz der depressiven Symptomatik erklärten.
Die empirisch in großen Fallregisterstudien verifizierten Befunde, dass Parkinson-Patienten eine insgesamt höhere Lebenszeitprävalenz an depressiven Störungen schon vor ihrer neurologischen Erkrankung aufweisen (Nilsson et al. 2001; Leentjens et al. 2003a) und Patienten mit rezidivierenden Depressionen ein erhöhtes Parkinson-Erkrankungsrisiko anzeigen (Alonso et al. 2009; Jacob et al. 2010), legen insbesondere neurobiologische Einflüsse nahe (Ishihara und Brayne 2006; Riedel et al. 2010). Eine analoge Assoziation besteht auch für Angststörungen mit Risikoerhöhung für eine Parkinsonsche Erkrankung (Weisskopf et al. 2003; Bower et al. 2010), wobei sie möglicherweise den depressiven Störungen sogar vorauseilen (Kano et al. 2011).
Der neurodegenerative Prozess bei der Parkinson-Erkrankung betrifft in seinen vielfältigen neuropathologischen Auswirkungen die neuronalen Systeme der Basalganglien, des frontalen Kortex, der kortiko-striato-thalamo-kortikalen Regelkreise, der basotemporal-limbischen Schleife und des Hirnstamms. Hiermit sind auf das Engste Dysbalancen in den dopaminergen, noradrenergen, serotonergen und cholinergen Neurotransmittersystemen korreliert. Neben der Assoziation mit den typischen motorischen, neurokognitiven und -vegetativen Symptomkomplexen sind diese strukturellen und funktionellen Veränderungen auch die Basis einer grundlegenden emotionalen Dysregulation, und insbesondere für das Entstehen von depressiven und Angststörungen mit verantwortlich (Braak et al. 2003; Dickson et al. 2009). Proinflammatorische Prozesse scheinen an der Vermittlung der engen Assoziation von affektiver Vulnerabilität und kognitiver Beeinträchtigung beteiligt zu sein (Pessoa Rocha et al. 2014).
Einige Befunde aus Neuroimaging und Neurochemie erhärten diese Sichtweise (Berg et al. 1999; Mossner et al. 2001; Fregni et al. 2006; Kim et al. 2003). Eine Interaktion struktureller und funktioneller Befunde mit den unterschiedlichen medikamentösen Behandlungsregimes ist hierbei zu berücksichtigen (Chaudhuri und Odin 2010). Defizite in der dopaminergen Ansprechbarkeit des ventrostriatalen Belohnungssystems (Nucleus accumbens) über die limbische Area tegmentalis ventralis sind mit einem zentralen Symptom einer Parkinson-Depression, nämlich der Anhedonie, aber auch mit der Apathie zu korrelieren (Loas et al. 2012). Eine Unteraktivität in diesem belohnungsbezogenen limbisch-kortiko-striato-thalamo-kortikalen Regelkreis (CSTC) wäre mit einer Depression, hingegen eine Überaktivität mit einer Impulskontrollstörung modellhaft in Verbindung zu bringen, die häufig nach Beginn einer Dopaminersatztherapie zu beobachten ist, aber durchaus auch gleichzeitig mit einer Depression bestehen kann (Vriend et al. 2014). Im Hinblick auf die Assoziation mit Angststörungen spielen die neurodegenerativen Veränderungen in den limbischen und frontalen Arealen der Angstgenerierung und -regulation sowie die bei der Parkinsonerkrankung ebenfalls signifikanten Veränderungen in den noradrenergen und serotonergen Neurotransmittersystemen des Hirnstamms eine entscheidende Rolle (Prediger et al. 2012).
Die bei Parkinson-Patienten im Verlauf sukzessiv häufiger durchgeführte tiefe Hirnstimulationsollte sorgfältig hinsichtlich relevanter affektiver und suizidaler Risiken kontrolliert werden (Kim et al. 2015).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Psychologische und psychotherapeutische Interventionen bei Parkinson-Patienten mit depressiven und Angststörungen werden erst allmählich Gegenstand kontrollierter Untersuchungen. Klinische Reviews betonen den potentiellen Nutzen mehrerer psychotherapeutischer Verfahren und psychosozialer Interventionen. Einheitlich wurden allgemein ein noch großer Forschungsbedarf und speziell eine stärkere Fokussierung auf Angst und Depression unter den besonderen Bedingungen der Parkinson Erkrankung herausgestellt (Armento et al. 2012; Yang et al. 2012; Fernie et al. 2015).
Ein kognitiv-behavioraler Therapieansatz wurde speziell für depressive Parkinson-Patienten adaptiert (Dobkin et al. 2006, 2008). Erste ermutigende Ergebnisse aus einer offenen Studie (Dobkin et al. 2007) wurden mittlerweile erfolgreich gegenüber einem klinischen Monitoring in einem 10-wöchigen RCT überprüft (Dobkin et al. 2011a). Die Therapieelemente umfassten körperliche Übungen, Anweisungen zur Schlafhygiene, Verhaltensaktivierungen, Gedanken-Monitoring, Sorgenkontrolle und kognitive Restrukturierung sowie Psychoedukation für Angehörige. Die Rate der Therapieresponse betrug 56 % gegenüber 8 % in der Kontrollgruppe. Zu beachten war allerdings, dass der HAMD-Score bei Ende der Therapie immerhin noch 13 betrug. Ferner waren Patienten mit schweren Depressionen und Anzeichen einer frühen Demenz ausgeschlossen. Eine für die praktische Versorgung potentiell relevante Überprüfung dieses Ansatzes auf Telefonbasis verlief erfolgreich (Dobkin et al. 2011b).
EbM-Info
Eine Adaptation eines kognitiv-behavioralen Therapieansatzes für depressive Parkinson-Patienten ist entwickelt worden, erste positive Erfahrungen stammen aus einer offenen Studie und einem RCT (Bomasang-Layno et al. 2015; Evidenzgrad Ib).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Die empirische Datenlage zur Wirksamkeit einer antidepressiven Pharmakotherapie hat sich insgesamt zwar verbessert, lässt aber doch noch Forschungsbedarf erkennen. Eine erste evidenzbasierte und metaanalytische Bewertung von insgesamt 11 RCT (Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Fluoxetin, Sertralin, Nefazodon, Pergolid, Pramipexol) wies auf klinisch bedeutsame Veränderungen unter Antidepressiva, aber gleichzeitig auch auf hohe Responseraten unter Plazebo hin, so dass keine statistisch signifikanten Unterschiede bestanden. Für ältere Patienten und bei schweren depressiven Störungen wurde eine etwas günstigere Response notiert (Miyasaki et al. 2006). Einige Metaanalysen fanden statistisch gesicherte Vorteile nur für Amitriptylin. Eine Beurteilung der Wirksamkeit SSRI stellte sich als problematischer dar (Frisina et al. 2008; Rocha et al. 2013). Ein Cochrane-Review zu dieser Indikationsstellung erkannte aus methodischen Gründen nur 3 Studien als aussagekräftig an (Ghazi-Noori et al. 2009: Andersen et al. 1980; Rabey et al. 1996; Wermuth et al. 1998). Eine rezente Metaanalyse beurteilte den Einsatz von SSRI wiederum aber deutlich positiver (Bomasang-Layno et al. 2015).
Amitriptylin war Fluoxetin überlegen, führte aber nebenwirkungsbedingt zu einer höheren Drop-out-Rate (Serrano-Duenas 2002). In einer randomisierten, aber offenen Studie waren Fluvoxamin und Amitriptylin ebenbürtig (Rabey et al. 1996). Unter Nortriptylin wurden gegenüber Plazebo stärkere antidepressive Effekte numerisch registriert, aber keine Anmerkungen zur statistischen Signifikanz gemacht (Andersen et al. 1980). Für Citalopram und Sertralin konnte kein signifikanter antidepressiver Benefit nachgewiesen werden (Leentjens et al. 2003b; Wermuth et al. 1998). Die sehr kleine Anzahl von eingeschlossenen Patienten in beiden Studien ließ aber letztlich keine Schlussfolgerung zu. Fluoxetin und Nefazodon zeigten vergleichbare antidepressive Effekte, im Studiendesign war jedoch keine Plazebogruppe eingeschlossen (Avila et al. 2003). Zwei weitere, ebenfalls doppelblinde plazebokontrollierte Studien mit jedoch unklarer Diagnostik der depressiven Symptomatik deuteten auf eine antidepressive Wirksamkeit von Desipramin und Imipramin hin (Laitinen 1969; Strang 1965). Eine einfachblinde und randomisierte Studie zeigte, dass Sertralin (50 mg/die) und Amitriptylin (25 mg/die) während einer 3-monatigen Behandlungsperiode zu einer Therapieresponse in je über 70 % führten, ohne die Ratings der motorischen Parkinson-Symptomatik nachteilig zu beeinflussen. Lediglich Sertralin übte aber einen signifikant positiven Effekt auf die Lebensqualität aus (Antonini et al. 2006). In einem doppelblind durchgeführten RCT waren Desipramin und Citalopram gegenüber Plazebo statistisch überlegen, Desipramin zeichnete sich aber durch ein deutlich ungünstigeres Nebenwirkungsspektrum aus (Devos et al. 2008).
Es liegen weitere rezente RCTs zu SSRI, SNRI, NRI und TZA vor. So zeigte Nortriptylin (75 mg/die) gegenüber Paroxetin (37,5 mg/die) und Plazebo eine klare Überlegenheit (Menza et al. 2009). In einem kontrollierten Früheinsatz konnte Amitriptylin signifikant den Beginn einer Dopamin-Ersatztherapie hinauszögern (Paumier et al. 2012). Sowohl Venlafaxin (bis 225 mg/die) als auch Paroxetin (bis 40 mg/die) zeigten gegenüber Plazebo eine deutlich überlegene Wirksamkeit (Richard et al. 2012). Das noradrenerge Atomoxetin bewies wiederum keine antidepressiven Effekte, zeigte aber einen positiven Einfluss auf die globale kognitive Leistungsfähigkeit und die Tagesschläfrigkeit (Weintraub et al. 2010).
Eine evtl. antidepressive Wirksamkeit von Dopaminagonisten ist insbesondere im Hinblick auf neurobiologische Hypothesen interessant. Ein RCT fand eine statistisch signifikante Überlegenheit von Pramipexol gegenüber Pergolid. Als konfundierende Variable waren aber Unterschiede in den Depressionsscores bei Studienbeginn zu beachten (Rektorova et al. 2003). In einem multizentrischen, aber nicht blind durchgeführten RCT erwies sich Pramipexol gegenüber Sertralin bei Parkinsonpatienten mit Major Depression ohne motorische Fluktuationssymptome oder Dyskinesien in einer 12-wöchigen Behandlung als statistisch signifikant überlegen (Barone et al. 2006). In einer anschließenden multizentrischen, plazebokontrollierten Studie bewies Pramipexol (0,125–1 mg/die) ebenfalls eine gesicherte Überlegenheit. Pramipexol wurde gut toleriert, ging aber mit häufigeren Dyskinesien einher (Barone et al. 2010).
In einem doppelblinden und plazebokontrollierten RCT zeigte sich die add-on Gabe des MAO-B-Inhibitors Rasagilin zu einer etablierten antidepressiven Medikation bei depressiven Patienten im Anfangsstadium ihrer Parkinsonerkrankung als signifikant überlegen. Die Kombinationsbehandlung erwies sich als sicher, es gab keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms (Smith et al. 2015).
Positive Erfahrungen mit Omega-3-Fettsäuren aus einer plazebokontrollierten Studie (da Silva et al. 2008) müssen ebenso an größeren Patientensamples repliziert werden wie ermutigende Resultate aus RCTs mit Lichttherapie (Paus et al. 2007) oder repetitiver transkrankieller Magnetstimulation (rTMS; Fregni und Pascual-Leone 2007; Fregni et al. 2004).
Die Datenlage zur Behandlung von Angststörungen bei Parkinson-Patienten ist nach wie außerordentlich schmal und orientiert sich an den Ergebnissen zur Depressionsbehandlung (Coakeley et al. 2014). Angstzustände, die in ihrer Manifestation auffällig an ein „wearing off“ der motorischen Performanz gebunden sind, scheinen von dopaminergen Substanzen zu profitieren, wie eine randomisiert und doppelblind kontrollierte Studie mit Levodopa IR gegen Levodopa ER zeigte (Kulisevsky et al. 2006).
EbM-Info
Es liegen mehrere RCTs zu TZA, SSRI und Dopaminagonisten in der Behandlung komorbider depressiver Störungen bei M. Parkinson vor, die jeweils positive Effekte erkennen ließen. Frühere metaanalytische Bewertungen hielten große methodische Probleme bei zahlreichen Studien fest und wollten lediglich für Amitriptylin eine gesicherte antidepressive Wirksamkeit gelten lassen. Die generell nebenwirkungsärmer und sicherer einzustufenden SSRI werden in ihren antidepressiven Effekten metaanalytisch mittlerweile recht positiv beurteilt (Bomasang-Layno et al. 2015).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Es lassen sich derzeit nur orientierende Richtlinien für die medikamentöse Behandlung von depressiven und ängstlichen Parkinson-Patienten formulieren. Im Prinzip können Trizyklika z. B. Amitriptylin, Nortriptylin erfolgreich eingesetzt werden. Amitriptylin reduziert zwar auch motorische Kardinalsymptome der Erkrankung (z. B. Rigor), verursacht aber im Vergleich zu Nortriptylin häufiger eine α-adrenolytisch vermittelte orthostatische Hypotension. Das delirogene Risiko der Trizyklika ist grundsätzlich zu beachten.
Sertralin, Citalopram/Escitalopram oder Paroxetin, die im Gegensatz zu den TZA keine bedeutsamen anticholinergen, kardiotoxischen und orthostatischen Nebenwirkungen verursachen, zeigten sich in mehreren Studien als allenfalls bescheiden antidepressiv, ohne die Parkinson-Symptomatik zu verschlimmern, während Fluoxetin die motorischen Symptome verschlechterte. Insgesamt gelten SSRI, SNRI und NRI (Venlafaxin) sowie Mirtazapin im Vergleich zu den Trizyklika als verträglicher. Ihnen wird derzeit ein Vorrang in der Therapieentscheidung eingeräumt, ohne dass dafür allerdings ausreichende Evidenzen vorlägen (American Academy of Neurology). Obwohl aus pharmakodynamischen Überlegen gerade bei depressiven Parkinson-Patienten interessant und in einigen Kasuistiken als vielversprechend beschrieben ist Bupropion mit seinem dualen Wirkmechanismus eines Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmers bisher noch in keiner kontrollierten Studie unter dieser Indikation untersucht worden. Sein Einsatz im klinischen Allttag kann aber durchaus bedacht werden (Raskin und Durst 2010; Załuska und Dyduch 2011).
Grundsätzlich zu beachten ist, dass die Kombination von SSRI, SNRI und Mirtazapin mit dem Parkinson-Medikament Selegilin, einem selektiven Hemmstoff der MAO-B, zu potenziell gefährlichen pharmakodynamischen Arzneimittelinteraktionen in Form eines serotonergen Syndroms mit charakteristischen Symptomen von Erregung, Ruhelosigkeit, Schwitzen, Fieber, fluktuierenden Vitalfunktionen, Myoklonus, Verwirrtheit usw. führen kann.
Das Risiko eines serotonergen Syndroms soll bei der gleichzeitigen Gabe von Selegilin und Fluoxetin besonders hoch sein, da Fluoxetin zusammen mit seinem aktiven Metaboliten eine sehr lange Halbwertszeit (HWZ) besitzt (HWZ von Fluoxetin: 2–3 Tage; HWZ von Norfluoxetin: 7–15 Tage) und stark hemmend auf CYP2D6 wirkt, über das auch Selegilin größtenteils metabolisiert wird. Unter Levodopa kann in Interaktion mit hochdosierten sertonergen Antidepressiva ebenfalls ein serotonerges Syndrom auftreten. Der Decarboxylasehemmer Carbidopa wird weitgehend unverändert ausgeschieden. Der reversible COMT-Inhibitor Entacapone wird vorrangig biliär eliminiert, Tolcapone besitzt ein Hemmpotenzial am CYP-Subsystem 2C9. Unter den neueren Dopaminagonisten ist bei Pergolid ein Hemmeffekt in CYP3A4, bei Ropirinol in 1A2 zu beachten, wobei Pergolid selbst vorrangig über CYP3A4 und Ropirinol über CYP1A2 und 3A4 metabolisiert werden. Selegilin hemmt 2C19. Rasagilin wird vorrangig über CYP1A2 abgebaut, kann daher durch starken Koffeinkonsum oder unter Rifampicin an therapeutischer Wirksamkeit verlieren, oder aber durch starke 1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin toxische Spiegel erreichen, es hat selbst kein inhibitorisches Potenzial (Wynn und Armstrong 2009).
Dopaminagonisten wie Pramipexol besitzen einen moderaten antidepressiven Effekt. Bei älteren Patienten muss aber hierunter das Risiko von paranoiden und halluzinatorischen Symptomen bedacht werden, v. a. wenn kognitive Defizite vorliegen. Eine Depression mit stark ausgeprägter Apathie weist möglicherweise auf eine beginnende Parkinson-Demenz hin und rechtfertigt dann den Versuch mit einem Cholinesterasehemmer (Lieberman 2006).
Besteht eine exzessive Tagesmüdigkeit, dann kann auch eine Gabe von Modafinil versucht werden (Ondo et al. 2005).
Zur medikamentösen Behandlung von Angststörungen ist zunächst auf die allgemeinen Therapieerfahrungen mit SSRI und SNRI zu verweisen (Kap. Angststörungen), die in Ermangelung vorliegender Studien zusammen mit Benzodiazepinen und Buspiron auch bei Parkinson-Patienten mit Angststörungen diskutiert werden (Richard 2005).
Die besten Evidenzen für die Behandlung von paranoid-halluzinatorischen Psychosen bei Parkinson-Patienten ist neben der Korrektur der Anti-Parkinson-Medikation die Gabe von Clozapin (Zahodne und Fernandez 2008).
In einer offenen Perspektive ist ferner daran zu erinnern, dass schwer depressive Parkinson-Patienten, bei denen eine antidepressive Medikation versagt hat oder aus unterschiedlichen Gründen kontraindiziert ist, auch erfolgreich und sicher mit einer Elektrokonvulsionstherapie behandelt werden können (Moellentine et al. 1998).

Epilepsie

Epileptische Syndrome sind episodische Funktionsstörungen des Gehirns, die durch exzessive neuronale Erregungen gekennzeichnet sind und wiederholt zu spontan auftretenden epileptischen Anfällen führen. Circa 0,5–1 % der Personen in der Allgemeinbevölkerung leiden an epileptischen Anfällen. Die klinischen Erscheinungsformen sind vielfältig, die Ätiologien heterogen.
Fokale Anfälle sind wesentlich häufiger als generalisierte. In ca. 1/3 der Fälle liegen chronische Verläufe der Epilepsie vor. Zahlreiche neuropsychiatrische Komorbiditäten sind bekannt (Trimble und Schmitz 2011). Unter ihnen imponieren insbesondere affektive Störungen in voller oder in subsyndromaler Ausprägung (Fiest et al. 2013; Kapfhammer 2014b).

Epidemiologie

Im Vergleich zu klinischen Gruppen findet man in epidemiologischen Studien in der Allgemeinbevölkerung allgemein niedrigere Prävalenzraten für koexistente aktuelle depressive Störungen. So zeigte ein sehr großes epidemiologisches Sample bei Personen mit Epilepsie eine Punktprävalenz von 13,0 % gegenüber 7,2 % in der Normalbevölkerung eine signifikant verstärkte Assoziation auf (Fuller-Thomson und Brennenstuhl 2009). In einem vergleichbaren Häufigkeitsbereich lagen die Lebenszeitprävalenzen für Stimmungsstörungen allgemein mit 24,4 % gegenüber 13,2 %, speziell für eine Major Depression mit 17,4 % gegenüber 13,2 % (Tellez-Zenteno et al. 2007). Bei Epilepsiepatienten in tertiären Versorgungseinheiten stiegen diese Häufigkeitsraten auf ca. 50 % an (Kanner 2005). In einer ähnlichen Höhe bewegten sich auch die Prävalenzen für Angststörungen (Beyenberg et al. 2005; Gabbs und Barry 2005; Hamid et al. 2011; Mula 2013b). Interessanterweise wurde unter den in spezialisierten Therapieeinrichtungen versorgten Patienten auch eine bedeutsame Rate von bipolar affektiven Störungen aufgedeckt (Ettinger et al. 2005). In der Allgemeinbevölkerung schien diese besondere Assoziation aber nicht signifikant erhöht zu sein (Hoppe und Elger 2011).
Die Diagnose einer depressiven oder einer Angststörung kann und sollte entsprechend der etablierten Kriterien (ICD-10, DSM-5) gestellt werden und sich nicht einfach auf das Registrieren von emotionalen Symptomen stützen. Bezogen auf das jeweilige epileptische Anfallsgeschehen ist es ferner wesentlich, zwischen interiktalen und periiktalen Manifestationen einer Verstimmung zu unterscheiden. Interiktale Depressionen manifestieren sich im Verlauf unabhängig von einem akuten Anfall (Mula 2013a). Bei periiktalen Depressionen handelt es sich in aller Regel um deutlich kürzere depressive Verstimmungen, die im zeitlichen Vorfeld (präiktal), unmittelbar vor der Auslösung (iktal) oder nach Beendigung eines Anfalls (postiktal) auftreten können (Mula et al. 2010). So lernen einige Patienten, anhand präiktaler Verstimmungen einige Stunden bis Tage vorher zu spüren, dass sich ein Anfall ereignen wird. Gefühle der Angst und Panik, der tiefen depressiven Traurigkeit oder aber auch der plötzlichen Euphorie können eine kurz andauernde epileptische Aura kennzeichnen. Postiktale Depressionen wiederum liegen für einige wenige Stunden bis zu 2–3 Tagen nach einem Anfall vor. Aus der relativ kurzen Dauer darf aber keineswegs eine klinische Harmlosigkeit abgeleitet werden, vielmehr kann die Verstimmung sehr intensiv und auch mit relevanter Suizidalität einhergehen (Kanner et al. 2010; Kanner und Hesdorffer 2012).
In einer Perspektive der Multimorbidität sind bei der Epilepsie einerseits koexistente psychiatrische Störungen wie v. a. depressive, Angst-, psychotische Störungen und ADHS (Kanner und Hesdorffer 2012), andererseits aber auch somatische Komorbiditäten wie z. B. kardiovaskuläre, gastrointestinale, respiratorische, zerebrovaskuläre Krankheiten wie Schlaganfall sowie auch neurodegenerative Krankheiten wie Parkinson und Demenz im Verlauf zu beachten (Gaitatzis et al. 2004). Sowohl bei den assoziierten somatischen als auch bei den psychiatrischen Krankheiten und Störungen scheint es sich nicht bloß um reine Koexistenzen zu handeln. Vielmehr liegen häufig komplexe bidirektionale Einflüsse vor, die zu einer jeweils wechselseitigen Risikoerhöhung führen (Gaitatzis et al. 2012). Dies trifft speziell auf depressive Störungen zu (Kanner 2012). Patienten mit Epilepsie und Major Depression weisen eine statistisch signifikant erhöhte Rate an therapieresistenten Verläufen auf und zwar sowohl unter antiepileptisch-medikamentösen (Petrovski et al. 2010), als auch nach epilepsiechirurgischen Interventionen (Kanner 2009; Cleary et al. 2012; de Araújo Filho et al. 2012). Eine koexistente Depression verschlechtert die Lebensqualität signifikant und beeinträchtigt die psychosoziale Rollenperformanz mannigfaltig (Hoppe und Elger 2011). Das Ausmaß assoziierter kognitiver Defizite ist höher, das Inanspruchnahmeverhalten ausgeprägter (Lacey et al. 2009). Eine besondere klinische Herausforderung stellt das bedeutsam erhöhte Suizidrisiko einschließlich vollzogener Suizide dar (Pompili et al. 2007; Stefanello et al. 2010). Neben depressiven sind v. a. auch Angststörungen am Suizidrisiko bedingend beteiligt (Kanner 2011). Die Gesamtmortalität ist bei der Epilepsie gegenüber Kontrollpersonen der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht. Diese Risikoerhöhung wird entscheidend auch durch die koexistenten somatischen und psychischen Komorbiditäten vermittelt (Sander 2011).

Ätiopathogenese

Die komplexen Einflussfaktoren und die vielfältigen Auswirkungen von Epilepsie und koexistenten affektiven Störungen sind vorteilhaft in ein biopsychosoziales Krankheitsmodell zu integrieren (Elger und Hoppe 2011). An einer oft chronischen Epilepsie zu leiden, bedeutet für eine betroffene Person die wiederkehrende oder auch andauernde Konfrontation mit multiplen Stressoren auf vielen Ebenen. Die mehrheitlich unvorhersehbar und tatsächlich auch unkontrollierbar erlebten Anfälle, die damit assoziierten häufigen Verletzungen und Hospitalisierungen, eine eingeschränkte Mobilität im Straßenverkehr, sich häufende partnerschaftliche und familiäre Probleme, finanzielle und existenzielle Nachteile sowie ein nach wie vor bedeutsames soziales Stigma erschweren ein adaptives Coping und fördern eine Demoralisierung. Sie bedingen ein sehr hohes subjektives und objektives Belastungsniveau („burden of disease“), das emotionale Anpassungsstörungen plausibel macht (Elger und Hoppe 2011; Gandy et al. 2012).
Die bidirektionalen Einflüsse von Depression/Angst auf Epilepsie einerseits und von Epilepsie auf Depression/Angst andererseits mit jeweils wechselseitiger Risikoerhöhung innerhalb einer Lebenszeitspanne deuten aber auch auf wichtige neurobiologische Faktoren hin. Vorbestehende Depressionen gehen mit einem eindeutig erhöhten Risiko für eine spätere Epilepsie einer. Dieses Risiko ist für Epilepsien mit partiellem gegenüber generalisiertem Anfallsmuster und für idiopathische gegenüber symptomatischen Epilepsien ausgeprägter (Hesdorffer et al. 2006; Adelöw et al. 2012). Auch wenn die klinischen Befunde zu Zusammenhängen zwischen Krankheitsbeginn einer Epilepsie, Typus und Syndrom, Häufigkeit, Lokalisation und Lateralität der Anfälle einerseits und Depression andererseits inkonsistent sind, die Assoziation zwischen Dauer und Schwere der Depression ist überzeugend. Strukturelle und funktionelle Neuroimaging-Untersuchungen betonen konsistent temporale und frontale Befunde hinsichtlich eines erhöhten Depressionsrisikos. Der Stellenwert früher Stressoren für ein späteres Depressions- und Epilepsierisiko, der Einfluss einer dysfunktionalen HPA-Achse mit erhöhtem Kortisol auf den Kindling-Prozess, Störungen in glutamatergen, GABAergen und serotonergen Neurotransmittersystemen, relevante Interaktionen mit proinflammatorischen Prozessen verweisen u. a. in tierexperimentellen Studien auf gemeinsam geteilte pathogenetische Mechanismen zwischen Epilepsie und Depression (Kanner 2008, 2013a).
In einer auch therapeutisch relevanten Dimension ist der Frage nachzugehen, inwieweit eine antidepressive Medikation am Epilepsierisiko, und umgekehrt eine antiepileptische Medikation am Depressionsrisiko beteiligt ist. Eine Analyse von FDA-registrierten, randomisierten und plazebokontrollierten Studien zu Antidepresssiva (SSRI, SNRI, TZA, Bupropion), Anxiolytika und atypischen Antipsychotika mit Daten zu mehr als 750.00 eingeschlossenen Patienten gibt einen orientierenden Aufschluss (Alper et al. 2007). Unter den Antidepressiva fand sich für Clomipramin und Bupropion IR eine erhöhte Inzidenz für induzierte epileptische Anfälle. Unter den Atypika Clozapin und Olanzapin traten relativ am häufigsten epileptische Anfälle auf, in einem geringeren Ausmaß auch unter Quetiapin. Unter Antidepressiva in RCTs waren gegenüber Plazebo die Anfälle insgesamt um 52 % seltener. Wurde Bupropion IR, das ein nachgewiesen erhöhtes epileptogenes Risiko besitzt, aus der Analyse herausgenommen, so betrug die Reduktion sogar 69 %. Umgekehrt traten bei den mit Plazebo behandelten depressiven Patienten 19-mal häufiger epileptische Anfälle als bei Personen in der Normalbevölkerung auf. Ein hinsichtlich eines Anfallsrisikos protektiver Effekt von Antidepressiva kann also allgemein abgeleitet werden.
Antiepileptika werden in der psychiatrischen Praxis häufig auch in einer stimmungsstabilisierenden Indikation eingesetzt. Hierfür wird u. a. ein positiver Einfluss auch auf das Serotonin-System geltend gemacht. In der neurologischen Praxis wiederum werden einige Antiepileptika mit prominenten Effekten auf das GABAerge System (u. a. Phenobarbital, Primidon, Benzodiazepine, Valproat, Gabapentin, Pregabalin, Tiagabin, Vigabatrin, Zonisamid) mit einer erhöhten Rate an depressiven Verstimmungen, andere, stärker das Glutamat-System modulierende Antiepileptika mit Angst oder ärgerliche Irritabilität fördernden Nebenwirkungen (u. a. Levetiracetam, Topiramat) in Verbindung gebracht (Schmitz 2011). Diese Relationen sind nicht unilinear-kausal zu interpretieren, aber als klinisch relevant zu beachten. Antiepileptika können depressive Verstimmungen oder Ängste de novo auslösen oder bestehende Symptome verstärken. Auch ist ihre allgemeine Verträglichkeit bei Patienten mit koexistenten emotionalen Störungen u. U. deutlich reduziert (Kanner et al. 2012). Eine besondere klinische Herausforderung ist das möglicherweise erhöhte Suizidrisiko unter Antiepileptika (Pompili und Baldessarini 2010; Bagary 2011; Hesdorffer et al. 2012; Mula und Sander 2013). Die Befunde hierzu sind aber inkonsistent (Ferrer et al. 2014). Antiepileptika müssen hinsichtlich möglicher kognitiver Funktionsbeeinträchtigungen differentiell bewertet werden (Aldenkamp 2011; Schmitz 2011).
Eine bedeutsame Wechselwirkung zwischen Schlafstörungen und Anfallshäufigkeit einer Epilepsie ist zu beachten (Grigg-Damberger und Ralls 2014).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Die Relevanz psychotherapeutischer und psychosozialer Verfahren muss betont werden. Es liegen mehrere RCTs zu kognitiv-behavioralen Ansätzen vor. In einer systematischen Analyse zeigte sich, dass nur solche Studien, die gezielt und strategisch auf depressionsassoziierte psychologische Charakteristika fokussierten, ermutigende Effekte auf koexistente depressive Störungen erreichten, nicht hingegen Studien, in denen primär ein allgemeines Copingtraining für einen besseren Umgang mit dem Anfallsgeschehen im Zentrum standen (Gandy et al. 2013). Eine psychosoziale Intervention (PEARLS), die bei älteren Epilepsiepatienten problemlösende Strategien, soziale Verhaltensaktivierung und psychiatrische Beratung im individuellen häuslichen Umfeld einsetzte, zeigte in einem RCT gegenüber einer Routineversorgung hoch überlegene und anhaltende Effekte auf die Reduktion depressiver Symptome, auf das soziale Funktionsniveau und das allgemeine psychische Wohlbefinden (Ciechanowski et al. 2010; Chaytor et al. 2011).
EbM-Info
Mehrere RCTs belegten den erfolgreichen Einsatz von KVT zur Behandlung komorbider Depressionen bei Epilepsie (Gandy et al. 2013, Evidenzgrad Ia).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Angesichts des angedeuteten prinzipiellen Potentials von Antidepressiva bei Patienten mit Epilepsie ist es überraschend, dass eine gezielte empirische Überprüfung der Wirksamkeit von Antidepressiva in der Behandlung von koexistenten depressiven und Angststörungen bisher äußerst selten erfolgt ist (Mula und Schmitz 2009; Price et al. 2011).
Den Empfehlungen einer Psychopharmakotherapie mit SSRI (Barry et al. 2008; Kerr et al. 2011) stehen derzeit keine RCTs zur Verfügung, die gegenüber Plazebo antidepressive und anxiolytische Effekte, aber auch Nebenwirkungen klar beurteilen ließen (Maguire et al. 2014). Klinische Erfahrungen stammen aus offenen Studien (Sertralin; Citalopram, Mirtazapin, Reboxetin, Imipramin) mit einer meist nur kleinen Anzahl eingeschlossener Patienten (Cardamone et al. 2013; Kanner 2013b). In einer gegenüber einem kognitiv-behavioralen Therapieansatz randomisierten und kontrollierten Studie zeigte Sertralin eine ebenbürtige Wirksamkeit. In beiden Therapiearmen fanden sich mit 60 % sehr hohe Remissionsraten sowie eine gute Stabilität der erzielten Effekte auch noch nach einem 1 Jahr. Die Ergebnisse wurden bisher aber nur in einem Abstrakt berichtet (Gilliam et al. 2009).
EbM-Info
Empirische Daten zur medikamentösen Behandlung von komorbiden Depressionen bei Epilepsie stammen derzeit noch mehrheitlich aus offenen Studien. Diese legten zumindest einen erfolgversprechenden Einsatz unterschiedlicher Antidepressiva vor allem von SSRI dar (Evidenzgrad II).
Analoge, aber empirisch bisher ebenfalls nur unzureichend erprobte psychopharmakologische und psychotherapeutische Vorgehensweisen sind für die Behandlung von Angststörungen bei Epilepsiepatienten zusammengestellt (Mula 2013b; Munger Clary 2014).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation 
Die Wahl eines Antidepressivums kann prinzipiell offen gestaltet werden, sollte sich aber am jeweiligen Nebenwirkungsspektrum und dem Interaktionspotential orientieren. Eine erhöhte epileptogene Wirkung von Clomipramin und Bupropion ist zu beachten. Auf einer klinischen Ebene ist es grundlegend, interiktale Depressionen/Ängste mittels Antidepressiva, periiktale Verstimmungen aber durch eine Optimierung der antiepileptischen Medikation zu behandeln (Kanner 2013b).

Multiple Sklerose

Die multiple Sklerose ist eine chronische Erkrankung der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark, die sich pathologisch durch eine multilokuläre Entmarkung der axonalen Myelinscheiden und durch eine Gliose auszeichnet. Die Pathomechanismen sind unterschiedlich und verweisen sowohl auf entzündliche als auch auf degenerative Prozesse. Störungen der Immunregulation werden als grundlegend angesehen. Die Ätiologie ist noch nicht vollständig geklärt und multifaktoriell. Das Hauptmanifestationsalter liegt im jungen und mittleren Erwachsenenalter. Die Prävalenz beträgt ca. 1 auf 1000 Einwohner in westlichen Ländern. Die Verläufe sind mehrheitlich rezidivierend-remittierend, aber auch chronisch progredient. Ersterer Verlaufstypus ist bei Frauen häufiger, letzterer bei Männern. Syndromal imponieren vor allem Störungen des Sehvermögens, spastische Paresen, Hyp- und Parästhesien, Ataxie, Dysfunktionen der Blasen- und Mastdarmkontrolle. Massive Behinderungsgrade, eine eingeschränkte Lebensqualität und reduzierte Arbeitsproduktivität charakterisieren den Langzeitverlauf. Emotionale Störungen, kognitive Defizite und sexuelle Beeinträchtigungen kommen komplizierend hinzu (Paparrigopoulos et al. 2010; Kapfhammer 2014b).

Epidemiologie

Die 12-Monatsprävalenz einer Major Depression betrug in epidemiologischen Studien 15,7 % bei Personen mit multipler Sklerose gegenüber 7,4 % in der Allgemeinbevölkerung und war hiermit signifikant erhöht (Patten et al. 2003). Die Lebenszeitprävalenz streute je nach Versorgungsstufe zwischen 27–54 % (Chwastiak und Ehde 2007). Der Zusammenhang zum Schweregrad und zur Dauer ist inkonsistent, ist offensichtlich im 1. Jahr nach Diagnosestellung, bei Jüngeren (<35 Jahre) sowie bei Frauen eindeutiger (Patten et al. 2000; Chwastiak et al. 2002). Zumindest unter den in neurologischen Institutionen behandelten Patienten fielen auch die erhöhten Raten an bipolar affektiven Störungen auf (Fisk et al. 1998). Die Diagnose einer Depression sollte syndromal entsprechend etablierter Kriterien gestellt werden. Symptome von Schuld und Wertlosigkeit liegen bei depressiven MS-Patienten eher seltener vor, Symptome von Fatigue, Schlaf- und Appetitstörungen können wiederum oft dem neurologischen Krankheitsprozess selbst integral zugeordnet werden (Feinstein 2006). Differentialdiagnostisch speziell abzugrenzen sind pseudobulbäre Affektstörungen eines pathologischen Weinens und Lachens, die in klinischen Samples bei bis zu 10 % zu beobachten sind (Feinstein 2007; Ghaffar O, Feinstein 2007).
Die Prävalenzzahlen für Angststörungen bewegten sich in ähnlicher Höhe, sowohl im aktuellen Querschnitt als auch in der Lebenszeitspanne. Es imponierten zumeist generalisierte und soziale Angststörungen, aber auch Panikstörungen (Korostil und Feinstein 2007; Poder et al. 2009). Angstpatienten sind häufiger weiblich, haben zusätzlich eine höhere Rate an koexistenten depressiven und alkoholbezogenen Störungen. Sie berichten über ein größeres Ausmaß an psychosozialen Stressoren, beklagen eine geringere soziale Unterstützung und versterben auch vermehrt durch Suizid (Korostil und Feinstein 2007). In einer Verlaufsperspektive ist beachtenswert, dass Angst und Depression gehäuft im Vorfeld erneuter Exazerbationen auftreten. Angst geht aber auch sehr oft mit Pseudoexazerbationen einher, also mit symptomatischen Verschlechterungen, die einen erneuten Krankheitsschub nahelegen, der aber durch neurologisch-objektive Befunde nicht bestätigt wird (Burn et al. 2013). Zwischen den somatischen Angstreaktionen und den körperlichen Beschwerden der multiplen Sklerose selbst besteht also eine hohe symptomatologische Überlappung (Donnchadha et al. 2013).
Eine wechselseitige Verflochtenheit mehrerer psychischer Komorbiditäten bei multipler Sklerose wird unterstrichen, wenn MS-Patienten signifikant häufiger auch kognitive Defizite, eine reduzierte Alkoholtoleranz sowie einen höheren Depressionsschweregrad zeigen (Bombardier et al. 2004). Kognitive Defizite eines unterschiedlichen Ausmaßes und Profils zeichnen ca. die Hälfte aller MS-Patienten aus (Langdon 2011; Jongen et al. 2012). Es lassen sich hierfür mehrfache Risikoindizes finden (Benedict und Zivadinov 2011). Kognitive Defizite beeinträchtigen insbesondere die Bewältigung der unmittelbar krankheitsbezogenen Beschwerden. Sie können durch Depression und Angst zusätzlich verstärkt werden (Feinstein 2006, 2011; Schumann et al. 2012). Analoge Zusammenhänge bestehen zwischen Angst, Depression und Fatigue (Dahl et al. 2009; Wood et al. 2013).
Eine große Herausforderung bildet das beträchtliche Suizidrisiko bei MS-Patienten (Feinstein 2011). Zu einem orientierenden Risikoprofil lassen sich zusammenfassen Depressionsschwere, Angstniveau, soziale Isolierung, jüngeres Alter, progredienter Verlauf, früher Krankheitsbeginn, finanzielle Probleme, reduzierte Mobilität, Behinderungsgrad (Pompili et al. 2012a).

Ätiopathogenese

Depressive und Angststörungen bei multipler Sklerose sind erneut innerhalb eines multifaktoriellen biopsychosozialen Krankheitsmodells zu analysieren. Die mannigfaltigen Stressoren durch die Bedrohung und Unberechenbarkeit der Erkrankung und die nachteiligen psychosozialen Krankheitsfolgen, die oft auch mit entscheidenden Entwicklungsaufgaben des jungen und mittleren Erwachsenenalters konflikthaft interferieren, tragen nachvollziehbar zu einem erhöhten emotionalen Risiko bei. Psychosozialer Stress ist signifikant mit Auslösung und Rezidiven der Erkrankung zu korrelieren, wie metaanalytisch bestätigt werden kann (Mohr et al. 2004). In einer systematischen Bewertung der vorliegenden Studien erklären psychologische und psychosoziale Variablen ca. 40 % der Varianz im Krankheitsverlauf (Feinstein 2011; Feinstein et al. 2014).
Der pathogenetische Einfluss auch von grundlegenden neurobiologischen Faktoren wird unmittelbar nahegelegt, betrachtet man die multiplen krankheitsinhärenten Läsionen in neuronalen Gehirnsystemen, die prinzipiell einen negativen Einfluss auf die emotionale Regulation nehmen können (Vattakatuchery et al. 2011). Strukturelle und funktionelle Neuroimaging-Methoden deckten insbesondere Läsionen im linken Fasciculus arcuatus und in der suprainsulären weißen Substanz (Pujol et al. 1997), in superioren frontalen und parietalen Regionen (Bakshi et al. 2000) sowie im linken medialen inferioren präfrontalen Kortex und linken anterioren temporalen Kortex (Feinstein et al. 2004) in ihrer potentiellen pathogenetischen Relevanz auf.
Die multiple Sklerose ist durch komplexe autoimmunologische Veränderungen gekennzeichnet. Der erhöhten Produktion von Zytokinen in der Peripherie mit vermehrtem Übertritt durch die beeinträchtigte Blut-Hirn-Schranke sowie der autochtonen Produktion in Mikroglia und Astrozyten wird eine entscheidende vermittelnde Rolle auch für koexistente emotionale Störungen zugesprochen (Gold und Irwin 2009). Tierexperimentelle Studien und Untersuchungen an MS-Patienten fanden signifikante, aber nicht durchgängig konsistente Korrelationen zwischen einzelnen proinflammatorischen Markern (INF-γ, TNF-α, Interleukin-10, -4) und der Ausprägung von Depressivität (BDI-Score) einerseits (Kahl et al. 2002; Mohr et al. 2001a) und von Fatigue andererseits (Flachenecker et al. 2004; Heesen et al. 2006). Zusammenhänge zwischen belastenden Lebensereignissen und krankheitsinhärenten immunologischen Veränderungen sind in einem komplexen zeitlichen Abfolgekontext zu analysieren (Mohr und Pelletier 2006). Dysfunktionen der HPA-Achse sowohl in einer relativen Über- als auch Unterfunktion kommt eine große Bedeutung in der psychobiologischen Vermittlung zu (Heesen et al. 2007).
Das Risiko für koexistente affektive Störungen wird auch signifikant durch medikamentöse Ansätze in der neurologischen Behandlung der multiplen Sklerose beeinflusst. Die zentrale Rolle einer gestörten HPA-Achse in der Pathogenese von Depression und Angst ist unbestritten (Holsboer und Ising 2010). Die bedeutsamen affektiven und kognitiven Nebenwirkungen einer Kortikoidtherapie bei akuten Krankheitsschüben der multiplen Sklerose müssen eigenständig berücksichtigt werden. Unter immunmodulatorischen Therapien mittels Interferon-β 1a und Interferon-β 1b wurde ein Anstieg depressiver Symptome beobachtet. Daten aus RCTs fanden keine Assoziation (Lublin et al. 1996). Unter Behandlung auftretende Depressionen werden eher über das Ausmaß von bereits vor der Erkrankung bestehenden depressiven Störungen erklärt (Feinstein et al. 2002). Trotzdem gilt es klinisch sorgfältig zu beachten, dass in Einzelfällen schwerwiegende depressive Verstimmungen und ernsthafte suizidale Tendenzen auch de novo ausgelöst werden können (Fragoso et al. 2010; Reder et al. 2014).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Psychotherapeutische Verfahren besitzen ein bedeutungsvolles Potential. In einem RCT wurden KVT, ein supportiv-expressiver Ansatz (SET) sowie eine frei zu gestaltende antidepressive Medikation mittels Sertralin (50–200 mg/die) über 16 Wochen verglichen. KVT und antidepressive Medikation zeichneten sich durch eine vergleichbare Überlegenheit gegenüber SET aus (Mohr et al. 2001b). In einem anschließenden weiteren kontrollierten Vergleich von KVT und SET auf einer telefongestützten Basis erzielte erneut die KVT überlegene Effekte (Mohr et al. 2005). Auch zu psychologischen Interventionen nach den Prinzipien der Mindfulness liegen mehrere positive RCTs vor (z. B. Grossman et al. 2010; Bogosian et al. 2015) und wurden in einem systematischen Review allgemein positiv bewertet (Simpson et al. 2014). In einer biopsychosozialen Behandlungsperspektive wird verhaltensmedizinischen Interventionen ein hoch bedeutsamer Stellenwert für das komplexe Krankheits- und Therapiemanagement im Allgemeinen sowie für eine anhaltend günstige Motivationslage der Patienten im Besonderen eingeräumt (Heesen et al. 2011, 2012).
EbM-Info
Die Wirksamkeit von KVT in der Behandlung von MS-Patienten mit koexistenter Depression konnte in einem RCT nachgewiesen werden (Evidenzgrad Ib). Ein systematisches Review bewertete mehrere RCTs eines auf Achtsamkeit und Akzeptanz basierten psychotherapeutischen Vorgehens in den Effekten auf Angst, Depression und Lebensqualität als überzeugend (Simpson et al. 2014; Evidenzgrad Ia).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Angesichts der hohen Prävalenz von koexistenten depressiven und Angststörungen bei der multiplen Sklerose und ihres entscheidenden negativen Einflusses auf den Krankheitsverlauf ist die Datenlage aus empirischen Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Antidepressiva ernüchternd spärlich.
Ein rezentes Cochrane-Review konnte lediglich 2 RCT in die Bewertung einschließen und konstatierte für Desipramin und Paroxetin jeweils gegenüber Plazebo diskrete antidepressive Effekte, betonte aber gleichzeitig eine heikle Verträglichkeit (Koch et al. 2011). Gestützt auf eine extensive Analyse der vorliegenden allgemeinen Studienlage diskutierten einige Autoren für die SSRI einen verlaufsmodifizierenden Effekte im Sinne einer reduzierten Schubhäufigkeit (Foley et al. 2014).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation 
Die Wahl eines geeigneten Antidepressivums gestaltet sich angesichts der besonderen Nebenwirkungsempfindlichkeit von MS-Patienten schwierig. Es kann nur auf die bekannten Vor- und Nachteile der einzelnen Präparate diesbezüglich verwiesen werden (Benkert und Hippius 2015), um im individuellen Fall zu einer tolerablen Vorgehensweise zu finden. Potentiell depressiogene Effekte von Glukokortikoiden und immunmodulatorischen Medikationen sind stets zu beachten.

Atemwegs- und Lungenerkrankungen

Die klinisch wichtigsten Erkrankungen der Atemwege und der Lunge stellen das Asthma bronchiale, die Mukoviszidose, die Sarkoidose und die chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) dar. Während erstere Erkrankungen schon im Kindesalter zu erheblichen Problemen führen können, manifestieren sich letztere mehrheitlich im mittleren und höheren Lebensalter. Vor allem krisenhafte Komplikationen und Spätstadien mit notwendiger externer Sauerstoffunterstützung konfrontieren den Patienten mit der realen Gefahr der Luftnot und des Erstickens. Bei intensivmedizinischen Zuständen einer mechanischen Beatmung, die z. B. regelhaft aus einem akuten Lungenversagen (ARDS, „acute respiratory distress syndrome“), einem „severe acute respiratory syndrome“ (SARS) oder einem septischen Schock resultieren, stellt sich diese Gefahr in einer extremen Form dar.

Epidemiologie

Bei dieser primären Bedrohung überrascht es nicht, dass pulmonale Erkrankungen in einem hohen Ausmaß mit Angst einhergehen und angesichts gravierender Einschränkungen selbst in der elementaren Lebensführung sehr häufig auch Depressionen vorliegen (Kunik et al. 2007; Shanmugam et al. 2007; Jain und Lolak 2009).
Asthma bronchiale
In klinischen Patientenpopulationen mit Asthma bronchiale bewegten sich die Prävalenzraten von Angst-, v. a. von Panikstörungen um ca. 40 %, aber auch jene von depressiven Störungen waren deutlich über 20 % (Richardson et al. 2006; Katon et al. 2007b; Ng et al. 2007). In einer multinationalen epipdemiologischen Studie (World Health Organization Survey) an 85.000 erwachsenen Personen stellte sich für Asthma-Patienten ein erhöhtes Odds-Ratio = 1,6 für Angststörungen, ein OR = 1,5 für depressive Störungen dar (Scott et al. 2007b). Die komorbiden depressiven und Angststörungen erreichten bei jenen Patienten mit nur schwierig einstellbarem Asthma exzessive Prävalenzraten bis zu 50 % (Heaney et al. 2005). Der Zusammenhang zu PTBS war ebenfalls signifikant (Goodwin et al. 2007; Roy-Byrne et al. 2008; Vázquez et al. 2010). Während für jüngere Patienten mit Asthma die Assoziation zu Angststörungen ausgeprägter zu sein scheint, imponiert bei älteren Patienten ein ausgeprägterer Zusammenhang zu depressiven Störungen (Ng et al. 2007).
Die Assoziation von Asthma zu Angststörungen einerseits, zu depressiven Störungen andererseits ist vermutlich bidirektional zu interpretieren, auch wenn nicht alle Daten hierzu konsistent sind. In einer prospektiven Kohortenstudie an der Schweizer Allgemeinbevölkerung prädizierte eine zu Beginn vorliegende Panikstörung ein nachfolgendes Asthma mit einem OR = 6,5. Ein Asthma zum Baseline-Zeitpunkt ging wiederum mit einem erhöhten OR = 4,5 für eine nachfolgende Panikstörung einher (Hasler et al. 2005). Mehrere Longitudinalstudien zeigten an Erwachsenenpersonen der Allgemeinbevölkerung mit initialen Angst- und/oder depressiven Störungen ohne Asthma ebenfalls ein signifikant erhöhtes Risiko für die Inzidenz eines in der Folge auftretenden Asthmas (Alonso et al. 2014; Coogan et al. 2014). Eine Metaanalyse bestätigte diese Assoziationsrichtung für vorbestehende Depressionen (Gao et al. 2015). In Übereinstimmung hiermit deckte eine britische Geburten-Kohortenstudie an Kindern zu mehreren aufeinander folgenden Messzeitpunkten auf, dass früh sich entwickelnde emotionale und Verhaltensprobleme eine erhöhte Asthmainzidenz vorhersagten, und umgekehrt eine Frühmanifestation von Asthma mit einem erhöhten Risiko für spätere emotionale und Verhaltensstörungen assoziiert war (Calam et al. 2005). Eine Längsschnittuntersuchung an erwachsenen Asthma-Patienten ohne affektive Beeinträchtigung zu Studienbeginn belegte eine erhöhte Rate an neu inzidenten Depressionen (Katz et al. 2010). Eine weitere Studie fand hingegen, dass bei einem zu Untersuchungsbeginn bestehenden Asthma kein erhöhtes Risiko für neu auftretende depressive oder Angststörungen nachzuweisen war, sondern dass zum Follow-up-Zeitpunkt nach 10-jährigem Asthmaverlauf diagnostizierte depressive und/oder Angststörungen bereits zu Beginn vorlagen. Der wesentliche Beitrag einer Asthmaerkrankung schien im Vergleich zu Personen ohne Asthma wesentlich in einer ausgeprägteren Chronizität des Verlaufs der komorbiden depressiven und Angststörungen zu liegen (Goodwin et al. 2014).
Sowohl Angst als auch Depression bewirken im Verlauf sehr häufig eine massive subjektive Befundverschlimmerung, ohne dass hiermit auch objektivierbare Verschlechterungen der Lungenfunktionsparameter einhergehen müssen (Labor et al. 2012; Leander et al. 2014). Sie führen zu einer erhöhten Inanspruchnahme von medizinischen Einrichtungen, zu einer unnötig intensivierten medikamentösen Therapie und zu häufigeren stationären Aufnahmen. Sie bedeuten oft eine verringerte psychosoziale Unterstützung, die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist zum Teil dramatisch reduziert (Coffman und Levenson 2005; Gudmundsson et al. 2005; Lavoie et al. 2006; Deshmukh et al. 2008; Loerbroks et al. 2010; Thomas et al. 2011; Favreau et al. 2014). Es können aber auch Zusammenhänge zu einer deutlichen erhöhten Morbidität und vermutlich auch höheren Mortalität nachgewiesen werden (Thomas et al. 2011; O’Byrne et al. 2013). Das Thema Asthma und Suizidalität im Krankheitsverlauf ist von großer Relevanz (Iessa et al. 2011; Goodwin 2012).
COPD
Auch hier sind die Prävalenzziffern von Angst- und depressiven Störungen hoch, im Vergleich zum Asthma bronchiale für Angststörungen etwas niedriger, jene für depressive Störungen möglicherweise aber noch höher (Hill et al. 2008; Maurer et al. 2008; Ng et al. 2009; Putman-Casdorph und McCrone 2009; Spitzer et al. 2011; Willgoss und Yohannes 2013). Da die überwiegende Mehrheit der COPD-Fälle v. a. als Komplikation eines chronischen Nikotinkonsums anzusehen ist, besteht eine exzessive Rate der Nikotinabhängigkeit (Rabe et al. 2007), die selbst wiederum verstärkt zur Manifestation von Angst und Depression beiträgt (Wagena et al. 2005; Cosci et al. 2014). Sexuelle Dysfunktionen sind ebenfalls sehr häufig (Vincent und Singh 2007). Zunehmende Schlafstörungen und eine assoziierte Schlafapnoe komplizieren den Krankheitsverlauf eigenständig (Sharafkhaneh et al. 2009; Alkhuja 2013). Eine chronische Hypoxie bedingt zusätzliche neuropsychologische Defizite v. a. in den Gedächtnisleistungen (Shanmugam et al. 2007). Mit Zunahme des klinischen Schweregrads im Verlauf der COPD steigt auch die Prävalenz der depressiven und Angststörungen (Pumar et al. 2014). Als Risikofaktoren für die psychischen Komorbiditäten haben sich weibliches Geschlecht, Single-Status, Ausmaß der subjektiv wahrgenommenen Dyspnoe und körperlicher Behinderungsgrad in mehreren Studien herauskristallisiert (Rodríguez-Rodríguez et al. 2013; Pumar et al. 2014).
Im Verlauf überraschen daher nicht die höheren Inanspruchnahmeraten von ambulanten und stationären medizinischen Einrichtungen, die deutlichere Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ausgeprägtere kognitive Defizite, massivere Schlafstörungen, höhere Raten an persistentem Nikotinkonsum und die höhere Morbidität und Mortalität, die sich aus der Assoziation mit den psychischen Komorbiditäten ergeben, wobei von komplexen Interaktionen auszugehen ist (Tsiligianni et al. 2011; Divo et al. 2012; Atlantis et al. 2013; Fan und Meek 2014; Mehta et al. 2014; Ohayon 2014; Blakemore et al. 2014; Singh et al. 2015). Eine besondere klinische Herausforderung bildet die Progressionsangst sowie in Endstadien, die Angst zu ersticken (Stenzel et al. 2012).
ARDS
Nach intensivmedizinischen Behandlungen wegen eines ARDS liegt die Inzidenz einer neu auftretenden Major Depression bei 25 % (Weinert und Meller 2006), nach SARS in einem ähnlich hohen Umfang (Kwek et al. 2006; Wu et al. 2005). Die Rate an Angststörungen, v. a. an Panikstörungen ist deutlich erhöht (Weinert 2005). Posttraumatische Belastungsstörungen treten bis zu 40 % auf und zeichnen sich oft durch eine chronische Verlaufsdynamik mit massiven Einbußen in der v. a. emotionalen gesundheitsbezogenen Lebenssqualität aus (Kapfhammer et al. 2004; Weinert und Meller 2007; Davydow et al. 2008; Hong et al. 2009; Bienvenu et al. 2013, 2015; Parker et al. 2015). Ein Zusammenhang zu kognitiven Dysfunktionen ist bei einer Subgruppe von Patienten zu beachten (Kapfhammer 2008).

Ätiopathogenese

Mehrere psychosoziale und psychobiologische Einflussfaktoren sind in der Ätiopathogenese der Angst- und depressiven Störungen bei schwerwiegenden Lungenerkrankungen zu diskutieren. Wechselseitige Interaktionen von somatischer Krankheit und psychischer Komorbidität sind hierbei relevant.
Kognitiv-behaviorale Faktoren
Asthma und COPD stellen chronische Krankheiten dar, die per se einen paradigmatischen psychologischen Anpassungsprozess zwischen unmittelbarer Bedrohung und gravierenden Verlusten in Gang setzen, der prinzipiell eine erhöhte Vulnerabilität für Ängste und Depressionen in sich birgt. Maladaptive affektive Anpassungen können eine Reihe von ungünstigen Verhaltensweisen induzieren, die sich nachteilig auf den Verlauf von Asthma und COPD auswirken. Hierunter firmieren v. a. eine ungünstigere Compliance gegenüber verordneten Medikamenten, andererseits aber auch eine bedrohungsassoziiert verstärkte Einnahme von Bronchodilatoren, Kortikoiden und Sauerstoff, die selbst auch ängstliche, depressive und kognitive Symptome verstärken können. Ängste und Depressionen beeinträchtigen oft auch regelmäßige und zuverlässige Kontakte der Patienten zu ihren Ärzten, bedingen aber auch ein häufigeres notfallbedingtes Inanspruchnahmeverhalten, was zum einen die therapeutische Allianz schwächen, zum anderen aber auch die Selbstwirksamkeit und das Kontrollgefühl im Umgang mit der Krankheit reduzieren kann. Zunehmende Demoralisierung erschwert es auch, dem ärztlichen Rat zu folgen, auf Nikotin- und Alkoholkonsum zu verzichten, die ihrerseits wiederum eine erhöhte affektive Reaktionsbereitschaft unterhalten.
Einem Modell der Panikstörung zufolge lösen ausgeprägte somatische Symptome bei vulnerablen Persönlichkeiten über die Aktivierung von Katastrophenkognitionen Angst- und Paniksymptome aus und halten so einen Circulus vitiosus aufrecht (Craske und Waters 2005; Deshmukh et al. 2007). Astma- und COPD-Patienten neigen in einem erhöhten Maße zu Hyperventilation. Das erlernte dysfunktionale Atmungsverhalten fungiert alsTriggerreiz und löst in Folge sowohl Asthmaattacken und COPD-Krisen aus (Thomas et al. 2011; Pumar et al. 2014). Und empirisch können bei ihnen vermehrt maladaptive Kognitionen wie z. B. Katastrophisierung nachgewiesen werden, die zu einer massiv gesteigerten subjektiven Wahrnehmung von Dyspnoe auch jenseits objektivierbarer physiologischer Atmungsparameter beitragen und sich dann nachteilig auf die Verhaltensebene auswirken (Hallas et al. 2012; Livermore et al. 2012; Norweg und Collins 2013).
Fortgeschrittene Lungenerkrankungen bedeuten für die meisten Patienten massive Funktionsbehinderungen, bedingen erhebliche Einbußen ihrer Lebensqualität, fördern Pessimismus, Resignation und Demoralisierung. Sowohl in der Assoziation zu den prävalenten Angststörungen als auch in Folge eines sich sukzessiv erschöpfenden Copings können vermehrt auch depressive Störungen auftreten (Coffman und Levenson 2005). Vor allem ältere Patienten mit Dyspnoe im Rahmen von respiratorischen Störungen scheinen besonders anfällig für depressive Verstimmungen zu sein, wobei dem gestörten Schlafrhythmus, der ausgeprägten funktionellen Behinderung und den möglichen hypoxischen Effekten eine besondere pathogenetische Rolle zugesprochen wird (Thompson und Sullivan 2006).
Respiratorischer Disstress als spezifischer Triggerstimulus von Panik
Nach der prominenten Hypothese von Klein (1993) ist die Panikstörung pathophysiologisch auf einen falschen Erstickungsalarm zu beziehen. Panikattacken resultieren demnach aus einer abnorm sensitiven Reagibilität des medullären Chemorezeptorensystems, dem entscheidenden Atmungskontrollsystem im Hirnstamm auf ein ansteigendes arterielles Kohlendioxid (CO2). Dieser pathophysiologische Zustand charakterisiert paradigmatisch die oben skizzierten Lungenerkrankungen in symptomatischen Krisen und regelhaft in den Spätstadien. Dieser Zusammenhang scheint bei ARDS-Patienten noch ausgeprägter zu sein. Der neurobiologische Übergang aus einer Panikstörung in eine posttraumatische Belastungsstörung lässt sich möglicherweise mit der Intensität und v. a. der oft prolongierten Dauer dieses Zustands einer extremen Bedrohung der Atmung erklären. Reale Erstickungsangst und vernichtende Gefühle zu versterben sind besonders in der Initialphase der intensivmedizinischen Behandlung die Regel. Aber auch in der Phase der Entwöhnung vom Respirator kann erneut ein verstärkter respiratorischer Disstress auftreten, der einen Circulus vitiosus von bedrohter Atmung, massiven Panikaffekten und posttraumatischer Entwicklung weiter fördert (Kapfhammer et al. 2004). Die bedeutungsvolle Beziehung von respiratorischem Disstress, deliranten Zuständen, unzureichend erkannten und behandelten Panik- und Schmerzzuständen mit langfristig persistierenden Albträumen wird zunehmend stärker als Herausforderung für die intensivmedizinische Therapie und Pflege erkannt (Pattison 2005; Ballard et al. 2006; Johnson et al. 2006; Lof et al. 2006; Roberts et al. 2006).
Weitere neurobiologische Aspekte
Beim Asthma bronchiale, der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung und beim ARDS wurden mittlerweile psychophysiologische und pathophysiologische Prozesse untersucht, die als bedeutsame Vermittlungsmechanismen zwischen pulmonaler Erkrankung einerseits und depressiver und Angststörung anderseits gelten können. Hierunter imponieren u. a. eine dysfunktionale HPA-Achsenaktivität, eine Dysregulation des autonomen Nervensystems, proinflammatorische Einflüsse, verstärkter oxidativer Stress und serotonerge Dysfunktion (van Lieshout et al. 2009; Di Marco et al. 2011; Cazzola et al. 2013; Jiang et al. 2014; Rosenberg et al. 2014; Slawin und Irwin 2014; Arreola et al. 2015).
Medikamentöse Einflüsse
Zahlreiche Internistika, die entweder als Dauermedikation oder aber bei symptomatischen Krisen eingesetzt werden, haben ein eigenständiges anxiogenes und depressiogenes Potenzial. Hierunter sind in erster Linie Theophylline, Anticholinergika, β2-agonistische Bronchodilatoren und Kortikosteroide zu nennen (Thompson und Sullivan 2006; Amelink et al. 2014). Unter Montelukast, einem Leucotrien-Rezeptor-Antagonist, das häufig als add-on-Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt wird, sind in den letzten Jahren gehäuft bedeutsame neuropsychiatrische Nebenwirkungen (Angst, Depression, Agitiertheit, Schlafstörungen, Suizidalität, Halluzinationen, Tremor, Schwindel, Neuropathie, Anfälle) registriert worden (Calapai et al. 2014).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Kontrollierte psychosoziale und psychotherapeutische Interventionen, die explizit bei lungenerkrankten Patienten mit diagnostizierten depressiven und/oder Angststörungen erprobt wurden, sind noch selten, bei der COPD insgesamt aber intensiver erforscht als beim Asthma bronchiale.
Ein schon vor mehreren Jahren publiziertes Cochrane-Review vermochte in der Analyse der durchgeführten Studien zur KVT, Entspannungsmethoden und psychologischen Beratung bei Patienten mit Asthma noch überhaupt keine Schlüsse mit Empfehlungscharakter zu ziehen (Yorke et al. 2006). Auch ein systematisches Review zu psychoedukativen Ansätze fiel trotz einiger positiver Signale eher zurückhaltend aus (Smith et al. 2005). Pilotstudien mit einem Fokus auf die häufige Paniksituation zeigten immerhin ermutigende Ergebnisse (Leher et al. 2008). Interessanterweise erwies sich ein aerobes Training in einem RCT als recht günstig in seinen Auswirkungen auf die ängstliche und depressive Morbidität (Mendes et al. 2010).
Für die Indikationsstellung COPD wurden in den zurückliegenden Jahren unterschiedliche psychologische/psychotherapeutische Verfahren empirisch erprobt.
Ein adaptierter kognitiv-behavioraler Therapieansatz für COPD-Patienten wurde entwickelt (Brenes 2003). Insgesamt liegen mittlerweile mehrere RCTs zur KVT mit positiven Effekten auf die depressive und ängstliche Komorbidität vor (Emery et al. 1998; Kunik et al. 2008; de Godoy und de Godoy 2003; Hynninen et al. 2010; Livermore et al. 2012).
Auch Strategien zu einem besseren Selbstmanagement und günstigeren Selbstwirksamkeit wurden kontrolliert untersucht mit divergenten Resultaten. Während diese Ansätze die Anzahl der notfallmäßigen Hospitalisierungen reduzieren, auch die Lebensführung im privaten Alltag erleichtern und teilweise auch zu einer bessern Lebensqualität beitragen können, wie ein systematisches Review festhielt (Kaptein et al. 2014), bewertete ein Cochrane-Review dieses Vorgehen hinsichtlich einer wirksamen Behandlung komorbider Ängste und Depressionen als nicht ausreichend (Zwerink et al. 2014).
Entspannungsbasierte Techniken wie z. B. spezielle Atmungsschule, Meditation, Hypnose etc. erwiesen sich in einer Metaanalyse als durchaus erfolgreich in der Verbesserung von Dyspnoe- und Angstsymptomen (Devine und Pearcy 1996).
Die Wirksamkeit einer speziellen pulmonalen Rehabilitation, in die regelhaft mehrere dieser psychologischen und psychotherapeutischen Interventionen als Elemente des Gesamtprogramms integriert sind, werden auch in der Beeinflussung komorbider Depressionen und Ängste, wenn sie nicht einen zu hohen Schwergrad aufweisen, mehrheitlich positiv bewertet (Griffiths et al. 2000; Paz-Diaz et al. 2007; Bhandari et al. 2013).
EbM-Info
Zum Asthma bronchiale liegen vergeichsweise wenige empirische Daten zur Wirksamkeit von psychologischen und psychotherapeutischen Verfahren bei komorbiden depressiven und Angststörungen vor. Diese lassen tendenziell positive Effekte auf depressive und Angstsymptome erkennen (Evidenzgrad Ib/II). Aussagen über einen Einfluss auf den somatischen Krankheitsverlauf sind jedoch nicht möglich.
Bei der COPD sind die Wirknachweise insgesamt häufiger und gesicherter hinsichtlich der affektiven Komorbidität (Coventry et al. 2013; Norweg und Collins 2013; Smith et al. 2014; Evidenzgrad Ia), evtl. Auswirkungen auf die somatische Morbidität können derzeit aber nicht beurteilt werden (Panagioti et al. 2014).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
RCTs zum Einsatz von Antidepressiva sind sowohl beim Asthma bronchiale als auch bei der COPD nach wie vor äußerst selten.
EbM-Info
Zum Asthma bronchiale existieren bisher lediglich je ein RCT zur Wirksamkeit von Citalopram (Brown et al. 2005) und Escitalopram (Brown et al. 2012) sowie eine offene Studie mit Buspiron (Brown et al. 2007) je bei komorbider Major Depression vor (Evidenzgrad II). Für die anxiolytische Wirksamkeit von Buspiron liegen widersprüchliche Ergebnisse aus 2 kontrollierten Studien vor (Argyropoulou et al. 1993; Singh et al. 1993).
Bei der COPD wurden RCTs mit Nortriptylin (Borson et al. 1992), Doxepin (Light et al. 1986) und Desipramin (Gordon et al. 1985), Citalopram (Silvertooth et al. 2004) und Paroxetin (Lacasse et al. 2004; Eiser et al. 2005) zur Behandlung komorbider depressiver Störungen durchgeführt, die bescheidene positive Effekte fanden (Cochrane Review: Rayner et al. 2010; Evidenzgrad Ib). Alle diese Studien stützten sich auf sehr kleine inkludierte Fallzahlen und waren mit einer Reihe von methodischen Mängeln behaftet. Dies trifft noch deutlicher für die Bewertung von Studien zur Behandlung komorbider Angststörungen zu (Cochrane-Review: Usmani et al. 2011).
Der frühe Einsatz von Stressdosen Hydrokortison bei intensivmedizinischen Patienten mit Beatmungspflichtigkeit durch einen mechanischen Respirator nach ARDS, aber auch nach septischem Schock oder herzchirurgischen Eingriffen vermochte ein inhärent hohes PTBS-Risiko in RCTs signifikant zu reduzieren (Schelling et al. 1999, 2004; Weis et al. 2006; Evidenzgrad Ib).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Die SSRI sind auch bei depressiv-ängstlichen Patienten mit pulmonalen Störungen als Mittel der 1. Wahl anzusehen. Von vereinzelten idiosynkratischen Reaktionen abgesehen, werden sie unter dieser Indikationsstellung als sicher beurteilt (Yohannes et al. 2006; Yohannes und Connolly 2011; Ejiofor und Turner 2013).
Vor allem bei älteren Patienten mit Schlafapnoesyndrom und COPD muss darauf geachtet werden, dass eine häufig resultierende Hypoxämie kardiale Arrhythmien begünstigt. Diese Situation kann durch Antidepressiva mit bedeutsamem hypotensiven Effekt (z. B. TZA) noch intensiviert werden. Eine Kombination mit Benzodiazepinen führt zu einer weiteren Erhöhung dieses Risikos (Wyszynski und Wyszynski 2005). Antidepressiva mit anticholinerger Wirkkomponente führen zu einer Austrocknung der Bronchialschleimhaut, machen das Bronchialsekret zähflüssiger und erschweren dadurch das Abhusten von Schleim.
Die ohnehin im konsiliarpsychiatrischen Setting sehr eingeschränkte Gabe von reversiblen MAO-Hemmern (Moclobemid) ist bei jenen Patienten kontraindiziert, die z. B. ephedrinhaltige Substanzen zum Abschwellen der Schleimhäute bei Rhinitis oder Sinusitis erhalten (Fava et al. 1988). Tartrazinhaltige Präparationen von Antidepressiva können bei allergischen Dispositionen zu schwerwiegenden asthmatischen Komplikationen führen.
Bei einigen Medikamenten, die häufig in der Behandlung von Lungenerkrankungen eingesetzt werden, sind mögliche Interaktionen zu beachten (Williams und Wynn 2009). So ist Theophyllin ein potenter Inhibitor von CYP1A2, über das z. B. auch Fluvoxamin metabolisiert wird. Prednison induziert hingegen einen Abbau über das CYP3A4-System, das bedeutsam für zahlreiche Antidepressiva ist. Chronischer Nikotinkonsum wiederum induziert CYP1A2 und kann seinerseits die Wirksamkeit von Theophyllin beeinträchtigen.
Zur Behandlung einer akuten Angst wird das Lorazepam als Mittel der 1. Wahl empfohlen. Insgesamt sollte jedoch gerade hinsichtlich eines längerfristigen Einsatzes eine vorsichtige Haltung eingenommen werden. Vor allem COPD-Patienten sind chronisch hyperkapnisch und verlieren darüber eine Sensibilität gegenüber dem normalerweise die Atmung forcierenden pCO2. Sie sind für ihren Atemantrieb stärker von einer niedrigen Sauerstoffsättigung abhängig. Benzodiazepine senken aber wiederum die Empfindsamkeit gegenüber der Hypoxie, bedingen sekundär eine noch stärkere Hyperkapnie und können so einen Circulus vitiosus einleiten. Buspiron scheint in dieser Indikationsstellung mögliche Vorteile zu besitzen. Das besondere pharmakodynamische Profil von Ziprasidone als 5-HT1A-Agonist und noradrenerger Antagonist wird ebenfalls als mögliche Alternative eines Anxiolytikums unter dieser Indikationsstellung diskutiert (Wyszynski und Wyszynski 2005).
Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen klagen häufig über Schlafstörungen. In der Schlafpolygrafie objektivierbare Parameter von reduziertem REM- und Slow-Wave-Schlaf, aber auch von vermehrtem Arousal mit Unterbrechungen des Schlafens sind klinisch hoch bedeutsam. Der Einsatz von Benzodiazepinen ist differenziell zu bewerten (s. oben). Fortgeschrittene Stadien einer Lungenerkrankung sowie das Vorliegen von Hyperkapnie sind als Risikofaktoren für mögliche ungünstige Effekte unter Benzodiazepinen anzusehen. Hypnotika wie Zolpidem, Zopiclon oder Zaleplon scheinen gewisse Vorteile zu besitzen (George und Bayliff 2003).
Der oft komplizierte Prozess der Entwöhnung von einem mechanischen Respirator kann durch den Einsatz von Methylphenidat vorteilhaft unterstützt werden (Rothenhäusler et al. 2000).
Für psychopharmakologische Interventionen ist allgemein zu beachten, dass in Endstadien von Lungenerkrankungen infolge einer auftretenden renalen Dysfunktion, kongestiven Herzinsuffizienz, Kachexie und Osteoporose bei den Patienten eine besondere Nebenwirkungsempfindlichkeit besteht (Wyszynski und Wyszynski 2005).

Gastrointestinale Erkrankungen

Unter den nichtmalignen gastrointestinalen Erkrankungen sind die Magen- und Duodenalgeschwüre einerseits, die entzündlichen Darmerkrankungen andererseits am bedeutungsvollsten.
Entgegen traditioneller psychosomatischer Konzeptbildung (Kap. Psychosomatische Medizin) existieren nur wenige empirische Belege dafür, dass sich das Ulcus pepticum in einer besonderen Weise als eine genuine „psychosomatische“ Krankheit auszeichnen würde. Trotzdem ist eine biopsychosoziale Perspektive in der ätiopathogenetischen Betrachtung wertvoll (Levenstein 2000; Kapfhammer 2002). Dies trifft auch für die entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und M. Crohn zu (Creed 2006).

Epidemiologie

Frühe Studien an klinischen Populationen deckten beim Ulcus pepticum und duodenale kaum Anhaltspunkte für eine spezielle Assoziation zu Angst- und depressiven Störungen auf (Creed 2006). Neuere epidemiologische Querschnittuntersuchungen zeichneten hingegen ein differenzierteres Bild. Im Rahmen des National Comorbidity Survey stellte sich ein hoch signifikanter Zusammenhang zu Angststörungen, insbesondere zur generalisierten Angststörung (Odds-Ratio: 2,8) dar (Goodwin und Stein 2002). Auch im National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions konnte eine sehr enge Assoziation zu Angst- und Stimmungsstörungen repliziert werden, wobei sowohl Nikotinkonsum als auch Alkoholmissbrauch als Moderatorvariablen zu beachten waren (Goodwin et al. 2009). Dies bestätigte auch eine Untersuchung an einem großen repräsentativen Sample aus der Allgemeinbevölkerung in Singapore, in der die Odds-Ratio für jegliche Angststörungen 4,41 (generalisierte Angststörung: OR = 9,25) und für jegliche depressive Störungen 2,66 betrug. Eine Kontrolle nach den Variablen Nikotin- und Alkoholkonsum mitigierte zwar die Relationen für die Angststörungen leicht, nicht aber für die depressiven Störungen (Lim et al. 2014). Analoge Verhältnisse wurden im Rahmen eines internationalen Projekts für die deutsche Bevölkerung nachgewiesen (Goodwin et al. 2013).
Die World Mental Health Surveys unterstrichen die Relevanz von Angst- und Stimmungsstörungen prädiktiv für nachfolgende Magengeschwüre (Scott et al. 2013). Eine weitere Studie deckte einen statisch abgesicherten Zusammenhang zum Persönlichkeitskonstrukt Neurotizismus (OR: 1,5) und zu frühkindlichen Missbrauchserfahrungen (OR: 1,5) auf (Goodwin und Stein 2003, 2004). Einige prospektive Studien kamen zu einem ganz ähnlichen Bild (Levenstein et al. 1997; Rosenstock et al. 2003).
Eine Untersuchung an hospitalisierten Ulkuspatienten unterstrich für den weiteren Verlauf ein signifikant erhöhtes Suizidrisiko, das speziell für Frauen auffällig war (Bahmanyar et al. 2009). Im Vergleich zu Patienten mit funktioneller Dyspepsie scheinen bei Ulkuspatienten vergleichbare somatoforme Beschwerden, eine ähnlich beeinträchtigte Lebensqualität, aber etwas niedrigere Stress- und Angstsymptome vorzuliegen (Nakao et al. 2007; Tominaga et al. 2007).
Für entzündliche Darmerkrankungen („inflammatory bowel disease“, IBD) stellte sich eine durchschnittliche Prävalenz von depressiven und Angststörungen von 20–35 % dar. Sie bewegte sich somit in einem vergleichbaren Range wie bei anderen chronischen somatischen Erkrankungen (Creed 2006). Sie lag niedriger als bei Patientengruppen mit funktionellen gastrointestinalen Störungen wie z. B. Colon irritabile (Moser 2006). Eine rezente australische Kohortenstudie bestätigte diese Prävalanzraten (Tribbick et al. 2015). Eine repräsentative Studie an der kanadischen Bevölkerung betonte eine robuste Relation vor allem zur generalisierten Angststörung (OR = 2,18) (Fuller-Thomson et al. 2015). Daten aus der Nurses‛ Health Study zeigten, dass depressive Störungen die Inzidenz nachfolgender entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) signifikant prädizierten (Ananthakrishnan et al. 2013a). Zumindest für depressive Störungen konnte auch umgekehrt eine erhöhte Inzidenz nach Beginn einer entzündlichen Darmerkrankung gut belegt werden (Panara et al. 2014). Als Risikofaktoren für neu inzidente Depressionen bei älteren Patienten wurden ein niedrigerer Bildungsstand, eine geringere körperliche Aktivität sowie ein erhöhter Gebrauch von Kortikoiden identifiziert (Long et al. 2014).
Neben einer Reihe anderer Umweltfaktoren (Vitamin D-Mangel, Fehlernährung, Nikotin- und Alkoholkonsum, nichtsteroidale Analgetika, orale Kontrazeptiva, Antibiotika) spielen psychosozialer Stress und insbesondere die affektiven Komorbiditäten eine bedeutsame Rolle in der Auslösung weiterer Kranheitsschübe (Ananthakrishnan 2015). Koexistente depressive und ängstliche Störungen im Krankheitsverlauf sind auch mit höheren psychosozialen Behinderungsgraden und Einbußen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verknüpft (Faust et al. 2012; Zhang et al. 2013). Einen speziellen negativen Einfluss auf die Lebensqualität üben die sehr häufig koexistenten sexuellen Dysfunktionen aus, die maßgeblich durch Depression und Angst vermittelt werden (O’Toole et al. 2014; Bel et al. 2015). Einen vergleichbar nachteiligen Effekt auf die Lebensqualität besitzt auch eine stark mit affektiven Störungen assoziierte Müdigkeit (Grimstad et al. 2015). Den hiermit häufig parallelen Schlafstörungen kommt eine ähnliche Rolle zu (Kinnucan et al. 2013). Im Krankheitsverlauf zusätzlich imponierende typische Symptome eines Reizmagens und Reizdarms bewirken ebenfalls starke Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Levenstein 2004; Lix et al. 2008; Karwowski et al. 2009). Einige empirische Befunde deuten darauf hin, dass eine psychische Komorbidität auch die Rate von chirurgischen Eingriffen erhöhen könnte (Ananthakrishnan et al. 2013b). In jedem Fall verstärken indizierte Operationen aber eine vorliegende Angstdisposition und lösen eine Reihe von bedeutsamen Sorgen um ein adäquates Körperbild aus, v. a. bei notwendig werdender Anlage eines Kolostomas (Spinelli et al. 2014).

Ätiopathogenese

Beim Ulcus pepticum und duodenale sind die Variablen „positiver Befall durch Helicobacter pylori“ und „Konsum nichtsteroidaler Antiphlogistika“ am stärksten mit dem Erkrankungsrisiko assoziiert (Aro et al. 2006). Neben einem signifikanten Zusammenhang mit einem Neurotizismusscore unter sorgfältiger Kontrolle anderer bedeutsamer konfundierender Variablen wie z. B. Zigarettenkonsum (Goodwin und Stein 2003) ist v. a. eine erhöhte Rate an Angst und Depression für die Persistenz der Erkrankung trotz suffizienter Eradikationsbehandlung mit verantwortlich zu machen (Fava et al. 1985; Levenstein et al. 1996; Levenstein 1999; Levenstein 2009). Psychosoziale Stressoren und psychopathologische Einflüsse scheinen v. a. bei jener Subgruppe von Ulkuspatienten eine besondere Rolle zu spielen, bei denen in einer sorgfältigen somatisch-medizinischen Abklärung von bekannten Risikofaktoren keine organische Ursachen wie z. B. ein positiver Helicobacter-Befund aufgedeckt werden können (Overmier und Murison 2000; Jones 2006). Inflammatorischen Prozessen wie z. B. dem TNF-α-System kann eine ätiopathogenetische Rolle ebenso zugesprochen werden wie auch komplexen Dysfunktionen der HPA-Achse (Himmerich et al. 2008; Fink 2011). Eine potenziell depressionsauslösende Wirkung der Kortikosteroide muss berücksichtigt werden (Tarter et al. 1987). Klinisch erscheint relevant, dass eine erfolgreiche Eradikation des Helicobacter pylori auch eine signifikante Reduktion der zuvor bestehenden Angst- und Depressionssymptome bewirken kann (Wilhemsen und Berstad 2004).
Auch bei Entzündungskrankheiten des Darms wie Colitis ulcerosa und M. Crohn haben sich einfache Modelle einer psychosomatischen Verursachung nicht bewährt (Creed 2006; Creed und Olden 2005). Subjektive Krankheitskonzepte, unterschiedliche Copingstile, Aspekte der Körperbildzufriedenheit und salutogene Faktoren beeinflussen die Krankheitsverarbeitung, eine inhärente affektive Vulnerabilität und die Lebensqualität bedeutsam (Knowles et al. 2013a; Freitas et al. 2015; McCombie et al. 2015; McDermott et al. 2015). Die komplexen Zusammenhänge zentraler Prozesse der emotionalen Regulation und Schmerzverarbeitung sowie pathophysiologischer Abläufe im Gastrointestinum („brain-gut-axis“; Lydiard 2001; Mayer 2006; Bonaz und Bernstein 2013) machen es höchst wahrscheinlich, dass dominierende emotionale Zustände wie Angst, Panik und Depression sowohl in der Auslösung und Exazerbation als auch in der Aufrechterhaltung der entzündlichen Darmerkrankungen einen pathogenetischen Einfluss ausüben können (Mittermaier et al. 2004; Levenstein 2008). Neurobiologisch müssen depressiogene und anxiogene Effekte beachtet werden, die v. a. über inflammatorische Prozesse vermittelt werden (Maunder und Levenstein 2008; Vlachos et al. 2014). In diesem Zusammenhang erscheint auch bedeutsam, dass eine antiinflammatorische Therapie z. B. gegen TNF-α durchaus auch positive Wirkungen auf koexistente Ängste und Depressionen zeigen kann (Guloksuz et al. 2013; Horst et al. 2015).
Klinisch stellen Pankreaskarzinom, akute intermittierende Porphyrie, Vitamin-B12-Mangel, funktionelle Dyspepsie und Colon irritabile wichtige Differenzialdiagnosen bei depressiv-ängstlichen Störungen im Kontext von Erkrankungen des Gastrointestinums dar (Wyszynski und Wyszynski 2005).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Die wenigen kontrollierten Studien schlossen oft Patienten sowohl mit Ulcus pepticum als auch mit entzündlichen Darmerkrankungen ein. Sie konzentrierten sich in ihrem primären Forschungsziel auf den Einfluss der somatischen Krankheitsdynamik und nicht auf die Reduktion von koexistenten depressiven und Angststörungen. Sowohl psychodynamische interpersonale Therapie als auch Hypnose bei Ulkuspatienten vermochten wirksam gastrointestinale Symptome zu bessern (Sjodin et al. 1986; Colgan et al. 1988).
Bei der Patientengruppe mit entzündlichen Darmerkrankungen war die Psychotherapieforschung etwas intensiver. Es liegen mehrere offene, aber auch einige randomisierte und kontrollierte Studien zu Psychoedukation, supportiven Verfahren, KVT im Einzel- und Gruppensetting vor. Die Effekte der diversen Psychotherapieverfahren schienen bei IBD-Patienten insgesamt ausgeprägter als bei Ulkuspatienten zu sein (Maunder und Esplen 2001; Larsson et al. 2003; Mussell et al. 2003; Keller et al. 2004; von Wietersheim und Kessler 2006; Miehsler et al. 2008; Grootenhuis et al. 2009; Wahed et al. 2010). Die Effekte auf Krankheitsverarbeitung und Lebensqualität waren generell ermutigend. Genaue Aufschlüsse über Wirkungen auf komorbide depressive und Angststörungen waren jedoch aus den vorliegenden Studien aber nur schwer zu erschließen. Auch musste empirisch offenbleiben, ob der Einsatz von psychologischen und psychotherapeutischen Behandlungsansätzen den somatischen Langzeitverlauf entscheidend beeinflussen kann. Eine in mehreren RCTs erprobte darmbezogene Hypnotherapie schien ähnlich positive Effekte auf die krankheitsinhärenten Symptome und Schmerzen zu besitzen und darüber auch die Lebensqualität zu verbessern (Peters et al. 2015), ihr Stellenwert im Hinblick auf die Behandlung von koexistenten affektiven Störungen kann derzeit aber noch nicht bestimmt werden. Ein RCT zum Stressmanagement registrierte positive Effekte auf die Lebensqualität, nicht jedoch auf den Krankheitsverlauf selbst (Boye et al. 2011). Ein rezentes Pilot-RCT fand eine gute Verbesserung des vorliegenden emotionalen Disstresses und der gesundheitsbezogen Lebensqualität, aber keine Veränderung der krankheitsinhärenten Aktivität (Mikocka-Walus et al. 2015). Ein randomisierter Vergleich von KVT vs. supportiver Psychotherapie berichtete bei jungen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen über gleichermaßen positive Effekte auf eine komorbide depressive Symptomatik (Szigethy et al. 2015).
EbM-Info
Unterschiedlichen psychologischen Interventionen und psychotherapeutischen Verfahren kann bei gastrointestinalen Krankheiten, speziell bei entzündlichen Darmerkrankungen, ein positiver Effekt auf die Reduktion von emotionalem Stress und gastrointestinalen Symptomen sowie auf die geundheitsbezogene Lebensqualität bescheinigt werden (Timmer et al. 2011; Knowles et al. 2013b; McCombie et al. 2013; Leone et al. 2014; Evidenzgrad Ib). Effekte auf koexistente Angst- und depressive Störungen lassen sich derzeit noch nicht schlüssig beurteilen. Eine positive Beeinflussung des somatischen Krankheitsverlaufs kann nicht abgeleitet werden (Timmer et al. 2011).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Es existieren auch keine kontrollierten Studien, die eine Wirksamkeit von Antidepressiva bei homogenen Patientengruppen mit organischen Magen-Darm-Erkrankungen und koexistenten, über standardisierte klinische Interviews diagnostizierte depressive oder Angststörungen überprüft hätten. Einige IBD-Patienten mit gut eingestellter internistischer Medikation, aber doch noch einigen beeinträchtigenden gastrointestinalen Symptomen profitierten von einer Amitriptylin-Gabe signifikant (Iskandar et al. 2014). In einer retrospektiven Beobachtungsstudie, die als Kontrolle einen Vergleich des Krankheitsverlaufs 1 Jahr vor vs. 1 Jahr nach Einstellung auf eine antidepressive Medikation mit niedrig dosierten Trizyklika zum einen sowie mit einer nach Alter, Geschlecht, Krankheitstypus (Colitis ulcerosa, M. Crohn) gematchten Patientenkontrollgruppe ohne TZA zum anderen durchführte, erzielten die Antidepressiva eine signifikante Verbesserung des Krankheitsverlaufs hinsichtlich Krankheitsrezidive und Gebrauch von Kortikoiden (Goodhand et al. 2012).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Mangels kontrollierter Studien orientiert sich eine pharmakologische Behandlung depressiv-ängstlicher Störungen mit Antidepressiva zunächst an dem unterschiedlichen Nebenwirkungsprofil der jeweiligen Substanzklassen.
Hervorzuheben sind zunächst die bekannten, vorrangig über eine anticholinerge Komponente vermittelten Nebenwirkungen der Trizyklika. Klinisch bedeutungsvoll können werden: eine Refluxösophagitis, eine verzögerte Darmpassage mit störendem postprandialem Völlegefühl und eine schwerwiegende Obstipation, die v. a. bei älteren Patienten bis zum paralytischen Ileus reichen kann. Moclobemid, Mianserin und Trizyklika mit der Struktur von sekundären Aminen wie z. B. Desipramin oder Nortriptylin erscheinen gegenüber solchen, die tertiäre Amine darstellen, durch eine geringere anticholinerge Wirkung leicht vorteilhaft. Dies gilt auch für die SSRI, Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran und Mirtazapin. Eine erhöhte gastrointestinale Blutungsneigung speziell unter den SSRI muss beachtet werden (de Abajo 2011).
Zu beachten sind die häufigen Klagen über Übelkeit und Erbrechen unter den SSRI und SNRI, aber auch unter Clomipramin. Sie bilden bei diesen Substanzen die Hauptgründe für ein Absetzen bzw. eine Umstellung auf ein geringer serotonerg wirksames Antidepressivum. SSRI und SNRI können auf Grund ihres Einflusses auf das rheologische System zu einem verstärkten Blutungsrisiko beitragen (Strubel et al. 2010).
Trimipramin und Doxepin reduzieren aufgrund ihrer ausgeprägten antihistaminergen Wirkkomponente die Säureproduktion des Magens.
Cimetidin kann über eine Hemmung von CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9 und 2C19 einen relevanten Anstieg der Antidepressivaplasmaspiegel bewirken. Neuere H2-Antagonisten wie Ranitidin, Famotidin oder Nizatidin zeigen aufgrund weniger stark ausgeprägter Medikamenteninteraktionen gewisse Vorteile (Williams und Wynn 2009).
Von den Protonenpumpenhemmern, die im Wesentlichen alle über CYP2C19 und 3A4 abgebaut werden, zeigt nur das Lanzoprasol eine ausgeprägtere Eigenhemmung des CYP2C19. Klinisch relevante Interaktionen sind aber bisher nicht beschrieben (Williams und Wynn 2009).
Erkrankungen im Duodenum können zu einer verminderten Resorption der Antidepressiva führen (Leipzig 1990).
Steht bei einem Colon irritabile die Diarrhö im Vordergrund, kann ein Einsatz von anticholinerg wirksamen Trizyklika lindernd sein. Werden wegen Bauchkrämpfen Spasmolytika verordnet, muss bedacht werden, dass auch diese Medikamente eine anticholinerge Wirkung aufweisen und dass additive Effekte möglich sind. Ist die Obstipation das führende Syndrom, kann die zusätzliche Hemmung der Darmmotilität ein toxisches Megakolon induzieren (Drossman und Thompson 1992).
Vergleichbares gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wie M. Crohn und Colitis ulcerosa.

Hepatische Erkrankungen

Depressive Störungen sind allgemein bei schweren Lebererkrankungen häufig (Trzepacz et al. 1989; Mullish et al. 2014). Die Assoziation zwischen Alkoholerkrankungen, affektiven Störungen, Suizidalität und Zuständen einer äthyltoxischen Hepatitis und Leberinsuffizienz ist klinisch hoch bedeutsam und definiert im psychiatrischen Konsiliardienst eine wichtige Versorgungsaufgabe (Kapfhammer 2004). Der Zusammenhang zwischen Alkoholmissbrauch bzw. -abhängigkeit und affektiver Vulnerabilität scheint aber unabhängig von einer Leberbeteiligung zu sein (Cargiulo 2007). Bei lebererkrankten Patienten mit dieser Ätiologie beträgt die Prävalenzrate von klinisch relevanten Depressionen oder Ängsten durchschnittlich ca. 40 % (Ewusi-Mensah et al. 1983).
Auch in der Patientengruppe mit nichtäthyltoxischer Fettleberhepatitis ist die affektive Komorbidität bedeutsam erhöht, ca. ein ¼ der Patienten sind hiervon betroffen. Es ist aber umstritten, ob die Leberstörung selbst hierzu einen inhärenten Beitrag zu diesem affektiven Risiko vermittelt (Weinstein et al. 2011; Lee et al. 2013a). In einer sorgfältig nach konfundierenden Variablen kontrollierten Studie bestand zwischen dem Grad der Ballonierung der Hepatozyten, einem histologischen Marker für die Schwere der Lebererkrankung, eine signifikante Assoziation zur Depressivität (Youssef et al. 2013).
Patienten mit cholestatischen oder Autoimmunhepatitiden gaben zwar im Screening-Instrument des PHQ-9 erhöhte Werte an, die auf eine überzufällige Rate von Depressionen und Ängsten schließen lassen könnte (Schramm et al. 2014). Eine klinische Gegenvalidierung an einer niederländischen Patientengruppe wies aber überzeugend nach, dass erhöhte PHQ-Scores überwiegend über eine krankheitsinhärente starke Müdigkeit und durch andere somatische Symptome zu erklären, in einem standardisierten klinischen Interview gemäß DSM-IV die diagnostischen Kriterien einer depressiven Störung nicht erfüllt waren (van Os et al. 2007).
Patienten mit HBV-Hepatitis zeigten mit ca. 5 % eine im Vergleich zur Rate in der Allgemeinbevölkerung nicht erhöhte Prävalenz von depressiven und Angststörungen (Weinstein et al. 2011). Trotzdem signalisierten die Einbußen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36) eine hohe allgemeine und emotionale Belastetheit dieser Patientengruppe an (Foster et al. 1998). Unter antiviraler Therapie mit Peginterferon alpha-2α stiegen zwar die Depressionsscores an und verschlechterten sich auch die Werte der Lebensqualität, aber definitiv nicht in dem Ausmaß wie bei HCV-Patienten (Marcellin et al. 2008).
Die HCV-Hepatitis ist mittlerweile einer der Hauptgründe für eine chronische Lebererkrankung und soll hier etwas näher dargestellt werden. Der Infektionsweg von Hepatitis C kann iatrogen erfolgen, wird aber mehrheitlich über intravenösen Konsum von illegalen Drogen und/oder ungeschützte Sexualkontakte vermittelt. Eine Hepatitis C ist keineswegs als eine auf die Leber begrenzte, sondern als eine multisystemische Infektionskrankheit zu verstehen, die u. a. eine Vielfalt von Störungen des zentralen und peripheren Nervemsystems verursachen kann, wie z. B. zerebrovaskuläre Ereignisse, inflammatorische Prozesse, neurokognitive Störungen oder Neuropathien (Adinolfi et al. 2015).
Konsiliarpsychiater haben neben der oft zugrunde liegenden primären Suchtproblematik eine hohe Prävalenz von koexistenten depressiven und Angststörungen zu beachten, die deutlich höher liegt als vergleichsweise bei einer Infektion mit HBV (Hepatitis-B-Viren; Creed und Olden 2005; Quelhas und Lopes 2009; Rothenhäuser et al. 2009; Enescu et al. 2014). Eine Herausforderung stellt auch die Tatsache dar, dass die wirksame internistische Therapie mit Interferon-α selbst verstärkt Depressionen, Ängste, Müdigkeit und kognitive Defizite induzieren kann (Capuron und Miller 2011).

Epidemiologie

Depressive und/oder Angstsymptome wurden in einer Studie von ca. einem 1/3 aller Patienten berichtet. Die diagnostischen Kriterien für kurze wiederkehrende Episoden von Depression und Angst waren in ca. 15 % erfüllt (Carta et al. 2012). In einer weiteren Untersuchung an Patienten mit chronischer HCV-Infektion wurde eine Gesamtprävalenz von 18,2 % für depressiven Störungen (DSM-IV) ermittelt, die jeweilige Rate für Major Depression betrug 6,4 %, für die generalisierte Angststörung 7,0 % und für die Panikstörung 5,8 % (Navinés et al. 2012). Die 1-Monats-Prävalenz von depressiven Störungen vor Einleitung einer Behandlung mit Interferon-α war in einer weiteren Studie 28 %, für Angststörungen 24 %. Eine aktuelle Beteiligung an einem Substitutionsprogramm mit Methadon bedeutete eine signifikante Risikoerhöhung für Depression während des Behandlungsverlaufs (OR = 5,0). Depressionen waren in dieser Studie mit einer negativen psychosozialen Gesamtadaptation, geringeren Krankheitsakzeptanz, höherem Krankheitsstigma, stärkerem Ausmaß an subjektiv berichteten Symptomen eines beeinträchtigten Denk- und Konzentrationsvermögens sowie mit zahlreicheren körperlichen Beschwerden signifikant assoziiert, Angst hingegen überraschenderweise mit keiner dieser Variablen (Golden et al. 2005).
Das Vorbehandlungsniveau von depressiven und Angststörungen stieg unter Interferon-α bedeutsam an (von 15,5 % auf 35 % bzw. von 13,1 % auf 26 %; Kraus et al. 2003). In der ViraHep C-Studie, die ebenfalls prospektiv depressive Symptome unter einer antiviralen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin analysierte, wurde ein Anstieg von initial 12 % auf 45 % beobachtet. Ein erhöhtes Ausgangsniveau mit depressiven Symptomen war mit einer höheren Abbruchquote der antiviralen Therapie verknüpft. Ein Zusammenhang zu einer mangelhaften psychosozialen Unterstützung war bei dieser Subgruppe bemerkenswert. Ein Neuauftreten einer depressiven Verstimmung führte insgesamt zu einer höheren Behandlungsquote mit Antidepressiva, aber zu selteneren Therapieabbrüchen. Für die Gruppe der depressiven Patienten stellte sich ein ganz ähnlicher Behandlungserfolg („sustained virological response“) wie bei den nichtdepressiven Patienten dar (Evon et al. 2009). Hinsichtlich der induzierenden Depressiogenität scheinen sich das pegylierte und nichtpegylierte Interferon-α nicht zu unterscheiden. Es ist derzeit noch offen, ob das neuere Präparat Interferon-λ1 diesbezüglich Vorteile aufweist (Weinstein et al. 2011).
In einer allgemeinen Perspektive auf den Verlauf zeichnet sich die Hepatitis C durch eine schlechte gesundheitsbezogene Lebensqualität aus, sowohl der somatische als auch der psychologische und soziale Gesundheitsstatus ist niedrig. Diese Merkmale werden teils durch die somatische Infektionskrankheit selbst, teils durch koexistente neuropsychiatrische Komplikationen, insbesondere durch koexistente depressive, kognitive und Angststörungen vermittelt. Alkoholmissbrauch und Konsum illegaler Drogen verstärken nicht nur die Leberschädigung weiter, sie reduzieren auch das psychologische Coping und fördern soziale Desintegration und Stigmatisierung (Modabbernia et al. 2013). Patienten mit einer im Rahmen einer Drogenabhängigkeit erworbenen Hepatitis C brechen eine Interferonbehandlung besonders in den ersten Monaten ab, in denen es zu den häufigsten neuropsychiatrischen Symptomen kommt. Vor allem die vegetativen, „grippeähnlichen“ Symptome werden oft als Entzugssymptome erlebt und führen verstärkt zu Rückfällen mit Wiederaufnahme des Drogen- und Akoholmissbrauchs. Ein strukturiertes Substitutionsprogramm (z. B. Methadon) erweist sich hier als vorteilhaft (Schäfer und Mauss 2008; Schäfer et al. 2013). Die erhöhte Suizidrate stellt eine große klinische Herausforderung dar (Sockalingam et al. 2011; Schäfer et al. 2012).

Ätiopathogenese

Die Hepatitis C ist eine vielschichtige somatische Krankheit, die mit komplexen psychosozialen Problemen vergesellschaftet ist. Bereits die häufig problematischen Begleitumstände der infektiösen Ansteckung selbst, die zahlreichen unmittelbar mit der Infektionserkrankung und ihrer Behandlung einhergehenden Belastungen und resultierenden Konsequenzen verweisen auf ein biopsychosoziales Modell, um die multifaktoriellen Einflüsse auf die Genese und Aufrechterhaltung von komorbiden Depressionen und Ängste umfassend verstehen zu können (Modabbernia et al. 2013).
Das initiale Depressionsniveau vor Beginn einer antiviralen Behandlung scheint der bedeutsamste Risikofaktor für eine depressive Störung unter Behandlung der Hepatitis C zu sein (Schmidt et al. 2009; Mahajan et al. 2014). Ein hoher Neurotizismusscore, ausgeprägtes Ärgerniveau und geringe soziale Gefälligkeit prognostizieren als Persönlichkeitsvariablen eine schwierige soziale Einbettung und Unterstützung als grundlegende soziale Faktoren ein erhöhtes Depressionsrisiko unter antiviraler Behandlung (Sockalingam und Abbey 2009). Diese psychosozialen Größen müssen aber in komplexen Interaktionen mit genetischen Variablen, z. B. Serotonintransportergen-Polymorphismus (Bull et al. 2009; Lotrich et al. 2009) und neurobiologischen Mechanismen der Erkrankung selbst und ihrer antiviralen Therapie (Udina et al. 2012; Ahrens und Manno 2014; Adinolfi et al. 2015) reflektiert werden. In einer engeren Foschungsperspektive kann die Interferon-α-induzierte Depression geradezu als ein neurobiologisches Modell für die Entstehung oder Exazerbation von Depression und Angst bei Patienten mit Hepatitis C angesehen werden (Baranyi et al. 2013).
Im zeitlichen Verlauf einer Interferon-α-Therapie treten in den ersten Wochen vorrangig und fast obligatorisch (ca. 80 %) neurovegetative Symptome wie v. a. Müdigkeit, Schlafstörungen, Appetitveränderungen, aber auch Schmerzen und gastrointestinale Symptome auf. Erst nach ca. 3 Monaten gesellen sich kognitive und affektive, hier insbesondere depressive und ängstliche Symptome hinzu (Capuron und Miller 2004). Während die große Mehrheit der behandelten Patienten nur einige wenige depressive oder ängstliche Symptome beklagen, entwickelt eine Subgruppe von ca. 15 % diagnostizierbare depressive und Angststörungen, d. h. für den Übergang aus einem universellen Sickness Syndrom (Dantzer et al. 2008a, b) in eine diagnostizierbare Angst- oder depressive Störung muss eine spezielle affektive Vulnerabilität vorliegen (Capuron und Miller 2011).
Die als relevant diskutierten neurobiologischen Vermittlungsmechanismen sind vielfach. Interferon-α aktiviert hoch potent die Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) v. a. in der Mikroglia. Dies hat mit hierdurch veränderten Abbauwegen im Kynureninmetabolismus einerseits Auswirkungen auf eine reduzierte zerebrale Serotonin- und Melatoninaktivität und führt andererseits über eine vermehrte Produktion des Kynureninmetaboliten Quinolinsäure direkt, aber auch indirekt zu einer hyperglutamatergen Neurotransmission mit wahrscheinlich neurotoxischen Folgen, zu einem verstärkten Untergang von Neuronen und Oligodendrogliazellen sowie zu einer verringerten BDNF-Synthese. Dieser Prozess wird unterstützt durch vermehrt anfallenden oxidativen Stress. Oxidativer Stress beeinträchtigt wiederum Tetrahyrobiopterin (BH4) in seiner Aktivität als bedeutsames Koenzym in entscheidenden Syntheseschritten zu Dopamin, Serotonin, Noradrenalin/Adrenalin sowie Stickstoffmonoxid (NO). Zusätzliche Dysfunktionen im Serotonin- und Dopaminsystem resultieren ferner aus einer proinflammatorisch intensivierten genetischen Expression von Serotonin- und Dopamintransporterproteinen, welche die Verfügbarkeit der beiden Neurotransmitter weiter verringern. Interferon-α stimuliert parallel auch die HPA-Achse, die akut antiflammatorische Effekte vermittelt, aber in weiterer Folge durch die Induktion einer Subsensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors die Proinflammation unterhält (Capuron et al. 2002; McNally et al. 2008; Maes et al. 2009, 2012; Capuron und Miller 2011; Raison und Miller 2011; Haroon et al. 2012; Oxenkrug 2013; Udina et al. 2014a). In einer Zuordnung dieser proinflammatorischen Prozesse zu distinkten neuronalen Regelkreisen ist hervorzuheben, dass zum einen der dorsale anteriore zinguläre Kortex (dACC), zum anderen die Basalganglien primär betroffen erscheinen, und damit zwei evolutionär bedeutsame Strukturen für ein globales Alarmsystem bzw. für Depression, Anhedonie und Rückzugsverhalten aktiviert werden (Capuron et al. 2012; Miller et al. 2013).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Auch wenn bei der z. T. extrem belasteten Gruppe von Patienten mit Hepatitis C ein intensiver Psychotherapiebedarf besteht (Modabbernia et al. 2013) und auch eine hohe Präferenz für psychologische und psychosoziale Unterstützung signalisiert wird (Stewart et al. 2013), existieren für diesen Versorgungsbereich keine Studien allgemein und insbesondere nicht für eine Psychotherapie von komorbiden Depressionen und Ängsten.
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Das Auftreten von Interferon-α-induzierten Depressionen lässt sich durch den Einsatz von SSRI wirksam verhindern, wie eine frühe Arbeit von Musselman et al. (2001) zunächst an mit Interferon-α behandelten Melanompatienten mittels Paroxetin eindrucksvoll demonstrieren konnte. Ein positiver antiinflammatorischer Einfluss einer antidepressiven Medikation auf den somatischen Erkrankungsprozess selbst wird zusätzlich diskutiert (Raison et al. 2006).
EbM-Info
Ein systematischer Review zu den vorliegenden offenen und kontrollierten Studien mit diversen Antidepressiva (Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Fluoxetin, Venlafaxin, Mirtazapin, Bupropion, Nortriptylin, Imipramin, Modafinil, Amisulprid, Sulprid) bei mit Interferon-α behandelten HCV-Patienten hielt fest, dass die prophylaktische antidepressive Medikation in einigen, aber nicht allen Studien einen präventiven Effekt (Evidenzgrad Ib), die therapeutische Gabe mehrheitlich eine positive antidepressive Wirkung (Evidenzgrad Ia) demonstrieren konnte (Sockalingam und Abbey 2009; Baraldi et al. 2012). Rezente Metaanalysen bejahten die Frage nach der Prävention einer Interferon-α-induzierten Depression durch die prophylaktische Gabe von SSRI (Escitalopram, Citalopram, Paroxetin) klar. Die Effektstärken waren moderat, aber konsistent, die Verträglichkeit der antidepressiven Medikationwar gut (Sarkar und Schaefer 2014; Udina et al. 2014b). Dies bestätigte auch eine weitere Metaanalyse, die aber zusätzlich festhielt, dass aus einer generell durchgeführten Behandlung mit Antidepressiva nicht automatisch eine höhere Rate an vollständigen Abschlüssen der antiviralen Therapie resultiere (Ehret und Sobieraj 2014). Ein diesbezüglich positiver Effekt scheint wahrscheinlich nur bei jenen Patienten zu erzielen zu sein, die bereits vor Beginn der Therapie mit Interferon-α depressive Symptome aufweisen, wie eine andere Metaanalyse herausstellte (Al-Omari et al. 2013).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Bei der pharmakologischen Behandlung von Patienten mit Lebererkrankungen und komorbiden depressiv-ängstlichen Störungen sind einige Grundsätze zu beachten. Da fast alle Antidepressiva hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt werden, sind bei jeglichen gravierenderen Störungen der Leberfunktion auch Änderungen der Metabolisierung zu erwarten. Antidepressiva zählen zu den Pharmaka mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate, d. h. sie weisen einen bedeutsamen „First-Pass-Effekt“ auf und unterliegen einer raschen hepatischen Metabolisierung. Der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor liegt im Ausmaß des hepatischen Blutflusses. Es sind 2 metabolische Reaktionstypen zu unterscheiden, die bei bestimmten Lebererkrankungen unterschiedlich stark betroffen sein können (Crone et al. 2006; Mullish et al. 2014).
Phase-I-Reaktionen
Die Mehrzahl dieser nichtsynthetischen Reaktionen durch Oxidation (Hydroxylierung, N-Demethylierung, Sulfoxidation) findet im glatten endoplasmatischen Retikulum (ER) statt. Beteiligt ist v. a. das Zytochrom-P450-System, das vorrangig perizentral, d. h. um die Zentralvene herum, lokalisiert ist. Weitere nichtsynthetische Reaktionen in Form von Reduktion (Reduktasen) und Hydrolyse (Hydrolasen) laufen hingegen v. a. nicht ER-gebunden ab. Durch Phase-I-Reaktionen entstehen aktive und inaktive Metaboliten mit einer höheren Wasserlöslichkeit.
Phase-II-Reaktionen
Bei diesen synthetischen Reaktionen, die in der Regel mit einer Inaktivierung einhergehen, werden die in Phase I entstandenen Metaboliten entweder durch Bindung an endogene hydrophile Moleküle oder durch Neubildung von OH-, −COOH-, −NH2-, oder -SH-Gruppen höhergradig polarisiert. In dieser Form können sie leichter von der Niere ausgeschieden werden. Die häufigste Reaktion ist die Glukuronidierung im rauhen endoplasmatischen Retikulum über die UDPG-Transferase, die v. a. periportal hochkonzentriert ist.
Die folgenden pharmakologischen bzw. -kinetischen Schritte bei der Aufnahme und Verstoffwechslung von Antidepressiva können durch verschiedene Lebererkrankungen in unterschiedlichem Ausmaß betroffen sein (Verbeeck 2008).
Intestinale Absorption
Zirrhotischer Umbau der Leber und portaler Hypertonus können zu einer bedeutsamen Verzögerung der Absorption führen.
Metabolisierung
Akute virale Hepatitiden und alkoholische Hepatopathien betreffen bevorzugt die perizentrale Region. Sie beeinträchtigen als Konsequenz in erster Linie die oxidativen Enzymsysteme. Bei chronischen Hepatitiden hingegen wird v. a. die periportale Region in Mitleidenschaft gezogen. Solange noch kein zirrhotischer Umbau stattgefunden hat, bleiben also die oxidativen nichtsynthetischen Reaktionen weitgehend unberührt. Bei einer primären biliären Zirrhose verhält es sich ganz analog. Die Glukuronidierungsschritte können infolge eines besonderen Schutzes hinter einer lipophilen „Barriere“ sowie extrahepatischer Ausweichmöglichkeiten im Darm und in der Niere sowohl bei akuten als auch bei chronischen Hepatitiden relativ intakt bleiben. Azetylierungsreaktionen, die ähnlich wie die Phase-I-Reaktionen v. a. perizentral lokalisiert sind, werden sowohl bei akuten als auch chronischen Lebererkrankungen stark reduziert.
Plasmaproteinbindung
Eine eingeschränkte Syntheseleistung führt zu einer reduzierten Albuminkonzentration im Serum. Reziprok steigt der Anteil der freien, nichtgebundenen Pharmakakonzentration an. Analoge Effekte können beobachtet werden, wenn vermehrt anfallende endogene Hemmsubstanzen eine Verdrängung der aktiven Wirkmoleküle einzelner Pharmaka aus ihrer Bindung an Albumin verursachen.
Verteilungsvolumen
Aszites und Ödembildung können zu einer Vergrößerung des Verteilungsvolumens eines bestimmten Pharmakons führen.
Elimination
Extrahepatische Shuntbildungen, aber auch eine Obliteration der sinusoidalen Architektur reduzieren die hepatischen Eliminationsleistungen. Aus diesem Grund ist bei Vorliegen einer Zirrhose der oben beschriebene First-Pass-Effekt erheblich vermindert.
Die hepatische Metabolisierung der tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, aber auch von MAO-Hemmern, SSRI, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetin, Mirtazapin, Trazodon, Agomelatin geschieht v. a. über das perizentral lokalisierte oxidative Zytochrom-P450-System. Milnacipran wird hingegen fast ausschließlich über Glukuronidierung, eine Phase-II-Reaktion metabolisiert. Es entstehen hierüber aktive Metaboliten mit einer zum Teil relativ langen Halbwertszeit. Diese Phase-I-Reaktionen können besonders bei akuten viralen Hepatitiden und alkoholtoxisch bedingten Hepatopathien empfindlich gestört werden (Schlatter et al. 2009; Mullish et al. 2014).
Bei den meisten Antidepressiva entstehen unter diesen Umständen aktive Metaboliten, deren Halbwertszeit auf ein Vielfaches derjenigen unter ungestörten Bedingungen verlängert sein kann. Ein wichtiger klinischer Hinweis auf eine solche Situation kann eine ausgeprägte Sedierung sein.
Ein verminderter First-Pass-Effekt macht es notwendig, nicht nur die Erhaltungsdosis zu reduzieren, sondern auch schon die Initialdosis.
TZA und MAO-Hemmer
Das Risiko der Triggerung einer hepatischen Enzephalopathie bzw. der Demaskierung subklinischer Formen besteht insbesondere für Trizyklika und auch bei MAO-Hemmern. Bei Patienten mit einer Verlangsamung des intestinalen Transits kann die anticholinerg bedingte zusätzliche Verweildauer des Darminhaltes zu einer verstärkten Absorption von toxischen Substanzen führen und so eine hepatische Enzephalopathie anstoßen. Aktive Metabolite sind bei beiden Substanzklassen zu beachten. Vor allem die irreversiblen MAO-Hemmer sollten auf Grund der möglichen Medikamenteninteraktionen vermieden werden.
SSRI und SNRI
Auch bei der Verstoffwechslung von SSRI entstehen aktive Metabolite. Unter hepatischen Bedingungen stark beeinträchtigter Phase-I-Reaktionen kommt es z. T. zu erheblichen Wirkzeitverlängerungen von Muttersubstanz und aktiven Metaboliten. Dies ist speziell bei Fluoxetin zu beachten, ist aber auch bei Paroxetin und Citalopram/Escitalopram relevant. Zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten infolge einer ausgeprägten Hemmung des oxidativen Zytochrom-P450-Systems machen den Einsatz von Fluoxetin, aber auch von Paroxetin beim Patienten mit schwerer Lebererkrankung zusätzlich problematisch.
Sertralin weist nur eine minimale Interaktion mit diesem Oxidationssystem auf. Citalopram/Escitalopram weisen insgesamt in den klinisch üblichen Dosierungen nur geringe Interaktionen mit den Zytochrom-P450-Subsystemen auf.
Venlafaxin interagiert mit anderen Medikamenten, die das CYP2D6-System hemmen. Da bei Bestehen einer Leberzirrhose die Halbwertszeit von Venlafaxin um ca. ein 1/3, die seines aktiven Hauptmetaboliten um ca. 60 % ansteigt, sollten die sonst üblichen Dosierungen um ca. 50 % reduziert werden.
Duloxetin zeigt einen exzessiven Metabolismus unter Beteiligung von CYP1A2 und 2D6. Je nach Ausprägungsgrad der Leberinsuffizienz kann es zu starken Verlängerungen der Plasma-Clearance kommen. Bei schwerer Leberinsuffizienz besteht eine Kontraindikation. Für leichtere und mittelschwere Ausprägungsgrade sind keine empirischen Daten verfügbar.
Milnacipran zeigt wiederum einen relativ einfachen hepatischen Metabolismus mit überwiegender Glukuronidierung und anschließender hauptsächlicher renaler Elimination.
Mirtazapin zeichnet sich durch eine lange Eliminationshalbwertszeit von 20–40 h aus. In geringerem Ausmaß wird auch ein aktiver Metabolit Demethyl-Mirtazapin gebildet. Bei Leberfunktionsstörungen kann es zu einem Anstieg der HWZ um ca. 40 % kommen, eine Dosisreduktion ist deshalb bei dieser Patientengruppe ebenfalls empfehlenswert. Das Interaktionspotenzial ist insgesamt aber als recht günstig einzustufen.
Trazodon weist eine starke hepatische Metabolisierung auf. Auf Grund schwerwiegender lebertoxischer Nebenwirkungen wurde das chemisch sehr ähnliche Nefazodon vom europäischen Markt genommen.
Auch bei Bupropion sind bedeutsame Interaktionen zu beachten. Bei Agomelatin ist ein regelmäßiges Augenmerk auf einen möglichen Leberenzymanstieg zu richten.
Der bei einer Leberinsuffizienz notwendige Umfang einer Dosisreduktion der meisten Antidepressiva beträgt in aller Regel zwischen 30 % und 50 %. Führen im weiteren Krankheitsverlauf eingeschränkte Syntheseleistungen zu reduzierten Albuminkonzentrationen, können reziprok die Fraktionen der freien, ungebundenen Wirkkonzentrationen der Antidepressiva ansteigen. Aszites und Ödembildung wiederum vergrößern das Verteilungsvolumen. In beiden Fällen ist eine sorgfältige Kontrolle der Antidepressivaplasmakonzentrationen anzuraten (Verbeeck 2008).
Pharmakotherapeutisch ist allgemein und bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen insbesondere zu beachten, dass einigen Antidepressiva ein genuines leberschädigendes Risiko inhärent ist. Fatale Einzelfälle sind bei sehr vielen Antidepressiva beschrieben worden (Park und Ishino 2013). In einer klinisch-pragmatischen Perspektive scheinen größere hepatotoxische Risiken bei Phenelzin, Imipramine, Amitriptylin, Mianserin, Nefazodon, Duloxetin, Bupropion, Trazodon, Tianeptine und Agomelatin, geringere Risiken bei Citalopram, Escitalopram, Paroxetine und Fluvoxamin zu bestehen. Eine Kreuztoxizität wurde hauptsächlich für die Tri- und Tetrazyklika beschrieben (Voican et al. 2014; Gahr et al. 2015).

Renale Erkrankungen

Renale Krankheiten können organspezifisch oder systemisch verursacht sein. Sie resultieren am häufigsten aus Diabetes mellitus und Hypertonus. Ebenso wirken renale Krankheiten in ihrem Verlauf wiederum nachteilig auf zahlreiche andere Organsysteme wie Herz- und Kreislaufsystem oder ZNS. Eine Perspektive der Multimorbidität ist deshalb für das Verständnis des komplexen Krankheitsgeschehens von grundlegender Bedeutung. Dies trifft insbesondere auch für komorbide depressive und Angststörungen zu (Holt und Katon 2012; Abreu-Silva und Todeschini 2014; Bautovich et al. 2014).

Epidemiologie

Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und konsekutiver Dialysepflichtigkeit sind wenig überraschend in einem hohen Maße anfällig für depressive Störungen (Kimmel und Peterson 2005; Drayer et al. 2006; Hedayati und Finkelstein 2009). Prävalenzschätzungen gehen von 5–22 % Major Depressionen und von einem vergleichbaren Prozentsatz an Minor Depressionen bei Patienten mit Niereninsuffizienz aus (Finkelstein et al. 2010; Andrade et al. 2010; Palmer et al. 2013a). In Studien werden auch bis zu 46 % Angststörungen registriert (Cukor et al. 2008a,b). Speziell die Belastungen durch eine langjährige Dialyse führen zu intensiven Ängsten, die insbesondere das medizinische Setting der Dialyse, die Abhängigkeit von einer Maschine und die bedrohlich erlebten somatischen Komplikationen während des Dialysevorgangs betreffen (Cohen et al. 2005; Feroze et al. 2012).
Kognitive Störungen sind häufige Folgen bei langfristig dialysierten Patienten (Elias et al. 2013), die testpsychologisch in zahlreichen neuropsychologischen Domänen nachgewiesen werden können (Davey et al. 2013). Eine allgemein assoziierte Hypertension wird ebenso als Teilursache für diskrete ischämische Hirnläsionen diskutiert wie eine häufig während eines Dialysevorgangs auftretende Hypotension (McIntyre und Goldsmith 2015). Akut auftretende Delire („Disäquilibrierungssyndrome“) wie auch seltene Fälle einer Dialyseenzephalopathie (progrediente Demenz bei wahrscheinlich dialysebedingter Aluminiumintoxikation) müssen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden (Levy et al. 2006). Urämische Symptome, Anämie, Elektrolytstörungen, aber auch somatische Auswirkungen zugrunde liegender organischer Erkrankung, wie beispielsweise Diabetes mellitus oder Lupus erythematodes, können aufgrund einer ähnlichen klinischen Symptomatologie einen depressiven Zustand mimikryartig darstellen oder zu einer klinischen Depression zusätzlich beitragen (Cohen et al. 2007).
Sehr häufig muss von einem chronifizierten Verlauf der Depression ausgegangen werden (Cukor et al. 2008a). Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen erleiden in fast allen Lebensbereichen schwerwiegende Einbußen. Beeinträchtigungen in Körperbild, Sexualität, Familienleben, Arbeitsfähigkeit usw. sind grundlegend. Zahlreiche Verlusterlebnisse auf unterschiedlichen Ebenen bestimmen den Krankheitsverlauf. Dramatische Einbußen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen vor (Soni et al. 2010; Avramovic und Stefanovic 2012). Die hoch beeinträchtigte Lebensqualität und ihre nachteiligen Konsequenzen z. B. auf eine massiv reduzierte Compliance werden nicht nur maßgeblich durch komorbide Depressionen, sondern, wenngleich noch weniger erforscht, auch durch koexistente Angststörungen vermittelt (Cukor et al. 2013). Extrem beeinträchtigende Fatigue (Artom et al. 2014), Zustände von quälendem Pruritus und Schmerz (Santoro et al. 2013; Galperin et al. 2014), Schlafstörungen, insbesondere Schlafapnoe (Hanly und Ahmed 2014), ein urämisch bedingtes Restless Legs-Syndrom (Sakkas et al. 2015) sowie die hohen Raten an sexuellen Dysfunktionen (Vecchio et al. 2012; Satta et al. 2014; Papadopoulou et al. 2015) müssen als zusätzlich bedeutsame Einflussfaktoren in diesem Zusammenhang berücksichtigt werden.
Mittlerweile mehrfach vorliegende Metaanalysen bestätigen, dass koexistente Depressionen und vermutlich auch Ängste die Mortalität im Kurz-, Mittel- und Langzeitverlauf über nichtkardiale Faktoren statistisch signifikant erhöhen, über kardiale Faktoren vermutlich nur in der Langzeitperspektive (van Dijk et al. 2012, 2013; Palmer et al. 2013b; Farrokhi et al. 2014). Eine erhöhte Suizidalität ist ebenfalls zu beachten (Kurella et al. 2005; Pompili et al. 2013).

Ätiopathogenese

Massive psychosoziale Stressoren, stark beeinträchtigte gesundheitsbezogene Lebensqualität, aber auch organische Einflüsse und Langzeitfolgen der somatischen Krankheit selbst begründen erneut ein multifaktorielles biopsychosoziales Depressionsverständnis.
Eine Reihe von Einflussfaktoren auf das Depressions- und Angstrisiko bei einer chronischen Nierenerkrankung bzw. Niereninsuffizienz betreffen zunächst zugrunde liegende Krankheitsprozesse, die entweder entscheidend zur Nierenerkrankung selbst im Sinne einer sekundären Komplikation geführt haben, wie z. B. Diabetes mellitus, oder aber wie KHK, zerebrovaskuläre Erkrankung, Lungenerkrankung usw. häufige koexistente somatische Erkrankungen sind. Hierüber vermittelte eigenständige depressiogene Faktoren sind dann zu berücksichtigen (s. oben). Von zentraler Bedeutung scheinen die häufigen familiären und partnerschaftlichen Schwierigkeiten zu sein, die mit dem Krankheitsverlauf assoziiert sind. Gründe für diese angespannten, konfliktreichen oder aber abnehmenden sozialen Beziehungen dürften in erster Linie auf unmittelbare Beeinträchtigungen durch den somatischen Krankheitsprozess selbst, die für Dialyseeinheiten erforderlichen umfangreichen zeitlichen Engagements mit dadurch regelmäßigen Unterbrechungen des sozialen und beruflichen Alltags, ausgeprägte Müdigkeit nach Dialyse, kognitive Defizite etc. zurückzuführen sein (Hedayati und Finkelstein 2009; Chan et al. 2011; McKercher et al. 2013; Bautovich et al. 2014).

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Kontrollierte psychotherapeutische Interventionen mit unterschiedlicher theoretischer Fundierung und methodischer Ausrichtung können erfolgreich das Coping der chronisch nierenkranken Patienten und ihrer Angehörigen unterstützen (Cohen et al. 2005).
EbM-Info
Positive Effekte auf einen zumindest kurzfristig günstigeren Krankheitsverlauf infolge besserer Einhaltung einer restriktiven Flüssigkeitszufuhr und verringertem psychologischen Disstress sind für behaviorale bzw. kognitiv-behaviorale Verfahren nachgewiesen (Auslander und Buchs 2002; Christensen et al. 2002; Hener et al. 1996; Sagawa et al. 2003; Sharp et al. 2005; Evidenzgrad IIa).
Ergebnisse aus psychosomatischen Übungsprogrammen zwischen den Dialyseterminen zeigten nicht nur positive Effekte auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, sondern reduzierten auch das Ausmaß von Depressivität (van Vilsteren et al. 2005; Ouzouni et al. 2009; Evidenzgrad Ib). Studien, die sich primär auf niereninsuffiziente Patienten mit diagnostisch objektivierten depressiven und/oder Angststörungen beziehen, sind noch selten. Es liegen erste ermutigende Ergebnisse aus einer offenen und einigen randomisierten und kontrollierten Studien mit KVT vor (Cukor 2007; Duarte et al. 2009; Kusztal et al. 2010; Hosseini et al. 2012; Cukor et al. 2014; Evidenzgrad Ib). Diese psychotherapeutische Interventionen haben möglicherweise die höchste Aussicht auf Erfolg, wenn sie im zeitlichen Kontext des Dialysevorgangs selbst erfolgen (Levy et al. 2006; Hedayati et al. 2012). Positive Effekte auf komorbide Depressionen wurden auch in einem RCT zu einer Problemlösungstherapie gefunden (Erdley et al. 2014).
Von großer klinischer Relevanz erscheint, dass der gerade bei dialysepflichtigen Patienten häufig prävalente Copingstil einer Verleugnung im Hinblick auf Krankheitsgeschehen und notwendige Therapien eher einen protektiven denn einen nachteiligen Effekt vermittelt und daher in psychotherapeutischen und psychosozialen Interventionen nicht als eine vorrangige psychopathologische Störgröße adressiert werden sollte (Nowak et al. 2015).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Es liegt insgesamt eine Reihe von offenen und kontrollierten Studien zur Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen diverser Antidepressiva unter dieser speziellen Indikation bei Patienten mit chronischen Nierenleiden in fortgeschrittenem Stadium vor.
EbM-Info
Die Gesamtbewertung von Effizienz und Sicherheit wurde in einem systematischen Review positiv bewertet (Nagler et al. 2012; Evidenzgrad Ib). In einem einem anderen Review wurde dies deutlich zurückhaltender beurteilt, v. a. die klinisch sehr heterogenen, mehrheitlich sehr kleinen Samples, die oft nicht nachvollziehbaren Instrumente zur Sicherung der Diagnose einer depressiven und/oder Angststörung kritisch festgehalten und gleichzeitig ein alternatives Design zur Durchführung eines adäquaten RCT mit Sertralin detailliert vorgestellt, dessen Durchführung derzeit noch im Gange ist (Chronic Kidney Disease Antidepressant Sertraline Trial [CAST], Jain et al. 2013).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Eine engmaschige interdisziplinäre Kooperation mit dem Nephrologen ist grundlegende Voraussetzung. So muss der Internist bei einem depressiv oder ängstlich erscheinenden Patienten – soweit möglich – organisch bedingte Zustände, die eine affektiveSymptomatik imitieren können (s. oben), korrigieren.
Bei gegebener Indikation können trotz der Niereninsuffizienz grundsätzlich alle Antidepressiva eingesetzt werden, da sie bevorzugt hepatisch metabolisiert werden. Deshalb ist keine oder nur eine geringfügige renale Elimination der Muttersubstanzen notwendig. Dies gilt aber nicht in gleichem Maße für die unterschiedlichen Metaboliten, die überwiegend renal, in variablem Umfang auch biliär ausgeschieden werden. In ausgeprägten Stadien einer Niereninsuffizienz muss auch eine Reduktion der hepatischen CYP-Isoenzyme bedacht werden. Da Antidepressiva wie die meisten Psychopharmaka eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen, besteht für sie keine relevante Dialysierbarkeit (Kapfhammer 1993a; Owen und Levenson 2010).
Klinisch ist v. a. das Problem der aktiven, insbesondere der konjugierten Metaboliten zu beachten, die u. a. für außerordentlich störende Sedierungseffekte und eine erhöhte Sensitivität gegenüber anderen Nebenwirkungen verantwortlich gemacht werden. Im Hinblick darauf empfehlen sich allgemein eine Dosisreduktion und ggf. eine langsame und vorsichtige Höherdosierung (Verbeeck und Musuamba 2009; Owen und Levenson 2010).
Vor allem bei stark anticholinerg wirksamen TZA kann eine ohnehin schon aufgrund der somatischen Bedingungen vorliegende orthostatische Hypotension verstärkt und die verbleibende Harnausscheidung weiter reduziert werden. Antidepressiva zeigen wichtige Interaktionen mit einer Reihe von internistisch indizierten Medikamenten, die zur Kontrolle des Blutdrucks und der Flüssigkeitsretention bei niereninsuffizienten Patienten häufig eingesetzt werden (Benkert und Hippius 2015).
Obwohl die meisten klinischen Erfahrungen mit den TZA gesammelt wurden, gelten auch unter dieser Indikationsstellung die SSRI als Mittel der 1. Wahl (Cohen et al. 2004).
Die Plasmakonzentrationen von Fluoxetin und Norfluoxetin scheinen durch eine Hämodialyse kaum verändert zu werden. Zwischen renaler Funktionseinschränkung und der Eliminationsgeschwindigkeit, dem Verteilungsvolumen oder der Plasmaproteinbindung wurde bei Fluoxetin kein Zusammenhang gefunden. Andererseits ist Fluoxetin zu einem sehr hohen Prozentsatz (94 %) an Plasmaprotein gebunden und kann eine Reihe von anderen Medikamenten, beispielsweise Digoxin oder Phenprocoumon, aus dieser Proteinbindung verdrängen. Durch den erhöhten freien Anteil dieser Substanzen kann eine gesteigerte klinische Wirkung verursacht werden. Ein klinisch relevantes Interaktionspotenzial ist zu beachten.
Sertralin kann bei nierenkranken Patienten ohne größere Probleme verordnet werden. Dies gilt wahrscheinlich auch für Citalopram/Escitalopram, die hepatisch entstehenden aktiven Metabolite können aber zu Problemen führen. Bei Paroxetin empfiehlt sich wegen der zu erwartenden Veränderungen in der Plasmaproteinbindung eine Dosisreduktion. Die Clearance von Venlafaxin und seinem Hauptmetaboliten ist bei renalen Erkrankungen ebenfalls signifikant erniedrigt. Dies scheint auch auf Duloxetin zuzutreffen Eine Dosisanpassung ist deshalb notwendig. Mirtazapin scheint unter der Indikationsstellung ebenfalls in seinem Metabolismus nicht entscheidend beeinflusst zu werden. (Wyszynski und Wyszynski 2005; Raymond et al. 2008; Hedayati und Finkelstein 2009).
Patienten unter Lithium
Lithium besitzt in der Bewertung seines über 50 Jahre etablierten klinischen Einsatzes durchaus ein berechenbares Risiko für nephrotoxische Effekte (Benkert und Hippius 2015). Die Eventualität einer verringerten renalen Konzentrationsfähigkeit mit resultierendem Diabetes insipidus sowie einer Lithium-induzierten interstitiellen Nephropathie ist zu bedenken. Fälle einer durch Lithium bedingten Hyperkalzämie wie auch eines nephrotischen Syndroms sind äußerst seltene Komplikationen. Ein sorgfältiges Monitoring im Langzeitverlauf einer Lithiumtherapie ist grundlegend, bei renalen Komplikationen eine engmaschige Mitbehandlung durch den Nephrologen unabdingbar.
Patienten, die wegen einer phasenhaft verlaufenden affektiven Erkrankung prophylaktisch Lithium einnehmen, zufriedenstellend und nebenwirkungsarm eingestellt sind (Kap. Bipolare affektive Störungen), stellen einen Sonderfall innerhalb des medizinischen Behandlungssettings dar, auch wenn sie aktuell keine affektive Verstimmung aufweisen (Müller et al. 1995).
Zu berücksichtigen sind einerseits mögliche Interaktionen mit zahlreichen Internistika. So bewirken Thiazide, Spironolacton und Triamteren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer sowie nichtsteroidale Antiphlogistika eine signifikante Lithiumspiegelerhöhung und können zu einer Lithiumintoxikation führen. Metronidazol erhöht ebenfalls den Lithiumspiegel und verändert das Risiko einer Nephrotoxizität unter Lithium. Theophylline, Aminophylline und Azetazolamid erniedrigen wiederum den Lithiumspiegel und können den prophylaktischen Schutz klinisch relevant absenken (Stoudemire et al. 1991; Owen und Levenson 2010).
Andererseits können bei zahlreichen internistischen Erkrankungen Begleitumstände wie Erbrechen, Durchfälle, Polyurie oder starkes Schwitzen zu einer bedeutsamen Verringerung des Körperflüssigkeitsvolumens führen und hierüber einen u. U. bedenklichen Anstieg des Lithiumspiegels bewirken. Dieser Effekt kann zusätzlich verstärkt werden, wenn bereits vorher eine lithiuminduzierte Polyurie bestand.
Lithium-Patienten vor einer Operation
Das Volumenproblem akzentuiert sich, wenn sich der Patient einer Operation unterziehen muss und eine präoperativ angeordnete Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz den Konzentrationsvorgang noch weiter intensiviert. Für eine ausreichende parenterale Flüssigkeitssubstitution muss also gesorgt werden; 2–3 Tage vor dem elektiven Operationstermin sollte Lithium abgesetzt werden.
Zwischen Lithium und Narkosemittel bestehen keine Nebenwirkungen. Eine mögliche Wirkverlängerung von Muskelrelaxanzien ist aber zu bedenken. Sobald postoperativ eine ausgeglichene Flüssigkeitsbilanz vorliegt, spätestens aber wenn der Patient wieder selbstständig trinkt, ist Lithium erneut anzusetzen. Eine Lithiumpause von wenigen Tagen bedeutet für den Patienten im Regelfall keine signifikante Minderung seines Rezidivschutzes. Einige wenige Patienten aber, bei denen aus früheren Absetzversuchen eine rasche psychopathologische Destabilisierung bekannt ist, benötigen während dieser lithiumfreien Zeit eine besonders engmaschige Überwachung. Ein überbrückender Einsatz eines atypischen Neuroleptikums oder eines Benzodiazepins (z. B. Clonazepam, Lorazepam) kann notwendig sein.
Klinisch ferner zu beachten ist, dass eine Hyperkaliämie und andere Elektrolytstörungen das kardiale Arrhythmierisiko erhöhen. Bei der regelhaften Polypharmazie von niereninsuffizienten Patienten sind insbesondere Kombinationen mit internistischen Medikamenten zu überprüfen, die zu einer relevanten QTc-Verlängerung führen können (Abschn. 8.1). Starke Flüssigkeitsverschiebungen und Ödembildungen können ein Herzversagen bedingen, wenn Medikamente mit inotroper Wirksamkeit eingesetzt werden (z. B. β-adrenerge Blocker, Kalziumkanalblocker; Levy et al. 2006).

Krebserkrankungen

Die ärztliche Mitteilung an Krebs erkrankt zu sein, ist für Betroffene mehrheitlich eine erschütternde Botschaft, die den bisherigen Lebensweg radikal unterbricht. Sie wirft grundlegende existenzielle Fragen auf und konfrontiert unabweisbar mit der Endlichkeit des individuellen Lebens. Bedeutsame medizinische Fortschritte erlauben heute häufig ein Fortleben mit dem Krebs als einer chronischen Erkrankung. Trotzdem wirkt die Diagnose „Krebs“ weiterhin als Metapher für eine unheilvolle Erkrankung. Zentrale Ängste können auf so unterschiedliche Aspekte gerichtet sein wie Sterben und Tod, Abschied von Partnern und Familienmitgliedern, Verlust von personaler Autonomie und übermäßige Abhängigkeit, entstellende Operationen mit Beeinträchtigungen im Selbstwerterleben und Körperbild, beruflichen Statusverlust und soziale Isolation, körperliches Unwohlsein und Schmerz. Persönlichkeit, psychologisches Coping, soziale Unterstützung, kulturelle und spirituelle Verankerung bedingen bei einem Krebspatienten vielgestaltige emotionale Reaktionen und Stimmungslagen. An entscheidenden Knotenpunkten eines prototypischen Krankheitsverlaufs mit Diagnose, durchgeführten Therapien, wiederauftretenden Rezidiven, weiteren Behandlungsoptionen, Überwinden und Überleben der Krebserkrankung oder aber Sterben-müssen besteht regelhaft ein hoher emotionaler Disstress, der eine intensive Anpassungsleistung erfordert. Ein wechselhafter Verlauf zwischen den Polen eines adaptiven Gelingens und maladaptiver Krisen ist charakteristisch. Intensität, Persistenz und Auswirkung vorliegender Ängste und depressiver Gefühle können den Grad definierter Angst- und depressiver Störungen erreichen (Kapfhammer 2015, Abb. 10).
Diagnostische Herausforderungen
Ärzte und Pflegepersonen verkennen bei onkologischen Patienten sehr oft das Vorliegen klinisch relevanter Ängste und Depressionen. Sie vermuten meist eine „angemessene“ emotionale Reaktionsweise, eine normale Trauer angesichts einer oft tödlichen Bedrohung. Selten besitzen sie auch ein differenziertes Wissen über mögliche psychotherapeutische und/oder pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (Levin und Alici 2010; Miller und Massie 2010). In der akuten Auseinandersetzung mit und der anschließenden Verarbeitung einer Krebserkrankung ist den sukzessiven Phasen eines normativen Trauerprozesses mit Schock, Desorganisation, Verleugnung, Protest und Akzeptanz bzw. Resignation eine eigenständige psychodynamische Beachtung zu widmen. Die Übergänge zu diversen depressiven und Angststörungen sind aber fließend und verlangen eine subtile CL-psychiatrische/-psychosomatische Abgrenzung.
Eine Differenzierung depressiver Störungen von Anpassungsstörung mit depressiver Stimmung, Dysthymie und Major Depression, von affektiver Störung aufgrund eines medizinischen Krankheitsfaktors und substanzinduzierter affektiver Störung kann sich prinzipiell an den diagnostischen Kriterien der etablierten Klassifikationssysteme von DSM-5 und ICD-10 orientieren (Li et al. 2012). Sie ist aber nicht frei von inhärenten konzeptuellen Schwierigkeiten. So ergeben sich beispielsweise bei der Major Depression bedeutsame Probleme, wenn somatische Symptome wie z. B. Schlafstörung, Müdigkeit, Energieverlust, Antriebsschwäche, Schmerz, Abnahme des Körpergewichts etc. sowohl integraler Bestandteil einer depressiven Verstimmung als auch Ausdruck der Tumorerkrankung bzw. aktueller onkologischer Therapien sein können. Entscheidendere Hinweise auf das Vorliegen einer depressiven Störung ergeben sich durch die sorgfältige Exploration kognitiver und affektiver Symptome wie z. B. Schuld-, Versagensgefühle, Interesseverlust, Anhedonie, Bestrafungsüberzeugung, Entscheidungsambivalenz, Selbstwertverlust, Hoffnungslosigkeit und Suizidgedanken. Vorliegende somatische Symptome sind in einer diagnostischen Gesamtbeurteilung hinsichtlich ihres Ausmaßes, ihrer Persistenz und ihrer Begründbarkeit durch die Krebserkrankung und interkurrente Therapien aber sehr wohl zu berücksichtigen. Die diagnostischen Kategorien „infolge eines medizinischen Krankheitsfaktors“ bzw. „infolge einer Substanzinduktion“ sollten nur vorsichtig und bei überzeugender Nachweismöglichkeit verwendet werden. Eine Orientierung an empirisch wahrscheinlich gesicherten Assoziationen zu einzelnen Krankheitsprozessen (z. B. primäre Gehirntumore, proinflammatorische Zytokine) bzw. pharmakologischen Substanzen (z. B. Glukokortikoide, spezielle Zytostatika) ist hierbei vorteilhaft.
Differentialdiagnostisch ist stets an die Möglichkeit eines hypoaktiven Delirs zu denken. Fluktuierende Störungen des Bewusstseins, Beeinträchtigungen von Aufmerksamkeit, Konzentration, Kognition und Wahrnehmung geben entscheidende Hinweise. Dem Erkennen und der Behandlung eines Delirs kommt klinische Priorität zu. Obwohl depressive und Angstsymptome häufig koexistent sind, sollte eine eigenständige Evaluation erst nach Abklingen der deliranten Symptomatik erfolgen. Ungenügend behandelte Schmerzzustände können mit massiver Agitation, depressiver Verzweiflung und Suizidalität einhergehen und erfordern ebenfalls eine differentielle schmerzmedizinische Intervention, bevor eine antidepressive Behandlungsoption erwogen werden sollte. Persistierende Müdigkeit („chronic fatigue“) ist ein bei Karzinomen häufig prävalentes Symptom mit Auswirkungen auf Antriebsniveau, Konzentration und Schlafverhalten. Sie kann mit einer depressiven Störung einhergehen oder aber auch eigenständig imponieren. Als separates Syndrom erfordert sie differentialtherapeutische Schritte, die übliche antidepressive Regime nur unzureichend erbringen (Minton et al. 2011). Dem psychoonkologischen Konzept der Demoralisierung wird v. a. in fortgeschrittenen Stadien einer Krebserkrankung eine eigenständige diagnostische Wertigkeit zugesprochen. Es umfasst existentielle Verzweiflung, Hilf- und Hoffnungslosigkeit, Verlust von persönlichem Lebenssinn. Es besitzt seine besondere klinische Herausforderung durch den häufig hiermit einhergehenden drängenden Wunsch nach rascher Beendigung des Leidens- und Sterbeprozesses (Clarke und Kissane 2002; Tecuta et al. 2015; Robinson et al. 2015).
Auch die Differenzierung von komorbiden Angststörungen orientiert sich vorteilhaft an den diagnostischen Kategorien der etablierten Klassifikationssysteme (Traeger et al. 2012). Die einzelnen Angstkategorien können im Kontext einer Krebserkrankung eine besondere symptomatologische Ausprägung annehmen und Krankheitsverarbeitung und Krankheitsverhalten auf je typische Weise negativ beeinflussen. So richten sich spezifische Phobien häufig auf eng assoziierte medizinische Orte sowie spezielle diagnostische und therapeutische Maßnahmen wie z. B. Krankenhäuser, Blutabnahmen, Chemotherapien etc.. Panikattacken können in der Antizipation notwendiger invasiver Interventionen auftreten und ein relevantes agoraphobisches Vermeidungsverhalten nach sich ziehen. Für generalisierte Ängste charakteristische exzessive Besorgnisse unterlaufen in fortwährenden Ruminationen eine realitätsorientierte Verarbeitung der Krebserkrankung. Sie verbergen sich nicht selten auch hinter speziellen Ängsten vor einem Rezidiv oder einer Krankheitsprogression. Ein subjektiv erlebtes soziales Stigma der Krebserkrankung allgemein oder Beschämungsängste nach entstellenden Behandlungen im Besonderen können im Zentrum einer sozialen Angststörung stehen. Diagnosestellung, Therapien und krisenhafte Krankheitsabschnitte werden von vielen Krebspatienten nicht nur als besonders belastend und bedrohlich, sondern sogar als traumatisch erlebt.
Traumabezogene Folgestörungen wie akute Belastungsstörung (ABS) oder posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) wurden während der letzten Jahre auch vermehrt im psychoonkologischen Kontext diagnostiziert (Kangas 2013). Die Konzeptualisierung einer eigenständigen trauma- und stressbezogenen diagnostischen Störungsgruppe von PTBS, ABS und Anpassungsstörung im DSM-5 impliziert im Vergleich zu DSM-IV-TR eine wesentlich engere Definition des Traumakriteriums mit der Betonung eines plötzlichen katastrophalen Ereignisses. Für die Diagnose einer PTBS wird ferner das obligate gleichzeitige Vorliegen von Symptomen aus 4 Symptomclustern (intrusive Traumaerinnerung, traumabezogene Vermeidung, traumabezogene Dissoziation/negative Kognition oder Stimmung, autonomes Hyperarousal/Reaktivität) verlangt. Und auch für die Diagnose einer ABS ist eine relativ hohe Symptomschwelle angesetzt (Kap. Traumafolgestörungen). Diese diagnostische Neufassung führt vermutlich zu einer signifikanten Reduktion der bisher berichteten Prävalenzraten von ASD und PTSD und sekundär zu einem Anstieg der Häufigkeiten von Anpassungsstörungen bei Krebspatienten. Das als spezifisch herausgestellte psychopathologische Charakteristikum einer auf zurückliegende traumatische Ereignisse gerichteten intrusiven Erinnerungsmodalität bei ABS und PTBS bildet zudem die bei Krebspatienten vorliegenden, mehrheitlich auf aktuelle oder aber künftige Ereignisse bezogenen Besorgnisse und angstvollen Intrusionen nicht immer überzeugend ab. Sie legt vielmehr hier eine subtile Differenzierung nach spezifischen oder generalisierten Angst- bzw. depressiven Störungen nahe. Das PTBS-Konzept dürfte aber weiterhin bei Überlebenden einer Krebserkrankung einen wichtigen diagnostischen Stellenwert einnehmen.
Die Implementierung von diagnostischen Screening-Instrumenten (z. B. Hospital Anxiety Depression Scale – HADS; Distress Thermometer – DT; Profile of Mood States Short Form – POMS-SF) kann zwar die Erkennungsrate von depressiven und Angststörungen in onkologischen Behandlungskontexten erhöhen und auf einen wichtigen Behandlungsdarf verweisen (Yeh et al. 2014). Ohne eine klinisch-diagnostische Validierung sowie v. a. eine strukturierte und koordinierte CL-psychiatrische/-psychosomatische Mitbehandlung kann der Krankheitsverlauf von Krebspatienten aber nicht entscheidend gebessert werden (Meijer et al. 2011a; Andersen et al. 2014).

Epidemiologie

Die Prävalenzraten für depressive und Angststörungen bei Krebserkrankungen sind hoch. Zahlreiche Variable beeinflussen das Depressions- und Angstrisiko (Miller und Massie 2010). In epidemiologischen Untersuchungen führen v. a. der Zeitpunkt der psychiatrischen Evaluation im Abstand zur Diagnoseeröffnung, das jeweilige Krankheitsstadium (Akuterkrankung, Remission, Rezidiv, Terminalstadium), die Tumorart, die Chancen auf Behandelbarkeit und Heilung, aktuelle Therapiemodalitäten, prävalente Symptome, diagnostische Methoden (Selbst-/Fremdbeurteilungsfragebögen vs. klinische Interviews), Erhebungskontexte usw. zu stark streuenden Häufigkeitsangaben, die nicht ohne weiteres miteinander vergleichbar sind.
Jüngst publizierte Metaanalysen und systematische Reviews, die lediglich Studien mit diagnostischen Interviews berücksichtigten, welche grundlegende Qualitätsmerkmale (randomisierte oder konsekutive Samples, Responserate über 70 %, klare Falldefinition, Samplegröße > 100) und klinisch sinnvolle Subgruppenbildung erfüllten, erlauben aber mittlerweile eine realistischere Schätzung. So bewegten sich die Punkt-Prävalenzschätzungen für eine Major Depression bei ambulanten Patienten zwischen 5–16 %, bei stationären Patienten zwischen 4–15 %, bei gemischten Samples zwischen 4–11 % und bei Patienten in einem palliativen Behandlungssetting zwischen 7–49 % (Walker et al. 2013b). In einem onkologischen und hämatologischen Kontext gepoolte Daten verwiesen auf eine durchschnittliche Prävalenzrate von 16,3 % Major Depression. Bei 20,7 % lag zumindest eine depressive Störungskategorie vor. In einem palliativen Kontext betrugen die anlogen Häufigkeitszahlen 16,5 % bzw. 24,6 %. Insgesamt bildeten 38,5 % der Krebspatienten während eines 5-Jahreszeitraums nach Diagnosestellung eine psychiatrische Komorbidität aus, wobei neben affektiven Störungen v. a. Angststörungen imponierten (Mitchell et al. 2011).
Ähnlich hohe Häufigkeitsraten werden für Angststörungen sowohl für den onkologischen und hämatologischen als auch den palliativen Behandlungskontext berichtet (9,8 % vs. 10,3 %; Mitchell et al. 2011). Bei einer bedeutsamen Subgruppe von betroffenen Patienten liegen koexistente depressive und Angststörungen vor (Brintzenhofe-Szoc et al. 2009; Boyes et al. 2013). Eine systematische Analyse schätzte die 4-Wochen-Prävalenz von Anpassungsstörungen auf 12,5 %, von PTBS auf 2,6 %, von ABS auf 4,8 % sowie von somatoformen Störungen auf 3,1 % (Mehnert et al. 2013).
Allgemein ist die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Angst- und Stimmungsstörungen bei Patienten mit Krebserkrankungen im Vergleich zur gesunden Allgemeinbevölkerung auf das ca. 2- bis 4-fache erhöht (Rasic et al. 2008). Berücksichtigt man zusätzlich die Häufigkeiten von Anpassungsstörungen mit depressiver/ängstlicher Stimmung, organisch bedingten psychischen Störungen oder traumabezogenen Störungen, so ist klinisch festzuhalten, dass bei ca. 1/3 bis zur Hälfte der Krebspatienten im Laufe einer Tumorerkrankung behandlungsbedürftige psychische Störungen vorliegen (Desaive und Ronson 2008; Mehnert et al. 2014). Die Gruppe der Langzeitüberlebenden scheint sich vorrangig in ihren Prävalenzraten für Angststörungen, nicht aber für depressive Störungen von gesunden Kontrollprobanden in der Allgemeinbevölkerung signifikant zu unterscheiden (Kiserud et al. 2014). Spezielle Ängste vor dem Wiederauftreten der Krebserkrankung herrschen bei der großen Mehrheit von Langzeitüberlebenden zumindest in einem mäßigen Ausmaß vor (Koch et al. 2013). Bedeutsam ist, dass zwischen den vormaligen Patienten im Vergleich zu ihren Partnern kein signifikanter Unterschied besteht (Mitchell et al. 2013). Dies unterstreicht, dass eine Krebserkrankung nicht nur mit einem individuell, sondern auch einem partnerschaftlich bzw. familiär erhöhten psychischen Belastungs- und Erkrankungsrisiko vergesellschaftet ist. Auch nach einer überwundenen Tumorerkrankung müssen langfristige erlebnisreaktive Konsequenzen, die Auswirkungen auf Partnerschaften, Sozialkontakte und berufliche Leistungsfähigkeit als mögliche Bedingungsfaktoren für depressive Störungen bedacht werden.
In einer Verlaufsperspektive haben sich zahlreiche Studien mit der Frage beschäftigt, inwieweit Depressivität bzw. depressive Störungen einerseits ein späteres Risiko, an Krebs zu erkranken, erhöht, inwieweit andererseits hierdurch der Verlauf im Hinblick auf Krankheitsprogression und Mortalität beeinflusst wird (Currier und Nemeroff 2014).
Depressivität/Depression und späteres Krebsrisiko
Eine Reihe von epidemiologischen Langzeitstudien fand, dass depressive Dispositionen oder Persönlichkeitsmerkmale sowie depressive Vorerkrankungen bei körperlich gesunden Personen aus der Allgemeinbevölkerung keinen oder einen nur sehr geringen linearen Vorhersagewert für eine spätere Krebserkrankung nach 10–20 Jahren besitzen (Linkins und Comstock 1990; Dalton et al. 2002; Oerlemans et al. 2007). Eine prospektive Studie an 5.000 älteren Personen errechnete hingegen für den Fall einer vorliegenden chronischen Depression in einer 6-Jahres-Periode eine signifikante Erhöhung der Hazard-Ratio auf 1,88 (95 %iges Konfidenzintervall: 1,13–3,14) (Penninx et al. 1998). In der Baltimore Epidemiological Catchment Area Study zeigte sich zwar eine erhöhte, aber keine statistisch signifikante Assoziation zwischen Depression und Krebsinzidenz allgemein. Für Frauen mit Major Depression stellte sich jedoch ein statistisch signifikant erhöhtes Mammakarzinomrisiko (HR = 4,4; 95 % KI: 1,08–17,7) im Langzeitverlauf dar (Gallo et al. 2010 – 13-Jahres-Follow up; Gross et al. 2010 – 24-Jahres-Follow- up). In einer methodenkritischen Perspektive ist festzuhalten, dass längere Beobachtungszeiträume, eine Diagnosestellung über strukturierte klinische Interviews sowie eine differentielle Fokussierung auf spezielle Krebsrisiken z. B. Mammakarzinom möglicherweise eindeutigere Ergebnisse mit stärkeren Assoziationen aufdecken (Pössel et al. 2012).
Psychosozialer Stress, Depressivität und Krebsauslösung
Die Life-Event-Forschung verneint einen klaren, unmittelbaren Zusammenhang zwischen gehäuften negativen Lebensereignissen, v. a. Verlusterlebnissen, einer hierdurch angestoßenen Depressivität und einem erhöhtem Inzidenzrisiko von Tumorerkrankungen (Chida et al. 2008). Eine bemerkenswerte Ausnahme bildet die Studie von Lillberg et al. (2003) an ca. 11.000 Frauen, die eine statistisch signifikante Erhöhung des Brustkrebserkrankungsrisikos nach schweren psychosozialen Stressoren, wie z. B. Verlust des Lebenspartners durch Tod, fand. Eine analoge Assoziation wurde auch für das Lungenkarzinom aufgedeckt (Hamer et al. 2009). Wenngleich Zusammenhänge zwischen persönlichen Verlusten, depressiver Trauer und veränderten Immunreaktionen immer wieder nachgewiesen werden konnten, so ist die psychobiologische Bedeutung für die Auslösung einer Tumorerkrankung noch wenig verstanden (Holland und Friedlander 2006).
Persönlichkeitstypus, psychosozialer Stress und Tumorprogression
Ein Persönlichkeitstypus wird gehäuft unter Krebspatienten diskutiert. Er zeichnet sich durch eine hohe passive Kooperativität im Behandlungsverlauf, eine auffällige Orientiertheit an äußerlichen Normen, eine geringe Selbstbehauptung, v. a. aber eine ausgeprägte Tendenz zur Unterdrückung zentraler Gefühlsregungen, speziell von aggressiven Affekten aus. Ein gelegentlich gefundener Zusammenhang dieses Typus C mit einer schnelleren Tumorprogression muss nach neueren Ergebnissen aus prospektiven Studien stark relativiert werden. Da mit dem Typus C aber wichtige andere Persönlichkeitscharakteristika wie innere Kontrollüberzeugung und Copingstil einhergehen, sind Auswirkungen auf die Verarbeitung des Krankheitsgeschehens und die Lebensqualität als wahrscheinlich anzunehmen (Dahl 2010). In einem systematischen Review zum möglichen Einfluss von persönlichkeitsbezogenen und psychosozialen Variablen auf den Tumorverlauf stellte Garssen (2004) einen diskreten, aber statistisch gesicherten Zusammenhang von „Hoffnungslosigkeit“ und „Gefühlsverdrängung“ mit einer ungünstigeren Prognose, von „Leugnung/Minimierungstendenz“ mit einer günstigeren Prognose fest. Der Einfluss von belastenden Lebensereignissen, negativen Emotionszuständen, einer kämpferischen Einstellung („fighting spirit“), einer stoischen/fatalistischen Akzeptanz, eines aktiven Coping wie auch anderer Persönlichkeitsfaktoren, wie z. B. Kontrollüberzeugungen („locus of control“), auf die Prognose wurde hingegen bei sorgfältiger Kontrolle konfundierender Variablen als minimal beurteilt. Dem möglichen Einfluss des Persönlichkeitskonstrukts der Alexithymie auf Dimensionen des Krankheitsverlaufs wird eine verstärkte Aufmerksamkeit gewidmet (De Vries et al. 2012).
Ein differentieller Einfluss von psychosozialen Stressvariablen auf den Verlauf von definierten Krebsarten (z. B. Brust-, Lungen-, HNO-, Leber-/Gallenkarzinome und hämatologische Tumorerkrankungen) wird ebenfalls diskutiert (Chida et al. 2008). Das prämorbide persönlichkeitsinhärente Angstniveau („trait anxiety“) vermittelt entscheidend auch das Risiko für krebsassoziierte Angstreaktionen und -störungen (Kangas et al. 2005). Eine Anamnese von früheren Traumata, ein überwiegendes Vermeidungscoping, unsichere Bindungsmuster und soziale Isolation sind weitere wichtige prädisponierende Faktoren für das allgemeine Angstrisiko im Verlauf einer Krebserkrankung (Traeger et al. 2012).
Depression, Progression und Mortalität der Krebserkrankung
Mehrere metaanalytische Studien weisen darauf hin, dass eine nach der Diagnose einer Krebserkrankung persistierende Depression die Überlebenszeit verkürzen und die krebsbezogene Mortalität erhöhen kann. Die Ergebnisse sind aber nicht durchgängig eindeutig. Satin et al. (2009) wiesen auf der Basis von 3 Studien nach, dass vorliegende depressive Symptome die Krebsprogression nicht statistisch signifikant beschleunigten. Auf der Basis von 25 unabhängigen Studien bedeuteten erhöhte prävalente depressive Symptome aber einen statistisch signifikanten Anstieg der krebsassoziierten Mortalität um 25 %. Eine klinisch-strukturiert diagnostizierte Minor oder Major Depression trugen zu einem statistisch signifikanten Mortalitätsexzess von bis zu 39 % bei. Depression musste nach Kontrolle wichtiger anderer prognostischer Krebsindizes als ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei Krebspatienten beurteilt werden. In der bisher umfangreichsten, auf 76 prospektiven Studien beruhenden Metaanalyse bestätigten Pinquart und Duberstein (2010) diesen Zusammenhang von Depression und krebsassoziierter Mortalität.
Demoralisierung, suizidale Ideation, Suizidrisiko und Krebserkrankung
Dem norwegischen Krebsregister zufolge ist das Suizidrisiko von Krebspatienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöht, bei Männern etwas ausgeprägter (+55 %) als bei Frauen (+35 %) (Hem et al. 2004). In einer umfangreichen Community-basierten Studie war das Risiko für eine suizidale Ideation bei Personen mit Krebserkrankung in der Altersgruppe 55–74 Jahre deutlich erhöht (OR: 5,94), blieb aber nach Kontrolle wichtiger Moderatorvariablen wie psychische Morbidität, soziodemographische Merkmale und verfügbare soziale Unterstützung nicht mehr statistisch signifikant (Rasic et al. 2008). Eine bedenkenswerte finnische Studie fand, dass die Hälfte aller Suizide im Rahmen einer Krebserkrankung (4,5 % aller Suizide in Finnland) von Patienten verübt wurde, die sich entweder in Remission befanden oder überhaupt eine gute Prognose ihrer somatischen Erkrankung aufwiesen (Hietanen und Lonnqvist 1991). Der Zusammenhang zu unerkannten oder therapeutisch nicht adäquat beantworteten psychischen Störungen, v. a. depressiven und Angststörungen, schien auf der Hand zu liegen. Suizide machen insgesamt aber in der krebsbezogenen Mortalität nur einen sehr niedrigen Anteil von ca. 2 %, inklusive 0,03 % in der Gruppe der terminal erkrankten Patienten aus (Rodin et al. 2007).
Ein systematischer Überblick über Einflussvariablen auf das Suizidrisiko bei krebserkrankten Personen betont zunächst, dass alle Altersgruppen im Erwachsenenalter, v. a. aber über 50-Jährige und auch jüngere Männer betroffen sind. Das Suizidrisiko ist im 1. Jahr nach Diagnosestellung am höchsten, nimmt dann wieder deutlich ab und gleicht sich nach wenigen Jahren dem allgemeinen Suizidrisiko an. Patienten ohne Behandlung, aber auch solche mit verstümmelnden operativen Eingriffen tragen ein erhöhtes Risiko, ebenso Patienten, die nach vorausgegangener Remission überraschend ein Rezidiv erleiden (Anguiano et al. 2012; Spoletini et al. 2011). In der ärztlichen Führung von Krebspatienten können folgende Faktoren hilfreich zur Erkennung des Suizidrisikos sein (Robson et al. 2010): Krankheitsprogression, schlechte Prognose, unkontrollierte Schmerzsymptomatik, Depression und Hoffnungslosigkeit, Delir und Enthemmung, Kontrollverlust, vorbestehende Psychopathologie, frühere Suizidanamnese, Suizid in der Familie, umfassende Erschöpfung.
Mit der Progression einer Krebserkrankung scheinen zwar die Depressivität und die Ängstlichkeit an Häufigkeit und Intensität zuzunehmen, das konkrete Suizidrisiko selbst aber nicht. Eine enge Beziehung von Depression, Hilf- und Hoffnungslosigkeit einerseits und Suizidalität bzw. raschem Sterben-wollen andererseits gilt gleich wohl als empirisch gesichert (Breitbart et al. 2000). Die Rate an Demoralisierung bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien ihrer Krebserkrankung ist mit 13–18 % bedeutsam hoch, wie ein rezentes systematisches Review hervorhob (Robinson et al. 2015). Demoralisierung war signifikant mit unzureichender Kontrolle körperlicher Symptome, inadäquat behandelten Angst- und depressiven Symptomen, aber auch mit eingeschränktem sozialem Funktionsniveau, Arbeitslosigkeit, Single-Status und sozialer Isolierung assoziiert.
In einer allgemeinen Verlaufsperspektive stellen zusammenfassend die komorbiden Angst- und depressiven Störungen nicht nur nachvollziehbare emotionale Reaktionen auf die Bedrohung einer ernsthaften körperlichen Erkrankung dar. Sie ziehen nicht nur auf einer psychologischen und sozialen Ebene mehrfache negative Konsequenzen im weiteren Krankheitsverlauf wie erhöhtes subjektives Leiden, stärker beeinträchtigte Lebensqualität, höhere psychosoziale Behinderungsgrade, geringere Adhärenz bei medizinischen Behandlungen und Rehabilitationen sowie eine intensivere, d. h. kostenträchtigere Inanspruchnahme medizinischer und sozialer Institutionen nach sich. Auch auf einer somatischen Ebene bestehen hoch bedeutsame Interaktionen, die zu einer Intensivierung und Komplizierung des biologischen Krankheitsgeschehens im Sinne eines erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos beitragen.
In einer klinischen Perspektive ist von hoher Relevanz, dass bei vielen Patienten die während einer Krebserkrankung aufgetretenen depressiven und Angststörungen auch noch Jahre nach erfolgreicher Therapie eine hohe chronische Persistenz im weiteren Verlauf zeigen können, wie ein systematisches Review zu Frauen mit überstandenem Mammakarzinom belegte (Maass et al. 2015).

Ätiopathogenese

Ätiopathogenetische Ansätze haben sich in den letzten Jahrzehnten von linearen und monokausalen Annahmen einer „psychosomatischen (Mit-) Verursachung“ von Krebserkrankungen klar wegbewegt. An ihre Stelle sind vielmehr komplex interagierende somato-psychisch-psycho-somatische Analysen getreten. Die Forschungsarbeiten befassen sich mehrheitlich mit multifaktoriellen Einflüssen auf bereits diagnostizierte Krebserkrankungen. Dies gilt für psychologische und psychosoziale wie für neurobiologische Fragestellungen gleichermaßen (Simon et al. 2006; Grassi et al. 2007; Clarke 2011; Musselman et al. 2011).
Angesichts einer hohen biologischen Heterogenität der einzelnen Tumorerkrankungen, der jeweils speziellen Erkrankungssituationen der individuellen Patienten in ihren unverwechselbaren Lebensgeschichten und Persönlichkeiten, angesichts auch höchst variabler Behandlungsmodalitäten müssen einfache ätiopathogenetische Modelle für ein Verständnis der Depression und Angst bei Krebspatienten versagen. Im Rahmen eines multifaktoriellen Bedingungsmodells können lediglich einzelne Ebenen hinsichtlich möglicher risikohafter Einflüsse beleuchtet werden. In einer klinischen Perspektive ist allgemein bedeutsam, dass eine Krebserkrankung sowohl zahlreiche akute als auch chronische Stressoren beinhaltet, die eine paradigmatische Auslösesituation definieren, in der es bei vorbestehenden Angst- oder depressiven Störungen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit zu Rezidiven kommen kann. Der psychiatrischen und psychosozialen Anamnese kommt also eine grundlegende Rolle zu, das Ausmaß der krebsassoziierten affektiven Komorbidität realistisch einordnen zu können.
Krebsart und Depressivität/Angst
Definierte Tumorarten lassen möglicherweise eine differenzielle Assoziation mit depressiven Störungen erkennen (Zabora et al. 2001). Ein häufig zitiertes Beispiel ist das Pankreaskarzinom, das bis zu ca. 50 % der betroffenen Patienten bereits Monate vor diagnostizierbaren somatischen Beschwerden mit klinisch relevanten depressiven Verstimmungen und Ängsten einhergehen soll (Boyd und Riba 2007; Makrilia et al. 2009). Nicht alle Studien bestätigen jedoch diese erhöhte Assoziation (Mehnert et al. 2014). Von allem die häufig bei dieser Krebsart vorherrschenden Schmerzzustände könnten zu einer Überschätzung der Prävalenzraten affektiver und Angststörungen beitragen (Mayr und Schmid 2010). Primäre Gehirntumoren, v. a. bei einer linkstemporalen Lokalisierung, Tumoren aus Organen mit starker zerebraler Metastasierung wie Hypernephrom, Lungen- und Mammakarzinom sowie hormonproduzierende Tumoren der Hypophyse und Nebennierenrinde zeigen ebenfalls ein gehäuftes Auftreten von depressiven Störungen. Als mögliche biologische Vermittlungsmechanismen werden u. a. Läsionen an der Emotionsregulation beteiligter zerebraler Strukturen und Regelkreise, tumorproduzierte Antigene mit Interaktionen an Neurotransmitterrezeptoren, ektope ACTH-Sekretion, sekundärer Hyperkortisolismus, Hyperkalzämien sowie psychotrop wirksame, paraneoplastisch produzierte Proteine diskutiert (Rodin et al. 2005).
Immunologischen Prozessen kommt sehr wahrscheinlich eine entscheidende Rolle in der Vermittlung des Depressions- und Angstrisikos einerseits und eines eskalierenden Einflusses auf den Verlauf und die Progression der Krebserkrankung andererseits zu (Currier und Nemeroff 2014). Es sind komplexe Interaktionen zwischen proinflammatorischen Einflüssen, diversen Neurotransmittersystemen, Stress-Hormon- (HPA-) Achse und sympathischem Nervensystem als relevanten gemeinsamen pathophysiologischen Pfaden zu identifizieren: Bereits in initialen Stadien einer Krebserkrankung wird in der Mikroumgebung eines Tumors durch nekrotisches Gewebe und Tumorproteine ein Entzündungsprozess in Gang gesetzt, der vermehrt proinflammatorische Zytokine, v. a. Il-1, Il-6, TNF-α, CRP freisetzt. Diese Zytokine interagieren auf verschiedenen Wegen (Durchtritt über Lücken der Blut-Hirn-Schranke, N. vagus) mit dem ZNS und stoßen hier eine zusätzliche Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen aus der Mikroglia an. Il-1, Il-6 und TNF-α bewirken eine starke Stimulation von CRF und HPA-Achse. Parallel aktivierte Zentren (Locus coeruleus) des sympathischen Nervensystems lösen eine verstärkte Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin aus, die wiederum über eine erhöhte Bindung des nukleären Faktor kappa B (NFκB) an Immunzellen, insbesondere Makrophagen weitere proinflammatorische Mediatoren (Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle, Akutphasenproteine) in der Mikroumgebung des Tumors freisetzen (Dantzer et al. 2008a, b; Miller et al. 2009). Glukokortikoide bewirken zusammen mit (Nor-) Adrenalin aber auch gleichzeitig eine Suppression der zellulären Immunantwort, z. B. eine Reduktion der natürlichen Killerzellen, was wiederum die Apoptose von Krebszellen beeinträchtigen kann (Lutgendorf und Sood 2011). Die im Rahmen einer akuten systemischen Inflammation sinnvollen Anpassungsvorgänge des Körpers mit dem zentralnervösen Syndrom eines „sickness behavior“ (Müdigkeit, Anergie, Appetitlosigkeit, vermehrtes Schlafbedürfnis, kognitive Dysfunktionen, erhöhte Ängstlichkeit, Anhedonie, verringertes Interesse, Hyperalgesie) einerseits und insbesondere in der Leber und Skelettmuskulatur angestoßenen metabolischen Veränderungen andererseits wandeln sich unter chronischen Entzündungsbedingungen signifikant. Diese können durch chirurgische, radio- und chemotherapeutische Behandlungen noch zusätzlich potenziert werden (Walker et al. 2013b).
Fortgesetzt einwirkende proinflammatorische Zytokine führen über eine unmittelbare Interaktion mit den Glukokortikoid-Rezeptoren zu einem allmählichen Verlust des negativen Feedback-Mechanismus in der HPA-Achse. Eine Dysregulation der HPA-Achsen-Aktivität mit relativem Hyperkortisolimus und Verlust der zirkadianen Rhythmik der Kortisolsekretion ist nicht nur ein typischer Marker der Major Depression und blockiert die hippocampale Neurogenese, sondern gilt auch als ein prognostisch ungünstiger Indikator für eine verstärkte Krankheitsprogression und Mortalität bei bestimmten Krebsarten wie z. B. Mamma-, Lungen-, Nierenzell- oder Colonkarzinom (Currier und Nemeroff 2014). Proinflammatorische Zytokine bedingen mannigfaltige Verschiebungen in diversen Neurotransmittersystemen, die als Vorbedingungen bzw. Korrelate von depressiven und Angstzuständen gewertet werden. Sie bewirken nicht nur eine Aktivierung der Serotonin- und Dopamin-Transporterproteine mit verstärkter Wiederaufnahme von Serotonin und Dopamin aus dem synaptischen Spalt. Über eine Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) kommt es zu einer Tryptophan- und Phenylalanin-Depletion und damit zu einer verringerten zentralen Synthese von Serotonin und Dopamin (Haroon et al. 2012). Über alternative Abbaupfade entstehen vermehrt andere Tryptophan-Metabolite wie Kynurenin- und Quinolinsäure mit jeweils differentiellen Einflüssen auf das Glutamatsystem. Vor allem die Quinolinsäure wird mit einem erhöhten Depressionsrisiko, einer verstärkten oxidativen Stressinduktion und möglichen neurodegenerativen, wiederum das Risiko für Depression und kognitive Dysfunktionalität vermittelnden Effekten in Verbindung gebracht. Eine verstärkte Expression der IDO unterdrückt zudem auch die CD8+ Tumor-infiltrierenden Lymphozyten und fördert hierüber das Überleben, die Proliferation und Invasion von Krebszellen (Aldea et al. 2014). Bestimmte Mediatoren einer chronischen Entzündung wie das Wachstum und die Gefäßneubildung fördernde Zytokine, z. B. Il-6, VEGF oder NFκB können von Tumorzellen kooptiert werden und die Tumorentwicklung und Metastasierung beschleunigen. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass eine stressinduzierte noradrenerge Hyperaktivität diese Prozesse noch zusätzlich eskalieren kann (Costanzo et al. 2011; Lutgendorf und Sood 2011).
In einer multifaktoriellen Perspektive ist bedeutsam, dass diese pathophysiologischen Pfade nicht nur somato-psychisch und somato-somatisch, sondern auch psycho-somatisch zu begreifen sind. Das bedeutet die „sickness behavior“, Angst und Depression, aber auch Tumorprogression entscheidend vermittelnden inflammatorischen Prozesse können selbst wiederum von anderen, z. B. psychosozialen Stressoren, gesteuerten depressiven oder Angststörungen pathophysiologisch unterhalten werden (Currier und Nemeroff 2014). Bidirektional angelegte neurobiologische Pfade gilt es auch zu bedenken, wenn in einer klinischen Perspektive eher psychologische und psychosoziale Aspekte von Tumorerkrankungen im Vordergrund zu stehen scheinen wie z. B. bei Karzinomen im Mund- und Rachenbereich, aber auch Kolon- und Genitalkarzinomen. Diese Krebsformen ziehen häufig sehr beeinträchtigende Operationen nach sich mit negativen Interferenzen in unterschiedlichen sozialen Bereichen (Lloyd 2007b). Gerade bei HNO-Karzinomen sind aber neben den nachvollziehbaren negativen psychologischen Operationsfolgen auch die häufig als Ursachen zugrunde liegende pathogenen Einflüsse von langjährigem Alkohol- und Nikotinabusus mit jeweils eigenständiger psychobiologischer Assoziation zu Angst und Depressivität zu berücksichtigen (Duffy et al. 2007).
Tumorerkrankung und Angststörungen
Angstanfälligkeit und depressives Risiko gehen bei Tumorerkrankungen Hand in Hand. Hierbei sind spezielle klinische, insbesondere therapiebezogene Aspekte neben zahlreichen organischen bzw. biologischen Aspekten zu beachten (Roth und Massie 2007, s. Übersicht).
Angstauslösende Faktoren bei Tumorerkrankungen. (Nach Holland und Friedlander 2006)
  • Situationsbezogen
    • Diagnose „Krebs“, Prognosediskussion
    • Krisen in Behandlung und Krankheitsverlauf
    • Konflikte mit Familie und Behandlerteam
    • Antizipation einer bedrohlichen diagnostischen/therapeutischen Maßnahme
    • Warten auf diagnostische Resultate
    • Angst vor Rückfall nach abgeschlossener Therapie
  • Krankheitsbezogen
  • Therapiebezogen
    • Ängstigende oder schmerzvolle Prozeduren
    • Anxiogene Medikamente:
      • Kortikoide, Neuroleptika als Antiemetika, Thyroxine, Bronchodilatatoren
      • β-adrenerge Stimulanzien, Antihistaminika (paradoxe Reaktionen)
    • Allergische Reaktionen, Intoxikationen auf Medikamente
    • Entzugszustände (Opiate/Opioide, Benzodiazepine, Alkohol)
    • Konditionierte (antizipatorische) Angst, Übelkeit, Erbrechen bei Chemotherapie
  • Exazerbation vorbestehender Angststörungen
Stadium der Krebserkrankung und Depressivität/Angst
Zur Beziehung von Depressivität/Angst und Krankheitsstadium lassen sich folgende Aspekte herausstellen: Die Schwere der Erkrankung, wie sie z. B. über den Karnofsky-Index gemessen werden kann, chronische Schmerzsyndrome, tumorbedingte Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und klinisch relevante Atembeschwerden tragen signifikant zu Angst, Depressivität, massiv reduzierter Lebensqualität und Demoralisierung bei. Neben erlebnisreaktiven Prozessen müssen auch zugrunde liegende neurobiologische Zusammenhänge von Schmerz und Angst/Depression (Laird et al. 2009), von krebsbezogener Müdigkeit und Depression (Brown und Kroenke 2009), von Schlafstörung und Depressivität (Irwin 2013) beachtet und in den Kontext einer chronischen Inflammation gestellt werden (Roxburgh und McMillan 2014).
Onkologische Therapiemodalitäten und Depressivität/Angst
Unter einigen chemotherapeutischen Behandlungsregimen treten wahrscheinlich gehäuft depressive Störungen auf. Erhöhte depressiogene Effekte werden für die Einzelsubstanzen Vincristin, Vinblastin, L-Asparaginase, Decarbazin, Procarbazin, Hexamethylamid sowie für die Kombination von Kortison, Medroxyprogesteronazetat und Aminogluthetimid beobachtet. Für Paclitaxel, Doxetaxel, Etoposide und Gemcitabine werden hohe Raten von „sickness behavior“ berichtet und mit einer starken Induktion von proinflammatorischen Zytokinen korreliert (Seruga et al. 2008). Eigenständige depressiogene Effekte müssen ferner bei einer Behandlung mit Glukokortikoiden, Interferon-α und einer Radiatio des Gehirns berücksichtigt werden (Frick et al. 2007; Dantzer et al. 2012; Benton et al. 2013). Psychopathologisch bedeutsam ist, dass affektive Symptome von Angst und Depression häufig auch mit Einbußen in kognitiven Funktionen oder mit Symptomen eines Delirs einhergehen. Neben diesen toxischen Effekten spielen aber auch andere assoziierte Variablen wie induzierte Übelkeit, Erbrechen und somatische Dysfunktionen, emotionale Reaktionen auf ein verändertes Körperbilderleben sowie Besonderheiten des psychosozialen Umfelds eine wichtige Rolle in der Auslösung (Grassi und Riba 2012).
Abb. 11 versucht die unterschiedlichen psychologischen, psychosozialen und biologischen Einflussvariablen auf die Komorbidität von depressiven und Angststörungen bei Krebserkrankungen nochmals orientierend in einer Illustration zusammenzufassen.

Evidenzbasierte Therapie

Psychotherapeutische Ansätze
Psychosoziale und psychotherapeutische Ansätze können im Gesamtbehandlungsplan eines Krebspatienten mittlerweile eine unverzichtbare Rolle beanspruchen. Auf 4 empirisch erprobte Basiskomponenten in solchen Verfahren ist hinzuweisen: soziale Unterstützung gegen soziale Isolation, emotionaler Ausdruck v. a. starker negativer Affekte, kognitive Umstrukturierung ungünstiger Denkschemata in der Verarbeitung der Krebserkrankung sowie Training von Copingstrategien. Die Interventionen werden in unterschiedlichen Einzel- und Gruppensettings durchgeführt (Kissane und Watson 2011; Watson und Kissane 2011; Grassi und Riba 2012).
In der empirischen Bewertung der Effekte solcher Ansätze ist zu differenzieren einerseits nach Einflüssen auf den krankheitsbedingten allgemeinen emotionalen Disstress und auf die Fähigkeit, mit einer schwerwiegenden, bedrohlich erlebten und mit zahlreichen Beeinträchtigungen einhergehenden somatischen Krankheit umzugehen, andererseits spezifischer auf koexistente depressive und Angststörungen und schließlich auf die Überlebenszeit selbst. Trotz zunehmender Anzahl von Untersuchungen, wurden nicht alle Aspekte vergleichbar intensiv erforscht. Auch sind die Ergebnisse keineswegs einheitlich zu interpretieren.
EbM-Info
In einer bewertenden Übersicht der zahlreichen psychosozialen und psychotherapeutischen Interventionsstudien lässt sich zusammenfassen, dass sich bei der großen Mehrzahl jener unter kontrollierten Bedingungen durchgeführten Ansätze, die wesentlich die oben skizzierten therapeutischen Basiskomponenten beinhalteten, wie bei den psychoedukativen, kognitiv-behavioralen und supportiv-expressiven Psychotherapieverfahren relativ zuverlässig das Gesamtausmaß des krankheitsbezogenen emotionalen Disstresses, und damit assoziiert die erlebte Schmerzintensität und Symptome von Angst und Depression reduzieren ließen und zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität beitrugen (Kissane et al. 2011; Li et al. 2012; Traeger et al. 2012; Faller et al. 2013; Shimizu et al. 2014; Syrjala et al. 2014; Evidenzgrad Ia). Hierbei muss allerdings einschränkend angemerkt werden, dass in der Mehrheit dieser Studien keine Patienten eingeschlossen waren, die eine über standardisierte Diagnoseinstrumente diagnostizierte depressive oder Angststörungen aufwiesen. Vorteilhaft können diese psychosozialen und psychotherapeutischen Ansätze auch zur Prävention von depressiven und Angststörungen bei Risikopatienten eingesetzt werden (Pitceathly et al. 2009). Achtsamkeitsbasierte Ansätze leisten einen wertvollen psychotherapeutischen Beitrag (Hofmann et al. 2010; Piet et al. 2012). Hinsichtlich eines Einflusses psychotherapeutischer Verfahren auf die Überlebenszeit überwiegt heute die Überzeugung, dass hierdurch keine Verlängerung der Überlebenszeit als primärer globaler Outcome erzielt wird (Boesen und Johansen 2008; Kissane 2009; McGregor und Antoni 2009). Allerdings finden sich Hinweise aus vereinzelten Studien, dass nach neuroendokrinen und inflammatorischen Markern charakterisierte Subgruppen von Patienten mit Melanom, Lymphom, Mamma-, Lungen- und gastrointestinalen Karzinomen sehr wohl ein differentielles therapeutisches Ansprechen zeigen könnten (Barrera und Spiegel 2014; Currier und Nemeroff 2014).
Psychopharmakotherapeutische Ansätze
Zur pharmakologischen Behandlung von komorbiden depressiven und Angststörungen bei Krebspatienten existieren 10 randomisierte, doppelblinde und plazebokontrollierte Studien sowie 2 randomisierte, doppelblinde, aber nicht plazebokontrollierte Studien mittels zweier Aktivsubstanzen. Für Mianserin (Costa et al. 1985; van Heeringen und Zivkov 1996), Alprazolam (Holland et al. 1991), Fluoxetin (Fisch et al. 2003), Paroxetin (Morrow et al. 2003; Roscoe et al. 2005), Sertralin (Stickler et al. 2007) und Citalopram (Lydiatt et al. 2008) konnte eine Überlegenheit gegenüber Plazebo festgehalten werden. In 2 weiteren Studien mit Fluoxetin (Razavi et al. 1996) bzw. mit Paroxetin und Desipramin (Musselman et al. 2006b) bestand gegenüber Plazebo kein signifikanter Unterschied. In den beiden anderen Untersuchungen ohne Plazebogruppe konnten sowohl Fluoxetin und Desipramin (Holland et al. 1998) als auch Paroxetin und Amitriptylin (Pezzella et al. 2001) signifikante Reduktionen in den Depressionsscores erzielen. Die aktiven Vergleichssubstanzen erwiesen sich jeweils als gleich effektiv.
EbM-Info
Die empirischen Ergebnisse werden so interpretiert, dass sowohl Heterozyklika als auch SSRI Erfolg versprechende antidepressive Behandlungsmöglichkeiten darstellen, jedoch ein uneingeschränkter Einsatz bei leichten und milden Schweregraden nicht empfohlen wird (Rodin et al. 2007; Grassi et al. 2011; Traeger et al. 2012; Li et al. 2012; Fitzgerald et al. 2014; Evidenzgrad Ia). Einige methodenkritische systematische Reviews bzw. Metaanalysen betonen allerdings große Mängel bei der Mehrheit dieser Studien (Ng et al. 2011; Rayner et al. 2011; Ujeyl und Müller-Oerlinghausen 2012; Laoutidis und Mathiak 2013; Ostuzzi et al. 2015a, b).
Pragmatische Perspektive zur antidepressiven Medikation
Vor dem Beginn einer jeden antidepressiven Medikation bei Krebserkrankungen sollten somatische Faktoren oder Medikamente mit spezifischer Wirkung als Auslöser der depressiven Störung erwogen werden. So ist speziell an Hirnmetastasen, Elektrolytverschiebungen, Ernährungsmängel und Nebenwirkungen einer Chemo-, Immun-, Glukokortikoidtherapie oder einer Radiatio zu denken (s. oben). Empirische Studien belegen zwar relativ gesicherte antidepressive und anxiolytische Effekte, erlauben aber keine gesicherten differentialtherapeutischen Strategien. Ein pragmatisches klinisches Vorgehen ist daher primär an speziellen psychopathologischen Symptomen orientiert und über relevante Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen informiert. Unter diesen Vorgaben werden heute v. a. die SSRI, SSNRI und andere neuere Antidepressiva eingesetzt, und auf die klassischen Trizyklika weitgehend verzichtet. In ängstlich-depressiven Krisen besitzt auch der kurzfristige Einsatz von Benzodiazepinen einen unverzichtbaren Stellenwert.
Entsprechend ihres Nebenwirkumsspektrums bewähren sich Trazodon oder Mirtazapin bei ängstlich-agitierten Patienten mit ausgeprägten Schlafstörungen; SSRI, SSNRI, Bupropion, Agomelatin eher bei Zuständen, bei denen eine starke Sedierung unerwünscht ist.
Antidepressiva mit deutlich anticholinerger Wirkung (TZA, Paroxetin) sollten vermieden werden, wenn eine chemo- oder radiotherapeutisch bedingte Stomatitis, eine verringerte Darmmotilität oder eine Blasenentleerungsstörung, beispielsweise nach einem operativen Eingriff, vorliegen.
SSRI und SSNRI werden als führende Antidepressiva auch im onkologischen Behandlungssetting eingesetzt. Hiermit häufig assoziierte gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten, die bei Krebserkrankungen und diversen chemotherapeutischen Regimes ohnehin ein gravierendes Problem definieren. 5-HT3-Antagonisten wie z. B. Odansetron können diese serotonerg induzierten Symptome blockieren. Eine günstige Alternative stellt in diesem Zusammenhang das Mirtazapin dar, das nicht nur antiemetisch ist, sondern auch günstig auf die Schmerzwahrnehmung und die Körpergewichtsregulierung einwirkt (Theobald et al. 2002). Eine erhöhte Rate an Blutungen v. a. im Magenbereich stellt eine relevante Nebenwirkung dar, die durch eine zusätzliche Gabe von nichtsteroidalen Analgetika potenziert werden kann. SSRI und SSNRI können in der Kombination mit anderen serotonerg wirksamen Medikamenten wie z. B. Analgetika (Opiaten, Tramadol) oder 5-HT3-antagonistischen Antiemetika (Odansetron, Granisetron) prinzipiell ein Serotonin-Syndrom auslösen. Sie sind auch mit einem erhöhten Hyponatriämie-Risiko behaftet (Grassi et al. 2011; Fitzgerald et al. 2014).
Individuelle Interaktionsprofile einzelner Antidepressiva in der Kombination mit Chemotherapeutika sind zu beachten (Miguel und Albuquerque 2011; Fitzgerald et al. 2014):
Auf nachteilige Interaktionseffekte von Tamoxifen, einem selektiven Östrogenrezeptormodulator, und SSRI mit ausgeprägtem CYP2D6-inhibitorischen Potenzial (z. B. Paroxetin, Fluoxetin) ist hinzuweisen. Durch eine über CYP2D6 gehemmte Metabolisierung des Tamoxifen in seinen biologisch aktiven Metaboliten Endoxifen kann es zu einer Abnahme der Therapieeffekte beim Mammakarzinom kommen. Die klinische nachteilige Wertigkeit dieses Interaktionseffektes ist allerdings unklar (Breitbart 2011). In dieser Hinsicht relativ sicher sind Escitalopram, Citalopram, Venlafaxin, Milnacipran oder Mirtazapin.
Das vor allem beim Colonkarzinom eingesetzte Irinocetan kann durch CYP3A4-induzierende Antidepressiva wie Johanneskraut-Präparate einen entscheidenden Wirkverlust erfahren. Cyclophosphamid kann durch CYP2B6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin, Bupropion) oder durch CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Sertralin, Fluoxetin, Fluvoxamin) in seiner Wirksamkeit reduziert werden. Auch die Effekte des Procarbazin werden durch CYP2B6- und CYP1A-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin) verringert. Sunitinib wird über CYP3A4 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt. Dieser Metabolisierungsschritt wird durch CYP3A4-Inhibitoren (z. B. diverse Antibiotika, Antimykotika, Proteaseinhibitoren) blockiert und führt zu einem Wirkverlust. Zu toxischen Effekten kann es wiederum durch Anstieg von Taxanen (Docetaxel, Paclitaxel) bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren kommen.
SSRI und SNRI besitzen neben ihren antidepressiven und anxiolytischen Effekten auch eine Indikation in der Behandlung weiterer beeinträchtigender krebsassoziierter Symptome. So reduzieren SSNRI (z. B. Venlafaxin) auch bei nichtdepressiven Frauen die lästigen Symptome von Hitzewallungen und Nachtschweiß, die nach einer Chemotherapie wegen Mammakarzinom oder nach Absetzen einer Hormonersatztherapie wegen vorzeitiger Menopause aufgetreten sind, wirksam (Massie und Greenberg 2005).
Psychostimulanzien (Methylphenidat, Dextroamphetamin; Modafinil) besitzen im onkologischen Bereich einen wertvollen eigenständigen Stellenwert, wenn v. a. Symptome der Anergie und Müdigkeit bei einem depressiven Syndrom oder separat imponieren. Ihr rascher Wirkeintritt stellt einen besonderen Vorteil dar (Fitzgerald et al. 2014).
Bei Patienten ohne depressive Symptomatik sollten Antidepressiva nicht als Monotherapie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Obgleich viele dieser Substanzen einen eigenständigen analgetischen Effekt besitzen (TZA, SSNRI, Mirtazapin > SSRI), stellen sie doch nur ein Adjuvans in der Schmerzbehandlung dar. Allerdings ist es durch ihre Anwendung möglich, andere Analgetika, z. B. Morphinpräparate, einzusparen (Grassi et al. 2011).
In den letzten Jahren wurde eine Kontroverse zur Frage geführt, ob der Einsatz von Antidepressiva das Risiko eines Mammakarzinoms erhöhen könne, wie in einigen früheren Untersuchungen angedeutet wurde. Mehrere systematisches Reviews kamen zu dem Urteil, dass keine epidemiologische Evidenz für eine Assoziation von Antidepressivatherapie und Mammakarzinomrisiko bestehe (Lawlor et al. 2003; Wernli et al. 2009). Eine weitere epidemiologische Registerstudie fand weder positive noch negative Belege für eine solche Assoziation (Haukka et al. 2007). Derzeit scheinen die Experten in der Beurteilung einig zu sein, dass die Risiken einer Nichtbehandlung einer klinisch bedeutsamen Depression jenes zwar nicht völlig auszuschließende, aber wenig substanziell belegte Tumorrisiko durch Antidepressiva überwiegen (Grassi et al. 2011).
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