Verfasst von: H.-P. Volz, S. Kasper und H.-J. Möller
In diesem Kapitel werden zum einen die Grundlagen der klinischen Prüfung von Psychopharmaka, v. a. betreffend Studiendesign und statistischer Auswertemethoden, dargestellt. Besonderen Wert wird auch auf das neue Gebiet der Metaanalysen gelegt. Zum anderen werden die großen Substanzklassen dargestellt, sodass der Leser einen Überblick über die unterschiedlichen psychopharmakologischen Behandlungsoptionen erhält. Hierbei wird auf eine umfassende Darstellung Wert gelegt.
Die Psychopharmakotherapie basiert zu einem wesentlichen Teil auf dem klinischen Wirknachweis der jeweiligen Intervention. Ein solcher Wirknachweis kann in unterschiedlich hoher Qualität erfolgen. Hierbei werden folgende Hauptmöglichkeiten unterschieden:
offene, nicht kontrollierte Untersuchungen,
offene, kontrollierte Untersuchungen,
doppelblinde, kontrollierte Untersuchungen; ein Sonderfall ist hier der Einschluss einer Plazebogruppe.
In den letzten Jahren hat sich immer mehr die Metaanalyse als Instrument der zusammenfassenden Auswertung mehrerer Studien, die mithilfe eines ähnlichen Designs durchgeführt wurden, etabliert.
Die beiden Schwerpunkte bei der klinischen Untersuchung von Psychopharmaka sind die Wirksamkeit sowie die Verträglichkeit und Arzneimittelsicherheit.
Je nach zu untersuchender Substanzklasse sind Modifikationen des Prüfdesigns notwendig (z. B. Akutstudie vs. Rezidivprophylaxeuntersuchung) oder Anpassungen der verwendeten Messinstrumente (z. B. Depressionsskalen, um den Verlauf der depressiven Symptomatik bei der Prüfung der Effektivität eines Antidepressivums zu messen, vs. Schizophrenieskalen, um das Ausmaß der Positiv- und Negativsymptomatik im Rahmen der Prüfung eines Antipsychotikums zur erfassen). CIPS (Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum 2015) fasst die für Psychopharmakastudien wichtigen Skalen in einem Handbuch zusammen.
Neben dem Wirksamkeitsnachweis werden auch systematisch im Rahmen von Untersuchungen die Nebenwirkungen erfasst. Hier sind die Methoden zwischen den verschiedenen Psychopharmakaklassen ähnlich, daneben werden in der Regel auch die Laborwerte und weitere sicherheitsrelevante Parameter, wie beispielsweise das EKG, erfasst.
Im Folgenden sollen zunächst allgemeine Prinzipien der klinischen Psychopharmakaprüfung dargestellt werden, im zweiten Abschnitt sodann die Ergebnisse, die hiermit in einzelnen Hauptbereichen erzielt worden sind.
Prinzipien der klinischen Psychopharmakaforschung
Die randomisierte doppelblinde plazebokontrollierte Studie – der Goldstandard
Diese Art der Untersuchung gilt als Goldstandard der Psychopharmakotherapie. Anhand des Designtypus randomisierte doppelblinde plazebokontrollierte Studie können einige grundlegende Definitionen erläutert werden. Die schematische Abb. 1 zeigt paradigmatisch das Vorgehen bei einer Antidepressivauntersuchung.
Abb. 1
Schematische Darstellung einer randomisierten (plazebo-)kontrollierten Studie („randomized controlled trial“, RCT). Nach einer Screeningphase, während derer nochmals gründlich geprüft wird, ob die Ein- und Ausschlusskriterien für den einzelnen Patienten zutreffen, wird dieser dann zufällig einer der zu prüfenden Untersuchungsbedingungen („zu prüfendes Antidepressivum“, „Referenzsubstanz“ oder „Plazebo“) zugeordnet. In der Regel weiß weder der Patient noch der Untersucher, welcher dieser Gruppen der Patient zugeordnet wurde (sog. doppelblinde Prüfbedingung)
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Zunächst muss die Fragestellung festgelegt werden. Bei einer Antidepressivaprüfung könnte diese lauten: Ist mein zu prüfendes Antidepressivum in seiner Wirksamkeit über eine Beobachtungszeit von 8 Wochen Plazebo gegenüber statistisch signifikant wirksamer? Basierend auf dieser Fragestellung müssen dann folgende Punkte geklärt werden:
Welche Population soll in die Studie eingeschlossen werden?
Welche Prüfparameter sollen verwendet werden?
Wie groß soll die Stichprobenzahl sein?
Soll eine Dosis oder mehrere Dosen des zu prüfenden Antidepressivums untersucht werden?
Soll eine aktive Referenz in die Studie eingeschlossen werden?
Wie weiter unten dargestellt wird, sind dies nur die wichtigsten Fragen, eine Reihe weiterer Fragen sind daneben ebenfalls zu berücksichtigen.
Welche Population soll eingeschlossen werden?
Hier könnte der Laie annehmen, dass eine möglichst repräsentative Gruppe depressiv Erkrankter eingeschlossen werden sollte, um aus den Studienergebnissen möglichst viele Rückschlüsse für zukünftige Anwendungen der Prüfsubstanz ziehen zu können (Übertragbarkeit der Studienergebnisse). In der Regel wird so aber nicht vorgegangen. Vielmehr dienen solchen Studien in erster Linie dem Wirksamkeitsnachweis, daher werden Bedingungen angestrebt, die es ermöglichen sollen, mit einer möglichst geringen Zahl an einzuschließenden Patienten diesen Wirksamkeitsnachweis zu führen. Dies ist mit einer möglichst homogenen Stichprobe am besten möglich. Insofern werden in der Regel Patienten zwischen 18 und 65 Jahren, die keine wesentlichen psychiatrischen oder somatischen Komorbiditäten aufweisen, eingeschlossen. Der initiale Depressionsschweregrad, den die Patienten aufweisen dürfen, wird meist als Korridor mithilfe eines Summenwertes einer Depressionsskala (z. B. Montgomery-Åsberg-Depression-Ratingskala [MADRS] oder Hamilton-Depressionsskala [HAMD]) definiert. Da es sich in dem gegebenen Beispiel um eine plazebokontrollierte Untersuchung handelt, werden Patienten mit suizidalen Impulsen ebenfalls ausgeschlossen. Zudem dürfen die Studienpatienten im Vorfeld für einige Zeit keine antidepressive Behandlung erhalten haben. Auch dürfen sie keine Psychotherapie parallel zur Psychopharmakotherapiestudie durchführen, eine weitere psychotrope Medikation (z. B. Schlafmittel), neben der Prüfmedikation, ist während der Untersuchung ausgeschlossen oder stark eingeschränkt. Zudem müssen die teilnehmenden Patienten in der Lage sein, die z. T. anspruchsvollen Aufklärungen zu verstehen und auch die komplexen Studienprozeduren befolgen zu können; hierzu gehört in der Regel auch das Ausfüllen z. T. umfänglicher Selbstbeurteilungsskalen. Solche und eine Reihe weiterer Ein- und Ausschlusskriterien führen zu einer hochselektierten Studienpopulation, mithilfe derer zwar die Wahrscheinlichkeit, einen Unterschied zwischen Verum und Plazebo zu finden, steigt, die Repräsentativität für die Gesamtgruppe der an einer Depression Erkrankten aber fällt, was die spätere Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den klinischen Alltag verringert.
Welche Prüfparameter sollen verwendet werden? Wie groß soll die Stichprobenzahl sein?
Diese Frage ist im Rahmen einer Antidepressivaprüfung relativ leicht zu beantworten, da sich hier im Laufe der Jahre ein weitgehender Konsens, welche Skalen in dieser Prüfindikation verwendet werden sollen, herausgebildet hat. Heute wird beispielsweise meist der Summenscore der MADRS (Montgomery-Åsberg-Depression-Ratingskala) verwendet, früher war es hauptsächlich der Summenscore der HAMD (Hamilton-Depressionsskala). Sowohl die MADRS wie auch die HAMD sind Fremdbeurteilungsskalen. In der Regel werden auch in anderen Indikationsgebieten als primäre Wirksamkeitsparameter Fremdbeurteilungsskalen als primäre Endpunkte verwendet, da diese in der Regel veränderungssensitiver sind. Selbstbeurteilungsskalen spielen eher als sekundäre Wirksamkeitsparameter eine Rolle.
Allerdings ist durch die Festlegung auf die MADRS oder die HAMD erst der sogenannte primäre Wirksamkeitsparameter festgelegt. Es wird hier vom primären Wirksamkeitsparameter gesprochen, da das statistische Design einer Studie auf diesen primären Wirksamkeitsparameter hin ausgerichtet ist, und zwar sowohl was das Signifikanzniveau betrifft, wie auch die Frage nach den notwendigen Stichprobenumfängen in den einzelnen Gruppen. Letztere hängen davon ab, welcher klinisch relevante Unterschied entdeckt werden soll (z. B. eine Differenz von 3 MADRS-Summenpunkten) zwischen der zu prüfenden Intervention und Plazebo. Wenn dieser Unterschied tatsächlich vorhanden ist, wie hoch wird die Streuung der Summenwerte der verwendeten Skalen zum Ende der Studie wohl sein und mit welcher „Power“ soll das Ergebnis gezeigt werden, d. h. mit welcher Wahrscheinlichkeit wird ein Unterschied mit der gegebenen Prüfung gefunden, wenn er auch existiert? Auch das Signifikanzniveau (α-Wert) geht hier ein, also die Wahrscheinlichkeit, dass das Ergebnis – der gefundene Unterschied – nicht nur zufällig in dieser Studie erzielt worden ist. Je größer die Power, je kleiner der α-Wert und je größer der als klinisch relevant angenommene Unterschied ist, desto höher ist der einzuschließende Stichprobenumfang.
Sekundäre Wirksamkeitsparameter könnten zum Beispiel globale Wirksamkeitseinschätzungen durch den Arzt und/oder den Patient sein (z. B. Clinical Global Impression, CGI) oder Selbstbeurteilungsbögen (z. B. Beck-Depressions-Inventar, BDI) sein.
Soll eine Dosis oder mehrere Dosen des zu prüfenden Antidepressivums untersucht werden?
Dies ist eine ganz entscheidende Frage, da sich mit jeder weiteren Gruppe (z. B. eine weitere Dosisgruppe des zu untersuchenden Antidepressivums) die Gesamtzahl der einzuschließenden Patienten und damit auch die Gesamtkosten der Studie deutlich erhöhen. Zudem ist es ein großer Unterschied, ob als hauptsächliche Fragestellung der Unterschied der einen Dosis des zu prüfenden Antidepressivums vs. Plazebo und der anderen Dosis vs. Plazebo formuliert wird, oder ob auch zwischen den beiden Antidepressivadosen ein Unterschied „herausgeprüft“ werden soll. Letzteres Vorhaben ist weitaus schwieriger und wird in der Regel die notwendige Patientenzahl beträchtlich weiter in die Höhe treiben.
Soll eine aktive Referenz in die Studie eingeschlossen werden?
Das Hauptargument, eine sog. aktive Referenz (d. h. in unserem Falle, ein Antidepressivum, dessen Wirksamkeit in einer Reihe von Studien gut belegt ist, in einer adäquaten Dosis; Abb. 1) in eine plazebokontrollierte Antidepressivastudie einzuschließen, ist, eine sog. „assay-sensitivity“ zu gewährleisten, d. h. retrospektiv entscheiden zu können, ob die Studie überhaupt geeignet war, Unterschiede zwischen Verum und Plazebo zu finden (s. unten). Gesetzt sei folgender Fall: Eine 2-Arm-Studie (zu prüfendes Antidepressivum vs. Plazebo) erbringt keinen statistisch signifikanten Wirksamkeitsunterschied. Zur Interpretation dieses Ergebnisses müssen zwei Überlegungen herangezogen werden:
1.
Es existiert kein Unterschied („negative trial“), d. h. das zu prüfende Antidepressivum ist nicht wirksamer als Plazebo.
2.
Die Prüfung war nicht geeignet (aus unterschiedlichen Gründen), einen tatsächlich existierenden Wirksamkeitsunterschied zu zeigen, obwohl dieser tatsächlich besteht („failed trial“), d. h. das zu prüfende Antidepressivum ist wirksamer als Plazebo, aber die durchgeführte Studie war ungeeignet, dies zu zeigen.
Wenn es sich nun um eine 3-Arm-Studie gehandelt hätte, unter Einschluss eines gut wirksamen Standardantidepressivums, wäre das Studienergebnis eindeutig interpretierbar gewesen. Im ersten Fall hätte es einen statistisch signifikanten Wirksamkeitsunterschied zwischen dem Standardantidepressivum und dem Plazebo gegeben, nicht aber zwischen dem zu prüfenden Antidepressivum und Plazebo, im zweiten Fall wären beide Antidepressiva, auch das Standardantidepressivum, nicht in der Lage gewesen, sich von Plazebo zu differenzieren (Abb. 2).
Abb. 2
a Missglückte Studie („failed study“): Weder das zu prüfende noch das in seiner Wirksamkeit unzweifelhafte Standardantidepressivum (interner Standard) zeigen eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Plazebo. Hieraus kann gefolgert werden, dass das Studiendesign und/oder die Durchführung der Studie nicht geeignet sind, einen tatsächlich vorhandenen Wirksamkeitsunterschied der Prüfsubstanz zu zeigen. b Negative Studie: Dem Standardantidepressivum gelingt es, einen Wirksamkeitsunterschied zu erlangen, weshalb das Studiendesign und die Art der Studiendurchführung als geeignet betrachtet werden, einen Wirksamkeitsunterschied generieren zu können. Da unter diesen somit validierten Bedingungen das zu prüfende neue Antidepressivum nicht in der Lage ist, ebenfalls eine Plazebo überlegene Wirksamkeit zu zeigen, ist der Ausgang negativ und wird als starker Hinweis für die Nichtwirksamkeit des zu prüfenden neuen Antidepressivums aufgefasst. (* statistisch signifikanter Unterschied zwischen Standardantidepressivum und Plazebo)
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Prinzipielle Bedeutung der plazebokontrollierten Untersuchung
Bei Untersuchungen zur Wirksamkeit von Psychopharmaka sind zwei prinzipielle Ansätze möglich: Ein Vergleich der neuen Substanz mit einer etablierten Substanz ohne Einschluss einer Plazebogruppe (Äquivalenzdesign) oder der Vergleich mit Plazebo (hier kann auch eine etablierte Substanz mitgeführt werden, allerdings im zweiten Ansatz ausschließlich, um die Sensitivität der Studie für die Demonstration von Wirksamkeitsunterschieden zu überprüfen, s. oben).
Der Vorteil des ersten Designansatzes ist, dass keine Patienten einem Plazebo exponiert werden müssen. Allerdings sind zum Nachweis von „Gleichwirksamkeit“ hohe Stichprobenumfänge notwendig (aus statistischen Gründen: die Demonstration von Gleichwirksamkeit ist schwieriger als die Demonstration einer überlegenen Wirksamkeit). Gesetzt den Fall, dass die neue Substanz nicht wirksam ist, könnte dies bei einem eher gering angesetzten zu erwartenden Unterschied bedeuten, dass mehr Patienten als bei einer plazebokontrollierten Studie (Plazebogruppe und neues, zu überprüfendes Psychopharmakon zusammengenommen) einer nicht wirksamen Substanz ausgesetzt werden.
Zudem, und dies ist entscheidend: Wenn das Design nicht geeignet ist, unterschiedliche Wirksamkeiten valide abzubilden, werden sich die Veränderungen in beiden Stichproben in Richtung Verbesserung bewegen; das statistische Design erbringt Gleichwirksamkeit. Da das Design aber nicht geeignet ist, selbst bei der etablierten Vergleichssubstanz eine valide Änderung zu messen, ist der Nachweis der Gleichwirksamkeit für die zu prüfende Substanz wertlos. Dieser letztgenannte Punkt ist nur mit dem Einschluss einer Plazebokontrolle überwindbar. Allerdings sind bei plazebokontrollierten Studien strenge ethische Standards einzuhalten, um das Risiko, denen Patienten in der Plazebogruppe ausgesetzt sind, möglichst niedrig zu halten. Wichtige Punkte in diesem Zusammenhang sind die besonders strenge Selektion der Studienteilnehmer (d. h. bespielsweise der möglichst gute Ausschluss suizidaler Patienten), besondere Regelungen für den Fall des Nichtansprechens im Laufe der Prüfung, eine adäquate Begleitmedikation und v. a. die Durchführung solcher Studien von einem erfahrenen Studienteam.
Langzeitstudien
Langzeitstudien zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit laufen, nahezu unabhängig von der zu prüfenden Indikation, nach einem ähnlichen Design ab. Am besten wurden Langzeitstudien zur Langzeiteffektivität von Antidepressiva etabliert. Hier soll anhand einer aktuellen Studie das Design erläutert werden, das als wesentliches Element die 2-Phasigkeit (offene erste Phase, doppelblinde plazebokontrollierte zweite Phase) bei einem sog. „enriched design“ einschließt.
Die Studie von Boulenger et al. (2012) bestand aus zwei Phasen (Abb. 3): In der ersten Phase wurden die eingeschlossenen depressiven Patienten (MADRS-Gesamtscore > 26) über 12 Wochen offen mit einer flexiblen Dosis des Antidepressivums Vortioxetin behandelt. Patienten mussten für mindestens 4 Wochen an einer nach DSM-IV-TR diagnostizierten Major Depression leiden und mindestens eine weitere depressive Episode in der Vorgeschichte haben. In manchen Untersuchungen werden auch 2 oder noch mehr depressive Episoden in der Vorgeschichte als eines der Einschlusskriterien genannt, um so ein möglichst hohes Rezidivrisiko in der untersuchten Gruppe zu gewährleisten. Solche Studien sind „enriched“ in Richtung hohes Risiko für einen Rückfall bzw. ein Rezidiv („relapse“ bzw. „recurrence“). Patienten, die in dieser ersten Phase eine Remission zeigten (MADRS-Gesamtscore < 10), wurden doppelblind randomisiert für bis zu 64 Wochen weiterbehandelt. Hier ist nun der zweite entscheidende Designschritt zu beachten: Nur die Remitter im Rahmen der offenen Akuttherapiephase werden in die doppelblinde Langzeituntersuchungsperiode übernommen. Das bedeutet, dass die Vortioxetin-Nonresponder ausgeschlossen sind. Eine Anreicherung der Patientenpopulation in Richtung Patienten, die gut auf eine Behandlung mit Vortioxetin ansprechen, hat stattgefunden (man könnte sagen, der zweite „enrichment-Schritt“ in dieser Studie). Nun erhielt die eine Gruppe Vortioxetin (5 oder 10 mg/Tag, je nachdem was die letzte Dosis in der offenen Behandlungsperiode war), die andere Gruppe Plazebo. Der Hauptzielparameter war die Zeit bis zum Rückfall (Relapse), definiert als ein MADRS-Gesamtscore > 22 oder ein klinisch nicht zufriedenstellendes Ansprechen (Response) nach Urteil des Untersuchers. In Abb. 3 wird der komplexe Ablauf dieser Studie dargestellt. Von den 639 Patienten, die in die offene, erste Untersuchungsphase eigeschlossen wurden, konnten 400 Patienten (63 %) in die doppelblinde randomisierte Untersuchungsperiode aufgenommen werden und zwar 204 in den Vortioxetin- und 192 in den Plazeboarm. Die Analyse des Hauptzielparameters (Zeit bis zum Rückfall; analysiert mit besonders sensiblen Statistiken: Kaplan-Meier-Überlebensanalysen) zeigte eine deutlich signifikante Überlegenheit von Vortioxetin (Abb. 4), auch die sekundären Wirksamkeitsparameter zeigten robust die Überlegenheit der Substanz in der Prophylaxe von Rückfällen.
Abb. 3
Zweiphasiges Studiendesign in der Langzeituntersuchung von Boulenger et al. Nach einer 12-wöchigen, offenen Behandlung mit einer flexiblen Dosis von Vortioxetin (5 oder 10 mg/Tag) wurden die Responder entweder mit Vortioxetin für 24–64 Wochen weiter behandelt oder erhielten randomisiert doppelblind Plazebo. Zahl und Zeitpunkt der Rückfälle wurden in der Langzeitphase ermittelt. (Adaptiert nach Boulenger et al. 2012)
Abb. 4
Kaplan-Meier-Überlebensanalyse während der doppelblinden Langzeitbeobachtungsphase der Studie von Boulenger et al. (Nach Boulenger et al. 2012)
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Solche Studienansätze haben sich in den letzten Jahren für Erkrankungen mit einem hohen Rückfallrisiko etabliert, so z. B. auch für die Überprüfung der Langzeitwirksamkeit von Antipsychotika in der Schizophrenietherapie, lediglich die Ein- und Ausschlusskriterien sowie die verwendeten Skalen einschließlich der Relapsekriterien müssen entsprechend angepasst werden.
Statistische Auswertemethoden
An dieser Stelle soll keine systematische Darstellung über unterschiedliche Auswertemethoden erfolgen, vielmehr sollen einige wichtige Begriffe erläutert werden, deren Kenntnis essenziell ist, um die Grundzüge der statistischen Auswertung von Psychopharmakastudien zu verstehen.
Intent-to-Treat (ITT), Last Observation Carried Forward (LOCF)
Bei dem Intent-to-Treat-Ansatz werden alle Patienten ausgewertet, die in die Studie eingeschlossen worden sind und mindestens einmal die Medikation erhalten haben („intent-to-treat“). Die eine „Extremgruppe“ bei diesem Ansatz sind jene Patienten, die von Anfang bis zum Ende der Studie die zu prüfende Medikation erhalten. Die zweite Extremgruppe sind jene Patienten, die nur einmal, ganz zu Beginn der Studie, das Medikament erhalten haben und die unmittelbar nach dieser Einnahme – aus ganz unterschiedlichen Gründen – aus der Studie ausgeschieden sind.
Mit dem letzten erhaltenen Messwert dieser zweiten Extremgruppe (angenommen sei zu Woche 1 einer 6-Wochen-Studie) kann nun unterschiedlich umgegangen werden. Zum einen kann dieser Wert als nur ein Wert der Durchschnittsberechnung aller Werte zu Woche 1 benutzt werden, bei allen weiteren, darauffolgenden Zeitpunkten wird dieser Wert nicht mehr berücksichtigt. Bei dem häufig verwendeten anderen Ansatz wird dieser früh erhaltene Wert wie ein Endwert zu allen darauffolgenden Messzeitpunkten (bis Woche 6, in dem gegebenen Beispiel) behandelt. Bei dieser Gruppe ist also der „Endwert“ der Wert, der bei dem frühen Ausscheiden aus der Studie erfasst wurde und der wie der Endwert am Ende der Studie der anderen Extremgruppe behandelt wird. Diese Methode, bei dem der Wert zum Abbruchzeitpunkt bis zum tatsächlichen Endpunkt weiter fortgeschrieben wird, heißt „last observation carried forward“ (LOCF). Naturgemäß ist zu diesem frühen Zeitpunkt die Besserung, angenommen die entsprechende Intervention wirkt, noch nicht so weit fortgeschritten wie am tatsächlichen Endpunkt.
Wenn man sich nun vorstellt, dass unter einer gegebenen Therapieintervention A wesentlich mehr Patienten früh die Studie abbrechen als unter der Therapieoption B, dann wird aller Wahrscheinlichkeit nach bei A ein unterschätzter Wirksamkeitseffekt resultieren.
Observed Cases (OC)
Hier werden nur die Patienten analysiert, die von Anfang bis zum geplanten Ende der Studie teilgenommen haben; Studieabbrecher werden – im Gegensatz zu dem ITT-LOCF-Ansatz – nicht analysiert. Dies führt dazu, dass im Vergleich zum ITT-LOCF-Ansatz niedrigere Endfallzahlen zum Wirksamkeitsnachweis benötigt werden. Wie Kasper und Möller (2011) schreiben, gibt diese Methode Auskunft darüber, wie gut das Ansprechen prinzipiell möglich ist, wen ein Patient durchgehend die Medikation eingenommen hat. Diese Analyseart kann zur Überschätzung der Wirksamkeit im Vergleich zur ITT-LOCF-Methode führen, daher ist aus Sicht der Zulassungsbehörde die ITT-LOCF-Methode die wichtigere Methode.
Mixed Effect Model Repeat Measurement (MMRM)
Die Anwendung der MMRM basiert erstens auf der Annahme des „missing at random“ (MAR), d. h. Missing Data (in unserem Falle durch frühe Studienabbrecher) sind zufällig über die Dauer der Studie verteilt, und zweitens auf der Annahme, dass sich Abbrecher (wenn diese in der Studie geblieben sind) wie die anderen Patienten verhalten, also beispielsweise dasselbe Ausmaß an Besserung aufweisen. In gewisser Weise stellt MMRM einen Mittelweg zwischen dem ITT-LOCF- und OC-Ansatz dar.
Abb. 5 zeigt ein Beispiel einer Studie, bei welcher der OC- und der MMRM-Ansatz in einer Abbildung in ihren Auswirkungen auf das Ergebnis dargestellt sind.
Abb. 5
Vergleich des Observed Case (OC)-Ansatzes (Strichdiagramm und Plot zu Woche 8) mit dem Last Observation Carried Forward (LOCF)-Ansatz. Der OC-Ansatz generiert niedrigere Endwerte und partiell größere Unterschiede zwischen den Gruppen (Plazebo, Vortioxetin 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg sowie Duloxetin im Durchschnitt 112 mg/Tag) im Vergleich zum LOCF-Ansatz (weitere Details s. Text). (Modifiziert nach Baldwin et al. 2012)
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Primäre und sekundäre Endpunkte
Als Studienendpunkte bezeichnet man die Parameter, die nach Abschluss der Studie statistisch ausgewertet werden sollen. Hier werden primäre und sekundäre Endpunkte unterschieden. Primäre Endpunkte sind in der Regel ein oder zwei Endpunkte, sekundäre Endpunkte können zahlreich sein. Wird vor der Durchführung definiert, welche Endpunkte ausgewertet werden sollen (unabhängig, ob diese primär oder sekundär sind), spricht man von einer a priori-Festlegung. Wird nach Abschluss der Studie beschlossen, dass weitere Parameter, deren statistische Analyse ursprünglich nicht geplant war, auswertet werden sollen, spricht man von einem post-hoc-Ansatz.
Die Bedeutung eines statistisch signifikanten Unterschieds in einem primären Wirksamkeitsparameter ist ungleich höher einzuschätzen als jener in einem oder mehreren sekundären Wirksamkeitsparametern.
Dies liegt an folgendem Umstand: Wird eine Studie geplant, so wird ein primärer Wirksamkeitsparameter festgelegt. Anhand der Eigenschaften des primären Wirksamkeitsparameters (z. B. eines anzunehmenden Unterschieds im Vergleich zu Plazebo und einer anzunehmenden Standardabweichung bei Definition des Fehlers erster und zweiter Art) wird eine Fahlzahlschätzung (eigentlich -berechnung) vorgenommen. Folgendes Beispiel sei gegeben: In einer Antidepressivastudie wird die MADRS verwendet. Gruppe A erhält das zu prüfende Antidepressivum, Gruppe B das Plazebo. Es soll ein Mittelwertsunterschied von 3 MADRS-Punkten auf einem Signifikanzniveau von 5 % oder kleiner (≤0,05, Fehler erster Art) und einer Power von 90 % (Fehler zweiter Art, β-Fehler; Wahrscheinlichkeit, einen Unterschied zu entdecken, wenn dieser vorhanden ist) bei einer angenommenen Streuung von 5 Punkten der MADRS zum Studienendpunkt entdeckt werden. Eingesetzt in eine entsprechende Formel zur Fallzahlberechnung resultiert dann eine Gruppengröße beispielsweise von ca. 300 Patienten pro Gruppe. Wird nun ein statistisch signifikanter Unterschied in diesem Hauptwirksamkeitsparameter tatsächlich gefunden, ist dies nahezu „beweisend“ (aber natürlich immer noch mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5 % behaftet), dass ein solcher Unterschied tatsächlich existiert. Für gefundene Wirksamkeitsunterschiede in sekundären Wirksamkeitsparametern ist diese Beweiskraft wesentlich geringer, da die Gruppengröße nicht auf einen Nachweis für diesen Wirksamkeitsparameter berechnet wurde. Zudem erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass ein statistisch signifikantes Ergebnis fälschlicherweise erzielt wird, mit jeder weiter durchgeführten Testung (Problem des multiplen Testens mit der Notwendigkeit der sog. α-Justierung).
Wirksamkeitsparameter
Mittelwertunterschiede
Ein typisches Ergebnis einer Antidepressivaprüfung ist in Abb. 6 dargestellt. Diese Abbildung zeigt den Verlauf der HAMD der unterschiedlichen Interventionsgruppen. Als primärer Endpunkt wurde hier die mittlere Änderung (ausgehend vom Ausgangswert) des Gesamtwerts der MADRS definiert (Analysemethode: Kovarianzanalyse [ANCOVA] der Änderung vom Ausgangswert bis zur Woche 8 mit Behandlungsgruppe und Zentrum als Faktoren und dem HAMD-Ausgangswert als Kovariate). Hier ist also der Gesamtwert einer Skala die Basis des primären Wirksamkeitsparameters. Solche Skalenwerte sind diskret oder kontinuierlich verteilt, entsprechend muss auch die statistische Testung angelegt sein.
Abb. 6
Beispiel einer Antidepressivastudie, bei der der Summenwert der HAMD-Depressionsskala der primäre Endpunkt ist (** p < 0,01, *** p < 0,001 jeweils versus Plazebo). (Modifiziert nach Katona et al. 2012)
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Effektstärke
Mit der Effektstärke lassen sich Wirksamkeitsparameter, die kontinuierlich verteilt sind, aber mit unterschiedlichen Instrumenten erhoben wurden, vergleichen. In diesem Zusammenhang ist „Cohen’s d“ ein häufig gebrauchtes Maß für die Effektstärke, Cohen’s d hat folgende Definition:
Die Differenz der Mittelwertsunterschiede am Studienende geteilt durch die mittlere Standardabweichung. Das so definierte Maß wird auch Standardized Mean Difference (SMD) genannt.
Ein Beispiel: Die Intervention A führt von einem Mittelwert von 24,1 der HAMD zu einem Mittelwert von 12,7 am Studienende, die Intervention B von einem Mittelwert von 24,2 zu einem Mittelwert von 14,9; die gemittelte Standardabweichung (Streuung) am Studienende beträgt 6,7. Somit ist die Differenz der Endmittelwerte 14,9–12,7 = 2,2 dividiert durch 6,7 = 0,33 (gerundet). Dies ist eine geringe Effektstärke.
Zu diesem Maß kann noch das 95 % Konfidenzintervall (95 % C. I.) berechnet werden (hier ist neben der Streuung auch noch die Gruppengröße von Wichtigkeit), dieses Intervall soll im Beispiel 0,18–0,44 betragen. Die korrekte Schreibweise ist also: Effektstärke (95 % C. I.) = 0,33 (0,18; 0,44). Da das 95 % C. I. nicht die Null enthält, ist die Effektstärke von 0,33 zwar gering, aber statistisch auf dem 5 %-Niveau signifikant.
Dieser Ansatz kann auf alle kontinuierlich verteilten Werte, bei denen am Ende der Durchschnittswert und die Standardabweichung bekannt sind, angewendet werden. Zum Beispiel könnte jetzt ein Vergleich mit einer anderen Studie, bei der eine andere Skala, beispielsweise die MADRS angewendet wurde, durchgeführt werden. Hierbei ist zu beachten, dass nur die Mittelwertunterschiede am Ende der Behandlungsphase in die Berechnung mit einbezogen werden, nicht etwa prä-post-Differenzen. Sind also die mittleren Ausgangswerte zwischen 2 Populationen deutlich unterschiedlich, können unterschiedliche Behandlungseffekte unterschätzt oder überschätzt werden. Eine besondere Bedeutung gewinnt die Effektstärke, da sie – neben der Risk Ratio – das am häufigsten angewendete Maß bei Metaanalysen darstellt (s. unten).
Response (Ansprechen)
Die Response – wie auch die Remission – sind nicht kontinuierlich verteilte, sondern dichotome Parameter (es gibt nur 2 Möglichkeiten: Response erreicht/Response nicht erreicht). Bei Antidepressivastudien wird unter Response jener Anteil Patienten verstanden, der eine Abnahme in der verwendeten Depressionsskala (beispielsweise der MADRS oder der HAMD) um mindestens 50 % zeigt, dieses Maß ist also relational, es hängt vom Ausgangswert ab. Beispielsweise erreicht ein Patient, der initial einen Gesamtwert von 18 auf der MADRS hat, ab einem MADRS-Gesamtwert von < 10 die Response. Ist der initiale Schweregrad der Depression jedoch ausgeprägter, z. B. MADRS-Gesamtwert 32, so erreicht jener Patient bereits ab einem Wert < 17 eine Response. Das heisst, der erst genannte Patient ist bei Erreichen dieses Kriteriums deutlich weniger symptomatisch als der zweite Beispielspatient.
Remission
Während die Response ein relationales Maß ist (Abnahme um mindestens 50 %, s. oben) ist die Remission ein absolutes Maß. In Antidepressivastudien wird beispielsweise häufig eine Abnahme bei der MADRS unter 9 Gesamtpunkte verwendet. Auch hier gibt es eine ausgeprägte indirekte Abhängigkeit vom Ausgangswert. So muss ein Patient mit dem initialen Schweregrad 32 auf der MADRS immerhin eine Distanz von 24 Punkten überwinden, um bei der eben gegebenen Operationalisierung der Remission diese zu erreichen, ein Patient mit initial 18 Punkte hingegen nur 10 Punkte. In der Gruppe der Responder sind die Remitter als Untergruppe enthalten.
Risk Ratio/Odds Ratio
Bei dichotomen Maßen kann nun auch ein Quotient berechnet werden, der angibt, wie groß die Chance ist, in einer Gruppe im Vergleich zur anderen Gruppe einen Erfolg zu erzielen.
Gesetzt der Fall, die Responserate in Gruppe A beträgt 60 % (d. h. 60 % der Patienten zeigen eine Abnahme der Symptomatik um mindestens 50 %), in Gruppe B 30 %, ist die Risk/Odds Ratio A zu B 60 : 30 = 2, d. h. die Chance, unter A zu respondieren, ist doppelt so hoch wie unter B oder 100 % höher. Dieses Maß ist wesentlich anschaulicher als die Effektgröße. Auch hier kann unter Einbeziehung der Gruppengröße und der Streuung ein 95 % C. I. berechnet werden. Dieses Maß ist neben der Effektstärke der am häufigsten verwendete Parameter im Rahmen von Metaanalysen (s. unten).
Number Needed to Treat (NNT)
Die NNT ist ebenfalls ein wichtiger Outcome-Parameter, in der Regel wird er post-hoc erhoben, er kann aber auch als primärer Wirksamkeitsparameter verwendet werden. Die NNT ist der reziproke Wert der absoluten Risikoreduktion – ARR, s. unten. Die Berechnung der NNT sei an folgendem Beispiel erläutert:
In einer 2-Arm-Studie (Antidepressivaprüfung) erzielen unter dem Verum 60 Patienten eine Response, 40 nicht. Unter dem Plazebo sind die entsprechenden Zahlen 30 und 70 (die jeweiligen Stichprobenumfänge sind hier, um einfacher rechnen zu können, gleich 100 gesetzt). In die Vierfeldertafel werden die Absolutwerte der Patienten eingesetzt, die das jeweilige Ziel erreichen bzw. nicht erreichen.
Ziel (Response) erreicht
Ziel (Response) nicht erreicht
Verum
A (60)
B (40)
Plazebo
C (30)
D (70)
Nun kann die absolute Risikoreduktion (ARR) wie folgt berechnet werden:
Das positive Ergebnis dieses Beispiel bedeutet, dass das Verum Plazebo überlegen ist. Bei Hinzuziehung des entsprechenden Konfidenzintervalls kann auch entschieden werden, ob es sich hierbei um einen statistisch signifikanten Unterschied handelt.
Die Interpretation wäre nun: Bei ca. jedem 3. mit Verum behandelten Patienten wird eine – im Vergleich zu Plazebo – zusätzliche Response erreicht. (Hier wird häufig – fälschlicherweise, wie folgt argumentiert: Jeder 3. Patient erreicht unter Verum eine Response, was offensichtlich nicht richtig ist, da ja der Anteil der Patienten, die selbst unter Plazebo eine Response erreicht, bei dieser Betrachtung noch hinzugezählt werden muss.).
Exkurs: Metaanalysen
Neben solchen Einzelstudien gewinnen Metaanalysen immer mehr an Bedeutung. Diese sind zwar nicht entscheidend für die Zulassung einer Substanz, spielen allerdings im Rahmen der evidenzbasierten Medizin (EbM) eine entscheidende Rolle, aber auch in Beurteilungen von Institutionen, die mit der Regulierung des Arzneimittelmarktes beschäftigt sind, wie das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). In der EbM werden unterschiedliche Evidenzkriterien festgelegt; das höchste Evidenzkriterium ist die positive Metaanalyse über z. B. 3 RCTs. Auch bei Metaanalysen können unterschiedliche Effektivitätsmerkmale definiert werden, am häufigsten wird die Effektstärke und die Risk Ratio verwendet (s. oben).
Es können nun unterschiedliche Studien, bei denen die Effektstärke bekannt ist oder berechnet werden kann, zusammengefasst und die insgesamte Effektstärke berechnet werden. Hier muss aber ein weiteres statistisches Maß, der Standardfehler der Effektgröße („standard error“, S. E., „of effect size“) berechnet werden. Hierüber ist eine unterschiedliche Gewichtung von Studien je nach deren Gruppengröße möglich (größere Studien werden höher gewichtet als kleinere Studien, Abb. 7).
Abb. 7
Beispiel für eine Metaanalyse, die Effektstärken verwendet. Es ist die Effektstärke mit dem 95 % Konfidenzintervall jeder Einzelstudie aufgezeichnet, jede Einzelstudie ist nach der Zahl der eingeschlossenen Patienten gewichtet. Die länglichen Rauten zeigen den gesamten Effekt – über die jeweils erfassten Studien – an. Wenn die Rautengrenzen, die das 95 % Konfidenzintervall anzeigen, die vertikale Nulllinie nicht schneidet, ist der Gesamteffekt statistisch signifikant. SD Standardabweichung; SMD Statistical Model of Deformation. (Modifiziert nach Taylor et al. 2014, mit freundlicher Genehmigung)
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Ähnlich wie für die Effektstärke gerade geschildert, können auch für dichotome Maße Metaanalysen für die Risk/Odds Ratio gerechnet werden (wiederum mit einer zugehörigen Wichtung der einzelnen Studien je nach deren Stichprobengröße). In Abb. 8 ist – aus derselben Arbeit wie für die Effektstärken gezeigt – ein Beispiel widergegeben.
Abb. 8
Risk Ratios für die Response eines Antidepressivums (Agomelatin) vs. Plazebo. Die Interpretation ist wie in Abb. 7 angegeben, lediglich die Interpretation eines statistisch signifikanten Unterschieds ist anders; bei Risk Ratios ist ein solcher gegeben, wenn das Konfidenzintervall nicht die vertikale Linie bei 1 scheidet. (Modifiziert nach Taylor et al. 2014, mit freundlicher Genehmigung)
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Bei der Darstellung und der Interpretation von Metaanalysen werden häufig noch zwei andere Begriffe verwendet, nämlich Forrest-Plot und Funnel-Plot, die im Folgenden kurz erklärt werden sollen.
Forest-Plot
Ein Forest-Plot ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse einer Metaanalyse von mehreren biomedizinischen Studien (s. beispielsweise Abb. 7, Abb. 8). In der Regel ist das zahlenmäßige Ergebnis jeder Einzelstudie als Kästchen auf einer horizontalen Achse repräsentiert, zum Beispiel die Effektstärke (Abb. 7) oder die Risk Ratio (Abb. 8). Die Größe des Kästchens kann die Power (statistische Aussagekraft) der Studie anzeigen. Die Streubreite der Messwerte (hier können unterschiedliche Streumaße verwendet werden, z. B. das 95 % C. I. wie in Abb. 7 oder Abb. 8) kann mit einer horizontalen Linie durch das Kästchen angedeutet werden. Da diese Darstellung (Vielzahl paralleler Linien) an einen Wald erinnert, wird diese Art der Grafik als Forest-Plot bezeichnet. Mit einiger Übung gelingt es dem Leser mithilfe des Forest-Plots, eine rasche Orientierung über die Grundparameter der in eine Metaanalyse eingeschlossenen Studien und deren Hauptergebnis zu erlangen.
Funnel-Plot
Mit der Hilfe eines Funnel-Plots (engl. „funnel“ = Trichter) kann rasch erkannt werden, ob evtl. ein Publikationsbias vorliegt, bzw. ob die Ergebnisse der in eine Metaanalyse eingeschlossenen Studien der Erwartung (also zufällig gestreut) entsprechen. Der Behandlungseffekt (jeder einzelnen eingeschlossenen Studie) wird auf der x-Achse abgetragen, die Studiengröße auf der y-Achse. Nun sollten die Studienergebnisse um den im Rahmen der Metaanalyse über alle Studien errechneten Mittelwert rechts und links regelmäßig streuen, je größer die Studie ist (diese werden dann weiter oben eingetragen), desto näher sollten deren Ergebnisse am Mittelwert liegen (höhere Präzision wegen der größeren Teilnehmerzahlen). So entsteht dann die Form eines Trichters, dessen breites Ende (kleine Studien, die deutlich um den Mittelwert streuen) unten und das spitze Ende (große Studien, die nur wenig um den Mittelwert streuen) oben liegt (als Beispiel Abb. 9).
Abb. 9
Beispiel für einen Funnel-Plot. (Modifiziert nach Lau et al. 1997)
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Sonderfall: Indirekte Metaanalysen
Die bisher gezeigten Metaanalysen fassen Arbeiten zusammen, bei denen ein direkter Vergleich zwischen 2 Gruppen durchgeführt wurde, in den gezeigten Beispielen zwischen dem Antidepressivum Agomelatin und Plazebo. Letztendlich handelt es sich hier um eine Art Addition der einzelnen Studien. Bei indirekten Metaanalysen werden aber auch Vergleichswerte berechnet für Substanzen, die in der Realität gar nicht miteinander verglichen worden sind. Ein Beispiel soll dies verdeutlichen:
Die Substanz A wurde in eine Reihe von Studien mit der Substanz B verglichen, die Substanz B in einer Reihe von Studien mit der Substanz C. A wurde nie direkt – in einer sogenannten Head-to-Head-Studie – mit C verglichen. Durch aufwendige statistische Ansätze ist es nun möglich, über die „Referenz B“ einen differenziellen Effekt A vs. C zu ermitteln. Was hier nun am Beispiel dreier Substanzen geschildert worden ist, kann über eine ganze Reihe von Substanzen gerechnet werden. So können dann Rangreihen angelegt werden.
Eine bekannte indirekte, man spricht auch von Netzwerk-Metaanalysen ist jene von Cipriani et al. (2009), die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 12 neueren Antidepressiva miteinander verglich. In Abb. 10 ist qualitativ dargestellt, welche Vergleiche mit welchen Stichprobenumfängen in diese Metaanalyse eingingen. Zunächst ist zu erkennen, dass es sich um ganz unterschiedliche Stichprobenumfänge handelt, d. h. bereits hier zeigt sich eine gewisse Dysbalance: manche Antidepressiva wurden sehr häufig miteinander verglichen, manche selten oder nur einmal (in einem sogenannten Head-to-Head-Direktvergleich), manche gar nicht. Fehlende Vergleiche der Antidepressiva untereinander werden durch den jeweiligen Vergleich mit Fluoxetin mittels aufwendiger Statistik berechnet, da jedes der genannten Antidepressiva mit Fluoxetin verglichen wurde. Ein Beispiel: Duloxetin wurde nie direkt mit Fluvoxamin verglichen, wohl aber direkt mit Fluoxetin wie auch Fluvoxamin direkt mit Fluoxetin verglichen wurde. Somit kann dann indirekt über Fluoxetin errechnet werden, wie wohl ein Vergleich Duloxetin vs. Fluvoxamin ausgegangen wäre.
Abb. 10
„Netzwerk“ aus der indirekten Metaanalyse von Cipriani et al. Die Größe der Punkte symbolisiert die Größe der jeweiligen Gruppe (Zahl der Patienten, die mit dem jeweiligen Antidepressivum behandelt werden). Die Dicke der Verbindungslinie zeigt an, wie viele direkte Vergleiche zwischen jeweils zwei Antidepressiva durchgeführt wurden, bzw. auch zwischen welchen Antidepressiva keine direkten Vergleiche durchgeführt wurden (solche Antidepressivapaare sind nicht durch eine Linie verbunden). (Nach Cipriani et al. 2009, mit freundlicher Genehmigung)
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Es gibt eine breite Debatte über diese Art der Metaanalyse; der Vorteil liegt darin, dass eine große Reihe von Substanzen in Rangfolgen geordnet werden können (s. hierzu beispielsweise Abschn. Antidepressiva, in dem das Ergebnis dieser Metaanalyse widergegeben ist). Interessant erscheint und gleichzeitig zu kritisieren ist, dass wohl auch ein Teil der Sensitivität der konventionellen Metaanalyse durch diesen Ansatz verlorengeht. So haben beispielsweise konventionelle Metaanalysen eindeutig gezeigt, dass Escitalopram effektiver ist als Citalopram. In der Metaanalyse von Cipriani et al. ist dieser Unterschied nur nummerisch, nicht jedoch statistisch signifikant vorhanden.
Phasenmodell der klinischen Prüfung
Die klinische Entwicklung von Arzneimitteln wird seit Jahren nahezu ausschließlich durch die das Patent für den zu prüfenden Wirkstoff haltende pharmazeutische Firma oder durch von dieser Firma beauftragte Institute oder Dienstleister durchgeführt. Hier hat sich ein Phasenmodell etabliert, das im Folgenden vorgestellt werden soll:
Phase I
Hier geht es um die Überprüfung der pharmakologischen Wirkungen, der Verträglichkeit und der Pharmakokinetik an einer meist relativ geringen Anzahl Probanden. Diese Untersuchungen werden mit unterschiedlichen Designs und Dosierungsgruppen, mit und ohne Plazebo, offen oder doppelblind durchgeführt. Ergebnisse können bei einem Antidepressivum beispielsweise sein: Powerspektren des EEGs unter unterschiedlichen Dosierungen, pharmakokinetische Parameter (z. B. Halbwertszeit, Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration [tmax]), unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei unterschiedlichen Dosen. Die Studien der Phase I werden in der Regel monozentrisch z. B. in einem spezialisierten Prüfinstitut durchgeführt.
Phase II
Ab der Phase II werden symptomatische Patienten in die Untersuchungen eingeschlossen. Es geht um erste Hinweise für die Wirksamkeit und die Verträglichkeit an noch relativ begrenzten, möglichst homogenen Patientenkollektiven. Hierbei können unterschiedliche Designs zur Anwendung gelangen; früher wurden auch häufig offene Studien durchgeführt, in den letzten Jahren setzt sich immer mehr das plazebokontrollierte doppelblinde Design durch. Häufig wird die zu prüfende Substanz in unterschiedlichen Dosen untersucht, um so die Dosen, die in den großen randomisierten kontrollierten Studien der Phase III verwendet werden sollen, zu finden (Dosisfindungsstudien). Da das Wissen über die zu prüfende Substanz in diesem Stadium der Arzneimittelentwicklung noch relativ gering ist, werden Phase-II-Prüfungen nur von besonders erfahrenen Prüfärzten durchgeführt. Hier sind in der Regel nur wenige Zentren oder gar nur ein Zentrum in die jeweilige Studie eingeschlossen.
Phase III
In Phase III geht es um den definitiven Wirksamkeitsnachweis in großen RCTs, zumeist plazebokontrolliert, mindestens z. T. auch mit dem Einschluss einer sog. aktiven Referenz (s. oben). Die Patientenpopulationen können etwas heterogener als in der Phase II sein, allerdings werden auch hier durch eine Reihe von Ein- und v. a. Ausschlusskriterien hohe Hürden für eine Teilnahme der Patienten errichtet, um die Erfolgschancen eines Wirksamkeitsnachweises zu erhöhen. Neben dem Nachweis der Wirksamkeit geht es um die genauere Erfassung des Nebenwirkungsprofils und sicherheitspharmakologischer Daten. In der Regel werden in dieser Phase auch Langzeitstudien durchgeführt. Diese Studien werden in zahlreichen Zentren (multizentrisch), die auch in unterschiedlichen Ländern, mitunter auch in unterschiedlichen Kontinenten lokalisiert sind, durchgeführt. Vor allem Studien aus dieser Studienphase stellen den Kern der Zulassungsanträge von Medikamenten dar, die an die Gesundheitsbehörden, heute in Europa eine zentrale Behörde, gerichtet sind.
Phase IV
Phase-IV-Studien werden nach der erfolgten Zulassung durchgeführt. Hier werden viele tausende Patienten eingeschlossen, die durchaus heterogen sein sollten, wobei diese Untersuchungen eng an Routinebehandlungsbedingungen angelehnt sind. Häufig sind die Designs offen. Die Erfassung von Verträglichkeitsaspekten, v. a. unter Routinebehandlungsbedingungen, und von selteneren Nebenwirkungen steht im Zentrum. Hier sind oft hunderte von Zentren (Praxen, Ambulatorien) beteiligt. Heute werden diese Studien auch häufig als nichtinterventionelle Studien (NIS) bezeichnet. In solchen Untersuchungsansätzen werden sogenannte Real-World-Daten generiert, die – natürlich auf dem Hintergrund der experimentellen RCTs – eine bessere Beurteilung v. a. des Verträglichkeitsprofils einer Substanz erlauben. Als Beispiel kann die VIVALDI-Studie (Laux et al. 2012, 2014) angeführt werden: An insgesamt 3.317 Patienten, die in 665 psychiatrischen Praxen rekrutiert wurden, konnte die Effektivität und Verträglichkeit des Antidepressivums Agomelatin in der Routineanwendung über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht werden, wobei der große Stichprobenumfang auch Subauswertungen beispielsweise an schwer kranken oder älteren Patienten zuließ.
Nicht in dieses tradierte Phasenmodell passen sogenannte Effectiveness-Studien (nicht zu verwechseln mit Efficacy-Studien, welche in der Phase III durchgeführten RCTs entsprechen, die unter experimentellen Bedingungen zeigen sollen, dass eine Substanz wirkt bzw. unter idealen Bedingungen wirken kann). In einer Effectiveness-Studie geht es darum zu zeigen, ob eine Intervention unter weitgehender Einhaltung von Routinebedingungen wirkt. Hierzu können z. B. Patienten, die antidepressiv behandelt werden müssen, ohne Ein- und Ausschlusskriterien randomisiert einer Intervention A oder B offen zugeteilt werden, wobei als Erfolgsparameter meist ein hartes Kriterium gewählt wird, z. B. Dauer der Arbeitsunfähigkeit. In einem solchen Rahmen die Überlegenheit einer neuen Interventionsmöglichkeit über eine etablierte Methode zu zeigen, ist häufig sehr schwierig.
Einzelne Substanzklassen
Antidepressiva
Antidepressiva können nach unterschiedlichen Methoden eingeteilt werden. Traditionellerweise wurde die chemische Grundstruktur verwendet (z. B. trizyklische Antidepressiva, TZA), in den letzten Jahrzehnten wurde dies zunehmend durch Einteilungen nach dem Wirkmechanismus, also nach pharmakodynamischen Gesichtspunkten ersetzt (z. B. selektive Serotininwiederaufnahmehemmer, SSRI).
In Tab. 1 findet sich ein Überblick über die unterschiedlichen in Deutschland zum Zeitpunkt der Drucklegung verfügbaren Antidepressiva. Neben sicherheitspharmakologischen Unterschieden wird immer wieder versucht, die Antidepressiva nach Wirksamkeitsunterschieden und nach Verträglichkeitsunterschieden einzuteilen.
Tab. 1
Biochemische Hauptangriffspunkte der wichtigsten Antidepressiva
Tri- und tetrazyklische Antidepressiva mit Verträglichkeitsvorteil vs. TZA
Lofepramin
+
+
−
−
Maprotilin
(+)
++
−
−
Nortriptylin
(+)
+
−
−
G-Mo Glutamatmodulator; MASSA Melatoninagonist und spezifischer Serotoninantagonist; MAOI Monoaminoxidasehemmer; NaSSA noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum; NDRI Noradrenalin-/Dopaminwiederaufnahmehemmer; SARI Serotoninantagonist und -wiederaufnahmehemmer; Selektiver NARI selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer; SSNRI Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer; SSRI selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer; RIMA reversibler und selektiver Monoaminoxidasehemmer Typ A; TZA trizyklisches Antidepressivum
Trizyklische Antidepressiva (TZA)
Die TZA sind nach ihrem molekularen Aufbau (Struktur) benannt. Sie bestehen aus einem 3-fachen Ringsystem und jeweils unterschiedlichen chemischen Nebengruppen (Liganden). Prototyp dieser Substanzklasse ist das Imipramin. Die antidepressive Wirkung der TZA wird durch eine Wiederaufnahmehemmung der Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und/oder Dopamin vermittelt, die bei verschiedenen TZA und ihren jeweiligen Metaboliten unterschiedlich ausgeprägt ist.
Wie Kasper und Möller (2011) ausführen, ergab der Wirksamkeitsvergleich von TZA (meist Imipramin, später gefolgt von Amitriptylin) einen signifikanten Unterschied gegenüber der Plazebomedikation. Die Untersuchung von zeigte, dass die Dosierung von TZA in der Akutbehandlung auch in der Erhaltungstherapie und der Rezidivprophylaxe weiter geführt werden sollte, um eine stabile Wirksamkeit zu gewährleisten, d. h., die oft geübte Praxis, die Antidepressivadosis nach Beendigung der Akuttherapie zu erniedrigen, führte überzufällig häufig zu einem Wirksamkeitsverlust.
Bech (1978) konnte zeigen, dass bei Zusammenfassung einer Reihe von Vergleichen von TZA mit Plazebo die HAMD-Differenz nach einer 5-wöchigen Gabe ca. 5 Punkte beträgt, was einem ausgeprägten Effekt entspricht. In Studien in allgemeinärztlichen Praxen konnten solche stabilen Effekte in frühen Untersuchungen nicht nachgewiesen werden (Porter 1970), was auf einen hohen Plazeboeffekt in diesem Umfeld hinweist.
Bei Vergleichen zwischen den einzelnen trizyklischen Antidepressiva zeigten sich hingegen v. a. Verträglichkeitsunterschiede, bedingt durch das unterschiedliche Sedierungspotential. So resultieren die qualitativen Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung der TZA aus ihrem Nebenwirkungsprofil, wobei anticholinerge, antihistaminerge und α-adrenolytische Eigenschaften relevant sind. Eine starke Bindung an Histaminrezeptoren führt zu einer Sedierung. Dies kann ein erwünschter Effekt sein, so dass sedierende TZA wie Amitriptylin, Doxepin oder Trimipramin bei agitierten Patienten oder Patienten mit ausgeprägten Schlafstörungen häufig zum Einsatz kommen. Stark sedierende TZA werden dem Amitriptylin-Typ zugeordnet, neutrale dem Imipramin-Typ und aktivierende TZA dem Desipramin-Typ. Aufgrund möglicher toxischer Nebenwirkungen sind TZA Antidepressiva 2. Wahl (Volz and Ugur 2014).
Nebenwirkungen
Chemisches Korrelat des unterschiedlichen Nebenwirkungsprofils der Substanzen sind oft nur geringfügige Änderungen in den Liganden (s. oben). Hierauf basiert auch das Prinzip der tri- und tetrazyklischen Verbindungen mit Verträglichkeitsvorteilen. Typische Nebenwirkungen der TZA sind neben der bereits erwähnten antihistaminerg vermittelten Sedierung und Müdigkeit v. a. peripher anticholinerge Nebenwirkungen (Akkommodationsstörungen/Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Schwitzen), zentral anticholinerge (von leichten kognitiven Defiziten bis hin zur Auslösung eines anticholinergen Delirs) und α-adrenolytische (Blutdruckerniedrigung, Orthostase, „drop attacks“, reflektorische Tachykardie). Darüber hinaus verzögern TZA die Überleitung der Erregung am Herzen im His-Purkinjesystem mit Verlängerung der QT-Zeit und Rhythmusstörungen. Diese Wirkung bildet die Ursache der relativ hohen Mortalitätsrate bei TZA-Intoxikationen z. B. in suizidaler Absicht. Außerdem kann es zu Tremor kommen, selten zu einer Erniedrigung der zerebralen Krampfschwelle mit Anfällen, zu allergischen Reaktionen und zu – meist passageren – Erhöhungen der Leberenzymwerte (Volz and Ugur 2014).
Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI)
Den SSRI ist eine ausgeprägte Serotoninwiederaufnahmehemmung gemeinsam, während die Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme weitgehend unbeeinflusst bleibt. Der große Vorteil dieser Substanzgruppe im Vergleich zu den TZA ist, dass die SSRI bei gleicher antidepressiver Wirksamkeit die Acetylcholin-, Histamin- oder α-Rezeptoren nicht blockieren, zudem wirken die SSRI nicht oder deutlich geringer direkt kardiotoxisch als die meisten TZA.
Während sich die SSRI in ihrem klinischen Wirkprofil untereinander kaum unterscheiden (Escitalopram bildet hier eine Ausnahme, es ist effektiver als Citalopram), konnte ihre Wirksamkeit im ambulanten und stationären Bereich sowohl bei Patienten mit initial hohem als auch niedrigem bis mittelhohem Depressionsgrad im Vergleich zu verschiedenen TZA gezeigt werden. Metaanalysen (z. B. Anderson und Tomenson 1994) konnten nachweisen, dass die SSRI insgesamt in ihrer Wirkung den TZA vergleichbar sind, dass sie jedoch signifikant verträglicher sind. Reimherr (1988) berichteten, dass bei den TZA die Nebenwirkungen im Vergleich zu den SSRI zeitstabiler waren, d. h. während der Anwendungszeit fortbestanden, während sich die meisten SSRI-Nebenwirkungen im Laufe der Zeit abschwächten oder sistierten.
Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil der einzelnen SSRI ist ähnlich. Im Vergleich zu TZA sind die anticholinergen, adrenolytischen und antihistaminergen Nebenwirkungen vernachlässigbar. Allerdings treten spezifisch serotonerg-bedingte Nebenwirkungen auf (ausgelöst durch die vermehrte Stimulation unterschiedlicher zentraler und peripherer Serotoninrezeptoren): Besonders in der Anfangsphase können Appetitlosigkeit und Übelkeit, selten auch Erbrechen auftreten. Unruhe-, Angst- und Erregungszustände sowie Schlafstörungen kommen v. a. bei höheren Dosierungen gelegentlich vor. Besonders zu betonen ist, dass direkt kardiotoxische Nebenwirkungen keine Rolle spielen, sodass Todesfälle als Folge (in suizidaler Absicht eingenommener) hoher Dosen in der Regel nicht zu verzeichnen sind. In sehr seltenen Fällen wurde ein serotonerges Syndrom beschrieben, insbesondere bei Hochdosen und Kombination mit Moclobemid, Lithiumsalzen und anderen serotonergen Substanzen (Neuvonen et al. 1993). Solche Zustände sind gekennzeichnet durch Verwirrheit, Agitation, Myoklonus, Hyperreflexie, Zittern, Tremor, Durchfall, Koordinationsstörungen, Fieber und können in Ausnamefällen letal enden. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines serotonergen Syndroms ist der SSRI sofort abzusetzen. Selten kann es zu Hyponatriämien (v. a. bei älteren Patienten) kommen, desgleichen kann die Thrombozytenaggregation vermindert werden.
Multimodales Antidepressivum – Vortioxetin
Vortioxetin hemmt – wie die SSRI – den Serotonintransporter, gleichzeitig entfaltet die Substanz unterschiedliche Effekte an unterschiedlichen Serotoninrezeptoren: Am 5-HT1A-Rezeptor wirkt die Substanz agonistisch, am 5-HT1B-Rezeptor partial agonistisch und am 5-HT1D-, am 5-HT3- sowie am 5-HT7-Rezeptor antagonistisch. Da Vortioxetin mehrere Zielstrukturen mit mehreren Wirkmechanismen verbindet, gehört es zu den sog. multimodalen Antidepressiva (Nutt 2009). Die Substanz ist ähnlich effektiv wie Vergleichsantidepressiva (Al-Sukhni et al. 2015; Meeker et al. 2015). Derzeit ist es wohl das Antidepressivum, dessen Wirksamkeit auf kognitive Beeinträchtigungen im Rahmen depressiver Störungen am besten belegt ist (Mahableshwarkar et al. 2015), was v. a. mit der Interaktion der Substanz am 5-HT7-Rezeptor in Verbindung gebracht wird.
Von der Verträglichkeit her treten (dosisabhängig) im Vergleich zu SSRI und SNRI weniger gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit) und v. a. weniger sexuelle Funktionsstörungen auf.
Reboxetin ist ein hoch selektiver und potenter Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI). In vitro hat der Wirkstoff keine nennenswerte Affinität zu adrenergen und cholinergen Rezeptoren. Neben dieser Hauptwirkung ist ein schwacher Effekt auf die 5-HT-Wiederaufnahme bei fehlendem Effekt auf die Dopaminwiederaufnahme bekannt. In einigen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Reboxetin die bei Depressiven häufig zu beobachtende verminderte soziale Aktivität bessert. Die Substanz konnte sich, wie schon Kasper und Möller (2008) schreiben, nicht durchsetzen. In Deutschland wird sie von den Krankenkassen nicht mehr erstattet. In Metaanalysen (z. B. Cipriani et al. 2009) zeigte Reboxetin einer vergleichsweise schlechte Wirksamkeit, aber auch eine schlechte Verträglichkeit.
Nebenwirkungen
Typische noradrenerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipationsneigung, Schlaflosigkeit, Hyperhidrosis, Schwindel und Tachykardien sowie Blutdruckerhöhungen treten unter der Behandlung mit Reboxetin signifikant häufiger auf als unter Plazebo. Erschwertes Wasserlassen, in Ausnahmefällen bis zum Harnverhalt, wird v. a. bei männlichen Patienten beobachtet.
Selektive Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SSNRI)
Bei Venlafaxin und Duloxetin ist eine ausgeprägte Serotoninwiederaufnahmehemmung mit einer zusätzlichen Noradrenalinwiederaufnahmehemmung kombiniert, bei Milnacipran (in Deutschland nicht zugelassen) ist die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin ungefähr in demselben Ausmaß gehemmt. Gleichzeitig bleiben bei den genannten Substanzen die adrenergen, die cholinergen sowie die histaminergen Rezeptoren ähnlich wie bei den SSRI und einer Reihe anderer moderner Antidepressiva unbeeinflusst. Von der im Vergleich zu den SSRI zusätzlich vorhandenen Noradrenalinwiederaufnahmehemmung wird eine verstärkte Effektivität erwartet. Generell konnte gezeigt werden, dass Medikamente dieser Gruppe den TZA in ihrer Effektivität gleichzusetzen sind. In einigen Metaanalysen konnte ein im Vergleich zu den SSRI (dies trifft allerdings nicht für Escitalopram zu) bessere Effektivität gezeigt werden (z. B. Bauer et al. 2009).
Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsspektrum ist jenem der SSRI ähnlich, ergänzt um typische noradrenerge Nebenwirkungen (wie bei dem SNRI Reboxetin) wie Mundtrockenheit, Obstipation, Nervosität, Palpitationen und Blutdruckerhöhung (dosisabhängig).
Noradrenerg und spezifisch serotonerges Antidepressivum (NaSSA) – Mirtazapin
Mirtazapin hat einen mit den bisher dargestellten Antidepressiva nicht vergleichbaren Wirkmechanismus:
Es blockiert die α2-adrenergen Auto- und Heterorezeptoren und steigert auf diesem Wege indirekt die Noradrenalin- und Serotoninfreisetzung an der Synapse.
Die serotonerge Neurotransmission wird über die erhöhte Noradrenalinfreisetzung zusätzlich gesteigert (Zunahme der Feuerrate der serotonergen Raphe-Zellen durch die Stimulation der α1-Adrenorezeptoren bei gleichzeitiger Blockade der α2-adrenergen Heterorezeptoren der serotonergen Nervenzellendigungen).
Durch seine hohe Affinität zu Histamin H1-Rezeptoren hat Mirtazapin darüber hinaus sedierende Eigenschaften. Die anticholinerge Wirkung ist nur gering ausgeprägt.
In zahlreichen Vergleichsuntersuchungen (Cipriani et al. 2009, weiter unten) konnte gezeigt werden, dass Mirtazapin eine gute antidepressive Wirksamkeit aufweist, die vergleichbar jener der TZA ist. Mirtazapin wird zu den stark wirksamen Antidepressiva gezählt (Watanabe et al. 2011)
Nebenwirkungen
Als häufige Nebenwirkungen sind Appetit- und Gewichtszunahme sowie Müdigkeit (v. a. in der initialen Behandlungsphase) zu nennen. Selten wurden (orthostatische) Hypotonie, Manie, Krampfanfälle, Zittern, Myoklonus und Ödeme beobachtet. Ferner sind Knochenmarksdepressionen mit Eosinophilie, Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastischer Anämie oder Thrombozytopenie beschrieben, desgleichen ein Anstieg der Leberwerte.
Noradrenalin-/Dopaminwiederaufnahmehemmer (NDRI)
Bupropion (und 3 seiner Metabolite) wirkt durch eine starke Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und eine schwächer ausgeprägte Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin am synaptischen Spalt. Es ist mit dem NARI Reboxetin zusammen das einzige Antidepressivum, das nicht auch über eine Beeinflussung des serotonergen Systems wirkt. Die Wirksamkeit ist vergleichbar jener von Venlafaxin (Maneeton et al. 2013), während bei Angst-getönter Depression eine etwas schwächere Wirkung im Vergleich zu den SSRI gegeben zu sein scheint (Papakostas et al. 2008).
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Schlafstörungen, Obstipation und Benommenheit. Bupropion kann – besonders in höheren Dosierungen – zu einer Zunahme der Krampfinzidenz führen, daher sollte die empfohlene Maxmaldosis (300 mg/Tag) nicht überschritten und eine Kombination mit anderen Medikamenten, die die Krampfschwelle senken können, vermieden werden.
Melatonerg und spezifisch serotonerg-antagonistisches Antidepressiumv (MASSA) – Agomelatin
Agomelatin besitzt einen von allen anderen Antidepressiva abweichenden Wirkmechanismus: Es wirkt als Agonist an melatonergen M1- und M2-Rezeptoren, gleichzeitig blockiert es den 5HT2C-Serotoninrezeptor. Beide Mechanismen werden mit der antidepressiven Wirksamkeit der Substanz in Verbindung gebracht. Zwei klinische Besonderheiten charakterisieren die Substanz: Sie zeigt (nach einige Tagen Behandlung) einen normalisierenden Effekt auf den bei Depressiven in der Regel gestörten Schlaf und die Nebenwirkungsrate bewegt sich auf Plazeboniveau. Zu beachten ist, dass – wegen der Gefahr der Erhöhungen von Leberenzymen und äußerst seltenen Fällen von Leberversagen– die Leberwerte in der Anfangsphase der Gabe von Agomelatin regelmäßig kontrolliert werden müssen. Im Vergleich zu anderen Antidepressiva zeigte sich eine ähnlich ausgeprägte Wirksamkeit (Taylor et al. 2014).
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen bewegen sich auf Plazeboniveau, am häufigsten wird über Kopfschmerzen geklagt.
Glutamatmodulator (G-Mo) – Tianeptin
In einigen europäischen Ländern ist Tianeptin schon seit vielen Jahren zugelassen (z. B. in Frankreich und Österreich), in Deutschland seit 2012. Die Substanz erhöht die Aufnahme von Serotonin in das Neuron (daher mitunter auch als Serotonin-Enhancer bezeichnet), d. h. die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt nimmt ab. Zudem, und dies scheint der wichtigere Wirkmechanismus zu sein, wirkt die Substanz modulierend auf das glutamaterge System, daher wird auch die Bezeichnung Glutamatmodulator (G-Mo) verwendet. In einer Metaanalyse (Kasper und Olié 2002) zeigte sich eine den SSRI vergleichbare Wirksamkeit.
Nebenwirkungen
Die Verträglichkeit ist ähnlich wie jene der SSRI bei tendenziellen Vorteilen in Bezug auf die gastrointestinalen Nebenwirkungen; sexuelle Funktionsstörungen treten seltener auf als unter den SSRI und SSNRI. Klinisch relevante Interaktionen vermittelt über das CYP450-System sind keine bekannt. Vorsicht ist bei Patienten unter 50 Jahren mit einer Drogen- oder Alkoholabhängigkeit geboten, da es in dieser speziellen Patientengruppe zu der missbräuchlichen Einnahme hoher Mengen von Tianeptin gekommen ist.
Tranylcypromin gehört – neben Phenelzin und Isocarboxazid – zu den nichtselektiven nichtreversiblen MAO (Monoaminoxidase)-Hemmern (im Gegensatz zu Moclobemid, das nur die MAO-A – selektiv – hemmt und zudem auch von dieser Bindung z. B. durch Tyramin verdrängt werden kann, also reversibel bindet). Die MAO – in der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert – kommt in 2 funktionellen Isoenzymen vor, der MAO-A und der MAO-B, die sich in ihrer Affinität zu Substraten, ihrer Spezifität gegenüber Inhibitoren und ihrer Verteilung im Gewebe unterscheiden. Die MAO-A metabolisiert vorzugsweise Serotonin und Noradrenalin, die MAO-B vorzugsweise Dopamin. Insofern wird der Abbau dieser 3 biogenen Amine gehemmt, und nicht nur jener von Serotonin und Noradrenalin wie bei Moclobemid.
Neben diesem „breiteren“ Wirkmechanismus aufgrund der Nonselektivität entsteht zwischen Tranylcypromin und der MAO-A bzw. MAO-B eine chemisch stabile, kovalente Bindung, eine sog. echte chemische Bindung. Dies im Unterschied zu den leichter lösbaren (reversiblen) van-der-Wals-Bindungen, die Pharmaka üblicherweise mit Rezeptoren oder Transportern eingehen (Laux und Ulrich 2006). Aufgrund dieser festen, irreversiblen Bindung ist ein großer Unterschied zwischen der relativ kurzen pharmakokinetischen Halbwertszeit (2 h) und der biologischen Halbwertszeit, d. h. der Zeit bis wieder die Hälfte der blockierten MAO zum Abbau der biogenen Amine funktionell zu Verfügung steht. So waren nach Einmalgabe von 10 mg oder 20 mg Tranycypromin nach 5 Tagen 50 % dieser Aktivität, nach 12 Tagen 90 % wiederhergestellt (Fritz et al. 1983; Gentil et al. 1978). Aufgrund dieses speziellen Wirkmechanismus wäre es auch – nach Laux und Ulrich (2006) – besser, von einer Deaktivierung des Enzyms anstatt von einer Blockade zu sprechen.
Bei der Anwendung dieser Substanz ist besonders der Tyramin-Effekt zu beachten. Tyramin ist auch ein biogenes Amin, das in verschiedenen Nahrungsmitteln (z. B. reifer Käse, Rotwein) vorkommt. Physiologischerweise wird es durch hepatische MAO-B abgebaut. Dieser Abbau ist bei Gabe von Tranylcypromin aufgehoben, so dass Tyramin als indirektes Sympathomimetikum (Freisetzung von Noradrenalin) wirkt und zu einer Blutdrucksteigerung bis zu einer hypertensiven Krise, u. U. auch zu einer so ausgelösten Subarachnoidalblutung, führen kann.
Was die Wirksamkeit betrifft, ist festzuhalten, dass RCTs nach modernen methodischen Standards so gut wie nicht vorliegen, allerdings gibt es eine Reihe von Studien, bei deren Gesamtschau doch eine Bewertung von Tranylcypromin möglich ist. Klinisch wird die Substanz als psychomotorisch stimulierend, stimmungsaufhellend und anxiolytisch beschrieben (Laux und Ulrich 2006). In einer Übersicht zu kontrollierten Therapievergleichen (Laux et al. 2002) sind 19 Studien enthalten mit insgesamt 1.220 Patienten. Die Überlegenheit im Vergleich zu Plazebo wurde in den hier in Betracht kommenden 5 Studien immer gezeigt, 7 Untersuchungen ergaben eine Überlegenheit von Tranylcypromin im Vergleich zu Imipramin, Amitriptylin, Hydroxytriptamin, Nomifensin und Moclobemid. In 6 Studien im Vergleich zu Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin und Brofaromin (einem nicht zugelassenen reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer) wurde eine ähnliche Effektivität beschrieben. Aufgrund des besonderen Wirkmechanismus, der mit der Notwendigkeit diätetischer Restriktionen (zur Vermeidung der Aufnahme hoher Tyraminmengen) verbunden ist, gilt Tranylcypromin als Antidepressivum der 2. Wahl; eine besondere Indikation kommt dieser Substanz im Rahmen der Therapieresistenz und der Therapie der sog. atypischen Depression zu. Zu beiden Indikationen liegen vereinzelte Studien zur speziellen Wirksamkeit von nichtreversiblen unselektiven MOA-Hemmern wie Tranylcypromin vor (s. Laux und Ulrich 2006; Volz et al. 1996).
Nebenwirkungen
Sehr häufige Nebenwirkungen sind Hypotonie, orthostatische Dysregulation und Schlafstörungen, als häufig angegeben werden Schwäche, Müdigkeit, Angstzustände, Agitiertheit, Unruhe, Mundtrockenheit, Palpitationen, Hypertonie, Gewichtszu- oder abnahme (Benkert und Hippius 2014). Auf die Gefahr der Induktion hypertensiver Krise bei der Aufnahme tyraminhaltiger Lebensmittel ist bereits hingewiesen worden. Die wichtigsten Kontraindikationen sind Phäochromozytom, Karzinoid, vaskuläre Erkrankungen des Gehirns, Gefäßmissbildungen wie Aneurysmen, schwere Formen der Hypertonie und Leberfunktionsstörungen (Benkert und Hippius 2014).
Kombinationen mit TZA und Bupropion sind zu meiden, desgleichen mit serotonergen Antidepressva (wie z. B. SSRI oder SNRI) wegen der möglichen Auslösung eines serotonergen Syndroms. Nach Beenden der Tranylcypromintherapie muss ein 14-tägiger Sicherheitsabstand vor Beginn einer Therapie mit den genannten Substanzen (wegen der langen biologischen Halbwertszeit von Tranylcypromin) eingehalten werden. Bei Beginn einer Tranylcypromintherapie nach einer der genannten Substanzen sollte ein Sicherheitsabstand von 5 Halbwertszeiten eingehalten werden (Benkert und Hippius 2014).
Reversibler Hemmer der Monoaminoxidase-A (RIMA)
Moclobemid ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der Monoaminoxidase A mit – im Vergleich zu den traditionellen MAOI – wesentlich verbessertem Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil. Falls ein mit Moclobemid behandelter Patient tyraminhaltige Nahrung aufnimmt, so kann ab einer bestimmten Gewebskonzentration dieses Tyramin den (nur reversibel gebundenen) MAO-A-Blocker Moclobemid von der MAO-A verdrängen. Da nur die MAO-A blockiert ist (selektive Hemmung) kann Tyramin gleichzeitig über die „freie“ MAO-B metabolisiert werden. Insofern sind keine hohen Tyramingewebskonzentrationen mit daraus resultierenden indirekten sympathomimetischen Effekten (z. B. Blutdruckerhöhung) zu erwarten (die Selektivität und Reversibilität wurde auch als „doppeltes Schutzventil“ bezeichnet). Diätrichtlinien sind – im Gegensatz zu Tranylcypromin, einem nichtreversiblen und nichtselektiven MAO-Hemmer – praktisch nicht mehr zu beachten. Während Moclobemid z. T. eine ähnliche Effektivität wie die SSRI aufwies (Papakostas and Fava 2006), zeigte sich in frühen Studien eine Überlegenheit von Clomipramin bei schwer depressiven, stationären Patienten sowie von Nortriptylin gegenüber Moclobemid (aber auch gegenüber Paroxetin und Citalopram; (Vestergaard et al. 1993). Die Substanz weist nicht die spezifische Effektivität der nichtreversiblen und nichtselektiven MAO-Inhibitoren bei Therapieresistenz und atypischer Depression auf.
Nebenwirkungen
Moclobemid ist ein gut verträgliches Antidepressivum und unter diesem Gesichtspunkt mit den SSRIs vergleichbar, wenn nicht sogar überlegen. Gelegentlich können leichte Übelkeit, selten Schlafstörungen, Angst, Mundtrockenheit oder Verdauungsbeschwerden auftreten. Im Vergleich zu TZA sind die Nebenwirkungen deutlich weniger ausgeprägt.
Johanniskraut
Die in der Praxis hauptsächlich verordneten Johanniskrautpräparate sind Extrakte, die eine Vielzahl von Inhaltsstoffen besitzen. Die Zusammensetzung variiert zum Teil erheblich von Extrakt zu Extrakt, in geringerem Maße auch von Charge zu Charge desselben Herstellers. Der wirksamkeitsbestimmende Teil und das Wirkprinzip sind bisher nicht vollständig geklärt, wenngleich eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin mittlerweile eindeutig belegt ist. Die Anwendung dieser Präparate sollte auf unkomplizierte, leicht- bis mittelgradige depressive Episoden beschränkt bleiben. Die in klinischen Studien am besten untersuchten Extrakte sind LI 160 (Jarsin), WS 5570 (Neuroplant) sowie STW 3 (Laif). In einer großen Metaanalyse zeigte sich, dass die Effektivität bei leichteren bis mittleren Depressionsschweregraden jener von Plazebo überlegen und jener von synthetischen Antidepressiva (TZA und SSRI) vergleichbar war bei deutlich besserer Verträglichkeit (Linde et al. 2005).
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungsrate befindet sich auf Plazeboniveau; vereinzelt können allergische Reaktionen und gastrointestinale Störungen auftreten. Obwohl die Auslösung einer phototoxischen Hautreaktion nach Gabe von Johanniskrautpräparaten unwahrscheinlich ist, sollten die Patienten vor langer direkter Sonnenexposition gewarnt werden. Interaktionen mit anderen Medikamenten sind durch eine Induktion des Cytochrom-P-450-Isoenzyms CYP3A4 sowie des p-Glykoprotein-Transportsystems möglich, was zu einer Reduktion des Plasmaspiegels von Cumarinen (Phenprocoumon, Warfarin), Immunsuppressiva (Cyclosporin, Tacrolimus), Anti-HIV-Medikation, Zytostatika und oralen Kontrazeptiva (v. a. Minipille) führen kann.
Andere Antidepressiva
Auf Mianserin und Trazodon wird angesichts ihrer geringen Bedeutung an dieser Stelle nicht eingegangen.
Vergleichende Wirksamkeit von Antidepressiva
Eine große Zahl von Vergleichsstudien und Metaanalysen wurde in diesem Feld durchgeführt, einige wenige Beispiele sind im Methodenteil dieses Kapitels und bei der Charakterisierung der einzelnen Substanzen bereits dargestellt worden. Hier soll auf die Metaanalyse von Cipriani et al. (2009), die im Methodikteil schon kurz dargestellt wurde, eingegangen werden. In die Auswertung dieser Metaanalyse wurden 117 RCT mit insgesamt 25.928 Teilnehmern eingeschlossen. 12 moderne Antidepressiva wurden berücksichtigt. Es wurde die Methodik des indirekten Vergleichs, auch Netzwerkanalyse genannt, durchgeführt. In Abb. 10 ist qualitativ dargestellt, wie viele Teilnehmer pro untersuchtes Antidepressivum eingeschlossen wurden und wie viele direkte Vergleiche zwischen den einzelnen untersuchten Antidepressiva durchgeführt wurden bzw. ob solche überhaupt vorliegen. Auf die Problematik des indirekten Vergleichs bei Fehlen direkter Vergleichsuntersuchungen ist weiter oben bereits eingegangen worden. Als Effektivitätsparameter wurde in dieser Untersuchung die Response verwendet, als Maß für die Verträglichkeit („acceptability“) die Drop-out-Rate. In Tab. 2 ist das Hauptergebnis widergegeben.
Tab. 2
Wirksamkeit und Verträglichkeit der untersuchten Antidepressiva mit Fluoxetin als Referenza. (Modifiziert nach Cipriani et al. 2009)
aFluoxetin als Referenz: gesetzt als 1 sowohl bei Wirksamkeit wie auch bei Verträglichkeit (Abbruch der Studienteilnahme wegen Verträglichkeitsproblemen). Für die Effektivität bedeutet > 1 ein Vorteil zugunsten von Fluoxetin, für die Verträglichkeit bedeutet < 1 ein Vorteil von Fluoxetin
Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe bei Antidepressiva
Weiter oben wurde bereit auf die besondere Designformen von Langzeitstudien eingegangen. In Abb. 11 ist der Verlauf einer depressiven Erkrankung schematisch wiedergegeben. Auch dargestellt sind die verschiedenen Phasen der Behandlung. Die Akuttherapie hat die Remission als Ziel, eine Erhaltungstherapie (3–6 Monate, „maintenance“) schließt sich an; wodurch verhindert werden soll, dass der Patient auf die (untergründig) weiter fortbestehende Episode „zurückfällt“, einen Relapse erleidet. Hieran schließt sich (nur bei Patienten, die eine gewisse Wiedererkrankungsgefahr aufweisen) die prophylaktische Therapie („prophylaxis“) an, welche zum Ziel hat, eine Wiedererkrankung („recurrence“), also eine weitere depressive Episode zu verhindern. Diese Therapiephase soll möglichst andauernd durchgeführt werden.
Abb. 11
Schematisierte Darstellung des Langzeitverlaufs einer depressiven Erkrankung; nähere Beschreibung s. Text. (Modifiziert nach Kupfer 1991; Übertragung ins Deutsche durch Kasper et al. 1994)
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Die meisten Langzeitstudien umfassen nur die Erhaltungstherapiephase, allerdings ist es wünschenswert, die Substanz zumindest bis zu 1 Jahr nach der Remission zu prüfen, um auch Informationen über die Wirksamkeit der Rezidivprophylaxephase zu erhalten.
Weiter oben wurde bereits eine typische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit der Erhaltungstherapie dargestellt (Boulenger et al. 2012). Im Folgenden soll auf 2 weitere beispielgebende Studien eingegangen werden.
So publizierten Frank et al. (1990) eine 5-Arm-Studie mit folgenden Armen: Imipramin, Imipramin und interpersonelle Psychotherapie (IPT), Plazebo und IPT, IPT, Plazebo. In Abb. 12 ist das Ergebnis dieser Studie dargestellt. Es zeigte sich, dass die medikamentöse Behandlung mit Imipramin der Plazebobehandlung und auch der Psychotherapie statistisch signifikant überlegen war.
Abb. 12
Rückfallraten am Ende der 3-Jahres-Studie von Frank et al. (1990). In einem 5-armigen kontrollierten Design wurden folgende Therapien verabreicht: 1. Imipramin und unstrukturierte Gespräche. 2. Imipramin und interpersonelle Psychotherapie (IPT). 3. Plazebomedikation und IPT. 4. IPT. 5. Plazebomedikation und unstrukturierte Gespräche
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Eine sehr ähnliche Studie wurde bereits 1984 von Prien et al. durchgeführt, wenngleich mit anderen Dosierungen für Imipramin (Prien et al. (1984): 137 mg/Tag; Frank et al. (1990): 216 mg/Tag). Da die beiden Plazebogruppen dieser Studien keine Unterschiede aufweisen, lässt sich sehr schön der Einfluss der Dosierung auf den Langzeittherapieerfolg zeigen. Das Hauptergebnis der beiden Studien ist in Abb. 13 auf einen Blick dargestellt. Die Rückfallrate ist bei der höheren Dosierung deutlich geringer. Dieses Ergebnis, so Kasper und Möller (2011), sei auch von anderen Arbeitsgruppen, bei denen andere Substanzen verwendet worden sind, bestätigt worden. Man könne aus den vorliegenden Daten ableiten, dass für die Langzeitbehandlung die gleiche Dosierung verwendet werden sollte, mit der eine Remission erzielt worden wurde. Allerdings ist die Langzeitbehandlung mit TZA aufgrund der dauerhaften und ausgeprägten Nebenwirkungslast im Vergleich zu modernen Substanzen, die nahezu alle ihre Wirksamkeit in der Langzeitbehandlung demonstriert haben und geringere Nebenwirkungen mit sich bringen(für die SSRI: Abb. 14) vergleichsweise schwer.
Abb. 13
Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die keinen Rückfall bzw. kein Wiederauftreten einer Krankheitsphase erlebt haben. Gemeinsame Darstellung von 2 plazebokontrollierten Studien, die ein vergleichbares Design, aber unterschiedliche Dosierungen verwendet haben. Daten der Studien von Prien et al. (1984, n = 150) und Frank et al. (1990, n = 128). „Schwarzes Viereck“: Imipramin, Frank et al.; „weisses Viereck“: Plazebo, Frank et al.; „schwarzer Kreis“: Imipramin, Prein et al.; „weisser Kreis“: Plazebo Prien et al.
Abb. 14
Rückfall-/Wiedererkankungsraten von plazebokontrollierten Studien, in denen verschiedene SSRI mit Plazebo verglichen wurden. Alle Studien wurden über die Dauer von 12 Monaten durchgeführt, außer der Studie mit Citalopram (6 Monate) sowie Escitalopram (9 Monate). Dadurch erklärt sich auch die geringere Plazeborückfallrate von 31 % in der Citalopram- bzw. Escitalopramstudie. Die durchschnittlichen Rückfallraten der einjährigen Behandlungsdauer liegen unter Plazebo bei 45 % und unter der aktiven Behandlung mit SSRI bei 16 %
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Eine andere bahnbrechende Studie war PREVENT (Prevention of Recurrent Episodes of Depression with Venlafaxine for Two Years, Kocsis et al. 2007; Keller et al. 2007a, b). Hier wurden Patienten, die an einer rezidivierenden depressiven Störung litten, zunächst für 10 Wochen randomisiert, kontrolliert doppelblind entweder mit retardiertem Venlafaxin (75–200 mg/Tag) oder Fluoxetin (20–60 mg/Tag) behandelt. Responder wurden dann für 6 Monate einer doppelblinden Erhaltungstherapiephase zugeführt. Responder aus dieser Phase erhielten für ein weiteres Jahr eine rezidivprophylaktische Therapie. Während die Venlafaxin-Responder nach jeder Studienphase erneut entweder auf die Fortführung der Venlafaxintherapie oder auf die Gabe von Plazebo randomisiert wurden, war dies bei den Fluoxetin-Respondern nicht der Fall, diese erhielten weiter Fluoxetin (Abb. 15). Es zeigte sich, dass Venlafaxin Plazebo sowohl in der Erhaltungs- wie auch in der Rezidivprophylaxephase überlegen war, ein Unterschied zu Fluoxetin (post-hoc-Testung, Fluoxetin wurde nur als interne Referenz mitgeführt) ergab sich nicht. Die Wahrscheinlichkeit einer Rückfallverhütung in der 6-monatigen Erhaltungstherapiephase betrug 58 % unter Plazebo, 77 % unter Venlafaxin, in der 12-monatigen Rezidivprophylaxephase 55 % resp. 92 %, für beide Phasen zusammengefasst 53 % unter Plazebo resp. 72 % unter Venlafaxin (alle Unterschiede statistisch signifikant). Die durchschnittliche Venlafaxindosis betrug in der Langzeittherapiephase 215 mg/Tag.
Abb. 15
Schematische Darstellung des PREVENT-Designs: Randomisierte 4-Phasenstudie mit doppelblinden plazebokontrollierten Erhaltungsphasen über 4 Jahre. In die Erhaltungsphase A und B gehen jeweils nur Venlafaxin- bzw. Fluoxetin-Responder ein. Es handelt sich um eine echte Rezidivprophylaxestudie. (Modifiziert nach Kocsis et al. 2007; Keller et al. 2007a, b)
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Diese extrem aufwendige Studie kombinierte eine erhaltungs- und rezidivprophylaktische Phase miteinander unter Beibehaltung eines doppelblinden Designs. Da auch noch ein interner Standard (Fluoxetin) mitverwendet wurde und auch die Akutbehandlungsphase doppelblind war, genügt diese Studie höchsten methodischen Ansprüchen. Wiederum zeigte sich, dass für eine effektive Langzeittherapie relativ hohe Antidepressivadosen notwendig sind.
Therapieresistenz
Ca. 20 % der depressiven Patienten profitieren nicht von einer adäquat durchgeführten medikamentösen Therapie (gängige Definition: 2 Antidepressiva unterschiedlichen Wirkschwerpunkts in hoher Dosierung jeweils über mindesten 3 Wochen verabreicht), 30–40 % weisen lediglich eine sogenannte Partialresponse auf, d. h. sie bessern sich zwar, aber die bestehen bleibende Restsymptomatik ist noch deutlich und beeinträchtigt die Lebensqualität nachhaltig.
Meist liegt keine „echte“ Therapieresistenz, sondern eine sog. Pseudotherapieresistenz vor. Hierbei wurden die Antidepressiva nicht ausreichend hoch und/oder ausreichend lange gegeben oder ein spezieller Metabolisierungstyp des betroffenen Patienten („ultrarapid metabolizer“, s. oben) wurde nicht erkannt oder – der wohl häufigste Fall – der Patient nimmt die Medikation nicht zuverlässig ein (Incompliance, s. oben). Daher sollte bei vermuteter Therapieresistenz zunächst eine Plasmaspiegelbestimmung des verabreichten Antidepressivums durchgeführt werden (auch zur Compliancekontrolle, s. oben). Auch sollte die Diagnose noch einmal kritisch überprüft werden.
Es liegen nur wenige kontrollierte Studien zum Vorgehen bei Therapieresistenz vor, sodass auf der Grundlage so generierter Evidenz nur wenige Behandlungsvorschläge gemacht werden können (s. beispielsweise S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression, DGPPN 2015). Wendet man jedoch pharmakodynamische Ansätze an, ergibt sich die Regel, dass bei Therapieresistenz unter eine Substanz (Nonresponse) auf eine Substanz mit einem anderen Wirkprofil gewechselt werden sollte, bei Partialresponse sollte ein solches Antidepessivum hinzudosiert werden (im Sinne eine Kombination). Eine andere Möglichkeit besteht in der Augmentation (z. B. mit Lithium oder atypischen Antipsychotika wie Quetiapin; Volz und Ugur 2014; Bauer et al. 2013).
Antipsychotika
Antipsychotika sind Medikamente, die in erster Linie gegen Wahnsymptomatik sowie Halluzinationen wirken, v. a. wenn diese im Rahmen schizophrener Psychosen auftreten. Der Wirkmechanismus der Antipsychotika ist die antagonisierende, rezeptorblockierende Wirkung am postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptor. Neben niederpotenten Antipsychotika (wie Chlorpromazin; „Potenz“ bezeichnet in diesem Zusammenhang die D2-rezeptorblockierende Potenz) wurden insbesondere hochpotente Antipsychotika (Leitsubstanz Haloperidol) intensiv untersucht, wobei sich eine ausgefeilte Untersuchungsmethodik erst in den letzten 3 Jahrzehnten etablierte. Während bei Antidepressivauntersuchungen die HAMD und die MADRS die zentralen Skalen zur Erfassung der antidepressiven Wirksamkeit sind, ist es im Rahmen von Schizophreniestudien die PANSS (Psychotic and Negative Symptom Scale, Kay et al. 1987), die sowohl die Positiv- und Negativsymptomatik wie auch die allgemeine Psychopathologie mittels zahlreicher Einzelitems erfasst. Die PANSS erlaubt es auch, getrennt für die einzelnen Syndrome Auswertungen vorzunehmen, um so beispielsweise feststellen zu können, ob eine Substanz eher bei der Positiv- oder eher bei der Negativsymptomatik wirkt. Allerdings gibt es noch eine Reihe weiterer Wirksamkeitsskalen: z. B. Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS, Andreasen 1984a), Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS, Andreasen 1984b), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS, Overall und Gorham 1962). Ähnlich wie in anderen Indikationsgebieten werden auch Response- und Remissionskriterien verwendet, allerdings sind diese im Vergleich zu Antidepressivastudien wesentlich „weicher“, so gilt beispielsweise in manchen Studien schon eine Symptomreduktion von mindestens 20 % als Response (z. B. auf der PANSS). Das entsprechende Kriterium im Rahmen von Antidepressivastudien ist eine Abnahme des Depressionsscores (HAMD oder MADRS) um mindestens 50 %.
Wie bereits Kasper und Möller (2011) ausführen, ist es erstaunlich, dass die Wirksamkeit des langjährigen Goldstandards Haloperidol nicht vor oder unmittelbar nach dessen Zulassung intensiv untersucht wurde, sondern erst im Verlaufe der mannigfaltigen Vergleichsuntersuchungen mit sog. atypischen Antipsychotika (s. unten) gewissermaßen als Nebenprodukt eine klare Charakterisierung auch von Haloperidol erhalten wurde.
Bevor nun paradigmatisch eine beispielgebende Untersuchung aus dem Bereich der Akuttherapie und der Langzeittherapie jeweils gefolgt von entsprechenden Metaanalysen dargestellt werden soll, muss auf das Konzept der „Atypizität“ eingegangen werden, das jahrelang auch den Begriff „atypische Antipsychotika“ prägte, der heute zumeist zu Gunsten des Begriffs Antipsychotika der 2. Generation („second generation antipsychotics“, SGA) verlassen wurde (im Gegensatz zu „first generation antipsychotics“, FGA). Bereits Clozapin wurde als „atypisches Antipsychotikum“ verstanden. Die Kerneigenschaften dieser Substanzen sind:
weniger (keine) Auslösung extrapyramidal-motorischer Symptomatik (EPMS oder EPS),
eine gute Wirksamkeit auf die – mithilfe der hochpotenten FGA nur relativ schlecht zu beeinflussende – Negativsymptomatik,
eine gut ausgeprägte Wirksamkeit auf schizophrene kognitive Störungen.
Zum einen sind diese Ziele, je nach untersuchtem SGA, unterschiedlich gut erreicht worden (am besten für die Reduktion der EPS unter einigen SGA), zum anderen zeigen diese Substanzen z. T. andere Nebenwirkungen (z. B. Körpergewichtszunahme, Induktion eines metabolischen Syndroms), die in dieser Form bei den hochpotenten FGA nicht so deutlich in Erscheinung getreten waren.
Beispielgebende Studie im Bereich der Akuttherapie
Ein Hauptkritikpunkt der meisten Untersuchungen zu SGA im Vergleich zu dem hochpotenten FGA Haloperidol ist, dass Haloperidol als interner Standard nur in einer, meist relativ hohen Dosis verwendet wurde. Das zu prüfende SGA wurde dagegen in mehreren Dosen eingesetzt, so dass z. B. im Hinblick auf EPS ein vergleichsweise schlechteres Abschneiden von Haloperidol zu erwarten war, da Haloperidol im Hinblick auf die Auslösung von EPS zu hoch dosiert wurde.
Wie Kasper und Möller (2011) ausführen, ist eine Prüfung des heute als Therapie 2. Wahl geltenden SGA Sertindol von besonderer methodischer und konzeptioneller Wichtigkeit. Durch den Ansatz, mehrere Sertindol- gegen mehreren Haloperidoldosierungen und beide Substanzen gegenüber Plazebo zu untersuchen, sind differenzierte Ergebnisinterpretationen möglich. Es wurde eine optimale Aussagekraft nicht nur für das zu prüfende SGA, sondern eben auch für die Standardsubstanz Haloperidol erreicht. Durch die Studie von Zimbroff et al. (1997) wurde ein neuer methodischer Standard gesetzt. Nach einer einfachblinden Eingangsphase wurden die Patienten randomisiert und doppeblind weiterbehandelt in einem der folgenden Arme:
Sertindol 12 mg/Tag, n = 76;
Sertindol 20 mg/Tag, n = 68;
Sertindol 24 mg/Tag, n = 72;
Plazebo, n = 73;
Haloperidol 4 mg/Tag, n = 71;
Haloperidol 8 mg/Tag, n = 67;
Haloperidol 16 mg/Tag, n = 70;
Der Hauptwirksamkeitsparameter dieser 8-Wochen-Studie war der Gesamtscore der PANSS. In Abb. 16 ist der Gesamtscore dieser Skala dargestellt, in Abb. 17 der Subscore der Positivsymptomatik. Was den Gesamtscore betrifft, erreicht jede der Sertindol- und der Haloperidoldosierungen einen statistisch signifikanten Unterschied zu Plazebo, wobei numerisch die mittleren Dosen (Sertindol: 20 mg/Tag, Haloperidol: 8 mg/Tag) einen gewissen Vorteil aufzuweisen scheinen. Bei der Positivsymptomatik verfehlen bei beiden Substanzen die niedrigen Dosen die statistische Signifikanz, wiederum scheinen die beiden mittleren Dosierungen die effektivsten zu sein.
Abb. 16
Mittlere Änderung des Gesamtwertes auf der PANSS bei schizophrenen, mit Plazebo, Sertindol oder Haloperidol behandelten Patienten. a Vergleich mit Plazebo: Varianzanalyse F = 7,59, df = 3,233 p < 0,001; die bereinigten p-Werte für die mit 12 mg, 20 mg und 24 mg behandelten Gruppen betrugen 0,01, < 0,001 und 0,008 (Dunnett-Test). b Vergleich mit Plazebo: Varianzanalyse F = 6,50, df = 3,226 p < 0,001; die bereinigten p-Werte für die mit 4 mg, 8 mg und 16 mg behandelten Gruppen betrugen 0,008, < 0,001 und 0,005 (Dunnett-Test). (Nach Zimbroff et al. 1997)
Abb. 17
Mittlere Änderung auf der PANSS-Postivskala (*p < 0,05 vs. Plazebo). (Nach Zimbroff et al. 1997)
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Besonders interessant in diesem Zusammenhang ist aber der Verlauf und der am Ende der Behandlungsphase erreichte Unterschied in der Negativsymptomatik gemessen mit dem entsprechenden Subscore der PANSS (Abb. 18). Auch hier war in allen Behandlungsgruppen ein Rückgang der Symptomatik zu verzeichnen, allerdings war dieser nur in der Sertindoldosis von 20 mg/Tag statistisch signifikant. Diese statistisch signifikante Besserung in der Sertindolgruppe mit der Tagesdosis 20 mg war bereits ab der 4. Behandlungswoche vorhanden und wurde bis zur 8. Woche immer ausgeprägter.
Abb. 18
Mittlere Änderung des Gesamtwertes der PANSS-Negativskala (*p < 0,05 vs. Plazebo). (Modifiziert nach Zimbroff et al. 1997)
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Extrapyramidale Symptome (EPS) wurden anhand verschiedener standardisierter Beurteilungsskalen sowie mit der Verordnungshäufigkeit von Anticholinergika gemessen. Sertindol verursachte weder klinisch noch statistisch gesehen mehr extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen als Plazebo, während alle Haloperidoldosen, also auch die vergleichsweise niedrige Dosis von 4 mg/Tag, deutlich ausgeprägtere EPS verursachte als Plazebo oder Sertindol. So war beispielsweise der Prozentsatz der Patienten, die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit EPS beklagten oder Medikamente zur Behandlung von EPS einnahmen, zwischen den einzelnen Sertindolgruppen und der Plazebogruppe nicht unterschiedlich, während jede Haloperidolgruppe im Bereich der Einnahme von Anti-EPS-Medikamenten schlechter abschnitt als Plazebo (Abb. 19). In anderen diesbezüglichen Parametern war bisweilen zwischen der Haloperidoldosis 4 mg/Tag und Plazebo kein Unterschied, zwischen den beiden höheren Haloperidoldosen immer. Die höchste Sertindoldosis verursachte durchweg weniger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen als die niedrigste Haloperidoldosis. Weder hinsichtlich EPS noch der Häufigkeit von Anticholinergikaverordnungen konnte für Sertindol ein Hinweis auf eine Dosisabhängigkeit gefunden werden. (Nach der Markteinführung von Sertindol gab es Belege für eine erhöhte Inzidenz von QTc-Verlängerungen mit dem Verdacht letaler Risiken, was schließlich zu einer eingeschränkten Verordnungsfähigkeit der Substanz führte.)
Abb. 19
Einnahme von Medikamenten gegen extrapyramidale Symptome durch schizophrene, mit Plazebo, Sertindol oder Haloperidol behandelte Patienten. * weist auf einen signifikanten Unterschied zwischen der Haloperidolgruppe und allen 3 Sertindolgruppen sowie der Plazebogruppe hin (Fischer-Test, p < 0,05). (Nach Zimbroff et al. 1997)
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Diese Studie hat vielfältige Implikationen: Zum einen zeigte sie, dass es nicht so ist, dass die SGA nur deshalb weniger EPS im Vergleich zu FGA haben, weil die Dosis des FGA (in diesem Falle Haloperidol) zu hoch gewählt wurde. Zudem stellte die Studie dar, dass es eine Dosisabhängigkeit (bei Sertindol) insbesondere zur Behandlung der Negativsymptomatik gibt. Haloperidol erwies sich hier, auch bei der niedrigen Dosis, als nicht besonders effizient, was wiederum die generelle Aussage widerlegt, die schlechte Wirksamkeit der FGA in diesem Bereich basiere nur auf deren relativ hohen Dosis. Diese differenziellen Aussagen waren nur möglich, weil die beiden Antipsychotika in unterschiedlichen Dosen untersucht wurden. Aber eine solche Untersuchung (7 Arme doppelblind über 8 Wochen) stellt eine große Herausforderung dar.
Besondere Syndrome
Bevor nun auf eine vergleichende Metaanalyse zur Akutwirksamkeit eingegangen wird, sollen die Effekte der Antipsychotika auf bestimmte Syndrome etwas näher dargestellt werden.
Negativsymptomatik
Die Negativsymptomatik, neben kognitiven Störungen der stärkste Prädiktor der Querschnittssymptomatik für den längerfristigen Verlauf, stellt eine besondere therapeutische Herausforderung dar. Zunächst ist auch hier wieder zu fragen, ob SGA bessere Optionen bieten als FGA. In einer umfänglichen Metaanalyse von Leucht et al. (2009) wurde im Rahmen der Auswertung von Akutstudien auch diese Frage untersucht. Wie aus Abb. 20 zu erkennen ist, sind die SGA insgesamt effektiver als die FGA, wobei zwischen den einzelnen SGA Unterschiede bestehen.
Abb. 20
Effektivität der SGA vs. FGA für den Bereich der Negativsymptomatik. Dargestellt sind Hedges’ g (ein spezielles statistisches Maß für Effektgrößen) mit dem dazugehörigen 95 % Konfidenzintervall. Unterschiede sind dann statistisch signifikant, wenn das Konfidenzintervall 0 nicht einschließt. In der graphischen Darstellung bedeutet dies, dass die vertikale Linie die horizontale 0-Linie nicht schneidet. Abk.: Ami Amisulprid, Ari Aripiprazo, Clo Clozapin, Ola Olanzapin, Que Quetiapin, Ris Risperidon, Ser Sertralin, SGA Second Generation Antipsychotic, Zip Ziprasidon, Zot Zotepin. (Modifiziert nach Leucht et al. 2009)
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Allerdings stellt sich in der klinischen Realität weniger das Problem, wie die Negativsymptomatik im Rahmen einer Mischsymptomatik bei dominierenden Positivsymptomen respondiert, wie dies bei den meisten der in diese Metaanalyse eingeschlossenen Studien ist. Vielmehr ist es entscheidender, wie Patienten mit im Vordergrund stehender Negativsymptomatik auf eine pharmakologische Intervention ansprechen. Zu dieser Frage gibt es nur eine limitierte Datenbasis. Am besten wurde – neben Sertindol – die Effektivität von relativ geringen Dosen Amisulprid (um 100 mg/Tag) auf primär negativsymptomatische Patienten gezeigt (Murphy et al. 2006; Möller 2001). Hasan et al. (2012) beschreiben eine Überlegenheit der SGA bei primärer Negativsymptomatik, insbesondere für Amisulprid, Olanzapine sowie Quetiapin und Ziprasidon. Auch die Zugabe von Antidepressiva wird bei deutlicher Negativsymptomatik immer wieder empfohlen (SSRI oder Mirtazapin); für Mirtazapin liegt eine positive Metaanalyse vor (Rummel-Kluge et al. 2006).
Kognitive Störungen
Ein ähnliches Problem wie bei der Negativsymptomatik stellt sich bei ausgeprägten kognitiven Störungen. Patienten mit deutlichen kognitiven Störungen respondieren ebenfalls schlechter auf die antipsychotische Medikation. Über die Wirkung von Antipsychotika auf dieses wichtige Syndrom wurde u. a. im Rahmen einer allgemeinen Übersichtsarbeit berichtet (Volz et al. 2010).
Es gilt als unstrittig, dass geringe FGA-Dosen in Monotherapie zu einer Verbesserung kognitiver Defizite führen können, wobei allerdings bisher unklar ist, ob diese relativ geringen Dosen (untersucht wurden Haloperidoldosen um 5 mg/Tag) für eine dauerhafte Remission der Positiv- und Negativsymptomatik ausreichen. Sobald extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen auftreten, eine anticholinerge Medikation (gegen EPS) oder ein Benzodiazepin komediziert werden (müssen), sind deutliche ungünstige Effekte häufig.
Mittlerweile gibt es zahlreiche Hinweise, dass SGA kognitive Defizite schizophrener Patienten stärker bessern als typische Antipsychotika, wenngleich die Unterschiede zwischen Atypika und Typika geringer sind, wenn Typika in niedrigeren Dosen verwendet wurden. Eine Metaanalyse zur vergleichenden Effektivität atypischer Antipsychotika wurde von Woodward et al. (2005) publiziert. In dieser Metaanalyse wurden zwei Aspekte der pharmakologischen Beeinflussung kognitiver Defizite aufgegriffen: Zum einen die Frage, ob es zwischen FGA und SGA Unterschiede bezüglich ihrer Wirkung auf die kognitive Leistungsfähigkeit gibt, zum zweiten, ob zwischen den Atypika differentielle Wirkunterschiede bestehen. Zu diesem Zweck wurden 41 Studien zu Veränderungen kognitiver Parameter unter verschiedenen Antipsychotika metaanalytisch zusammengefasst. In der ersten Analyse wurde gezeigt, dass die SGA den FGA mit einer (geringen) Effektstärke von 0,24 überlegen waren. Hasan et al. (2012) führten an, dass die Daten des Vergleichs FGA vs. SGA inkonklusiv seien, es allerdings keine Studien gäbe, die eine Überlegenheit der FGA vs. SGA zeigten, wohl aber Studien, die eine Überlegenheit der SGA vs. FGA demonstrierten, so dass eine vorsichtige Empfehlung für SGA bei kognitiven Störungen ausgesprochen wurde. Allerdings wurden in diese Metaanalyse auch Studien mit hoher Haloperidoldosierung eingeschlossen, so durch der Unterschied zwischen FGAs und SGAs diesen Umstand mitbeeinflusst haben kann.
Depressive Symptomatik
Häufig stellen sich bei schizophrenen Patienten, nachdem die akute (Positiv)Symptomatik abgeklungen ist, depressive Symptome ein, die dann das psychopathologische Bild dominieren. Insofern erscheint es besonders wichtig, bei der Auswahl des Antipsychotikums diesen Gesichtspunkt von vorneherein zu berücksichtigen, d. h. ein Antipsychotikum auszuwählen, das auch im depressiven Symptombereich eine gute Wirksamkeit aufweist. Leucht et al. (2009) haben in ihrer schon mehrfach zitierten Metaanalyse diesen Aspekt ebenfalls untersucht. Sie konnten zeigen, dass Clozapin, Amisulprid, Olanzapin und Quetiapin hier gewisse Vorteile aufweisen. Ziprasidon und Quetiapin, die neben ihrer Wirkung auf psychotische Symptome gleichzeitig die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen, wird aufgrund dieser pharmakodynamischen Gründe eine besondere antidepressive Wirksamkeit zugeschrieben. Dies zeigte sich in der zitierten Metaanalyse aber nur für Quetiapin, nicht für Ziprasidon.
Therapieresistenz
Zunächst muss festgestellt werden, ob tatsächlich Therapieresistenz vorliegt, also der Patient eine ausreichend hohe Dosis für einen ausreichend langen Zeitraum erhalten hat und v. a. ob er therapieadhärent ist (Plasmaspiegelkontrollen!). Komorbide Erkrankungen (v. a. schädlicher Gebrauch/Abhängigkeit von Drogen, somatische Erkrankungen) sowie Interaktionen bei Polypharmazie können einen nachteiligen Effekt auf die Wirkung von Pharmaka auslösen.
Depotantipsychotika können generell, aber besonders bei dem Verdacht auf mangelnde Adhärenz indiziert sein. Ein sehr sinnvoller Schritt, wenn die Therapieresistenz unter einem FGA aufgetreten ist, kann in der Umstellung auf Risperidon oder Olanzapin bestehen (NICE 2003).
Allerdings nimmt Clozapin hier eine besondere Rolle ein. Es ist in der Patientengruppe mit Therapieresistenz klar effektiver als FGA und wahrscheinlich auch effektiver als die anderen SGA (z. B. Wahlbeck et al. 1999; Taylor and Duncan-McConnell 2000; Tuunainen et al. 2002; Schäfer et al. 2004). Auch bei nichttherapieresistenten Fällen zeigen sich zumindest tendenzielle Vorteile von Clozapin allen andere Antipsychotika gegenüber (s. metaanalytische Ergebnisse weiter oben). Ganz besonders effektiv ist, Clozapin Plasmaspiegel-gesteuert einzusetzen.
Vergleichende Wirksamkeit in der Akutbehandlung
Alle verfügbaren Antipsychotika, mit Ausnahme der niederpotenten FGA, verfügen über eine gute Akutwirksamkeit. Immer wieder stellt sich die Frage, ob die SGA in der Akuttherapie ebenso effektiv sind wie die FGA (z. B. Haloperidol). Von manchen Kollegen wird gerade Haloperidol als Goldstandard in diesem Indikationsbereich betrachtet. Wenn man die verfügbaren Studien zugrunde legt, zeigt sich kein Nachteil der SGA vs. FGA in der Akutwirksamkeit (Leucht et al. 2009). In die Metaanalyse von Leucht et al. wurden Studien eingeschlossen, die insgesamt mehr als 21.000 Patienten umfassen. Vier atypische Antipsychotika erwiesen sich in ihrer Wirksamkeit sowohl auf die Gesamtsymptomatik wie auch auf die Positivsymptomatik den Typika sogar überlegen, nämlich Amisulprid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon (Abb. 21, Abb. 22).
Abb. 21
Effektivität der SGa vs FGA in Bezug auf die Gesamtsymptomatik. Dargestellt sind Hedges’ g (ein spezielles statistisches Maß für Effektgrößen) mit dem dazugehörigen 95 % Konfidenzintervall. Unterschiede sind dann statistisch signifikant, wenn das Konfidenzintervall 0 nicht einschließt. In der graphischen Darstellung bedeutet dies, dass die vertikale Linie die horizontale 0-Linie nicht schneidet. Abk.: Ami Amisulprid, Ari Aripiprazo, Clo Clozapin, Ola Olanzapin, Que Quetiapin, Ris Risperidon, Ser Sertralin, SGA Second Generation Antipsychotic, Zip Ziprasidon, Zot Zotepin. (Modifiziert nach Leucht et al. 2009)
Abb. 22
Effektivität der SGa vs FGA in Bezug auf die Positivsymptomatik. Für weitere Details, s. Legende zu Abb. 21. (Modifiziert nach Leucht et al. 2009)
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Die Arbeit von Leucht et al. (2013) stellt die bisher größte Metaanalyse zur Effektivität und Verträglichkeit von Antipsychotika im Bereich der Schizophrenie dar. Sie bedient sich hierbei der Cochrane-Expertise. Es handelt sich um eine Netzwerk-Metaanalyse mit auch indirekten Vergleichen, wie ein Beispiel bereits im Abschn. Antidepressiva dargestellt wurde. Hiermit war es möglich, Rangfolgen für die Wirksamkeit und Verträglichkeit zu generieren. Eine solche Methodik hat den Reiz, Hierarchien über viele unterschiedliche Medikamente bilden zu können. Allerdings ist diese Methode auch umstritten, da sie in weiten Bereichen auf Rechenoperationen beruht, die z. T. gar nicht bestehende Unterschiede generieren, aber auch Unterschiede verwischen können, die in Head-to-Head-Studien gefunden wurden. Es wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 15 Antipsychotika verglichen, die in 212 randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht wurden. Hierbei fanden Studien keinen Eingang, die Patienten mit vorwiegender Negativsymptomatik, mit komorbiden körperlichen Erkrankungen oder mit Behandlungsresistenz einschlossen; auch wurden Studien ausgeschlossen, die stabile Patienten untersuchten. Insgesamt wurden so 43.049 Patienten erfasst. Abb. 23 zeigt, wie stark einzelne Substanzen in den Vergleich eingegangen sind und wo Head-to-Head-Studien existieren (und wo nicht) und wie viele (in qualitativer Darstellung) solcher Head-to-Head-Studien existieren. In Abb. 24 ist das Hauptergebnis für die Wirksamkeit dargestellt.
Abb. 23
Netzwerk der Wirksamkeitsvergleiche zwischen den einzelnen Antipsychotika. Der Durchmesser der einzelnen Kreise repräsentiert die Anzahl der in diese Metaanalyse eingegangenen Studien mit dem jeweiligen Antipsychotikum bzw. Plazebo. Direkte Vergleiche sind durch eine Linie zwischen den Substanzen gekennzeichnet, deren Dicke mit der Zahl des jeweiligen direkten Vergleichs korrespondiert. Abk.: AMI Amisulprid, ARI Aripiprazol, ASE Asenapin, CLO Clozapin, HAL Haloperidol, ILO Iloperidol, LURA Lurasidon, OLA Olanzapin, PAL Paliperidon, PBO Plazebo, QUE Quetiapin, RIS Risperidon, SER Sertindol, ZIP Ziprasidon, ZOT Zotepin). (Modifiziert nach Leucht et al. 2013, mit freundlicher Genehmigung)
Abb. 24
Effektstärke der Wirksamkeit einschließlich des 95 %-Konfidenzintervalls von verschiedenen Antipsychotika im Vergleich zu Plazebo. SMD Standardized Mean Difference. (Modifiziert nach Leucht et al. 2013, mit freundlicher Genehmigung)
×
×
Für die wichtigen Nebenwirkungsaspekte existieren ebensolche Darstellungen, die Rangfolgen aufführen z. B. für Gewichtszunahme (geordnet von keiner hin zu ausgeprägter Gewichtszunahme: Haloperidol, Ziprasidon, Lurasidon, Aripiprazol, Amisulprid, Asenapin, Paliperidon, Risperidon, Quetiapin, Sertindol, Chlorpromazin, Iloperidon, Clozapin, Zotepin, Olanzapin) oder EPS (geordnet von keiner hin zu ausgeprägter EPS: Clozapin, Sertindol, Olanzapin, Quetiapin, Aripiprazol, Iloperidon, Amisulprid, Ziprasidon, Asenapin, Paliperidon, Risperidon, Lurasidon, Chlorpromazi, Zotepin, Haloperidol). Entsprechende Rankings wurden in dieser Arbeit noch für Studienabbrüche, Prolaktinanstieg, QTc-Verlängerung und Sedierung angegeben.
Allerdings muss einschränkend bemerkt werden, dass die meisten in diese Metaanalysen eingegangenen Studien nicht den akut erkrankten, häufig notfallmäßig in eine stationäre Behandlung aufgenommenen Patienten eingeschlossen haben (was allein schon an der Tatsache scheiterte, dass diese Studien in der Regel plazebokontrolliert waren). Somit stellt sich also die Frage für diese „wirklich“ akuten Patienten neu: Sind Atypika hier so effektiv wie hochpotente Typika? Wie ist die Wirksamkeit der Atypika bei diesen Patienten im Vergleich untereinander? Hierzu gibt es nur wenige Studien, die Hinweise darauf geben, dass Risperidon und Olanzapin ähnlich gut wirksam sind, während Quetiapin, Aripiprazol und Ziprasidon als Monotherapeutika eher schwächer wirken (Raja und Azzoni 2003; Kraus et al. 2005; McCue et al. 2006; Hatta et al. 2009).
Nebenwirkungen
Im Wesentlichen können 3 Nebenwirkungskomplexe bei Antipsychotika unterschieden werden:
1.
Von der Blockade des D2-Rezeptor abhängige Nebenwirkungen wie EPS, tardive Dyskinesien (TD) und Prolaktinerhöhungen (die TD sind im Kapitel über Langzeitstudien dargestellt);
2.
von der Blockade anderer peripherer und/oder zentraler Rezeptoren ausgelöste Nebenwirkungen wie Hypotension (α1-Blockade), Mundtrockenheit, Obstipation, erschwertes Wasserlassen und kognitive Störungen (muskarinerge Blockade), Müdigkeit und Gewichtszunahme (H1-Blockade);
Insgesamt zeigen die SGA eine wesentlich geringere Inzidenz an D2-Blockade-vermittelter Nebenwirkungen als FGA (dies trifft auch zu, wenn nur geringe Dosen Haloperidol in der Vergleichsgruppe angewandt wurden; Leucht et al. 2009). Am günstigsten sind in diesem Bereich sicherlich Quetiapin und Clozapin anzusehen, Amisulprid und Risperidon schneiden diesbezüglich relativ schlecht ab, v. a. wenn höhere Dosen gegeben werden. In der bereits genannten Metaanalyse von Leucht et al. (2013) ist bezüglich EPS folgende Rangfolge (von günstig zu ungünstig) ermittelt worden: Clozapin (weniger EPS als Plazebo), Sertindol, Olanzapin, Quetiapin, Aripiprazol, Iloperidone, Amisulprid (alle zuletzt genannten ohne statistisch signifikanten Unterschied zu Plazebo), Ziprasidon, Asenapin, Paliperidon, Risperidon, Lurasidon, Chlorpromazin, Zotepin und Haloperidol (mit Ausnahme von Asenapin statistisch signifikant ungünstiger als Plazebo).
Hypotension ist eine charakteristische Nebenwirkung vieler Antipsychotika, hier sind besonders die nieder- und mittelpotenten typischen Antipsychotika vertreten sowie zahlreiche atypische Antipsychotika. Unter den atypischen Antipsychotika (Tab. 3) sind v. a. Clozapin, Quetiapin oder Risperidon zu nennen, günstig schneiden hingegen Amisulprid, Ziprasidon und Aripiprazol ab.
Tab. 3
Nebenwirkungen der SGA und von Haloperidol. (Modifiziert und ergänzt nach APA 2004)
EPS/TD
Prolaktinerhöhung
Körpergewichtszunahme
Glukoseerhöhung
Lipidämie
QTc-Verlängerung
Sedierung
Hypotension
Anticholinerge Nebenwirkungen
Haloperidol
+++
+++
+
0
0
0
+
0
0
Amisulprid
+
++
0
0
0
0
0
0
0
Aripiprazol
0
0
0
0
0
0
+
0
0
Clozapin
0
0
+++
+++
+++
0
+++
+++
+++
Olanzapin
(+)
0
+++
+++
+++
0
++
+
++
Quetiapin
0
0
+
+
+
0
++
++
0
Risperidon
+
++
+
+
+
0
+
+
0
Ziprasidon
(+)
0
0
0
0
++
0
0
0
0 = kein Risiko oder sehr geringes Risiko; (+) = fragliches Risiko; + = gewisses Risiko, gelegentliches Auftreten der NW unter therapeutischen Dosen; ++ = manchmal tritt die Nebenwirkung unter therapeutischen Dosen auf; +++ = häufiges Auftreten der Nebenwirkung unter therapeutischen Dosen
Die antihistaminergen Nebenwirkungen sind am ausgeprägtesten bei den nieder- und mittelpotenten typischen Antipsychotika vorhanden; bei den atypischen Antipsychotika sind sie bei Olanzapin und Clozapin am ausgeprägtesten, gefolgt von Quetiapin. Die eben genannten Substanzen weisen auch die deutlichsten anticholinergen Nebenwirkungen auf. Amisulprid, Aripiprazol und Ziprasidon sind, ebenso wie Haloperidol, praktisch frei von sedierenden oder anticholinergen Nebenwirkungen (Tab. 3).
In den letzten Jahren ist die mögliche Auslösung eines metabolischen Syndroms verstärkt in den Blickpunkt gerückt, v. a. vermittelt durch atypische Antipsychotika. Hier dreht sich die Diskussion hauptsächlich um die Frage, ob ein Gruppeneffekt vorliegt. Dies scheint allerdings nicht der Fall zu sein. Bei Leucht et al. (2013) findet sich eine Rangfolge von keine/wenig Gewichtszunahme zu deutlicher Gewichtszunahme: Haloperidol, Ziprasidon, Lurasidon (alle 3 ohne statistisch signifikanten Unterschied zu Plazebo), Aripiprazol, Amisulprid, Asenapin, Paliperidon, Risperidon, Quetiapin, Sertindol, Chlorpromazin, Iloperidon, Clozapin, Zotepin, Olanzapin. Gewichtszunahme ist neben anderen Punkten (z. B. Fettstoffwechselstörung) ein Risiko für die Induktion eines metabolischen Syndroms, daher muss bei kritischen Substanzen (z. B. Clozapin, Olanzapin) ein intensives Monitoring (vgl.: American Diabetes Association 2004) durchgeführt werden.
Ein weiterer zu beachtender Punkt sind mögliche QTc-Zeit-Verlängerungen. Hier hat die Metaanalyse von Leucht et al. (2013) folgende Reihenfolge ergeben (von günstig zu ungünstig): Lurasidon, Aripiprazol, Paliperidon (alle 3 ohne Unterschied zu Plazebo), Haloperidol, Quetiapin, Olanzapin, Risperidon, Asenapin, Iloperidon, Ziprasidon, Amisulprid, Sertindol (alle zuletzt Genannten statistisch signifikant schlechter als Plazebo). Clozapin sowie Chlorpromazin und Zotepin konnten wegen fehlender Werte nicht beurteilt werden.
Diese und andere Nebenwirkungen sind semiquantitativ für die einzelnen Antipsychotika in Tab. 3 dargestellt.
Langzeitstudien – Wirksamkeit
Insgesamt steht die Langzeitwirksamkeit der Antipsychotika außer Zweifel. Die Rückfallraten ohne neuroleptische Dauertherapie bewegen sich zwischen 50 % und 80 % in den ersten 2 Jahren nach der erfolgreichen Behandlung einer schizophrenen Exazerbation, mit einer antipsychotischen Dauertherapie sind es 10 % bis 20 %. Auf diesen Aspekt haben bereits Davis et al. (1980) in einer Übersichtsarbeit hingewiesen. Hier wurde in der Zusammenfassung von 28 Studien eine Rezidivquote unter Plazebo von 55 %, unter antipsychotischer Medikation von 19 % (Verum-Plazebo-Differenz: 36 %) über unterschiedlich lange Beobachtungszeiträume beschrieben. Das Fazit in späteren Übersichtsarbeiten ist ähnlich (Kissling 1991; Möller 1990, 2004, Abb. 25).
Abb. 25
Rezidivphrophylaxe mit oralen Neuroleptika. (Nach Möller 1990)
×
In den letzten Jahren ist die Methodik der Langzeittherapiestudien wesentlich verbessert worden. Im Folgenden soll die Studie von Peuskens et al. (2007) näher beschrieben werden, die in vielerlei Hinsicht den gestiegenen Erwartungen an Studien in diesem Bereich Rechnung trägt. Es ging um den Nachweis der Langzeitwirksamkeit von retardiertem Quetiapin bei schizophrenen Psychosen. Zunächst wurde ein Standarddesign verfolgt. Stabile schizophrene Patienten (n = 372) wurde von ihrer bestehenden Medikation auf Quetiapin retard umgestellt, am 1. Tag erhielten sie 300 mg, am 2. Tag 600 mg, danach konnte die Dosierung flexibel zwischen 400 mg und 800 mg/Tag gewählt werden. Nach 16 Wochen offener Therapie wurden stabil gebesserte Patienten entweder doppelblind weiter mit retardiertem Quetiapin behandelt oder auf Plazebo umgestellt (in dieser Gruppe wurde Quetiapin über 4 Tage ausgeschlichen). Hier ergibt sich nun die Problematik, dass stabile schizophrene Patienten Plazebo erhalten. Verschiedene Designbesonderheiten trugen dieser ethischen Problematik Rechnung:
So war von vorneherein festgelegt, dass die Studie nach 90 Rückfällen beendet werden würde (im Gegensatz zu dem konventionellen Vorgehen, dass eine bestimmte Anzahl Patienten in jedem Fall in die Studie eingeschlossen wird). Das heißt, wenn sich viele Rückfälle ereignen sollten, konnte die Studie auch früher beendet werden, ohne dass dann weitere Patienten in die Studie eingeschlossen werden mussten. Nach 45 und 60 Rückfällen war eine Interimanalyse vorgesehen. Sollte sich dann schon ein a priori festgelegter statistisch signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen retardiertem Quetiapin und Plazebo ergeben, konnte die Studie schon zu diesem sehr viel früheren Zeitpunkt – mit noch weniger insgesamt eingeschlossenen Patienten – abgebrochen werden.
Der primäre Endpunkt dieser Studie war der Rückfall. Zur Definition des Rückfalls wurden 4 Möglichkeiten vorgegeben, wobei es genügte, dass eine dieser Möglichkeiten erfüllt war: 1. Hospitalisation wegen einer Verschlechterung der Symptomatik, 2. Erhöhung des PANSS-Gesamtwerts auf > 30, 3. Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) > 6 („viel schlechter“ oder „sehr viel schlechter“), 4. Notwendigkeit einer zusätzlichen antipsychotischen Medikation. Das bedeutete, es wurde die Schwelle, einen Rückfall annehmen zu können, gesenkt, was wiederum die Zahl der in die Studie einzuschließenden Patienten verringerte. Somit waren verschiedene Vorsichtsmaßnahmen vorgesehen, die die Plazeboproblematik vermindern sollten.
In der Tat war bereits die Interimsanalyse nach 45 Rückfällen positiv (zugunsten – wie erwartet – der Gruppe, die mit retardiertem Quetiapin behandelt wurde), sodass die Studie früh abgebrochen werden konnte. Kein Patient durchlief die vorgesehene 12-monatige, doppelblinde Erhaltungstherapiephase vollständig, da die Studie so rasch beendet werden konnte. Das Hauptergebnis dieser Studie ist in Abb. 26 dargestellt.
Abb. 26
a Kaplan-Meier-Kurven der geschätzten Zeit bis zum Rückfall, interimistische Intent-to-Treat-Patientengruppe; b Kaplan-Meier-Kurven der geschätzten Zeit bis zum Rückfall, gesamte Intent-To-Treat-Patientengruppe. (Nach Peuskens et al. 2007)
×
Bei der Langzeittherapie stellt sich, ähnlich wie bei den Akutstudien die Frage, ob bestimmte Antipsychotika effektiver als andere sind. Rangfolgen wie in der Akuttherapie können bisher aufgrund von Metaanalysen nicht festgelegt werden, allerdings zeigten Leucht et al. (2003), dass die Gruppe der SGA insgesamt eine etwas bessere Langzeitwirksamkeit aufweist als die FGA.
Neben der oralen Applikationsform stehen auch Depotpräparate zur Verfügung. Hier sind neben den hochpotenten FGA (Haloperidol, Fluphenazin, Flupentixol) mittlerweile 4 SGA, nämlich Risperidon, Olanzapin, Paliperidon und Aripiprazol verfügbar. Der entscheidende Vorteil von Depotpräparaten ist sicherlich, dass bei Einstellung auf diese Applikationsform die verdeckte Noncompliance, also der Eindruck beim Arzt, der Patient nehme die Medikation, obwohl dieser die Medikation schon abgesetzt hat oder nur noch unregelmäßig einnimmt, nicht vorkommen kann, da für den Arzt transparent ist, ob der Patient die Medikation einnimmt oder nicht. Angesichts der dominierenden Bedeutung der Compliance gerade im Rahmen der Langzeittherapie ist dies ein kaum zu überschätzender Vorteil. Insofern sollten in der Langzeittherapie Depotpräparate, wenn möglich Atypika (wegen der besseren Effektivität und wegen der besseren Verträglichkeit besonders in Bezug auf motorische Nebenwirkungen), immer dem Patienten als empfehlenswerte Therapieoptionen vorgeschlagen werden.
2011 wurde eine Metaanalyse von Leucht et al. veröffentlicht, die vergleichende Studien (orale vs. injizierbare langwirksame Präparate) von 1970–2011 ausgewertet hat. Diese Metaanalyse zeigt eine signifikante Überlegenheit der langwirksamen Präparate in Bezug auf Rückfallraten und Therapieabbrüche. Eine weitere Metaanalyse von Kishimoto et al. (2014) über 21 kontrollierte randomisierte Studien zeigte dagegen eine Überlegenheit nur für das langwirksame Fluphenazin, nicht aber für die Gesamtheit der langwirksamen Präparate. Die Autoren diskutieren u. a. dass das Patientenmanagement in kontrollierten randomisierten Studien nicht naturalistischen Bedingungen, wie sie im klinischen Alltag vorkommen, entspricht und sich deswegen Unterschiede in der Adhärenz der Patienten zeigen können. Eine finnische Kohortenstudie (Tiihonen et al. 2011) hat gezeigt, dass bei Depotantipsychotika das Risiko einer Rehospitalisierung sowie eines Therapieabbruchs deutlich niedriger ist als bei oralen Darreichungsformen desselben Wirkstoffs.
Nebenwirkungen in der Langzeitbehandlung
Die Verträglichkeitsprobleme im Rahmen der Langzeitbehandlung entsprechen im Wesentlichen denen der Akutbehandlung (Kasper und Möller 2011), allerdings sind die Rate und das Ausmaß unerwünschter Begleitwirkungen nach klinischen Erfahrungen insgesamt nicht so hoch wie bei der Akutbehandlung. Dies liegt zum einen an den doch geringeren Dosen, die im Rahmen der Langzeitbehandlung verwendet werden, und an Adaptationsvorgängen, die insbesondere bei den vegetativen Nebenwirkungen zu einer gewissen Abschwächung führen; dies gilt in geringerem Maße auch für die Sedierung und EPS.
Das gravierendste Nebenwirkungsproblem im Rahmen einer langdauernden Rezidivprophylaxe mit hochpotenten FGA (z. B. Haloperidol) ist die Entwicklung von Spätdyskinesien (Kasper und Möller 2011). Hier ist insbesondere die prospektive Studie von Kane et al. (1986) zu erwähnen, die ein kumuliertes Risiko von tardiven Dyskinesien (TD) von ca 5 % pro Jahr nachwies. Bei den Atypika ist das Risiko für TD deutlich geringer, wenn gleich nicht.
Tranquilizer und Hypnotika
Unter Tranquilizer versteht man Substanzen, die spezifische angst- und spannungslösende Wirkungen – sowohl auf psychischer wie auch auf vegetativer Seite zeigen – aber keine oder nur geringe sedierende Eigenschaften aufweisen (Kasper und Möller 2008). Als Hypnotika werden dagegen Substanzen bezeichnet, die zur Erzeugung von Schläfrigkeit und zur Induktion von Schlaf eingesetzt werden. Die Vorläufer der Tranquilizer und Hypnotika waren Bromide und Barbiturate, bis 1961 zufällig während eines Routinescreenings Chlordiazepoxid entdeckte wurde; im darauffolgenden Jahr 1962 wurde dann Diazepam eingeführt.
Benzodiazepine und Benzodiazepinrezeptoragonisten
Benzodiazepine (BZD) und Benzodiazepinrezeptoragonisten (BZDRA) wirken über den γ-Aminobuttersäure-(GABA)-Rezeptor. GABA ist der wichtigste hemmende ZNS-Transmitter und entfaltet seine Wirkung an GABA-Rezeptoren mittels eines Liganden-aktivierten Ionenkanals. BZD steigern die Affinität von GABA an GABA-A-Rezeptoren. In der Folge kommt es zu einer Hyperpolarisation (durch den Einstrom negativ gelandener Chloridionen), die eine Mindererregbarkeit der betroffenen (aktivierenden) Nervenzellen bewirkt (Ashton 2002). Es werden unterschiedliche Untereinheiten des GABA-Rezeptors unterschieden: α1, α2, α3 und α5, je nachdem welches BZD an welcher Untereinheit stärker wirkt, stehen hypnotische, antikonvulsive, muskelrexierende bzw. anxiolytische Wirkungen im Vordergrund. Für BZDRA wird eine präferentielle Bindung an die α1-Untereinheit beschrieben (Nissen et al. 2014). Klassische Hypnotika, wie Barbiturate, wirken dosisabhängig sedativ, hypnotisch oder narkotisch. Dies bedingt eine gewisse Überlappung zwischen Hypnotika und Beruhigungsmitteln (Sedativa) einerseits und Substanzen mit narkotischer Wirkung (Narkotika) andererseits. BZD und BZDRA haben ein breiteres therapeutisches Fenster als die älteren Barbiturate, sodass das Risiko für eine Atemdepression im Falle eine Überdosierung wesentlich geringer ist. Auch der Einfluss auf die physiologische Schlafarchitektur sowie das Risiko für eine Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung sind geringer (Hajak et al. 2003).
Benzodiazepine als Tranquilizer
Die mit Tranquilizern zu behandelnde psychische Störungsgruppe sind die Angststörungen, welche eine ätiologisch heterogene Gruppe von Erkrankungen darstellen, die in den gängigen Diagnosesystemen durch exzessive Angst und/oder übertriebenes Sorgen charakterisiert sind. Daneben findet sich je nach Erkrankung ein unterschiedliches Spektrum an psychischen und psychovegetativen Symptomen, die auch Gegenstand pharmakologischer Interventionen sein können. Da ferner zwischen den Angststörungen untereinander und zwischen Angststörungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere depressiven Störungen, psychischen Störungen durch psychotrope Substanzen, Persönlichkeitsstörungen sowie nichtorganischen Schlafstörungen, Symptomüberlappungen und eine hohe Rate an Komorbidität besteht, muss die Auswahl des geeigneten Medikaments individuelle Gegebenheiten berücksichtigen. Der historische Zusammenhang zwischen Angststörungen und dem Neurosenkonzept sowie eine immer breitere Datenbasis für psychotherapeutische Verfahren bedingen ferner, dass Angststörungen sich zu einer Domäne psychotherapeutischer Verfahren entwickelt haben. In manchen Leitlinien wird die Psychopharmakotherapie deshalb als komplementäres Behandlungsverfahren bei schweren Krankheitsverläufen oder wenn psychotherapeutische Ansätze nicht möglich sind, aufgeführt.
Generell kann gesagt werden, dass gegenüber anderen anxiolytisch wirksamen Substanzen, wie etwa Antidepressiva und bestimmten Antipsychotika, sich in der Regel in Studien eine überlegene Wirkung der Benzodiazepine bei Angststörungen gegenüber Plazebo fand, wobei insbesondere der frühe Wirkeintritt hervorzuheben ist. Falls ein solcher frühe Wirkeintritt vorhanden ist, kann dies als starker Prädiktor für einen Behandlungserfolg nach 6-wöchiger Therapie gesehen werden (Downing und Rickels 1985). Was die einzelnen Angststörungen betrifft, so liegen die meisten (und besten) Studien zur Pharmakotherapie der Panikstörung und der generalisierten Angststörung vor.
Studienergebnisse zur Panikstörung
Was die Wirkweise der Benzodiazepine im Bereich der einzelnen Angststörungen betrifft, soll exemplarisch das Ergebnis einer Studie bei der Panikstörung (Cross National Collaborative Panic Study 1992) dargestellt werden.
In dieser Studie wurden 386 Patienten mit Alprazolam (Durchschnittsdosis 5,7 mg/Tag), 391 mit Imipramin (150 mg/Tag) und 391 Patienten mit Plazebo behandelt. Insgesamt nahmen 1.168 Patienten teil, 1.122 erfüllten die Kriterien für eine ITT-Analyse. 1.010 Patienten (86 %) nahmen mindestens 3 Wochen an der Untersuchung teil, 812 (69 %) haben die gesamte 8-wöchige Untersuchung durchlaufen. In der Alprazolamgruppe zeigte sich, wie zu erwarten, das schnellste Ansprechen (Abb. 27), dieses setzte schon zur Woche 1 ein – im Gegensatz zu Imipramin und Plazebo. Bei Imipramin war ein Unterschied zur Plazebogruppe (und damit ein nachweisbares Einsetzen der Wirksamkeit) erst ab der 4. Woche vorhanden. Ab der 5. Behandlungswoche konnte kein Unterschied mehr zwischen den beiden aktiven Behandlungsgruppen nachgewiesen werden, die beide effektiver als Plazebo waren. Was die Nebenwirkungen betrifft, so zeigte sich Alprazolam besser verträglich als Imipramin, hier standen die TZA-typischen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation und Schwitzen im Vordergrund. In der Alprazolamgruppe war Sedierung die am häufigsten zur Beobachtung gelangende Nebenwirkung.
Abb. 27
Behandlungsverlauf (Beeinträchtigung durch Krankheitssymptomatik) der mit Alprazolam (durchschnittliche tägliche Dosierung: 5,7 mg), Imipramin (durchschnittliche tägliche Dosierung: 155 mg) bzw. Plazebo behandelten Patienten mit der Diagnose einer Panikstörung. (Daten aus der Cross National Collaborative Panic Study 1992)
×
Diese Studie ist eine in vielerlei Hinsicht beispielgebende Untersuchung (Plazebovergleich, aktive Kontrollgruppe, hohe Fallzahlen, klare Diagnostik), dennoch sind auch Punkte kritisch anzumerken: So handelt es sich, zu mindestens nach heutigen Erkenntnissen, bei einer Dosis von nahezu 6 mg Alprazolam/Tag um eine sehr hohe Dosis, angesichts derer die doch insgesamt recht gute Verträglichkeit in der Alprazolamgruppe erstaunt. Zudem wurden Absetzphänomenen nicht die notwendige Aufmerksamkeit gewidmet.
Zudem werden Benzodiazepine häufig auch als adjuvante Therapien v. a. im Rahmen von schweren, durch Angst und Unruhe gekennzeichneten Depressioneneingesetzt, um den Patienten eine Symptomerleichterung zu verschaffen. Bei einer Monotherapie der Depression mit Benzodiazepinen ergab sich eine Unterlegenheit gegenüber Antidepessiva (Schatzberg und Cole 1978; Warner et al. 1988). Dies gilt auch für Alprazolam, das allenfalls bei leichterer Ausprägung einer depressiven Störung ähnlich antidepressiv wirksam war wie die Antidepressiva, nicht aber bei schwereren Depressionsformen (z. B. im Vergleich zu Amitriptylin).
Daneben hat sich Lorazepam und Clonazepam bei der Behandlung der akuten Manie und der akuten schizophrenen Psychose bewährt. Bei Schizophrenien ist ein besonderer Effekt im Rahmen katatoner Symptome vorhanden. BZD werden auch als Hypnotika eingesetzt, s. unten.
Nebenwirkungen
Aufgrund z. T. gravierender Nebenwirkungen wie Veränderungen der Reaktionszeit, Koordinationsstörungen mit Sturzgefahr, kognitiv-mnestischen Störungen oder der Gefahr einer physischen und/oder psychischen Abhängigkeitsentwicklung ist die aufklärende und beratende Begleitung des Patienten von besonderer Bedeutung.
Eine weitere Besonderheit dieser Substanzgruppe ist die Altersabhängigkeit der Wirkung mit einer Häufung paradoxer Reaktionen, die sich durch Agitiertheit ausdrücken, in der Kindheit und im Senium. Aufgrund der zentral muskelrelaxierenden Wirkung dürfen Benzodiazepine nicht bei Myasthenia gravis und aufgrund der atemdepressiven Wirkung nicht bei akuter respiratorischer Insuffizienz oder in Verbindung mit anderen atemdepressiven Medikamenten verwendet werden. Weitere Anwendungsbeschränkungen ergeben sich für den Einsatz im ersten Trimenon aufgrund einer (fraglich) erhöhten Inzidenz von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten sowie pränatal mit der Gefahr eines Floppy-Infant-Syndroms (Muskelschwäche mit Atemdepression, Hypothermie und Trinkschwäche) bei dem Neugeborenen. Während der Stillzeit sollte der Einsatz von BZD ebenfalls vermieden werden. Aufgrund einer möglichen Gewöhnung, Toleranzentwicklung und der Gefahr einer Abhängigkeit sollten Patienten mit einem Abusus- und Abhängigkeitsrisiko im Rahmen von Angststörungen nicht mit Benzodiazepinen behandelt werden. Aus diesem Grund ist auch die Behandlungsdauer mit einer abschließenden Ausschleichphase restriktiv zu handhaben.
Benzodiazepine und Benzodiazepinagonisten als Hypnotika
BZD mit kürzerer Halbwertszeit und BZDRA werden auch als Hypnotika, also als schlafanstoßende Medikamente, eingesetzt. Hier gibt Tab. 4 einen Überblick.
Tab. 4
Benzodiazepine (BZD) und Benzodiazepinrezeptoragonisten (BDZRA) im Einsatz als Hypnotika. (Modifiziert nach Nissen et al. 2014)
Wirkstoff
Empfohlene Dosis (mg)
Halbwertszeit (h)
Anwendungsgebiete
Weitere Anwendungsgebiete
Benzodiazepine mit Zulassung für isolierte Schlafstörungen
Off-Label-Nutzung bei schweren Parasomnien möglich
aBlitz-, Nick- und Salaamkrämpfe
BZD
Im Rahmen eines differenziellen Einsatzes von BZD (s. oben) qualifizieren sich Substanzen mit stärker sedierenden Eigenschaften für den Einsatz als Hypnotikum. Klinisch und polysomnografisch verringern sie die Einschlaflatenz und die Häufigkeit des nächtlichen Aufwachens. Der Schlaf selbst wird tiefer und ruhiger. BZD sind nach wie vor die Hypnotika der 1. Wahl. Die Auswahl eines bestimmten BZD berücksichtigt die Halbwertszeit und Indikation (Ein- oder Durchschlafstörung). Aufgrund des Risikos einer Abhängigkeitsentwicklung wird mit der geringsten noch wirksamen Dosierung so kurz wie möglich behandelt. Gängige Schlafmittel, wie Lormetazepam oder Temazepam, gehören zu den mittellang wirksamen BZD. Bei beiden ist zu beachten, dass die Einnahme v. a. höherer Dosen mit Überhangphänomenen bis in den nächsten Tag hinein einhergehen kann. Die Schlafarchitektur wird insofern verändert, als sich der Anteil der Tiefschlafphasen und der traumreichen Rapid-Eye-Movement-Phasen verringert (Borbely et al. 1985).
BZDRA
Zopiclon, Zolpidem und Zaleplon sind kurz- bis mittellang wirksame Substanzen, die ebenfalls ihre Wirkung über den GABA-A-Rezeptorkomplex entfalten und eine Verstärkung der GABAergen Signalübertragung bewirken. Ihre Wirkungscharakteristik entspricht etwa denen kurz- oder mittellang wirksamer BZD. Sie verkürzen objektiv sowie im subjektiven Erleben die Einschlaflatenz, verlängern die Gesamtschlafdauer und verbessern die Schlafqualität. Der Effekt auf die Einschlaflatenz ist einer Metaanalyse zufolge durchschnittlich 22 min und besteht fast zur Hälfte aus einem Plazeboeffekt, der gegen mögliche unerwünschte Wirkungen der Substanzen abgewogen werden muss (Huedo-Medina et al. 2012). Polysomnografisch ist der REM-Schlaf verringert. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (0,5–1,5 h) eignet sich Zaleplon zur Behandlung von Einschlafstörungen oder bei vorzeitigem Erwachen in der 2. Nachthälfte, während die kurz- bis mittellang wirksamen Substanzen Zopiclon und Zolpidem gegen Ein- und Durchschlafstörungen eingesetzt werden. Ähnliche Nebenwirkungen wie bei den BZD bedingen, dass besondere Vorsicht in der Kombination mit anderen atemdepressiven Medikamenten und hinsichtlich eines zwar deutlich geringeren, aber dennoch vorhandenen Abhängigkeitsrisikos, geboten ist.
Weitere Substanzen mit schlafanstoßender Wirkung
Der Vollständigkeit halber sollen an dieser Stelle noch kurz andere Substanzen, die zur Schlafinduktion verwendet werden können, aufgeführt werden.
Antidepressiva
An der schlaferzeugenden Wirkung der Antidepressiva sind verschiedene Wirkmechanismen beteiligt. TZA und Mirtazapin sedieren antihistaminerg, Trazodon zusätzlich durch eine α1-Blockade. Agomelatin, Agonist der melatonergen MT1- und MT2-Rezeptoren, entfaltet seine Wirkung durch eine mittelbare Hemmung Wachheit erzeugender Signale des Nucleus suprachiasmaticus. Aufgrund einer Wirklatenz von ca. 2 h sollten antihistaminerge Antidepressiva nicht erst zur Nacht eingenommen werden, Agomelatin hingegen als Bedside-Tablette, wobei bei Agomelatin der schlafinduzierende Effekt erst nach einigen Tagen einsetzt. Der Einsatz von Antidepressiva bei primären Insomnien ist trotz Wirksamkeitsnachweisen ein Off-Label-Gebrauch. Gerade sedierende TZA wie Trimipramin oder Amitriptylin und Mirtazapin werden in subantidepressiver Dosis gelegentlich zur Behandlung primärer Insomnien oder bei Kontraindikationen gegen BZD und BDZRA, z. B. bekannte Substanzabhängigkeit, eingesetzt. Aufgrund des verzögerten Wirkeintritts sprechen Durchschlafstörungen sowie Schlafstörungen am Morgen besser auf TZA an als Einschlafstörungen. Nach längerer Gabe von Antidepressiva zur Insomniebehandlung sollte die Therapie nicht abrupt unterbrochen werden, da es analog der Depressionsbehandlung zu Unruhezuständen, Angst und erneuten Insomnien (Diskontinuitätssyndrom) kommen kann.
Antipsychotika
Die sedierende oder schlaferzeugende Wirkung niederpotenter FGA wie Promethazin und einiger SGA, z. B. Quetiapin, wird durch eine antihistaminerge Wirkung vermittelt. Die Wirkung tritt ähnlich wie bei antihistaminergen Antidepressiva mit einer Latenz ein, weshalb eine Anflutungszeit von ca. 2 h einzuplanen ist. Typische Nebenwirkungen der hochpotenten FGA (z. B. Haloperidol), wie akute extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen, tardive Dyskinesien, Hypotonie, anticholinerge Wirkungen, sind auch bei niederpotenten FGA möglich, aber selten. Bei intensiverem Einsatz sedierender Atypika können auch metabolische Störungen auftreten. Aufgrund teilweise gravierender möglicher Nebenwirkungen sind Antipsychotika in der Behandlung der primären Insomnie Mittel der 2. Wahl, zudem meistens off-label. Ihr Einsatzgebiet sind v. a. Schlafstörungen im Rahmen von Psychosen, bei denen eine Hauptindikation für den Einsatz von Antipsychotika besteht, und Patienten, bei denen Kontraindikationen für BZD/BZDRA vorliegen. Hierzu gehören insbesondere Suchterkrankungen sowie eine paradoxe Wirkung von BZD/BZDRA. Im geriatrischen Bereich sind einige Substanzen, z. B. Pipamperon und Melperon, als Schlafmittel und Sedativum zugelassen. Pipamperon eignet sich aufgrund einer geringeren Wechselwirkungsrate auch für den Einsatz bei multimorbiden polypharmazeutisch vorbehandelten Patienten.
Melatonin
Retardiertes Melatonin vermittelt über die MT1- und MT2-Rezeptoren im Hypothalamus, die Rezeptoren der sog. inneren Uhr, eine schlafinduzierende Wirkung. Melatonin ist zur kurzzeitigen Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren zugelassen.
Eine Synchronisation des gestörten Biorhythmus mit dem natürlichen Tag-/Nachtrhythmus ist durch eine regelmäßige Einnahme zu erwarten.
Alkoholabkömmling
Chloralhydrat besitzt über eine Modulation des GABA-A-Rezeptors leicht sedierende Eigenschaften, der Schlaf wird verbessert. Im Gegensatz zu BZD/BZDRA sind paradoxe Reaktionen nicht bekannt. Die Substanz besitzt eine geringe therapeutische Breite mit potenziell letaler Wirkung in 10- bis 20facher Therapiedosis. Bereits nach einer Behandlungswoche tritt ein deutlicher Wirkungsverlust ein, der durch Enzyminduktion bedingt ist. Alkohol und Chloralhydrat verstärken sich gegenseitig in ihrer Wirkung, die gemeinsame Einnahme ist streng kontraindiziert. Da der Metabolit Trichloressigsäure orale Antidiabetika und Antikoagulanzien aus der Plasmaproteinbindung verdrängt und dadurch die Serumkonzentration an freiem Wirkstoff erhöht, können Hypoglykämien und Blutungen ausgelöst werden. Chloralhydrat ist zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen zugelassen. Der Einsatz erfolgt unter Berücksichtigung des Interaktionspotenzials.
Antihistaminika
Obwohl bei einigen schlafanstoßenden Antidepressiva und Neuroleptika die sedierende Wirkung ebenfalls über Histamin-H1-Rezeptoren vermittelt wird, zählt man nur H1-Blocker der 1. Generation zu den Hypnotika. Die beiden Antihistaminika Diphenhydramin und Doxylaminsuccinat sind zur kurzzeitigen Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen zugelassen. Diphenhydramin ist rezeptfrei erhältlich. Die Wirkung wird analog über eine antagonistische Wirkung auf zentrale histaminerge Neurone im Hypothalamus vermittelt. Antihistaminika der 1. Generation überschreiten die Blut-Hirn-Schranke und unterscheiden sich dadurch von den H1-Blockern der 2. und 3. Generation. Im Behandlungsverlauf tritt ein Wirkverlust ein. Antihistaminika verzögern die Reaktionszeit, können Benommenheit und eine Gewichtszunahme bewirken. Sie sollten nicht bei akutem Asthma bronchiale, in Schwangerschaft und Stillzeit oder bei Reizleitungsstörungen des Herzens angewendet werden. Ihre Anwendung in Verbindung mit anderen Psychopharmaka bedarf einer genauen Indikationsstellung, da es zu einer Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen kommen kann. Der Einsatz unter einer laufenden Therapie mit MAO-Hemmern ist kontraindiziert.
Orexinantagonisten
Orexin wird als Neurotransmitter nur in ca.10.000–20.0000 Neuronen des Hypothalamus gebildet, die unter anderem für den Wechsel von Wach- zum Schlafzustand verantwortlich sind. Der Ausfall dieser Neuronen im Rahmen einer Autoimmunerkrankung gilt als Ursache der Narkolepsie, bei der die Patienten auch tagsüber von einer imperialen Müdigkeit übermannt werden. Mittlerweile ist mit Suvorexant in den USA ein reversibler Orexinantagonist als Einschlafmittel verfügbar.
Antidementiva
Wie Heuser und Förstl (2012) ausführen, wurde der Begriff Antidementiva in den 1990er-Jahren geprägt, um solche Medikamente zu bezeichnen, „die nach pathogenesespezifischen Prinzipien zur Therapie von Demenzerkrankungen zugelassen“ werden (sollen). Hiermit wurde auch eine Abgrenzung zu dem Begriff Nootropika erreicht (z. B. Piracetam), zu Substanzen, die – unabhängig von der Ätiologie – zentralnervös-vermittelte Fähigkeiten wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Wachheit, Lernvermögen bessern sollen.
Die zentralen pathogenetischen Vorgänge, in die bisher zugelassene Antidementiva eingreifen, sind cholinerge (Acetylcholinesterase-Inhibitoren) bzw. glutamaterge (Memantin) Regulationsprozesse. Acetylcholin (ACh) spielt neben seiner Funktion an der neuromuskulären Endplatte eine entscheidende Rolle in nahezu allen Großhirnarealen als Neurotransmitter, der wesentlich an der Regulation von Wachheit, Aufmerksamkeit und Bewusstseinsklarheit beteiligt ist, indem es den Signal-Rausch-Abstand durch eine Verbesserung der lateralen Hemmung erhöht. Neuropsychologisch konnte v. a. gezeigt werden, dass ACh an der Vermittlung der selektiven Aufmerksamkeit wesentlich beteiligt ist (Heuser und Förstl 2012). Weitaus die meisten Hirnareale werden von Projektionen kleiner cholinerger Hirnareale des basalen Vorderhirns versorgt, hauptsächlich vom Nucleus basalis Meynert. Im Rahmen des generalisierten Neuronenverlustes bei einer Alzheimer-Demenz werden diese kleinen Kernareale besonders früh betroffen, deren Neuronenverlust ist nicht ersetzbar. Dies führt zu einer Konzentrationsabnahme von ACh im synaptischen Spalt, da dieses durch die hochaktiven Acetylcholinesterasen (ChE) schnell und effektiv hydrolysiert und dadurch inaktiviert werden. Mithilfe von Acetylcholinesteraseninhibitoren (ChE-I, in Deutschland zugelassen Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) steht hier eine Eingriffsmöglichkeit zur Verfügung.
Die Glutamathypothese der Demenz besagt, dass ein Überschuss des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat vorliegt; dieser führt über die Aktivierung des postsynaptischen ionotropen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors zu einem vermehrten Kalziumeinstrom in die Zelle, was neurotoxisch wirkt. An dieser Stelle wirkt das einzige zugelassene Antidementivum, das diesen Wirkmechanismus beschreitet, nämlich Memantin als niedrig- bis mittelaffiner NMDA-Rezeptorantagonist. Diese Substanz bindet bei pathologisch erhöhter Glutamatkonzentration an den NMDA-Rezeptor und schützt das postsynaptische Neuron vor einem unkontrollierten Kalziumeinstrom. Das „Rauschen“ wird reduziert, während bei phasisch erhöhtem Glutamat Memantin aufgrund seiner spezifischen Bindungskinetik den Ionenkanal kurzzeitig für den Kalziumeinstrom freigibt (Heuser und Förstl 2012). Da das tonische Grundrauschen gleichzeitig vermindert ist (s. oben), kann ein solch kritisches Signal besser weiter verarbeitet werden, da der Signal-Rausch-Abstand vergrößert wird. Neben diesem pharmakologischen Wirkansatz von Memantin gibt es auch Hinweise für eine protektive Wirkung gegen die β-Amyloid-Neurotoxizität (Miguel-Hidalgo et al. 2002).
Derzeit gibt es auf dem deutschen Markt nur die 3 genannten ChE-I und den NMDA-Antagonisten Memantin in der Indikation Demenz vom Alzheimer-Typ. Die 3 ChE-I sind für die symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz zugelassen (Rivastigmin noch zusätzlich für die gleichen Schweregrade bei Demenz aufgrund eines idiopathischen Parkinson-Syndroms oder bei vaskulärer Demenz; für einen Überblick: van Laar et al. 2011), Memantin für die mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz.
Daneben konnten auch ein Psychophytopharmakon bei demenziellen Syndromen Wirksamkeit demonstrieren, nämlich Ginkgo biloba-Extrakte. Deren Wirkmechanismus scheint vielgestaltig zu sein. Zum einen wurden gefäßrelaxierende Effekte beschrieben (Auguet et al. 1986), auch Effekte auf den Plättchen-aktivierenden Faktor (Braquet 1987), antioxidative Effekte (Lang et al. 2013) sowie Effekte auf den zellulären Energiemetabolismus (Janssens et al. 1995, 1999, 2000). Eine Übersicht findet sich bei Lang et al. (2013).
Was den Wirksamkeitsnachweis von Antidementiva betrifft, so wird im Allgemeinen verlangt, dass auf mindestens 2 der nachfolgend aufgezählten 3 Beobachtungsebenen eine signifikante Verbesserung gegenüber Plazebo eintritt:
1.
Kognition (kognitive Ebene);
2.
Aktivitäten des täglichen Lebens („activities of daily living“, ADL; funktionale Ebene);
Hierbei laufen die meisten Untersuchungen nach dem gleichen Grunddesign ab: Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz werden doppelblind entweder mit Plazebo oder mit dem Antidementivum behandelt. Die Studienlaufzeit beträgt meist zwischen 3 und 6 Monaten. Die Hauptzielparameter sind Skalen, die die oben genannten Funktionsbereiche erfassen, wobei nach wie vor keine Einigkeit darüber besteht, welche Skalen für welchen Funktionsbereich vorrangig verwendet werden sollten. Hierbei ist der kritische Punkt, dass ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem Antidementivum und Plazebo alleine nicht als ausreichender Wirksamkeitsnachweis betrachtet wird; vielmehr sollte dieser Unterschied auch klinisch relevant sein. Dieser Grundsatz gilt für die Wirksamkeitsprüfung von Psychopharmaka generell, wobei eine lebhafte Debatte entbrannt ist, was hierunter zu verstehen ist (s. auch Ihl et al. 2011).
Inzwischen liegen für die 3 ChE-I und für Memantin entsprechende Metaanalysen der Cochrane-Gruppe vor (entsprechende Literaturangaben finden sich bei den Einzelsubstanzen).
Rivastigmin
Für Rivastigmin konnten 13 Studien in eine stringent durchgeführte Metaanalyse (Birks et al. 2015) eingeschlossen werden, die eine Dauer zwischen 12 und 52 Wochen hatten. Die älteren Studien untersuchten die orale Applikatonsform (Kapsel) bis zu einer Dosis von 12 mg/Tag; die jüngeren, seit 2007 durchgeführten Studien untersuchten die transdermale Applikationsform mittels eines Pflasters, das eine kontinuierliche Abgabe der Substanz ermöglicht in Dosen von 4,6 mg, 9,5 mg und 17,7 mg/Tag. Diese Cochrane-Analyse umfasste im Wesentlichen die Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Dosen von 6–12 mg/Tag und 9,5 mg/Tag transdermal. Insgesamt konnten 7 Studien, die 3.450 Patienten einschlossen, berücksichtigt werden. Es wurden Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz mit einem durchschnittlichen Alter von 75 Jahren untersucht. Nach 26-wöchiger Behandlung war ein statistisch signifikanter Unterschied zu Plazebo feststellbar:
Auf der kognitiven Ebene
Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) Gesamtwert: mittlere Differenz −1,79 (95 % C. I.: −2,21; −1,37; n = 3.232, 6 Studien),
Mini Mental State Examination (MMSE) Gesamtwert: mittlere Differenz: 0,74 (95 % C. I.: 0,52; 0,97; n = 3.205, 6 Studien).
Auf der funktionalen Ebene
Activities of daily living (ADL): Effektstärke 0,20 (95 % C. I.: 0,13; 0,27; n = 3.230, 6 Studien).
Auf der globalen Ebene
Global Impression of Change, Clinician; Odds Ratio (Anteil Patienten ohne Veränderung oder mit Verschlechterung): 0,68 (95 % C. I.: 0,58; 0,80; n = 3.338, 7 Studien).
In der Verumgruppe war die Wahrscheinlichkeit, aus der Studie auszuscheiden oder eine Nebenwirkung zu erleiden, ungefähr doppelt so groß wie in der Plazebogruppe. Die Autoren folgern, dass Rivastigmin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz wirksam ist, dass die Effekte aber eher gering sind und die klinische Relevanz ungewiss. Die transdermale Applikationsweise scheint besser verträglich zu sein (bei identischer Wirksamkeit).
Galantamin
Auch zu Galantamin liegt eine Cochrane-Metaanalyse vor (Loy und Schneider 2006). Hier wurden 10 Studien mit insgesamt 6.805 Patienten in die Analyse eingeschlossen. Insgesamt zeigten auch hier die Resultate eine Überlegenheit von Galantamin über Plazebo für Studien, die länger als 3 Monate dauerten, wobei der Effekt bei noch längerer Studiendurchführung (6 Monate) ausgeprägter war. Die 8 mg Tagesdosis schien etwas weniger wirksam zu sein, während sich für die Tagesdosen 16–36 mg keine Wirksamkeitsunterschiede ergaben. Die retardierte Galantaminformulierung, die 1-mal pro Tag anstatt 2-mal proTag bei der unretardierten Formulierung gegeben werden kann, zeigte für 16–24 mg eine ähnliche Effektivität und Verträglichkeit wie die nichtretardierte Form. Das Nebenwirkungsspektrum von Galantamin unterschied sich nicht von jenem der anderen ChE-I (im Vordergrund standen die cholinerg-vermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen) und schien dosisabhängig zu sein. In einer Studie wurde die 16 mg Tagesdosis am besten toleriert; ein interessantes Ergebnis insofern, als höhere Dosen bei schlechterer Verträglichkeit keine statistisch signifikante bessere Wirksamkeit zeigten. In dieser Metaanalyse wurde auch der Effekt von Galantamin bei „mild cognitive impairment“ (MCI) geprüft. Die Autoren empfehlen bei dieser Indikation den Einsatz von Galantamin nicht, da sich bei den behandelten Patienten eine erhöhte Mortalitätsrate gezeigt hat.
Donepezil
Eine ähnliche Metaanalyse liegt für Donepezil vor (Birks und Harvey 2006). Hier wurden v. a. Studien berücksichtigt, in denen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz eingeschlossen wurden, aber auch Studien an Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz. Insgesamt wurden 23 Studien (meist über 6 Monate andauernd) mit 5.272 Teilnehmern beurteilt.
Für die kognitive Ebene zeigten sich folgende statistisch signifikanten Unterschiede: ADAS-Cog mittlerer Unterschied für 5 mg/Tag: −2,01 Punkte, 95 % C. I.: −2,69; 1,34, p < .0001; für 10 mg/Tag: −2,80, 95 % C. I.: −3,74; −2,10, p < .0001.
Auch für die globale Ebene und für die ADL konnten statistisch signifikante Unterschiede im Vergleich zu Plazebo gezeigt werden, wenngleich bei den ADL die Ergebnisse nicht so stringent wie für die beiden anderen Messebenen waren. In der 10 mg-Gruppe gab es mehr Studienabbrecher als unter Plazebo, nicht aber in der 5 mg-Gruppe. Die Autoren schlussfolgern, dass Patienten mit einer milden, mittelstark oder stark ausgeprägten Demenz vom Alzheimer-Typ von einer Behandlung mit Donepezil auf allen drei Ebenen profitieren. Der Effekt in der 10 mg-Gruppe wurde als grenzwertig beurteilt, der Effekt in der 5 mg-Gruppe als eindeutiger. In Anbetracht der besseren Verträglichkeit der 5 mg Tagesdosis und der geringeren Kosten könnte diese Dosis die bessere Option sein. Die Diskussion über die Effekte von Donepezil wird aber trotz dieser eindeutigen Ergebnisse der Metaanalyse weitergehen, da die Wirkeffekte klein und in der Praxis nicht immer nachvollziehbar sind.
Memantin
In die Metaanalyse von McShane et al. (2006) wurden Studien an Patienten mit Alzheimer-Demenz, vaskulärer und gemischter Demenz eingeschlossen. Bei der mittelstark bis schwer ausgeprägten Demenz vom Alzheimer-Typ zeigten zwei von drei 6-Monats-Studien einen kleinen Effekt. Die gepoolten Daten dieser Studien ergaben für die kognitive Ebene einen Unterschied von 2,97 Punkten auf der 100 Punkte-SIB (Severe Impairment Battery; 95 % C. I.: 1,68; 4,26, p < .0001), für die ADL: 1,27 Punkte auf der 54-Punkte ADCS-ADLsev (Alzheimer´s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living-Severity; 95 % C. I.: 0,44; 2,09, p = .003) und für das Verhalten: 2,76 Punkte auf der 144-Punkte NPI (Neuropsychiatric Inventory; 95 % C. I.: 0,88; 4,63, p = .004), klinische Änderung: 0,28 Punkte auf der 7-Punkte CIBIC+ (Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input; 95 % C. I.: 0,15; 0,41, p < .0001). Für die Gruppe der milden bis mittelstark ausgeprägten Alzheimer-Demenz waren die Unterschiede kleiner und nicht immer signifikant. Für den milden bis mittleren Schweregrad der vaskulären Demenz zeigten die gepoolten Daten von zwei 6-Monats-Studien einen kleinen, aber statistisch signifikanten Effekt von Memantin auf die Kognition, aber es resultierten keine Unterschiede bei der globalen klinischen Beurteilung. Interessant erscheint, dass mit Memantin behandelte Patienten etwas weniger Agitation zeigten (OR: 0,78; 95 % C. I.: 0,61; 0.99, p = 0.04), besonders bei mittlerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ (OR = 0,6, 0,42; 0.86, p = 0.005). Insgesamt wurde die Substanz gut toleriert. Die Autoren schlussfolgern, dass Memantin einen kleinen positiven Effekt über 6 Monate bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ aufweist.
Eine Reihe von Studien widmete sich auch dem Vergleich der unterschiedlichen ChE-I bzw. Memantin (für einen Überblick: Ihl et al. 2011). In einer Übersicht über vergleichende Effectiveness-Studien („real practice setting“) fanden Lockhart et al. (2009), dass von den 3 untersuchten ChE-I unter Donepezil die wenigsten Behandlungsabbrüche auftraten.
Kombination von ChE-I und Memantin
Hier existiert eine heterogene Datenlage, wobei in einer Übersicht (Farrimond et al. 2012) ein positiver Effekt einer Kombination von ChE-I und Memantin insgesamt dargestellt wurde; allerdings wurde auch darauf hingewiesen, dass es genau auf den Studientyp und die eingeschlossen Studien ankommt, ob dieser Effekt nachgewiesen werden kann. So konnte in einer großen Studie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Demenz durch Hinzugabe von Memantin zu einer bestehenden Donepezilgabe kein zusätzlicher Effekt erzielt werden (Howard et al. 2012).
Ginkgo-biloba-Extrakte
Da es bei Pflanzenextrakten auf die einzelnen Extrakte, auch wenn diese von der gleichen Pflanze stammen, ankommt (diese können sich in der Zusammensetzung z. T. erheblich unterscheiden), ist im Folgenden ausschließlich der am besten untersuchte Extrakt (EGb 761) erfasst.
Die klinische Datenlage ist mittlerweile durch eine Reihe von Metaanalysen gut zusammengefasst. Brondino et al. (2013) gehen in ihrer Metaanalyse auch auf Studien zur Demenz unterschiedlicher Ätiologie ein. Hier hatten 8 Studien die Eingangsmerkmale erfüllt. Es zeigte sich eine mittlere Effektstärke versus Plazebo für den Syndrom-Kurztest (SKT) und die ADAS-Cog von −0,56 (95 % C. I.: −1,026; −0,095) zugunsten von Ginkgo, für unterschiedliche Skalen der Aktivitäten des täglichen Lebens −0,580 (95 % C. I.: −1,131; −0,029). Somit zeigen sich mittlere Effektstärken, mithin eine klinisch relevante Wirksamkeit.
In diesem Zusammenhang ist eine weitere Metaanalyse (Weinmann et al. 2010) interessant mit strengeren Einschlusskriterien, sodass eine Studie weniger als bei Brondino et al. (2013) eingeschlossen wurden und nunmehr 9 Studien mit 2.372 Patienten Berücksichtigung fanden. Die kognitiven Parameter zeigten einen signifikant überlegenen Effekt von EGb 761 über Plazebo (Effektstärke [ES]: −0,58, 95 % C. I.: −1,14; −0,01, p = 0,04), nicht allerdings die Aktivitäten des täglichen Lebens (−0,32, 95 % C. I.: −0,66; −0,03, p = 0,08). Bei der Subanalyse der Studien zur Alzheimer-Demenz war auch der Effekt bei den Aktivitäten des täglichen Lebens signifikant (−0,44; 95 % C. I.: −0,77; −0,12, p = 0,008).
Anti-Craving-Substanzen (Alkohol)
In Deutschland sind 3 Substanzen (Acamprosat, Naltrexon, Nalmefen) für die Behandlung der Alkoholabhängigkeit zugelassen, in der Roten Liste stehen diese Medikamente unter der Rubrik „Entwöhnungsmittel“. Ob diese Mittel, wie Kiefer und Soyka (2012) schreiben, tatsächlich das Verlangen (Craving) vermindern oder über andere Mechanismen die Trinkmenge oder die Rückfallhäufigkeit beeinflussen, ist nicht klar.
Die genannten Substanzen wirken an unterschiedlichen Stellen: Zwar ist für Acamprosat der Wirkmechanismus nicht vollständig geklärt, aber ein Teil der Wirkung wird durch dessen Partialagonismus am NMDA-Rezeptor vermittelt (Kiefer und Mann 2010). Während Acamprosat unter physiologischen Bedingungen die NMDA-Rezeptoraktivität agonistisch erhöht, wird die im Alkoholentzug auftretende Überaktivität des NMDA-Rezeptors, die auch für verschiedene neuropsychiatrische Folgeschäden verantwortlich gemacht wird, durch Acamprosat funktionell gehemmt (Kiefer und Soyka 2012). Acamprosat greift also am glutamatergen System ein. Hierzu ist wichtig zu wissen, dass eine Wirkung von Alkohol die Verstärkung der Funktion des wichtigsten inhibitorischen Systems (GABA) bei gleichzeitiger Reduktion des wichtigsten exzitatorischen Systems (Glutamat) ist. Es ist vorstellbar, dass Acamprosat die durch Alkohol in diesen beiden antagonistischen Transmittersystemen ausgelöste Imbalance zu physiologischen Verhältnissen zurückführt.
Die Funktionsweise von Naltrexon und Nalmefen wird über deren Antagonismus an Opioid-Rezeptoren erklärt. Hier existieren drei Hauptklassen: mu (μ)-, kappa (k)- und delta (δ)-Rezeptoren (Gianoulakis 2004). Die μ-Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle in der Vermittlung der analgetischen und belohnenden Effekte der Opioide und wahrscheinlich auch in der Vermittlung der körperlichen Abhängigkeit (Soyka 2014). Eine veränderte Aktivität der μ-Rezeptor-vermittelten Neurotransmission wurde als Kernmechanismus der verstärkenden Wirkung der wiederholten Alkoholaufnahme und Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit diskutiert (Soyka 2014). Die beiden in diesem System wirkenden Substanzen weisen etwas unterschiedliche Eigenschaften auf:
Naltrexon ist ein reiner Opioidrezeptorantagonist, der v. a. den μ-Rezeptor blockiert. Nalmefen, das eine ähnliche chemische Struktur wie Naltrexon aufweist, ist ein Antagonist am μ- und δ-Rezeptor und ein partieller Agonist am k-Rezeptor. Im Vergleich zu Naltrexon soll es einige Vorteile aufweisen, v. a. soll die Bindung zu zentralen Opioidrezeptoren effektiver sein, es verfügt über eine vergleichsweise bessere Bioverfügbarkeit und zeigt nicht, wie Naltrexon, eine dosisabhängige Lebertoxizität.
Was die klinische Wirksamkeit betrifft, so konnte in einer großen Metaanalyse der Cochrane-Gruppe (Rösner et al. 2010a) gezeigt werden, dass Acamprosat positive Wirkungen auf den Langzeitgebrauch von Alkohol aufweist. Insgesamt wurden hier 24 RCTs mit 6.915 eingeschlossenen Patienten berücksichtigt. Verglichen mit Plazebo zeigte Acamprosat ein signifikant vermindertes Risiko, überhaupt wieder zu trinken (RR: 0,86, 95 % C. I.: 0,81; 0,91; NNT: 9,09; 95 % C. I.: 6,66–14,28) und eine signifikante Erhöhung der Abstinenzdauer (mittlere Differenz: 10,94 Tage, 95 % C. I.: 5,08; 16,81). Durchfall war die einzige relevante Nebenwirkung, die in dieser Metaanalyse berichtet wurde. Die Autoren schlussfolgern, dass Acamprosat eine effektive und sichere Behandlungsstrategie zur Unterstützung der dauerhaften Abstinenz ist, nachdem der Patient einen Alkoholentzug durchlaufen hat. Obwohl die Größe der Behandlungseffekte moderat erscheint, sollten diese im Licht der hohen Rückfallgefahr bei Alkoholabhängigkeit und der nur wenigen Behandlungsalternativen gesehen werden.
Eine weitere Metaanalyse (Rösner et al. 2010b) befasste sich mit den Effekten der Opioidantagonisten. Obwohl formal sowohl Naltrexon wie auch Nalmefen berücksichtigt worden sind, waren zu diesem Zeitpunkt wesentlich mehr Studien zu Naltrexon erschienen, sodass nur für diese Substanz aus dieser Metaanalyse valide Aussagen zu treffen sind. Basierend auf 50 eingeschlossenen RCTs mit 7.793 Patienten reduzierte Naltrexon das Risiko des schweren Trinkens auf 83 % des Risikos in der Plazebogruppe (RR: 0,83, 95 % C. I.: 0,76; 0,90) und verminderte die Trinktage um ca. 4 % (mittlere Differenz: −3,8; 95 % C. I.: −5,75; −2,04). Auch in einigen sekundären Effektivitätskritierien konnten statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden (Zahl der Tage mit heftigem Trinken, Menge des aufgenommenen Alkohols, Abnahme der γ-Glutamattransferase), während die Wirkung auf die Abstinenz nicht statistisch signifikant waren (RR: 0,96, 95 % C. I.: 0,92; 1,00). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Sedierung. Auch diese Therapieoption wurde von den Autoren – trotz des allenfalls moderaten Therapieeffektes – als effektive und sichere Behandlungsoption bewertet.
Eine frühere Metaanalyse von Rösner et al. (2008) versuchte zu klären, ob es Unterschiede im Wirkspektrum zwischen Acamprosat und Naltrexon gibt, was durchaus plausibel erscheint, da die Substanzen ja unterschiedlichen pharmakologischen Wirkprinzipien folgen. Die Autoren fanden, dass Naltrexon einen signifikanten Effekt auf die Länge der Abstinenz hat, was in der Metaanalyse von Rösner et al. (2010b, s. oben) nicht mehr gezeigt werden konnte, sowie auf die Reduktion heftigen Trinkens. Acamprosat unterstützt die Länge der Abstinenz, es hatte keinen Einfluss auf die Trinkmenge nach der ersten erneuten Alkoholaufnahme. Die Autoren schlussfolgern, dass Acamprosat v. a. eine erneute Alkoholaufnahme verhindert, während Naltrexon v. a. verhindert, dass eine einmalige erneute Alkoholaufnahme zu einem tatsächlichen Rückfall wird. Eine Überlegenheit der einen über die andere Substanz konnte nicht generell festgestellt werden, vielmehr kommt es auf die Behandlungsziele an; so muss das Effektivitätsprofil der einzelnen Anti-Craving-Substanzen mit dem motivationalen Status der abhängigen Patienten in Übereinstimmung gebracht werden.
Die Kernuntersuchungen zu Nalmefen waren 2 große europäischen Studien (Mann et al. 2013; Gual et al. 2013 [ESENSE I bzw. II]), die von van den Brink et al. (2013) zusammenfassend dargestellt wurden. Nalmefen wurde bei Bedarf eingenommen (als wichtiger Unterschied zu den Untersuchungen mit Acamprosat und Naltrexon), d. h. wenn der Betreffende fürchtete, viel zu trinken. In der zusammenfassenden Analyse von van den Brink et al. (2013) wurden nur die Patienten berücksichtigt, die auch noch bei der Randomisierung (und nicht nur bei dem einige Tage zuvor stattgehabten Screening) auf einem hohen Risikoniveau weitertranken (ein substantieller Teil der Patienten hatte die Trinkmenge bereits zwischen Screening und Randomisierung reduziert). Auf dieser Stichprobe beruht auch die europäische Zulassung. Das Risikoniveau war die Einnahme von > 60 g bzw. 40 g Alkohol/Tag bei Männern bzw. Frauen. Die Studie dauerte 6 Monate. Das Hauptzielkriterium war die Reduktion der Alkoholaufnahme. Neben der bedarfsweisen Einnahme von 18 mg Nalmefen bzw. Plazebo erhielten alle Patienten eine motivationale und Adhärenz-steigernde psychotherapeutische Intervention. Die zusammengeführte Population dieser beiden Studien betrug 332 Plazebo- und 335 Nalmefen-Patienten. Die Zahl der schweren Trinktage wurde signifikant reduziert (Behandlungsunterschied: −3,2 Tage, 95 % C. I.: −4,8; −1,6, p < 0,0001), dies traf auch für den gesamten Alkoholkonsum im 6. Behandlungsmonat zu (−14,3 g/Tag, 95 % C. I.: −20,8; −7,8, p < 0,0001). Diese Ergebnisse wurden in einer Langzeitstudie nicht für den 6. Behandlungsmonat, wohl aber für den 13. Behandlungsmonat bestätigt (van den Brink et al. 2014).
Insofern scheint sich mit Nalmefen ein neues Therapieprinzip etabliert zu haben, nämlich die Bedarfseinnahme einer Anti-Craving-Substanz, die letztendlich nicht die Abstinenz, sondern die Reduktion der Trinkmenge zum Ziel hat.
Stimmungsstabilisierer
Einleitung
Der Begriff der Stimmungsstabilisierer („mood stabilizer“) ist nicht eindeutig definitert. Nach Grunze und Bauer (2012) werden hierunter Substanzen verstanden, die zumindest Wirksamkeit in einer Akutform der bipolaren affektiven Störungen (also bei manischen oder depressiven Episoden) haben und zusätzlich eine phasenprophylaktische Wirksamkeit aufweisen, wobei die Akutwirksamkeit meist mit Schwerpunkt antimanische Wirksamkeit untersucht wurde. Im engeren Sinne erfüllen folgende Substanzen diese Voraussetzungen:
SGA (z. B. Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin).
Wirksamkeitsnachweis
Die Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis aller Psychopharmaka sind in den letzten Jahrzehnten erheblich gestiegen, besonders hat sich dies aber in Bezug auf die Stimmungsstabilisierer gezeigt. Genügten vor einigen Jahrzehnten noch anekdotische Wirksamkeitshinweise (z. B. für die phasenprophylaktische Wirksamkeit von Lithium oder Carbamazepin), mussten sich in den letzten Jahren auch diese Substanzen in modernen Studiendesigns bewähren, die den strengen Anforderungen der europäischen EMA (European Medicines Agency) oder der US-amerikanischen FDA (Federal Drug Administration) unterlagen. Als Standard gilt heute eine 3-armige Wirksamkeitsstudie (zu prüfende Substanz, Standardsubstanz als sog. aktiver Komperator, Plazebo), die sich über zwei Sequenzen erstreckt: 1. Akutbehandlung über einen ausreichend langen Zeitraum z. B. 12 Wochen und 2. Langzeittherapie über einen möglichst langen Zeitraum, idealerweise über mindestens 1 Jahr. Hierbei werden nach der Akutbehandlung nur jene Patienten in die zweite Therapiephase eingeschlossen, die auf die Akutbehandlung respondiert haben, die zweite Studienphase ist in Richtung Therapieresponder angereichert („enriched“). Ein „enriched“ Design kann auch jene Patienten enthalten, die die zu prüfende Substanz in der ersten Phase gut toleriert haben, s. u. für Lamotrigin. Bei der eben paradigmatisch erwähnten 3-Arm-Studie kann eine solche Anreicherung nur für eine der beiden aktiven Arme durchgeführt werden, in der Regel für die zu untersuchende neue Substanz; die Studie ist nicht „enriched“ für den Standard (s. auch weiter unten, Wirksamkeitsnachweis für Lithium). Einem solch strengen Wirksamkeitsnachweis hatten sich die älteren seit langem etablierten Substanzen, wie z. B. Lithium oder Carbamazepin, nicht zu unterwerfen.
Neurobiologischer Wirkmechanismus
An dieser Stelle soll nicht auf die Wirkmechanismen der SGA eingegangen werden, die in erster Linie über antagonistische und agonistische Wirkungen am D2-Rezeptor, aber auch an einer Reihe anderer Rezeptoren wirken (s. Abschn. Antipsychotika). Von den SGA abgesehen, liegen die meisten Erkenntnisse zum langfristigen Wirkmechanismus für Lithium und Valproat vor. Diese Substanzen wirken über den Inositolphosphatstoffwechselweg, wobei beide Substanzen (synergistisch) regulierend eingreifen und die Aktivität nachgeschalteter Proteinkinasen vermindern (O’Donnell et al. 2003; Grunze und Bauer 2012). Die Aktivität der Proteinkinasen hängt aber auch von der intrazellulären Kalziumkonzentration ab. Diese und andere komplexe intra- und extrazelluläre Regulationsmechanismen üben einen Einfluss auf die Neuroplastizität und die Überlebensfähigkeit der Zellen aus, wobei es u. a. zu einem Anstieg der Phosphorylierung von CREB („cyclic AMP response element binding protein“) und in dessen Folge zu einer vermehrten Genexpression des humanen Proonkogens Bcl-2 („B cell lymphoma protein 2“) kommt (Du et al. 2003; Grunze und Bauer 2012). Allerdings sind die genauen Wirkmechanismen dieser Substanzen nicht abschließend geklärt.
Wirksamkeit
Die nachfolgende Wirksamkeitsdarstellung ist eng angelehnt an die Evaluation der Stimmungsstabilisierer von Grunze et al. (2013), die in ihrer Gründlichkeit und Transparenz beispielgebend ist. In Tab. 5 sind die Hauptergebnisse zusammengefasst, wobei auch noch zusätzliche Gesichtspunkte, die im Text nicht genannt werden, aufgenommen wurden.
Tab. 5
Wirksamkeit der Stimmungsstabilisierer, zusammenfassende Übersicht mit Evidenzgraduierungen. (Nach Grunze et al. 2013)
AE = Verhinderung (irgend) einer affektiven Episode; hierunter wird die Effektivität der jeweiligen Substanz bei Addition ihrer rezidivprophylaktischen Wirksamkeit auf manische und depressive Episoden verstanden, nicht die Effektivität auf manische oder depressive Episoden getrennt betrachtet; ARI = Aripiprazol; CBZ = Carbamazepin; DE = Verhinderung einer depressiven Episode; LAM = Lamotrigin; Li = Lithium; ME = Verhinderung einer manischen Episode; OLA = Olanzapin; QUE = Quetiapin; RC = Verminderung von Rapid Cycling; SP = Suizidprävention; VAL = Valproat; Zus = deutliche Effektivitäthinweise, die allerdings eine CE von A oder B nicht rechtfertigen
Evendenzgraduierungen: A = volle Evidenz aus kontrollierten Studien; B = limitierte Evidenz aus kontrollierten Studien, C = Evidenz aus unkontrollierten Studien und Fallbeschreibungen/Expertenmeinung D = inkonsistente Resultate; E = negative EvidenzF = fehlende Evidenz
anur jene SGA aufgenommen, die bei „enriched designs“ bei AE „A“ erreichten
Lithium
Grunze et al. (2013) listen in Bezug auf die Verhinderung von Rückfällen im Rahmen bipolarer Störungen neben frühen heutigen Standards bei weitem nicht mehr genügenden Studien 3 Studien auf, die heutigen methodischen Standards zumindest nahe kommen. Dies sind: Baastrup et al. (1970); Prien et al. (1973) sowie Prien et al. (1974). Diese 3 Studien waren für Lithium-Responder „enriched“ (s. oben) und zeigten eine gute Wirksamkeit für Lithium. Da aber auch diese Studien heutigen Standards nicht vollständig entsprechen, kommen die Autoren zu einer Evidenzeinstufung („category of evidence“) von „B“ (beschränkte Evidenz aus kontrollierten Studien). In 4 neueren Studien (Bowden et al. 2000; Weisler et al. 2011 [„enriched“ für Quetiapin]; Bowden et al. 2003; Calabrese et al. 2003 [beide „enriched“ für Lamotrigin]) war Lithium als aktiver Komparator eingeschlossen und zeigte sich Plazebo deutlich überlegen. Da diese Studien nicht für Lithium „enriched“ waren, wurde Lithium für die Unterdrückung irgendeiner Episode (also die Summe aus manischen und depressiven Episoden) und manischer Episoden mit einer Evidenzeinstufung von „A“ (volle Evidenz aus kontrollierten Studien)) versehen, für die Unterdrückung von depressiven Episoden mit „D“ (inkonsistente Resultate).
Verträglichkeit
Lithium besitzt eine Reihe von Nebenwirkungen und Kontraindikationen (z. B. Nierenfunktionsstörungen, Schiddrüsenerkrankungen) einschließen. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: feinschlägiger Tremor, kognitive Störungen, Müdigkeit, Muskelschwäche, Polyurie, Polydipsie, Gewichtszunahme, Ödeme, Übelkeit, Diarrhöe, Struma, TSH-Anstieg, Hypothyreose, Repolarisationsstörungen sowie nach langjähriger Behandlung Nierenfunktionsstörungen. Der Lithiumspiegel sollte sorgfältig kontrolliert werden, um einerseits einen ausreichend wirksamen Spiegel zu garantieren, andererseits aber auch eine Lithiumintoxikation zu verhindern.
Carbamazepin
Carbamazepin gehört wie Lithium und noch ausgeprägter als Valproat zu den Stimmungsstabilisiern, für die wenige oder gar keine Studien vorliegen, die den modernen methodischen Anforderungen genügen. Für „enriched“ Designs fanden Grunze et al. (2013) keine geeignete Studie, was zur Evidenzeinstufung „F“ (fehlende Evidenz) für alle drei Kategorien (Verhinderung von manischen, von depressiven oder von affektiven Episoden überhaupt) führte. Für „non-enriched“-Designs verweisen die Autoren auf eine große offene Studie von Greil et al. (1997; Greil und Kleindienst 1999a, b), in der allerdings keine Plazebogruppe verwendet wurde. In dieser Studie wurde die rezidivprophylaktische Wirksamkeit von Lithium mit jener von Carbamazepin verglichen, allerdings war die Untersuchung für einen Noninferioritätsansatz nicht ausreichend gepowert. Insgesamt zeigte sich Lithium in einigen Wirksamkeitskriterien Carbamazepin überlegen. Daher stufen Grunze et al. die Wirksamkeit von Carbamazepin für die Verhinderung von depressiven oder manischen Episoden mit „F“ ein, jene für die Verhinderung von affektiven Episoden überhaupt mit „C“ (Evidenz aus unkontrollierten Studien und Fallbeschreibungen/Expertenmeinung).
Verträglichkeit
Carbamazepin weist eine Reihe von Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ataxie, Übelkeit, Müdigkeit, Benommenheit, verschwommenes Sehen und Doppelbilder. Weniger häufig sind Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Polyurie, erektile Dysfunktion, Kopfschmerzen, Tinnitus, Mundtrockenheit und Obstipation. Selten aber potentiell lebensbedrohlich können allergische Reaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom), Hyponatriämie, Leberversagen sowie Agranulozytose (Kombinationen mit anderen potentiell knochenmarksschädigenden Substanzen wie z. B. Clozapin sind kontraindiziert) sein. Carbamazepin ist ein starker CYP3A4-Induktor, da die Substanz selbst über CYP3A4 abgebaut wird, tritt eine Autoinduktion ein, die in der Regel eine Dosissteigerung während des Behandlungsverlaufs notwendig macht. Carbamazepin ist teratogen und kann in 0,5–1,0 % der Schwangerschaften Neuralrohrdefekte auslösen. Auch können den TZA ähnliche kardiale und anticholinerge Effekte auftreten, wenngleich seltener.
Lamotrigin
Lamotrigin wurde in 2 Studien, die einen „enriched“ Designansatz hatten, untersucht (Bowden et al. 2003; Calabrese et al. 2003). In diesen Untersuchen wurden die Patienten für mindestens 8 Wochen mit Lamotrigin offen vorbehandelt, dann wurden sie auf Lamotrigin, Lithium oder Plazebo randomisiert. Die erste Studiensequenz diente v. a. der sicheren Auftitration von Lamotrigin, d. h. das „enrichment“ folgte hauptsächlich Verträglichkeitsgesichtspunkten. Zwei zusätzliche Analysen (Goodwin et al. 2004; Calabrese et al. 2006) fassten diese beiden Einzelstudien zusammen und zeigten weitere differenzielle Wirksamkeitsaspekte. Insgesamt zeigte sich Lamotrigin v. a. bei der Verhinderung depressiver Episoden effektiv, nicht bei der Verhinderung manischer oder submanischer Episoden, hier war Lithium effektiver (wenngleich die Studien nicht für einen solchen Vergleich ausgelegt waren). Dies führte zu einer Evidenzeinstufung „D“ für die Verhinderung manischer Episoden und „A“ für die Verhinderung depressiver oder affektiver Episoden überhaupt. Da für „nicht-enriched“ Populationen keine Evidenz gefunden wurde, wurden hier alle drei Kategorien mit „F“ eingestuft.
Verträglichkeit
Lamotrigin zeigt insgesamt ein günstiges Nebenwirkungsprofil, solange die vorgeschriebene langsame Dosissteigerung beachtet wird. Schwerwiegende Hautreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Quincke-Ödem) ereignen sich, wie die Analyse einer Reihe von kontrollierten Studien ergab, in 0,08 % der behandelten Patienten im Rahmen einer Monotherapie; in 0,13 %, wenn Lamotrigin zusammen mit anderen Psychopharmaka gegeben worden war (Grunze et al. 2013). Lamotrigin ist teratogen (gravierende kongenitale Defekte in 1,0–5,6 % der Schwangerschaften, Risiko für eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte ist um 10- bis 24-fach erhöht; Viguera et al. 2007). Häufigere Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Nystagmus, Reizbarkeit, Tremor, Ataxie, Arthralgien, Schmerzen, gastrointestinale Symptome sowie Hautveränderungen (Benkert und Hippius 2014).
Valproat
Die klinischen Daten in der Langzeittherapie bipolarer Störungen genügen heutigen methodischen Ansprüchen meist nicht. In der einzigen solchen Anforderungen genügenden Untersuchung (Valproat vs. Lithium [als interner Standard] vs. Plazebo, Bowden et al. 2000) konnte keines der Vera in den primären Wirksamkeitskriterien eine Überlegenheit vs. Plazebo zeigen („failed trial“, s. oben). Insgesamt werten Grunze et al. (2013) die Wirksamkeitsdaten von Valproat als inkonklusiv und nicht als negativ: Bei „enriched“-Ansätzen sei die Evidenzkategorie „F“ für die Verhinderung von manischen und depressiven Episoden zutreffend, „C“ für die Verhinderung von affektiven Episoden überhaupt, bei „non-enriched“ Designs gelte „F“ für die Verhinderung von manischen und affektiven Episoden überhaupt, für depressive Episoden sei eine Einstufung mit „B“ vorzunehmen.
Verträglichkeit
Valproat zeigt – meist dosisabhängig – gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit), neurologische Nebenwirkungen (Zittern, Müdigkeit), Thrombopenie und Leukopenie (nach Absetzen meist vollständig reversibel), Kopfschmerzen, Haarausfall sowie asymptomatische Transaminasenerhöhungen (nach Dosisreduktion in der Regel Normalisierung). In 1 von 50.000 Behandlungsfällen kann es zu einem nichtdosisabhängigen idiosynkratischen Leberversagen kommen. Selten kann es auch zu einer Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion kommen. Allerdings ist eine bei vielen Patienten auftretende Gewichtszunahme die subjektiv am meisten störende Nebenwirkung im Rahmen der Langzeitanwendung und begrenzt häufig die Einnahmezuverlässigkeit. Das Auftreten polyzystischer Ovarien zusammen mit der deutlichen Teratogenität der Substanz (gravierende kongenitale Fehlbildungen in 6,2–16 % der Schwangerschaften) führen zu einer Kontraindikation der Anwendung dieser Substanz bei jungen Frauen (Grunze et al. 2013).
Fazit
Bei dieser kurzen Zusammenstellung wird evident, dass Lithium, Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin, sieht man von der antisuizidalen Wirksamkeit von Lithium ab, über eine begrenzte Langzeitwirksamkeit im Vergleich zu den aufgeführten SGA verfügen. Dieses eindeutige Ergebnis steht in gewissem Widerspruch zu der klinischen Praxis, wo insbesondere Lithium und Valproat einen breiten Platz einnehmen.
Stimulantien zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
Zu den Stimulantien gehören im wesentlichen Amphetamin und Methylphenidat. Diese Substanzen werden therapeutisch in erster Linie zur Therapie der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Kindes- und Jugendalter soiwe im Erwachsenenalter verwendet. Da hier neben Stimulantien auch andere Substanzen für die Behandlung der ADHS verwendet werden, wie Atomoxetin (selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, bestehende Zulassung in Deutschland) und z. B. Bupropion (selektiver Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, keine Zulassung in Deutschland) wird am Rande auch auf diese Substanzen eingegangen.
Wirkmechanismus
Stimulantien
Methylphenidat (MPH) blockiert die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die Präsynapse. Amphetamin besitzt via Hemmung der entsprechenden Transporter denselben Wirkmechanismus, führt zusätzlich aber noch zu einer Entleerung der monoaminergen präsynaptischen Vesikel (Benkert und Hippius 2014).
Atomoxetin
Atomoxetin ist ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, daneben wurde allerdings auch eine Affinität der Substanz für den Serotonin- und den Dopamintransporter gezeigt.
Effektivität
ADHS im Kindes- und Jugendalter
Eine umfassende Metaanalyse zur Wirksamkeit der unterschiedlichen Substanzen legten kürzlich Stuhec et al. (2015) vor. Insgesamt wurden 27 RCTs eingeschlossen, mit Verum wurden in diesen Studien 2.862 Patienten behandelt, Plazebo erhielten 1.827. Die Effektstärken (95 % C. I.) für die einzelnen Interventionen, jeweils im Vergleich zu Plazebo, waren: Bupropion: −0,32 (−0,69; 0,05), Atomoxetin −0,68 (−0,76; −0,59); MPH: −0,75 (−0,98; −0,52), Lisdexamphetamin: −1,28 (−1,84; −0,71). Die Autoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass die Heterogenität der Studien groß ist und daher auch die erzielten metaanalytischen Ergebnisse verfälscht sein könnten.
In einer separaten Metaanalyse gingen Hazell et al. (2011) der Frage nach, ob Atomoxetin im Vergleich zu MPH tatsächlich, wie einige vorangegangenen Auswertungen nahelegten, vermindert effektiv ist. Sie schlossen 7 Studien, die einen Head-to-Head-Vergleich zwischen MPH und Atomoxetin durchführten mit einer Gesamtteilnehmerzahl von 1.368 ein. Nach 6 Wochen betrugen die Responseraten (>40 % Reduktion auf der ADHD Rating Scale-IV-Parent Version: Investigator Administered and Scored) für Atomoxein 53,6 % (95 % C. I.: 48,6; 58,4) und für MPH 54,4 % (95 % C. I.: 47,6; 61,1). Diese Ergebnisse legen Gleichwirksamkeit nahe.
Eine Cochrane-Analyse (Storebø et al. 2015) untersuchte den Effekt von MPH. Es wurden 38 RCT im Parallelgruppendesign (n = 5.111, mittlere Behandlungsdauer 49 Tage) und 14 RCT im Cross-over-Design (n = 7.134, 14 Tage) eingeschlossen. Bei der Auswertung von 19 geeigneten Studien im Parallelgruppendesign ergab sich eine Effektstärke von −0,77 (n = 1.698; 9,6 Punkte auf der ADHD-Rating-Skala).
In einer kürzlich publizieren Übersichtsarbeit (Treuer et al. 2013) wurde auf Studien eingegangen zur Effektivität einer Kombinationstherapie von Atomoxetin und Stimulantien. Eine gewisse Evidenz wurde vorgelegt, die allerdings nicht ausreicht, um diese (off-label) Kombination regelhaft zu empfehlen.
ADHS im Erwachsenenalter
Faraone und Glatt (2010) schlossen 19 RCTs (mit 1.091 Patienten in den Medikations-, 977 in den Plazebogruppen) in ihre Metaanalyse ein. Die Auswertung erfolgte getrennt für langwirksame und kurzwirksame Stimulantien (Amphetamine und MPH) sowie für Nichtstimulantien (in erster Linie Atomoxetin und Bupropion). Die jeweiligen Effektstärken im Vergleich zu Plazebo waren: 0,73, 0,96 und 0,39 (alle Ergebnisse statistisch signifikant im Vergleich zu Plazebo). In einer zusätzlichen Analyse konnten die Autoren zeigen, dass der Behandlungseffekt der Nichtstimulantien jener der Stimulantien statistisch signifikant unterlegen war. Ähnliche Ergebnisse wurden auch von Mészáros et al. (2009) beschrieben. Auch Cunill et al. (2013) fanden für Atomoxetin im Vergleich zu Plazebo eine eher moderate Effektstärke (12 eingeschlossene Studien mit insgesamt 3.375 Patienten, Effektstärke für Patienten-basierte Effektparameter −0,33, für Fremdbeurteilungsparameter −0,40). In einer Cochrane-Analyse (Castells et al. 2011a), in die 7 Studien mit insgesamt 1.091 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte sich eine Effektstärke für Amphetamine im Vergleich zu Plazebo von −0,72 (95 % C. I.: −0,87; −0,57).
Solche metaanalytische Ergebnisse mit einer hohen Effektstärke für die Stimulantien blieben nicht unwidersprochen. So fanden Koesters et al. (2009) in ihrer Metaanalyse zur Wirksamkeit von MPH „nur“ eine Effektstärke von 0,42. Zur Erklärung ihres doch stark von anderen Metaanalysen abweichenden Ergebnisses führen die Autoren in erster Linie methodische Gründe im Rahmen des metaanalytischen Prozesses an, so auch die Notwendigkeit, bestimmte Studien auszuschließen.
Castells et al. (2011b) untersuchten mithilfe einer Kovarianzanalyse, welche Faktoren die Wirksamkeit von MPH beeinflussen und fanden, dass die Wirksamkeit dosisabhängig war, die Effektstärke um 0,11–0,12 im Rahmen einer 10 mg höheren Dosis zunahm. Retardpräparate und ein komorbide Substanz-assoziierte Störung reduzierten die Wirksamkeit von MPH.
Cunill et al. (2016) schlossen insgesamt 44 Studien mit 9.952 Patienten in ein große Metaanalyse ein. Insgesamt betrug die Effektstärke aller untersuchter pharmakologischer Interventionen 0,45 (95 % C. I.: 0,37; 0,52; p < 0,00001) mit Vorteilen für die Stimulantien (Erhöhung der Effektstärke um 0,18, p = 0,017).
Verträglichkeit
In den oben zitierten Metaanalysen zeigten sich – falls berücksichtig – in der Regel höhere Abbruchquoten unter den unterschiedlichen Medikationen als unter Plazebo. Im Folgenden wird das differentielle Nebenwirkungsprofil der einzelnen Substanzen nach Benkert und Hippius (2014) widergegeben.
Stimulantien
Bei den Stimulantien gibt es 2 besonders wichtige Gruppen an Nebenwirkungen:
1.
Abhängigkeitspotential, was dazu geführt hat, dass die Stimulantien dem Betäubungsmittelgesetz unterliegen.
2.
Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System. Hier wird von der FDA auch bei Erwachsenen vor dem plötzlichem Herztod gewarnt (betrifft auch Atomoxetin). Dies hat zu der Notwendigkeit umfänglicher Vorsichtsmaßnahmen (u. a. Herzfrequenz-, Blutdruckkontrollen, EKG-Kontrollen, Ausschluss von Patienten mit relevanten Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems) geführt.
Die Nebenwirkungen der Stimulantien sind qualitativ ähnlich, im Folgenden werden jene für Amphetamin genannt, MPH ist tendenziell etwas besser verträglich.
Häufige Nebenwirkungen von Amphetamin sind verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Blutdruck- und Herzfrequenzerhöhung. Häufig sind weiter Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Agitiertheit, Lethargie, innere Unruhe, Tics, Depression, Schwindel, Mydriasis, Verstopfung, Dyspepsie, Dermatitis, Gewichtsabnahme, Sexualstörungen, Dysgeusie, Parästhesie, Zittern, Palpitationen, Hitzewallungen, Harnwegserkrankungen. Als Kontraindikationen sind v. a. Glaukom, Phäochromozytom, Hyperthyreose und vorbestehende relevante Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu nennen.
Keine Kombination mit MAO-Inhibitoren, da diese die Wirkung von Medikamenten mit einem sympathomimetischen Effekt verstärken können.
Atomoxetin
Als sehr häufige Nebenwirkungen werden Schlaflosigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit und trockener Mund genannt. Häufig sind zudem Kopfschmerzen, Müdigkeit, Zittern, abdominelle Beschwerden, Gewichtsabnahme, Dyspepsie, Schüttelfrost, Schwindel, Palpitationen, Tachykardie, Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, Parästhesien, Hautausschlag, Dermatitis, Harnverhalt, Dysurie, Menstruationsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen und Prostatitis. Es ist auch über suizidale Verhaltensweisen, Feindseligkeit sowie emotionale Labilität bei Kindern und Jugendlichen berichtet worden, sodass eine sorgfältige Überwachung im Hinblick auf solche Verhaltensänderungen sowohl bei Kindern und Jugendlichen wie auch bei Erwachsenen sinnvoll erscheint. Graham et al. (2011) haben die Hauptnebenwirkungen der ADHS-Medikationen zusammengestellt und Hinweise auf den Umgang mit diesen Nebenwirkungen gegeben.
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