Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Norbert Müller

Begriffsbestimmung Psychoneuroimmunologie und historische Aspekte

Psychoneuroimmunologie ist ein Fachgebiet, das sich in den letzten Jahren sehr rasch entwickelt und die gegenseitige Beeinflussung von Nerven- und Immunsystem sowie die Auswirkungen auf das Verhalten und das Befinden zum Gegenstand hat. Das Spektrum dieses Gebietes reicht von In-vitro-Studien von Gewebe und Lymphozyten bis zu Untersuchungen von Stresseinflüssen, Stressverarbeitung und Persönlichkeitseigenschaften auf die Funktion des Immunsystems und der Rolle psychischer Faktoren bei Infektions- und Tumorerkrankungen einschließlich der Effekte psychotherapeutischer Interventionen. Fragen der Verhaltensmedizin und tierexperimentelle Untersuchungen, z. B. die Konditionierung einer Immunantwort, gehören ebenso zu diesem Gebiet. Es lässt sich also eine ganze Bandbreite von Forschungsrichtungen subsumieren.

Interaktion von Immunsystem und ZNS

Zahlreiche Interaktionen des Immunsystems mit dem ZNS wurden in den letzten Jahren beschrieben. Dabei hat das hohe Interesse der Forschung auf diesem Gebiet prinzipiell 2 Gründe:
1.
Einflüsse des ZNS (einschließlich des neuroendokrinen Systems) wie psychische Prozesse und psychopathologische Auffälligkeiten modulieren mittels der Aktivität des Immunsystems die Vulnerabilität zu somatischen Erkrankungen, z. B. Infektionen.
 
2.
(Direkte oder indirekte) Beeinträchtigungen des Immunsystems prädisponieren wahrscheinlich für psychische Erkrankungen, einschließlich Psychosen und depressive Syndrome.
 
Die Hypothese, Immunprozesse seien an der Pathogenese psychischer Erkrankungen beteiligt, wird seit langem diskutiert. Ersten Anlass dazu gaben Befunde von Immunauffälligkeiten – besonders ausgeprägt bei katatonen Schizophrenien –, die von verschiedenen Autoren bereits lange vor Beginn der Antipsychotikaära im Blut und im Liquor schizophrener Patienten erhoben wurden (Bruce und Peebles 1903; Dameshek 1930; Lehmann-Facius 1939). In den 1950er-Jahren wurden Serumbestandteile Schizophrener mit autoaggressiven Eigenschaften gegen Hirngewebe beschrieben. Knight (1982) versuchte, die zentrale Rolle des Dopaminsystems mit der Autoimmunhypothese der Schizophrenie in Einklang zu bringen, indem er postulierte, dass dopaminrezeptorstimulierende Autoantikörper an der Pathogenese schizophrener Erkrankungen beteiligt seien.
Dank moderner Methodik ist die Immunologie nun in der Lage, die verschiedenen in ihren Funktionen inzwischen besser bekannten Subgruppen des zellulären Immunsystems, aber auch die Komponenten des humoralen Immunsystems wie Zytokine, Antikörper, Akute-Phase-Proteine etc. differenziert zu bestimmen und dadurch den funktionellen Zusammenhang der Immunparameter und deren Einflüsse auf die Immunpathologie darzustellen.

Immunologische Grundlagen und das immunologische Gedächtnis

Zellvermittelte Immunität

Die erste Barriere des Immunsystems sind die Monozyten, die sich nach Aktivierung zu Makrophagen wandeln, fremde Antigene phagozytieren und an der Zelloberfläche als Antigene präsentieren. Monozyten sind Teil des unspezifischen Immunsystems, das die spezifische Immunantwort mittels des adaptiven Immunsystems aktiviert.
Die Lymphozyten sind für die Immunabwehr von zentraler Bedeutung. Es werden 2 Grundtypen von Lymphozyten unterschieden, die B- und die T-Zellen. Die T-Lymphozyten erfahren ihre Ausreifung und Prägung in der Thymusrinde, ehe sie in die anderen lymphatischen Organe (Tonsillen, Lymphfollikel, Lymphknoten und Milz) auswandern. Ein Teil der aktivierten T-Zellen treten bei der Immunantwort selbst in zytolytische Zell-Zell-Interaktionen ein, wie sie z. B. bei Transplantatabstoßung oder bei Graft-versus-Host-Reaktionen nach Knochenmarktransplantationen auftreten. Die T-Lymphozyten werden deshalb als Träger der zellvermittelten Immunität bezeichnet. Zur Aktivierung benötigen T-Lymphozyten das entsprechende spezifische Antigen, das zusammen mit einem Histokompatibilitätsantigen (HLA-Antigen) auf der Oberfläche einer „akzessorischen“ Zelle, der T-Zelle, präsentiert wird. Zusätzlich benötigen T-Zellen zur Aktivierung und Proliferation noch ein weiteres, nicht-antigenspezifisches Signal von der akzessorischen Zelle.
Antigenpräsentierende Zellen (z. B. Monozyten, die sich nach Aktivierung zu Makrophagen umwandeln, oder bestimmte Typen von Lymphozyten) schütten aktivierende Zytokine aus und aktivieren B-Lymphozyten (CD19+) und T-Lymphozyten. B-Lymphozyten proliferieren zu Plasmazellen, die Antikörper produzieren.
Das eine schnelle Immunantwort einleitende und v. a. aus Elementen des zellulären Immunsystems bestehende T-Helfer-1-System wird bei akuten Entzündungen aktiv. Charakteristische Zytokine dieses Systems sind Interferon-γ (INF-γ), Interleukin-2 (IL-2) und IL-12. Da nicht nur T-Helfer-Zellen (CD4+-Zellen), sondern auch Monozyten/Makrophagen und andere Zelltypen diese Zytokine produzieren, wird diese Form der Immunantwort als Typ-1-Immunantwort bezeichnet, während der humorale Arm des Immunsystems v. a. durch die T-Helfer-2 oder Typ-2-Immunantwort charakterisiert wird. Das System wird bei chronisch-entzündlichen Prozessen, aber auch allergischen Reaktionen aktiviert. T-Helfer-2-Zellen (TH-2) oder Monozyten/Makrophagen Typ-2 (M2) produzieren vor allem IL-4, IL-10 und IL-13. (Monozytäre) proinflammatorische Zytokine wie etwa der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), IL-1 und IL-6 werden v. a. von Monozyten/Makrophagen ausgeschüttet. TNF-α ist ein Zytokin, welches v. a. die Typ-1-Immunantwort aktiviert. IL-6 hingegen aktiviert die Typ-2-Immunantwort und fördert die Antikörperproduktion durch B-Zellen. Auf die Aktivierung des Monozyten/Makrophagen Systems folgt in der Regel die spezifische Aktivierung des TH-1- bzw. TH-2-Systems. Die Typ-1-Immunantwort und Typ-2-Immunantwort stehen normalerweise in einem funktionellen Gleichgewicht.

Immunologisches Gedächtnis

Eine wesentliche Funktion des Immunsystems ist die Unterscheidung von Selbst und Nichtselbst. Nichtselbst-Moleküle funktionieren als Antigene. Die T-Gedächtniszellen („memory cells“) merken sich die spezifischen Antigene. Bei einem Zweitkontakt mit einem Antigen wird durch sie eine starke spezifische Immunantwort ausgelöst. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) töten Zellen nicht spezifisch und unterliegen keiner strengen HLA-Restriktion.
HLA-System
Das HLA-System hilft bei der Selbst-/Nichtselbst-Unterscheidung und ist eng gekoppelt mit der Funktion des Immunsystems, indem es entscheidet, welche spezifischen Teile (Peptide) eines Antigens nach der Prozessierung in der Zelle den T-Lymphozyten präsentiert werden. Vom HLA-System hängt entscheidend die Immunantwort ab. Es umfasst etwa ein Tausendstel des menschlichen Genoms und beinhaltet eine Reihe eng gekoppelter Loci auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6. Eine Reihe von genetischen Erkrankungen des Nervensystems, z. B. multiple Sklerose (MS) und Narkolepsie, sind mit HLA-Genen gekoppelt.

Oberflächenmarkierung und Zytokinsekretion

Die Zellen des Immunsystems sind durch ihre Oberflächenmarkermoleküle und durch das Muster der Zytokine, das sie sezernieren, definiert. So stellt der CD3-Marker das Kennzeichen für die Gesamtzahl der T-Lymphozyten dar. T-Lymphozyten lassen sich in mehrere Subpopulationen unterteilen, die mit Hilfe monoklonaler Antikörper definiert werden können und die funktionell unterschiedlich sind. Die wichtigsten Subpopulationen sind die T-Helfer/Inducer-Zellen (CD4+), die eine Immunantwort induzieren, und die zytotoxischen T-Zellen/T-Suppressorzellen (CD8+), die eine ausgelöste Immunantwort des Organismus regulieren, aber auch zytotoxisch wirken und Zellen lysieren.
CD14+ ist der Oberflächenmarker für Monozyten und Makrophagen, CD16+/CD56+ diejenigen für NK-Zellen und CD5+/CD19+ die für die B-Lymphozyten. Die antigenpräsentierenden Zellen (z. B. Makrophagen oder bestimmte Typen von Lymphozyten) schütten z. B. aktivierende Zytokine aus und aktivieren B- und T-Lymphozyten. NK-Zellen werden primär durch Interferon-γ aktiviert. B-Lymphozyten proliferieren zu Plasmazellen, die Antikörper produzieren. CD4+- und CD8+-Zellen, die wiederum durch CD3+-T-Lymphozyten aktiviert werden, befinden sich normalerweise in einem funktionellen Gleichgewicht. Die Differenzierung in T-Helfer-1- und T-Helfer-2-Lymphozyten (ebenfalls definiert durch das Zytokinmuster, das sie ausschütten) scheint bei chronisch entzündlichen Erkrankungen von Relevanz zu sein (Abb. 1). Das eine schnelle Immunantwort einleitende und v. a. aus Elementen des zellulären Immunsystems bestehende T-Helfer-1-System wird bei akuten Entzündungen aktiv. Charakteristische Zytokine sind INF-γ, IL-2 und IL-12. Das T-Helfer-2-System wird bei chronisch-entzündlichen Prozessen, aber auch allergischen Reaktionen aktiviert. Wichtige Zytokine, die eine Aktivierung des T-Helfer-2-Systems widerspiegeln, sind IL-4 und IL-13, z. T. auch IL-6. Beide Regulationssysteme stehen normalerweise in einem funktionellen Gleichgewicht.

T-Gedächtniszellen

Neben dem ZNS ist das Immunsystem das einzige menschliche Organsystem, das über ein Gedächtnis verfügt. Diese Funktion nehmen die T-Gedächtniszellen (CD45+) wahr. Sie „merken“ sich das Antigen, mit dem sie in Berührung gekommen sind, und Klone von T-Gedächtniszellen proliferieren schnell, wenn sie dieses Antigen wiedererkennen.
Einer der historischen Ausgangspunkte der Psychoneuroimmunologie war eine Immunkonditionierung im Tierversuch: Bei Mäusen und Ratten ist es möglich, eine durch Cyclophosphamid (unkonditionierter Stimulus) vermittelte Immunsuppression durch gleichzeitige Gabe von Saccharin (konditionierter Stimulus) zu konditionieren. Welche Elemente des Immunsystems in diese konditionierte Immunantwort involviert sind, ist bisher nicht geklärt (Ader und Felten 1991). Möglicherweise spielen dabei neben den T-Memory-Zellen andere immunologische Gedächtnisfunktionen eine Rolle.

Methodische Aspekte der Psychoneuroimmunologie

Es ist bekannt, dass Untersuchungen des menschlichen Immunsystems eine Reihe methodischer Probleme mit sich bringen, denn verschiedene Komponenten des Immunsystems werden durch Variablen beeinflusst, die bei Humanuntersuchung nur schwer kontrollierbar sind und möglicherweise mit zu divergierenden Befunden beitragen. Dazu gehören Alter, Schlaf, Alkohol- und Drogenkonsum, Pharmaka, Ernährungsgewohnheiten, Tagesrhythmus, Stress, Rauchen und körperliches Training ebenso wie Infektionen, Tumoren etc.
Auch klinische Krankheitsfaktoren wie Akuität, Verlauf, Erkrankungsschwere oder Psychopathologie scheinen eine Rolle zu spielen. Das zeigt, dass das Immunsystem sehr empfindlich auf verschiedenste Einflüsse reagiert, andererseits aber dank seiner hohen Komplexität und Variabilität in der Lage ist, eine funktionelle Homöostase aufrecht zu erhalten.

Neuroendokrines System und Immunsystem

Über die Interaktion von ZNS, endokrinem System und Immunsystem ist inzwischen vieles bekannt. Zytokine kommunizieren mit im ZNS exprimierten Rezeptoren und beeinflussen verschiedene Funktionen, z. B. aktiviert IL-1 einerseits die ACTH-Ausschüttung und induziert andererseits Schlaf.
Glukokortikoide hemmen die Zytokinproduktion und supprimieren die Immunantwort in vivo. Von Androgenen wurden supprimierende Effekte auf die Immunantwort beobachtet, während Thyroxin, GH und Insulin sie stimulieren. Östrogene supprimieren in höheren Dosen die zelluläre Immunantwort, während niedrigere Dosen eine stimulatorische Wirkung haben. Die erhöhte Rate von Autoimmunerkrankungen wie Sklerodermie, rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes bei Frauen weist auf eine mögliche Beteiligung von Sexualhormonen an einer Immundysregulation hin.

Wechselwirkungen von Immunsystem und Endokrinium

Bereits seit längerer Zeit ist bekannt, dass nicht nur das Immunsystem durch das hormonelle System beeinflusst wird, sondern auch Immuneinflüsse das endokrine System steuern können und periphere Immunprozesse auch Auswirkungen auf das ZNS im Sinne eines afferenten Geschehens haben. So konnte gezeigt werden, dass nach einer Antigeninjektion bei Versuchstieren das Maximum der Antikörperproduktion von einem Anstieg der Glukokortikoidkonzentration im Blut auf das 2- bis 3fache begleitet ist und eine immunsuppressive Wirkung erzielt wird; gleichzeitig erreicht auch die Feuerungsrate hypothalamischer Nuklei ihr Maximum (Besedovsky et al. 1986). Aufgrund dieser Befunde wird postuliert, dass die immunmodulatorische Wirkung von Kortisol einer der wichtigsten physiologischen Effekte dieses Hormons sei.
Andererseits weisen Befunde darauf hin, dass eine Überstimulation der HPA-Achse durch Ausschüttung von CRF-stimulierenden Zytokinen zu einer Immunsuppression wie z. B. verringerter Effektivität von Hepatitis- oder Grippeimpfung führt (Pennisi 1997).
Weiterhin fand sich, dass in Lymphozyten des peripheren Immunsystems Hormone produziert werden, so ACTH, β-Endorphine, TSH, GH und Prolaktin. Das Immunsystem scheint also z. T. auch Funktionen des endokrinen Systems wahrzunehmen.
Es scheint, dass Peptidsignale des Immunsystems und des endokrinen Systems z. T. gemeinsame Funktionen haben und dass Funktionen und Signale des Immunsystems und des endokrinen Systems vielfach Parallelen aufweisen.

Das Zytokinsystem

Zytokine vermitteln Informationen zwischen Zellen des peripheren Immunsystems und des ZNS. Sie werden z. T. aktiv durch die Blut-Hirn-Schranke transportiert, jedoch auch im ZNS von aktivierten Astrozyten und Mikroglia gebildet. IL-1, IL-2, IL-6 und TNF-α sind die wichtigsten aktivierenden Zytokine, von welchen verschiedene Funktionen im ZNS bekannt sind.
Befunde der letzten Jahre zeigen, dass Zytokinwirkungen auch für psychische Erkrankungen von Bedeutung sind. Seit längerer Zeit ist die enge Verbindung von ZNS, endokrinem System und Immunsystem bekannt. Zytokine im ZNS sind dabei an verschiedenen Regulationsmechanismen beteiligt. Dazu gehören:
  • die Initiierung eines Immunprozesses im ZNS bei entzündlichen Erkrankungen,
  • die Regulation der Blut-Hirn-Schranke,
  • die Regulierung der Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse,
  • differenzielle stimulatorische und hemmende Effekte auf die dopaminerge, serotonerge, noradrenerge und cholinerge Neurotransmission.

Stimulierung von Zellen des ZNS durch Zytokine

Es existieren verschiedene Wege, ZNS-Zellen durch Zytokine zu aktivieren. Erstens werden zumindest einige Zytokine wie IL-1, IL-2, IL-6 und TNF-α über aktive Transportmechanismen aus dem Blut in das ZNS transportiert; zum zweiten sezernieren Gliazellen nach Aktivierung durch antigene Reize Zytokine; schließlich konnte nachgewiesen werden, dass die Zytokinsekretion im ZNS auch durch Stimulation mit Neurotransmittern ausgelöst werden kann. Beispielsweise zeigte sich, dass Noradrenalin dosisabhängig die IL-6-Produktion in Astrozyten stimuliert (Norris und Benveniste 1993).
Da IL-6 funktionell eng mit anderen Zytokinen wie IL-1, IL-2 und TNF-α verknüpft ist, weist dieser Befund darauf hin, dass die Kaskade der Zytokine möglicherweise auch durch Neurotransmitter angeregt werden kann. Hier könnte eine wichtige Verbindung zwischen (Auto-)Immunerkrankungen, Infektionsanfälligkeit, Befinden und psychischen Erkrankungen liegen.
Darüber hinaus dringen Zytokine natürlich auch durch eine gestörte Blut-Hirn-Schranke in das ZNS ein.

Zytokinproduktion

Sowohl Astrozyten als auch Mikrogliazellen sind nach Aktivierung in der Lage, Zytokine zu produzieren und auszuschütten. Interessanterweise unterscheiden sich die Wege, auf denen beide Zellarten zur Bildung von Zytokinen angeregt werden, sowie das sezernierte Zytokinmuster. Dies legt unterschiedliche Funktionen dieser Zelltypen für die Immunantwort im ZNS nahe. In Astrozyten, die in engem Kontakt mit neuronalen Synapsen stehen, werden Neurotransmitter gespeichert und daraus bei Bedarf ausgeschieden. Fehlfunktionen von Astrozyten, z. B. auf Grund von Aktivierung durch Zytokine, können also leicht zu Änderungen des Neurotransmitterhaushalts führen.
Viren stimulieren Mikroglia zur Zytokinproduktion. Auf diese Weise wird – zusammen mit der Expression von zellulären Oberflächenstrukturen – bei viralen Infektionen eine Immunreaktion im ZNS eingeleitet (Lieberman et al. 1989).

Wirkmechanismus

Da sich Zytokinrezeptoren auf Neuronen befinden, liegt nahe, dass Zytokine direkt auf neuronale Funktionen wirken. IL-1-enthaltende Neurone wurden in verschiedenen Arealen des ZNS einschließlich Hypothalamus und Hippokampus gefunden. Der Nachweis von IL-2-Rezeptor-mRNA (der genetischen Information für den IL-2-Rezeptor) in Neuronen – mehr als in Mikroglia und Astrozyten – spricht dafür, dass auch IL-2 direkt auf Neuronen wirkt. Andererseits konnte im Tierversuch nachgewiesen werden, dass über den N. vagus Reize, die vom Immunsystem ausgehen, z. B. von IL-1, direkt an kritische ZNS-Regionen geleitet werden, ohne dass IL-1 in das ZNS wandert. Der N. vagus stellt offensichtlich eine Verbindung dar, die Informationen des Immunsystems weitergibt.
Auch die physiologische Entwicklung des ZNS kann durch eine Über- oder Unterproduktion von Zytokinen erheblich beeinträchtigt werden (Merrill 1992), denn Zytokine haben auch Funktionen als Wachstumsfaktoren im ZNS. Hier besteht möglicherweise eine Verbindung zwischen einer prä- oder perinatalen Schädigung, z. B. durch ein Geburtstrauma oder eine pränatale Virusinfektion, und einer Störung der Hirnreifung, wie sie bei schizophrenen Erkrankungen postuliert wird.

Kindling und Sensitivierung der Immunantwort: Die Basis für eine stressinduzierte inflammatorische Immunantwort bei psychischen Störungen

Mittels eines Kindling-Prozesses kann die Immunantwort und die Ausschüttung von Zytokinen als Antwort auf immunaktivierende Stimuli sensitiviert werden: Die initiale Immunantwort, d. h. die Ausschüttung von Zytokinen und anderen Mediatoren der Immunaktivierung wird als Ergebnis der Exposition auf bestimmte Stimuli initiiert. Danach als Reexposition auf denselben Stimulus, sei es z. B. Stress oder Infektion, kommt es zu einer erhöhten Ausschüttung von Zytokinen, bzw. derselbe Aktivierungsprozess tritt als Antwort auf einen schwächeren Stimulus ein. Dieses „Sensitivierung“- oder „Kindling“-Phänomen ist wahrscheinlich auf die Gedächtnisfunktion des Immunsystems zurückzuführen (Furukawa et al. 1998; Sparkman und Johnson 2008). So konnte z. B. gezeigt werden, dass die stressassoziierte Ausschüttung von IL-6 konditionierte (pränatale) Prozesse reaktiviert (Zhou et al. 1993). Bei gesunden Individuen führte ein zweiter Stimulus (z. B. systemische Inflammation, Stress) zu einer Immunaktivierung, die mit zellulärer Proliferation und einer gesteigerten Bildung und Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine verbunden war (Frank et al. 2007). Dieser Mechanismus ist ein Schlüsselmechanismus, um Immunaktivierung und Inflammation zu triggern, wahrscheinlich entsteht auf diese Weise die stressinduzierte Immunaktivierung, die dann zu psychopathologischen Symptomen führt. Die Annahme eines Sensitivierungsprozesses des Immunsystems könnte auch die Hypothese erklären, dass nach einer Infektion in der frühen Kindheit eine Reinfektion oder weitere Stimulation des Immunsystems im späteren Lebensalter mit einer gesteigerten Ausschüttung dieser sensitisierten Zytokine einhergeht, die letztlich in Neurotransmitterstörungen resultiert (z. B. im Rahmen der Two-Hit-Hypothese; Müller 2013).
Sensitivierungsphänomene spielen eine Rolle bei stressbezogenen, zytokininduzierten und neurotransmittermediierten Verhaltensauffälligkeiten, d. h. die Zytokinantwort auf einen Stimulus steigt an, während die Intensität des Stimulus zurückgeht (Sparkman und Johnson 2008). In Grundlagenexperimenten an Tiermodellen zeigte sich, dass Zytokine stärkere Neurotransmitterantworten hervorriefen, wenn eine Reexposition der Versuchstiere auf diese Zytokine erfolgte, z. B. mit TNF-α (Hayley et al. 2002). Im ZNS vermittelt die stressinduzierte Aktivierung und Proliferation von Mikroglia diese Zytokineffekte (Nair und Bonneau 2006).

Interaktion von Zytokinen und Neurotransmittern

Besondere Bedeutung für psychische Erkrankungen dürften die Zytokineffekte auf Neurotransmitter des Katecholaminsystems haben. IL-1 stimuliert die Katecholaminausschüttung in peripheren Körperregionen, aber auch im ZNS, besonders ausgeprägt im Hirnstamm und im Hypothalamus. Hier wurden nach intraventrikulärer, aber auch peripherer Gabe von IL-1-Erhöhungen von Noradrenalin, von Serotonin und von deren Abbauprodukten gefunden (Zalcman et al. 1994).

Interleukin-2 und dopaminerge Neurotransmission

Untersuchungen belegen, dass die Stimulation der dopaminergen Neurotransmission ein wichtiger neuromodulatorischer Effekt von IL-2 ist. In vitro stimuliert IL-2 die Dopaminausschüttung (Lapchak 1992). Da dies bei physiologischen Konzentrationen von IL-2 geschieht, wird eine wichtige physiologische Rolle von IL-2 für den Dopaminstoffwechsel im ZNS postuliert (Alonso et al. 1993). Periphere Gabe von IL-2 führte im Tierversuch zu erhöhtem Noradrenalinstoffwechsel im Hippokampus und erhöhtem Dopaminstoffwechsel im präfrontalen Kortex.
Eine besonders hohe Dichte der IL-2-Rezeptoren in der Pyramidenzellschicht des Hippokampus weist darauf hin, dass IL-2 vermutlich an der Regulation der Neurotransmission der Pyramidenbahnen im Hippokampus beteiligt ist (Plata-Salaman 1991). Im Tierversuch zeigte sich auch, dass IL-2 selektiv die Azetylcholinfreisetzung im Hippokampus und im frontalen Kortex (Araujo et al. 1989) hemmt. Entsprechend fanden sich nach längerer IL-2-Gabe im Tierversuch ein Neuronenuntergang, degenerative Veränderungen im Hippokampus sowie eine deutliche Einschränkung der Gedächtnisfunktion (Nemni et al. 1992). Die Stimulation von Dopamin und die Hemmung von Azetylcholin scheinen 2 wesentliche ZNS-Effekte von IL-2 zu sein. Eine regulatorische Rolle der Zytokine für die Gedächtnisfunktion ist bisher wenig beachtet. Die Beteiligung von IL-2 an der Regulation striataler dopaminerger Funktionen könnte die beschriebenen motorischen Effekte (auf die Körperhaltung) von IL-2 erklären. Darüber hinaus ist auch ein sedierender Effekt von IL-2 beschrieben. Diese Effekte von IL-2 sind vermutlich v. a. über den Locus coeruleus und über den Nucleus caudatus vermittelt (Nisticò und De Sarro 1991).

Interleukin-6 und Katecholaminsekretion

IL-6 kann in vitro Neurone zur Sekretion von Dopamin, evtl. auch von anderen Katecholaminen, stimulieren. Im Tierversuch erhöht die periphere Gabe von IL-6 den Dopamin- und Serotoninturnover im Hippokampus und frontalen Kortex, ohne den Noradrenalinstoffwechsel zu beeinflussen (Zalcman et al. 1994). Umgekehrt kann Noradrenalin die IL-6-Produktion in aktivierten Astrozyten stimulieren (Norris und Benveniste 1993).

TNF-α und Katecholaminsystem

Auch TNF-α beeinflusst die Neurotransmitterbalance, wobei diese Einflüsse von der Dauer der TNF-α-Gabe abzuhängen scheinen. Während akute TNF-α-Gabe einen über ZNS-Mechanismen vermittelten stimulatorischen Effekt auf das Katecholaminsystem hat, wirkt chronische TNF-α-Gabe inaktivierend auf die Katecholaminsekretion (Soliven und Albert 1992). Bei demenziellen Prozessen, aber auch bei den HIV-assoziierten kognitiven Einschränkungen, wird TNF-α eine Schlüsselrolle zugeschrieben.
Systematische Untersuchungen zu Wirkungen von chronischer im Gegensatz zu akuter Zytokingabe – für psychiatrische Fragestellungen von hoher Relevanz – stehen für die meisten Zytokine allerdings noch aus (Tab. 1).
Tab. 1
Vermutete Funktion, Lokalisation, biologische Effekte und Bedeutung ausgewählter Zytokine im ZNS
 
Funktion im peripheren Immunsystem
Funktion im ZNS
Lokalisation von Rezeptoren im ZNS
Produktion im ZNS
Neurotransmittereffekte
Einfluss auf psychische Funktionen
IL-1
Pleiotrope Aktivierung; Proliferation von T- und B-Zellen, zytolytische Aktivität von NK-Zellen
Stimulation der HPA-Achse; Fieber, Schlaf
Hippokampus; Hypothalamus; Hirnstamm
Astrozyten; Mikroglia
Serotonin, Dopamin, Noradrenalin; neurodendokrine Stimulation
Schlaf, Antrieb, Stress, „Krankheitsgefühl“
IL-2
Aktivierung von T-, T-Helfer-, NK- und B-Zellen; Zytokinproduktion ↑ z. B. IL-6 in Helferzellen
Schrankenstörung; Dopaminmetabolismus
Pyramidenzellschicht des Hippokampus; Locus coeruleus
Astrozyten; Mikroglia
Dopamin; Noradrenalin; Azetylcholin
Gedächtnis, Kognition
IL-6
Entzündungsmediator, B-Zell-Stimulation, Antikörpersynthese und Akute-Phase-Proteine ↑; Synergismus mit IL-1
Schrankenstörung; intrathekale IgG-Produktion
Hippokampus; präfrontaler Kortex
Astrozyten; Mikroglia
Noradrenalin; Serotonin; Dopamin
Stress?
TNF-α
Endogenes Pyrogen; Ausschüttung von IL-1, Aktivierung von Makrophagen, Zytotoxizität
Zytotoxisch; Demyelinisierung; Fieber
Ubiquitär?
Astrozyten; Mikroglia
Kognition?

Blut-Hirn-Schranke

„Unspezifische“ Liquorauffälligkeiten, z. B. Blut-Hirn-Schrankenstörungen, finden sich regelmäßig bei etwa 20–30 % der psychiatrischen Patienten. Untersuchungen der Psychiatrischen Universitätsklinik München an Schizophrenen ergaben eine Blut-Hirn-Schrankenstörung bei 27 % und eine intrathekale IgG-Bildung bei 15 % der Patienten.
Der Liquor-IgG-Gehalt zeigte signifikante Korrelationen mit der Psychopathologie, nämlich v. a. der schizophrenen Negativsymptomatik (Müller und Ackenheil 1995a).
Erhöhte Immunglobuline und Schrankenstörung sind Teil eines Immunprozesses, letztlich wahrscheinlich eines milden entzündlichen Prozesses. Bei akuten, fulminanten entzündlichen Prozessen, etwa im Rahmen einer bakteriellen oder viralen Meningitis oder Enzephalitis, zeigen sich weit ausgeprägtere Störungen der Blut-Hirn-Schranke. Die Zeichen eines leichten entzündlichen Prozesses bei psychischen Störungen unterschiedlicher diagnostischer Zuordnung haben zur Formulierung der „milden Enzephalitis-Hypothese“ durch Bechter geführt (Müller und Bechter 2013). Die signifikanten Korrelationen von Psychopathologie und IgG-Gehalt weisen auf enge Zusammenhänge zwischen Immunprozess und Erkrankung hin.
Eine Schrankenstörung ist mit der Aktivierung von Astrozyten verbunden, denn die kapillären Endothelzellen, die die Blut-Liquor-Schranke bilden, sind fast vollständig von Astrozyten umgeben, welche die Blut-Liquor-Schranke über die Endothelialzellen der kleinen Gefäße modulieren (Benveniste 1992). Eine Störung führt vermutlich wiederum zu einer sekundären Aktivierung der Zytokinkaskade im ZNS.
Der physiologische Sinn liegt darin, dass Antigene durch einen Immunprozess im ZNS unschädlich gemacht werden. So zeigen z. B. Infektionen mit Herpesviren, die Gliazellen nicht aktivieren können, klinisch weitaus ungünstigere Verläufe als Infektionen mit Herpesviren, die Astrozyten in die Immunantwort einbeziehen (Lewandowski et al. 1994).
Durch die bidirektionale Verbindung kann ein zunächst lokal im ZNS ablaufender Prozess nach Öffnung der Blut-Hirn-Schranke das periphere Immunsystem aktivieren, was zur Aktivierung eines Immunprozesses, aber auch zur Aktivierung gegenregulatorischer Prozesse und damit letztlich zur klinischen Kontrolle eines entzündlichen ZNS-Prozesses führen kann (Abb. 2).

Immungenetik und psychische Störungen

HLA-System und Schizophrenie

Genetische Daten multipler großer Patientenkohorten zeigten, dass die größte Evidenz für Suszeptibilitätsgene bei Schizophrenie auf Chromosom 6p22.1 lokalisiert ist (Müller und Schwarz 2010, Müller et al. 2012a,b). Diese Region schließt verschiedene interessante Gene für Immunfunktionen mit ein. Die stärkste Evidenz für eine Assoziation zeigte sich in oder nahe bei einem Cluster von Histonproteingenen, die aufgrund ihrer Rolle bei der Regulation der DNA-Transkription oder -Reparatur, also für Epigenetik (Purcell et al. 2009) oder direkt für die Mikrobenabwehr (Shi et al. 2009) wichtig sind. Zudem sind verschiedene Gene des HLA-Komplexes in diesen Regionen lokalisiert. Diese Gene regulieren die Immunfunktion und es wurde bereits früher diskutiert, dass HLA-Gene in die Pathophysiologie der Schizophrenie involviert sind (Stefansson et al. 2009).
Seit Mitte der 1970er-Jahre gibt es eine Fülle von Untersuchungen, die die Assoziation von HLA-Klasse-I-Antigenen (HLA-A, −B, −C) und Schizophrenie untersuchten. Die Ergebnisse der HLA-Klasse-I-Untersuchungen sind allerdings inkonsistent, eine Reihe beschriebener Assoziationen konnte nicht repliziert werden. Andererseits können eine Reihe methodischer Faktoren für die Variabilität der Ergebnisse verantwortlich sein, z. B. ethnische und lokale Unterschiede, Einflüsse im „linkage desequilibrium“, Diagnosekriterien oder zu kleine Untersuchungsgruppen.
Bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen konnten deutlichere Assoziationen mit dem HLA-Klasse-II-System (HLA-DR, −DQ, −DP) als mit dem Klasse-I-System gefunden werden. Bei Schizophrenen beschäftigen sich nur wenige Studien mit dem Klasse-II-System. In einer deutschen Studie fand sich ein leichter Anstieg von HLA-DQB1 *0602, der auch in einer weiteren kleinen amerikanischen Studie beschrieben wurde. Dies ist besonders interessant, da HLA-DQB1 *0602 auch mit Narkolepsie und multipler Sklerose assoziiert ist, also möglicherweise ein gemeinsames Vulnerabilitätsgen für mehrere ZNS-Erkrankungen darstellt (Grosskopf et al. 1998).

Zelluläres Immunsystem und psychische Störungen

Mit der Entwicklung moderner immunologischer Methodik trat zunächst die zelluläre Immunologie in den Mittelpunkt des Interesses. Analysen des zellulären Immunsystems bei psychischen Erkrankungen gehen davon aus, dass sich Veränderungen im ZNS in der Zusammensetzung verschiedener funktioneller Gruppen von Lymphozyten im Blut widerspiegeln. Methodisch lehnt sich die psychoneuroimmunologische Forschung dabei an neurologische ZNS-Erkrankungen an, wie z. B. die multiple Sklerose, bei der sich Veränderungen in der Zusammensetzung der Lymphozytenpopulationen im Blut feststellen lassen.
Heute geht man davon aus, dass zur Aufrechterhaltung oder gesunden Homöostase bestimmte Lymphozytenpopulationen permanent durch das ZNS „patroullieren“ und in geringem Ausmaß ein ständiger Austausch von Lymphozyten zwischen ZNS und Blut stattfindet. Durch Signale von ZNS-Zellen – vermutlich zunächst der Präsentation eines Antigens, z. B. durch Mikrogliazellen und der folgenden Antigenerkennung durch Lymphozyten – kommt es zu einer Invasion, verbunden mit der raschen Vermehrung bestimmter Zellklone, die wahrscheinlich über das periphere Blut transportiert werden. Dieser Vorgang ist mit einer erhöhten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke verbunden, wobei den Adhäsionsmolekülen eine Schlüsselrolle zuzukommen scheint (Hampel et al. 1996).

Lymphozytenpopulation und Zytokinproduktion

Die verschiedenen funktionellen Gruppen von Lymphozyten unterscheiden sich in ihrer Zytokinproduktion. Moderne immunologische Methoden machen es möglich, auch mittels der Analyse weniger Liquorzellen Rückschlüsse auf Veränderungen in der Zytokinproduktion oder in der Zusammensetzung der Lymphozytenpopulation zu ziehen.
Bisher wurden bei psychiatrischen Patienten neben den NK-Zellen v. a. Gesamt-T-Lymphozyten (CD3+), T-Helfer/Inducer-Zellen (CD4+) und T-Suppressorzellen/zytotoxische T-Zellen (CD8+) untersucht; die Befunde werden in Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen dargestellt.

Der Tryptophan-Kynurenin-Metabolismus bei psychischen Störungen

Einer der Mechanismen, der in die Interaktion zwischen dem Immunsystem und den Neurotransmittersystemen involviert ist, ist der Tryptophan-Kynurenin-Metabolismus (Abb. 3). Die Aktivierung des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) dieses Metabolismus katalysiert die Produktion von Kynureninsäure. IDO wird von proinflammatorisch wirkenden Zytokinen wie TNF-α, IL-1 oder IL-6 aktiviert, von antiinflammatorischen Zytokinen inhibiert.
Astrozyten spielen eine Schlüsselrolle in der Produktion von Kynureninsäure (KYNA) im ZNS und sind deren Hauptressource (Maes et al. 1997). Kynurenin wird in erster Linie in Makrophagen und Mikrogliazellen, aber auch in Astrozyten metabolisiert. Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO), ein wichtiges Enzym im Kynureninmetabolismus, findet sich nicht in humanen Astrozyten (Müller et al. 1999). Entsprechend wurde beschrieben, dass Astrozyten 3-Hydroxy-Kynurenin (3-HK) nicht produzieren können, hingegen größere Mengen der frühen Metabolite wie KYN und KYNA (Müller et al. 1999). Dieser Befund ist in Übereinstimmung mit der Beobachtung in Tiermodellen, dass die Hemmung von KMO zu einem Anstieg der KYNA-Produktion im ZNS führt (Pollmächer et al. 2001). Der vollständige Metabolismus von Kynurenin zu Quinolinsäure (QUIN) wird v. a. in Mikrogliazellen beobachtet, während in Astrozyten nur eine kleine Menge Quinolinsäure über einen Nebenarm des Kynureninmetabolismus synthetisiert wird. Aufgrund des Mangels von Kynurenin-Hydroxylase (KYN-OHse), kann KYNA im Falle eines gesteigerten Tryptophanabbaus zu Kynurenin in Astrozyten kumulieren.
Monozytäre Zellen, die das ZNS infiltrieren sind ein zweiter Schlüssel in der Metabolisierung von 3-HK: Sie helfen Astrozyten bei der weiteren Metabolisierung von 3-HK zu Quinolinsäure (Müller et al. 1999).
Das heißt, abhängig von der Immunlage entsteht entweder ein Übergewicht des N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Agonisten KYNA oder des NMDA-Antagonisten QUIN. Da Kynureninsäure als als NMDR-Rezeptorantagonist in den glutamatergen Stoffwechsel eingreift, kann der proinflammatorische Immunstatus die glutamaterge Überfunktion, die bei Schizophrenie häufig beschrieben wurde, erklären. Bei depressiven Störungen hingegen wird ein Mangel der glutamatergen Neurotransmission diskutiert, die ein Resultat des Übergewichts von QUIN darstellen könnte. KYNA ist darüber hinaus auch ein Antagonist am α7-Nikotinrezeptor. Dieser Rezeptor ist für kognitive Funktionen von erheblicher Bedeutung, Antagonismus am α7-Nikotinrezeptor ist mit kognitiver Einschränkung verbunden.
Zudem weisen QUIN und 3-HK neurotoxische Effekte auf, während KYNA neuroprotektive Eigenschaften besitzt. Da Tryptophan einen Ausgangspunkt für die Produktion von Serotonin darstellt und auch in den melatonergen Stoffwechsel involviert ist, wirken sich Veränderungen im Tryptophanstoffwechsel einerseits auf den glutamatergen, aber auch auf den serotonergen und melatonergen Stoffwechsel aus. Insofern stellt der Tryprophan-Kynurenin-Metabolismus ein wichtiges Bindeglied in Hinblick auf Veränderungen im Immunsystem und dessen Auswirkungen auf Neurotransmitter, die bei psychischen Störungen eine wesentliche Rolle spielen, dar.

Die Rolle des Immunsystems für Kognition und bei kognitiven Störungen

Einen deutlichen Hinweis, dass das Immunsystem intensiv in kognitive Prozesse involviert ist, zeigte eine Studie, die im Tierversuch einen engen Zusammenhang zwischen dem T-zellulären Immunsystem und kognitiven Fähigkeiten untersuchte. Es wurden Mäuse mit einer schweren kombinierten Immundefizienz im Vergleich zu gesunden Versuchstieren untersucht, als Untersuchungsparadigmen diente der Pre-Puls-Inhibition-Test und der Morris-Water-Maze-Test, der Gedächtnis und Lernen repräsentiert. Dabei zeigte sich, dass die T-Zell-defizienten Mäuse im Vergleich zu Wildtypmäusen ein schlechteres Lernverhalten aufwiesen, d. h. sie lernten langsamer. Gleichzeitig vergaßen sie schneller das, was sie gelernt hatten. Wurden diese Mäuse mit T-Zellen anderer Mäuse substituiert, dann war sowohl eine Verbesserung beim Lernen, als auch des Gedächtnisses nachweisbar. Wurden die Versuchstiere mit dem NMDA-Antagonisten MK801 oder anderen, ähnlich wirkenden Substanzen behandelt, verschlechterte sich die kognitive Performanz weiter. Wurde allerdings gleichzeitig Copaxone, ein T-Zell-Stimulator zu den Substanzen dazugegeben, zeigten sich dieselben Lern- und Gedächtnisleistungen wie bei Wildtypmäusen. Diese Untersuchung demonstriert, dass eine intakte T-zelluläre Immunantwort für eine intakte kognitive Leistung erforderlich ist (Kipnis et al. 2004). In Anbetracht dessen, dass die T-zelluläre Immunantwort vom etwa 55. Lebensjahr an einen Alterungsprozess aufweist (Immunosenescence), kann die Immundefizienz im Alter möglicherweise auch kognitive Defizite im Alter erklären. Diesen Ansatz verfolgte auch die Maastricht Aging Study, die nahezu 100 gesunde Probanden mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren in Hinblick auf Entzündungsmarker und kognitive Tests im Längsschnitt verfolgte. Dabei zeigte sich, dass hohe Haptoglobin-Werte (APP) signifikant negativ mit dem Verlauf der kognitiven Fähigkeiten, gemessen mit dem Stroop-Test und dem Auditory Verbal Learning Test, korrelierten. Hohe Spiegel von C-reaktivem Protein korrelierten ebenfalls signifikant negativ mit dem Verlauf der kognitiven Fähigkeiten (Auditory Verbal Learning Test) nach 3 und 6 Jahren. Geringere kognitive Fähigkeiten waren also mit höherer Konzentration von CRP und Haptoglobin assoziiert. In einem ähnlichen Design wurden in einer prospektiven Kohortenstudie an 4.200 Personen CRP und IL-6 als inflammatorische Marker verfolgt und nach etwa 7 und 12 Jahren wurden kognitive Tests durchgeführt. Hier fand sich, dass CRP und IL-6 signifikant mit der kognitiven Leistung assoziiert waren, v. a. bei Männern. Höhere Level von proinflammatorischen Markern in der Lebensmitte sind mit geringerer kognitiver Leistungsfähigkeit und schwach mit der Abnahme kognitiver Fähigkeiten korreliert (Gimeno et al. 2008). Auch im Tierversuch zeigte sich, dass eine erhöhte Ausschüttung von IL-6 zu Defiziten bei Lernen und Gedächtnis führt (Heyser et al. 1997); IL-6-KO-Mäuse hingegen waren weniger gefährdet, einmal Gelerntes zu vergessen, und zeigten insgesamt eine bessere kognitive Leistung als Wildtypmäuse (Braida et al. 2004). Interessanterweise resultierte auch die intraventrikuläre Gabe von anti-IL-6-Antikörpern in einer verbesserten Gedächtnisfunktion (Balschun et al. 2004).

Psychische Störungen und Autoimmunerkrankungen

Dass Psychosen Folge von Immunprozessen sein können, zeigt das Auftreten psychotischer Phänomene bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Antiphospholipidsyndrom (Kurtz und Müller 1994), bei denen sich ZNS-Immunprozesse nachweisen lassen.
Aus klinischer Sicht zeigen sich Parallelen zwischen Autoimmunerkrankungen und insbesondere Schizophrenien und affektiven Störungen. Dazu gehören der häufig frühe Erkrankungsbeginn, die genetische Vulnerabilität und der schub- bzw. phasenhafte Verlauf. Parallelen zwischen multipler Sklerose und dem gehäuften Auftreten sowohl schizophreniformer Syndrome (Stevens 1988) als auch affektiver Störungen (Berrios und Quemada 1990) bei MS wurden v. a. gezogen, um auf eine mögliche Immunpathogenese bzw. ähnliche pathogenetische Mechanismen dieser Störungen aufmerksam zu machen.
Umgekehrt konnte eine bahnbrechende epidemiologische Studie aus Dänemark nicht nur einen klaren Zusammenhang zwischen Infektionserkrankungen und einem erhöhten Risiko sowohl für Depression als auch für Schizophrenie belegen, sondern sie zeigte auch, dass die Diagnose einer Autoimmunerkrankung das Risiko, später an einer Schizophrenie oder Depression zu erkranken, statistisch signifikant steigert. Gleichgültig für das erhöhte Risiko war dabei die Art oder Lokalisation der Autoimmunerkrankung (Benros et al. 2012).
Diese Befunde unterstreichen den klaren Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Immunsystems und psychischen Störungen.

Therapie mit Interferon-α und Depression

Ein weiteres Beispiel für den Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Immunsystems und des Auftretens depressiver Symptome bis hin zu einer klinisch manifesten Depression einschließlich der Gefahr von Suizidalität ist der Einsatz von Interferon-α im therapeutischen Setting. Interferon-α ist ein Teil der Standardbehandlung bei chronischer Hepatitis C, aber auch bei verschiedenen malignen Erkrankungen wie malignes Melanom oder Nierenzellkarzinom. Die Prävalenzraten für das Auftreten eines depressiven Syndroms schwanken stark, zwischen 16 % und 58 % der behandelten Patienten. Mit höheren Dosen von Interferon-α und längerer Behandlungsdauer steigt das Risiko, eine behandlungsbedürftige Depression zu entwickeln. Wenn „Fatigue“ als Symptom mit berücksichtigt wird, beträgt die Prävalenz des depressiven Syndroms unter Interferon-α-Therapie bis zu 80 % (Capuron et al. 2002). Neben der depressiven Verstimmung werden unter Interferon-α-Behandlung v. a. Müdigkeit, Insomnie, Gewichtsverlust, Appetitverlust geschildert, aber auch kognitive Einschränkungen beschrieben. Antidepressiva wie z. B. SSRIs zeigen sowohl therapeutische als auch prophylaktische Effekte in Hinblick auf ein Interferon-α-induziertes depressives Syndrom.

Schizophrenie und Immunsystem

Neurotransmitterstörungen als Resultat prä- oder postnataler Infektionen

Eine Infektion während der Schwangerschaft, insbesondere im 2. Trimenon, wurde wiederholt bei Müttern von schizophrenen Nachkommen beschrieben. Offensichtlich ist die mütterliche Immunantwort, z. B. auf ein Pathogen, für das erhöhte Risiko für Schizophrenie bei den Nachkommen verantwortlich. So zeigte sich in der Tat ein Zusammenhang zwischen den erhöhten mütterlichen Spiegeln des proinflammatorischen Zytokins IL-8 während des 2. Trimenon der Schwangerschaft mit dem später erhöhten Risiko für Schizophrenie bei den Nachkommen. Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen den erhöhten IL-8-Spiegeln der Mutter und Schizophrenie-typischen morphologischen Veränderungen im ZNS der später schizophrenen Nachkommen beschrieben.
Interessanterweise ist das Risiko für Schizophrenie wohl nicht nur durch eine Infektion während der mütterlichen Schwangerschaft erhöht, Infektionen und Autoimmunerkrankungen steigern das Risiko für Schizophrenie wohl nicht nur pränatal und in den ersten Lebensjahren, sondern auch im späteren Lebensalter (Benros et al. 2012). Das gesteigerte Risiko für Schizophrenie ist dabei auch „dosisabhängig“: Je häufiger es einen Krankenhauskontakt wegen einer Infektion und/oder Autoimmunerkrankung gab, desto größer ist das Risiko, später an einer Schizophrenie zu erkranken. Darüber hinaus gibt es auch einen zeitlichen Zusammenhang: Je kürzer der Hospitalkontakt zurückliegt, desto höher das Schizophrenie-Risiko (Benros et al. 2012). Bei einer ZNS-Infektion in der frühen Kindheit wurde ein 5fach erhöhtes Risiko für eine spätere Psychose beschrieben (Swerdlow et al. 2009; Müller und Schwarz 2007), wobei diese Daten in jüngsten Studien bestätigt wurden (Spellberg und Edwards 2001; Mills et al. 2000; Miller et al. 2011).

Lymphozytenstatus bei schizophrenen Störungen

Die Befunde zu Untersuchungen des zellulären Immunsystems bei Schizophrenen sind nicht einheitlich (Müller und Ackenheil 1995b). Erhöhungen der CD4+-T-Lymphozyten wurden allerdings von einer ganzen Reihe von Untersuchern gefunden (Henneberg et al. 1990; Müller et al. 1991). Zusätzlich wurden auch Erhöhungen der Gesamtzahl der T-Lymphozyten (CD3+; DeLisi et al. 1982) beschrieben, deren Anstieg wohl v. a. auf die höhere Zahl der CD4+-Zellen zurückzuführen ist. Darüber hinaus wurden vermehrte CD5+-B-Zellen beobachtet (McAllister et al. 1989b). Diese Befunde wurden als Hinweis auf eine Aktivierung des Immunsystems gewertet. Allerdings ist dabei zu beachten, dass die Patienten vielfach unter Antipsychotikabehandlung standen, die deutliche Effekte auf das Immunsystem hat. Vermutlich bringt die Antipsychotikabehandlung eine Vermehrung bestimmter Subgruppen von CD4+-Zellen und von B-Zellen mit sich.

Zytokine und Schizophrenie

In letzter Zeit rücken die Zytokine stärker in den Vordergrund der immunologischen Forschung bei psychischen Erkrankungen. Die Hypothese, dass eine überschießende IL-2-Produktion eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Schizophrenie spielt, wird u. a. von dem Befund gestützt, dass IL-2 dosisabhängig schizophrenieähnliche Symptome auslösen kann (Denicoff et al. 1987).
Eine kürzlich publizierte Metaanalyse von Zytokinveränderungen bei Schizophrenie, unterschied zwischen Patienten mit schizophrener Ersterkrankung und solchen mit einem akuten Rückfall. Bei stationären Patienten mit akutem Rückfall zeigten sich signifikant höhere Spiegel von IL-1, TNF-α, IL-8, TGF-β, IL-1RA und IFN-γ im Vergleich zu Kontrollen. Bei Ersterkrankten hingegen waren IL-6, IL-12, TNF-α, IL-1β, TGF-β, sIL-2R und IFN-γ höher als bei Kontrollen (Miller et al. 2011), während das antiinflammatorische Zytokin IL-10 bei Patienten mit akutem Rückfall niedriger war. Die Autoren schließen, dass einige Zytokine vom jeweiligen akuten Status abhängig sind, also als State Marker (IL-6, IL-1-β, TGF-β) anzusehen sind, während andere Zytokine Trait Marker der Schizophrenie darstellen (IFN-γ, IL-12, TNF-α, SIL-2-R; Miller et al. 2011).
Allerdings müssen weitere Aspekte bedacht werden: IL-12, IL-1-β, TGF-β, IFN-γ sind Zytokine, deren Effekte sich im Zell-Zell-Kontakt zeigen und die nicht endokrin wirksam sind. Deshalb muss kritisch diskutiert werden, ob die Bestimmung von Zytokinspiegeln aus dem zirkulierenden Blut wirklich die Funktion des Immunsystems widerspiegeln. Darüber hinaus differenzierte die Metaanalyse von Miller et al. (2011) nicht in Hinblick auf den Medikationsstatus der Patienten (mediziert vs. nicht mediziert) und dem Zeitpunkt der Blutentnahme, obwohl bekannt ist, dass antipsychotische Medikation einen wichtigen Einflussfaktor auf die Zytokinspiegel bei Schizophrenie darstellt (Potvin et al. 2008). Zum Beispiel zeigte sich, dass die Spiegel von sIL-2R mit der antipsychotischen Medikation anstiegen (Müller et al. 1997; Potvin et al. 2008).
Die Bestimmung von Serum- oder Plasmakonzentrationen macht nur bei solchen Zytokinen Sinn, die zumindest teilweise endokrin wirksam sind, wie TNF-α oder IL-6. IFN-γ wirkt parakrin im Zell-Zell-Kontakt. Valider als Plasma- oder Serumspiegel für die Darstellung der Zytokinantwort scheinen die In-vitro-Stimulation der Zytokinproduktion oder die ELI-Spot-Methode zu sein, letztere ermöglicht die Messung des (unstimulierten) IFN-γ-Gehalts von Immunzellen auf Einzelzellbasis. Studien zur In-vitro-Produktion von IFN-γ nach Stimulation im Vollblut zeigten wiederholt eine erniedrigte Produktion von IFN-γ bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Arolt et al. 2000; Wilke et al. 1996). Eine höhere Produktion von IFN-γ bei medizierten schizophrenen Patienten wurde von Avgustin et al. (2005) beschrieben, wobei periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) stimuliert wurden. Stimulierte PBMC scheinen allerdings die In-vivo-Produktion von IFN-γ weniger adäquat widerzuspiegeln als die Vollblutmethode.
Das Schlüsselzytokin der Typ-2-Immunantwort ist IL-4. Erhöhte Konzentrationen von IL-4 wurden im Liquor cerebrospinalis jugendlicher Schizophrener gefunden (Mittleman et al. 1997), was als Hinweis darauf gewertet werden kann, dass eine höhere Typ-2-Antwort bei Schizophrenie nicht nur ein Phänomen ist, das sich in der peripheren Immunantwort, sondern auch im ZNS-Immunsystem widerspiegelt.
Die Metaanalyse von Potvin zeigte auch ausgeprägte proinflammatorische Veränderungen bei Schizophrenie (höhere Spiegel von IL-6, IL-1RA, sIL-2R) ohne größere Veränderungen der TH2-Zytokine (Potvin et al. 2008). Allerdings fanden sich unter Berücksichtigung der Effekte der antipsychotischen Medikation bei der Analyse lediglich signifikante Veränderungen in den Serumspiegeln von IL-1RA und IL-6.
IFN-γ ist das Schlüsselzytokin der Typ-1-Immunantwort. Eine Studie, die ausschließlich unmedizierte schizophrene Patienten untersuchte, fand niedrigere Spiegel von IFN-γ im Serum unmedizierter schizophrener Patienten. Entsprechend zeigten sich auch geringere Spiegel von Neopterin, einem Produkt von aktivierten Monozyten/Makrophagen bei unmedizierten schizophrenen Patienten; dieser Befund weist ebenfalls auf eine verringerte Aktivierung der Typ-1-Immunantwort hin (Sperner-Unterweger et al. 1999). Verringerte Neopterinspiegel in Körperflüssigkeiten wie dem Liquor cerebrospinalis (CSF), Blut und Urin spiegeln direkt die Aktivierung von Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase wieder, das durch IFN-γ, aber nicht durch andere proinflammatorische Faktoren wie TNF-α und IL-1-β induziert wird (Schennach et al. 2002). Neopterin reflektiert den IFN-γ-induzierten Immunstatus und ist ein Marker für die Aktivierung des zellulären Immunsystems in klinischen Studien (Murr et al. 2002). Allerdings sind die Befunde zu Neopterin nicht konsistent, es wurden auch höhere Spiegel von Neopterin bei Schizophrenie beschrieben (Chittiprol et al. 2010). Eine ältere Untersuchung unmedizierter schizophrener Patienten zeigte keine Unterschiede zur Neopterin-Urinkonzentration von Kontrollen (Duch et al. 1984). Bechter et al. (2010) fand im Liquor cerebrospinalis erhöhte Neopterinspiegel bei etwa 1/3 einer gemischten Stichprobe (Schizophrenie oder affektive Störungen) von Patienten unter multipler Medikation. Die Neopterinkonzentration im Liquor cerebrospinalis von 10 unmedizierten Schizophrenen zeigte keinen signifikanten Unterschied zu Kontrollen (Nikkilä et al. 2001). Ein Anstieg von Neopterin unter antipsychotischer Therapie ist beschrieben (Sperner-Unterweger et al. 1999; Korte et al. 1998), was als Hinweis dafür angesehen werden kann, dass der Medikationsstatus einen wichtigen Gesichtspunkt für die Interpretation der Ergebnisse darstellt.
Die herabgesetzte Lymphozytenantwort nach Stimulationen mit spezifischen Antigenen weist ebenfalls auf eine reduzierte Aktivierbarkeit der Typ-1-Antwort bei Schizophrenie hin (Müller et al. 1991). Das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) ist ein Typ-1-abhängiges Protein und Zelladhäsionsmolekül, das auf Makrophagen und Lymphozyten exprimiert wird. Verringerte Spiegel von löslichem ICAM-1 (sICAM-1), die eine verringerte Aktivierung des Typ-1-Immunsystems indizieren, wurden bei Schizophrenie gefunden (Schwarz et al. 2000). Die Ansicht, dass die ICAM-1-Konzentration die Typ-1-Immunantwort widerspiegelt wird u. a. dadurch gestützt, dass ICAM-1-Mangel zu verringerter Th1-Zell-Rekrutierung und -Migration führt (Ogawa et al. 2010; Varga et al. 2010). Eine geringere Konzentration des löslichen TNF-Rezeptors p55 – der meistens erniedrigt ist, wenn TNF-α erniedrigt ist – wurden bei Schizophrenie beschrieben (Haack et al. 1999). Bereits vor der Antipsychotikaära wurde eine verringerte Hautreaktion auf verschiedene Antigene bei Schizophrenie beobachtet (Molholm 1942). Dieser Befund konnte in einer Stichprobe unmedizierter schizophrener Patienten mit einem Hauttest für die zelluläre Immunantwort bestätigt werden (Riedel et al. 2007). Allerdings sind auch hier die Ergebnisse nicht einheitlich, so wurden von anderen Untersuchern höhere Spiegel von Typ-1-Zytokinen bei Schizophrenie gefunden (Bresee und Rapaport 2009).
Liquordiagnostik
Für Aufsehen sorgten 2 Studien, in denen Bestimmungen von IL-2 im Liquor vorgenommen wurden. Eine Studie beschrieb gegenüber Kontrollen erhöhte IL-2-Spiegel im Liquor unbehandelter schizophrener Patienten (Licinio et al. 1993). Dieser Befund fand besonders Beachtung, weil IL-2 dosisabhängig Schizophrenie-ähnliche Symptome auslösen kann (Denicoff et al. 1987). Die andere Studie fand bei einem methodisch sorgfältig angelegten Design, dass IL-2 im Liquor der einzige Prädiktor für einen schizophrenen Rückfall nach Absetzen von Haloperidol war. Keinen signifikanten Prädiktoreffekt hatten 5HIAA und HVA im Liquor sowie psychopathologische Variablen wie Ängstlichkeit. Erst nach Herausnahme der Variable IL-2 aus dem mathematischen Berechnungsmodell der logistischen Regression hatten auch Katecholaminabbauprodukte sowie das Frühsymptom Angst einen signifikanten Prädiktoreffekt (McAllister et al. 1995). Dass Serum-IL-2-Spiegel keine prädiktive Aussage erlauben, zeigt, dass ZNS-Effekte von IL-2 sich nicht im Serum widerspiegeln. Entsprechend zeigten IL-2-Untersuchungen im Serum auch keine Veränderungen bei schizophrenen Patienten.
Bei chronisch schizophrenen Patienten fanden sich allerdings im Liquor auch höhere Werte von IL-6 im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Schwieler et al. 2015); ein Befund, der im Serum Schizophrener häufig repliziert wurde und die Rolle der entzündlichen Komponente hervorhebt.

Stimulation katecholaminerger Neurotransmitter

Eine Reihe von Befunden spricht dafür, dass eine erhöhte Ausschüttung aktivierender Zytokine im ZNS bei Schizophrenen vorliegt, die mit einer Stimulation des katecholaminergen Neurotransmittersystems verbunden ist. Möglicherweise wird das periphere Immunsystem zunächst nicht adäquat aktiviert, so dass eine Gegenregulation im peripheren Immunsystem und – damit verbunden – eine Kommunikation ZNS/peripheres Immunsystem nicht ausreichend möglich ist. Das könnte mit einem Defekt in der Antigenerkennung oder -präsentation zusammenhängen. Durch Neuroleptikatherapie kommt es offenbar zu einer Aktivierung des peripheren Immunsystems und möglicherweise damit zu einer Gegenregulation der Zytokinausschüttung im ZNS.
Inwieweit also die aufgeführten Befunde zu IL-2 und sIL-2R durch eine antipsychotische Medikation der Patienten bzw. durch eine sehr kurze Absetzperiode erklärt werden können, müssen weitere Untersuchungen zeigen.

Entzündungshemmende Substanzen als therapeutischer Ansatz bei Schizophrenie

Ein immunbasierter therapeutischer Ansatz für Schizophrenie wurde bereits vor vielen Dekaden erstmals vorgeschlagen: der Nobelpreisträger Julius Ritter Wagner von Jauregg entwickelte eine Vakzinierungsbehandlung für Psychosen (der Begriff Schizophrenie war noch nicht eingeführt; Wagner von Jauregg 1926). Er behandelte Patienten erfolgreich mit Vakzinen für Tuberkulose, Malaria und Salmonella typhi, indem er die Typ 1-Immunantwort stimulierte (Müller et al. 2005b). Diese immunbasierte Vakzinierungsbehandlung wurde während der ersten Dekaden des 20. Jahrhunderts entwickelt, allerdings – obwohl vielversprechend – außerhalb der deutschsprachigen Länder nicht etabliert, speziell nach der Einführung der Elektrokrampftherapie und später der Antipsychotika. Außer für Entzündungshemmer – speziell die Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren werden unten diskutiert – existieren nur sehr vorläufige Daten für weitere immunbasierte Therapieformen.
Einige Studien wurden mit Omega-3-Fettsäuren bei Schizophrenie durchgeführt. Bisher sind die Ergebnisse inkonsistent und die Effektgröße ist gering (Ross et al. 2007). Hochinteressant sind die Ergebnisse einer 12-monatigen Studie von Amminger et al. (2010), welche bei Personen mit Prodromalsymptomen, also eine Hochrisikopopulation für Schizophrenie, eine signifikant geringere Übergangsrate zur Psychose in der Omega-3-Fettsäure-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe fand.
In der Tat zeigte eine prospektive, randomisierte doppelblinde Studie mit dem COX-2-Inhibitor Celecoxib Add-on zu Risperidon bei akuter Exazerbation von Schizophrenie einen therapeutischen Effekt von Celecoxib (Müller et al. 2002). Immunologisch fand sich ein Anstieg der Typ-1-Immunantwort unter Celecoxibbehandlung (Müller et al. 2004a). Der Befund eines klinischen Vorteils des COX-2-Inhibitors konnte allerdings in einer zweiten Studie nicht repliziert werden. Eine weitere Analyse der Daten ergab, dass der klinische Effekt von der Erkrankungsdauer abhängt (Müller et al. 2004b). Dies stimmt mit Ergebnissen aus Tierversuchen überein, die zeigen, dass die Effekte der COX-2-Inhibition auf Zytokine, Hormone und speziell Verhaltensauffälligkeiten zum einen von der Dauer der vorhergehenden Veränderungen und zum anderen von der Dauer der COX-2-Inhibitor-Gabe abhängen (Casolini et al. 2002). Weitere klinische Studien mit einem ähnlichen randomisierten, doppelblinden plazebokontrollierten Design mit 400 mg Celecoxib Add-on zu Risperidon, z. B. einer iranischen Stichprobe von Patienten mit chronischer Schizophrenie (Akhondzadeh et al. 2007), ergaben ähnliche positive Aspekte der COX-2-Inhibition. Hingegen zeigte Celecoxib keinen Vorteil bei langandauernden chronisch kranken schizophrenen Patienten (Rapaport et al. 2005). Die Ergebnisse einer 6-wöchigen randomisierten doppelblinden Studie mit Celecoxib Add-on zu Amisulprid bei schizophrener Erstmanifestation unterstreichen die Effekte der Kurzzeitbehandlung mit einem COX-2-Inhibitor in frühen Stadien der Schizophrenie: Die Celecoxibgruppe zeigte ein signifikant besseres Ergebnis, nicht nur auf der PANSS-Totalskala, sondern auch auf der PANSS-Negativ- und der PANSS-Global-Skala (Müller et al. 2010). Effekte von COX-2-Inhibitoren auf Kognition (Müller et al. 2005a) und die allgemeine Psychopathologie (Akhondzadeh et al. 2007) wurden bereits früher beschrieben. Ein Effekt auf die Kognition konnte auch aufgrund der Tierexperimente mit COX-2-Inhibitoren erwartet werden: COX-2-Inhibition hat einen direkten Effekt auf entzündlich induzierte Hemmung der Long-Term-Potentiation (LTP), ein Tiermodell für Kognition (Müller et al. 2005a; Cumiskey et al. 2007). Die ausgeprägteren Effekte auf Kognition im Tiermodell mit einer genetischen Überexpression von COX-2 konnten durch Einsatz eines selektiven COX-2-Inhibitors gebessert werden (Melnikova et al. 2006).
COX-Inhibition hat unterschiedliche Effekte auf den Kynureninmetabolismus: Während COX-1-Inhibition die KYNA-Konzentration steigert, hemmt COX-2 sie (Schwieler et al. 2005).
Metaanalysen unterstreichen, dass COX-2-Inhibition deutliche therapeutische Effekte, v. a. in frühen Stadien der schizophrenen Erkrankung aufweist (Sommer et al. 2012; Nitta et al. 2013). Die Daten in Hinblick auf chronische Verläufe der Schizophrenie sind kontrovers, bei chronisch entzündlichen klinischen Prozessen lässt sich in der Regel kein Effekt einer kurzzeitigen entzündungshemmenden Behandlung erwarten. COX-2-Inhibition ist einerseits ein interessanter Ansatz in der Schizophrenie-Therapie, v. a. in Hinblick auf „proof of concept“-Untersuchungen. Vor der praktischen routinemäßigen Anwendung ist intensive weitere Forschung erforderlich.

Depression und Immunsystem

Interleukin-6 und depressive Störungen

Auch bei depressiven Störungen rücken in der letzten Zeit die Veränderungen im Zytokinsystem in den Mittelpunkt des Interesses.
Maes (1995) vertritt die Ansicht, eine IL-6-Hypersekretion spiele besonders bei depressiven Störungen eine Rolle. Er fand bei depressiven Patienten sowohl erhöhte Serumspiegel von IL-6 als auch von IL-6R sowie andere Zeichen einer Immunaktivierung, insbesondere der Akute-Phase-Proteine, die durch IL-6 stimuliert werden. Der parallele Anstieg von IL-6 und sIL-6R bei depressiver Störung, die sich als Komplex zusammenlagern und möglicherweise über Assoziation mit einem signalübertragenden Protein die biologische Aktivität von IL-6 steigern, unterstreicht die wichtige Rolle von IL-6.
Bei depressiven Patienten wurde auch eine signifikante Korrelation von hohen IL-6-Werten mit Kortisolplasmaspiegeln beschrieben (Maes et al. 1995b), der bei der bekannten stimulatorischen Wirkung von IL-6 auf die HPA-Achse zu erwarten war, wobei allerdings eine Suppression von IL-6 im peripheren Immunsystem als Gegenregulation zu erwarten wäre. Die Korrelation der in vitro erhöhten IL-6-Produktion aus Lymphozyten depressiver Patienten mit bei diesen Patienten erniedrigten Tryptophanplasmaspiegeln wird von den Autoren in Zusammenhang mit dem Einfluss von IL-6 auf den Serotoninmetabolismus gesehen (Maes et al. 1995b). Die Serotoninsynthese im ZNS wird zumindest teilweise durch die Tryptophanverfügbarkeit im Blut gesteuert, so dass erniedrigte Tryptophanblutspiegel zu einer verminderten Serotoninsynthese im ZNS führen können.
Charakteristisch für die Immunaktivierung bei Depression ist die hohe Zahl von zirkulierenden Lymphozyten und phagozytierenden Zellen, hochregulierte Serumspiegel von Molekülen, die Indikatoren einer Immunaktivierung sind (Neopterin, lösliche IL-2-Rezeptoren), höhere Konzentrationen von positiven Akute-Phase-Proteinen (APP’s), verbunden mit erniedrigten Spiegeln negativer APP’s, die gesteigerte Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-2, TNF-α und IL-6 durch aktivierte Makrophagen sowie von INF-γ durch aktivierte T-Zellen. Von mehreren Untersuchern wurde auch eine erhöhte Anzahl peripherer mononukleärer Zellen bei Depression beschrieben (Herbert und Cohen 1993; Seidel et al. 1996; Rothermundt et al. 2001).
Der gängigste Marker für ein entzündliches Geschehen ist das C-reaktive Protein (CRP). Bei Untersuchungen zur Entzündungshypothese der Depression zeigten sich bei schwer depressiven Patienten signifikant erhöhte CRP-Spiegel, die unter antidepressiver Behandlung abfielen (Lanquillon et al. 2000). Eine andere Studie erbrachte einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Höhe der CRP-Spiegel und der Schwere der Depression (Häfner et al. 2008).
Es ist bekannt, dass eine CRP-Erhöhung durch zahlreiche weitere Faktoren bedingt sein kann, die bei depressiven Erkrankungen ebenfalls eine Rolle spielen, wie erhöhter Body-Mass-Index, Nikotinmißbrauch und Alterungsprozesse. Allerdings zeigen Studien, dass auch bei Kontrolle für diese Faktoren der statistisch signifikante Zusammenhang von Depression und CRP-Erhöhung erhalten bleibt.
Major Depression
Bei Patienten mit Major Depression fanden sich aber auch erhöhte sIL-2R- und IL-1-Konzentrationen (Maes 1995). Inwieweit also IL-6 bei depressiven Störungen eine Schlüsselrolle zukommt, kann erst durch weitere Untersuchungen geklärt werden.
Bei einer Untergruppe depressiver Patienten scheinen auch Autoantikörper nachweisbar zu sein, so wurden „Antibrain-Antikörper“ im Serum von 2 von 11 Patienten mit einer affektiven Erkrankung festgestellt (DeLisi et al. 1985). An der Psychiatrischen Universitätsklinik München erhobene Befunde von Anti-DNA-Autoantikörpern im Liquor einer depressiven Patientin mit Sklerodermie (Müller et al. 1992) weisen ebenfalls darauf hin, dass Autoantikörper bei der Ausbildung depressiver Symptome eine Rolle spielen können.

Zelluläres Immunsystem und depressive Erkrankungen

Die Befunde zum zellulären Immunsystem sind auch bei depressiven Störungen uneinheitlich. Die überwiegende Mehrzahl der Untersucher fand aber ebenfalls Zeichen einer Aktivierung des peripheren Immunsystems, wie die Erhöhung von CD4+-Zellen. Noch häufiger wird eine Erhöhung des CD4+/CD8+-Verhältnisses beschrieben (Syvälahti et al. 1985), während ein kleinerer Teil der Untersucher keine Veränderungen oder sogar eine Verminderung von CD4+-Zellen berichtete (Denney et al. 1988). In einer Studie fand sich ein interessanter Hinweis auf eine positive Korrelation der Hamilton-Depressionsskala mit der CD4+-Zellzahl: je schwerer die Depression, desto höher die CD4+-Zellzahl (Levy et al. 1991). Einen ähnlichen Befund konnten Irwin et al. (1987) erheben, die ebenfalls eine positive Korrelation der Hamilton-Depressionsskalawerte mit der CD4+-Zellzahl beschrieben.

Antientzündliche Therapie bei depressiven Störungen

Aufgrund der erhöhten Konzentration proinflammatorischer Zytokine und PGE2 bei depressiven Patienten und des Zusammenhangs mit der depressiven Symptomatik würde man erwarten, dass eine antientzündliche Behandlung antidepressive Effekte mit sich bringt. Speziell die COX-2-Inhibitoren scheinen gute Effekte erwarten zu lassen, denn Tierversuche zeigen, dass COX-2-Inhibition den Anstieg der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, TNF-α und von PGE2 hemmen, aber auch mit dem Anstieg proinflammatorischer Zytokine verbundene klinische Symptome wie Angst und kognitive Beeinträchtigung verhindern.
Neben der Hemmung der IL-1- und IL-6-Ausschüttung beeinflussen COX-2-Inhibitoren – entweder direkt oder über ZNS-Immunmechanismen – das serotonerge System im ZNS. Im Tiermodell zeigte sich, dass Therapie mit dem COX-2-Inhibitor Rofecoxib zu einem Anstieg von Serotonin im frontalen und temporo-parietalen Kortex führte. Aufgrund des Serotoninanstiegs würde man eine antidepressive Wirkung von COX-2-Inhibitoren erwarten.
In einer eigenen Studie mit dem selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib bei depressiven Patienten zeigte sich ein signifikanter therapeutischer Effekt des COX-2-Hemmers auf die depressive Symptomatik (Müller et al. 2006). Inzwischen wurde dieser Befund von einer anderen Gruppe repliziert (Akhondzadeh et al. 2009). Obwohl die Daten vorsichtig interpretiert werden müssen und intensive weitere Forschung erforderlich ist, um die therapeutischen Effekte von COX-2-Inhibitoren (und anderer antientzündlicher Substanzen) bei Depression zu untersuchen, sind diese Befunde ermutigend für weitere Untersuchungen, die sich mit der entzündlichen Hypothese der Depression in Hinblick auf Pathogenese, Verlauf und Therapie beschäftigen. Aus ethischen Gründen wurde die Medikation von Celecoxib Add-on verabreicht. Inwieweit eine Monotherapie mit einem COX-2-Inhibitor erfolgreich sein kann, müssen weitere Studien zeigen. Die Rolle eines entzündlichen Prozesses bei psychischen Störungen sollte ebenso wie die antientzündliche Therapie mehr in den Fokus der Forschung rücken; COX-2-Inhibition könnte dabei eine therapeutische Option unter anderen Immunmodulatoren darstellen, wobei die Erhebung des Immunstatus bei Schizophrenen zur Entscheidung über eine antiinflammatorische Behandlung beitragen könnte.
Inzwischen liegen auch für Studien mit COX-2-Inhibitoren Metaanalysen vor, die signifikante klinische Effekte der COX-2-Inhibitoren bei Depression belegen (Na et al. 2013; Köhler et al. 2014).
Erwähnenswert sind weitere Untersuchungen die gezeigt haben, dass auch TNF-α-Antagonisten klinisch antidepressive Effekte aufweisen und dass auf der anderen Seite nicht nur Antidepressiva, sondern auch andere klassische und effektive antidepressive Verfahren eine Herunterregulation der proinflammatorischen Immunantwort bewirken. So zeigte sich unter erfolgreicher Behandlung mit Elektrokrampftherapie eine Normalisierung von vorher erhöhten TNF-α-Spiegeln.

Immunologische Effekte von Psychopharmaka

Antipsychotika

Wenn eine gesteigerte Konzentration aktivierender Zytokine im ZNS eine Rolle bei der Schizophrenie spielt, würde man einen hemmenden Effekt auf diese Zytokine unter Antipsychotikabehandlung erwarten. Bereits frühe Studien haben auf immunsuppressive Effekte von Antipsychotika hingewiesen (Baker et al. 1977), andere Untersuchungen haben keine Suppression des Immunsystems gefunden. Allerdings ist der Begriff immunsuppressiv vage – diese Effekte müssen näher spezifiziert werden. Einige In-vitro-Studien beobachteten sogar eine immunaktivierende Funktion von Antipsychotika (Zarrabi et al. 1979).
Die widersprüchlichen Ergebnisse legen nahe, dass In-vitro- und In-vivo-Effekte, aber auch Kurzzeit- und Langzeiteffekte unterschieden werden müssen. Es scheint, dass eine Kurzzeitbehandlung oder Einzeldosis von Antipsychotika keinen nachweisbaren Effekt bei Ex-vivo-Untersuchungen hat (McAllister et al. 1989a), aber dies schließt keinesfalls immunmodulatorische Effekte im Rahmen einer längerzeitigen Antipsychotikabehandlung unter naturalistischen Bedingungen aus.

Hemmung aktivierender Zytokine

Da sich das Immunsystem aus komplexen Regulationsmechanismen zusammensetzt, müssen die Effekte der verschiedenen Komponenten spezifiziert werden. Inzwischen liegt eine Reihe von Untersuchungen vor, die auf hemmende Effekte auf aktivierende Zytokine unter Antipsychotikabehandlung hinweisen. Übereinstimmend erwies sich, dass eine antipsychotische Behandlung mit niedrigen Spiegeln von löslichem IL-6-Rezeptor und hohen Spiegeln von löslichem IL-2-Rezeptor assoziiert ist (Pollmächer et al. 1995; Maes et al. 1995a; Müller et al. 1997).
Da lösliche IL-2-Rezeptoren Effekte auf das T-Helfer-1-System widerspiegeln, die löslichen IL-6-Rezeptoren allerdings eher die Aktivität des monozytären Systems bzw. des TH-2-Systems, liegt es nahe, die Antipsychotikaeffekte als differenzielle Effekte auf das TH-1- und das TH-2-System zu interpretieren. Es sieht so aus, als würde das TH-1-System aktiviert, das monozytäre- bzw. TH-2-System eher herunterreguliert.

Wirkmechanismen unterschiedlicher Antipsychotika

Hemmende Effekte von Chlorpromazin, weniger ausgeprägt auch von anderen Antipsychotika (Haloperidol, Fluphenazin) auf die TNF-α-Produktion wurde in Tierversuchen ebenfalls beobachtet (Bertini et al. 1993). Chlorpromazin schützt auch vor toxischen Effekten von IL-1 und vor Endotoxin-induzierten toxischen TNF-Effekten bei Mäusen.
Clozapin
Spezielle Aufmerksamkeit in Hinblick auf immunologische Effekte wurde dem Clozapin zuteil, denn immunologische Effekte wurden für das erhöhte Agranulozytoserisiko von Clozapin verantwortlich gemacht. Es ließ sich zeigen, dass Clozapin einen hemmenden Effekt auf den „granulocyte-macrophage colony-stimulating factor“ (GM-CSF) aufweist (Sperner-Unterweger et al. 1993).
Ex-vivo-Untersuchungen, Tier- und In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Antipsychotika hemmende Effekte auf die Produktion und/oder Ausschüttung aktivierender Zytokine haben.

Antidepressiva

Im Gegensatz zu Antipsychotika wurden die immunologischen Effekte von Antidepressiva kaum untersucht (Miller und Lackner 1989). Es liegen lediglich einige Befunde zum Zusammenhang von Serotonin und Immunsystem sowie zu immunologischen Effekten serotonerg wirksamer Pharmaka vor. Da sich auch bei Depressionen Hinweise auf eine Überproduktion aktivierender Zytokine v. a. des monozytären Systems fanden, würde man auch von Antidepressiva hemmende Effekte auf Monozytenzytokine erwarten. In Tierversuchen ließen sich modulatorische, überwiegend inhibierende Effekte von Serotonin-wiederaufnahmehemmenden Pharmaka auf aktivierende Immunparameter nachweisen (Zhu et al. 1994). Auch auf Akute-Phase-Proteine ließen sich im Tierversuch hemmende Effekte von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern nachweisen (Song und Leonard 1994).
Bei depressiven Patienten zeigte sich eine Verminderung von IL-6 während der Behandlung mit dem Serotoninwiederaufnahmehemmer Fluoxetin (Sluzewska et al. 1995). Diese vorläufigen Ergebnisse weisen auch auf hemmende Effekte von Antidepressiva hin, allerdings sind insgesamt die immunologische Wirkung und die Effekte auf die Zytokinproduktion bisher nicht ausreichend gut untersucht.

Ausblick

Dank rascher Fortschritte der Kenntnisse der funktionellen Zusammenhänge zwischen Immunprozessen und Neurotransmittern können nun ältere Befunde besser eingeordnet werden. Die bei einem Teil der Patienten auftretenden Störungen der Blut-Liquor-Schranke oder die autochthone IgG-Produktion sind Indikatoren für einen Immunprozess im ZNS bzw. einer Interaktion ZNS/peripheres Immunsystem. Ein an der Funktion des Zytokinnetzwerks im ZNS orientiertes Modell kann erklären, wie ein autochthoner Prozess unter Einbeziehung von Überträgermolekülen des Immunsystems zunächst weitgehend unabhängig von peripheren Immunprozessen eine Krankheitsentwicklung einleitet, welche möglicherweise erst in einem zweiten Schritt einen peripheren Immunprozess in Gang setzt, durch dessen Eigendynamik es dann zu einer Chronifizierung des Krankheitsbildes kommen kann (Müller und Ackenheil 1998). Auch Mechanismen des zellulären Immunsystems können nun besser eingeordnet werden, da eine differenziertere funktionelle Analyse durch genauere Kenntnis der Funktion von Subgruppen von Lymphozyten und durch methodische Fortschritte möglich ist.
Kein anderes Gebiet der Medizin bringt derzeit so rasche Fortschritte wie die Immunologie. Aufgrund der leichteren Zugänglichkeit, der für viele Erkrankungen vorhandenen Tiermodelle und der Bedeutung des peripheren Immunsystems für z. B. Infektiologie, Tumorimmunologie und Transplantationsmedizin, ist der Kenntnisstand der peripheren Immunologie gegenüber dem der Neuroimmunologie und erst recht der Psychoneuroimmunologie wesentlich entwickelter. So ist die Bedeutung einer Reihe neu entdeckter Zytokine, die z. T. auch im ZNS exprimiert werden, für Vorgänge im ZNS und speziell für neuronale Vorgänge bisher völlig unbekannt.
Ein Modell der Immunpathogenese psychischer Störungen muss Zytokinwirkungen im ZNS ebenso wie Funktionen des peripheren zellulären Immunsystems und der Blut-Hirn-Schranke berücksichtigen. Die Immungenetik kann zu einer erhöhten Suszeptibilität beitragen. Ein solches Modell bietet nicht nur einen faszinierenden Denkansatz – auch eine zunehmende Zahl von Befunden stützen die Annahme, dass Zytokine, möglicherweise über den Weg ihres regulatorischen Einflusses auf Neurotransmitter, eine wesentliche Rolle in der Pathogenese psychischer Erkrankungen spielen. Immunologische Effekte von Psychopharmaka stellen möglicherweise nicht allein eine Nebenwirkung dar, sondern einen Teil der therapeutischen Effizienz. Dies kann weitreichende Auswirkungen auf eine zukünftige Immunpsychopharmakologie haben (Müller 1995).
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