Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Rainer Rupprecht

Psychoneuroendokrinologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Psychische Erkrankungen weisen eine komplexe Pathopysiologie auf, die bis heute nur ansatzweise geklärt ist. Neben Veränderungen von Neurotransmittersystemen und Rezeptoren als deren Effektorsysteme, die dann auf nachgeschaltete Signaltransduktionsprozesse einwirken, mehren sich Hinweise, dass neuroendokrinologische Mechanismen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie psychischer Erkrankungen spielen. Mittlerweile gibt es auch erste Ansätze, die versuchen, derartige Mechanismen im Sinne von neuartigen Therapiestrategien nutzbar zu machen.

Psychoneuroendokrinologische Grundlagen

Begriffsbestimmung und historische Aspekte der Psychoneuroendokrinologie

Endokrines Psychosyndrom
Die systematische Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Psyche und Endokrinium geht bereits auf Manfred Bleuler zurück. Einen wichtigen Anstoß hierfür lieferte die Erkenntnis, dass es bei einer Reihe endokrinologischer Erkrankungen zu einer Psychose vom sog. exogenen Reaktionstyp kommt. Insbesondere sind bei endokrinologischen Erkrankungen Störungen der Affektivität und des Antriebs zu verzeichnen, welche von Bleuler unter dem Begriff des endokrinen Psychosyndroms zusammengefasst wurden.
Endokrinologische Psychiatrie
Bleuler entwickelte auch den Begriff der endokrinologischen Psychiatrie und verstand darunter die Beschreibung der psychischen Störungen bei endokrinologischen Erkrankungen und umgekehrt, die Lehre, inwieweit psychische und endokrinologische Vorgänge zusammenhängen sowie die Lehre, inwieweit sich Persönlichkeit und psychische Erkrankungen durch das Endokrinium betreffende Behandlungen beeinflussen lassen und umgekehrt.
Anfang des letzten Jahrhunderts wurden nicht zuletzt von Emil Kraepelin und Sigmund Freud an die endokrinologische Psychiatrie hoch gespannte Erwartungen hinsichtlich der Kausalität und Therapierbarkeit psychischer Erkrankungen gerichtet. Wenn auch solche Erwartungen durch die Psychoneuroendokrinologie aus heutiger Sicht nicht erfüllt werden konnten, so vermag diese doch wichtige Einblicke in die Pathophysiologie von Entstehung und Verlauf psychischer Erkrankungen zu geben. Ferner lassen sich auch in bestimmten Fällen therapeutische Strategien aus psychoneuroendokrinologischen Konzepten ableiten.

Das hypothalamisch-hypophysär-adrenale- (HHA-)System bei psychischen Erkrankungen

Das HHA-System stellt das wichtigste stressadaptive System dar, welches Anforderungen, die von innen oder von außen auf den Organismus einwirken, begegnet. Es unterliegt einem komplexen Regulationsgefüge, das gleichermaßen von zentralnervösen wie peripheren Faktoren beeinflusst wird (Abb. 1). Das hypothalamische Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) stimuliert zusammen mit Vasopressin die hypophysäre Adrenokortikotropin- (ACTH-)Sekretion, welches seinerseits die Ausschüttung von Kortisol aus der Nebennierenrinde bewirkt. Kortikosteroide ihrerseits hemmen im Sinne eines negativen Rückkopplungsprozesses die Produktion und Freisetzung von ACTH und CRH durch Interaktion mit hypophysären, hypothalamischen und vermutlich auch hippokampalen Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptoren.
Weiterhin üben eine Vielzahl von Neurotransmittern und Immunopeptiden hemmende (z. B. GABA) und stimulierende (z. B. Interleukine und Interferon) Einflüsse auf den verschiedenen Ebenen des HHA-Systems aus (Holsboer und Barden 1996; Holsboer 2000).
Somit darf die Regulation des HHA-Systems keinesfalls isoliert betrachtet werden, vielmehr ist die Rolle des HHA-Systems als Mediator zwischen Neurotransmitter- und Immunsystem hervorzuheben.

Veränderte Regulation des HHA-Systems bei Depression

Am besten dokumentiert sind Veränderungen der Regulation des HHA-Systems bei depressiven Patienten. Etwa 60 der depressiven Patienten mit einer „major depressive episode“ nach DSM-5 weisen Veränderungen der CRH-, ACTH-, oder Kortisolsekretion auf. Eine Reihe von Untersuchungen beschrieb erhöhte Kortisolspiegel bei depressiven Patienten (Holsboer und Barden 1996), wobei detaillierte Analysen des 24 h-Profils eine erhöhte Frequenz der ACTH-Peaks sowie eine erhöhte Amplitude der Kortisol-Peaks erbrachten, die sich nach klinischer Remission der Depression zurückbildeten (Rupprecht und Lesch 1989).

Hyperplasie der Nebennierenrinde

Während die Erhöhung der Kortisolspiegel während depressiver Phasen relativ eindeutig ist, sind die Veränderungen der ACTH-Sekretion weniger eindrucksvoll. Ein verstärktes Ansprechen der Kortisolsekretion der Nebennierenrinde bei depressiven Patienten erbrachte Hinweise auf eine leichte funktionelle Hyperplasie der Nebennierenrinde (Holsboer und Barden 1996), die sich im Verlauf einer depressiven Erkrankung allmählich entwickelt (Abb. 2 und 3). Ferner wurde eine Vergrößerung der Nebennieren bei depressiven Patienten computertomografisch nachgewiesen, was ebenfalls für eine derartige funktionelle Hyperplasie spricht (Holsboer und Barden 1996).
Patienten mit Cushing-Syndrom weisen ebenfalls eine Überaktivität des HHA-Systems (Abb. 3) sowie eine Reihe von psychopathologischen Symptomen auf, die denen depressiver Patienten durchaus ähnlich sind (Starkmann und Schteingart 1981, Tab. 1). Anders als beim Cushing-Syndrom, welches meist durch einen Tumor im Bereich der Hypophyse oder der Nebenniere bedingt ist, wird als Ursache der erhöhten Sekretion von ACTH und Kortisol bei depressiven Patienten eine vermehrte Sekretion von hypothalamischem CRH vermutet. Hierfür spricht auch eine Hypersekretion von CRH im Liquor cerebrospinalis depressiver Patienten (Nemeroff et al. 1984).
Tab. 1
Häufigkeit psychopathologischer Symptome bei Patienten mit Cushing-Syndrom. (Nach Starkman und Schteingart 1981)
Symptom
(%)
Müdigkeit
100
Energieverlust
97
Irritierbarkeit
86
Gedächtniseinbußen
83
Depressivität
77
Libidoverlust
69
Einschlafstörung
69
Angst
66
Konzentrationsstörung
66
Weinen
63
Unruhe
60
Sozialer Rückzug
46
Hoffnungslosigkeit
43
Schuldgefühle
37
Gesteigerter Appetit
34
Vermehrtes Träumen
31
Früherwachen
29
Formale Denkstörung
28
Appetitverlust
20
Hyperaktivität
11
Wahrnehmungsstörung
11
Beschleunigte Sprache
9
Inhaltliche (paranoide) Denkstörung
9
3
3
Dexamethasonsuppressionstest
Während die Gabe von 1–2 mg Dexamethason um 23 Uhr zu einer kompletten Suppression des Kortisolspiegels am darauffolgenden Tag bei gesunden Probanden führt, findet man bei depressiven Patienten in etwa 50 der Fälle eine unzureichende Suppression des Kortisols (Rupprecht und Lesch 1989). Anfänglich wurde dieser sog. Dexamethasonsuppressionstest (DST) als hochspezifisch für bestimmte Depressionsformen angesehen, mittlerweile jedoch lässt sich eine differenzialdiagnostische Spezifität dieses Tests aufgrund einer Reihe von intervenierenden Variablen nicht mehr aufrechterhalten (Rupprecht und Lesch 1989). Am ehesten scheint der DST als sog. „state marker“ geeignet zu sein. So konnten einige Untersuchungen zeigen, dass sich der DST im Verlauf einer klinischen Befindlichkeitsverbesserung normalisiert, während ein weiter bestehendes pathologisches Testergebnis häufig einem klinischen Rückfall vorausging (Holsboer et al. 1986).
Eine wesentliche Rolle für das DST-Ergebnis spielt auch der Metabolismus der Testsubstanz. Erniedrigte Dexamethasonplasmaspiegel bei Patienten mit abnormem DST-Ergebnis wurden mehrfach beschrieben (Rupprecht und Lesch 1989). Diese sind auf eine beschleunigte Elimination oral gegebenen Dexamethasons bei diesen Patienten zurückzuführen (Holsboer et al. 1986). Bei intravenöser Gabe fanden sich jedoch keine Unterschiede in der Dexamethasonpharmakokinetik zwischen Patienten mit normalem und abnormem DST-Ergebnis. Daher sind metabolische Veränderungen alleine nicht geeignet, die Ursache der unzureichenden Kortisolsuppression durch Dexamethason bei depressiven Patienten zu erklären.
CRH-Stimulationstests
Sie haben eine besondere Bedeutung für das Verständnis der Physiologie und Pathophysiologie des HHA-Systems bei Depressionen. Untersuchungen mit humanem (Holsboer et al. 1984) oder bovinem CRH (Gold et al. 1986) erbrachten eine deutlich verminderte ACTH-Antwort bei unbeeinträchtigter Kortisolstimulation bei depressiven Patienten. Nach Blockade des endogenen Kortisols durch den 11β-Hydroxylase-Hemmer Metyrapon war jedoch die ACTH-Sekretion nach CRH-Stimulation bei depressiven Patienten normal (Bardeleben et al. 1988). Diese Befunde zeigen, dass eine erhöhte adrenale Kortisolsekretion bei depressiven Patienten zumindest teilweise die abgeschwächte ACTH-Antwort auf CRH-Stimulation bedingt. Andere Mechanismen, z. B. eine differenzielle Metabolisierung und Speicherung der Produkte des hypophysären ACTH-Vorläuferpeptids Proopiomelanocortin (POMC) sind in diesem Zusammenhang ebenfalls von Bedeutung (Rupprecht et al. 1989a).
Dexamethason-CRH-Test
Im Rahmen von Untersuchungen mit kombinierter Gabe von Dexamethason (DEX) und CRH (DEX-CRH-Test) blockiert die Vorbehandlung mit 1,5 mg Dexamethason den CRH-induzierten ACTH-Anstieg bei gesunden Probanden vollständig, während es bei depressiven Patienten paradoxerweise zu einer Verstärkung der ACTH-Ausschüttung kommt. Im Zuge einer klinischen Remission normalisiert sich diese überschießende Sekretion jedoch wieder (Schüle et al. 2009a). Allerdings scheint dies nicht nur ein „state marker“ zu sein, da sich bei einem Teil gesunder Angehöriger ersten Grades von depressiven Patienten auffällige Ergebnisse im DEX-CRH-Test fanden (Krieg et al. 1990). Dies weist auf eine genetisch bedingte erhöhte Vulnerabilität im Zusammenhang mit einer abnormen neuroendokrinen Regulation bei solchen sog. „Hochrisikoprobanden“ hin. Eine persistierende Kortisolhypersekretion trotz klinischer Remission ist ein Indikator für ein erhöhtes Rückfallrisiko während der nächsten Monate (Zobel et al. 1999). Vermutlich spielen subtile Veränderungen im Bereich hippokampaler und/oder hypophysärer Steroidrezeptoren sowie des CRH-Vasopressin-Synergismus in diesem Zusammenhang eine Rolle. Ferner kommen Variationen innerhalb von Genen, welche das HHA-System modulieren, eine wichtige Bedeutung zu. So sind z. B. Polymorphismen im FKBP5-Gen, welches die Aktivität des Glukokortikoidrezeptors reguliert, sowohl für die Aktivität des HHA-Systems als auch für das Therapieansprechen bei Depressionen (Binder et al. 2004) bedeutsam. Genomweite Untersuchungen deuten jedoch daraufhin, dass letztendlich multiple Loki für das therapeutische Ansprechen bei Depressionen eine Rolle spielen (Ising et al. 2009).
Steroidresistenz
Studien zur Veränderung der Reagibilität verschiedener endokriner Systeme auf Glukokortikoide (Rupprecht et al. 1989b) deuten im Zusammenhang mit der klinischen Beobachtung, dass depressive Patienten trotz des teilweise nicht unerheblichen Hyperkortisolismus keine somatischen Cushing-Symptome aufweisen, auf eine leichte Steroidresistenz in vivo hin, die vermutlich über eine Dysfunktion von Steroidrezeptoren vermittelt wird.
Weitere Hinweise für eine Steroidresistenz und eine mögliche Dysfunktion des Glukokortikoidrezeptors auch auf zellulärer Ebene ergaben sich aufgrund von In-vitro-Untersuchungen an Lymphozyten. Studien zur Pharmakologie des Glukokortikoidrezeptors bei depressiven Patienten erbrachten eine verminderte Dichte an Glukokortikoidbindungsstellen in Lymphozyten, eine verminderte „down-regulation“ nach oraler Dexamethasongabe assoziiert mit pathologischem DST-Ausfall oder keine signifikanten Befunde (Rupprecht und Lesch 1989). Ferner zeigen neuere Untersuchungen, dass Antidepressiva dazu beitragen, die Steroidresistenz in vitro zu überwinden (Anacker et al. 2011).

Effekte antidepressiver Pharmakotherapie

Nach einer erfolgreichen Therapie depressiver Patienten mit Antidepressiva kommt es häufig zu einer Normalisierung verschiedener Parameter des HHA-Systems. Dabei muss jedoch offen bleiben, inwieweit diese Normalisierung eine Konsequenz der klinischen Besserung oder einen Effekt der antidepressiven Behandlung per se darstellt. Tierexperimentelle Untersuchungen sprechen jedoch dafür, dass Antidepressiva die Aktivität des HHA-Systems verringern können, da eine Verminderung der CRH-Expression im Hypothalamus sowie Veränderungen der Steroidrezeptorexpression nach längerfristiger Gabe von Antidepressiva beobachtet wurden (Holsboer und Barden 1996).
Ferner bewirkte die Gabe von Antidepressiva bei transgenen Mäusen, bei denen durch Inkorporation einer Antisense-RNA gegen den Glukokortikoidrezeptor eine Überfunktion des HHA-Systems erzeugt worden war, eine Abschwächung dieser Überaktivität über eine Hochregulation von Glukokortikoidrezeptoren. Weiterhin wurde bereits nach kurzzeitigem Zusatz von Antidepressiva eine vermehrte Expression des Glukokortikoidrezeptors in zellulären Sytemen beschrieben (Holsboer und Barden 1996). Inwieweit diese Beobachtungen tatsächlich mit der Neuroendokrinologie depressiver Patienten in Beziehung stehen und ob den Interaktionen zwischen Antidepressiva und HHA-System ein ätiologisch bedeutsamer Stellenwert zukommt, bedarf jedoch noch vertiefender Untersuchungen.

Hemmung der Kortisolsynthese

Eine Senkung der Kortisolspiegel ist auch durch den Einsatz von Inhibitoren der Kortisolsynthese möglich. Es fanden sich vermehrt Hinweise, dass eine Hemmung der Kortisolsynthese zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Symptomatik bei depressiven Patienten führen kann und somit möglicherweise eine alternative Behandlungsstrategie bei depressiven Störungen darstellt (Murphy et al. 1991; Wolkowitz et al. 1993). Eine Hemmung der Kortisolsynthese durch Metyrapon wird über die Inhibition der 11β-Hydroxylase, welche die Umwandlung von 11-Deoxykortisol in Kortisol katalysiert, erreicht.
In einer plazebokontrollierten Studie wurde eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptomatik nach gleichzeitiger Gabe von Metyrapon und einer niedrigen Dosis Hydrokortison zur Kortisolsubstitution bei depressiven Patienten beschrieben (O’Dwyer et al. 1995).
Die Kombination von Metyrapon mit anderen Inhibitoren der Kortisolsynthese, z. B. Ketoconazol oder Aminoglutethimid, war sogar bei depressiven Patienten, welche gegenüber der Behandlung mit herkömmlichen Antidepressiva therapieresistent waren, wirksam (Ghadirian et al. 1995). Ferner wurde durch zusätzliche Gabe von Metyrapon ein beschleunigtes Ansprechen auf serotonerge Antidepressiva erreicht (Jahn et al. 2004).
Die der antidepressiven Wirkung von Metyrapon zugrunde liegenden Mechanismen sind allerdings bislang noch weitgehend unbekannt. Eine Möglichkeit wäre, dass die Gabe von Metyrapon über die Hemmung der Kortisolsynthese zu einer Hochregulation von Glukokortikoidrezeptoren führt, ein Effekt, der auch nach längerfristiger Gabe von Antidepressiva beobachtet wird (Holsboer und Barden 1996). Eine weitere These ist, dass es durch die Hemmung der Kortisolsynthese kompensatorisch zu einer vermehrten Ansammlung von Kortisolvorstufen kommt. Deren Umwandlung in verschiedene neuroaktive Steroide könnte neben einer Hemmung der Kortisolsynthese ebenfalls zur antidepressiven Wirkung von Metyrapon beitragen.

Veränderte Aktivität des HHA-Systems bei anderen psychischen Erkrankungen

Neben den bei depressiven Patienten erhobenen Befunden wurden gelegentlich Veränderungen der Aktivität des HHA-Systems auch bei anderen psychischen Erkrankungen, z. B. Schizophrenie, Manie, Alkoholismus, demenziellen Erkrankungen, Anorexia nervosa oder Angsterkrankungen, beobachtet. So nahmen z. B. Patienten mit Panikstörung eine Mittelstellung im DEX-CRH-Test zwischen gesunden Probanden und depressiven Patienten ein (Schreiber et al. 1996). Bemerkenswert ist, dass es bei Patienten mit Panikstörung zu keiner Überaktivität des HHA-Systems während lactatinduzierter Panikattacken kommt. Hierbei spielt möglicherweise ein Anstieg von endogenem atrialen natriuretischen Peptid (ANP) eine Rolle (Kellner et al. 1995).

Neuere neuroendokrinologische Therapieansätze

Die Hyperaktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems während depressiver Episoden führte zu Interventionsstrategien zur Reduktion dieser Hyperaktivität seitens der pharmazeutischen Industrie. Die Entwicklung von selektiven Kortikotropin-Releasinghormon- (CRH-)Rezeptor-1-Antagonisten stellt einen derartigen Therapieansatz dar. Bislang wurde ein CRH-1-Rezeptor-Antagonist (R121919) bei depressiven Patienten klinisch in einer offenen Studie bei depressiven Patienten angewendet und es wurde eine gute Verträglichkeit bei gleichzeitiger Reduktion des Schweregrads der Depression und der Angstsymptomatik beschrieben (Zobel et al. 2000). Die Substanz R121919 wurde aufgrund von Leberwerterhöhungen bei einzelnen Probanden zurückgezogen. Der CRH-1-Rezeptor-Antagonist CP-316,311 zeigte in einer plazobokontrollierten Studie jedoch keine Wirksamkeit (Binneman et al. 2008).
Insofern bleibt das Ergebnis von plazebokontrollierten Doppelblindstudien mit weiteren non-peptidergen CRH1-Rezeptorantagonisten abzuwarten, bevor das therapeutische Potenzial dieser neuartigen Substanzklasse hinreichend beurteilt werden kann (Rupprecht et al. 2004; Schüle et al. 2009b).
Eine weitere Strategie, die in klinischen Prüfungen verfolgt wird, ist die Entwicklung von Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten. Diese bewirken eine Blockade der Wirkung von Kortisol am Glukokortikoidrezeptor. Fallberichte, offene Studien sowie erste plazebokontrollierte Studien liegen zum gemischten Glukokortikoid-Progesteron-Rezeptorantagonisten RU 486 vor. Es gibt Hinweise dafür, dass RU 486 insbesondere bei Patienten mit psychotischer Depression eine sinnvolle therapeutische Option darstellen könnte (Rupprecht et al. 2004; Schüle et al. 2009b). Neuere Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, dass erheblich höhere Dosierungen als in den ersten Studien verwendet werden sollten (Schatzberg 2015).
Aufgrund möglicher gynäkologischer Nebenwirkungen derartiger gemischter Antagonisten wurden selektive Glukokortikoidrezeptorantagonisten entwickelt und klinisch als Add-on-Gabe bei schweren Depressionen geprüft. Das Ergebnis entsprechender plazebokontrollierter Doppelblindstudien bleibt jedoch abzuwarten, bevor definitive Aussagen zum klinischen Potenzial dieser Medikamente gemacht werden können.
Insgesamt lässt sich festhalten, dass die Störungen neuroendokriner Funktionsabläufe bei depressiven Patienten zu neuartigen pharmakologischen Therapieansätzen geführt haben, die in den nächsten Jahren weiter verfolgt werden sollten.

Das hypothalamisch-hypophysär-thyreoidale- (HHT-)System bei psychischen Erkrankungen

Veränderte Regulation des HHT-Systems bei Depression

Hinsichtlich der Regulation des HHT-Systems wurden die meisten Auffälligkeiten ebenfalls bei depressiven Erkrankungen gefunden. Im 24 h-Profil wurden bei depressiven Patienten erniedrigte TSH-Konzentrationen angesichts normaler T4-Spiegel beschrieben (Unden et al. 1986).
Low-T3-Syndrom
Auffällig ist, dass bei depressiven Patienten gelegentlich ein sog. „Low-T3-Syndrom“ besteht, welches durch erniedrigte T3- bei erhöhten „reverse T3“-Konzentrationen gekennzeichnet ist (Rupprecht und Lesch 1989).
In therapeutischer Hinsicht hat sich der Einsatz von T3 als Augmentationstherapie zu Standardantidepressiva in diesem Zusammenhang in mehreren Studien als wirksam erwiesen (Rupprecht und Lesch 1989). Ferner wurden auch mit einer Hochdosistherapie mit T4 therapeutische Erfolge bei bipolaren Depressionen erzielt (Bauer et al. 1998). Insofern zählt die Augmentation mit Schilddrüsenhormonen nach wie vor zu den experimentellen pharmakologischen Therapieansätzen. Ein Low-T3-Syndrom kann jedoch auch durch Glukokortikoide induziert werden und ist somit möglicherweise durch die erhöhte Aktivität des HHA-Systems bei depressiven Patienten bedingt (Rupprecht et al. 1989b).
Ferner wird auch TSH durch Glukokortikoide supprimiert. Bei depressiven Patienten ist jedoch die Supprimierbarkeit von TSH durch das Glukokortikoid Dexamethason analog zu den Befunden innerhalb des HHA-Systems deutlich abgeschwächt (Rupprecht et al. 1989b). Somit ist die verminderte Reagibilität auf Glukokortikoide bei depressiven Patienten nicht auf das HHA-System beschränkt, sondern betrifft auch andere endokrine Achsen. Auch diese Befunde sind mit einer generellen Dysfunktion des Glukokortikoidrezeptors bei depressiven Patienten vereinbar.
TRH-Stimulationstest
In Stimulationstests mit Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) fand man relativ häufig eine abgeschwächte Stimulierbarkeit von TSH und Prolaktin bei depressiven Erkrankungen. Diese Veränderungen sind jedoch nicht so häufig und nicht so stark ausgeprägt wie die Regulationsstörungen innerhalb des HHA-Systems und sind auch nicht so konsistent reproduzierbar (Lesch und Rupprecht 1989). Wie die Veränderungen der Aktivität des HHA-Systems dürfen auch die Veränderungen des HHT-Systems keinesfalls als spezifisch für depressive Störungen angesehen werden. So findet man eine verminderte Aktivität des HHT-Systems nicht nur bei depressiven, sondern auch bei schizophrenen Patienten (Rao et al. 1995) oder bei Essstörungen (Hudson und Hudson 1984).

Das hypothalamisch-hypophysär-somatotrope- (HHS-)System bei psychischen Erkrankungen

Veränderte Regulation des HHS-Systems bei Depression

Die Regulation des HHS-Systems weist bei depressiven Patienten ebenfalls Veränderungen auf. Untersuchungen des 24 h-Profils ergaben jedoch inkonsistente Befunde (Voderholzer et al. 1993). Eine Reihe von Stimulationsstests mit Desmethylimipramin (Neuhauser und Laakmann 1988), Clonidin (Lesch und Rupprecht 1989) und Growth-hormone-Releasing-Hormon (GHRH; Lesch und Rupprecht 1989) erbrachten Hinweise für eine verminderte Responsivität von Wachstumshormon (Growth hormone, GH) bei depressiven Patienten. Allerdings war die abgeschwächte Stimulierbarkeit von GH nach Gabe von GHRH nicht so konsistent reproduzierbar wie die verminderte ACTH-Antwort nach CRH-Stimulation (Steiger et al. 1994).
Schlafstörungen
Relativ häufig kommen bei depressiven Patienten Störungen der Schlafarchitektur mit einer Verminderung des Tiefschlafanteils und einer verkürzten REM-Latenz vor (Steiger 1995). Da GHRH tiefschlaffördernd wirkt, CRH dagegen den Tiefschlaf unterdrückt, spielt möglicherweise eine Störung der Balance zwischen der Aktivität des HHS- und des HHA-Systems mit einer Unterfunktion des HHS- und einer Überfunktion des HHA-Systems für die Genese der Schlafstörung von depressiven Patienten eine Rolle (Steiger 1995).

Veränderte Aktivität des HHS-Systems bei anderen psychischen Störungen

Eine Unterfunktion des HHS-Systems besteht jedoch nicht nur bei depressiven Erkrankungen. Mit steigendem Alter nimmt die Aktivität des HHS-Systems generell ab (Steiger 1995). Ferner wurde eine abgeschwächte GH-Stimulation nach Gabe von GHRH auch bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ gefunden (Lesch et al. 1990).
Eine gesteigerte Antwort von GH auf Stimulation mit Apomorphin hingegen wurde bei postpartalen Psychosen beobachtet und im Sinne einer Überfunktion des dopaminergen Systems interpretiert (Checkley et al. 1992).
Therapeutische Ansätze zur Korrektur der Aktivität des HHS-Systems bei psychischen Erkrankungen gibt es bislang nicht, da keine geeigneten oral wirksamen Pharmaka zur Verfügung stehen.

Das hypothalamisch-hypophysär-gonadale- (HHG-)System bei psychischen Erkrankungen

Im Vergleich zu anderen endokrinen Systemen wurde das HHG-System bei depressiven Erkrankungen weniger häufig untersucht. Studien zur basalen Sekretion von gonadalen Steroiden erbrachten keine ausgeprägten Veränderungen. Auch die Stimulationsuntersuchungen mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) wiesen weniger Auffälligkeiten auf als die Stimulationstests anderer endokriner Achsen (Rupprecht und Lesch 1989; Lesch und Rupprecht 1989).

Psychische Störungen der Postpartalzeit

Auffallend ist jedoch das in der Postpartalzeit gehäufte Auftreten von depressiven Verstimmungen sowie von psychotischen Episoden (Brockington und Meakin 1994). In dieser Zeitspanne kommt es zu einem rapiden Abfall der Östrogen- und Progesteronsekretion innerhalb weniger Tage. Somit scheint ein plötzlicher Abfall gonadaler Steroide einen Risikofaktor für das Auftreten psychischer Störungen darzustellen. 17β-Estradiol wurde erfolgreich zur Behandlung postpartaler Depressionen als Augmentation einer Therapie mit Standardantidepressiva in einer offenen Studie eingesetzt (Gregoire et al. 1996).

Weibliche Sexualhormone und Psychose

Aufgrund epidemiologischer Untersuchungen besteht ein zeitlicher Zusammenhang zwischen psychotischer Symptomatik und Veränderungen der Sexualhormonsekretion bei der Frau. So vermutet man, dass Östrogene am höheren Erkrankungsalter der Frau an Schizophrenie dahingehend beteiligt sind, dass ihnen möglicherweise eine schützende Wirkung zukommt. Auch das erhöhte Erkrankungsrisiko von Frauen nach der Menopause sowie die Korrelation psychiatrischer Krankenhausaufenthalte schizophrener Patientinnen mit dem Verlauf des Menstruationszyklus sprechen für diese Theorie (Häfner und Nowotny 1995).
Ferner wirken Östrogene in vitro über membranäre Mechanismen neuroprotektiv (Behl et al. 1997), sie könnten daher möglicherweise ein therapeutisches Potenzial bei demenziellen Erkrankungen besitzen. Erste Studien deuten darauf hin, dass Östrogene u. U. zu einem beschleunigten Ansprechen auf Antipsychotika bei schizophrenen Patientinnen beitragen und somit auch zu einer Dosiseinsparung solcher Medikamente führen könnten. Die bisherigen Laborergebnisse sprechen jedoch dafür, das weit weniger über den Östrogenrezeptor wirksame 17α-Estradiol statt des üblicherweise verwendeten 17β-Estradiols einzusetzen, da beide Östrogene vergleichbar neuroprotektiv wirken (Kulkarni et al. 2001), aber mit 17α-Estradiol weniger Nebenwirkungen zu erwarten sind. Eine placebokotrollierte Doppelblindstudie konnte zeigen, dass eine Augmentation einer neuroleptischen Therapie mit transdermalem Estradiol zu einer Verbesserung der Positiv-Symptomatik bei therapieresistenter Schizophrenie führen kann (Kulkarni et al. 2015).

Das psychopharmakologische Potenzial von neuroaktiven Steroiden

Theoretische Grundlagen der Steroidhormonwirkung

Das klassische Modell der Steroidhormonwirkung geht davon aus, dass Steroide durch passive Diffusion in das Zellinnere gelangen und dort an spezifische intrazelluläre Rezeptorproteine binden. Die Hormonbindung bewirkt eine Konformationsänderung der Rezeptoren durch Abdissoziation von umgebenden Proteinen, sog. Heat-shock-Proteinen. Die Hormonrezeptorkomplexe translozieren in den Zellkern und binden dort als Dimere an sog. Response-Elemente, welche spezifische Erkennungssequenzen auf den Promotoren steroidregulierter Gene darstellen. Steroidrezeptoren beeinflussen somit entscheidend die Genexpression, indem sie als Transkriptionsfaktoren wirken (Evans 1988).
Definition neuroaktiver Steroide
Es fanden sich jedoch vermehrt Hinweise, dass bestimmte Steroide auch die neuronale Erregbarkeit über membranäre Prozesse durch Interaktionen mit entsprechenden Neurotransmitterrezeptoren modulieren können (Paul und Purdy 1992; Rupprecht 2003). Für Steroide mit diesen speziellen Eigenschaften wurde die Bezeichnung „neuroaktive Steroide“ eingeführt (Paul und Purdy 1992). Während die Wirkungen von Steroiden auf genomischer Ebene Zeiträume von Minuten bis Stunden beanspruchen, die letztendlich von der Geschwindigkeit der Proteinbiosynthese bestimmt werden, spielt sich die modulatorische Wirkung neuroaktiver Steroide im Bereich von Millisekunden bis Sekunden ab. Somit stellen genomische und nongenomische Wirkungen von Steroiden im ZNS die molekulare Basis für ein breites Wirkungsspektrum dieser Steroide für neuronale Funktionen und Plastizität dar.
Neurosteroide
Verschiedene neuroaktive Steroide können vom Gehirn selbst ohne Zuhilfenahme peripherer endokriner Organe synthetisiert werden. Solche Steroide, die vom Gehirn aus Cholesterol produziert werden, werden auch als Neurosteroide bezeichnet (Baulieu 1991).
Modulation neuronaler Exzitabilität
Im Jahr 1986 wurde das erste Mal gezeigt, dass die neuroaktiven Steroide Allotetrahydroprogesteron (THP) und Allotetrahydrodeoxykortikosteron (THDOC; Abb. 4) die neuronale Exzitabilität über eine Interaktion mit dem GABAA-/Benzodiazepinrezeptorkomplex modulieren können (Paul und Purdy 1992).
Der GABAA-Rezeptor weist eine relativ komplexe molekulare Struktur auf. Er besteht aus einer Reihe von Untereinheiten, die letztendlich einen Ionenkanal bilden, durch welchen ein Chloridionenstrom in das Zellinnere fließt (Rupprecht 2003). Am GABAA-Rezeptor greifen Agonisten an, z. B. GABA und Muscimol, jedoch auch Modulatoren, wie z. B. Benzodiazepine und Barbiturate. Die neuroaktiven Steroide THP und THDOC sind in der Lage, t-Butylbizyklophosphorothionat (TBPS) vom Chloridionenkanal mit einer höheren Affinität als Barbiturate zu verdrängen und den GABA-induzierten Chloridionenstrom zu verstärken. Somit stellen diese neuroaktiven Steroide effektive positive allosterische Modulatoren des GABAA-Rezeptors dar, indem sie die Anzahl und die Dauer der Öffnungen des Ionenkanals verlängern (Paul und Purdy 1992).
Während 3α-reduzierte neuroaktive Steroide wie THP und THDOC als positive allosterische Modulatoren des GABAA-Rezeptors gelten, besitzen Dehydroepiandrosteron-(DHEA-)Sulfat und Pregnenolon-Sulfat funktionell-antagonistische Eigenschaften (Paul und Purdy 1992). Somit üben endogene 3α-reduzierte neuroaktive Steroide möglicherweise funktionell bedeutsame positiv-allosterische Wirkungen am GABAA-/Benzodiazepinrezeptorkomplex aus, die sich vielleicht auch therapeutisch nutzen lassen.
Lange Zeit ging man davon aus, dass Steroide entweder die Genexpression über Steroidrezeptoren im Sinne des klassischen Modells der Steroidwirkung regulieren oder aber die neuronale Exzitabilität über eine Modulation von Ionenkanälen verändern (Paul und Purdy 1992). Dieses Modell konnte jedoch dahingehend modifiziert werden, dass 3α,5α-reduzierte neuroaktive Steroide sowohl die neuronale Exzitabilität beeinflussen als auch die Genexpression über den Progesteronrezeptor nach intrazellulärer Oxidation regulieren (Rupprecht 2003; Abb. 5). Es findet somit ein intrazelluläres Wechselspiel zwischen genomischen und nongenomischen Steroideffekten statt, bei dem die Expression der beteiligten Rezeptoren und deren Untereinheiten sowie der entsprechenden Enzyme eine wichtige Rolle spielt (Abb. 5).
Anästhetische Eigenschaften
Vor über 50 Jahren wurden mögliche anästhetische Wirkungen von 3α-reduzierten neuroaktiven Steroiden erstmals beschrieben. Im Tierexperiment bewirkte die intrazerebroventrikuläre Gabe von Progesteron und einigen seiner GABA-aktiven Metaboliten eine Verminderung der Schmerzschwelle (Paul und Purdy 1992). Auch eine klinische Studie konnte zeigen, dass durch Infusion einer Pregnanolonemulsion Anästhesie erzeugt wird.
Antikonvulsive Potenz
Weiterhin besitzen die natürlich vorkommenden 3α-reduzierten neuroaktiven Steroide antikonvulsive Eigenschaften (Paul und Purdy 1992; Rupprecht 2003). Darauf aufbauend wird gegenwärtig versucht, synthetische Analoga zu entwickeln, die als Antiepileptika eingesetzt werden könnten. Für eine mögliche antiepileptische Potenz solcher Steroide spricht auch, dass während eines Alkoholentzugssyndroms eine erhöhte Krampfanfälligkeit besteht und während eines solchen Entzugssyndroms erniedrigte Konzentrationen von endogenen 3α-reduzierten neuroaktiven Steroiden gemessen wurden (Rupprecht 2003).

Sonstige therapeutische Optionen

3α,5α-reduzierte neuroaktive Steroide
Die funktionell-agonistische Wirkung von 3α,5α-reduzierten neuroaktiven Steroiden am GABAA-Rezeptor lässt Spekulationen über mögliche anxiolytische Wirkungen bei Angsterkrankungen, z. B. der Panikstörung oder der generalisierten Angststörung, zu. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ließe sich auch für Schlafstörungen diskutieren. Schlaf-EEG-Untersuchungen nach Gabe von Progesteron als Vorläufermolekül erbrachten beim Tier (Lancel et al. 1996) und beim Menschen (Friess et al. 1997) ein Schlaf-EEG-Profil mit einer Zunahme von Non-Rapid-Eye-Movement- (Non-REM-)Schlaf, einer Abnahme der EEG-Aktivität im Deltafrequenzbereich sowie einer Zunahme der EEG-Aktivität im Betafrequenzbereich ähnlich der von Benzodiazepinen und weisen daher in diese Richtung. Mittlerweile gibt es Neuentwicklungen von Anxiolytika, die darauf abzielen, die Konzentrationen endogener 3α,5α-reduzierter neuroaktiver Steroide zu erhöhen. So konnte gezeigt werden, dass selektive Liganden des Translokatorproteins 18 kDa in der Lage sind, die Konzentrationen solcher endogener 3α,5α-reduzierter neuroaktiver Steroide im Gehirn zu erhöhen und über diesen Mechanismus zu einer Verbesserung der GABAergen Neurotransmission führen. Ein solcher Ligand war sowohl im Tierexperiment als auch bei einer ersten klinischen Proof-of-Concept-Studie anxiolytisch wirksam und könnte somit eine neue Klasse von Anxiolytika ohne die bekannten Nebenwirkungen der Benzodiazepine repräsentieren (Rupprecht et al. 2009).
Pregnenolon
In tierexperimentellen Verhaltensuntersuchungen wurde eine Verbesserung der Gedächtnisleistungen nach intrazerebroventrikulärer Gabe von Pregnenolon beschrieben. Diese Verbesserung kognitiver Funktionen sind möglicherweise den N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-)rezeptoragonistischen Eigenschaften von Pregnenolonsulfat zuzuschreiben, da NMDA-Rezeptorantagonisten kognitive Funktionen beeinträchtigen können. Erste klinische Untersuchungen zum Einfluss einer oralen Gabe von Pregnenolon auf den Schlaf des Menschen wiesen auf eine inverse GABA-agonistische Wirkung hin (Rupprecht 2003).
DHEA
Da DHEA-Sulfat und Pregnenolonsulfat am GABAA-Rezeptor auf zellulärer Ebene ähnlich wirken, sind gedächtnisfördernde Eigenschaften auch nach Gabe von DHEA zu erwarten. Im Tierexperiment wurden gedächtnisfördernde Effekte bereits bei Nagetieren nachgewiesen (Flood et al. 1988). Eine klinische Schlafstudie konnte eine Zunahme von REM-Schlaf nach oraler Gabe von DHEA bei männlichen Probanden zeigen (Friess et al. 1995), welche mit potenziellen gedächtnisfördernden Effekten vereinbar wäre. DHEA-Konzentrationen nehmen mit dem Alter ab und verminderte Konzentrationen von DHEA wurden bei Patienten mit demenziellen Erkrankungen, z. B. der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ und der Multiinfarktdemenz, beobachtetet. Daher eröffnet eine zusätzliche Gabe von DHEA u. U. therapeutische Möglichkeiten bei Patienten mit kognitiven Defiziten, z. B. demenziellen Erkrankungen oder depressiven Störungen im Alter. Allerdings ist bei der Bewertung der ersten Studien über erniedrigte DHEA-Konzentrationen bei demenziellen Erkrankungen Vorsicht angebracht, da in größeren epidemiologischen Untersuchungen weder Zusammenhänge zwischen dem Vorliegen einer demenziellen Erkrankung noch zwischen Messungen der kognitiven Leistungsfähigkeit bei einer älteren Normalbevölkerung (Rupprecht 1997) und den Konzentrationen von DHEA gefunden wurden.
Fazit
Neuroaktive Steroide besitzen eine Vielzahl bislang therapeutisch noch weitgehend ungenutzter psychopharmakologischer Eigenschaften, deren klinische Wertigkeit und Indikationsgebiet in entsprechenden klinischen Studien künftig weiter untersucht werden müssen. Die Physiologie und Pathophysiologie von neuroaktiven Steroiden schaffen die Grundlage für deren möglichen Einsatz in der Therapie neuropsychiatrischer Krankheitsbilder und tragen zum weiteren Verständnis von deren biologischen Determinanten bei.
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