Psychoneuroendokrinologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Während die Gabe von 1–2 mg Dexamethason um 23 Uhr zu einer kompletten Suppression des Kortisolspiegels am darauffolgenden Tag bei gesunden Probanden führt, findet man bei depressiven Patienten in etwa 50 der Fälle eine unzureichende Suppression des Kortisols (Rupprecht und Lesch 1989). Anfänglich wurde dieser sog. Dexamethasonsuppressionstest (DST) als hochspezifisch für bestimmte Depressionsformen angesehen, mittlerweile jedoch lässt sich eine differenzialdiagnostische Spezifität dieses Tests aufgrund einer Reihe von intervenierenden Variablen nicht mehr aufrechterhalten (Rupprecht und Lesch 1989). Am ehesten scheint der DST als sog. „state marker“ geeignet zu sein. So konnten einige Untersuchungen zeigen, dass sich der DST im Verlauf einer klinischen Befindlichkeitsverbesserung normalisiert, während ein weiter bestehendes pathologisches Testergebnis häufig einem klinischen Rückfall vorausging (Holsboer et al. 1986).

Eine wesentliche Rolle für das DST-Ergebnis spielt auch der Metabolismus der Testsubstanz. Erniedrigte Dexamethasonplasmaspiegel bei Patienten mit abnormem DST-Ergebnis wurden mehrfach beschrieben (Rupprecht und Lesch 1989). Diese sind auf eine beschleunigte Elimination oral gegebenen Dexamethasons bei diesen Patienten zurückzuführen (Holsboer et al. 1986). Bei intravenöser Gabe fanden sich jedoch keine Unterschiede in der Dexamethasonpharmakokinetik zwischen Patienten mit normalem und abnormem DST-Ergebnis. Daher sind metabolische Veränderungen alleine nicht geeignet, die Ursache der unzureichenden Kortisolsuppression durch Dexamethason bei depressiven Patienten zu erklären.

Sie haben eine besondere Bedeutung für das Verständnis der Physiologie und Pathophysiologie des HHA-Systems bei Depressionen. Untersuchungen mit humanem (Holsboer et al. 1984) oder bovinem CRH (Gold et al. 1986) erbrachten eine deutlich verminderte ACTH-Antwort bei unbeeinträchtigter Kortisolstimulation bei depressiven Patienten. Nach Blockade des endogenen Kortisols durch den 11β-Hydroxylase-Hemmer Metyrapon war jedoch die ACTH-Sekretion nach CRH-Stimulation bei depressiven Patienten normal (Bardeleben et al. 1988). Diese Befunde zeigen, dass eine erhöhte adrenale Kortisolsekretion bei depressiven Patienten zumindest teilweise die abgeschwächte ACTH-Antwort auf CRH-Stimulation bedingt. Andere Mechanismen, z. B. eine differenzielle Metabolisierung und Speicherung der Produkte des hypophysären ACTH-Vorläuferpeptids Proopiomelanocortin (POMC) sind in diesem Zusammenhang ebenfalls von Bedeutung (Rupprecht et al. 1989a).

Im Rahmen von Untersuchungen mit kombinierter Gabe von Dexamethason (DEX) und CRH (DEX-CRH-Test) blockiert die Vorbehandlung mit 1,5 mg Dexamethason den CRH-induzierten ACTH-Anstieg bei gesunden Probanden vollständig, während es bei depressiven Patienten paradoxerweise zu einer Verstärkung der ACTH-Ausschüttung kommt. Im Zuge einer klinischen Remission normalisiert sich diese überschießende Sekretion jedoch wieder (Schüle et al. 2009a). Allerdings scheint dies nicht nur ein „state marker“ zu sein, da sich bei einem Teil gesunder Angehöriger ersten Grades von depressiven Patienten auffällige Ergebnisse im DEX-CRH-Test fanden (Krieg et al. 1990). Dies weist auf eine genetisch bedingte erhöhte Vulnerabilität im Zusammenhang mit einer abnormen neuroendokrinen Regulation bei solchen sog. „Hochrisikoprobanden“ hin. Eine persistierende Kortisolhypersekretion trotz klinischer Remission ist ein Indikator für ein erhöhtes Rückfallrisiko während der nächsten Monate (Zobel et al. 1999). Vermutlich spielen subtile Veränderungen im Bereich hippokampaler und/oder hypophysärer Steroidrezeptoren sowie des CRH-Vasopressin-Synergismus in diesem Zusammenhang eine Rolle. Ferner kommen Variationen innerhalb von Genen, welche das HHA-System modulieren, eine wichtige Bedeutung zu. So sind z. B. Polymorphismen im FKBP5-Gen, welches die Aktivität des Glukokortikoidrezeptors reguliert, sowohl für die Aktivität des HHA-Systems als auch für das Therapieansprechen bei Depressionen (Binder et al. 2004) bedeutsam. Genomweite Untersuchungen deuten jedoch daraufhin, dass letztendlich multiple Loki für das therapeutische Ansprechen bei Depressionen eine Rolle spielen (Ising et al. 2009).

Studien zur Veränderung der Reagibilität verschiedener endokriner Systeme auf Glukokortikoide (Rupprecht et al. 1989b) deuten im Zusammenhang mit der klinischen Beobachtung, dass depressive Patienten trotz des teilweise nicht unerheblichen Hyperkortisolismus keine somatischen Cushing-Symptome aufweisen, auf eine leichte Steroidresistenz in vivo hin, die vermutlich über eine Dysfunktion von Steroidrezeptoren vermittelt wird.

Weitere Hinweise für eine Steroidresistenz und eine mögliche Dysfunktion des Glukokortikoidrezeptors auch auf zellulärer Ebene ergaben sich aufgrund von In-vitro-Untersuchungen an Lymphozyten. Studien zur Pharmakologie des Glukokortikoidrezeptors bei depressiven Patienten erbrachten eine verminderte Dichte an Glukokortikoidbindungsstellen in Lymphozyten, eine verminderte „down-regulation“ nach oraler Dexamethasongabe assoziiert mit pathologischem DST-Ausfall oder keine signifikanten Befunde (Rupprecht und Lesch 1989). Ferner zeigen neuere Untersuchungen, dass Antidepressiva dazu beitragen, die Steroidresistenz in vitro zu überwinden (Anacker et al. 2011).

Auffällig ist, dass bei depressiven Patienten gelegentlich ein sog. „Low-T3-Syndrom“ besteht, welches durch erniedrigte T3- bei erhöhten „reverse T3“-Konzentrationen gekennzeichnet ist (Rupprecht und Lesch 1989).

In Stimulationstests mit Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) fand man relativ häufig eine abgeschwächte Stimulierbarkeit von TSH und Prolaktin bei depressiven Erkrankungen. Diese Veränderungen sind jedoch nicht so häufig und nicht so stark ausgeprägt wie die Regulationsstörungen innerhalb des HHA-Systems und sind auch nicht so konsistent reproduzierbar (Lesch und Rupprecht 1989). Wie die Veränderungen der Aktivität des HHA-Systems dürfen auch die Veränderungen des HHT-Systems keinesfalls als spezifisch für depressive Störungen angesehen werden. So findet man eine verminderte Aktivität des HHT-Systems nicht nur bei depressiven, sondern auch bei schizophrenen Patienten (Rao et al. 1995) oder bei Essstörungen (Hudson und Hudson 1984).

Relativ häufig kommen bei depressiven Patienten Störungen der Schlafarchitektur mit einer Verminderung des Tiefschlafanteils und einer verkürzten REM-Latenz vor (Steiger 1995). Da GHRH tiefschlaffördernd wirkt, CRH dagegen den Tiefschlaf unterdrückt, spielt möglicherweise eine Störung der Balance zwischen der Aktivität des HHS- und des HHA-Systems mit einer Unterfunktion des HHS- und einer Überfunktion des HHA-Systems für die Genese der Schlafstörung von depressiven Patienten eine Rolle (Steiger 1995).

Es fanden sich jedoch vermehrt Hinweise, dass bestimmte Steroide auch die neuronale Erregbarkeit über membranäre Prozesse durch Interaktionen mit entsprechenden Neurotransmitterrezeptoren modulieren können (Paul und Purdy 1992; Rupprecht 2003). Für Steroide mit diesen speziellen Eigenschaften wurde die Bezeichnung „neuroaktive Steroide“ eingeführt (Paul und Purdy 1992). Während die Wirkungen von Steroiden auf genomischer Ebene Zeiträume von Minuten bis Stunden beanspruchen, die letztendlich von der Geschwindigkeit der Proteinbiosynthese bestimmt werden, spielt sich die modulatorische Wirkung neuroaktiver Steroide im Bereich von Millisekunden bis Sekunden ab. Somit stellen genomische und nongenomische Wirkungen von Steroiden im ZNS die molekulare Basis für ein breites Wirkungsspektrum dieser Steroide für neuronale Funktionen und Plastizität dar.

Verschiedene neuroaktive Steroide können vom Gehirn selbst ohne Zuhilfenahme peripherer endokriner Organe synthetisiert werden. Solche Steroide, die vom Gehirn aus Cholesterol produziert werden, werden auch als Neurosteroide bezeichnet (Baulieu 1991).

Im Jahr 1986 wurde das erste Mal gezeigt, dass die neuroaktiven Steroide Allotetrahydroprogesteron (THP) und Allotetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC; Abb. 4) die neuronale Exzitabilität über eine Interaktion mit dem GABA_A-/Benzodiazepinrezeptorkomplex modulieren können (Paul und Purdy 1992).

Der GABA_A-Rezeptor weist eine relativ komplexe molekulare Struktur auf. Er besteht aus einer Reihe von Untereinheiten, die letztendlich einen Ionenkanal bilden, durch welchen ein Chloridionenstrom in das Zellinnere fließt (Rupprecht 2003). Am GABA_A-Rezeptor greifen Agonisten an, z. B. GABA und Muscimol, jedoch auch Modulatoren, wie z. B. Benzodiazepine und Barbiturate. Die neuroaktiven Steroide THP und THDOC sind in der Lage, t-Butylbizyklophosphorothionat (TBPS) vom Chloridionenkanal mit einer höheren Affinität als Barbiturate zu verdrängen und den GABA-induzierten Chloridionenstrom zu verstärken. Somit stellen diese neuroaktiven Steroide effektive positive allosterische Modulatoren des GABA_A-Rezeptors dar, indem sie die Anzahl und die Dauer der Öffnungen des Ionenkanals verlängern (Paul und Purdy 1992).

Während 3α-reduzierte neuroaktive Steroide wie THP und THDOC als positive allosterische Modulatoren des GABA_A-Rezeptors gelten, besitzen Dehydroepiandrosteron-(DHEA-)Sulfat und Pregnenolon-Sulfat funktionell-antagonistische Eigenschaften (Paul und Purdy 1992). Somit üben endogene 3α-reduzierte neuroaktive Steroide möglicherweise funktionell bedeutsame positiv-allosterische Wirkungen am GABA_A-/Benzodiazepinrezeptorkomplex aus, die sich vielleicht auch therapeutisch nutzen lassen.

Lange Zeit ging man davon aus, dass Steroide entweder die Genexpression über Steroidrezeptoren im Sinne des klassischen Modells der Steroidwirkung regulieren oder aber die neuronale Exzitabilität über eine Modulation von Ionenkanälen verändern (Paul und Purdy 1992). Dieses Modell konnte jedoch dahingehend modifiziert werden, dass 3α,5α-reduzierte neuroaktive Steroide sowohl die neuronale Exzitabilität beeinflussen als auch die Genexpression über den Progesteronrezeptor nach intrazellulärer Oxidation regulieren (Rupprecht 2003; Abb. 5). Es findet somit ein intrazelluläres Wechselspiel zwischen genomischen und nongenomischen Steroideffekten statt, bei dem die Expression der beteiligten Rezeptoren und deren Untereinheiten sowie der entsprechenden Enzyme eine wichtige Rolle spielt (Abb. 5).

Vor über 50 Jahren wurden mögliche anästhetische Wirkungen von 3α-reduzierten neuroaktiven Steroiden erstmals beschrieben. Im Tierexperiment bewirkte die intrazerebroventrikuläre Gabe von Progesteron und einigen seiner GABA-aktiven Metaboliten eine Verminderung der Schmerzschwelle (Paul und Purdy 1992). Auch eine klinische Studie konnte zeigen, dass durch Infusion einer Pregnanolonemulsion Anästhesie erzeugt wird.

Weiterhin besitzen die natürlich vorkommenden 3α-reduzierten neuroaktiven Steroide antikonvulsive Eigenschaften (Paul und Purdy 1992; Rupprecht 2003). Darauf aufbauend wird gegenwärtig versucht, synthetische Analoga zu entwickeln, die als Antiepileptika eingesetzt werden könnten. Für eine mögliche antiepileptische Potenz solcher Steroide spricht auch, dass während eines Alkoholentzugssyndroms eine erhöhte Krampfanfälligkeit besteht und während eines solchen Entzugssyndroms erniedrigte Konzentrationen von endogenen 3α-reduzierten neuroaktiven Steroiden gemessen wurden (Rupprecht 2003).

Die funktionell-agonistische Wirkung von 3α,5α-reduzierten neuroaktiven Steroiden am GABA_A-Rezeptor lässt Spekulationen über mögliche anxiolytische Wirkungen bei Angsterkrankungen, z. B. der Panikstörung oder der generalisierten Angststörung, zu. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ließe sich auch für Schlafstörungen diskutieren. Schlaf-EEG-Untersuchungen nach Gabe von Progesteron als Vorläufermolekül erbrachten beim Tier (Lancel et al. 1996) und beim Menschen (Friess et al. 1997) ein Schlaf-EEG-Profil mit einer Zunahme von Non-Rapid-Eye-Movement- (Non-REM-)Schlaf, einer Abnahme der EEG-Aktivität im Deltafrequenzbereich sowie einer Zunahme der EEG-Aktivität im Betafrequenzbereich ähnlich der von Benzodiazepinen und weisen daher in diese Richtung. Mittlerweile gibt es Neuentwicklungen von Anxiolytika, die darauf abzielen, die Konzentrationen endogener 3α,5α-reduzierter neuroaktiver Steroide zu erhöhen. So konnte gezeigt werden, dass selektive Liganden des Translokatorproteins 18 kDa in der Lage sind, die Konzentrationen solcher endogener 3α,5α-reduzierter neuroaktiver Steroide im Gehirn zu erhöhen und über diesen Mechanismus zu einer Verbesserung der GABAergen Neurotransmission führen. Ein solcher Ligand war sowohl im Tierexperiment als auch bei einer ersten klinischen Proof-of-Concept-Studie anxiolytisch wirksam und könnte somit eine neue Klasse von Anxiolytika ohne die bekannten Nebenwirkungen der Benzodiazepine repräsentieren (Rupprecht et al. 2009).

In tierexperimentellen Verhaltensuntersuchungen wurde eine Verbesserung der Gedächtnisleistungen nach intrazerebroventrikulärer Gabe von Pregnenolon beschrieben. Diese Verbesserung kognitiver Funktionen sind möglicherweise den N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-)rezeptoragonistischen Eigenschaften von Pregnenolonsulfat zuzuschreiben, da NMDA-Rezeptorantagonisten kognitive Funktionen beeinträchtigen können. Erste klinische Untersuchungen zum Einfluss einer oralen Gabe von Pregnenolon auf den Schlaf des Menschen wiesen auf eine inverse GABA-agonistische Wirkung hin (Rupprecht 2003).

Da DHEA-Sulfat und Pregnenolonsulfat am GABA_A-Rezeptor auf zellulärer Ebene ähnlich wirken, sind gedächtnisfördernde Eigenschaften auch nach Gabe von DHEA zu erwarten. Im Tierexperiment wurden gedächtnisfördernde Effekte bereits bei Nagetieren nachgewiesen (Flood et al. 1988). Eine klinische Schlafstudie konnte eine Zunahme von REM-Schlaf nach oraler Gabe von DHEA bei männlichen Probanden zeigen (Friess et al. 1995), welche mit potenziellen gedächtnisfördernden Effekten vereinbar wäre. DHEA-Konzentrationen nehmen mit dem Alter ab und verminderte Konzentrationen von DHEA wurden bei Patienten mit demenziellen Erkrankungen, z. B. der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ und der Multiinfarktdemenz, beobachtetet. Daher eröffnet eine zusätzliche Gabe von DHEA u. U. therapeutische Möglichkeiten bei Patienten mit kognitiven Defiziten, z. B. demenziellen Erkrankungen oder depressiven Störungen im Alter. Allerdings ist bei der Bewertung der ersten Studien über erniedrigte DHEA-Konzentrationen bei demenziellen Erkrankungen Vorsicht angebracht, da in größeren epidemiologischen Untersuchungen weder Zusammenhänge zwischen dem Vorliegen einer demenziellen Erkrankung noch zwischen Messungen der kognitiven Leistungsfähigkeit bei einer älteren Normalbevölkerung (Rupprecht 1997) und den Konzentrationen von DHEA gefunden wurden.