Psychoneuroimmunologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Psychoneuroimmunologie ist ein Fachgebiet, das sich in den letzten Jahren sehr rasch entwickelt und die gegenseitige Beeinflussung von Nerven- und Immunsystem sowie die Auswirkungen auf das Verhalten und das Befinden zum Gegenstand hat. Das Spektrum dieses Gebietes reicht von In-vitro-Studien von Gewebe und Lymphozyten bis zu Untersuchungen von Stresseinflüssen, Stressverarbeitung und Persönlichkeitseigenschaften auf die Funktion des Immunsystems und der Rolle psychischer Faktoren bei Infektions- und Tumorerkrankungen einschließlich der Effekte psychotherapeutischer Interventionen. Fragen der Verhaltensmedizin und tierexperimentelle Untersuchungen, z. B. die Konditionierung einer Immunantwort, gehören ebenso zu diesem Gebiet. Es lässt sich also eine ganze Bandbreite von Forschungsrichtungen subsumieren.

Es ist bekannt, dass Untersuchungen des menschlichen Immunsystems eine Reihe methodischer Probleme mit sich bringen, denn verschiedene Komponenten des Immunsystems werden durch Variablen beeinflusst, die bei Humanuntersuchung nur schwer kontrollierbar sind und möglicherweise mit zu divergierenden Befunden beitragen. Dazu gehören Alter, Schlaf, Alkohol- und Drogenkonsum, Pharmaka, Ernährungsgewohnheiten, Tagesrhythmus, Stress, Rauchen und körperliches Training ebenso wie Infektionen, Tumoren etc.

Über die Interaktion von ZNS, endokrinem System und Immunsystem ist inzwischen vieles bekannt. Zytokine kommunizieren mit im ZNS exprimierten Rezeptoren und beeinflussen verschiedene Funktionen, z. B. aktiviert IL-1 einerseits die ACTH-Ausschüttung und induziert andererseits Schlaf.

Glukokortikoide hemmen die Zytokinproduktion und supprimieren die Immunantwort in vivo. Von Androgenen wurden supprimierende Effekte auf die Immunantwort beobachtet, während Thyroxin, GH und Insulin sie stimulieren. Östrogene supprimieren in höheren Dosen die zelluläre Immunantwort, während niedrigere Dosen eine stimulatorische Wirkung haben. Die erhöhte Rate von Autoimmunerkrankungen wie Sklerodermie, rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes bei Frauen weist auf eine mögliche Beteiligung von Sexualhormonen an einer Immundysregulation hin.

Zytokine vermitteln Informationen zwischen Zellen des peripheren Immunsystems und des ZNS. Sie werden z. T. aktiv durch die Blut-Hirn-Schranke transportiert, jedoch auch im ZNS von aktivierten Astrozyten und Mikroglia gebildet. IL-1, IL-2, IL-6 und TNF-α sind die wichtigsten aktivierenden Zytokine, von welchen verschiedene Funktionen im ZNS bekannt sind.

Befunde der letzten Jahre zeigen, dass Zytokinwirkungen auch für psychische Erkrankungen von Bedeutung sind. Seit längerer Zeit ist die enge Verbindung von ZNS, endokrinem System und Immunsystem bekannt. Zytokine im ZNS sind dabei an verschiedenen Regulationsmechanismen beteiligt. Dazu gehören:

Besondere Bedeutung für psychische Erkrankungen dürften die Zytokineffekte auf Neurotransmitter des Katecholaminsystems haben. IL-1 stimuliert die Katecholaminausschüttung in peripheren Körperregionen, aber auch im ZNS, besonders ausgeprägt im Hirnstamm und im Hypothalamus. Hier wurden nach intraventrikulärer, aber auch peripherer Gabe von IL-1-Erhöhungen von Noradrenalin, von Serotonin und von deren Abbauprodukten gefunden (Zalcman et al. 1994).

„Unspezifische“ Liquorauffälligkeiten, z. B. Blut-Hirn-Schrankenstörungen, finden sich regelmäßig bei etwa 20–30 % der psychiatrischen Patienten. Untersuchungen der Psychiatrischen Universitätsklinik München an Schizophrenen ergaben eine Blut-Hirn-Schrankenstörung bei 27 % und eine intrathekale IgG-Bildung bei 15 % der Patienten.

Erhöhte Immunglobuline und Schrankenstörung sind Teil eines Immunprozesses, letztlich wahrscheinlich eines milden entzündlichen Prozesses. Bei akuten, fulminanten entzündlichen Prozessen, etwa im Rahmen einer bakteriellen oder viralen Meningitis oder Enzephalitis, zeigen sich weit ausgeprägtere Störungen der Blut-Hirn-Schranke. Die Zeichen eines leichten entzündlichen Prozesses bei psychischen Störungen unterschiedlicher diagnostischer Zuordnung haben zur Formulierung der „milden Enzephalitis-Hypothese“ durch Bechter geführt (Müller und Bechter 2013). Die signifikanten Korrelationen von Psychopathologie und IgG-Gehalt weisen auf enge Zusammenhänge zwischen Immunprozess und Erkrankung hin.

Eine Schrankenstörung ist mit der Aktivierung von Astrozyten verbunden, denn die kapillären Endothelzellen, die die Blut-Liquor-Schranke bilden, sind fast vollständig von Astrozyten umgeben, welche die Blut-Liquor-Schranke über die Endothelialzellen der kleinen Gefäße modulieren (Benveniste 1992). Eine Störung führt vermutlich wiederum zu einer sekundären Aktivierung der Zytokinkaskade im ZNS.

Der physiologische Sinn liegt darin, dass Antigene durch einen Immunprozess im ZNS unschädlich gemacht werden. So zeigen z. B. Infektionen mit Herpesviren, die Gliazellen nicht aktivieren können, klinisch weitaus ungünstigere Verläufe als Infektionen mit Herpesviren, die Astrozyten in die Immunantwort einbeziehen (Lewandowski et al. 1994).

Durch die bidirektionale Verbindung kann ein zunächst lokal im ZNS ablaufender Prozess nach Öffnung der Blut-Hirn-Schranke das periphere Immunsystem aktivieren, was zur Aktivierung eines Immunprozesses, aber auch zur Aktivierung gegenregulatorischer Prozesse und damit letztlich zur klinischen Kontrolle eines entzündlichen ZNS-Prozesses führen kann (Abb. 2).

Mit der Entwicklung moderner immunologischer Methodik trat zunächst die zelluläre Immunologie in den Mittelpunkt des Interesses. Analysen des zellulären Immunsystems bei psychischen Erkrankungen gehen davon aus, dass sich Veränderungen im ZNS in der Zusammensetzung verschiedener funktioneller Gruppen von Lymphozyten im Blut widerspiegeln. Methodisch lehnt sich die psychoneuroimmunologische Forschung dabei an neurologische ZNS-Erkrankungen an, wie z. B. die multiple Sklerose, bei der sich Veränderungen in der Zusammensetzung der Lymphozytenpopulationen im Blut feststellen lassen.

Heute geht man davon aus, dass zur Aufrechterhaltung oder gesunden Homöostase bestimmte Lymphozytenpopulationen permanent durch das ZNS „patroullieren“ und in geringem Ausmaß ein ständiger Austausch von Lymphozyten zwischen ZNS und Blut stattfindet. Durch Signale von ZNS-Zellen – vermutlich zunächst der Präsentation eines Antigens, z. B. durch Mikrogliazellen und der folgenden Antigenerkennung durch Lymphozyten – kommt es zu einer Invasion, verbunden mit der raschen Vermehrung bestimmter Zellklone, die wahrscheinlich über das periphere Blut transportiert werden. Dieser Vorgang ist mit einer erhöhten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke verbunden, wobei den Adhäsionsmolekülen eine Schlüsselrolle zuzukommen scheint (Hampel et al. 1996).

Einer der Mechanismen, der in die Interaktion zwischen dem Immunsystem und den Neurotransmittersystemen involviert ist, ist der Tryptophan-Kynurenin-Metabolismus (Abb. 3). Die Aktivierung des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) dieses Metabolismus katalysiert die Produktion von Kynureninsäure. IDO wird von proinflammatorisch wirkenden Zytokinen wie TNF-α, IL-1 oder IL-6 aktiviert, von antiinflammatorischen Zytokinen inhibiert.

Astrozyten spielen eine Schlüsselrolle in der Produktion von Kynureninsäure (KYNA) im ZNS und sind deren Hauptressource (Maes et al. 1997). Kynurenin wird in erster Linie in Makrophagen und Mikrogliazellen, aber auch in Astrozyten metabolisiert. Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO), ein wichtiges Enzym im Kynureninmetabolismus, findet sich nicht in humanen Astrozyten (Müller et al. 1999). Entsprechend wurde beschrieben, dass Astrozyten 3-Hydroxy-Kynurenin (3-HK) nicht produzieren können, hingegen größere Mengen der frühen Metabolite wie KYN und KYNA (Müller et al. 1999). Dieser Befund ist in Übereinstimmung mit der Beobachtung in Tiermodellen, dass die Hemmung von KMO zu einem Anstieg der KYNA-Produktion im ZNS führt (Pollmächer et al. 2001). Der vollständige Metabolismus von Kynurenin zu Quinolinsäure (QUIN) wird v. a. in Mikrogliazellen beobachtet, während in Astrozyten nur eine kleine Menge Quinolinsäure über einen Nebenarm des Kynureninmetabolismus synthetisiert wird. Aufgrund des Mangels von Kynurenin-Hydroxylase (KYN-OHse), kann KYNA im Falle eines gesteigerten Tryptophanabbaus zu Kynurenin in Astrozyten kumulieren.

Monozytäre Zellen, die das ZNS infiltrieren sind ein zweiter Schlüssel in der Metabolisierung von 3-HK: Sie helfen Astrozyten bei der weiteren Metabolisierung von 3-HK zu Quinolinsäure (Müller et al. 1999).

Das heißt, abhängig von der Immunlage entsteht entweder ein Übergewicht des N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Agonisten KYNA oder des NMDA-Antagonisten QUIN. Da Kynureninsäure als als NMDR-Rezeptorantagonist in den glutamatergen Stoffwechsel eingreift, kann der proinflammatorische Immunstatus die glutamaterge Überfunktion, die bei Schizophrenie häufig beschrieben wurde, erklären. Bei depressiven Störungen hingegen wird ein Mangel der glutamatergen Neurotransmission diskutiert, die ein Resultat des Übergewichts von QUIN darstellen könnte. KYNA ist darüber hinaus auch ein Antagonist am α7-Nikotinrezeptor. Dieser Rezeptor ist für kognitive Funktionen von erheblicher Bedeutung, Antagonismus am α7-Nikotinrezeptor ist mit kognitiver Einschränkung verbunden.

Zudem weisen QUIN und 3-HK neurotoxische Effekte auf, während KYNA neuroprotektive Eigenschaften besitzt. Da Tryptophan einen Ausgangspunkt für die Produktion von Serotonin darstellt und auch in den melatonergen Stoffwechsel involviert ist, wirken sich Veränderungen im Tryptophanstoffwechsel einerseits auf den glutamatergen, aber auch auf den serotonergen und melatonergen Stoffwechsel aus. Insofern stellt der Tryprophan-Kynurenin-Metabolismus ein wichtiges Bindeglied in Hinblick auf Veränderungen im Immunsystem und dessen Auswirkungen auf Neurotransmitter, die bei psychischen Störungen eine wesentliche Rolle spielen, dar.

Einen deutlichen Hinweis, dass das Immunsystem intensiv in kognitive Prozesse involviert ist, zeigte eine Studie, die im Tierversuch einen engen Zusammenhang zwischen dem T-zellulären Immunsystem und kognitiven Fähigkeiten untersuchte. Es wurden Mäuse mit einer schweren kombinierten Immundefizienz im Vergleich zu gesunden Versuchstieren untersucht, als Untersuchungsparadigmen diente der Pre-Puls-Inhibition-Test und der Morris-Water-Maze-Test, der Gedächtnis und Lernen repräsentiert. Dabei zeigte sich, dass die T-Zell-defizienten Mäuse im Vergleich zu Wildtypmäusen ein schlechteres Lernverhalten aufwiesen, d. h. sie lernten langsamer. Gleichzeitig vergaßen sie schneller das, was sie gelernt hatten. Wurden diese Mäuse mit T-Zellen anderer Mäuse substituiert, dann war sowohl eine Verbesserung beim Lernen, als auch des Gedächtnisses nachweisbar. Wurden die Versuchstiere mit dem NMDA-Antagonisten MK801 oder anderen, ähnlich wirkenden Substanzen behandelt, verschlechterte sich die kognitive Performanz weiter. Wurde allerdings gleichzeitig Copaxone, ein T-Zell-Stimulator zu den Substanzen dazugegeben, zeigten sich dieselben Lern- und Gedächtnisleistungen wie bei Wildtypmäusen. Diese Untersuchung demonstriert, dass eine intakte T-zelluläre Immunantwort für eine intakte kognitive Leistung erforderlich ist (Kipnis et al. 2004). In Anbetracht dessen, dass die T-zelluläre Immunantwort vom etwa 55. Lebensjahr an einen Alterungsprozess aufweist (Immunosenescence), kann die Immundefizienz im Alter möglicherweise auch kognitive Defizite im Alter erklären. Diesen Ansatz verfolgte auch die Maastricht Aging Study, die nahezu 100 gesunde Probanden mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren in Hinblick auf Entzündungsmarker und kognitive Tests im Längsschnitt verfolgte. Dabei zeigte sich, dass hohe Haptoglobin-Werte (APP) signifikant negativ mit dem Verlauf der kognitiven Fähigkeiten, gemessen mit dem Stroop-Test und dem Auditory Verbal Learning Test, korrelierten. Hohe Spiegel von C-reaktivem Protein korrelierten ebenfalls signifikant negativ mit dem Verlauf der kognitiven Fähigkeiten (Auditory Verbal Learning Test) nach 3 und 6 Jahren. Geringere kognitive Fähigkeiten waren also mit höherer Konzentration von CRP und Haptoglobin assoziiert. In einem ähnlichen Design wurden in einer prospektiven Kohortenstudie an 4.200 Personen CRP und IL-6 als inflammatorische Marker verfolgt und nach etwa 7 und 12 Jahren wurden kognitive Tests durchgeführt. Hier fand sich, dass CRP und IL-6 signifikant mit der kognitiven Leistung assoziiert waren, v. a. bei Männern. Höhere Level von proinflammatorischen Markern in der Lebensmitte sind mit geringerer kognitiver Leistungsfähigkeit und schwach mit der Abnahme kognitiver Fähigkeiten korreliert (Gimeno et al. 2008). Auch im Tierversuch zeigte sich, dass eine erhöhte Ausschüttung von IL-6 zu Defiziten bei Lernen und Gedächtnis führt (Heyser et al. 1997); IL-6-KO-Mäuse hingegen waren weniger gefährdet, einmal Gelerntes zu vergessen, und zeigten insgesamt eine bessere kognitive Leistung als Wildtypmäuse (Braida et al. 2004). Interessanterweise resultierte auch die intraventrikuläre Gabe von anti-IL-6-Antikörpern in einer verbesserten Gedächtnisfunktion (Balschun et al. 2004).

Dass Psychosen Folge von Immunprozessen sein können, zeigt das Auftreten psychotischer Phänomene bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Antiphospholipidsyndrom (Kurtz und Müller 1994), bei denen sich ZNS-Immunprozesse nachweisen lassen.

Aus klinischer Sicht zeigen sich Parallelen zwischen Autoimmunerkrankungen und insbesondere Schizophrenien und affektiven Störungen. Dazu gehören der häufig frühe Erkrankungsbeginn, die genetische Vulnerabilität und der schub- bzw. phasenhafte Verlauf. Parallelen zwischen multipler Sklerose und dem gehäuften Auftreten sowohl schizophreniformer Syndrome (Stevens 1988) als auch affektiver Störungen (Berrios und Quemada 1990) bei MS wurden v. a. gezogen, um auf eine mögliche Immunpathogenese bzw. ähnliche pathogenetische Mechanismen dieser Störungen aufmerksam zu machen.

Umgekehrt konnte eine bahnbrechende epidemiologische Studie aus Dänemark nicht nur einen klaren Zusammenhang zwischen Infektionserkrankungen und einem erhöhten Risiko sowohl für Depression als auch für Schizophrenie belegen, sondern sie zeigte auch, dass die Diagnose einer Autoimmunerkrankung das Risiko, später an einer Schizophrenie oder Depression zu erkranken, statistisch signifikant steigert. Gleichgültig für das erhöhte Risiko war dabei die Art oder Lokalisation der Autoimmunerkrankung (Benros et al. 2012).

Diese Befunde unterstreichen den klaren Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Immunsystems und psychischen Störungen.

Ein weiteres Beispiel für den Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Immunsystems und des Auftretens depressiver Symptome bis hin zu einer klinisch manifesten Depression einschließlich der Gefahr von Suizidalität ist der Einsatz von Interferon-α im therapeutischen Setting. Interferon-α ist ein Teil der Standardbehandlung bei chronischer Hepatitis C, aber auch bei verschiedenen malignen Erkrankungen wie malignes Melanom oder Nierenzellkarzinom. Die Prävalenzraten für das Auftreten eines depressiven Syndroms schwanken stark, zwischen 16 % und 58 % der behandelten Patienten. Mit höheren Dosen von Interferon-α und längerer Behandlungsdauer steigt das Risiko, eine behandlungsbedürftige Depression zu entwickeln. Wenn „Fatigue“ als Symptom mit berücksichtigt wird, beträgt die Prävalenz des depressiven Syndroms unter Interferon-α-Therapie bis zu 80 % (Capuron et al. 2002). Neben der depressiven Verstimmung werden unter Interferon-α-Behandlung v. a. Müdigkeit, Insomnie, Gewichtsverlust, Appetitverlust geschildert, aber auch kognitive Einschränkungen beschrieben. Antidepressiva wie z. B. SSRIs zeigen sowohl therapeutische als auch prophylaktische Effekte in Hinblick auf ein Interferon-α-induziertes depressives Syndrom.

Ein immunbasierter therapeutischer Ansatz für Schizophrenie wurde bereits vor vielen Dekaden erstmals vorgeschlagen: der Nobelpreisträger Julius Ritter Wagner von Jauregg entwickelte eine Vakzinierungsbehandlung für Psychosen (der Begriff Schizophrenie war noch nicht eingeführt; Wagner von Jauregg 1926). Er behandelte Patienten erfolgreich mit Vakzinen für Tuberkulose, Malaria und Salmonella typhi, indem er die Typ 1-Immunantwort stimulierte (Müller et al. 2005b). Diese immunbasierte Vakzinierungsbehandlung wurde während der ersten Dekaden des 20. Jahrhunderts entwickelt, allerdings – obwohl vielversprechend – außerhalb der deutschsprachigen Länder nicht etabliert, speziell nach der Einführung der Elektrokrampftherapie und später der Antipsychotika. Außer für Entzündungshemmer – speziell die Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren werden unten diskutiert – existieren nur sehr vorläufige Daten für weitere immunbasierte Therapieformen.

Einige Studien wurden mit Omega-3-Fettsäuren bei Schizophrenie durchgeführt. Bisher sind die Ergebnisse inkonsistent und die Effektgröße ist gering (Ross et al. 2007). Hochinteressant sind die Ergebnisse einer 12-monatigen Studie von Amminger et al. (2010), welche bei Personen mit Prodromalsymptomen, also eine Hochrisikopopulation für Schizophrenie, eine signifikant geringere Übergangsrate zur Psychose in der Omega-3-Fettsäure-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe fand.

In der Tat zeigte eine prospektive, randomisierte doppelblinde Studie mit dem COX-2-Inhibitor Celecoxib Add-on zu Risperidon bei akuter Exazerbation von Schizophrenie einen therapeutischen Effekt von Celecoxib (Müller et al. 2002). Immunologisch fand sich ein Anstieg der Typ-1-Immunantwort unter Celecoxibbehandlung (Müller et al. 2004a). Der Befund eines klinischen Vorteils des COX-2-Inhibitors konnte allerdings in einer zweiten Studie nicht repliziert werden. Eine weitere Analyse der Daten ergab, dass der klinische Effekt von der Erkrankungsdauer abhängt (Müller et al. 2004b). Dies stimmt mit Ergebnissen aus Tierversuchen überein, die zeigen, dass die Effekte der COX-2-Inhibition auf Zytokine, Hormone und speziell Verhaltensauffälligkeiten zum einen von der Dauer der vorhergehenden Veränderungen und zum anderen von der Dauer der COX-2-Inhibitor-Gabe abhängen (Casolini et al. 2002). Weitere klinische Studien mit einem ähnlichen randomisierten, doppelblinden plazebokontrollierten Design mit 400 mg Celecoxib Add-on zu Risperidon, z. B. einer iranischen Stichprobe von Patienten mit chronischer Schizophrenie (Akhondzadeh et al. 2007), ergaben ähnliche positive Aspekte der COX-2-Inhibition. Hingegen zeigte Celecoxib keinen Vorteil bei langandauernden chronisch kranken schizophrenen Patienten (Rapaport et al. 2005). Die Ergebnisse einer 6-wöchigen randomisierten doppelblinden Studie mit Celecoxib Add-on zu Amisulprid bei schizophrener Erstmanifestation unterstreichen die Effekte der Kurzzeitbehandlung mit einem COX-2-Inhibitor in frühen Stadien der Schizophrenie: Die Celecoxibgruppe zeigte ein signifikant besseres Ergebnis, nicht nur auf der PANSS-Totalskala, sondern auch auf der PANSS-Negativ- und der PANSS-Global-Skala (Müller et al. 2010). Effekte von COX-2-Inhibitoren auf Kognition (Müller et al. 2005a) und die allgemeine Psychopathologie (Akhondzadeh et al. 2007) wurden bereits früher beschrieben. Ein Effekt auf die Kognition konnte auch aufgrund der Tierexperimente mit COX-2-Inhibitoren erwartet werden: COX-2-Inhibition hat einen direkten Effekt auf entzündlich induzierte Hemmung der Long-Term-Potentiation (LTP), ein Tiermodell für Kognition (Müller et al. 2005a; Cumiskey et al. 2007). Die ausgeprägteren Effekte auf Kognition im Tiermodell mit einer genetischen Überexpression von COX-2 konnten durch Einsatz eines selektiven COX-2-Inhibitors gebessert werden (Melnikova et al. 2006).

COX-Inhibition hat unterschiedliche Effekte auf den Kynureninmetabolismus: Während COX-1-Inhibition die KYNA-Konzentration steigert, hemmt COX-2 sie (Schwieler et al. 2005).

Metaanalysen unterstreichen, dass COX-2-Inhibition deutliche therapeutische Effekte, v. a. in frühen Stadien der schizophrenen Erkrankung aufweist (Sommer et al. 2012; Nitta et al. 2013). Die Daten in Hinblick auf chronische Verläufe der Schizophrenie sind kontrovers, bei chronisch entzündlichen klinischen Prozessen lässt sich in der Regel kein Effekt einer kurzzeitigen entzündungshemmenden Behandlung erwarten. COX-2-Inhibition ist einerseits ein interessanter Ansatz in der Schizophrenie-Therapie, v. a. in Hinblick auf „proof of concept“-Untersuchungen. Vor der praktischen routinemäßigen Anwendung ist intensive weitere Forschung erforderlich.

Aufgrund der erhöhten Konzentration proinflammatorischer Zytokine und PGE2 bei depressiven Patienten und des Zusammenhangs mit der depressiven Symptomatik würde man erwarten, dass eine antientzündliche Behandlung antidepressive Effekte mit sich bringt. Speziell die COX-2-Inhibitoren scheinen gute Effekte erwarten zu lassen, denn Tierversuche zeigen, dass COX-2-Inhibition den Anstieg der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, TNF-α und von PGE₂ hemmen, aber auch mit dem Anstieg proinflammatorischer Zytokine verbundene klinische Symptome wie Angst und kognitive Beeinträchtigung verhindern.

Neben der Hemmung der IL-1- und IL-6-Ausschüttung beeinflussen COX-2-Inhibitoren – entweder direkt oder über ZNS-Immunmechanismen – das serotonerge System im ZNS. Im Tiermodell zeigte sich, dass Therapie mit dem COX-2-Inhibitor Rofecoxib zu einem Anstieg von Serotonin im frontalen und temporo-parietalen Kortex führte. Aufgrund des Serotoninanstiegs würde man eine antidepressive Wirkung von COX-2-Inhibitoren erwarten.

In einer eigenen Studie mit dem selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib bei depressiven Patienten zeigte sich ein signifikanter therapeutischer Effekt des COX-2-Hemmers auf die depressive Symptomatik (Müller et al. 2006). Inzwischen wurde dieser Befund von einer anderen Gruppe repliziert (Akhondzadeh et al. 2009). Obwohl die Daten vorsichtig interpretiert werden müssen und intensive weitere Forschung erforderlich ist, um die therapeutischen Effekte von COX-2-Inhibitoren (und anderer antientzündlicher Substanzen) bei Depression zu untersuchen, sind diese Befunde ermutigend für weitere Untersuchungen, die sich mit der entzündlichen Hypothese der Depression in Hinblick auf Pathogenese, Verlauf und Therapie beschäftigen. Aus ethischen Gründen wurde die Medikation von Celecoxib Add-on verabreicht. Inwieweit eine Monotherapie mit einem COX-2-Inhibitor erfolgreich sein kann, müssen weitere Studien zeigen. Die Rolle eines entzündlichen Prozesses bei psychischen Störungen sollte ebenso wie die antientzündliche Therapie mehr in den Fokus der Forschung rücken; COX-2-Inhibition könnte dabei eine therapeutische Option unter anderen Immunmodulatoren darstellen, wobei die Erhebung des Immunstatus bei Schizophrenen zur Entscheidung über eine antiinflammatorische Behandlung beitragen könnte.

Inzwischen liegen auch für Studien mit COX-2-Inhibitoren Metaanalysen vor, die signifikante klinische Effekte der COX-2-Inhibitoren bei Depression belegen (Na et al. 2013; Köhler et al. 2014).

Erwähnenswert sind weitere Untersuchungen die gezeigt haben, dass auch TNF-α-Antagonisten klinisch antidepressive Effekte aufweisen und dass auf der anderen Seite nicht nur Antidepressiva, sondern auch andere klassische und effektive antidepressive Verfahren eine Herunterregulation der proinflammatorischen Immunantwort bewirken. So zeigte sich unter erfolgreicher Behandlung mit Elektrokrampftherapie eine Normalisierung von vorher erhöhten TNF-α-Spiegeln.

Dank rascher Fortschritte der Kenntnisse der funktionellen Zusammenhänge zwischen Immunprozessen und Neurotransmittern können nun ältere Befunde besser eingeordnet werden. Die bei einem Teil der Patienten auftretenden Störungen der Blut-Liquor-Schranke oder die autochthone IgG-Produktion sind Indikatoren für einen Immunprozess im ZNS bzw. einer Interaktion ZNS/peripheres Immunsystem. Ein an der Funktion des Zytokinnetzwerks im ZNS orientiertes Modell kann erklären, wie ein autochthoner Prozess unter Einbeziehung von Überträgermolekülen des Immunsystems zunächst weitgehend unabhängig von peripheren Immunprozessen eine Krankheitsentwicklung einleitet, welche möglicherweise erst in einem zweiten Schritt einen peripheren Immunprozess in Gang setzt, durch dessen Eigendynamik es dann zu einer Chronifizierung des Krankheitsbildes kommen kann (Müller und Ackenheil 1998). Auch Mechanismen des zellulären Immunsystems können nun besser eingeordnet werden, da eine differenziertere funktionelle Analyse durch genauere Kenntnis der Funktion von Subgruppen von Lymphozyten und durch methodische Fortschritte möglich ist.

Kein anderes Gebiet der Medizin bringt derzeit so rasche Fortschritte wie die Immunologie. Aufgrund der leichteren Zugänglichkeit, der für viele Erkrankungen vorhandenen Tiermodelle und der Bedeutung des peripheren Immunsystems für z. B. Infektiologie, Tumorimmunologie und Transplantationsmedizin, ist der Kenntnisstand der peripheren Immunologie gegenüber dem der Neuroimmunologie und erst recht der Psychoneuroimmunologie wesentlich entwickelter. So ist die Bedeutung einer Reihe neu entdeckter Zytokine, die z. T. auch im ZNS exprimiert werden, für Vorgänge im ZNS und speziell für neuronale Vorgänge bisher völlig unbekannt.

Ein Modell der Immunpathogenese psychischer Störungen muss Zytokinwirkungen im ZNS ebenso wie Funktionen des peripheren zellulären Immunsystems und der Blut-Hirn-Schranke berücksichtigen. Die Immungenetik kann zu einer erhöhten Suszeptibilität beitragen. Ein solches Modell bietet nicht nur einen faszinierenden Denkansatz – auch eine zunehmende Zahl von Befunden stützen die Annahme, dass Zytokine, möglicherweise über den Weg ihres regulatorischen Einflusses auf Neurotransmitter, eine wesentliche Rolle in der Pathogenese psychischer Erkrankungen spielen. Immunologische Effekte von Psychopharmaka stellen möglicherweise nicht allein eine Nebenwirkung dar, sondern einen Teil der therapeutischen Effizienz. Dies kann weitreichende Auswirkungen auf eine zukünftige Immunpsychopharmakologie haben (Müller 1995).